pg.

1 Facultatea de Bioingi neri e Medicala, an IV

FARMACODINAMIE FUNDAMENTALA
n urma contactului dintre o substanta activa (numita de noi conventional drog) se pot declansa fenomene
fizice (mai rar) sau fenomene biochimice (mai frecvent) a caror intensitate depinde de numerosi parametri cum ar fi
sensul, intensitatea, durata, tipul si locul de actiune al medicamentului.
O actiune farmacodinamica poate fi manifestata n sensul amplificarii sau deprimarii unui proces fiziologic
sau fiziopatologic, deoarece medicamentele nu creaza functii noi n organism.
Durata actiunii unei substante active = prin calcularea T1/ !n s"nge.
Intensitatea actiunii depinde !n primul r"nd de doza.
Tipul de actiune al medicamentului caracterizeaz# prin$
%.1. actiune principala care are o anume intensitate si pentru care medicamentul este utilizat !n terapeutica&
%.. actiune secundara ' de obicei de intensitate mai slaba si care poate fi benefica (e(. actiunea euforizanta a
glucocorticoizilor) sau adversa (e(. uscaciunea gurii dupa atropina)&
).1. actiune locala (pe tegumente ' topica ' sau !n tubul digestiv)&
).. actiune generala sau sistemica ce apare dupa absorbtia substantei&
*.1. actiune reversibila ce dureaza p"na la eliminarea sau inactivarea substantei administrate&
*.. actiune ireversibila.
Locul de actiune al medicamentului poate fi la nivelul !ntregului organism sau la nivel celular, molecular si
submolecular.
+a locul de actiune se manifesta grade diferite de specificitate$
' actioneaza nespecific si doar la concentratii !nalte (e(. anestezicele generale)
' specific ' realizeaz# efecte farmacodinamice !n urma interactiunii cu ,locusuri, specializate = receptori.
2. NOTIUNI DE RECEPTOROLOGIE
2.1. Conce!"# de rece!or
*ercetarile au evidentiat e(istenta receptorilor nu numai pe membrana celulara ci si !n interiorul celulei ei devenind
,tinte terapeutice, !n terapia multor boli (v. tabelul 1).

T-. /0*0.TO/ 1/O2 -1-*%T-0 T0/%.03T-*%
1e suprafata celulara 4istaminic 4

alfa

'adrenergic
*imetidina
5albutamol
3lcerul peptic
%stmul bronsic
*anal ionic *alciu T 6ifedipina %ngina pectorala
*anal transportor *aptor 1 catecolaminic 1esipramina 1epresie
0nzima 7osfodiesterazic tip -8 9ilrinona -nsuficienta cardiaca
6ucleu %16 -ntercolator *ancer
*riteriile de definire ale receptorului = un loc specific de legare a drogului care !ndeplineste cele doua criterii$
' de ancorare
' de traducere a semnalului
+egarea receptorului cu o molecula endogena sau cu un drog duce la o modificare specifica !n starea
receptorului (,stimul,), ceea ce declan:eaz# generarea unui lant de evenimente (,transfer de stimul,) care ;n final se
soldeaz# cu un raspuns (e(. contractie, secretie, transmitere de impuls etc).
*apacitatea drogului de a se combina cu receptorul = afinitate
.roducerea unui raspuns consecutiv cuplarii receptorului = eficacitate sau activitate intrinseca.
+ocurile din s"nge sau tesuturi pe care drogul se poate fi(a fara a declansa vreun raspuns au fost denumiti
receptori ,muti, sau ,discreti,.
2.2. Iden!ificarea si i$o#area rece!ori#or
Abordari fiziologice
Abordarile biochimice = permite clasificarea receptorilor si proiectarea de medicamente cu actiune specifica.
%bordarea genetica = a reusit sa evidentieze numeroase subtipuri de receptori si izoreceptori precum si
diverse proteine de cuplare.
2.%. In!erac!i"nea dro&'rece!or
pg. 2 Facultatea de Bioingi neri e Medicala, an IV
Dro&"# care re$in!a afini!a!e fa!a de "n an"(i! rece!or )rin afinitate *n!e#e&+nd posibilitatea
fixarii drogului cu formarea unui complex,- de!er(ina *n "r(a fi.arii o activitate intrinseca care es!e defini!a
dre! capacitatea drogului de a produce o rearanjare a moleculei receptorului prin transfer de forte, de
radicali sau prin modificari de configuratie < deschiderea porilor, activare enzimatica etc.
*onceptul de actiune ,la doua capete, = conform acestei teorii proteina receptoare dupa recunoastere si
fi(are < !mbunatatirea capacit#=ii de legare a receptorului activat de proteina de cuplare aflata si ea cu un pol !n
membrana si cu celalalt !n citoplasma$
' domeniul e(tracelular pentru recunoasterea agonistului&
- domeniul citoplasmatic pentru legarea de proteina de cuplare.
2./. A&onis( si an!a&onis( e rece!or. 0ariabi#i!a!ea rece!ori#or
n conformitate cu teoria activitatii intrinseci deosebim$
' agonisti deplini care au activitate intrinseca ma(ima&
' agonisti partiali care provoaca efecte subma(imale&
1eci daca se noteaza valoarea ma(ima a activitatii intrinseci cu 1 si lipsa de activitate data de antagonisti cu
>, agonistii partiali vor fi situati !ntre aceste doua valori.
1rogurile care interactioneaza cu receptorii prevenind e(ercitarea actiunii unui agonist au fost numite
antagonisti farmacologici specifici.
Antagonismul
= competitiv c"nd competitia se desfasoara pentru locul de afinitate al receptorului.
= antagonism necompetitiv = combinare ireversibil# cu receptorul sau poate inhibarea unor etape ale transferului de
stimul
/aspunsul la un drog depinde de numarul de receptori disponibili
' acest numar scade ;n prezenta continua a drogului (e(. receptorii la insulina) proces denumit reglare descendenta
(,do?n regulation,).
' creste numarul de receptori daca stimularea este redusa (cum este de e(. cresterea sensibilitatii la adrenalina si
noradrenalina a organelor denervate) = reglare ascendenta (,up'regulation,).
% fost introdus si conceptul de receptori ,suplimentari" sau ,de rezerva" (,spare receptors,)& e(plica
sensibilitatea unei celule sau tesut la o anumita concentratie de agonist (de e(. daca !ntr'un tesut sunt @>A receptori
,de rezerva, atunci efectul agonist ma(im va fi realizat numai prin ocuparea a 1>A din numarul total de receptori).
1emonstrarea e(istentei unor locusuri de fi(are multipla pe anumiti receptori, locusuri ce pot fi independente
sau dependente unul de celalalt si care pot avea capacitate de activare (de regula prin mecanism allosteric)
probeaza posibilitatea influentarii afinitatii sau eficacitatii unui drog de catre alt drog. %cest mod de interrelatie =
antagonist allosteric si contraagonist sau agonist invers.
1rogurile care tind sa !nchida canalul au actiuni stimulante si convulsivante (picroto(ina). 1rogurile care
deschid sau faciliteaza deschiderea canalului se !nscriu !n categoria deprimantelor 56* (e(. benzodiazepine,
barbiturice).
1escoperirea faptului ca unele substante cum sunt betacarbolinele desi se fi(eaza pe receptorul
benzodiazepinic determina efecte stimulante (provoaca an(ietate) a dus la notiunea de agonist invers.
2.1. For!e#e de #e&a!"ra dro&'rece!or
n relatia drog'receptor se pot !nt"lni urmatoarele forte de legatura$
' legatura ionica, legatura reversibila (BCcal/mol) rezultata din interactiunea !ntre grupurile cationice si anionice&
este influentata de p4&
' legaturile de hidrogen rezulta din atragerea dintre atomii de 4 si perechile de electroni liberi din apropierea
atomilor de o(igen sau azot&
' legaturi van der Waals ' legaturi slabe dar utile !n aranDarea tridimensionala a interactiunii drog'receptor&
Toate aceste trei tipuri de legaturi caracterizeaza antagonismul competitiv.
' legaturi covalente ' legaturi !nalt energetice (B>'1>> Ccal/mol) blocheaza de obicei ireversibil receptorii, fenomen
!nt"lnit !n antagonismul necompetitiv.
2.2. 3is!e(e#e (esa&eri#or sec"n$i
Transmiterea semnalului dupa realizarea interactiunii drog'receptor se face prin mesageri secunzi.
.rimul sistem descoperit a fost sistemul adenil'ciclaza'ciclic %9..
pg. 3 Facultatea de Bioingi neri e Medicala, an IV
6u se poate face o clasificare definitiva a acestor sisteme ci numai un ,inventar, al situatiei actuale !n care
se accepta urmatoarele sisteme de mesageri secunzi.
i. 3is!e("# for(a! din ro!eine#e G- adeni#cic#a$a si cAMP
.roteinele 2 = o familie de proteine reglatoare contin"nd guanina si notate 2s, 2i, 2o, 2C, 2n, 2p, 2t, aflate
!n legatura cu receptorii muscarinici, si alfa 'adrenergici, serotoninici, gabaergici si dopaminici .
%stfel !n functie de tesut un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre proteinele de cuplare
put"nd astfel obtine efecte stimulatoare sau inhibitoare desi receptorul poate fi acelasi.
n cazul 2s lantul de reactii ar putea fi e(primat foarte schematic astfel$
ii. 3is!e("# fosfoino$i!o#ic
-mplica prezenta !n membrana a fosfatidilinozitol'difosfatului (.-.

)$
iii. 3is!e("# Ca
24
'ca#(od"#ina
*resterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund !n unele procese.
*alciul ionic se poate lega de calmodulina sau de alte proteine fi(atoare de calciu. *omple(ul *
E
E
'calmodulina activeaza un numar mare de enzime ca mioCinaza lanturilor usoare (importanta pentru contractia
muschiului neted) sau fosfodiesteraza implicata !n hidroliza c%9..
iv. 3is!e("# aci$i#or &rasi
/elativ recent (2raber si colab.1@@F) s'a conturat si e(istenta unui sistem de traducere a semnalului
intracelular prin intermediul acizilor grasi proveniti din fosfolipidele membranare (acid arahidonic, acid oleic, acid
linoleic, acid linolenic), acizi care se pot cupla la r"ndul lor cu sistemele anterioare descrise sau pot modula canale
ionice (*a
EE
, G
E
, *l
'
, 6a
E
).
2.5. A#!e for(e de an!a&onis( (edica(en!os
n afara antagonismului de receptor (de !nalta selectivitate), se mai descriu$
' antagonismul fiziologic se produce prin anihilarea reciproca a efectelor a doua medicamente ce actioneaza !n
locuri diferite& se mai numeste si antagonism functional& e(.= combaterea convulsiilor stricninice (produse prin
actiunea asupra neuronilor din maduva spinarii) cu aDutorul gallaminei (blocant neuromuscular ce actioneaza la
nivelul placii motorii)&
' antagonism chimic (antagonism de neutralizare) se realizeaza !n urma unei reactii chimice ce duce la formarea
de produsi inactivi& se !nt"lneste de e(emplu !n cazul combaterii cu substante alcaline a aciditatii gastrice&
' antidotismul = combaterea efectelor nocive ale unui drog cu aDutorul unei substante medicamentoase numite
antidot. %ntidotismul poate fi fizic (e(.prin absorbtie), chimic (e(.prin chelare) sau fiziologic&
- incompatibilitatile medicamentoase sunt rezultatul unor procese ce se petrec !n mediul e(tern si duc la
inactivarea medicamentelor ce se asociaza, ca urmare a unor procese fizice (de e(.lichefiere) sau chimice
(inactivarea prin reducere, o(idare, neutralizare).
%. RELATIA 3TRUCTURA'EFECT
.entru drogurile care au actiune specifica e(ista o relatie !ntre structura si aranDamentul spatial al moleculei
pe de o parte si actiunea farmacodinamica pe de alta parte. 5ubstituirea unor radicali din molecula schimba nu numai
forma moleculei, dar si fle(ibilitatea sa, densitatea electronilor si distributia sarcinilor,toate acestea influent"nd fi(area
drogului pe receptor. 1atorita diferentei de configuratie sterica, se e(plica si diferenta de actiune farmacologica, ca !n
cazul unor substante levo sau de(trogire (de e(. 1'noradrenalina si +'noradrenalina) sau substante cu configuratie
cis'trans.
5e poate considera ca relatia structura'actiune se poate desfasura !n urmatoarele trei variante$
1. structura asemanatoare ' actiune asemanatoare (de e(.glicozizii cardiaci care au comun nucleul
ciclopentano'per'hidro'fenantrenic vor avea cu totii actiune asemanatoare asupra functiilor cardiace)&
. structura asemanatoare ' actiune diferita (vezi e(emplul cu noradrenalina prezentat anterior ' levo'de(tro)&
H. structura diferita dar actiuni asemanatoare (de e(.anestezicele generale).
/. A#!e (ecanis(e &enera#e de ac!i"ne a#e dro&"ri#or
' mecanisme fizico'chimice simple adsorbtie, neutralizare, chelare etc)&
pg. 4 Facultatea de Bioingi neri e Medicala, an IV
' mecanisme biochimice (competitie de substrat sau inhibare enzimatica, captare de radicali liberi, interferente cu
acizii nucleici)&
' mecanisme biofizice (stimularea sau deprimarea transportului transmembranar, formare de pori etc).
1. Fac!ori care inf#"en!ea$a ac!i"nea (edica(en!e#or *n or&anis(
%Duns !n organism medicamentul !si e(ercita efectul terapeutic sau to(ic !n functie de mai multi factori dupa
cum urmeaza.
1.1. Doza = cantitatea de drog care produce un anumit raspuns din partea organismului. 1oza se poate e(prima fie
global sau c"nd se administreaza la copiii mici se raporteaza la greutatea (doza/Cgc) sau la suprafata corporala. n
general, pentru e(primarea dozelor se utilizeaza unitatile de masura ale sistemului *.2.5. 5e mai utilizeaza pentru
unele medicamente neto(ice masuri apro(imative ca lingurita, paharul etc. n situatia !n care medicamentele nu sunt
complet purificate, stabilirea cantitatii se face prin standardizare biologica (de e(. unele antibiotice si unii hormoni sunt
masurati !n unitati internationale determinate prin metode biologice de apreciere). n urma studiului farmacologic al
relatiilor dintre doza si efect se pot stabili o serie de tipuri de doze $
' doza medie eficace sau 10
B>
care este cantitatea de medicament care la o specie animala provoaca efectul
farmacologic urmarit la B>A din animale&
' doza letala medie sau 1+
B>
este doza de medicament care administrata unei specii animale omoara B>A din
animalele de e(perienta&
' doza letala absoluta sau 1+
1>>
este doza care omoara toate animalele de e(perienta din lotul luat !n lucru.
/aportul 1+
B>
si 10
B>
, numit indice terapeutic. .entru ca un medicament sa poata fi utilizat, valoarea indicelui
sau terapeutic trebuie sa fie peste 1>.
n utilizarea clinica a medicamentelor se !nt"lneste doza partiala (doza administrata o data individului), doza
pentru 24 ore ' pro die ' (este suma dozelor partiale din F de ore) si doza totala care cuprinde suma dozelor partiale
de pe durata unui !ntreg tratament.
Doza minima terapeutica = cea mai mica cantitate de drog care provoaca un efect terapeutic& doza maxima
terapeutica = cantitatea ma(ima de drog ce poate da efecte terapeutice fara a provoca efecte to(ice. 1iferenta dintre
aceste doua doze = latitudine terapeutica. 1oza care depaseste efectul terapeutic si la care apar reac=ii adverse =
doza toxica.
Gre"!a!ea corora#a. 5ubstantele liposolubile care se vor acumula !n tesutul adipos trebuie administrate !n cantitati
mai mari.
3e."#. *ercetarile au ilustrat deosebiri !n metabolizarea si amplitudinea efectului medicamentelor !n functie de se(.
1e e(emplu, morfina are o actiune e(citanta mai puternica la se(ul feminin& actiunea substantelor analgezice
antipiretice de tipul aspirinei este mai puternica la femeie dec"t la barbat.
0+rs!a 6 atr"nii pot prezenta (datorita modificarilor degenerative ale organismului lor) reactii deosebite la
medicamente. 1eto(ifierea !n ficat a medicamentelor este mai redusa, numarul de neuroni este sensibil mai mic. 1e
aceea, barbituricele nu reusesc !ntotdeauna sa calmeze pe batr"ni.
1.2. Reactivitatea individuala la medicamente
3n medicament administrat !n doze egale la diferiti indivizi chiar !n conditii asemanatoare nu provoaca
!ntotdeauna efecte similare. %cest fapt se datoreaza reactivitatii deosebite a organismului uman fata de actiunea
medicamentelor. .rintre modificarile particulare care pot apare citam$
a) toleranta = sensibilitate redusa sau lipsa de sensibilitate a organismului la unele actiuni ale medicamentelor. 0a
poate fi o toleranta !nnascuta sau dob"ndita si !n acest din urma caz poarta numele de obisnuinta si consta !n
diminuarea treptata a efectelor unei substante administrata !n mod repetat. Obisnuinta este !n general un
fenomen reversibil care dispare daca se !ntrerupe administrarea drogului &
b) dependenta apare la unele medicamente si este de doua feluri$ fizica si psihica. 1ependenta psihica consta !n
necesitatea psihica imperioasa de a administra drogul, iar dependenta fizica este caracterizata de aparitia unor
simptome de gravitate variabila ce constituie asa'numitul sindrom de abstineta care se instaleaza la suprimarea
drogului.
c) tahifilaxia = fenomenul care consta !n diminuarea p"na la disparitie a efectului unui medicament administrat
repetat !n intervale scurte de timp.(efedrina care este e(plicata printr'un dublu mecanism$ epuizarea rezervelor
de mediator chimic si actiune directa la nivelul receptorului)&
d) idiosincrazia = declansarea unor reactii particulare ale organismului la medicamente obtinute prin e(agerarea
unor efecte cunoscute sau prin aparitia unor efecte deosebite. %cest fenomen poate fi consecinta fie a unei
hipersensibilitati naturale, fie din cauza sensibilizarii la droguri& cauza poate fi de natura genetica&
pg. 5 Facultatea de Bioingi neri e Medicala, an IV
e) cumularea consta !n amplificarea efectelor unui medicament chiar p"na la fenomene to(ice, !n urma
administrarii sale repetate, fie a acumularii medicamentului, fie a sumarii efectului !n timp.
1.%. Rolul factorilor psihici n farmacoterapie
+a oameni reactiile psihice care pot interveni pe parcursul evolutiei unei boli pot modifica semnificativ
efectele farmacologice. 1in aceasta cauza pentru a evalua efectul real al drogurilor independent de factorii psihici,
s'a imaginat asa'numitul placebo. %cesta este de obicei constituit de o substanta lipsita de actiune terapeutica !nsa
!ntr'o forma de prezentare identica cu cea a medicamentului e(perimentat cu care este administrat concomitent la
loturi de bolnavi care nu sunt informati asupra diferentei dintre preparate. %stfel s'a stabilit ca peste H>A din efectele
unor medicamente (tranchilizante de e(emplu), se datoresc efectului placebo, adica autosugestiei bolnavului.