Macrolide

Sunt antibiotice a cror structur este alctuit dintr-un macrociclu lactonic,

substituit cu diferii radicali i care se leag de diferite oze i ozamine prin legturi
glicozidice
n funcie de structura chimic a macrociclului, se cunosc dou grupe de macrolide:
macrolide polienice, cu aciune antimicotic;
macrolide nepolienice, cu aciune antibacterian

Macrolidele se clasific n funcie de modul de obinere, n:

macrolide naturale: eritromicina, oleandomicina, spiramicina, midecamicina,
josamicina.
macrolide de semisintez: claritromicina, roxitromicina, diritromicina,
azitromicina, miocamicina.
1

Dup numrul atomilor din macrociclul lactonic, macrolidele nepolienice sunt

clasificate n:
macrolide cu ciclu de 14 atomi: eritromicina, oleandomicina, roxitromicina,
claritromicina, diritromicina;
macrolide cu ciclu de 15 atomi: azitromicina;
macrolide cu ciclu de 16 atomi: spiramicina, midecamicina, josamicina,
miocamicina
Funcie de particularitile structurale i spectrul de activitate macrolidele se
subclasific:
macrolide adevrate - eritromicina, spiramicina, oleandomicina,
midecamicina, josamicina;
macrolide nrudite - lincozamidele;
false macrolide - rifamicinele.

Mecanismul de aciune
- inhib sinteza proteic ribozomal, prin fixare reversibil pe subunitile 50 S,
blocnd reaciile de transpeptidare i/sau de translocaie (mpiedic alungirea
lanului polipeptidic n timpul sintezei proteice).
2

Structura heterozidic: oze cu caracter bazic (ozamine) i oze cu caracter neutru

(dezoxioze).
- se ntlnesc dou ozamine: micaminoza i 4-dezoximicaminoza.

HO
HO

N(CH3)2
OH
CH3

HO
HO

Micaminoza

N(CH3)2
O

CH3

4-Dezoxi-micaminoza

(Desozamina)

- ozele neutre sunt: L-cladinoza, L-oleandroza, L-micaroza.

OH

OCH3
CH3

CH3
L-Cladinoza

OH
OH

O CH3

OH
OH

CH3
L-Oleandroza

OH
CH3

OH

CH3
L-Micaroza

Macrolide cu ciclu lactonic de 14 atomi

Eritromicine
Eritromicina A a fost izolat din culturile de Streptomyces erythreus, de
McGuire, n 1952, un compus cristalizat, alb-cenuiu puin solubil n ap
O
H3 C
HO

10

12

Eritronolida
13

H3 C
H3CH2C

14

11

OH

CH3
9
8

H3 C

5
3

CH3
Eritromicina

N(CH3)2
4

O
5

O CH3

O1

OH
CH3
7
HO
O

5
6

CH3

OH

CH3
6

Desozamina

(4-Desoximicaminoza)
L-Cladinoza

CH3

Eritromicinele B i C care nsoesc eritromicina A (antibioticul principal) au

structuri destul de asemntoare:
-la eritromicina B lipsete grupa OH de la C13
-la eritromicina C, n locul L-cladinozei apare L-micaroza (grupa metoxi
din molecula cladinozei este nlocuit cu grupa hidroxil)

Spectrul de activitate al eritromicinei este asemntor cu al penicilinei.

-este indicat n toate infeciile cu germeni Gram (+), care nu cedeaz la
penicilin, n special n afeciunile produse de stafilococi, streptococi,
pneumococi i bacili difterici
1 mg eritromicin A corespunde la 900 U. I. (eritromicinele B i C au aciune
mai slab)
Se administreaz pe cale oral 2-4 g/zi, n doze de 0,5-1 g la 6 ore, sub
form de drajeuri enterosolubile, pentru evitarea inactivrii n prezena
sucului gastric.
5

- toxicitatea eritromicinei este redus, n cursul tratamentului pot aprea

tulburri digestive i tulburri hepato-toxice, dar care dispar la micorarea
dozelor. Tratamentul nu poate depi 14 zile

- sensibil la aciditatea sucului gastric,

- prepararea unor derivai prin esterificarea grupei OH libere din fragmentul
desozaminic, stabili la administrarea oral.

 PROPIONATUL DE ERITROMICIN (DCI); (FRX) este un compus cristalin

alb sau alb-glbui greu solubil n ap, uor solubil n solveni organici.
O
H3C
HO

CH3
CH3

CH2

OH

C=O

OH

H3C
H3CH2C

CH3
O

H3C

N(CH3)2
O

OCH3

CH3

O
CH3

CH3

OH

CH3

Spectrul antibacterian este identic cu cel antibioticului de baz.

Absorbia din tractul digestiv este mai rapid.
Nu este inactivat de mediul gastric acid.
- tratamentul infeciilor cu stafilococi rezisteni la penicilin i la alte antibiotice,
indicat n difterie, pneumonii, tuse convulsiv, gonoree
Administrare: oral, n doze de 0,2-0,3 g (n cazuri grave chiar 0,5 g), la 6 ore.

 ETILSUCCINATUL DE ERITROMICIN (DCI); (FRX); Erythroped

- este un compus cristalin, insolubil n ap.
O
H3C

CH3

HO

OH
OH

H3C
H3CH2C

CH2-CH2-COOC2H5

CH3
O

H3C

C=O
O

N(CH3)2
O

OCH3

CH3

O
CH3

CH3

OH

CH3

- poate fi administrat pe cale oral sub form de comprimate sau suspensii

pentru copii, sau parenteral sub form de suspensii apoase, n doze de 30 mg/kg
corp/zi, fracionate la 4-6 ore.
8

 LAURILSULFATUL DE PROPIONILERITROMICIN

O
H3C
HO

CH3
CH3

CH2

OH

C=O

OH

H3C
H3CH2C

CH3
O

H3C

CH3(CH2)10CH2-OSO3
+
NH(CH3)2
O

OCH3

CH3

O
CH3

CH3

OH

CH3

- spectrul su antibacterian este identic cu al antibioticului de baz.

- nu este inactivat de sucul gastric.
- administrare: oral, n doze de 0,2-0,3 g, la 6 ore.

 LACTOBIONATUL DE ERITROMICIN (DCI); (FRX)

- pulbere cristalin, alb sau alb-glbuie solubil n ap
O
H3C

CH3
+

HO

OH
OH

H3C
H3CH2C

H3C

CH3
HO
O

NH(CH3)2
O

OCH3
CH3

O
O

H C
OH

H C OH
O
2
HO C H
H

CH3

CH3

COO

OH

CH2OH

CH
H

HO C
HO

OH
H

CH2OH

CH3

-sarea eritromicinei cu acidul lactobionic: acidul 4-(-D-galactazido)-D-gluconic

-se administreaz intravenos, lent sau n perfuzie, n soluie izotonic de glucoz.
Doza zilnic: 1-2 g.
10

Observaii asupra administrrii eritromicinei i a derivailor si

- se administreaz cu respectarea indicaiilor menionate la peniciline cnd

apar alergii fa de penicilinele naturale: infecii dentare, pulmonare,
faringite, infecii cutanate, infecii ORL
-d numeroase interacii cu alte medicamente administrate concomitent, se
leag puternic de citocromul P 450 i de aceea interacioneaz cu
medicamentele metabolizate sub aciunea acestuia.
-se fixeaz puternic de proteinele plasmatice, determinnd deplasarea
medicamentelor fixate anterior pe aceste proteine, cu riscul apariiei
fenomenului de supradozare relativ
Reacii adverse
- provoac frecvent tulburri gastro-intestinale: dureri abdominale, greuri,
vrsturi, diaree.

11

 OLEANDOMICINA
- macrolid natural, izolat din mediile de cultur de Streptomyces
antibioticus.
- Structura oleandomicinei (macrolidic - glicozidic) este asemntoare
cu structura eritromicinei.
O
H 3C
H 3C

12

10
11 9

13 OH
14
1O

H3 C

O
CH3
HO
O

8
7

H3 C

5
2 4
3

N(CH3)2
O

O CH3

O
CH3

CH3 Desozamina

OH Oleandroza
CH3

-n poziia 4 se leag glicozidic oleandroza, n poziia 6 apare aceeai ozamina

ca i la eritromicin, n 9 un fragment epoximetilenic i lipsesc grupele OH de la
C7 si C13.
12

Oleandomicina este stabil la aciunea sucului gastric, datorit prezenei

fragmentului epoximetilenic n poziia 9 i ca urmare a suprimrii grupelor OH
din poziia 7 i 13 a eritromicinei
Spectrul de activitate al oleandomicinei este asemntor cu cel al eritromicinei.
Este indicat n suprainfecii pulmonare i bronite cronice

Oleandomicina, ca i eritromicina, d numeroase interacii medicamentoase.

n mod deosebit trebuie monitorizat interaciunea cu teofilina, cnd cele dou
medicamente sunt administrate n pneumopatii la bolnavii astmatici

- se administreaz oral, n doze de 250-500 mg la 6 ore.

- nu se administreaz intravenos dect n cazurile grave i numai sub form
de fosfat.

13

TROLEANDOMICINA (DCI) sau triacetiloleandomicina (TAO).

- Se obine prin esterificarea celor trei grupe OH din oleandomicin cu
anhidrid acetic.
O

H 3C
H 3C

11
12

10 9

13 OCOCH3
6
14

H 3C

H 3C
2

CH3
CH3 C=O
O
O
O

CH3

O CH3

CH3

O
CH3

N(CH3)2

OCOCH3

CH3

-este activ mai ales n infeciile cu stafilococi, streptococi, pneumococi i

Haemophilus influenzae.
-se condiioneaz sub form de comprimate de uz oral comercializate sub
denumirea TAO.
14

 ROXITROMICINA (DCI)
-face parte din macrolidele de semisintez;
-este metoxietoximetiloxima eritromicinei n poziia 10
N-O-CH2-O-(CH2)2-OCH3
H3C
HO 12

10

13 OH
14

H 3C
H3C-H2C

11

CH3
9
8

H 3C

5
2 3 4

OH
CH3
7
HO
O
6

N(CH3)2
O

OCH3

CH3

O
CH3

CH3 Desozamina

OH

L-Cladinoza

CH3

15

- este stabil la aciunea sucului gastric i superioar eritromicinei prin

proprietile farmacocinetice ca urmare a nlocuirii grupei carbonil din poziia 10
a eritromicinei cu o oxim .

-spectrul de activitate este identic cu cel al eritromicinei ns are o

biodisponibilitate mai bun i acumulare intracelular de 5 -10 ori mai mare.
-activitate superioar fa de Legionella pneumophila i Helicobacter pylori

- este recomandat ca nlocuitor al eritromicinei, mai ales n cazurile n care

pacienii folosesc i alte medicamente, cu care eritromicina interacioneaz.
- folosit n mod curent n tratamentul infeciilor ORL, pulmonare, genitale
(negonococice) i meningite.
Condiionarea se face sub form de comprimate de 150 sau de 300 mg.

16

 CLARITROMICINA (DCI); 7-O-metil-eritromicina

- se obine prin semisintez, prin nlocuirea grupei OH din poziia 7 a

eritromicinei cu o grup CH3O.
O
H3 C

CH3

HO
OH

H3 C
H3C-H2C

1 O

H 3C
2

O CH3
CH3
7
HO
O
6
5

CH3 Desozamina

O CH3

O
CH3

N(CH3)2

CH3
OH
CH3

L-Cladinoza

17

Spectrul de activitate este identic cu cel al eritromicinei, cu concentraii

minime inhibitorii de 2-3 ori mai mici
- acumulare intracelular - de 5-10 ori mai bun dect a eritromicinei

- este stabil fa de sucul gastric i activ mai ales fa de Legionella

pneumophila, Helicobacter pylori (la pacienii cu ulcer) i Mycobacterium
avium intracellulare (la pacienii cu SIDA)

Admin. - suspensie de uz pediatric (125 mg/5 ml) sau comprimate filmate

(250 mg; 500mg).

18

Macrolide cu ciclu de 15 atomi

AZITROMICINA (DCI)
- singura macrolid nepolienic de semisintez, cu ciclu de 15 atomi.
- nlocuirea grupei cetonice din poziia 10 a eritromicinei cu o grup N(CH3)-CH2-.
CH3
H3 C

11 N

10
12
9
13
OH 8

HO
H3 C
H3C-H2C

14
15
1

H2
C

H3C 5
2

3 4

CH3
OH

CH3
HO
O

7
6

N(CH3)2
O

O CH3

CH3

O
CH3

CH3 Desozamina

OH

L-Cladinoza

CH3
19

- acumularea intracelular este mare, concentraiile tisulare fiind de 100 de

ori mai mari dect cele serice, nu interactioneaza cu alte medicamente
administrate simultan

- este folosit pentru tratamentul unor bronite, pneumonii atipice, angine,

n tratamentul gastritelor, ulcerelor gastrice i duodenale produse de
Helicobacter pylori.
- se administreaz de obicei sub forma de comprimate: 500 mg n prima zi,
apoi timp de trei zile 250 mg pe zi.

20

Macrolide cu ciclu de 16 atomi

SPIRAMICINA (DCI)
- separat din mediile de cultur de Streptomyces ambofaciens.
- este un amestec de trei antibiotice: 60 % spiramicina I, 25% spiramicina II i
15% spiramicina III.
H3C
N
H3C CH
3

11

D-Forozamina
13
14
15
16

H3C

CH3

9
12

10

O 2

CH2-CHO

5
34

Spiramicine
I
II
III

H3C

O HO
O
OCH3

R
H
COCH3
COC2H5

CH3

O
CH3
OR D-Micaminoza
O

OH
CH3
OH
CH3
L-Micaroza

21

- spectrul de activitate asemntor cu al eritromicinei.

- indicat n tratamentul infeciilor cu coci Gram (+) i mai ales cu stafilococi
rezisteni la penicilin sau la alte antibiotice
- tratamentul toxoplasmozei la femeia nsrcinat, profilaxia meningitelor i a
infeciilor ORL, tratamentul bolnavilor de SIDA

- comprimate de 1 500 000 U. I. sau de 3 000 000 U. I. i flacoane injectabile

de 1 500 000 U. I..

22

 JOSAMICINA (DCI)
- structura este apropiat de a spiramicinei II. Lipsete fragmentul forozaminic
din poziia 10, iar n restul de micaroz grupa OH din poziia 4 este esterificat
cu acid izovalerianic.

HO
11
12

10 9

7 CH2-CHO

13
14

O CH3 6

15
16

H3 C

CH3

O 2
1

4
3

H3C

O HO

O-CO-CH3

CH3
O

CH3

OH
CH3
CH3
O-C-CH2-CH
CH3
CH3
O

-se folosete ca atare (sub form de baz) sau ca propionat la grupa OH a

fragmentului micaminozic.
-spectrul de activitate al josamicinei este asemntor cu al eritromicinei.
23

 MIDECAMICINA (DCI)
- o macrolid nepolienic natural care se aseamn, din punct de vedere
structural, cu spiramicinele.

HO

H
CH3

O
H3C

O CH3

CH2-CHO
H3C
O HO

CH3
N

O-CO-CH2-CH3

O
CH3
O

OH
CH3
O-C-CH2-CH3
CH3
O

- lipsete una din oze, forozamina i n schimb prezint dou fragmente propionil.
- spectrul de activitate i indicaiile generale asemntoare cu cele ale
spiramicinei.
24

 MIOCAMICINA (DCI)
-macrolid nepolienic de semisintez, obinut prin diacetilarea midecamicinei
naturale (la grupa OH din poziia 10 a agliconului i la grupa OH din poziia 3 a
micarozei).
CH3-C-O

H
CH3

CH2-CH=O
O CH3
O
H3C

H3C
O HO

O-C-CH2-CH3
O

CH3
O
O
CH3
O

O-C-CH3
CH3
O-C-CH2-CH3
CH3
O

Spectrul de activitate este aseamntor cu spectrul macrolidelor.

n plus, acioneaz asupra Mycoplasma homini, alte macrolide sunt mai puin
active.
De obicei se ntrebuineaz n infeciile cu streptococi (Streptococcus
pyogenes), rezisteni la alte macrolide.
25

Utilizrile macrolidelor
Cele mai importante ntrebuinri ale macrolidelor:
tratamentul infeciilor genitale cu Neisseria gonorrhoeae, Ureoplasma
urealyticum (azitromicina).
n tratamentul pneumoniilor atipice (Legionella pneumophila, Chlamydia
pneumoniae) ;
dintre micoplasme, Mycoplasma homini nu poate fi anihilat dect cu
miocamicin;
n tratamentul infeciilor cu Mycobacterium avium (la bolnavi cu SIDA):
claritromicina i azitromicina;
ulcerul gastric produs de Helicobacter pylori : claritromicin;
difteria i tusea convulsiv, cauzate de bacilul difteric: eritromicin.
- macrolidele se ntrebuineaz n tratamentul infeciilor pielii i ale esuturilor
moi produse de Staphylococcus aureus i n tratamentul diferitelor infecii ale
cilor respiratorii i ORL.

26

Macrolide nrudite
Lincozamide
LINCOMICINA (DCI) prima lincozamid izolat din culturile de
Streptomyces lincolnensis
- derivat al prolinei (acidul pirolidin-2-carboxilic): 1-metil-4-propilprolina.
- grupa COOH acileaz grupa aminic a unei 6-aminooctapiranoze.

C3H7

HO CH (R)

3'

4'

CH3

5'
1'

2'

CH3

C
O

N CH (R)
H6 5
OH O
4

OH
3

1
2

S-CH3
OH

1-metil-4-n-propil-L-prolina este legat amidic de 1-dezoxi-1-metiltio-6-dezoxi6-aminooctapiranoza.

27

 CLINDAMICINA (DCI); 7-Dezoxi-7-clorlincomcina

Se prepar din lincomicin prin tratare cu clorur de tionil

C3H7

H C Cl (S)

3'

4'
5'
1'

N
CH3

2'

CH3

C
O

N CH
H6 5
OH O
4

OH
3

(R)
1

S-CH3
OH

- izomerul 7S este mai activ dect izomerul 7R.

- atomul de azot permite transformarea lincomicinei i clindamicinei n
clorhidraii corespunztori, solubili cu administrare parenteral, asociai cu
clorhidratul de procain.
28

Lincozamidele sunt active pe Clostridium perfringens, stafilococilor i

streptococilor.
Lincomicina: tratamentul infeciilor cu coci Gram (+) sensibili, mai ales n
faringite stafilococice i streptococice, otite cu coci Gram (+).
- poate nlocui penicilinele, atunci cnd sunt contraindicate
Clindamicina este activ i fa de Bacteroides fragilis, gonococi,
Pneumocystis carinii, Propionibacterium acnes folosit mai mult dect
lincomicina.

False macrolide. Rifamicine

- structur fals lactonic, legtura dintre grupele OH i COOH ce conduce la
grupa lactonic CO-O- este ntrerupt de un atom de carbon
- se clasific, n funcie de modul de obinere, n:
rifamicine de biosintez: A, B, C, D, E;
rifamicine de semisintez: O, S, SV, rifampicina, riferbutina.
29

Rifamicina B
- separat din mediile de cultur ale Streptomyces mediterranei.
- prezint cea mai slab activitate antibacterian, n schimb este cea mai puin
toxic
- cu oxidani slabi a putut fi transformat n rifamicina O, care prin hidroliz
conduce la rifamicina S. Rifamicina S trece prin reducere n rifamicina SV

Rifamicina SV
- activitate puternica i toxicitate redus.
- n concentraii mici este activ fa de microorganismele Gram (+),
stafilococi, streptococi, pneumococi i fa de bacilul tuberculozei.
- n concentraii mari este activ i fa de germenii Gram (-), Escherichia coli
i Proteus vulgaris.

30

 RIFAMPICINA; (DCI); (FRX)

Se obine din 3-formilrifamicina SV i N-amino-N'-metilpiperazin, n mediu de

tetrahidrofuran

Spectrul de aciune al rifampicinei este acelai cu al rifamicinei.

- administrare: oral, 0,45-0,9 g/zi, dozele putnd fi mrite la 1,2-1,8 g/zi.
- n afeciunile TBC se poate administra singur sau asociat cu medicamente
antituberculoase.
- se folosete att pentru tratamentul tuberculozei cronice, ct i n infeciile cu
bacili rezisteni la alte tuberculostatice.
- se mai ntrebuineaz ca antibiotic de protecie n cursul interveniilor
chirurgicale.
31