Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”

CATEDRA DE BIOCHIMIE SI BIOCHIMIE MEDICALA

FACULTATEA MEDICINĂ GENERALĂ

REFERAT

Oxidarea microzomială. Rolul citocromului P450.

Moisei Tatiana,
Anul I, grupa M2125
Profesor metodist: Martîn Cristina

Chișinău 2021
Cuprins

Scopul lucrării. Materiale și metode ...................................................................3

Capitolul 1. Oxidare microzomiala.Citocrom P450.Generalitati...................4

1.1 Definiția .............................................................................................6

1.2 Structura Citocromului P450.............................................................8
1.3 Clasificarea enzimelor ........................................................................................9

Capitolul 2. Rolul enzimelor și funcții........................10

2.1 Funcțiile citocromului P450...............................................................10

2.2 Rolul citocromului P450................................................10

Capitolul 3. Citocromul P450 – reactiile,transfer si activitatea catalitica.......................11

3.1 Mecanism de reactie ..........................11

3.2 Oxigenazele. Citocromul P450 şi reacţiile de oxido-reducere...........13

3.3 Transferul de electroni de la citocromul P450…………….14

3.4 Activitatea catalitică a citocromului P450…………17

Recomandări și concluzii ........................................................................9

Bibliografie ..........................................................................................10

2
Scopul lucrării :

Studierea clasificării, funcțiilor si rolurilor citocromului P450. Identificarea componentelor

localizării enzimelor , determinarea activității enzimelor.

Materiale și metode :

A fost realizată o lucrare decriprivă, în baza consultării literaturii de specialitate, surselor on-
line, bibliotecii. Selectarea informației utile, interesante și captivante, consultând surse
respective, în urma utilizării termenilor cheie “enzime”, “citocrom”, “rol”, “funcție” au fost
propuse enunțuri descriptive, care au format un discurs demn.

3
 Introducere

Sistemul de oxidază cu funcție mixtă a citocromului P450 joacă un rol major în metabolismul
unor substraturi endogene importante, cum ar fi biosinteza colesterolului și conversia
colesterolului în acizi biliari, formarea hormonilor steroizi, androgeni și estrogeni, metabolismul
vitaminei D3 la substanța activă 1,25- dihidroxivitamina D3, hidroxilarea omega a acizilor grași,
precum și biotransformarea xenobioticelor exogene. Eficacitatea biologică și toxicitatea
potențială a multor medicamente sunt puternic influențate de metabolismul lor, o mare parte din
care este realizată de sistemele de monooxigenază dependente de P450. Gama largă de reacții
chimice efectuate de P450 face ca această enzimă să fie unul dintre cei mai versatili catalizatori
cunoscuți. Ficatul, plămânul și pielea microzomală P450 în special sunt importante în
transformarea xenobioticelor lipofile, inclusiv medicamentele, insecticidele, agenții cancerigeni,
aditivii alimentari și poluanții de mediu în compuși mai polari care sunt mai ușor de excretat.
CYP-urile intestinale, în special CYP3A4, pot fi foarte importante în promovarea
metabolismului de prim pasaj al multor medicamente. Deoarece mulți dintre acești compuși își
pierd activitatea sau potența după ce au fost metabolizați în metaboliți polari și excretabili, P450
a fost considerat a fi important ca sistem de detoxifiere celulară. Cu toate acestea, cu anumiți
compuși, deși xenobioticul părinte nu este toxic, metabolismul prin sistemul P450 poate genera
intermediari reactivi care sunt foarte toxici, de ex. CCL4, nitrozamine și acetaminofen.

Termenul P450 desemnează o familie largă de proteine care conțin hem găsite în bacterii,
drojdii, plante, nevertebrate și vertebrate. Aproximativ 150 de forme de P450 au fost identificate
și o nomenclatură bazată pe omologia structurală, în mare parte dedusă din ADN-urile
corespunzătoare este utilizată pentru a clasifica aceste forme multiple de P450 [1]. Nomenclatura
se bazează pe relațiile evolutive dintre enzimele CYP450 și nu pe similaritatea profilurilor de
substrat din cauza profilurilor de substrat suprapuse ale multor enzime CYP și a capacității mai
multor CYP de a modifica un singur substrat la același sau chiar la diferite locuri [2]. Multe
studii in vitro care utilizează fracții microzomale izolate sau hepatocite sau linii celulare intacte
au furnizat informații critice și de bază despre metabolismul medicamentelor de către CYP, în
ciuda limitărilor relativ scurte ale unor astfel de sisteme, inclusiv lipsa conjugării și a altor
enzime citosolice, pierderea CYP-urilor în cultură, limitată. numărul de funcții hepatice
exprimat, niveluri mai scăzute de CYP în comparație cu in vivo. Studiile de îmbunătățire a unor
astfel de sisteme in vitro pentru a reflecta mai bine starea in vivo reprezintă un front de cercetare
important.

4
 Capitolul 1. Enzime generalități

1.1 Definiția citocrom P450

Oxidarea microzomală este o cascadă de reacții care intră în prima fază a transformării
xenobiotice. Esența procesului este hidroxilarea substanțelor care utilizează atomi de oxigen
și formarea apei. Aceasta schimbă structura substanței originale, iar proprietățile sale pot fi
suprimate și întărite. Oxidarea microzomală ne permite să procedăm la reacția de conjugare.
Aceasta este a doua fază a transformării xenobioticelor, la sfârșitul căreia moleculele
produse în interiorul organismului se vor alătura grupului funcțional deja existent. Uneori se
formează substanțe intermediare care cauzează deteriorarea celulelor hepatice, necroza și
degenerarea țesutului canceros.

Citocrom P450- Familia citocromului P450 (prescurtată ca CYP , P450 și, foarte frecvent,
CYP450 ) este o superfamilie enzimatică de hemoproteine prezente în toate domeniile vii
(sunt cunoscute peste 7.700 de macromolecule de tip CYP distincte), [1] aparținând
subclasei enzimatice a oxidază cu funcție mixtă (sau monooxigenază). [2] Citocromii P450
sunt principalii actori implicați în detoxifierea organismului, putând acționa asupra unui
număr mare de substraturi diferite, atât exogene (medicamente și toxine de origine externă),
cât și endogene (deșeuri ale organismului). Adesea participă la complexe care funcționează
ca un lanț de transport al electronilor , cunoscut sub numele de sisteme care conțin P450 .

Reacțiile catalizate de izoformele citocromului P450 sunt variate. Cea mai frecventă este o
reacție clasică monooxigenază: transferul unui atom de oxigen de la oxigenul molecular la
un substrat organic, cu reducerea celui de-al doilea atom de oxigen în apă:

RH + O 2 + 2H + + 2e - → ROH + H 2 O

Exemple de reacții catalizate de citocromul P450 sunt hidroxilarea compușilor alifatici sau
aromatici , formarea de epoxizi și oxidarea alcoolilor. Electronii necesari reacției pot fi
furnizați de NADP (H) sau NADH prin intermediul altor actori proteici precum feredoxina ,
citocromul b5 sau NADPH-hemoprotein reductaza , conținând FAD și FMN ca grupe
protetice . Pe lângă reacțiile de eliminare a compușilor exogeni, citocromul P450 este
implicat în biosinteza colesterolului și în steroidrogeneza hormonilor steroizi .

5
Citocromul P450 își trage numele de la vârful caracteristic Soret de absorbție maximă la o
lungime de undă de 450 nm , când fierul grupului hem este în starea Fe 2+ redusă și legat de
monoxid de carbon [3] .

La nivel celular, în eucariote enzimele familiei se găsesc legate în principal de membranele

reticulului endoplasmatic neted și de membrana mitocondrială internă prin regiunea N-
terminală hidrofobă, în special în fracțiunea microsomală a celulelor hepatice .

6
1.2 Structura citocromului P450

Greutatea moleculară a diferitelor cit. P450 variază de la 44 la 60 kDa.

Monomerii hemoproteici constau dintr-un singur lanț polipeptidic care conține 45 până la 55%
resturi de aminoacizi nepolari.

Secvența completă de aminoacizi a fost stabilită pentru peste 150 cit. P450.

Structura tridimensională a cit.A fost studiată în detaliu cu ajutorul cristalografiei cu raze X.

P450 din P. putida. Proteina conține 414 reziduuri de aminoacizi, M.m. - 47 kDa, este o prismă
asimetrică cu baza de 3,0 nm și laturi de 5,5 și 6,0 nm.

Cit. P450 din P. putida contine

4 regiuni elicoidale antiparalele, un amestec de elice și structuri dezordonate intercalate cu

structuri beta paralele.

Hem este situat între două spirale paralele.

Reziduurile Arg-112, Arg-229 și His-335 interacționează cu grupările propionice ale hemului.

Alți aminoacizi din jurul hemului sunt nepolari. Hema nu iese la suprafața moleculei. Cea mai
mică distanță de la suprafață la hem este de aproximativ 0,8 nm.

Toți citocromii de membrană P450 de pe fragmentul N-terminal al lanțului peptidic au o regiune

hidrofobă scurtă care conține de la 12 la 21 de resturi de aminoacizi. Acționează ca o peptidă
ancoră și conține o secvență semnal responsabilă de inserarea unei proteine în membrană. Este
urmată de o secvență de semnal stop care oprește încorporarea peptidei în stratul dublu
fosfolipidic.

7
1.3 Clasificarea CYP

Toți citocromii și genele care codifică sinteza lor sunt denumite conform următoarelor linii
directoare:

numele citocromului trebuie să indice rădăcina CYP;

numele genei care codifică sinteza citocromului corespunzător conține și CYP, dar este scris cu
caractere cursive;

citocromii sunt împărțiți în familii (desemnate prin numere), subfamilii (desemnate prin litere) și
izoforme (desemnate prin numere care reflectă numărul genei codificatoare).

De exemplu, CYP 2 D 6 aparține celei de-a doua familii, subfamiliei D, codificată de gena 6.
Numele genei în sine arată ca e CYP 2 D 6.

8
 Capitolul 2. Rolul enzimelor , și funcții

2.2 Funcțiile citocromului P450

citocromulP450 este ‘implicate în metabolismul acizilor grasi, steroizi și retinoizi

Mecanic, utilizeaza oxigen molecular introduce un atom de oxigen în substrat, și reduce cea de-a
doua într-o moleculă de apă, cu doi electroni furnizate de NADPH prin intermediul citocromului
P450 reductaza (NADPH--hemoproteină reductaza)

Catalizează epoxidarea de legături duble de acizi grași polinesaturați (PUFA)

Metabolizeaza endocannabinoid arahidonoiletanolamidă

(anandamida) la 20-hydroxyeicosatetraenoic acid etanolamidic (20-HETE-EA) și 8,9-, 11,12-și

14,15-epoxicosatrienoic acid etanolamidic (EpETrE-EAs), potențial modularea endocannabinoid
sistem de semnalizare

Catalizează hidroxilarea de carbon-hidrogen. Metabolizeaza colesterol spre 25-

hydroxycolesterol, fiziologic regulator celular de colesterol in homeostaza

Catalizează oxidativ transformări de toate-trans-retinol a all-trans retinal, un precursor pentru

forma activă all-trans-retinoic acid

De asemenea implicat in metabolismul oxidativ de medicamente, cum ar fi antiaritmice,

antagoniști adrenergici, și antidepresive triciclice.

9
2.3 Rolul citocromului P450

Rolul: plastic şi dezintoxicare. 

În ficat – hidroxilarea medicamentelor, neutralizarea toxinelor, hormonilor (sunt eliminaţi). 

În medulosuprarenale – sinteza noradrenalinei şi adrenalinei. 

În corticosuprarenale – sinteza colesterolului, hormonilor gluco- şi mineralocorticoizi.

Citocromii P450 sunt principalii actori implicați în detoxifierea organismului, putând acționa
asupra unui număr mare de substraturi diferite, atât exogene (medicamente și toxine de
origine externă), cât și endogene (deșeuri ale organismului). Adesea participă la complexe
care funcționează ca un lanț de transport al electronilor , cunoscut sub numele de sisteme
care conțin P450 .

10
 Capitolul 3. Citocromul P450 – reactiile,transfer si activitatea catalitica

3.1 Mecanism de reactie a citocromului P450

Centrul de reacție catalitică al citocromului P450 este centrul hemo-tiolatului , foarte conservat
în toate izoformele cunoscute, conținând o grupă hem în care un atom de fier este legat
necovalent de sulful unui reziduu de cisteină . Această cisteină și mai multe reziduuri adiacente
sunt foarte conservate în CYP-uri cunoscute și au următoarea secvență consens [FW] - [SGNH] -
x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP ] - [GAD]. [5] Mecanismul de acțiune al
citocromului diferă în funcție de tipul reacției catalizate, dar poate fi rezumat schematic în șase
etape:

 legarea substratului la citocromul P450;

 reducerea atomului de fier al grupului hem cu electroni furnizați de NADH sau NADP
(H);

 legarea oxigenului molecular de citocrom;

 transferul unui al doilea electron;

 formarea unei molecule de apă;

 cataliza reacției specifice.

11
Substratul se leagă de locul activ al enzimei, în vecinătatea grupului hem, pe partea opusă a
lanțului peptidic. Substratul legat induce o schimbare a conformației sitului activ, îndepărtând
adesea o moleculă de apă din poziția de coordonare axială distală a fierului [6] și schimbând
uneori starea fierului hemului de la fundamental la excitat. [7] . Acest lucru determină o
schimbare a proprietăților spectrale ale enzimei, cu o creștere a absorbanței la 390 nm și o
scădere la 420 nm. Această variație poate fi măsurată prin spectrometrie diferențială și această
variație este denumită spectrul de diferență "Tip I". Unele substraturi provoacă o schimbare
opusă a proprietăților spectrale, un spectru "anti tip I", cu procese care nu sunt încă foarte clare.
Inhibitori și substraturi particulare care leagă direct fierul din grupul hem conduc la un spectru
„de tip II”, cu un maxim la 420 nm și un minim la 390 nm. Dacă nu există echivalenți reducători
disponibili, acest complex poate rămâne stabil, permițând stabilirea gradului de legătură prin
măsurători de absorbanță "in vitro" [8]

12
 3.2 Oxigenazele. Citocromul P450 şi reacţiile de oxido-reducere

Aproape 90% din O2, este redus de complexul citocromoxidazic. Iar Unele ţesuturi conţin
enzime ce catalizează reacţii de oxido-reducere în care atomii de oxigen se includ nemijlocit în
molecule şi fonează grupa OH sau carboxilică - COOH. Enzimele ce catalizează tipul dat de
reacţii se numesc oxigenaze. Dioxigenazele sunt enzime ce catalizează reacţii care includ în
molecula substratului organic ambii atomi de 0 2, exp: pirocatehaza. Monooxigenazele
reprezintă enzime ce catalizează reacţii de includere a unui atom de 0 2, celălalt fiind redus la
H2O. Acestc enzime necesită două substraturi-unul adiţionează un atom, iar al doilea-
cosubstratul este donator de H pentru reducerea atomului de O, la H2O: AH + BH2 + O2 —^
AOH + В + H20 ‘ Primul substrat se hidroxilează, de aceea enzimele sunt denumite şi
hidroxilaze; monooxigenazele se divizează în subclase în dependenţă de natura cosubstratului
(FMN, FAD, NAD, NADP, a-cetoglutarat). Numeroase şi complexe sunt reacţiile de oxido-
reducere, cu participarea citocromului P450 (prezent în reticulul endoplasmatic). Acest citocrom
poate interacţiona cu O2 şi cu СО, formînd cu ultimul un complex ce absoarbe lumina la 450
nm.

Citocromul P450 catalizează reacţiile de hidroxilare a substratului (RH —»- ROH), iar celălalt se
reduce la H2O , adiţionînd echivalenţi reduşi ai NADH, NADPH sau proteine fiero-sulf

13
3.3 Transferul de electroni de la citocromul P450

Reducerea echivalenților fie din NADH, fie din NADPH sunt necesare pentru ca P450 să
activeze oxigenul molecular pentru oxidarea ulterioară cu funcții mixte. Primul sistem P450 care
a fost purificat și reconstituit din componentele sale moleculare a fost sistemul 11 β-hidroxilază
al mitocondriilor cortexului suprarenal [16]. Acest sistem a fost separat într-o fracțiune de
membrană care conține P450 și o activitate solubilă a reductazei NADPH-P450; acesta din urmă
s-a rezolvat în continuare într-o proteină fier-sulf și o flavoprotein reductază și secvența.

NADPH → flavoproteină → proteină sulf de fier → P450 a fost stabilit [16]. O cale similară de
transfer de electroni care a folosit NADH în locul NADPH a fost găsită pentru sistemul de
hidroxilază camfor al bacteriei Pseudomonas putida [17]. Proteinele cu sulf de fier, deși sunt
necesare pentru reducerea electronilor P450 mitocondriale, nu sunt implicate în reducerea
microzomală a electronilor P450. Sistemul de metabolism microzomal al medicamentelor
conține două componente majore, P450 și reductorul acestuia, NADPH citocrom P450 reductază
[18] (Fig. 4). Citocromul P450 reductază microzomal de mamifer conține 2 moli de flavină, un
FAD și un FMN, per mol de enzimă reductază. Activitatea NADPH-citocromului P450
reductazei poate fi testată prin capacitatea sa de a reduce alți acceptori, de obicei citocromul feric
c, ca urmare a creșterii absorbanței la o lungime de undă de 550 nm, așa cum este descris în [7].
Reductaza este, de asemenea, activă în furnizarea de echivalenți reducători pentru activitatea

14
hemo-oxigenazei microzomale. O revizuire recentă a rolurilor reductazei în fiziologie,
farmacologie și toxicologie poate fi găsită în [19].

Fig. 5. Spectrul de absorbție al citocromului b5 microzomal. Linia continuă este spectrul pentru
citocromul b5 oxidat cu un vârf la 412 nm. Linia întreruptă este spectrul de absorbție după
reducerea cu ditionit, cu un vârf la 423 nm. Citocromul b5 redus nu leagă CO.

Fig. 4. Transferul de electroni în citocromul P450. NADPH este reductorul preferat pentru
citocromul microzomal P450. Electronii sunt trecuți de la NADPH la cofactorul FAD al
reductazei, care trece electroni la cofactorul FMN, care apoi reduce hemul P450. NADH este mai
puțin eficient decât NADPH în reacția cu reductaza P450 și reducerea P450. NADH reduce

15
eficient componenta FAD a NADH-citocromului b5 reductazei care apoi reduce a doua enzimă
hem majoră din microzomi, citocromul b5. Sistemul este important în desaturarea acizilor grași.
Cu toate acestea, nu este foarte eficient, în comparație cu reductaza NADPH citocromului P450
în reducerea hemului citocromului P450. Pentru reducerea citocromului mitocondrial P450, sunt
necesare proteine cu sulf de fier. Schema descrie rolurile adrenodoxinei reductazei FAD în
reducerea proteinei adrenodoxină fier-sulf și, ulterior, a citocromului mitocondrial P450.

3.4 Activitatea catalitica a citocromului P450

Aici există o diversitate extraordinară în reacțiile catalizate de citocromul P450, care poate fi
unul dintre cei mai versatili catalizatori cunoscuți [30], [31], [32], [33]. Reacțiile catalizate de
P450 pot fi clasificate în linii mari ca: metabolismul constituenților endogeni incluzând steroizi,
colesterol, acizi biliari, vitamine, acizi grași și eicosanoizi; conversia xenobioticelor exogene
lipofile în produse mai polare care pot fi conjugate cu produse mai solubile pentru detoxifiere și
îndepărtare din organism și metabolismul anumitor xenobiotice precum CCL4, acetaminofen,
benzen, halotan și nitrozamine în produse mai reactive care sunt toxice sau cancerigene.
Conversia medicamentelor în produse toxice ca o consecință a metabolismului de către sistemul
de oxidază microzomală cu funcții mixte este un motiv major pentru eșecul multor medicamente
în studiile pre și post clinice [34], [35], [36].

Reacțiile oxidative care sunt catalizate de enzimele P450 au fost caracterizate și discutate de
Guengerich și colegii [34], [37], [38] iar cele reprezentative sunt prezentate în Fig. 8 –
hidroxilări alifatice, hidroxilare aromatică, epoxidare, N-dealchilare, O-dealchilare, S-
dealchilare, N-hidroxilare, dezaminare oxidativă, denitrozare oxidativă, dehalogenare oxidativă,
desulfurare oxidativă, sulfoxidare. P450 poate cataliza, de asemenea, reacții reductive în condiții
anaerobe sau hipoxice, de ex. nitroreducerea nitropirenelor, reducerea azo (aminoazobenzen),
dehalogenarea reductivă a CCL4 la radicalul triclorometil. Acesta din urmă joacă un rol critic în
16
utilizarea CCL4 în reacțiile toxicologice pentru a provoca peroxidarea lipidelor urmată de
afectarea ficatului, fibroză și ciroză. În general, unele dintre aceste reacții pot fi efectuate printr-o
formă de P450, în timp ce altele pot fi efectuate prin mai multe forme. Unele substraturi pot fi
oxidate de o formă de P450 la o concentrație scăzută, dar o altă formă la o concentrație mare, de
ex. nivelurile scăzute de N,N-nitrozodimetilamină care induce cancer sunt demetilate de
CYP2E1 (demetilază cu Km scăzut), în timp ce concentrațiile mai mari sunt demetilate de mai
multe P450, inclusiv CYP 2B1 și 2B2 [39]. Caracteristicile structurale necesare pentru ca un
substrat să fie oxidat de un anumit P450 nu sunt încă clare, în ciuda multor investigații.

Fig. 8. Tipul general de reacții catalizate de enzimele citocromului P450. Alte reacții, care nu
sunt prezentate, includ migrarea arii, contracția inelului, formarea inelului, cuplarea inelului,
formarea dimerului, migrarea grupului (prezentată în Ref. [33]).

17
Concluzii

Pe parcursul realizării acestei lucrări am studiat clasificarea, funcțiile și rolul citocromului P450
in țesuturi și organe. Am identificat componentele localizării CYP, am determinat activitatea
citocromului .

Din cauza multor dintre factorii descriși mai sus care modulează nivelurile de CYP, precum și
polimorfismele multor CYP, există o mare variabilitate a conținutului de CYP care
metabolizează xenobioticul în familiile 1, 2 și 3 din ficatul uman, ceea ce reprezintă probabil
variabilitatea mare în oxidarea medicamentelor de către oameni. Guengerich a evaluat nivelurile
de CYP 1A2, 2E1 și 3A4 în 18 probe de ficat uman [37]. Au existat diferențe de 5-10 ori în
nivelurile fiecăruia dintre cele 3 CYP între cele 18 eșantioane [37]. Din cauza acestei variații a
nivelurilor unui anumit P450, a prezenței mai multor CYP cu specificitate de substrat suprapusă
și a capacității unui CYP de a metaboliza multe substraturi distincte structural, există specificități
extinse de substrat care se suprapun, care probabil contribuie la interacțiunile medicament-
medicament și la medicamente adverse. reacții [97]. Încercările de a minimiza astfel de efecte
adverse vor necesita studii suplimentare privind relațiile structură-funcție ale enzimelor CYP,
informații suplimentare despre legăturile dintre polimorfismele CYP și boală/toxicitate,
identificarea care sunt substraturile pentru CYP-urile orfane [98] și dezvoltarea modelelor
bioinformatice pentru a prezice. dacă anumite medicamente și substanțe chimice pot fi toxice sau
cancerigene sau acționează pentru a induce un CYP. Dezvoltarea CYP-urilor de proiectare care
pot fi utile în îndepărtarea toxinelor, poluanților, petrolului etc. și a CYP-urilor de inginerie
pentru a-și extinde capacitățile catalitice, așa cum se discută în Ref. [[99], [100] ar putea extinde
și mai mult activitățile acestuia

18
 Bibliografie

https://www.gastroscan.ru/handbook/120/3504

https://www.pharmjournal.ru/jour

Stec, D. E., Roman, R. J., Flasch, A., Rieder, M. J. Functional polymorphism in human
CYP4F2 decreases 20-HETE production. Physiol. Genomics 30: 74-81, 2007. [PubMed:
17341693] 1 2 3 4 5 Бриттон Г. Биохимия природных пигментов. — Москва: Мир,
1986. — С. 180—181. — 422 с. — 3050 экз.Цитохром P450 на humbio.ru

Tafani M., Karpinich N. O., Hurster K. A., Pastorino J. G., Schneider T., Russo M. A.,
Farber J. L. (March 2002). «Cytochrome c release upon Fas receptor activation depends on
translocation of full-length bid and the induction of the mitochondrial permeability
transition». J. Biol. Chem. 277 (12): 10073—10082. doi:10.1074/jbc.M111350200. PMID
11790791 Skulachev V. P. Cytochrome c in the apoptotic and antioxidant cascades (англ.) :
journal. — 1993. — February (vol. 423, no. 3). — P. 275—280. — PMID 9515723.
Margoliash E. Primary structure and evolution of cytochrome c (англ.) // Proceedings of
the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1963. —
October (vol. 50). — P. 672—679. — doi:10.1073/pnas.50.4.672. — PMID 14077496.

https://www.genecards.org/Search/Keyword?queryString=Cyp2d6

https://www.uniprot.org/uniprot/P10635#function

https://koaha.org/

https://www.sciencedirect.com/

19
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4093435/

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?
gene=CYP2D6&keywords=Cyp2d6#localization

20
21