STRESUL OXIDATIV IN SENESCENTA

Stresul oxidativ Stresul oxidativ (SO) reprezinta totalitatea deteriorarilor oxidative produse de Radicalii Liberi ai Oxigenului la nivelul intregului oganism. Deci in acest sens, in sfera SO intra procesele biologice complexe cum sunt inflamatiile, precum si conditii biologice in care se produc depasirea capacitatii antioxidante totale. Organismul nostru produce radicali liberi in mod natural, atunci cand respiram, digeram alimentele, neutralizam bauturile alcoolice si medicamentele sau cand celulele transforma grasimile si carbohidratii in energie. Radicalii liberi sunt de regula anihilati de sistemul antioxidant natural al organismului. Daca acest sistem protector nu mai face fata, acestia incep sa atace celulele si alte molecule, ducand la ateroscleroza, cancer, diminuarea capacitatii mintale, imbatranire si la alte probleme de sanatate. Antioxidantii naturali sunt coplesiti, date fiind lipsa fructelor si a legumelor din alimentatie, stresul si miscarea insuficienta. Pe parcursul timpului au fost descoperite numeroase dovezi cum ca radicalii liberi joaca un rol important in imbtranire prin faptul ca ataca moleculele.Radicalii liberi induc leziuni oxidative de imbatranire si altereaza rezistenta oxidative si longevitatea.Implicarea stresului oxidativ in procesul de imbatranire este bine cunoscuta in prezent, desi nu este complet inteleasa datorita retelei complexe de sisteme redox reglatoare.Mai mult, este compatibila cu alte teorii actuale ale imbatranirii (cele care implica senescenta prematura indusa de stress, acumularile biologice de deseuri). Mecanismele redox implicate in timpul procesului de imbatranire implica: agenti oxidanti ai imbatranirii (sinteza oxidului nitric si reactia Fenton, enzime microzomale ale citocromului P450, beta oxidarea peroxisomala),

schimbari antioxidante in imbatranire ( superoxid dismutaza enzimatica, glutation-reductaza, glutation-peroxidaza, ascorbatul, bilirubina, melatonina, tocoferolul, carotenoidele), alterarea mecanismelor de aparare ale deteriorarilor oxidative. S-au dezvoltat doua teorii principale ale imbatranirii: teorii ale imbatranirii accidentale produse de greseli reprezentate de diverse mecanisme vatamatoare care induc deteriorari progressive la diferite nivele si teorii ale imbatranirii programate induse de colectia de subproduse de actiune a genelor selectate pentru a intensifica conditiile de inmultire.Chiar daca nu sunt gene care au evoluat special pentru a induce senescenta, cercetatorii au estimat ca variatia alelica pana la 7000 de gene aferente pot modula anumite tipare de imbatranire la om. Implicarea RL in producerea senescentei este evidenta la celulele care nu se divid, cum sunt neuronii si unele celule musculare; in aceste celule de la o anumita varsta incep sa se depuna pigmenti lipofunscinici in a caror compozitie intra peroxizii lipidici si produsii lor de descompunere, aldehide (de tip baze Schiff). Pigmentii lipofuscinici se cumuleaza liniar cu varsta, mai ales in creier si inima, ajungand si la 6% din volumul celulei miocardice. Se poate spune ca senescenta provine din impletirea mai multor factori: - cresterea treptata a formarii RL cu consecintele lor; - scaderea treptata a AO si a eficientei enzimelor de refacere; - expunerea la factori prooxidanti din mediu: radiatii, poluanti chimici. Imbatranirea Imbatranirea este un proces multifactorial extrem de complex si reprezinta deteriorarea gradata a functiilor care se intampla dupa maturitate si duce la

moarte.O definitie recenta si mai precisa identifica imbatranirea cu incapacitatea organismului de a raspunde la stress si de a mentine reglarea homeostazica, astfel scazand abilitatea organismului de a supravietui schimbarilor defavorabile care au loc odata cu trecerea timpului. Surse principale de agenti oxidanti in imbatranire Exista doua mari surse de agenti oxidanti : surse mitocondriale (care joaca rolul principal in imbatranire) si surse non-mitocondriale. Surse mitocondriale Sunt reprezentate de lantul de transport al electronilor si de sinteza oxidului nitric.Mitocondriile par a fi principala sursa de oxidanti endogeni implicati in imbatranire.Rata respiratiei e responsabila de rata generarii de specii reactive de oxigen. Mitocondriile sunt de asemenea implicate in generarea oxidului nitric, prin reactia de sinteza a oxidului nitric.Oxigenul si oxidul nitric reactioneaza pentru a forma alt oxidant, peroxinitritul, care reprezinta o potentiala sursa a puterii si agresivitatii radicalului hidroxil. Mitocondriile contin superoxid dismutaza. Enzima antioxidanta superoxid dismutaza a fost descoperita de doctorul McCord si profesorul Irwing Fridovich, in anul 1969. Superoxid dismutaza (S.O.D.), glutation peroxidaza si catalaza sunt enzime antioxidante endogene (produse de organismul uman) care asigura apararea organismului impotriva actiunii radicalilor liberi (O2-, HO si H2O2) care produc leziuni la nivelul ADN-ului si al membranelor celulare. S.O.D. este de pana la 3500 de ori mai eficient antioxidant decat vitamina C. Superoxid dismutaza catalizeaza reducerea anionului superoxid (O2-),

una dintre cele mai reactive specii de oxigen, la apa oxigenata (H2O2), mai putin reactiva. Apa oxigenata (peroxidul de hidrogen) este transformata in apa (H2O) de catalaza si glutation peroxidaza. ADN mitocondrial nu este protejat de proteine (nu exista histone).Faptul ca sistemul de reparare a ADNului mitocondrial este ineficace si ca mitocondriile sunt producatoare de radicali liberi ai oxigenului lasa sa se presupuna ca ADN-ul mitocondrial este in mod special expus lezarilor oxidative. Aceste lezari provoaca mutatii ale ADNului, care sunt la originea alterarilor in sinteza proteinelor mitocondriale si apoi a pierderii activitatii proteice. In plus de efectul radicalilor liberi asupra activitatilor enzimatice, trebuie mentionat efectul radicalilor liberi asupra structurii membranelor mitocondriale. Surse non-mitocondriale Reactia Fenton e catalizata de ioni bivalenti de fier liber si duce la generarea de radical hidroxil.Studii recente au localizat reactia Fenton la reticulul endoplasmic si nu la nivelul mitocondriei sau altui compartiment.Surse de H2O2 pot fi mitocondria (prin reactia superoxid dismutazei), peroxizomii si placile senile cu beta-amiloid.Reactia Fenton este implicata in oxidarea ARN-ului ribosomal din tesutul nervos obtinut in urma autopsiei de la cazuri confirmate de Alzheimer.De aceea poate juca un rol important in contextul imbatranirii, avand in vedere si faptul ca odata cu varsta creste si continutul de fier din organism.

Enzime microzomale ale citocromului P450 Microzomii contin enzimele citocromului P450 care catalizeaza oxidarea univalenta sau reducerea compusilor xenobiotici; in acelasi timp si O2 este

generat.Imbatranirea induce un declin in concentratiile monooxigenazei citocromului P450 la animalele batrane, in timp ce infometarea creste numarul diferitelor proteine din familia citocromului.Membrii familiei citocromului P450 sunt implicati in rezistenta la stressul oxidativ, prin urmare cresc longevitatea. Beta-oxidarea peroxizomala Beta-oxidarea peroxizomala a acizilor grasi genereaza H2O2.Peroxizomii de asemenea contin catalaza care descompune H2O2 si astfel previne acumularea locala a acestui compus.Pe masura ce celulele imbatranesc, abilitatea peroxizomilor de a mentine aceasta balanta intre pro-oxidantii peroxizomali si antioxidanti e compromisa.

Antioxidanti ai imbatranirii Antioxidantii sunt clasificati in doua clase: enzimatici si neenzimatici. Agentii antioxidanti enzimatici Multe studii arata ca varsta induce diferite tipuri de activitati ale antioxidantilor enzimatici (superoxid dismutaza, glutation peroxidaza, glutation reductaza, glutation transferaza) Agentii antioxidanti neenzimatici Antioxidantii neenzimatici sunt reprezentati de o grupa foarte mare de substante, foarte variate ca structura si compozitie, care intervin in diferite etape ale formarii si evolutiei RL.

Glutationul Glutationul este un tripeptid (L--glutamil-L-cistcinil-glicocol) considerat a fi principalul antioxidant neenzimatic. Glutationul redus este principalul

transportor al gruparilor SH (sulfhidril) libere. Datorita marii reactivitati a gruparii SH, care are capacitatea de a ceda o pereche de electroni, realizand astfel combinatii electrovalente sau covalente, reversibile sau ireversibile, glutationul este implicat in foarte multe reactii si procese, multe inca necunoscute. Gruparile SH din structura glutationului sau cisteinei constituie prima "tinta" a radicalilor liberi. GSH actioneaza drept coenzima si in alte enzime, ca peroxidaza si reductaza implicate in apararea nespecifica. GSH este necesar si in alte functii celulare cum sunt mentinerea integritatii membranelor, structura citoplasmatica, conformationarea proteinelor, biosinteza ADN si ARN. GSH intervine si drept componenta a unor enzime permitand detoxifierea xenobioticelor pe calea biosintezei acizilor mercapturici. Acidul ascorbic (vitamina C) Acidul ascorbic este o vitamina cu rol antiinfectios, detoxifiant si nu in ultimul rand antioxidant.Vitamina C are urmatoarele roluri: - rolul antiinfectios se bazeaza pe efectele modulatoare ale acidului ascorbic in imunitatea celulara prin stimularea fagocitozei prin intermediul limfocitelor. - rolul detoxifiant se bazeaza pe faptul ca acidul ascorbic accelereaza metabolizarea substantelor xenobiotice de catre sistemul hidroxidant microzomial din ficat dar si din alte organe. Efectul este totusi controversat deoarece pe de alta parte acidul ascorbic intensifica si bioactivarea substantelor precancerigene, de tip benzopiren.

Seleniul Seleniul este prezent in centrul activ al GSH peroxidazei, dar poate actiona si ca antioxidant sau in asociatie cu vitamina E. Implicarea Se in detoxifiere presupune legaturi atat cu biosinteza citocromului P 450, ca o componenta a GSH peroxidazei, dar si ca agent reglator al metabolismului gruparilor SH. Administrarea in limite tolerabile a Se imbunatateste performantele imunologice prin cresterea chemotactismului si a rezistentei la infectii de tip bacterian si virotic, micsorand reactia la sensibilizare de tip intarziat. La aceste efecte se adauga si cresterea capacitatii de a respinge celulele canceroase de catre limfocitele NK (natural killer). Numeroase studii au confirmat atat inhibarea dezvoltarii cancerului indus chimic prin administrare de Se, dar si existenta unei corelatii inverse intre frecventa cancerului si continutul de Se in sange. Acidul Uric Prin experimente in vitro s-a demonstrat ca acidul uric, cat si unele purine, capteaza RLO inhiband peroxidarea acizilor grasi polinesaturati, protejeaza hematiile de atacul 1O2 hemoglobina de stress oxidativ cu nitrit si oxidarea degradativa a acidului hialuronic. Stresul mental si emotional poate spori stresul oxidativ, de asemenea relaxarea il poate reduce. Nu exista nici o analiza care sa determine nivelul stresului oxidativ din sistemul circulator, dar stilul de viata ales poate spune multe. Oprisanescu T. Denisa Seria IV, grupa 38