MEDICAMENTE CHIRALE

Importana chiralitii n farmacologie

Rspunsul farmacologic n cazul administrrii medicamentelor sub form de
amestecuri racemice prezint variabilitate interindividual ntruct:
enantiomerii au proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite;
organismul nsui se comport ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie
de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale
ionice, fosfolipide, etc.
Dac ntr-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprieti fizice
i chimice identice, ntr-un mediu chiral, aa cum sunt organismele vii, enantiomerii se
comport ca dou medicamente distincte avnd proprieti farmacologice i
farmacocinetice diferite;
Desi amestecul racemic se administreaza ca un medicament pur organismul
recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati
farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).

Receptorii sunt chirali

interaciunea cu enantiomerii este stereoselectiv i decurge dup un
mecanism tip lact - cheie

Ex. -perceperea diferit a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali

(S)- Carvona

(S)-carvona

semine de chimen
(S)-Carvona cu miros de chimion

(R)-Carvona

(R)-carvona

frunze de ment
(R)-Carvona cu miros de ment

(R)- Limonen

(R) -Limonen

cu miros de portocale

(S)-Limonen

(S) -Limonen

cu miros de lamie

Aspartam
O

N
H3N

O
O

CH3

(S,S)

de 160 ori mai dulce dect zaharoza

N
H3N

O
O

(R,R)
gust iute !!!!

CH3

 Interaciunea unui medicament chiral cu receptorul specific determin un profil farmacologic

diferit ntruct receptorul recunoate doar un singur enantiomer (S) sau (R);

Pentru ca medicamentul s fie activ farmacologic secvenetele din structura acestuia notate
cu A, B, C, trebuie s interacioneze cu regiunile corespunztoare de pe situsul de legare
chiral a, b, c;
enantiomer (R) - activ

enantiomer (S) - inactiv

situsuri specifice pe
receptor

situsuri specifice pe
receptor

Enantiomerul activ are o conformaie tridimensional, ce-i permite orientarea favorabil astfel
nct secvenete A, B, C s interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare;
Dei enantiomerul inactiv posed aceleai secvene structurale nu poate adopta o structur
tridimensional care s-i permit plierea pe regiunile specifice din situsul de legare i ca urmare
este lipsit de efecte biologice

 Sunt situaii cnd secvena din molecul ce conine centrul chiral nu are un rol
esenial n interaciunea cu receptorul. n asemenea condiii enantiomerii pot prezenta
efecte farmacologice asemntoare sau chiar echivalente dar pot diferi n ce privete
profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau
enzime.
Interaciunea stereoselectiv cu situsurile specifice st la baza diferenei observate
n aciunea farmacologic a diferiilor enantiomeri:
enantiomerul (-)-adrenalina, n care gruparea OH alcoolic este orientat ctre
situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)adrenalina

Situs Receptor Situsuri

anionic
complementare

(+)-Adrenalina

Situs Receptor Situsuri

complementare
anionic

(-)-Adrenalina

Interaciunea stereoizomerilor cu receptorii este evident

n cazul adrenalinei. Numai unul din cei doi enantiomeri
ai adrenalinei are orientarea grupelor n spaiu cnd pot
contacta cu suprafaa receptorului n trei poziii. n acest
caz se obine aciunea farmacologic maxim caracteristic
pentru R(-) adrenalin.
H

H
H

N CH
3
OH

HO

OH

R(-) adrenalina

H3C

N
HO

HO

OH

S(+) adrenalina.

Sinteza adrenalinei
HO
HO

HO
HO

HO
HO
+ Cl

HO

O
C CH2

HO

3
+ ClPOCl
C
Cl
- HCl

CH
HO2

Cl

O
POCl
3
CH3NH2
HO
C
CH
Cl
- HCl 2
- HCl

HO

HO
O

OH

C CH2

NH CH3

HO

[ 2 H]

C CH2

HO

NH CH3

CH CH2

[ 2 H]

HO
OH
HO

CH CH2

NH CH3

HO
NH CH3

HO

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale

Eutomer enantiomer cu efect dorit
Distomer actiune farmacologic sczut sau absent;
- efecte antagoniste eutomerului;
- toxicitate crescut;
- metabolism diferit.
Antibiotice

Chimioterapice

Antidepresive
Anestezice
generale

Antihistaminice H1
Antiulceroase
Medicamente
chirale

Antiinflamatoare
nesteroidiene

Antiparkinsoniene
Psihostimulante
Sedative - Hipnotice

Antihipertensive
Bronhodilatatoare
Anestezice locale

SEDATIVE-HIPNOTICE

TALIDOMIDA
H

N
N

Lupus
eritematos

H
O

activ farmacologic
efecte sedativ-hipnotice,
imunosupresive, antiinflamatoare

Mielom
multiplu

Thalix: cps. 50 mg, 100

mg;
Thalidomide Pharmion:
cps. 50 mg

(R)-isomer

Lepra

H
O

(S)-isomer

teratogen

Astfel S-talidomida are aciune teratogene pe cnd R-talidomida

posed proprieti hipnotice i sedative.

O
H

H
O

N
O

N
H

O
O

S-Talidomid
teratogen

R- Talidomid
sedativ

SEDATIVE-HIPNOTICE
ZOPICLONE
ZOPICLONUM (DCI)
O

O
N

Cl

N
H
O

N
N
H3C

Cl

O
N
N
CH3

(R)-zopiclone

(S)-zopiclone

inactiv

activ

hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA

introdus n terapeutic n 1986 ca amestec racemic i n 2005 ca enantiomer pur
activ (S-zopiclone Eszopiclone);
Amestec racemic:
Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg
Imovane: cp. film. 7,5 mg

SEDATIVE-HIPNOTICE
Biotransformarea Eszopiclonei

Eszopiclone
Proprieti farmacocinetice:
absorbie digestiv rapid;
concentraia plasmatic maxim se atinge
dup 1-1,3 ore;
T1/2 de eliminare este de 6 ore;
se metabolizeazp hepatic (CYP3A4,
CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare;
3 mg de eszopiclone este echivalent cu
7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam;
Produse farmaceutice:
Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg

O
N

N
N

Cl

O
N
N
CH3
O
N
N
N

N
Cl

N
N

N
O

N
N
CH3
S-zopiclone-N-oxid

NH
N-desmetil-zopiclon

Cl

SEDATIVE-HIPNOTICE
Biotransformarea Eszopiclonei

Eszopiclone
Proprieti farmacocinetice:
absorbie digestiv rapid;
concentraia plasmatic maxim se atinge
dup 1-1,3 ore;
T1/2 de eliminare este de 6 ore;
se metabolizeazp hepatic (CYP3A4,
CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare;
3 mg de eszopiclone este echivalent cu
7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam;
Produse farmaceutice:
Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg

O
N

N
N

Cl

O
N
N
CH3
O
N
N
N

N
Cl

N
N

N
O

N
N
CH3
S-zopiclone-N-oxid

NH
N-desmetil-zopiclon

Cl

ANESTEZICE GENERALE

KETAMINA
O

NHCH3

NHCH3

Cl
S-(+)-Ketamina
4 x mai activ dect R
ca anestezic general

Cl
R-(-)-Ketamina
efecte haluginogene

ANESTEZICE LOCALE
BUPIVACAINA
CH3

CH3
H
N

H
N

N
O

CH3

CH3

(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina)
efect anestezic local de lung durat;
vasodilataie redus;
cardiotoxicitate redus
Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%

CH3

CH3
(R)-Bupivacaina
neurotoxic (convulsii);
cardiotoxic

ANESTEZICE LOCALE
PRILOCAINA
PRILOCAINE HYDROCHLORIDE
CH3

CH3

CH3

H
N
O

N
H

CH3

(R)-prilocaina anestezic local

CH3

H
N
O

N
H

CH3

(S)-prilocaina toxic
prin metabolizare la o-toluidin ce
induce methemoglobinemie (se
trateaz cu albastru de metilen)

n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic

Produse farmaceutice:
Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%
Xylonest sol. inj. 3%

ANESTEZICE LOCALE
PRILOCAINA
PRILOCAINE HYDROCHLORIDE
CH3

CH3

CH3

H
N
O

N
H

CH3

(R)-prilocaina anestezic local

CH3

H
N
O

N
H

CH3

(S)-prilocaina toxic
prin metabolizare la o-toluidin ce
induce methemoglobinemie (se
trateaz cu albastru de metilen)

n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic

Produse farmaceutice:
Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%
Xylonest sol. inj. 3%

ANALGEZICE OPIOIDE
METORFAN
METHORPHANUM (DCI)

(-)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan
Levometorfan - analgezic opioid

(+)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan
Dextrometorfan - antitusiv

efecte similare levorfanolului, dar mai puin activ;

se demetileaz la forma activ sub aciunea
enzimelor hepatice;
nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic

HUMEX sirop 0,1%,

0,13%;
TUSIN cp. 10 mg, 20 mg;
sirop 0,1%;
ROBITUSSIN sol. oral
3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;

ANALGEZICE OPIOIDE
PENTAZOCINA
PENTAZOCINUM (DCI)

6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2en-1-il)-1,2,3,4,5,6-hexahidro2,6-metano-3-benzazocin-8-ol
sau
2-dimetil-alil-5,9-dimetil-2'hidroxibenzomorfan

(-)-pentazocina
agonist pe receptorii k

efecte analgezice

(+)-pentazocina agonist
pe receptorii
(afinitate de10x mai mare
efecte antianxioase

FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml;

FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml;
SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)

ANTIDEPRESIVE
CITALOPRAM
NC

NC

CH2CH2CH2N(CH3)2

CH2CH2CH2N(CH3)2

(S)

(R)

inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei

depresie major
tulburri de panic

Escitalopram (S)
este de 2x mai activ dect (S,R) i de 40x mai activ dect (R)
efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram
efecte adverse reduse/tolerant crescut
CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

ANTIDEPRESIVE
FLUOXETINA
primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus n terapeutic n 1986 (Europa
Belgia) si in 1987 (SUA);
O

NHCH3

NHCH3

F3C

F3C

(S)-(+)-Fluoxetina
nu determina efecte secundare
de tip insomnii, anxietate,
nervozitate;
are laten scurt;
aciune de lung durat;
rat de rspuns ridicat;
aciune antimigrenoas

(R)-(-)-Fluoxetina

eliminare rapid din organism (de 4x

mai mare) datorit metabolizrii rapide
durat scurt de aciune;
aciune antidepresiv i anorexigen

antidepresiv
antimigrenos

amestecul racemic = antidepresiv

PROZAC: cps. 20 mg

ANTIPARKINSONIENE

DOPA
O
HO
HO

O
OH

NH2
Levodopa (S-DOPA)
antiparkinsonian

HO
HO

OH
NH2

(R)-DOPA
inactiv;
toxicitate crescut
(granulocitopenie, anorexie,
grea, vom)

Medicamentul destinat combaterii bolii Parkinson,

levodopa (L-dopa) cu configuraia (S) este folosit n
forma enantiomeric pur deoarece forma D,
configuraia (R), cauzeaz efecte secundare grave ca
granulocitopenia (o scdere a celulelor albe care
las pacienii prad infeciilor).
HO

COOH
H

NH2

HO

OH

HOOC
H 2N

H
OH

S-Dopa
Anti-Parkinson

R-Dopa
efecte secundare

Sinteza enzimatic a L-Dopaminei

COOH

COOH
CH2

HO

CH NH2

CH2

Fenilalanin

CH NH2

Tirozin

HO

HO
COOH
HO

CH2

L-DOPA

CH NH2

-CO2

HO

CH2

Dofamin

CH2

NH2

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IBUPROFEN
CH3

CH3
OH

OH

CH3

CH3
O

H3C

H3C

(S)-(+)-Ibuprofen
Sin: Dexibuprofen;
aciune analgezic si
antiinflamatoare intens;
toxicitate gastric redus
(R)-(-)-Ibuprofen

(R)-(-)-Ibuprofen
inactiv

acetil-CoA
60%

(S)-(+)-Ibuprofen

Forma S- a ibuprofenului posed proprieti analgezice i

antiinflamatoare mai mari ca R-izomerul. Dar n organismul uman
R-izomerul este modificat n S- forma.

Fig.3 Metabolizarea (R)-ibuprofenului

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
O

CH3

CH3
OH

OH
O

O
(S)-(+)-Ketoprofen

(R)-(-)-Ketoprofen

Sin: Dexketoprofen;
aciune analgezic si
antiinflamatoare intens;
toxicitate gastric redus

inactiv;
toxicitate gastric crescut

(R)-(-)-Ketoprofen

acetil-CoA
10%

(S)-(+)-Ketoprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
Dexketoprofen
Activ la doze mai mici adm. n doze mai mici;
Avantaje: - toleran digestiv crescut;
- clearence renal mai rapid;
Indicaii terapeutice: - tratament de scurt durat pentru dureri moderate;
- dismenoree;
Adm. aduli - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi;
- nu se recomand la copii

Produse farmaceutice:
TADOR. cp. film. de 25 mg
TADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml
(R)-ketoprofen
prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dini)

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)

R-flurbiprofen
inactiv pe COX-1 i COX-2

S-Flurbiprofen
inhibitor al COX-1 si COx-2

(R)-(-)-flurbiprofen

acetil-CoA

30% - maimu;
24% - oarece;
4% - sobolan;
1,5%- la om

(S)-(+)-flurbiprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)
(R,S)-flurbiprofen
Aciune terapeutic: analgezic, antipiretic, antiinflamatoare
de 10 mai activ dect ibuprofenul (sare de sodiu)
Indicaii terapeutice:
afeciuni reumatice (osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit anchilozant);
dureri uoare i moderate (dismenoree, migrene)
Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi
Produse farmaceutice:
FROBEN: cps. 200 mg;
OCUFEN: cps. 200 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)

(S)-flurbiprofen
nu inhib COX-1 i COX-2 absena reaciilor toxice la nivel gastro-intestinal;
evaluat clinic n tratamentul:
cancerului de prostat;
cancerului de colon;
boala Alzeimer reduce acumulrile de beta-amiloid (oprite n iunie 2008);
se afl n studiu clinic pentru cancerul de prostat metastazat Tarenflurbil

BRONHODILATATOARE
SALBUTAMOL (ALBUTEROL)
CH3
H3C C

N
CH3 H

OH

OH

OH

HO

(R)

HO

Enantiomerul (R) (Levoalbuterol)

afinitate pentru receptorii beta 2
de 100 x mai mare comparativ cu (S)

CH3

OH

N
H

C CH3
CH3

(S)

Enantiomerul (S)
lipsit de efecte bronhodilatatoate (om);
agonist pe receptorii muscarinici
antag. efectele bronhodilalatoare ale (R);
T1/2 mare;

efect bronhodilatator

Xopenex - aerosoli

induce hiperreactivitate bronsica

ANTIHISTAMINICE H1
CETIRIZINA
O

O
N

CH3

Cl

Cl

(R)-Cetirizina (Levocetirizina)
antagonist puternic i selectiv pe receptorii H1;

afinitate dubl pt. receptori fa de (R,S);

2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina

Cezera: cp. film. 5 mg

Xyzal: cp. film. 5 mg, sol oral 5 mg/ml

(S)-Cetirizina
inactiv

CH3

ANTIULCEROASE
OMEPRAZOL
OCH3

OCH3
H3C

H3C

CH3
O
N

CH3
O

OCH3
N

OCH3

S
N
H

N
H

(R,S)

(S)

in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similar pentru (S) i (R);

in vivo (pe obolan) (R) mai activ dect (S), biodisponibilitate
superioar;
la om (S) mai activ dect (R):
(S) inhiba secreia acid stimulat n proporie de 90%;
(R) inhib secreia acid stimulat n proporie de 25%;
Esomeprazol - NEXIUM
granule gastrorez. pt. susp. oral 10 mg;
cp. film. 20 mg, 40 mg;
liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg

ANTIULCEROASE

LANSOPRAZOL

N
N

CH3
O

S
O

CH3

(R)-Lansoprazol
(Dexlansoprazol)

CF3

F3C

N
S

(S)-Lansoprazol

Inhibitori ai pompei protionice, cu poten similar

R,S-Lansoprazol

dup adm. (R,S) conc. plasmatic de (R) este 80%

Indicati terapeutice:
boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2);
sindromul Zollinger-Ellison;
esofagita peptica;
tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice)
Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol;
Adm: 30-60 mg/zi (2 prize)

PROPRANOLOL
CH3
O

*
OH

N
H

CH3

Enantiomerul (S)
antihipertensiv, antiaritmic
este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R)

Enantiomerul (R)
contraceptiv

LABETALOL
O
CH3
*

N
H

(R,R) = Dilevalol:
beta-blocant;
NH2
de 4 x mai activ dect amestecul racemic
OH T1/2 = 15 ore;
toxicitate hepatica ridicat

*
OH

(S,R) puternic alfa-blocant

(R,S), (S,S) - inactivi

ETAMBUTOL

H
* N

H3C

OH

(S,S) tuberculostatic

(R,R) provoaca orbire

PENICILAMINA

CH3
H3C
HS

* COOH
H
H2N

(S) antiartritic, in tratamentul bolii Wilson

(R) - mutagen

Este absolut inadmisibil cazul n care numai unul dintre

enantiomerii amestecului racemic are efectul dorit.
De exemplu, numai S(-) penicilamina este activ n boala
Wilson (un efect al capacitii organismului de a metaboliza
cuprul). Izomerul S(-) este un agent puternic de chelatizare al
cuprului, iar izomerul R(+) este toxic provocnd orbirea.
H 3C
HS
H2 N

CH3
COOH
H

S-Penicilamin
antiartric

H3C

CH3

HOOC

SH

NH2

R- Penicilamin
mutagen

Stereoizomerul (S,S) al etambutolului are aciune tuberculostatic,

iar forma (R,R) este cauzeaz nevrita optic care poate duce la orbire.
OH

H
N
OH

HO

S,S-Etambutol
tuberculostatic

N
HO

R,R- Etambutol
provoac orbirea

Sinteza etambutolului din 2-aminobutanol i dicloretan

CH3

CH2 CH NH2
CH2 OH

CH3

CH2

Cl

CH2 CH2 Cl

- 2 HCl

*
*
CH NH CH2 CH2 NH CH CH2 CH3
CH2 OH

CH2 OH

2,2/-(etilendiimino)-di-1-butanol
etambutol

CLORAMFENICOL
OH

H
N
*
*

O2N

HO

Cl

(R,R) antibiotic

(S,S) inactiv

Cl

METILFENIDAT

* * COOCH3
NH

(R,R) stimulant psihomotor de

10 x mai puternic dect (S,S)

Ca exemplu de substane ce posed activitate farmacologic

poate servi warfarina. Formele farmaceutice ale warfarinei
constau din prezenta a S- i R- enantiomerilor n raport 50/50,
dar S- forma este de 4 ori mai activ dect R-Warfarina, i totodat
posed o toleran mai bun.
CH3

CH3
O

OH

C6H5
H
O

S-warfarina

O
H5C6

HO
H
O

R-warfarina

S-warfarina n organismul uman este metabolizat de ctre izoenzima

CYP2C9, iar R-warfarina de catre CYP 1A2, CYP3A4.

Sinteza Warfarinei

OH

H3C

OCH3
C

HC

HO O

4-Hidroxicumarina

CH
C CH3

Benzalacetona

3-(2-Acetonilbenzil)4-hidroxicumarina

C6H5

Enantiomeri puri aflai in studiu clinic

Enantiomeri puri

Indicaii

(S) Lansoprazol

Reflux gastro-esofagian

(R) Pantoprazol

Reflux gastro-esofagian

(S) Oxibutinin

Incontinena urinar

(S) Doxazosin

Hiperplazia bening de prostat

(R,R) Formoterol

(R,R) -Astm bronic

(S) Amlodipina

HTA

(S) - Fluoxetina

Profilaxia migrenei