FARMACODINAMIA

Cu cat concentratia unui medicament in sistemul biologic/doza administrata este mai mare, cu atat efectul este
mai intens, pana cand se atinge un efect maxim, ce nu mai poate fi depasit.

E= , unde
D – doza administrata, E – efectul, DE50 – doza care produce jumatate din efectul maxim

Mecanismele de actiune ale medicamentelor

• Interactiuni receptor – medicament
• Inhibarea unor enzime (inhibitorii de enzima de conversie, unele antibiotice si anticanceroase)
• Interactiuni cu diferite proteine, ADN, microtubuli
• Neutralizarea acidului clorhidric

Același situs receptor ca al ligandului fiziologic Un alt situs receptor decât cel al ligandului fiziologic

 cele mai multe medicamente isi exercita efectul prin interactiune cu receptorii farmacologici
 legare stereospecifica: formele levogire ale medicamentelor sunt cele active (cele dextrogire nu au efect)
 legarea e prin legaturi labile (Van der Waals, de H etc.), extrem de rare exceptiile covalente.

Interactiunea Medicament – Receptor (M-R) - 2 tipuri principale de actiuni:

Agoniste – legarea medicamentului de situsul de legare al receptorului initiaza transducerea unui semnal cu
aparitia unui efect biologic
Antagoniste – legarea medicamentului de situsul de legarea al receptorului impiedica initierea transducerii
semnalului. Efectul biologic ce apare se datoreaza cresterii predominantei sistemelor de contrareglare.
• Afinitatea – capacitatea unui ligand de a se lega de receptorul sau; gradul de “atractie” dintre ligand si receptor
• Activitate intrinseca (eficacitate) – capacitatea unui ligand de a initia modificarile conformationale ale
receptorului in sensul initierii transducerii unui semnal cu aparitia ulterioara a unui efect.

Relatia doza-efect (raspuns)

Evolutia efectului unui medicament asupra unui sistem Reprezentarea logaritmica a relatiei doza-efect
biologic, in functie de doza administrata (relatia doza-efect) pentru doua medicamente notate a si b

Minimul curbei doza-efect se coreleaza cu sensibilitatea maxima a receptorilor.

Maximul curbei doza-efect se coreleaza cu numarul total de receptori.
Doua medicamente (a si b) care au curbe doza-efect cu acelasi minim, acelasi maxim, aceeasi panta si au si
acelasi efect => actioneaza pe aceeasi populatie de receptori.

Potenta = cu atat mai mare cu cat este necesara o doza mai mica pentru a obtine o anumita intensitate a
efectului (substanta a are potenta mai mare decat substanta b)
 depinde de afinitatea medicamentului pentru receptori

Intensitatea de actiune = alt parametru farmacodinamic

 nu depinde de afinitatea M-R
 a si b au aceeasi intensitate maxima de actiune,
dar potenta diferita
Studiul asocierii de substante medicamentoase

Agonistii
• Sunt substante ce prezinta:
– Afinitate
– Activitate intrinseca
• 2 tipuri
– deplini – au activitate intrinseca (eficacitate) maxima
 a si d – actioneaza in acelasi fel pe aceeasi populatie de receptori
– Partial – cu activitate intrinseca intre 0 si activitatea intrinseca maxima
 a si c – la doze mici, c este agonist; la doze mari, c este antagonist competitiv
 la doze mici: receptorii ocupati de c produc un efect mai mic, dar se adauga efectului produs de a
 la doze mari: c deplaseaza a de pe receptori, efectul fiind mai mic decat substanta a singura; dar
efectul antagonist al lui c poate avea loc doar in prezenta lui a
 singur, c ar avea efect agonist, dar cu intensitate maxima mai mica decat a substantei a
Antagonistii
• Au afinitate fata de situsul receptor dar fara a determina modificarile conformationale necesare transducerii
unui semnal
• NU au activitate intrinseca
• 2 tipuri
– Competitivi
 b are afinitate pentru receptorii lui a, dar nu are activitate
intrinseca, deci nu ii influenteaza
 intensitatea maxima poate fi atinsa, la doze mari de a
– Necompetitivi
 a si e – efectul maximal e diferit, deci numarul receptorilor
farmacologici e diferit, iar curbele nu sunt paralele
 deci actioneaza pe populatii diferite de receptori

Tipuri de receptori farmacologici

1. Canale ionice – efect instalat rapid
 R nicotinic pentru Ach
o canal de Na, R-dep
o Ach il deschide
o depolarizarea deschide canalele de Ca voltaj-dep
o contractie musculara, secretie glandulara
 R pentru glutamat
 R pentru GABAA
 R pentru glicina
 R pentru serotonina

 4-5 subunitati transmembranare in jurul unui por

 fiecare subunitate: 4-6 motivetransmembranare, legate
prin anse intra/extracelulare
 situsul de legare este de obicei extracelular
 M le deschide/blocheaza/modifica capacitate de a fi
influentat de o alta substanta (modulare alosterica)

 latenta: milisecunde-1 secunda

2. Receptori cuplati cu proteinele G – sistem de amplificare
 αs: creste AC, creste curentul de Ca
 αi: scade AC, creste curentul de K
 αo: scade curentul de Ca
 αq: creste PLC
 α13: creste schimbul Na/H
 αt: creste cGMP-fosfodiesteraza (vedere)
 αolf: creste AC (miros)
 subunitatile βγ regleaza:
o curentii de K (deschide canalele de K)
o inchide canalele de Ca
o AC
o PLC

 7 subunitati transmembranare, 3 anse extra, 3 anse intra

 receptori in serpentina
 situsul de legare este, de obicei, extracelular si implica segmentul III
 a 3a ansa intracelulara este cuplata cu proteina G
 subunitatea α a prot.G fixeaza GTP si se desprinde de βγ
 la final, subunitatea α hidrolizeaza GTP in GMP si se recupleaza cu βγ

 amplificarea: durata efectului e mai lunga decat timpul de legare (prot. G ramane activata mai mult)
 latenta mai lunga decat canalele ionice (secunde-1 minut)

3. Receptori enzimatici
 activitate tirozin kinazica
o GF-R
o R pentru factorii neurotrofici
 activitate tirozin fosfatazica
 activitate serin/treonin kinazica
o TGFβ-R
 activitate guanilat ciclazica
o receptor pentru PNA
o receptor pentru guanilat

 portiunea extracelulara are situsul receptor, iar cea intracelulara are activitate enzimatica
 uneori pot fi gasiti in forma dimerica (receptorii pentru insulina)
 cel mai adesea, medicamentul dimerizeaza receptorii (initial monomeri); mai rar, ii trimerizeaza
 exista si situatii cand capatul intracelular nu are proprietati enzimatice, ci recruteaza o enzima libera din
citoplasma dupa dimerizare: JAK-STAT; receptorul recruteaza JAK, iar JAK activeaza STAT, care
activeaza transcrierea ADN

4. Receptori nucleari (intracitoplasmatici): steroizi, retinoizi, hormoni tiroidieni

 regleaza transcrierea
 au o subunitate efectoare (cu situsul de legare) si una inhibitoare
 cand se leaga M, subunit. inhibitoare se desprinde
 complexul M-R intra in nucleu si creste sinteza de ARNm (mai rar, o scade)
 latenta mare: 2h
Reglarea receptorilor
1. Modularea alosterica
 situsul de legare a M: situs ortosteric
 situsul pentru substanta care modifica interactiunea: situs alosteric
 agonist pe situsul alosteric: favorizeaza actiunea agonistului fiziologic
o benzodiazepinele pe canal de Cl => favorizeaza actiunea GABA pe canal
 exista substante care se leaga de situsul alosteric, dar care nu produc nicio modificare, ci doar
impiedica efectul agonistilor alosterici (flumazenilul impiedica efectul benzodiazepinelor, dar nu
si pe cel al GABA)
 agonisti de tip invers: se fixeaza de situsul alosteric, dar defavorizeaza actiunea agonistului
fiziologic, avand efect invers decat agonistul

2. Fenomenele de densensibilizare
a. Up-reglarea sau sensibilizarea receptorilor
• utilizarea unui blocant pe o perioada lunga de timp
• Inhibarea sau blocarea sintezei/eliberarii de hormoni / neurotransmitatori
b. Down-reglarea sau desensibilizarea
1. Utilizarea prelungita a unui agonist
2. Inhibarea degradarii agonistului
 desensibilizarea rapida: contact prelungit cu agonistul => R activeaza GRK (G Receptor
Kinaza) => fosforilarea capatului intra al R => nu se mai poate cupla proteina G => R
leaga beta-arestina => internalizarea R intr-o vezicula; cand receptorul dispare, beta-
arestina se desprinde si proteina G se leaga inapoi pe R
 desensibilizarea lenta: daca persista internalizarea, apare o desensibilizare lenta
(veziculele intra in contact cu lizozomii), fiind nevoie de R sintetizati de novo

3. Rezervele de receptori
 exista blocanti ai receptorilor care se leaga covalent, scotand din functiune R
 nu scade neaparat si intensitatea maxima a efectului
 e posibil ca efectul sa se datoreze numarului de efectori intracelulari, nu numarului de R
 daca sunt scosi R din functiune, cei ramasi pot avea capacitatea de a stimula toti
efectorii intracelulari si de a ajunge la aceeasi intensitate maxima

Controlul tonic
• 2 sisteme de reglare-contrareglare cu stabilirea unui echilibru in functie de necesitatile organismului (PS vs. S)
• Efectele unei substanţe agoniste sau antagoniste asupra unui anume organ, aparat, sau sistem sunt în mare
măsură dependente de importanţa sistemului de reglare pentru respectiva structură.
• Blocantul (desi nu are efect propriu-zis) scoate R din functiune, deci sistemul cu efecte contrare va prelua
controlul, efectele asupra intregului organism fiind contrare

Controlul fazic
• Sistem de reglare activat doar in anumite situatii; de ex. stimularea secretiei de HCl post-prandial
• Dacă există un control fazic blocantul nu va avea nici un efect, însă va împiedica declanşarea efectului
caracteristic al agonistului fiziologic.

Concluzii
 cele mai multe medicamente actioneaza prin intermediul receptorilor farmacologici
 exista 4 tipuri de receptori farmacologici
 interactiunea dintre medicament si receptor poate fi descrisa in termeni matematici si grafici
 agonistii prezinta afinitate (kd) si activitate intrinseca
 antagonistii prezinta doar afinitate
 potenta = parametru dependent de afinitate si care apreciaza doza de medicament necesara pentru a obtine
un efect de o anumita intensitate.
 Intensitatea maxima de actiune este atinsa atunci cand toti receptorii farmacologici au fost ocupati.
 FARMACOCINETICA

Farmacocinetica = drumul parcurs de medicament in organism de la locul de administrare pana la locul de eliminare
(absorbtia, distributia si eliminarea)
 necesara pentru stabilirea posologiei (dozele şi schema de administrare)
 necesara pentru determinarea celui mai convenabil tip de forma farmaceutica
 FC = A + D + M + E
o Absorbtie
o Distributie
o Metabolizare
o Eliminare
 la baza tuturor proceselor farmacocinetice: traversarea membranelor biologice - în esenta, membranele celulare
(structuri bimolecular-lipidice care separa de obicei medii apoase)
I. ABSORBTIA

Presupune traversarea membranelor biologice:

 Difuziunea pasivă - medicamente liposolubile
o cel mai important mecanism pentru traversarea medicamentelor
o direct proportionala cu:
 gradientul de concentratie
 suprafata membranei
 liposolubilitatea medicamentului

o capacitatea de disociere:
 cu cat un medicament disociaza mai mult => devine mai hidrosolubil => este mai putin
liposolubil => are sanse mai mici de difuziune;
 depinde de
 coeficientul de disociere al substantei (pKa)
 pH-ul mediului
 [A-] / [AH] = 10(pH – pKa)
=> pH mare => medicamentul disociaza mai mult => este mai polar (mai hidrosolubil)
=> disociaza mai greu

 acidul acetilsalicilic (AAS): pKa = 3,5; pH gastric = 1,5; pH sange = 7,5

(1,5-3,5)
o in sucul gastric: AAS disociat / AAS nedisociat = 10 = 10-2 = 1/100 = 0,01
=> la 100 de molecule nepolare, exista o singura molecula polara => trece usor din
stomac in sange
o in sange: AAS disociat / AAS nedisociat = 10(7,5-3,5)= 104 = 10 000
=> doar 1 molecula este nepolara, la 10 000 molecule polare => trece greu din sange in
stomac

 pH-ul influenteaza sensul difuziunii:

o pH acid => creste disocierea bazelor slabe / scade ionizarea acizilor slabi
o pH bazic => creste disocierea acizilor slabi / scade ionizarea bazelor slabe
o terapeutic: alcalinizam urina => pH bazic => creste disocierea medicamentelor acide
=> nu se mai reabsorb tubular => sunt eliminate (si invers)

 Transportul activ
o proteine transportoare: leaga medicamentul pe o fata a membranei celulare
o => modificare sterica => medicamentul e transportat pe cealalta fata a membranei
o dupa modul de obtinere a energiei:
 transportori ABC (ATP binding cassette): obtin energia direct, prin cuplarea cu o molecula de
ATP
 transportori SLC (solute carrier transporter): obtin energia indirect, folosind o substanta a carei
concentratie a fost crescuta printr-un transport activ (ex.: ATP-aza Na/K)
o dupa sensul de transport in celula:
 importer
 exporter
o in diferite organe, avem diferite configuratii ale transportorilor => asigura un anumit flux
(numit transport vectorial)
 hepatocit: importeri spre citoplasma, exporteri spre pol capilar/biliar
 nefrocit: importeri spre pol bazal, exporteri spre pol luminal (OAT – organic anion transporter,
OCT – organic cation transporter)
o este saturabil (valoarea maxima nu poate fi depasita)
o depinde de necesarul de energie al organismului
 o rol farmacocinetic:
 absorbtia digestiva: importerii absorb, exporterii contracarea difuziunea
 distributia: in BHE - exporteri care contracareaza partial difuziunea medicamentelor
liposolubile
 eliminarea: OCT, OAT
 glicoproteina P: exporter pentru medicamente anticanceroase din interiorul celulelor maligne;
foarte exprimat pe acestea => apare polirezistenta
o activitatea transportorilor poate fi modificata in interactiunile farmacocinetice (sau cu alte substante)

 Difuziunea facilitată
o transport activ realizat in sensul gradientului de concentratie

 Filtrarea

 Alte forme de traversare (carte)

o implica porii aposi

o majoritatea porilor: canale pentru apa = aquaporine (AQP)

o proteine membranare cu 4 subunitati => 1 canal
o la om: 13 AQP (0-12)
o unele – foarte selective pentru apa
o altele – permit trecerea glicerolului/nitritilor => aquagliceroporine
o AQP9 – trec baze azotate si medicamente anticanceroae

o alt tip de pori aposi: la nivelul jonctiunilor laterale dintre celulele endoteliale => sunt mari
o => trec molecule mari => rol in inflamatie

 Capacitatea unui medicament de a traversa membranele este influentata in principal de coeficientul de partitie
lipide-apa = raportul dintre concentratiile medicamentului in 2 faze nemiscibile:
– solvent organic (octanol), reprezentand membrana
– o solutie apoasa (pH=7.4), reprezetand plasma
 Acest coeficient masoara afinitatea relativa a medicamentului pentru cele 2 faze.
o Cresterea polaritatii unui medicament (prin cresterea gradului de ionizare sau prin adaugarea unei grupari
–COOH, -OH sau –NH2) scade coeficientul de partitie lipide-apa.
o Reducerea polaritatii medicamentului prin scaderea ionizarii sau prin adaugarea de grupari lipofilice
(fenil, butil etc.) creste coeficientul de partitie lipide-apa.

Absorbtia este procesul farmcocinetic prin care medicamentele parasesc locul de administrare, pentru a patrunde in
sange.
Medicamente liposolubile / cu molecula mica: se absorb bine (daca nu sunt inactivate la locul de patrundere).

Absorbtia creste cu:

 concentratia la locul administrarii
 suprafata de absorbtie
 vascularizatia
1. Absorbtia medicamentelor la nivelul tubului digestiv: sublingual, stomac, intestin subtire, intestin gros.
 cale orala (interna, per os)
o cea mai convenabila
 cale sublinguala
 cale intrarectala

Factorii care influenteaza absorbtia medicamentelor de la nivelul tractului digestiv:

 Viteza de golire a stomacului
 Motilitatea intestinala
 Alimentele
 Forma farmaceutica
 Fenomenul de prim pasaj hepatic
 Enzimele digestive
o polipeptidele sunt digerate de pepsina, tripsina etc.
o glucidele sunt digerate de amilaza
o catecolaminele sunt distruse de sulfatazele intestinale
 pH-ul gastric/intestinal
o aciditatea gastrica inactiveaza penicilina G
 pKa substantei
 Medicamente administrate concomitent:
o tetracicline + ioni de Ca/Fe/Mg/Al (antiacide, antiemetice) = chelati neabsorbabili

Fenomenul de prim pasaj hepatic:

 metabolizarea completa a medicamentului la prima trecere prin ficat (in cazul administarii orale)
 alternativa: suntarea circulatiei hepatice prin administarare pe alta cale
=> persistenta in organism de ordinul minutelor => administare continua
(durata efectului = durata absorbtiei SAU durat administrarii)
 o alta alternativa: doze foarte mari (depasesc capacitatea de metabolizare a ficatului)
 scade in insuficienta hepatica
 scade in micsorarea debitului circulator hepatic (insuficienta cardiaca, HTP, Beta-blocante)

2. Absorbtia medicamentelor la nivel pulmonar

 cale inhalatorie

 Efecte locale – antiastmatice (nu trebuie sa se absoarba)

 Efecte sistemice – anestezice generale

 Suprafata de absorbtie – 50-100 m2

 Vascularizatie foarte bogata
 Grosimea membranei alveolare – 2 µ

3. Absorbtia medicamentelor la nivel cutanat

 Utilizata predominant pentru efecte locale.
 Efecte sistemice – administrarea transdermica.
 Pe mucoase (sublingual, perlingual, intranazal, intrarectal etc.) sau pe piele (transdermic)
 Rata de difuziune – dependenta de coeficientul partitie lipide-apa.
 Pentru medicamente metabolizate intens la primul pasaj hepatic (ex.: nitroglicerina)
 Pentru medicamente distruse in TD (catecolamine, vasopresina)
4. Administrarea injectabila
 Avantaje:
o medicamente care nu se absorb / care sunt degradate la nivel digestiv
o efect rapid si intens in situatii de urgenta
o cand pacientul este necooperant, inconstient sau incapabil de a inghiti medicamentul.
 Dezavantaje:
o preparatele injectabile si echipamentele necesare sunt scumpe
o echipamentele utilizate trebuie sa fie sterile
o administrarea injectabila trebuie realizata de personal calificat
o dupa ce a fost injectat, un medicament nu mai poate fi indepartat in caz de reactii adverse sau supradozaj.

 Administarea intravenoasa:
o Efectul cel mai rapid
o Nu exista etapa de absorbtie
o Urgente
o Concentratii sanguine foarte inalte => pericol
o Timp de administare: peste 1 minut
o Se administreaza solutii apoase (risc de embolie) / emulsii foarte stabile
 Absorbtia medicamentelor de la nivel intramuscular si subcutanat
o depinde de substanta si de vascularizatie => insuficienta cardiaca/circulatorie = absorbtie redusa
o solutiile lipidice fac depozite, care se absorb lent
o efect instalat mai rapid dupa administrare intramusculara decat dupa cea subcutanata
o bun control al nivelelor plasmatice de substanta activa
o I.M. – tehnica in Z
 impiedica refluarea solutiei administrate
 pentru administrarea medicamentelor iritante
 pentru medicamente care determina modificari de culoare a tegumentului
(preparatele injectabile cu fier)

II. DISTRIBUTIA
 vehicularea („impastierea”) medicamentului din sange catre tesuturi
 dupa ce a ajuns in sange, rata de patrundere in tesuturi depinde:
o rata de perfuzie
o permeabilitatea capilara
o legarea de proteinele plasmatice
o pH-ul local (tisular)
o mecanismele de transport disponibile
o permeabilitatea membranelor specifice fiecarui tip de tesut.
 compartiment central = locul de actiune farmacodinamica (receptorii farmacologici ai medicamentului)
 compartiment sanguin
1. Modelul monocompartimental
o medicamentul se distribuie uniform (întreg organismul = un singur compartiment)
o concentratia in sange este egala cu concentratia la locul de actiune
=> concentratia plasmatica are o evolutie paralela cu intensitatea efectului farmacocinetic

2. Modelul bicompartimental
o compartiment central: locul de actiune farmacodinamica (receptorii farmacologici)
o alt compartiment:
 sangele
=> efectul dureaza mai mult/mai putin decat persistenta medicamentului in sange
ex.: antiinflamatoarele persista mai mult in zonele inflamate decat in sange
 depozitele (in situatia in care sangele este chiar compartimentul central)
=> medicamentul se acumuleaza si se elibereaza lent
=> paralelism intre concentratia plasmatica si intensitatea efectului farmacodinamic (in
evolutie)
o medicamentul trece cu viteze diferite dintr-un sens in celalalt => la echilibru - concentratii diferite

3. Modelul tricompartimental
o compartiment central
o compartiment sanguin
o compartiment de depozit
 tesut adipos:
 medicamente liposolubile
 se satureaza lent si elibereaza lent, pe o perioada lunga
 lichid de edem:
 medicamente hidrosolubile
 se administreaza doze mai mari la debut => pot deveni toxice cand dispare edemul
 trecerea de la doza eficace la doza toxica: doar in cazul medicamentelor cu indice terapeutic
mic

o anestezicele generale intravenoase:

 foarte liposolubile
 administrate iv
 ajung rapid in creier (compartiment central) - bogat in lipide + bine vascularizat => efect anestezic
 ajung mai lent in muschi si tesut adipos (depozit) => scade concentratia in sange
=> sangele extrage medicamentul din creier
=> medicamentul se redistribuie spre muschi si tesut adipos

* efectul anestezic e de scurta durata si dispare prin REDISTRIBUIRE catre tesutul adipos, nu
prin eliminare
* administrare repetata => saturarea tesutului adipos => efectul creste (ca durata si intensitate)

 Formarea de depozite:
o rinichi
o ochi
o tesut adipos
o plaman
o os
o lichid de edem
  Legarea de proteinele plasmatice
o cele mai multe medicamente ce ajung in compartimentul vascular se leaga reversibil de una sau mai
multe macromolecule plasmatice:
 albumina
 globuline
 transferina
 ceruloplasmina
 glicoproteine
 lipoproteine
o forma legata este inactiva
o proteinele plasmatice sunt unul din marile rezervoare de medicament din organism
o medicamente care se leaga de acelasi situs:
 substanta 1 poate deplasa substanta 2 de pe proteina => creste efectul farmacodinamic al s2
 AINS (diclofenac / ibuprofen / fenilbutazona / indometacin) deplaseaza acenocumarolul
(anticoagulant oral) => sangarari grave
o medicamentele acide se leaga predominant de albumine
o substantele bazice se leaga de albumine, dar si de lipoproteine si glicoproteine.
o legarea de proteinele plasmatice influenteaza
 distributia
 rata de eliminare
motiv: forma legata a medicamentului nu poate traversa peretii capilari si nu poate fi metabolizata
hepatic sau eliminata.

o albumina:
 Anumite stari patologice (hiperalbuminemie, hipoalbuminemie, uremie, hiperbilirubinemie)
determinari modificari ale legarii de proteinele plasmatice.
 Hipoalbuminemie: sindrom nefrotic, insuficienta hepatica etc.

o lipoproteine
 Unele medicamente se leaga prin dizolvare in portiunea lipidica a miezului lipoproteinic.

o alfa 1-glicoproteina acida:

 implicata in fenomenul de legare de proteine al unor medicamente ca: clorpromazina sau
imipramina
 exista dovezi care arata ca nivelul plasmatic al alfa-1 glicoproteinei plasmatice creste in conditii
de stress, interventii chirurgicale, traumatisme, poliartrita reumatoida si boala celiaca

III. ELIMINAREA
1. Metabolizare hepatica – medicamente liposolubile
o strabat usor membrana RE, unde se afla enzimele
o rar: metabolizare completa (CO2 si apa)
o adesea: rezulta substante cu polaritate crescuta => se elimina urinar
o 2 faze:

oxidare / reducere / hidroliza:

 rezulta compusi activi chimic (dar nu neaparat activi farmacologic)
 are loc in RE
 enzime microzomiale (microzom = fragment de RE obtinut prin centrifugare)
 sinteza (glucoconjugare, sulfoconjugare, N-acetilare etc.)
 in citoplasma (exc.: glucoconjugarea; uridin-difosfat-glucuronil-transferaza = enzima microzomiala)
 daca medicamentul e suficient de activ, trece direct in faza 2
 pot rezulta substante:
 inactive biologic – cel mai frecvent
 cu aceeasi activitate biologica
 mai active biologic (ex.: glucuronilmorfina este un analgezic mai puternic decat morfina)
 bioactivate – administrate ca prodrog inactiv (ex.: fenacetina se transforma in paracetamol,
prednisonul inactiv se transforma in prednison activ)

o complexul enzimatic citocrom P40

 grup numeros de izoenzime codificate de gene diferite
 absorb lumina cu lungimea de unda 450
 la om: peste 50 izoenzime (diferite de cele de la plante si animale)
=> particularitati farmacocinetice de specie si chiar in interiorul speciei
 pot fi influentate de factori (chimici, medicamentosi, poluanti etc.)
 inductie enzimatica: creste activitatea enzimei => metabolizeaza mai rapid o alta molecula
 autoinductie => enzima metabolizeaza mai rapid molecula care a declansat inductia
 inhibitie enzimatica

2. Excretie urinara – medicamente hidrosolubile

o prin filtrare si/sau prin secretie tubulara
o doar forma libera filtreaza
o medicamentele liposolubile se reabsorb intens => nu se excreta
o anionii si cationii organici mici (sub 400 Da):
 pot fi excretati, indiferent de solubilitatea lor
 OAT/OCT pe membrana bazala/luminala
 activitatea transportorilor poate fi modificata (interactiuni farmacocinetice):
probenecid (antigutos) scade secretia tubulara pentru penicilina G => creste activitatea
antimicrobiana

3. Alte cai
o metabolizare in mucoasa TD
o metabolizare sanguina
 pseudocolinesteraza: metabolizeaza suxametoniul (curarizant)
 deficit genetic => apnee toxica prin paralizia muschilor respiratori (la doze terapeutice)
o fanere
 importanta toxicologica => dozare arsenic
 antimicotice
o saliva
 medicamente care se elimina in saliva
 tratamentul afectiunilor stomatologice
 dozarea unor substante (mai usor de recoltat decat sangele)
o lapte matern
 medicamentul poate intoxica sugarul
o aerul expirat
 determinarea indirecta a alcoolemiei
 substante volatile
  Rata de eliminare urinara a unui medicament depinde de:
o rata de filtrare glomerulara
o pH-ul tubular
o reabsorbtia formei neionizate (difuzie pasiva)
o secretia activa a medicamentului
o reabsorbtia activa la nivel tubular
 Filtrarea glomerulara este influentata de:
o caracteristicile moleculei de medicament
(marime, forma, gradul de ionizare, legare de proteine – doar forma libera poate filtra glomerular).
o rata de filtrare glomerulara – conditionata de fluxul sanguin in arteriola aferenta si eferenta.

PARAMETRII FARMACOCINETICI

 Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametri:

o măsurabili direct (parametrii farmacocinetici primari)
o calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari)

 Concentratia plasmatica:
o principalul parametru farmacocinetic primar
o variaza in timp
o doza unica iv:
 Cp creste brusc
 atinge un maxim
 scade treptat tinzand catre 0 (model exponential)
o administare care presupune absorbtie:
 Cp creste pe masura ce medicamentul se absoarbe
 atinge un maxim (mai mic decat in cazul iv)
 scade progresiv (dupa acelasi model)
o pt. acelasi pacient – se masoara in dinamica
o pt. comparatii intre pacienti / medicamente / cai de administrare:
 Cmax: varful Cp
 ASC (sau AUC): aria de sub curba variatei in timp a Cp
o model monocompartimental / model bi- sau tri- cu sangele = compartiment central: Cp evolueaza paralel
cu intensitatea efectului terapeutic/toxic
 Volumul aparent de distributie:
o volumul de apa in care s-ar distribui medicamentul, tinand cont de concentratia plasmatica la un moment
o Vd = D / Cp (D = doza, Cp = concentratia plasmatica dupa administrare iv)
o informatii despre distribuirea medicamentului in organism
o Vd poate fi mai mare decat volumul total de apa din organism
 furosemid – 7 litri
 aspirina – 14 litri
 propranolol – 273 litri
 digitoxina – 38 litri
 digoxina – 640 litri

 Biodisponibilitatea
o procentul disponibil pentru actiune, din cantitatea de medicament administrata (in principiu,
medicamentul ajuns in circulatia sistemica)
o Bd% = Qx / Qiv x 100 = (Vd x Cpx) / (Vd x Cp iv) x 100 = Cpx / Cp iv x 100 = ASC x / ASC iv
o conventie: administrare IV = biodisponibilitate 100% => totul se compara cu ea
o valori mici = pierderi de medicament
 absorbtie mica
 prim pasaj hepatic etc.
o influentata de forma farmaceutica:
 solutii > comprimate
 comprimate: in functie de excipient sau de modul de preparare (difera de la o firma la asta)
 formele micronizate: absorbtie foarte buna
* excipient: material inert dpdv biologic, utilizat pt. constituirea formelor farmaceutice
o medicamente bioechivalente: interschimbabile (important pentru substantele partial hidrosolubile)
o depinde de starea pacientului
 Clearance
o volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp
o se calculează pe baza variaţiei concentraţiei plasmatice a medicamentului în timp, după o
administrare unică
o cel mai important parametru farmacocinetic
o Cl = D / ASC (D = doza, ASC = aria de sub curba de variație in timp a concentratiei plasmatice)
o D = c x Cl x t
o permite stabilirea dozelor necesare pt. mentinerea unei anumite Cp
o nu tine seama de modul de eliminare => este un Cl total
o Cl de organ:
 depinde de capacitatea intrinseca de epurare a organului
 depinde de debitul sanguin al organului
o Cl total = Cl renal + Cl nerenal
o creatinina endogena - se filtreaza, nu se reabsoarbe, nu se secreta

 Cinetica eliminării medicamentelor

o Viteza eliminării medicamentelor din organism = variatia cantitatii de medicament in unitatea de timp
o V = dQ / dt = k x Cpn (n = ordin al cineticii)
o Cinetică de ordin 0
 cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp este constanta
(indiferent cat medicament exista in organism)
 cu cat exista mai mult medicament, cu atat eliminarea dureaza mai mult
 ex.: etanolul
o Cinetică de ordin 1
 majoritatea medicamentelor
 k / Vd = ct. = proportie de epurare
 in unitatea de timp, medicamentul se elimina intr-o anume proportie din cantitatea totala de
medicament

o Presupunând o absorbţie de 100%, doza necesară menţinerii constante a unei concentraţii c, pentru un
medicament al cărui clearance plasmatic este Cl, va fi:
D = c x Cl x t
(t este intervalul între administrări măsurat în minute)
 Timpul de înjumătățire plasmatică (T ½)
o timpul necesar pentru a se reduce la jumătate concentrația plasmatică
o cinetica de ordin 1:
 acest parametru are valoare constantă pentru aceeași substanță
(indiferent de cantitatea totala de medicament din organism)
 T ½ = ln2 x Vd / Cl = 0,696 x Vd / Cl
 dupa un timp de 4x mai mare decat T ½, Cp ajunge la 1/16 => neglijabil

 Administrarea de doze multiple

o in cinetica de ordin 1
o doze repetate la mai putin de 4x T ½ => acumulare in organism => creste cantitatea de medicament
=> creste cantitatea eliminata in unitatea de timp (pentru ca proportia nu se modifica)
o in faza de platou: doza administrata = cantitatea eliminata intre doze
o timpul necesar atingerii platoului: 4x T ½
 FARMACOTOXICOLOGIA
Reactiile adverse:
 toxice
 idiosincrazice
 alergice

Reacţiile adverse toxice sunt:

• dependente de doză
• sunt cu atât mai frecvente şi cu atât mai grave cu cât dozele sunt mai mari (cea mai severa: moartea).
• DL50 (doza care omoara jumatate din populatie) este considerată un parametru prin care se determină toxicitatea
unei substanţe. Cu cât valoarea DL50 a unei substanţe este mai mică, cu atât substanţa respectivă este mai toxică.
Indicele terapeutic = , DL50 >>> DE50 (ideal), Indicele terapeutic > 10

Mecanisme ale reactiilor adverse de tip toxic Cele care scad frecventa (anti-tahicardice) pot
sa dea o brahicardie excesiva, in doze mari. La
fel, antihipertensivele (pentru HTA) pot produce
hTA.

Simpaticomimeticele bronhodilatatoare (anti

astmatice) pot sa creasca activitatea si consumul
O2, agravand o cardiopatie ischemica. Blocante
ale receptorilor muscarinici (antiulceroase) fac
hiposalivatie sau tahicardie.

Aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi si

aparatul acusticovestibular printr-un mecanism
diferit fata de cel prin care omoara bacteriile.
Aminoglicozidele

Reacţiile adverse dismorfogene şi teratogene

• anomalii sau malformaţii congenitale la copilul născut dintr-o mamă care pe parcursul sarcinii a urmat un
tratament cu un medicament capabil să producă astfel de reacţii adverse
• medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene

Reacţiile adverse mutagene

• producerea de mutaţii genetice în urma administrării medicamentelor.
• Expresia fenotipică a unei mutaţii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta după mai multe
generaţii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificilă cercetarea epidemiologică a acestui
tip de reacţii adverse
• medicamentele anticanceroase si unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene

Reacţiile adverse cancerigene

• producerea de cancere sub efectul medicamentelor (anticanceroasele sunt cancerigene => faci al doilea cancer)

 antibioticele aminoglicozidice sunt ototoxice si nefrotoxice

 cloramfenicolul este toxic pentru MOH: aplazie medulara in 2-4/100.000 cazuri, cu mortalitate 80%.
 tetraciclinele sunt toxice pentru ficat
 carbamazepina este toxica pentru nervii periferici
 AINS sunt toxice pentru stomac
 medicamentele cu excretie renala pot fi toxice pentru cei cu IR, iar cele cu excretie hepatica pt cei cu IH
 in insuficienta cardiaca/administrare de beta-blocante, scade fluxul catre organul de excretie
 in sindrom nefrotic/insuficienta hepatica, scad albuminele plasmatice si creste forma libera a M
Reacţiile adverse idiosincrazice
• apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care prezintă o sensibilitate (responsivitate) crescută la
anumite substanţe. De regulă, această sensibilitate este determinată genetic
• suxametoniul e metabolizat de pseudocolinesteraza => absenta enzimei: paralizie m. resp. si apnee toxica
• unele sunt metabolizate prin acetilare: acetilatorii lenti pot avea reactii adverse toxice; uneori, acetilarea
formeaza substante toxice (acetilatorii rapizi au reactii adverse toxice)

Reacţiile alergice
• se produc la doze foarte mici de medicament, dacă persoana a fost sensibilizată în prealabil la medicamentul
respectiv. Nu apar la toata lumea, ci doar la persoanele atopice
• Aceste reacţii implică un mecanism imun antigen – anticorp (actioneaza ca haptene, cel mai adesea)
• sunt încrucişate pe grupe chimice de medicamente
• Cea mai alergizanta cale de administrarea este cea cutaneo-mucoasă.
• Se pot trata cu antihistaminice (anti-H1) – loratadina (Claritine)
• Șocul anafilactic (scade TA, bronhospasm sever, edem laringotraheobronsic, cianoza, dispnee) – adrenalină +
glucocorticoid

Mecanism de tip I (anafilactic): penicilinele

• presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E, numite
şi reagine, care se găsesc pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor.
• Când antigenul (medicamentul) se cuplează cu anticorpii
respectivi, aceste celule eliberează o serie de substanţe tisulare
active cum sunt histamina, leucotrienele, prostglandinele etc.,
care provoacă: urticarie, febra, bronhospasm.

Mecanism de tip II (citotoxic):

• medicamentul se cuplează de anumite proteine de pe suprafaţa
celulelor, le modifică structural şi le transformă în antigene.
• Acest fapt determină sinteza de anticorpi de tip IgG îndreptaţi
împotriva celulelor respective: anemii autoimune (αmetilDOPA)
LES (hidralazina), PR

Mecanism de tip III

• formarea de complexe imune circulante antigen
(medicament)-anticorp, care se depun la nivelul vaselor de
dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaţiilor, ş.a.
• Urmare a acestor depuneri se activează complementul care
determină fenomene inflamatorii: vasculite, afectari articulare,
glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quincke.

Mecanism de tip IV
• sensibilizarea limfocitelor de tip T, producându-se reacţii adverse de tip întârziat.
• Manifestările sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de contact, provocată de exemplu de
antibiotice cu aplicare locală cum sunt neomicina, gentamicina şi altele.
Reactii adverse datorate interactiunilor medicamentoase
1. Interactiuni farmacocinetice
• inainte de absorbtie (in cazul medicamentelor administrate i.v. in aceeasi seringa)
• plasma
• ficat
• rinichi
2. Interactiuni farmacodinamice
• la nivelul organului tinta
• la nivel sistemic

Interactiuni FC inainte de absorbtie

 sucralfat, lactate, antiacide si preparatele orale de Fe => quinolone, tetraciclina si azitromicina
 omeprazol, lansoprazol, H2-antagonisti => reduc absorbtia ketoconazolului, aspirinei
 cholestyramine => leaga hormonii tiroidieni si digoxina

Interactiuni FC inainte de administrare

 Fenitoina precipita in solutiile i.v. de dextroza
 Amfotericina precipita in solutie salina
 Gentamicina este chimic incompatibila atunci cand se dizolva impreuna cu penicilina cu pierderea efectului
antibiotic al ambelor medicamente

Interactiuni FC in plasma
 Fenomenul de deplasare de pe proteinele plasmatice
 Apare pentru medicamentele cu afinitate mare fata de albuminele plasmatice
 Medicamentul cu afinitate mai mare fata de albumine va deplasa sau va impiedica legarea celui de-al doilea
medicament => cresterea concentratiei plasmatice a medicamentului cu afinitate mai redusa fata de
albumine => reactii adverse

Interactiuni FC – metabolizarea hepatica

 Produsi inactivi
 Metaboliti activi
 Similari medicamentului initial
• mai activi decat medicamentul initial
• actiuni noi comparativ cu medicamentul initial
 Metaboliti toxici

Denumirea enzimelor citocromului P450: ex. CYP2D6

 CYP = citocrom P450
 2 = genetic family
 D = genetic sub-family
 6 = specific gene
 Aceste denumiri sunt stabilite in functie de genele
 codificatoare si nu se refera la specificitatea chimica

CYP2D6
 Absent la
• 7-9% din caucazieni,
• 1–2% non-caucazieni
 Over-expressed la 30% din africani
 Catalizeaza metabolismul primar al:
o Codeinei
o Beta-blocante
o Antidepresive triciclice
Interactiuni FD la nivelul organului tinta
– Administrarea concomitenta de blocanti de canale de calciu (verapamil) si beta-blocante. Ambele clase reduc
frecventa cardiaca. Asocierea lor va determina bradicardie excesiva
– Administrarea de medicamente deprimante SNC cu alcoolul etilic ce va potenta efectul acestor medicamente cu
sedare excesiva.

Interactiuni medicament-boala: Boala hepatica, Boala renala, Boala cardiaca (reduce fluxul sanguin hepatic),
Hipo sau hipertiroidism

Dependenta psihica
• o stare psihică particulară care îl determină pe utilizator sa apeleze mereu la toxic pentru a obţine un anume efect
considerat de el ca favorabil.
• Este determinată de interacţiunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic şi social.
• Efectul plăcut, direct sau indirect, consecutiv calmării unor simptome neplăcute ca durerea sau anxietatea, îl
obligă pe toxicoman să recurgă la repetarea administrării drogului respectiv.
• Spre exemplu, amfetaminele înlătură oboseala şi induc o slabă senzaţie de bună-dispoziţie, benzodiazepinele
produc o stare de linişte, etc.

Dependenta fizica
• constă în apariţia unui sdr. caracteristic fiecărui drog la oprirea bruscă a administrării: sdr. de abstinenţă.
• Procesul este favorizat de prezenţa continuă a unor concentraţii mari de substanţă activă la nivelul ţesuturilor.
Sindromul de abstinenţă constă în manifestări clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmări periculoase.
• Sindromul de abstinenţă este caracteristic pentru fiecare grupă de medicamente care dezvoltă dependenţă,
• Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decât cele provocate de drog.

Toleranta
• Toleranţa constă în necesitatea măririi progresive a dozei pentru a obţine un anume efect.
• toleranţa şi dependenţa fizică încep să se dezvolte de la primele doze şi se măresc progresiv în decurs de zile,
săptămâni sau luni, în funcţie de cantitatea de medicament şi de frecvenţa administrării.
• Fenomenul prezintă specificitate de grupă chimică, dar mai ales farmacodinamică.

Psihotoxicitatea
• se manifestă prin tulburări de comportament, mergând de la o modificare a ierarhiei valorilor până la manifestări
cu aspect psihotic, care apar în cazul folosirii îndelungate de substanţe care dezvoltă dependenţa.
• Modificarea ierarhiei valorilor este întotdeauna în sensul creşterii importanţei procurării drogului.

In reactiile alergice TOXICE, masurile de tratament sunt:

1. inlaturarea/oprirea toxicului
2. eliminarea toxicului din organism
a. varsaturi, spalaturi gastrice (daca a fost ingerata sub 8h)
b. administrarea de purgative
c. cresterea diurezei
d. modificarea pH-ului urinei:
i. se acidifica urina pentru bazele slabe (amfetamine)
ii. se alcalinizeaza urina pentru acizii slabi (barbiturice)
3. modificarea metabolizarii toxicului (intox. cu metanol: se adm. etanol pentru ca are afinitate mai mare
pentru alcool dehidrogenaza)
4. dializa extrarenala – medicamente care se leaga slab de proteinele plasmatice
5. Ac specifici (anti-digitalici, de exemplu)
6. Antidoturi: antagonisti competitivi
a. pilocarpina pentru intoxicatia cu atropina
b. naloxona/nalorfina pentru supradozare cu morfina/heroina
7. Antidoturi: substante care inactiveaza chimic toxicul (protamina pentru supradozarea heparinei)
8. Sustinerea generala a functiilor vitale
Sistemul nervos vegetativ (SNV)
Recapitulare

SNV sau SNA (sistemul nervos autonom) are următoarele funcții:

• menținerea homeostaziei organismului
• coordonarea răspunsului organismului la efort fizic și stress
• intervine împreună cu sistemul endocrin în reglarea activității a diferite organe

2 componente:
1. parasimpatică (PS)
2. simpatică (S)

1. SNV parasimpatic îsi are originea în:

o trunchiul cerebral
o măduva sacrată (sistem craniosacral).
SNV parasimpatic are:
• fibrele preganglionare mai lungi
• cele postganglionare mai scurte, deoarece neuronii periferici sunt localizaţi în ganglionii viscerali
(din apropierea organelor deservite sau chiar în pereţii organelor deservite – plexurile
intramurale).
• Fibrele nervoase preganglionare parasimpatice sunt incluse în:
• nervii cranieni (III, VII, IX, X)
• în nervii rahidieni sacrali (n. pelvini)

2. SNV simpatic îsi are originea în măduva toraco-lombară (sistem toraco-lombar).

SNV simpatic are:
• fibrele preganglionare mai scurte
• cele postganglionare mai lungi, deoarece majoritatea neuronilor periferici sunt localizaţi în
ganglionii paravertebrali (de o parte si de alta acoloanei vertebrale); ceilalţi ganglioni simpatici
sunt denumiţi prevertebrali (fiind localizaţi ventral de coloana vertebrală).
Fibrele nervoase periferice simpatice sunt incluse în nervii rahidieni (cervicali, toracali,
lombari).
Sinapsa:
1. Membrana presinpatica:
• Contine canale Ca voltaj-dependente
• Depolarizare membranei le deschide=>influx de Ca
• Cresterea concentratie de Ca=element-cheie=> se declanseaza un proces de eliberare a unei
substante chimice in fanta sinaptica
2. Neurotransmitatorul:
• Este depozitat la nivelul terminatiei sinaptice in anumite vezicule sinaptice impreuna cu
cotransmitatorii
• In membrana veziculelor de depozit si in memebrana presinaptica exista anumite proteine
specializate in procesul de eliberare; nu li se cunoaste exact modul in care actioneaza, dar
interventia lor genereaza o migrare a veziculelor catre mb presinaptica si fixarea lor
specifica de aceasta mb;
• Aglomerarea de constituenti in jurul locului de fixare genereaza o solutie de continuitate prin
care se elibereaza intreg continutul veziculei;
3. Membrana postsinaptica:
• Din fanta, neurotransmitatorul se va fixa de receptorii specifici situati aici=> raspuns
celular specific in functie de fiecare neurotransmitator:
1. are loc o depolarizare prin deschiderea unor canale de Na(mai rar Ca)=>potential
postsinaptic excitator care daca e destulde puternic=>influx nervos aparut la nivelul
 sinapselor interneuronale
 placilor motorii
2. are loc o hiperpolarizare prin deschiderea canalelor de Cl, generand un influx al acestor
ioni sau prin deschiderea unor canale de K, generand un eflux=> potential postsinaptic
inhibitor
4. Efectul se termina prin disparitia nt din fanta, diferita de la nt la altul:
 Recaptare in terminatia presinaptica si apoi in vezicula de depozit (NorA)
 Degradare enzimatica in fanta=>componente ce vor fi recaptate unde se constituie in
precursori ai sintezei NT-ului care se va produce in membrana presinaptica( Ach)
 Degradarea poate fi si totala (peptide)
5. Autoreceptorii: sunt receptorii presinpatici cu ajutorul carora transmitatorul poate
 Fi inhibat propria eliberare in cadrul unui feedback negativ in cazul:
o receptorilor alfa2- adrenergici presinaptici
o unii receptori colinergici
o receptori serotoninergici
 Fi influentat de alte substante:
o Adenozina, Ach, dopamina, prostaglandinele, enkefalinele SCAD eliberarea de NorA
o Adrenalina SCADE eliberarea de Ach;
Sistemul colinergic

1. Sinapsa colinergică
Neurotransmițătorul - acetilcolina (Ach)
Receptorii pe care acționează Ach = receptori colinergici
Sinapsele ce folosesc Ach ca neurotransmițator = sinapse
colinergice
Acetilcolina (Ach) este sintetizată în citoplasma terminatiilor sinaptice ale neuroni
colinergici.

Sinteza are loc sub influenta enzimei colinacetilază sau acetilcolintransferază care favorizează formarea
unei legături esterice între acidul acetic si colină. Enzima e sintetizata la nivelul corpilor celulari ai
neuronilor colinergici si migreaza pana la nivelul terminatiilor presinaptice.
• Acidul acetic este furnizat în această reactie sub formă de acetil-coenzimă A de către mitocondrii.
• Colina provine in citoplasma terminatiei colinergice din mediul inconjurator acestei terminatii.

• Acetilcolina sintetizată este captată in veziculele de depozit presinaptice, impreuna cu

o ATP
o PG
o Proteoglican
• O vezicula are aprox 1000-50000 de molecule de Ach, iar o terminatie are aprox 30000 de vezicule
de depozit.
• În urma depolarizării presinaptice are loc însă o crestere a influxului de calciu prin membrana
presinaptică ceea ce va antrena o succesiune de evenimente care se vor solda cu eliberarea de
acetilcolină în spațiul sinpatic.
• Acetilcolina eliberată în fanta sinaptică difuzează în spatiul sinaptic si se fixează de receptorii
colinergici postsinaptici exercitându-si efectul caracteristic.
• Efectul acetilcolinei este rapid terminat prin difuziunea substantei în afara spatiului
sinaptic si, mai ales, prin metabolizarea sa rapidă.

Metabolizarea acetilcolinei constă în ruperea legăturii esterice si descompunerea acetilcolinei în cele

două componente, acidul acetic si colina.
• Acidul acetic este metabolizat
• Colina este recaptată în citoplasma terminatiei presinaptice pentru a fi reutilizază la sinteza de noi
molecule de acetilcolină.
Hidroliza moleculei de acetilcolină poate avea loc sub influenta a două enzime:
• Una specifică pentru acetilcolină numită acetilcolinesterază (colinesterază)
• alta mai putin specifică numită pseudocolinesterază (sau butirilcolinesterază).
 Acetilcolinesteraza se găseste cu precădere în neuronii colinergici, atât în corpul celular cât si în
terminatiile dendritice sau axonale, dar si în alte tesuturi. Realizează concentratii relativ ridicate în
jurul sinapselor colinergice. La nivelul plăcii motorii acetilcolinesteraza este dispusă foarte strategic
pe membrana postsinaptică la periferia sinapsei. Efectul ei este specific si foarte rapid
 Pseudocolinesteraza se găseste mai putin la nivelul neuronilor cât mai ales la nivelul altor structuri
cum ar fi nevrogliile, sângele, ficatul.

Efectele se realizeaza prin intermediul receptorilor colinergici. Efectul fiind specific=> pe receptor
exista un situs receptor a carui structura sterica este complementara cu structura sterica a
acetilcolinei:
• Capatului cationic al Ach- sediu anionic
• Legatura esteric- sediu esterofil
Cercecatrea a de demonstrat ca populatia nu e omogena:
• Alcaloidul muscarina reproduce numai anumite efecte ale Ach
• Alcaloidul nicotina reproduce alte efecte

RECEPTORII COLINERGICI
Sunt de 2 tipuri:
1. receptori nicotinici – R-N
2. receptori muscarinici – R-M
Receptorii nicotinici

Plecand de la efectele pe care le prezinta nicotina se gasesc in:

• SNC
• Majoritatea sinapselor periferice
• Neuroni situati in SNC care trimit terminatii axonale in periferie (sinapsele neuromusculare)
• Sinapse ganglionare ale fibrelor preggl sy&psy
• Sinapsele fibrelor care inerveaza MSR
Studiile au aratat ca nici aceasta populatie nu e omogena:
• Hexametoniul- este activ numai la nivelul receptorilor nicotinici situati la nivelul ganglionilor
vegetativi& la nivelul MSR, dar NU la nivelul placii motorii;
• Decametoniul- activ pe receptorii placii motorii
• Deci aceste studii arata ca exista cel putin 2 tipuri de receptori nicotinici:
 Unii situati la nivelul ggl vegetativi atat sy, cat si psy si la nivelul glandei MSR=receptori
nicotinici ganglionari NN (indicele vine de la nodulus=ganglion)
 Si altii situati la nivelul sinapseloe neuromusculare somatce= receptori nicotinici musculari NM
• Din structura celor 2 substante se poate deduce ca receptorul nicotinic are 2 sedii anionice
• Acetilcolina avand un singur capat cationic=> pentru actionarea unui receptor nicotinic sunt
necesare concomitent 2 molecule de Ach;
Se clasifica in 3 mari clase:
• R-N musculari – se gasesc la nivelul jonctiunilor neuromusculare (placi motorii)
• R-N ganglionari – se gasesc la nivelul gg.vegetativi parasimpatici (PS) si simpatici(S), precum si
la nivel medulosuprarenalei (MSR)
• R-N cerebrali – se gasesc in SNC si sunt heterogeni dpdv al structurii moleculare si localizarii

Toti R-N sunt structuri pentamerice care functioneaza ca si canale ionice ligand-dependente
– canale ionice de Na+; ✗
apgeos
Structura lui este foarte asemanatoare cu structura receptorilor:
• GABA-ergici de tip GABAA
• Receptorilor glicinergici
• Receptorilor serotoninergici de tip 5-HT3

Cele 5 subunitati formeaza un complex receptor-canal care sunt similare ca structura – pana in prezent
s-au identificat 16 tipuri de subunitati:
• unitati alfa (9 tipuri)
• beta (4 tipuri)
• gamma
• delta
• epsilon.

Fiecare subunitate poseda cate 4 segmente transmembranare(M1-4) numerotate dinspre capatul

amino spre cel carboxi, ambele capete fiind situate la nivelul suprafetei externe a membranei
celulare, dar capatul amino fiind mai lung decat capatul carboxi;
• segmentele M2 participa la definirea porului ionic si are o conformatie helicoidala;
Receptorul are un fel de boselura extracelulara( din cauza faptului ca capatul extra e mai lung decat
cel intra) avand o forma de crin sau de lalea cu 5 petale

In general, receptorii nicotinici, indiferent de tipul lor, poseda atat subunitati alfa cat si beta, minim 2
subunitati alfa:
• R-Nm – 2(α1) + β1 + γ + ε;
• R-Nn – 2(α3) + 3 (β4). *rñ
La nivelul SN receptorii nicotinici au frecvent combinatia 23
La nivelul musculaturii strate exista numai receptori care contin subunitatea 1 1
La nivelul ggl vegetativi predomina 34
La nivelul SNC predomina 42 si mai mult, aici, au fost descrisi receptori nicotinici presinaptici, a
caror stimulare creste eliberarea unor neurotransmitatori(dopamina, ac. Glutamic, Aa excitatori),
dar si receptori nicotinici care sunt canale de Ca;

Pe subunitatile alfa se gaseste situsul de legare pentru Ach iar pentru deschiderea canalului ionic sunt
necesare 2 molecule de Ach respectiv 2 subunitati;
In principal, R nicotinici sunt canale ionice pentru Na+. In SNC exista si exceptii, R nicotinici care
functioneaza ca si canale ionice pentru Ca2+.
Deschiderea canalului genereaza activarea curentului de sodiu care depolarizeaza membrana
celulara, iar fluxul ionilor de sodiu prin canal este foarte intens=> aparitia unui curent postsinaptic
excitator;
Au fost descrise situsuri alosterice de modificare a activitatii receptorilor nicotinici; astfel actioneaza
unele anticolinesterazice utilizate in boala Alzheimer care, prin intermediul unor astfel de situsuri,
favorizeaza activitatea acetilcolinei asurpa receptorului nicotinicc;

Receptorii muscarinici

Sunt receptori cuplati cu proteinele G si sunt de 5 subtipuri:

• M1, M3, M5 sunt cuplati cu Gs / Gq
• M2, M4 cu proteine Gi.
Toate cele 5 tipuri sunt constituite dintr-un lant polipeptidic care prezinta 7 segmente
transmembranare unite prin 3 anse intracel si 3 extracel si un capat amino extracelular si unul
carboxi intracelular;
• Segmentele transmembranare sunt practic identice pentru toti receptorii muscarinici,
receptorul beta2 adrenergic, receptorul pentru rodopsina, toti apartinand aceleasi familii de
receptori
• Ansa a treia intracel este cea pri intermediul careia receptorii se cupleaza cu proteina G

Fixarea acetilcolinei de receptorii muscarinici determină, în funcţie de tipul de receptor acţionat,

• fie o creştere a formării de diacilglicerol şi inozitoltrifosfat (IP3), acesta din urmă determinând
eliberarea calciului din depozitele intracelulare şi creşterea concentraţiei intracelulare a calciului,
dacă receptorul se cuplează cu o proteină Gq
• fie o scădere a cantităţii de AMPc intracelular ca urmare a inhibării activităţii adenilatciclazei,
dacăreceptorul este cuplat cu o proteină Gi.
• Receptorii cuplaţi cu proteine Gq au, în special, efecte stimulante pe când receptorii cuplaţi cu
proteina Gi au efecte inhibitorii. În plus, receptorii cuplaţi cu proteina Gi determină, de asemenea,
o creştere a intensităţii curentului de potasiu care este un curent inhibitor ce se poate explica prin
deschiderea canalelor de potasiu
Unul din cele 3 mecanisme intervin cu o pondere diferita, dar intotdeauna stimularea vagala
determina o crestere a intensitati curentului de potasiu la nivelul cordului, prin receptorii M2.
Receptorii muscarinici se găsesc cu precădere la nivelul sinapselor parasimpatice neuroefectorii, desi
există si unele sinapse neuroefectorii simpatice care conţin -receptori muscarinici.
Receptori M la nivelul gg.veget. – terminatii preS si postS (reglarea transmisiei colinergice).
• M1 – “neurali” – se gasesc predominant in:
o SNC
o unii neuroni periferici
o celulele parietale gastrice.
Mediaza efecte excitatorii in SNC, in special privind functia cognitiva(invatare si memorizare) si
in gg. veget.simpatici. La nivelul stomacului sunt responsabili de secretia de HCl dupa stimulare
vagala.
• M2 – “cardiaci”, implicati predominant in activitatea cardiaca
o predomina la nivelul cordului
o dar se gasesc si in neuronii centrali si periferici vizand perceptia senzatiei de durere
Mediaza efecte inhibitorii prin cresterea conductantei pentru K+ si prin inhibarea canalelor de
Ca+2. Sunt responsabili de inhibarea colinergica a cordului, precum si de fenomene de inhibitie
SNC.
Se mai gasesc impreuna cu M3 in musculatura neteda viscerala si contribuie la relaxarea acesteia
de catre agonisti colinergici.
• M3 – “glandulari / musculari netezi” – sunt responsabili de efecte excitatorii si par sa fie
raspanditi in periferie
o stimuleaza secretia glandulara (salivara, bronsica, sudoripara, etc.)
o contractia musculaturii netede viscerale.
Mediaza de asemenea vasodilatatia prin eliberare de NO de catre celulele endoteliale. Au fost
identificati si in SNC, fiind implicati in analgezie;
• M4 si M5 au fost identificati in principal la nivel SNC unde sunt implicati in comportament.
Efectele Ach asupra organismului depind de distributia diverselor tipuri de receptori colinergici in
diferite aparate si sistemeIn periferie, receptorii nicotinici de tip NN se gasesc la nivelul sinapselor
din ggl vegetativi, atat simpatici, cat si psy, sila nivelul MSR.
• Stimularea receptorilor ggl psy depolarizeaza neuronii ggl psy=> impuls nervos astfel initiat
determina eliberarea de Ach in sinapsele psy terminale.
• Stimularea receptorilor ggl sy depolarizeaza neuronii ggl sy=> impuls nervos astfel initiat
determinq eliberarea de NorAdr in sinapsele terminale
• Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei MSR determina eliberarea de Adr si
NorAdr in circulatia sanguina
Receptorii nicotinici de tip NM se gasesc la nivelulsinapsei placii motorii si stimularea lor determina
contractia musculaturii striate.

Receptorii muscarinici se gasesc la nivelul sinapselor psy neuroefectorii

Spre deosebire de receptorii nicotinici periferici, a caror stimulare produce intotdeuna declansarea
unei activitati, stimularea receptorior muscarinici periferice foarte adesea moduleaza intensitatea
activitatii unor viscere.
In functie de densitate, efectele Ach pot fi stimulante sau deprimante.
d
d Fc

olive vezicñ
g

++
• Vase: efectul de VD este datorat eliberarii de NO de la nivelul celulelor endoteliale, prin
stimularea monoxid de azot-sintetazei endoteliale(eNOS), ca urmare a fizarii Ach de unii
receptori de tip M3
• Ochi:
 Scaderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbitiei umorii apoase
 Efectele Ach la nivel ocular: Mioza + bombarea cristalinului pentru acomodarea vederii pentru
aproape

 Efectele Ach la nivel cardiac: Scade frecventa cardiacă și conducerea atrio-ventriculară

 Efectele Ach la nivel pulmonar: Bronhoconstricție și creșterea secreției traheo-bronșice

 Efectele Ach la nivel digestiv

o Crește secreția gastrică și intestinală
o crește motilitatea gastrică și intestinală
o relaxează sfincterele

 Efectele Ach la nivelul vezicii urinare

Acontr detrusos
.

Fela✗are sf .
intern
Exista foarte multe modalitati de interferare farmacologica a sistemului colinergic
a. Prin actionarea directa a receptorilor colinergici cu medicamente agoniste/blocante ale
receeptorilor
b. Actionarea indirecta a receptorilor, prin intermediul Ach endogene

a. Actionarea directa
Clase de medicamente care actioneaza in domeniul colinergic
1. PSM – parasimpatomimetice – agonisti ai R-M
2. PSL – parasimpatolitice – antagonisti ai R-M
3. Substante nicotinice – agonisti ai R-Nn
4. Ganglioplegicele – antagonisti ai R-Nn
5. Curarizantele – agonisti si antagonisti ai R-Nm
6. Anticolinesterazicele – inhibitori de Ach-colinesteraza – reversibili si ireversibili

b. Actionarea indirecta- prin crestera su scaderea disponibilului de Ach

Exista multe posibilitati: TTX
0
1) blocarea canalelor de Na voltaj dependente ale terminatiei presinaptice prin TETRODOXINA=
toxina care se gaseste in orgenlor interne ale estelui balon, producand paralizie cu moarte
2) blocarea canalelor de Ca, cu impiedicarea influxului de Ca care sa elibereze Ach in fanta
sinaptica prin doze mari de Ab AMINOGLICOZIDICE care determina paralizia muschilor
=
respiratori; el pot potenta medicamentele curarizante si agraveaza miastenia gravis; Aminoglicoz .

3) impiedicarea eliberarii de Ach printr-o actiune asupra proteinelor implicate in aceste proces,
prin intermediul TOXINEI BOTULINICE; in oze mici, ea poate fi folosita totusi terapeutic, in
tratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate(torticolis, pareze spastice),
combaterea unei hipersudoratii, combaterea ridurilor;
3’) descarea masiva de Ach, tot prin intermediul proteinelor proteinelor cu rol in procesul ei de
eliberare, produse de catre TOXINA PAIANJENULUI VADUVA NEAGRA; se produc spasme
musculare, urmate de o paralizie generalizata
4) impiedicare captarii de colina din fanta prin HEMICOLINIUM
5) impiedicarea recaptarii Ach din citplasma terminatiei presinaptice in vezicula de depozit, prin
VERSAMICOL, producand ca si precendenta substanta o epuizare a depozitelor presinaptice de
Ach;
6) cresterea disponibilului de Ach in fanta prin inhibarea metabolizarii acesteia de colinesteraza,
datorat ANTICOLINESTERAZICELOR
poza carte pag 123
Medicatie SNV colinergic- Receptori muscarinici

1.PARASIMPATOMIMETICELE – agoniști ai receptorilor

muscarinici
2. PARASIMPATOLITICELE – antagoniști ai receptorilor
muscarinici

CORD(M2):
PSM
• Cronotrop si dromotrop negativ
• Inotrop negativ la nivel atrial.
• Se folosesc in:
✓ tratamentul TPSV (metacolina).
PSL:
• Cresc cronotropismul, dromotropismul, inotropismul atrial.
• Se utilizeaza in
✓ tratamentul bradicardiilor sinusale,
✓ BAV
✓ atenuarea reflexelor vagale din timpul unor manevre medicale.

VASE(M3,M5):
PSM:
• NU sunt inervate parasimpatic
• Receptori muscarinici extrasinaptici produc vasodilatatie prin NO.
• PSM pot fi utilizate in:
✓ tratamentul sdr.Raynaud (metacolina)
PSL:
• Vasodilatatie cutanata sub forma de flush– apare ca mecanism compensator pentru scaderea
termolizei produsa de PSL prin scaderea secretiei sudorale si uscaciunea tegumentelor;

RESPIRATOR(M3):
PSM:
• Bronhoconstrictie => sunt contraindicate la pacientii cu astm bronsic.
• Cresterea secretiilor traheo-bronsice
PSL:
• Bronhodilatatie – PSL utile in tratamentul astmului bronsic, BPOC.
• Scaderea secretiilor traheobronsice :
✓ PSL sunt utile in preanestezie cand se folosesc anestezice inhalatorii iritante.
DIGESTIV(M1,M3)
PSM:
• Cresc secretia salivara (tratamentul xerostomiei din sdr. Sjogren
• Cresc secretia de HCl si pepsina
• Cresc motilitatea gastrointestinala
• Scad tonusul sfincterelor
• Cresc activitatea fazica a sfincterului Oddi
PSL:
• Scad secretia salivara => reactie adv –uscaciunea gurii
• Scad secretia de HCl si pepsina – utile in trat. ulcerului g-d (pirenzepina)
• Scad motilitatea g-i
✓ utile ca antispastice si antidiareice (butilscopolamina);
• reactii adv – constipatia, refluxul gastroesofagian.
• Scad activitatea fazica a sfincterului Oddi
✓ se utilizeaza in asocierea cu opioizii care produc spasm al acestui sfincter

VEZICA URINARA(M3):
PSM
• Contractia musculaturii netede
• Relaxarea sfincterului vezical intern
✓ Sunt utile in atonii vezicale post-operatorii (betanecolul)
PSL:
• Relaxeaza musculatura neteda – utile ca antispastice
• Contracta sfincterul vezical intern => contraindicate la pacientii cu adenom de prostata deoarece
favorizeaza retentia urinara si aparitia globului vezical

OCHI(M5):
PSM:
• Mioza
• Contractia m.ciliar cu bombarea cristalinului pentru vederea de aproape
• Scad presiunea intraoculara
✓ tratamentul glaucomului si pentru ruperea sinechiilor alternativ cu un PSL
• R.adv – hiperlacrimatie
PSL:
• Midriaza => se utilizeaza pt. ex. FO
• Cicloplegie = paralizia m.ciliar => tulburari de acomodare a vederii
• Cresc presiunea intraoculara => contraindicate in glaucom
• Scad secretia lacrimala => senzatie de nisip in ochi

GLANDELE SUDORIPARE(M3):
PSM:
• R-M apartin SNV simpatic
• Cresc secretia sudorala – hipersudoratie asociata cu cresterea activitatii SNV simpatic
PSL:
• Scad secretia gl.sudoripare => scade termoliza – periculoasa la copii deoarece creste riscul
convulsiilor febrile
• R.adv. – tegumente uscate
SNC(M1,2,3,4,5)
PSM:
• R-M sunt implicati in procese de memorizare
PSL:
• Afecteaza negativ memoria determinand sedare si amnezie => se utilizeaza in preanestezie
✓ Utile in trat. raului de miscare (scopolamina) si al bolii Parkinson (trihexifenidilul si
benztropina).
• In doze mari determina cresterea excitabilitatii, agitatie , delir, halucinatii.

PARASIMPATOMIMETICELE
 Cuprind o serie de substante capabbile sa stimuleze receptorii muscarinici,administrate din afara
organismului producand efecte asemnatoare stimularii SN parasimpatic
 Sunt cuprinse:
• Esterii colinei (inclusiv ACh adm din afara organismului)
▪ Metacolina
▪ Betanecol
▪ Carbacol
• O serie de alcaloizi agonisti
▪ Pilocarpina
▪ Muscarina
▪ Arecolina
 Efectele sunt in general asemanatoare Ach endogene, dar pot sa difere foarte mult de la o substanta
la alta in functie de factori precum: sensibilitate receptori, selectivitate substanta, capacitate
substanta de a ajunge la locul unde sunt receptorii, mecanismnele de autoreglare ale organismului
etc;

A. Esterii colinei
1. Acetilcolina
 Sensibilitate la colinesteraze: +++
 Actiune muscarinica:+++
 Actiune nicotinica+++
 Utilizari clinice: Inducerea rapida a miozei in timpul interv. chir oftalmo (Miochol-E)
 NU este avantajoasa ca medicament pentru ca:
• Are spectru de actiuni foarte larg
• Are efect foarte rapid
• Are durata scurta de efectului
 Substanta polara (structura cuaternara de amoniu)=> traverseaza cu dificultate membranele
celulare=>trebuie adm iv pentru efecte sistemice
 Prezinta in principal efecte MUSCARINICE, mai putin NICOTINICE (acestea pot fi evidentiate
numai daca se fac artificii experimentale, receptorii nicotinici fiind mai putin sensibili la Ach)
 Primii receptori colinergici sensibilizati dupa adm iv sunt cei extrasinaptici= la nivelul celulelor
endoteliale=> sinteza si elibeare de NO=> prin intermediul unui mecanism GMPc dependent:
• Relaxare
• Vasodilatatie
• Efectul este scurt prin metabolizarea rapida a Ach de catre pseudocolinesteraza
 Administrat la un animal FARA endoteliu=> VC prin stimularea receptorilor muscarinici situati
in fibrele musculare netede vasculare pentru ca se apreciaza ca de fapt vasele sanguine NU au
inervatie parasimpatica;
 La doze MICI=> se declanseaza reflexe simpatice (TAHICARDIE) pentru ca substanta nu are timp
sa actioneze la nivelul receptorilor muscarinici ai cordului
 La doze MARI Ach stimuleaza si receptorii muscarinici ai cordului=> VD+BRADICARDIE
o Se pot produce si alte efecte manifestate pe o perioada egala cu durata prezentei acetilcolinei
in sange( dispar odata cu oprirea perfuziei):
• efecte specifice VD: roseata, scaderea TA, sezatie de caldura, chiar cresterea temperaturii
cutanate, cefalee
• hipersalivatie
• hipersudoratie
 NU strabate BHE, deci nu are efecte nervos centrale;
 Administrata in instilatii conjunctivale produce:
• Mioza
• Contractia musculaturii ciliare cu bombare cristalin
• Scadere presiune intraoculara
• Creste secretia lacrimala

2. Metacolina
 Sensibilitate la colinesteraze: +
• Complet rezistenta la pseudocolinesteraza METACOLIMACNACH

• Mai lent metabolizata de colinesteraza decat Ach
Actiune muscarinica: +++
a
 Actiune nicotinica: 0 Sec .M)
• Este nesemnificativa
 Are o oarecare selectivitate fata de aparatul CV
 Utilizari clinice:
• Sdr. Raynaud
→
Raynaud
• HTA → HTA
• TPSV
→TPSV
• Intoxicatia cu Belladona → Atropine

• Diagnosticare functionala a AB (sub forma de aerosoli)
Reactii adverse: → Belladonna
• Rar – bronhospasm, hipersecretie traheobronsica, flush, bradicardie, hipersudoratie
• F. rar – RA digestive, hipoTA, incontinenta urinara, defecatie involuntara
• CI: AB, hipertirodie, IC, UG/UD, ileus mecanic, boala Addison
'
d
* motieitalea
3. Carbacol: CARBACOL
 Sensibilitate la colinesteraze: 0
• Complet rezistent
↳



Selectivitate tub digestiv si vezica urinara
Actiune muscarinica: ++
Actiune nicotinica:++
Vglaucom
 Utilizare clinica: Glaucom(singura substanta ramasa autorizata dintre cele 3)
• Efect x30 fata de cel al pilocarpinei
• Traverseaza greu epiteliul cornean
 Reactii adverse:
• Se administreaza doar local => RA locale – dureri oculare, hiperemie conjunctivala
• Rar – RA sistemice: hipersudoratie, greata

4. Betanecol:
 Sensibilitate la colinesteraze: 0 ME TAMECOL
• Complet rezistent


Selectivitate tub digestiv si vezica urinara
Actiune muscarinica: ++
→ atouii


Actiune nicotinica:0
Utilizare clinica:
→ xerostomie
• Atonii intestinale sau vezicale postoperatorii(stimulant al motilitatii)
• Xerostomie
 Reactii adeverse: Asemanatoare cu ale metacolinei

B. Alcalozi
 Substante de origine vegetala
 Ph alcalin
 Cu interes:
• Istoric:MUSCARINA
• Toxicologic: MUSCARINA, ARECOLINA
• Terapeutic:PILOCARPINA
 Alcaloizii – rezistenti la actiunea colinesterazelor => durata lunga de actiune.
 Determina RA importante deoarece se absorb digestiv si pot traversa BHE=>determina cresterea
excitabilitatii cu activarea SRAA =>producerea reactiei de trezire
 Structura chimica diferita de Ach ii face sa fie rezistenti la actiunea colinesterazelor=>
• Persistenta in organism
• Durata de actiune mai lunga
 Manifesta practic toate efectele Ach endogene asupra r. muscarinici
 Ei sunt mult mai toxici decat esterii de sinteza ai colinei
 Interes terapeutic prezinta doar pilocarpina
 PILOCARPIMA
1. Pilocarpina

4 glaucoma
→
 Structura aminica
 Actiune muscarinica: +++
 Actiune nicotinica:+
→ xerostomie
 Actiune nervos centrala: +++


I
Prezinta selectivitate pentru glandele sudoripare posibil pentru ca actioneaza concomitent pe:
• Receptori muscarinici glande sudoripare
• Receptori nicotinici ganglionari
 Utilizari clinice:

radidesapie
• Glaucom (scade pio, administrata in instilatii conjunctivale):
▪ Inconvenientul principal este mioza care persista pana la o zi
• Xerostomie (indusa de radioterapie sau sdr. Sjogren) 1-
 Reactii adverse:
sdr
• Hiperlacrimatie
• Hiperemie conjuctivala
• Tulburari acomodare
.§ogon
2. Arecolina
 Structura aminica
 Are interes toxicologic, gasindu-se in semintele de betel, consumate pentru efectele produse la
nivelul SNC: creste excitabilitatea, inlaturand starea de oboseala
 la acesti consumatori, betelul, prin intermediul altor componente poate genera:
• risc de cancer orofaringian
• colorare in rosu a dintilor, salivei
• creste secretiile bronsice=> expectoratii frecvente si rosii
 Actiune muscarinica: +++
 Actiune nicotinica:+
 Actiune nervos centrala: +++
 Este singurul care actioneaza pe receptorii nicotinici NM de la nivelul placii motorii
 Utilizari clinice: 0

3. Muscarina
 Are interes istoric, selectivitatea ei stand la baza descoperirii subtipurilor de receptori
colinergici
 A fost izolata dintr-o ciuperca toxica, din genul Amanita, dar toxicitatea ei se datoreaza
Acidului ibotenic si muscimolului ce produc fenomene nervos centrale:
• Iritabilitatea
• Ataxie
• Halucinatii
• Delir
• Sedare
• Fenomene ce nu pot fi antagonizate prin blocarea r.muscarinici
 Exista si alte ciuperci din acest gen, ce contin muscarina, dar isi exercita toxicitatea prin toxine
numite amatoxine=>inhiba ARN polI=> moarte celulara la nivelul TD, ficat, rinichi
 Exista ciuperci ce contin si concentratii toxice de muscarina, determinand fenomene
muscarinice tipice care ajung pana la soc( se pot trata cu blocanti, spre exemplu atropina)
 Structura cuaternara de amoniu
 Actiune muscarinica: ++++
  Actiune nicotinica:0
 Actiune nervos centrala: +
 Utilizari clinice: 0

PARASIMPATOLITICE
 Cuprind un grup de substante chimice natuale/de semisinteza/sintetice care blocheaza receptorii
muscarinici=> efecte asemanatoare diminuarii/inlaturarii tonusului parasimpatic al organismului
 Ele impiedica efectele Ach endogene asupra acestor receptori si avand in vedere existenta unui
tonus colinergic, diminuarea lui este de natura sa produca efecte contrare celor produse de Ach
(termenul de tonus colinergic nu trebuie inteles in sensul inervatiei parasimpatice, ci in sensul
prezentei Ach la nivelul structurilor respective)
 Cu cat tonusul e mai puternic, cu atat intensitatea PSL este mai mare:
• Asupra vaselor, PSL impiedica VD produsa de PSM, dar NU produc VC pentru ca vasele nu
sunt inervate colinergic, r.muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind extrasinaptici
• Asupra intenstinului, anuleaza efectele produse de PSM, dar nu complet pentru ca unele fibre
postggl de la nivelul plexurilor mienterice nu utilizeaza ca neurotransmitator Ach
• De exemplu, atropina:
o La doze mici produce scaderea secretiei salivae, bronsice si sudorale
o La doze mari produce midriaza, tulburari de acomodatie si blocarea reflexelor cardiace
vagale cu cresterea frecventei cardiace
o La doze si mai mari, scade motilitatea vezicii urinare si tract gastrointestinal
• Se pot gasi si fenomene rezultate din interferarea mecanismelor generale de reglare a
organismului:
• PSL cu structura cuaternara de amoniu, pot bloca si R. nicotinici NN care va accentua blocarea
r.muscarinici si suplimentarea efectelor cu cele caracteristice NN, cum ar fi hTA, impotenta
sexuala
• PSL cu structura aminica, nepolara si mai putin cle cu structura cuaternara de amoniu, polara,
strabat BHE=> blocheaza receptorii muscarinici din SNC=> cresc tonusul vagal=> se
contracareaza partial unele din efectele blocarii receptorilor muscarinici din periferie
1. Atropina
Farmacocinetica:
 Amina nepolara –liposolubilitate buna - strabate usor mucoasele, greu tegumentele cu exceptia
tegumentului situat posterior de LOBUL URECHII
 Alcaloid continut in Atropa belladonna, ester al acidului tropic cu o baza organica complexa
numita tropina)
 are 2 forme( forma l de 100 de ori mai activa), dar comercial preparatele sunt racemizate
 60% eliminare renala
 40% metabolizare hepatica
 T1/2 ~ 2 ore (la nivelul ochiului persista mai mult)
Efecte:
1. Cord:
• Actioneaza la nivelul atriilor+portiunii sup a jonctiunii AV generand  frecventei, excitabilitatii
fibrelor, vitezei de conducere AV, contractilitatea si  reflexelor vagale
• La doze mici genereaza o bradicardie paradoxala, printr-un efect pe unii r.muscarinici nervos
centrali (cu  tonusului vagal)
2. Aparat digestiv:
•  secretia salivara determinand chiar tulburari de vorbire
• Inhiba secretia HCl si motilitatea( mai`mult secretia bazala decat cea provocata)
• Scade secretia de mucus si a pepsinei
• Scaderea motilitatii propulsive a stomacului este insotita de crestera tonusului sfincterului
piloric=> reflux gastroesofagian
• Scade motilitatea digestiva=> antidiareic
3. Aparat respirator:
• Scade secretiile si relaxeaza musculatura bronsica
• Bronhodilatatie
4. Organe cavitare:
• Relaxare musculatura propulsiva
• Cresterea tonusului sfincterelor
• Desi uterul e inervat colinergic, atropina NU influenteaza motilitatea uterina
5. Ochi:
• Efectele prezente doar la dozele terapeutice mari(persistena>7zile la adm prin instilatii
conjuctivale)
6. Tegumente:
• Determina uscaciune
7. SNC:
• Creste tonusul vagal, contracarand partial unele din efectele psl
• Are efecte antiparkinsoniene
• In dize mari=> halucinatii delir
Indicatii clinice:
Oral/injectabil:
1. Bradicardii excesive (indusa de digitalice, care cresc tonusul vagal)
2. BAV (digitalic)
3. Bolnavii cu fi.a sau flutter atrial
4. Reducerea reflexelor vagale din timpul unor manevre: punctie pleurala, admin. i.v. a subst. de
contrast, endoscopie
5. Preanestezie
6. Antiulceros / antidiareic
7. Antispastic
8. Antiastmatic
9. Tratamentul colicilor renale/spasme vezicale dmokeitalea
10. ex. FO
11. Ruperea sinechiilor
12. Antiparkinsonian
13. Tulb. extrapiramidale induse de neuroleptice
14. Intoxicatia cu organofosforice

Reactii adverse:
1. Digestive: uscaciunea gurii, constipatie
2. CV: tahicardie
3. Ochi:fotofobie, cicloplegie, tulb.acom., midriaza
4. Flush (vasodilatatie compensatorie)
5. Uscaciunea tegumentelor
6. SNC: dezorientare temporo-spatiala, halucinatii vizuale si auditive
7. Tenesme vezicale

Contraindicatii:
1. GLAUCOM
2. ADENOM DE PROSTATA
3. ILEUS PARALITIC
4. REFLUX GASTROESOFAGIAN
5. STENOZA PILORICA
6. TAHICARDIE
7. IMA (cu exceptia bradicardiei excesive)
8. Femei care alapteaza
9. HIPERTIROIDISM

Intoxicatia:
• Blocarea secretiei sudorale cu impiedicarea termolizei genereaza o VD cutanata intensa=> la
copii febra 43 grade
• Uscaciunea tuturor secretiilor
• Tahicardic, midriatic, cu fotofobie, tulburari de vedee
• Prezinta in general paralizia tuturor aparatelor si sistemelor
• Fenomene nervos centrale intensificate pana delir si halucinatii
• La doze f mari, excitabilkitatea este inlocuita cu depreste, insuficiente de organ, ce merg pana la
colaps si coma
• Tratament: PSM (pilocarpina sau fizostagmina- medicamente ce traverseaza BHE)
• Acest tablou clinic este intalnit si la alte PSL sau la medicamente cu proprietati secundare de PSL
precum:
o Antihistaminice
o Fenotiazine
o Antidepresive triciclice
→
ef.PK
2. Scopolamina
Farmacocinetica:
 Este un alcaloid cu proprietati PSL clasice, blocand neselectiv toti R.muscarinici
 Amina nepolara – liposolubilitate foarte buna =>
 strabate mai usor BHE => importante efecte SNC
 Efectele oculare apar chiar la doze foarte mici, iar bradicardia este mult mai frecventa, ca urmare
a unei stimulari mai puternice a nervului vag

Indicatii clinice:
Poate fi administrata pe orice cale: scopolamine
 Răul de mișcare (transdermic, retroauricular)
 Preanestezie
d
ram de
Reactii adverse:
Asemănătoare celor induse de atropină
1. Bradicardie – prin blocarea R-M centrali cu creșterea tonusului vagal
migeare.tl
2. tulb.de învățare și memorizare
3. Sedare ( chiar si la doze terapeutice, ea deprima SNC)
4. Amnezie retrograda
5. Somn fara vise, cu scaderea duratei REM ( de aceea se foloseste ca preanestezic)
6. In caz de durere=> produce stari de excitatie asemanatoare atropinei

3. Butilscopolamina:
Farmacocinetica:
 Este unul dintre cei mai utilizati compusi cuaternari de amoniu => traversează greu membranele
biologice
Indicatii clinice:
1. Antispastic (admin. inj.)
2. Antidiareic (oral)
Anti qspastic
diareic
Reactii adverse:
Asemănătoare celorinduse de atropină cu exceptia celor SNC deoarece nu traverseaza BHE
 4. PSL ANTIULCEROASE:
Propantelina, Metantelina, Butantelina:
Caracteristici:
 Structură cuaternară de amoniu
 Efect de durată mai lungă decât cea a atropinei
 Blocarea parțială a unor R-N din plexurile mienterice, aducand un efect antisecretor suplimentar
 Efect antisecretor mai important ca al atropinei (>6-8h)
Reactii adverse:
 La nivel digestiv -asemănătoare celor induse de atropină
 Foarte putin exprimate cele sistemice pentru ca au molecula polara ce se absoarbe greu

Pirenzepina:
Caracteristici:
 Blochează selectiv R-M1 de la nivel gastric
 Mai eficace în ulcerul duodenal
 Nu prezinta niciuna din r.adv ale atropinei, nici sistemic, nici digestiv
 Selectivitatea dispare la doze mari

5. PSL in OFTALMOLOGIE + sinechii em

Atropina: efect de 5-7 zile
Homatropina: efect de 1-3 zile IRITE
Tropicamida: 6 ore
 Ultimele 2 sunt mai avantajoase pentru ca efectele nedorite dispar repede
Utilizari clinice:
 Examen FO
 Profilaxia sinechiilor în irite
 Ruperea sinechiilor (administrare alternativă cu un PSM)- in acest caz este preferata atropina

6. PSL ANTIPARKINSONIENE
Trihexifenidil, Benztropina
 Amine terțiare =>traversează ușor BHE

p
.
 Folosite in mod special pentru tulburări extrapiramidale induse de neuroleptice (antipsihotice) si
mai putin pentru B. Parkinson

7. PSL in ASMUL BRONSIC IPRATROPIU M+R3

Ipratropiu
 Structură cuaternară de amoniu => nu se absoarbe după administrare inhalatorie
 Utilizat in astmul bronșic (reflex, de efort, la frig), BPOC- este foarte activ in situatii de
bronhospasm cu o importanta componenta colinergica
 Are RA putine: scăderea secrețiilor traheobronșice cu creșterea vâscozității lor; scăderea activității
escalatorului ciliar
Medicatia SNV colinergic- R nicotinici
Substantele nicotinice:
• Sunt agonisti ai receptorilor nicotinici ganglionari dar si musculari, cum este cazul nicotinei.
• Nicotina si celelalte substante stimuleaza ggl. Vegetativi si MSL in principal; desi la nivelul
sinapselor neuromusculare din mm.striati exista tot receptori nicotinici, substantele care
stimuleaza exclusiv receptorii de tip NM sunt incluse in categoria substantelor curarizante;
• Ganglionii vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici utilizează ca neurotransmiţător
acetilcolina.

Tipuri de potentiale post-sinaptice:

1. Potenţiale postsinaptice excitatorii rapide (F-EPSP), care apar cu o latenţă de o aproximativ o
milisecundă şi au o durată scurtă, de 10 până la 50 de milisecunde – produse prin receptori NN.
2. Potenţiale postsinaptice excitatorii lente (S-EPSP) care apar cu o latenţă de ordinul secundelor
şi se menţin o perioadă relativ lungă de timp, între 30 şi 60 de secunde – produse prin receptori
muscarinici de tip M1.
3. În afara acestora există de asemenea unele potenţiale postsinaptice lente tardive (S-IPSP),
care se menţin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, şi sunt produse prin intermediul unor
0
receptori peptidergici, receptori alfa adrenergici sau receptori muscarinici de tip M2.

ka cord
d
Receptorii nicotinici ganglionari- NN

• Cei mai importanti in transmiterea informatiei in ganglionul vegetativ

• Formati din 2 subunitati alfa( 3 tipuri de alfa) si 3 beta (2 tipuri)
• Se produce un potenţial de acţiune autopropagat în terminaţia postsinaptică cu producerea unor
potenţialele postsinaptice excitatorii rapide daca se elibereaza o cantitate suficient de mare de Ach
in fanta
• Potentialele postsinaptice inhibitorii diminueaza capacitatea R nicotinici sa declanseze un
potential postsinaptic autopropagat=>
o sinapsa ganglionului raspunde mai amplu si la cantitati mai mici de Ach daca este
supusa unor stimuli repetitivi cu frecventa mare
o raspunde mai slab si numai la cantitati mai mari de Ach daca este supusa unor stimuli
care se produc rar
• Stimuli repetitiv de intensitate mai mică
• Stimuli rari cu intensitate mare

Nicotina

• Cea ma importanta substanta care influenteaza sinpasa ganglionara

• Este un alcaloid, foarte volatil, incolor, inodor
• Este foarte toxica- Doza letala=40-60mg=aproximativ o picatura de nicotina pura=gasita in 2
tigarete obisnuite
*tigaretele fumate NU omoara, deoarce prin ardere se distruge majoritatea nicotinei continute

Farmacologic:
• Stimuleaza specific, dar diferit receptorii nicotinici:
 NN sunt stimulati la doze mai mici decat cei NM
 La doze mari, NN sunt blocati
• Efectele propriu-zise aupra diverselor organe, aparate depind de predominanta unui anumit
tonus vegtativ:
  Aparatul cardiovascular, care este inervat predominant simpatic, prezinta efecte tip
adrenergic (tahicardie, vasoconstrictie, palorea, HTA)
** la doze mari de nicotina insa, probabil prin blocare de ggl simpatici produce hTA,
ameteli, stare de lesin
 Aparatul digestiv, inervat dominant parasimpatic prezinta efecte parasimpatomimetice (
ctesterea motilitatii, greturi, varsatur, diaree, crampe
 La nivelul gl. Sudoripare: hipersudoratie
 La nivelul aparatului respirator: bronhoconstrictie, cresterea secretiilor
• Intoxia acuta, in forma ei usoara, poate sa apara dupa fumarea a 1, 2 tigarete de catre un
nefumator/fumator dupa o pauza lunga si se manifesta cu:
 Tahicardie
 Palpitatii
 Paloare tegumentara
 Greturi
 Crampe abdominale, varsaturi
 Ameteli
 Posibil stare de lesin
 Prin stimular NM=> tremor al extremitatilor
• La doze mari, intoxicatia acuta produce paralizia intregii inervatii vegetative cu:
 hTA pana la colaps
 tremorul extremitatilor
 convulsii
 paralizia mm.striati=>moarte
• Intoxicatia cronica=tabagism
 Sdr. De abstinenta este slab manifestat prin agitatie psihomotrie slaba, cefalee, greturi
 Dependenta provocata de nicotina este determinata de efectele asupra SNC:
o La cronici, stimuleaza SNC cu inlaturarea senzatiei de oboseala
o Aparent creste performantele psiho-intelectuale
o Ea stimuleaza receptorii nicotinici presinaptici alfa4beta2, prin intermediul carora
determina eliberarea de dopamina=> addiction si eliberarea de diversi Aa=> fenomene
stimulante psiho-motorii
 In administrare prelungit, ea creste densitatea R nicotinici, prin favorizarea asamblarii lor si
prin cresterea timpului de injumatatire;
• Tabagismul este asociat cu multe patologii severe (cancere pulmonare, de vezica, cardiopatia
ischemica, ulcer GI), dar cea mai frecventa este bronsita tabagica
• Masurile medicale cele mai utilizate pentru renuntarea la fumat sunt chiar administrarea de
nicotina sub diverse forme care genereaza o nicotinemie constanta in timp=> scade dorinta
fumatorului de a mai fma
• O alta metoda de renuntare la fumat este administrarea de Vareniclina:

④
Vareniclina
•
Lupa
agonist parţial al receptorilor NN de tip alfa4beta2 din creier, dar cu afinitate mult mai mică faţă
de receptorii NN de tip a3b4 de la nivelul ganglionior vegetativi şi o foarte mică afinitate faţă de
receptorii NM=> scade dorinta de a fuma, iar o noua tigareta gaseste receptorii blocati
• Reacţii adverse: insomnie, vise anormale, cefalee, greaţă, creşterea apetitului.
 TEA -0
Substantele ganglioplegice- cele mai puternice hipotensoare TMA ⑦
• Grupa de medicamente care paralizeaza ganglionii vegetativi, atat sy cat si psy, dar si sinapsa
dintre fibrele nervoase eferente si MSL ( o reala blocare a ganglionilor se obtine numai prin
blocare receptorilor nicotinici NN)
• Din punct de vedere al relatiei intre structura chimica si activitatea farmacologica prezinta
interes mai multe substante, dar la ora actuala unele se utilizeaza putin sau chiar deloc
 Tetraetilamoniul (TEA) blocheaza receptorii NN, iar Tetrametilamoniul(TMA) este un agonist
al receptorilor; diferenta de actiune al celor 2 arata ca la nivelul situsului receptor exista si o
adancitura unde TMA patrunde, dar TEA este prea mare pentru a se fixa, asa incat are efect
blocant
 Alte blocante ale sinapselor ganglionare sunt Hexametoniul si Pentametoniul
 Un medicament care blocheaza competitiv situsurile receptoare pentru Ach este Pentoliniul
care are 2 grupari cuaternare de amoniu voluminoase
 Alte blocante de receptori nicotinici ganglionari sunt Trimetafanul si Mecamilamina
• Ganglioplegicele diminueaza, pana la anulare, activitatea ganglionilor vegetativi scazand ~
controlul colinergic si adrenergic al structurilor efectoare, efectul fiind mai important cu cat
controlul vegetativ tonic este mai intens ( efectele pe teritorii inervate sy predominant sunt
asemanatoare cu medicamentele SL, iar cele pe teritorii inervate psy predominant sunt liposdub .

asemanatoare celor produse de medicamente PSL)

• Farmacocinetic:
 Cu exceptia mecamilaminei care e liposolubila, aceasta clasa de medicamente strabate cu
greu membranele=> absorta digestiva este limitata
 Administrate oral, scad motilitatea=> pot ramane acumulate in stomac mai multe doze=> se
elibereaza o cantitate prea mare in intestin, lucru care poate determina o scadere brusca a
TA=>colaps
 Eliminarea lor se face prin excretie urinara
• Terapeutic:

1. Trimetafanul
 Se administreaza de obicei în perfuzie i.v.
 Efectul său apare în 2-4 minute și durează maxim 10 minute de la oprirea perfuziei i.v.
 Efectele sale se datoreaza in principal vasodilatatiei pe care o induce
 Produce o scadere marcata a TA
Indicații:
 in crizele hipertensive
 in anevrismul disecant de aorta
 limitarea sângerării în plagă în timpul intervențiilor chirurgicale
 Potențează blocarea neuromusculară indusă de tubocurarină și prezintă proprietăți histamino-
eliberatoare => utilizare cu atenție la pacienții cu alergii
 Pentametoniul are aceleasi indicatii ca si Trimetafanul

2. Mecamilamina
 Este o amină secundară cu liposolubilitate crescută, fiind singurul ganglioplegic liposolubil;
 Se absoarbe complet din intestin și traversează BHE + BFP
 Se poate acumula la nivel hepatic și renal
 Spre deosebire de celelalte GGplegice poate produce efecte SNC: tremor, confuzie, manie sau
depresie.
 Se folosește foarte rar ca antihipertensiv(de ultimă linie în HTA severă) datorită efectelor SNC.
Curarizantele
• Sunt o clasa de substante care paralizeaza musculatura striata, actionand pe receptorii nicotinici
de la nivelul placii motorii NM;
• * receptorii NM sunt canale ionice pentru sodiu, formate din 5 subunitati ( 2 alfa si 3 alte
subunitati , ,  la fibrele musculare adulte inervate)
• Situsul receptor pentru Ach este in legatura cu subunitatea alfa, astfel incat pe un receptor
nicotinic exista intotdeauna 2 situsuri receptoare pentru Ach de care se pot fixa 2 molecule de
Ach;
• Foarte probabil distanta intre cele 2 situsuri recetoare este, la nivelul fibrei musculare striate,
arpoximativ egala cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon

Famacocinetica curarizantelor:
 Toate medicamentele curarizante au 2 grupări cuaternare de amoniu situate la aceasta distanta
de 10 atomi de carbon => o mare polaritate moleculelor acestor medicamente => nu le permite
traversarea membranelor biologice.
 Legatura intre cele 2 grupari cuatnare de amoniu de poate face :
• Printr-un lant simplu, suplu, flexibil de atomi=> Leptocurare
• Printr-o strucura chimica complexa=> Pahicurare
 Nu se absorb digestiv => se administrează numai intravenos, şi nu pătrund în general în ţesuturi şi
organe.
 Nu străbat bariera hematoencefalică => lipsite de efecte nervos centrale.
 Curarizantele antidepolarizante se elimină din organism în principal pe cale urinară.
 Efectul lor se instalează în general în 5-6 minute de la administrare şi durează în general 30-60 de
minute.
 Suxametoniul, o leptocurară care are o structură chimică foarte asemănătoare cu acetilcolina, este
metabolizat foarte repede însânge de către pseudocolinesterază. Efectul său se instalează în cca.

↳
un minut şi durează aproximativ 10 minute.

Suxamet .
-

leptons .
 '

① de MEOSTIGMIMA
1) Pahicurare= curarizante ANTIdepolarizante
 Blocante ale receptorilor nicotinici de tip NM => impiedica depolarizarea membranara
 Produc paralizia sinapsei neuromusculare cu scăderea marcată a tonusului muscular şi
paralizia musculaturii striate
 Efectul poate fi antagonizat competitiv prin creşterea cantităţii de acetilcolină în fanta
sinaptică - dacă se administrează substanţe anticolinesterazice, cum ar fi neostigmina.
 Blocheaza în oarecare măsură şi receptorii NN de la nivelul ganglionilor vegetativi => efect
ganglioplegic.
 Proprietati histaminoeliberatoare => bronhospasm, scaderea TA, eruptii cutanate.
 Folosite in:
• anesteziologie pentru a produce paralizia musculaturii striate necesară intervenţiei
chirurgicale, în special în intervenţiile pe abdomen şi torace
• relaxar musculara cu scopul reducerii unor fracturi vechi
• relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care necesită respiraţie asistată pentru
perioade relativ lungi de timp în scopul scăderii rezistenţei opuse de cuşca toracică la
respiraţia asistată.
• Tratamentul unor stări tetanice deosebite.
• diminuarea disconfortului produs deconvulsii în cazul tratamentului electroconvulsivant
 Paralizia musculaturii striate produsa de medicamentele curarizante nu interesaza toate
grupele musculare:
 Muschii mai bine inervati, responsabili de efectuarea miscarilor fine, sunt mai puternic
influentati=> intai paralizeaza m. fetei, apoi gat, mana, membre, trunchi, ultimul paralizat
fiind diafragmul
 Considerate medicamente cu putine reactii adverse, dar asfixia produsa prin paralizia
musculaturii respiratorii face ca ele sa nu fie utilizate decat in conditii de spitalizare

• Tubocurarina (d-tubocurarina):
 efectul curarizant + efecte ganglioplegice + proprietăţi histaminoeliberatoare => reacţii
adverse cum ar fi:

Ggglpl
o hipotensiune arterială,
o tahicardie, Curt .
+ Ham

bggl .

•
o bronhospasm
o = erupţii cutanate. h¥tahic
Galamina este o pahicurară de sinteză, cu potenţă mai mică decât tubocurarina, dar care

tttsnf
prezintă mult mai slab exprimate efecte ganglioplegice şi histaminoeliberatoare.
 Determina tahicardie, probabil printr-un mecanism parasimpatolitic, iar uneori poate
-

produce creşterea presiunii arteriale.

Medak• Pancuroniul - curarizant de sinteză, cu potenţă mai mare decât galamina şi cu foarte slabe
efecte ganglioplegice şi histaminoeliberatoare (
 Poate produce totusi fenomene histaminice cum ar fi bronhospasm, eruptii cutanate

dam •
 prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici, produce tahicardie si crestera TA
Gentacurium – are o latenta de instalare a efectului de 1-2 minue si o durata a efectului
de 5-10 minute( la fel ca suxametoniul)=> doreste sa inlocuiasca suxametoniul, avand
avantajul ca nu produce fasciculatii, dureri musculare postoperatorii, nu crete potasemia, nu
produce apnee toxica la cei cu deficit de pseudocolinesteraza
2) Leptocurare= curarizante depolarizante
 Agonişti ai receptorilor nicotinici de tip NM => faciliteaza contractia musculara
 Contractiile musculare pot fi observate clinic drept fasciculaţii musculare
 Au structura diferita de Ach=> sunt metabolizate mai lent de colinesteraza=> persista mai
multa vreme in fanta sinaptica, lucru care poate duce la paralizia musculaturii
 Acest fenomen de inlocuire a excitatiei cu cu paralizia poate fi explicat astfel: In urma
stimulării prelungite a membranei postsinaptice se formează în jurul sinapsei o zonă de
inhibiţie responsabilă de paralizie
 Efectul curarizantelor depolarizante nu este antagonizat de substante anticolinesterazice ci
dimpotrivă este potenţat de acestea
tht anti AChE
 0
Facilitarea IOT

• Suxametoniul (succinilcolina) – este compus din 2 molecule de acetilcolină unite la

capătul opus grupării cuaternare de amoniu astfel încât prezintă două grupări cuaternare de
amoniu unite printr-un lanţ de 10 atomi
=> structura chimică foarte asemănătoare cu cea a acetilcolinei => metabolizare foarte rapida
în sânge de către pseudocolinesterază
 Efectul medicamentului se instalează foarte repede, latenţa paraliziei musculare fiind de
aproximativ un minut, paralizia musculaturii striate este precedată de contracţii musculare
vizibile clinic uneori sub forma unor fasciculaţii musculare, iar durata efectului este foarte

a.
scurtă, de aproximativ 10 minute.
 La persoanele cu deficit genetic în pseudocolinesterază, el se metabolizeaza foarte
greu=> este intens si de lunga durata, dozele obisnuite putand sa determine o paralizie
de muschi respiratori;
 In caz de supradozare=> se mentine respiratia asistata pana la disparitia efectului
pentru ca anticolinesterazicele amplifica efectul suxametoniului
 Anti AChE /
Anticolinesterazice=grup de substante care inhiba activitatea
acetilcolinesterazei
• AchE este enzima care degradeaza ach din fanta avand un rol extrem de important in terminarea
efectului farmacological Ach
• Degradarea are loc in 2 etape:
1. Hidroliza moleculei de Ach, eliberarea colinei si fixarea covalenta a gruparii aceti de enzima
( acetil-AchE)
2. Desfacerea legaturii covalente formate cu ractivarea enzimei

• Exista 2 mecanisme prin care poate fi influentata activitatea acetilcolinesterazei:

1) blocarea situsului de legare al Ach – inhibitie competitiva
o alcoolii cuaternari de amoniu.
2) actionarea ca substrat fals si modificarea situsului esteric => blocarea activitatii hidrolitice
acetilcolinesterazei – inhibitie noncompetitiva – cu formarea de compusi legati de enzima
care se desfac mult mai greu de pe enzima;
o asa actioneaza carbamatii care formeaza compusi carbamil-AchE si organofosforicele
care determina formarea de dialchilfosforil-AchE => blocarea enzimei sub forma
acestor compusi pentru perioade variabile de timp.

• Grupele de substante anticolinesterazice:

Eze 1. Esteri ai aciduui carbamic ( ezerina, neostigmina)- ele sunt hidrolizate de AchE si rezulta

Meo carbamil-AchE=> desfacerea legaturii covalente se face foarte greu (2-6h), perioada in care
enzima e inactiva;
2. Organofosforicele care urmeaza acelasi proces, desfacerea legaturii necesitand sute de
ore=> disparitia efectului organofosforicelor se face prin sinteza de noi molecule de AchE
* exista Oximele care acceleaza desfacerea legaturii covalente=> reactiveaza enzima=>
folosite in intoxicatia cu organofosforice

Oh
3. Alcoolii cuaternari de amoniu(fedroniul) care nu sunt lizate de enzima, dar se fixeaza
EDROF .
reversiil de AchE de acelasi situs ca si Ach

• Astfel, in functie de mecanism=> efecte de scurta durata si efecte de lunga durata:

A. Acetilcolinesterazele reversibile:
 alcoolii cuaternari de amoniu
o edrofoniu
 carbamatii:
o fizostigmina cu structura aminica (liposolubila) § Fi 2-0 St -
.
-
EZ
o•
✓↳
neostigmina cu stuctura cuaternara de amoniu
B. Anticolinesterazicele ireversibile:
 organofosforice
o somanul, sarinul şi tabunul – gaze de lupta
o parationul – insecticid
liposd .
• Farmacocinetica:
 Cele cu structura cuaternara de amoniu, ca neostigmina, strabat greu memebranele biologice,
se absorrb greu din TD, iar disparitia din organism se face in principal prin metabolizare de
catre AchE, cat si de colinesteraza din sange
 Cele nepolar, ca ezerina si organfosforicele, strabat usor membranele, se absorb in TD, stabat
BHE
 Organofosforicele se absorb foarte bine, indiferent de administrare si patrund bine in creier

• Efectele farmacodinamice:
 Inhibarea AchE are drept consecinta acumularea Ach in fanta si cresterea persistentei ei la
locul de actiune=> efecte colinergice la nivelul tutror sinapselor care au ca mediator Ach
 Structurile care sunt practic intotdeauna influentata de toate anticolinesterazicele sunt:
o Musculatura striata
o Tubul digestiv
o Vezica urinara
Efectele anticolinesterazicelor:

 musculatura striată - efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolină la placa motorie – tremor –
receptorii NM
 0 DFC
sistem cardiovascular – reducerea frecventei cardiace si a TA – receptorii M2 +
TA
 tubul digestiv - accelerarea tranzitului gastro-intestinal şi creşterea secreţiilor digestive, inclusiv a
00
secreţiei de acid clorhidric – receptorii M1 si M3 A transit → sea .

 aparat respirator – bronhoconstrictie si bronhoree – receptorii0 M3

 vezica urinară --favorizarea golirii vezicii urinare – receptoriiaM3
 glande sudoripare – cresterea secretiei
-
 ochi – mioza, reducerea presiunii intraoculare, cresterea secretiei
 =
lacrimale
 efecte nervos centrale pentru compusii liposolubili, ceea ce le creşte toxicitatea – receptori
nicotinici si muscarinici centrali
Utilizari clinice:

• Miastenia gravis:

MIASTEMIA
GRAVIS

• Alzheimer: tacrina si donepezilul- strabat usor BHE si au o oarecare selectivitate pentru AchE
cerebrala
•
•
Glaucom:
Atonii intestinale sau vezicale post-operatorii IN PSM )
• Supradozajul cu parasimpatolitice sau cu alte substante cu proprietati parasimpatolitice –atropina,
scopolamina
antidepresive triciclice, antipsihotice fenotiazinice(clorpromazina), antihistaminice.
• Blocul neuromuscular determinat de curarizanteleantidepolarizante

Reactii adverse:
• CV - hipoTA si bradicardie, agravarea BAV

C
• Digestiv – agravarea ulcerului g-d; diaree; crampe abdominale; hipersecretie salivara
• Respirator – bronhoconstrictie si bronhoree => Cl la pacientii cu astm bronsic
• Fasciculatii musculare

BRAbi
hip OTA
> t

✗ la ABA
 PIRIDOSTIGMIMA
pg ⑧ de ATR opima
Neostigmina
• Creste disponibilul de Ach in fanta=> efecte colinomimetice
• Substanta cu structura cuaternara=> strabate greu memebranele biologice
• Se absorb greu din TD
• Este polara, nu traverseaza BHE => nu are efecte SNC.
• Disparitia din organism se face in principal prin metabolizare de catre AchE, cat si de
colinesteraza din sange
• Efecte intense pe musculatura striata si tub digestiv
• Una dintre cele mai putin toxice anticolinsterazice
• 0
Ea actioneaza pe receptorii NM si pe receptorii muscarinici=> blocarea prin atropina a
um
receptorilor M anatgonizeaza efectele ei pe TD, vezica, bronhii, cord fara sa antagonizeze
efectele pe muschi

Indicatiile neostigminei:
• miastenia gravis (se poate asocia cu atropina pentru diminuarea efectelor neostigminei asupra
tubului digestiv, ap. respirator si cardiovascular)
• atonii intestinale sau vezicale
• antagonizarea blocurilor neuromusculare induse de curarizante antidepolarizante (tubocurarina,
etc.) prin deplasarea prin competitie a moleculelor de curarizant
• PIRIDOSTIGMINA este o alternativa a neostigminei
↳ pahicurarele
Fizostigmina(Ezerina)
• Datorită liposolubilităţii sale, este mult mai toxică decât neostigmina sau edrofoniul astfel încât
substanţa nu poate fi administrată sistemic.
Indicatii:
• instilaţii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului având efecte foarte asemănătoare
pilocarpinei.
• tratamentul bolii Alzheimer având în vedere că ezerina străbatebariera hematoencefalică şi are
efecte nervos centrale.
• După apariţia tacrinei şi donepezilului, mai bine suportate, această
utilizare a ezerinei a fost abandonată.

Edrofoniul
•
TPSN +
dg nriasteuia gs .

Are în principiu aceleaşi efecte cu neostigmina dar de durată mult mai scurtă ceea ce nu permite
utilizarea acestui medicament ca tratament de fond al miasteniei gravis.
Indicatiile edrofoniului:
• diagnosticul miasteniei gravis
• TPSV - creşterea disponibilului de acetilcolină la nivelul cordului, determină modificări de
aceeaşi natură cu manevrele vagale.
Organofosforice:
• Atat de toxice=>nefolosite ca medicamente

Intoxicatia cu organofosforice:
• Fiind foarte liposolubile=> se absorb bine pe orice cale de administrare, inclusiv tegumente
• comă
• hipotensiune arterială cu bradicardie
• pupilele sunt miotice
• Prezintă hipersecreţie abundentă a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoraţie, hiperlacrimaţie,
sialoree, rinoree, bronhoree, etc.
• Tubul digestiv este stimulat prezentând diaree, uneori cu incontinenţă
• fecală şi urinară.
• Poate prezenta fasciculaţii musculare şi chiar convulsii care ulterior pot evolua către paralizia
musculaturii striate. În funcţie de cantitatea de toxic din organism simptomatologia poate fi
exprimată parţial.
• Tratamentul intoxicatiei:
 înlăturarea toxicului prin mijloace adaptate căii de pătrundere atoxicului în organism
 atropină în doze foarte mari ( ea inlatura toate manifestarile muscarinice ale
organofosforicelor)
 reactivatori de colinesterază (oxime) ( ele au rol in refaerea sinapselor nicotinice musculare,
unde nu actioneaza atropina)
 aspiraţie traheo-bronşică sau chiar respiraţie asistată, menţinereatensiunii arteriale,
anticonvulsivante
 SISTEMUL ADRENERGIC

Sistemul adrenergic = NT (adrenalina + noradrenalina) + structurile de sinteza/utilizare/distrugere a lor

Adrenalina si noradrenalina:
 catecolamine = nucleu catecolic + catena cu 2 atomi de carbon + o grupare aminica
 sintetizate în:
o terminațiile simpatice neuroefectoare
o SNC
o MSR (in citoplasma)
 in functie de bagajul enzimatic, sinteza se opreste la:
o dopamina (SNC + unele sinapse periferice)
o noradrenalina (terminatii simpatice neuroefectoare + SNC)
o adrenalina (MSR: elibereaza 80% A si 20% NA + SNC)
 A si NA se depoziteaza in granule cu miez dens:
o granule mici in terminatiile nervoase / granule mari in MSR
o impreuna cu DBetaH, ATP, acid ascorbic, enkefaline, NPY
o captarea in granule: VMAT (Vezicular MonoAmine Transporter)
 putin specific: A, NA, D, 5-HT
 inhibat de rezerpina => administrarea dupce la epuizarea depozitelor
 in competitie cu MAO
 mai intens decat MAO => 90% din CA aflate in citoplasma terminatiei nervoase (fie prin sinteza, fie
prin recaptare din fanta sinaptica) sunt captate in granule
o eliberarea se face prin exocitoza - dupa un influx de Ca mediat de:
 canale voltaj-dependente de tip N (terminatii adrenergice)
 receptori NN pentru Ach (MSR)
 se fixeaza pe receptori adrenergici pre- si postsinaptici
 terminarea efectului: disparitia din fanta sinaptica, prin difuziune pasiva / recaptare / metabolizare
1. difuziunea:
 pentru CA difuzate in afara spatiului sinaptic
 captate de structuri din afara SNC prin OCT3, OCT2 si OCT1 (Organic Cation Transporter)
 OCT3 = EMT (Extraneuronal Monoamine Transporter) – putin specific pentru CA endogene
2. recaptarea:
 pentru inactivarea CA la locul de actiune
 din fanta in citoplasma: NET (NorEpinephrine Transporter) – pentru NA, A si D
 din citoplasma in granule: VMAT
 10% raman in citoplasma: metabolizate de MAO

* captarea pe alte membrane decat cele din terminatiile nervoase

 important pentru CA circulante eliberate de MSR / CA administrate medicamentos
 prin EMT
 foarte activ pentru izoprenalina (mai putin pentru A si NA)
3. metabolizarea:
 MAO (mono-aminoxidaza)
 enzima mitocondriala
 CA din citoplasma terminatiilor nervoase (mai ales)
 NA => acid dihidroximandelic
 (nor)metanefrina => acid vanililmandelic
 COMT (catecol-O-metiltransferaza)
 in alte celule decat neuronii (mai ales)
 (N)A => (nor)metanefrina
 acid dihidroxmandelic => acid vanililmandelic
 acid vanililmandelic: dozare in urina => marker pentru intensitatea activitatii adrenergice
Tirozinhidroxilaza:
⑦ de METI Rozireni → feooomocitom
 enzima limitanta a capacitatii de sinteza
 stimularea nn. adrenergici: creste activitatea enzimei
=> stimulare repetata: creste cantitatea de CA din terminatiile nervoase
 inhibata de metil-tirozina (metirozina): tratament feocromocitom
Receptorii adrenergici:
 receptori cuplati cu proteine G
 3 mari tipuri de receptori:
o Alfa1
 predominant postsinaptic
 cuplati cu Gq => PLC => IP3 si DAG => creste Ca intracelular
=> PLA2 => acid arahidonic => PG si LT
 subtipuri:
 Alfa1A
 Alfa1B
 Alfa1D (!)
o Alfa2
 predominant presinaptic (autoreceptori)
 cuplati cu Gi => scad AMPc
 stimularea lor => scade eliberarea NA in fanta sinaptica (feedback negativ)
 subtipuri:
 Alfa2A
 Alfa2B
 Alfa2C
o Beta
 cuplati cu Gs => cresc AMPc
 subtipuri:
 Beta1
 Beta2
 Beta3
 Beta 4 (controversat, pentru ca nu s-a identificat gena care il codifica)
 diferentele intre Alfa1 si Alfa2 sunt la fel de mari ca intre Alfa si Beta
Efectele stimularii receptorilor adrenergici:
 Alfa1:
o vasoconstrictie
NATROP ?
o contractia capsulei splenice
o contractia sfincterului vezical
.

Lg Vasoc .

hipovol.csplinaydsed.br
o contractia muschiului radiar al irisului
o piloerectie
o cresc motilitatea uterina
o scad secretia bronsica
o scad motilitatea digestiva
.edu
.
contr
o crest glicogenoliza (=> glucoza)
=
o crest gluconeogeneza (=> glucoza)
o scad secretia de insulina

 Alfa2:
o presinaptic: feedback negativ
22 :
feedback -0


o postsinaptic: vasoconstictie
o extrasinaptic: agregare plachetara (pt. ca se gasesc pe trombocite)

Beta1:
+
Cpostfvasocomtr .

o inima: cresc activitatea cardiaca

:Madiv card
 cresc excitabilitatea
 cresc conductibilitatea an psis .

 cresc contractilitatea
 cresc frecventa sinusala ^^
or
o aparat juxtaglomerular: cresc secretia de renina

 Beta2:
vasodil
o vasodilatatie
P2
: .

o bronhodilatatie
o
o
relaxeaza vezica urinara
relaxeaza uterul
ebhonhodil .

o cresc forta musculaturii striate

o promoveaza hipertrofia musculara +
o
o
produc tremor
cresc glicogenoliza rdaxake
o
o
cresc gluconeogeneza
mai rari: outer
 inima: cresc activitatea cardiaca similar Beta1
 presinaptic (autoreceptori): feedback negativ – mai rari

 Beta3:
o lipoliza
o glicogenoliza
 Organ Receptor Efect
adrenergic

1. Ochi
- m.radiar al irisului Alfa 1 Contractie – midriaza;
- procesele ciliare Beta + Alfa Stimularea alfa - scade presiunea intraoculara;
Blocarea beta – scade secretia apoasa a epiteliului
ciliar (umoarea apoasa)
2. Cord Beta 1 Efect cronotrop, dromotrop, inotrop +

3. Vase
- cutanat, mucos Alfa 1 Vasoconstrictie
- splanchnic Alfa 1, Beta 2 Vasoconstrictie
- muschi scheletici Beta 2 > Alfa 1 Vasodilatatie
- renal Alfa 1, D1 Vasoconstrictie
- coronare Alfa 1, Beta 2, D1 Vasodilatatie
- cerebral (!) Alfa 1 Vasoconstrictie
- tonusul venos Alfa1 > Beta Venoconstrictie

4. Respirator Beta 2 Bronhodilatatie

Vasele din tractul respirator superior Alfa 1 Efect decongestionant

Celulele glandulare Alfa 1 Scade secretia traheobronsica

5. Digestiv
- Gl.salivare Alfa 1 Secretie cu un continut mare de mucus – vascozitate
Scade
- activitatea secretori si motilitatea g-i - Alfa 2, beta 2 alfa Contractie
sfinctere

6. Capsula splenica Alfa 1 Contractie

7. VU
Detrusor Beta 2 Relaxare
Sfincter vezical intern Alfa 1 Contractie

8. Uter Alfa 1, beta 2 Contractie/relaxare

9. Muschiul firului de par Alfa 1 Contractie

10. Prostata – tesut muscular neted Alfa 1 Contractie

11. Glicogenoliza (ficat, muschi scheletici) Alfa 1, Beta 2 Stimuleaza

12. Gluconeogeneza (ficat) Alfa 1, Beta 2 Stimuleaza

13. Secretia de insulina Beta 2 Stimuleaza
Alfa 1 (2) Inhiba

14. Secretia de renina Beta 1 Stimuleaza

15. M.scheletici Alfa 1 Creste forta de contractie

(Din Segarceanu)
Mecanisme de autoreglare:
 feedback negativ prin autoreceptorii Alfa2 si Beta2
 receptorii Beta:
o stimulare repetata => creste AMPc => PKA => activeaza tirozin-hidroxilaza => cresc depozitele presinaptice
o desensibilizare:
 etapa I: fosforilare receptorul Beta (prin PKA sau prin GRK = G protein coupled Receptor Kinase)
 etapa II: receptorul se cupleaza cu Beta-arestina => internalizare situs receptor
 etapa III: down-regulation (scade densitatea receptorilor)
 veziculele internalizare + lizozomi = distrugere
 scaderea sintezei receptorilor

Efectele agonistilor endogeni:

 Adrenalina
o agonist pe toti receptorii
o efectul depinde de densitatea fiecarui tip de receptor
o mai degraba hormon decat NT => actioneaza sinaptic si extrasinaptic
(ex.: actiune intensa pe Beta2 din bronhii, care totusi sunt slab inervate simpatic)
o fight or flight:
 creste activitatea cardiaca
 creste volemia (prin contractia capsulei splenice)
 creste TA (prin cresterea primelor 2) – TA maxima si TA medie MTAM ATAS
 vaconstrictie in teritoriul cutanat / mucos / splanhnic (predomina Afla1)
 vasodilatatie vase coronare / cerebrale / muschi striat (predomina Beta1)
dtttd (
 scade rezistenta periferica (prin vasodilatatie) => scade TA minima
 bronhodilatatie
→
pad
 midriaza
 piloerectie
 excitabilitate nervoasa (cresc reflexivitatea & anxietatea)
 Noradrenalina
o practic lipsita de efecte Beta2
o efecte Beta1 neglijabile (contracarate de sisteme de contrareglare)
o efecte Alfa:
 vasoconstrictie
 => creste rezistenta perferica
 => creste tonusul vagal => nu creste activitatea cardiaca / uneori chiar bradicardie
 contractia capsulei splenice => creste volemia
 cresta TA sistolica si diastolica

A. MA : ATAS
9TAd
Influentarea chimica a sistemului adrenergic:

SUBSTANTA EFECT MECANISM

Metirozina (metil-tirozina)
-0 Inhiba sinteza CA Inhiba tirozin-hidroxilaza

Levodopa 2
④ Creste sinteza CA Precursor de dopamina

Eferina
Amfetamine
①
Cresc eliberarea in fanta sinaptica
a
captate de NET din fanta => citoplasma
=> captate de VMAT => granule
=> imping NA din granule in citoplasma
EFEARIMA => NA captata de NET => transport in sens
invers spre fanta sinaptica
+ AM FETA MIMA
Guanetidina Scade eliberarea in fanta sinaptica
⑦
Clonidina
22-9-0Scade eliberarea in fanta sinaptica Agonist Alfa2

Cocaina Inhiba recaptarea din fanta sinaptica Inhiba NET

Antidepresivele triciclice
① MET
Antidepresivele IMAO Inhiba metabolizarea

Rezerpina Inhiba recaptarea din citoplasma in granule Inhiba VMAT

↳ VMAT
 SIMPATOMIMETICE

 stimuleaza direct sau indirect unul sau mai multi receptori adrenergici (din SNC, SNP, sistemul endocrin)
 simpatomimeticele directe = adrenomimetice
o afinitate fata de receptorii adrenergici
o prezinta activitate intrinseca fata de acestia
o efectul este antagonizat de blocante adrenergice
o efectul este stimulat de:
 substante care cresc disponibilul de CA in fanta (inhiba recaptarea / inhiba metabolizarea)
 cocaina
 antidepresive triciclice

capitate
 antidepresive IMAO
 substante care cresc eliberarea CA in fanta →
de MET
 efedrina
 amfetamina
 substante care scad disponibilul de CA in fanta
(=> modificari adaptative => creste sensibilitatea structurilor postsinaptice la CA)
 guanetidina (inhiba eliberarea NT)
 rezerpina (epuizeaza depozite de CA) → ⑦VMAT
 substante ganglioplegice (mecanism adaptativ)
 simpatomimetice indirecte = neurosimpatomimetice = stimulante ale terminatiilor simpatice
o actioneaza pe receptorii adrenergici prin intermediul NA endogene
o efect antagonizat de:
 blocante adrenergice
 substante care scad disponibilul de CA in fanta
o efect stimulat de:
 substante care cresc disponibilul de CA in fanta
 substante care cresc eliberarea de CA in fanta
 simpatomimetice directe

SIMPATOMIMETICE DIRECTE

ADRENALINA
 Actioneaza pe toti receptorii adrenergici (spectru larg)
 Farmacocinetica:
o substanta polara => nu se absoarbe dupa administrare orala
o este distrusa de sulfatazele intestinale
o trece putin BHE
o se administreaza inj. s.c. , i.m / i.v. / inhalator pentru efect la nivel respirator / topic (absorbtie mai lenta)
o rapid inactivata de organism: in special in ficat – foarte bogat in COMT si MAO
o efectul se instaleaza in cateva minute si dispare in 30-60 de minute
 Farmacodinamia:
o TA
 creste mai mult TA sistolica decat diastolica (TA = DC x RVP)
 2 mecanisme:
 stimulare cardiaca – creste DC (prin cresterea frecventei si a fortei de contractie)
 vasoconstrictie (tegumentar, mucoase, splanchnic, rinichi) + venoconstrictie;
o in teritoriul muscular produce vasodilatatie;
o din acest motiv TA diastolica nu creste la fel de mult ca cea sistolica.
 la doze mici de adrenalina apare o scadere initiala a TA
(prin sensibilitatea mai crescuta a receptorilor Beta la adrenalina comparativ cu Alfa1)

+0ps La
 o Vase
 Vasoconstrictie cutanata
 Vasoconstrictie in teritoriul splanchnic
 Vasodilatatie musculara (prin predominanta Beta2)
 Vasoconstrictie usoara la nivel cerebral
(pentru a limita cresterea accentuata a irigarii cerebrale determinate de cresterea TA)
 Vasoconstrictie renala (scade irigarea renala cu 40%) => scade diureza
 Creste fluxul coronarian
 prin cresterea fluxului aortic
 prin adenozina eliberata de cardiomiocite pentru a contracara efectul vasoconstrictor direct al
adrenalinei asupra coronarelor (Alfa1).
o Cord
 Creste frecventa cardiaca , conducerea A-V, inotropismul
 Creste consumul de oxigen
 Poate determina aparitia aritmiilor ventriculare (prin actiunea adrenalinei si a reflexelor vagale)
o Musculatura neteda
 GI – scade
 Uter – depinde de faza ciclului menstrual, de prezenta unei sarcini si de varsta acesteia.
 In ultimele luni de sarcina adrenalina relaxeaza uterul
=> utilizarea beta-agonistilor pentru intarzierea nasterii premature.
 VU – relaxarea detrusorului.
o Respirator
 Bronhodilatatie
o SNC
 nu trece BHE
 totusi, administrarea ei este asociata cu agitatie psihomotorie, cefalee, tremor
 cel mai probabil secundare efectelor adrenalinei asupra sistemului cardiovascular, musculaturii
scheletice sau sunt simptome ale anxietatii ce insotesc afectiunea pacientului pentru care se
administreaza adrenalina.
o Efecte metabolice
 Creste glicemia prin stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei.
 Scade secretia de insulina (ca suma a efectelor pe Alfa1 si Beta2)
 Utilizari terapeutice
o limitate de numeroasele efecte de tip adrenergic (stimularea cardiaca excesiva) si durata scurta de actiune
1. soc anafilactic
 principala indicatie a adrenalinei
 efecte practic opuse histaminei (prin mecanism total diferit)
 redreseaza TA, inlatura bronhospasmul, decongestioneaza mucoasa respiratorie
2. criza de astm bronsic
 se administreaza s.c.
 bronhodilatatie prin Beta2 si decongestie prin vasoconstrictie Alfa1
3. antihemoragic (hemostatic topic)
4. prelungirea actiunii anestezicelor locale (prin limitarea absorbitiei lor)
5. stop cardiac
 Reactii adverse si CI
o numeroase, frecvente si grave – mai ales cele CV
o hemoragii cerebrale (cresterea brutala a TA)
o aritmii cardiace pana la FiV (cresterea excitabilitatii)
o palpitatii (cresterea frecventei, extrasistole)
o ischemie si IMA (cresterea consumului de oxigen)
o cefalee (cresterea fluxului cerebral determinat de cresterea TA)
o tremor (favorizarea contractiilor musculare)
o paloare
o durere in hipocondrul stang (contractia capsulei splenice)
o contraindicata la pacientii care primesc Beta-blocante
(stimularea in exces a receptorilor Alfa1 => crestere severa a TA => risc de AVC hemoragic)

Ala la ai ai
pblocante
NORADRENALINA
 Agonist al receptorilor Alfa, cu actiune foarte slaba pe receptorii Beta
 Farmacocinetica:
o substanta polara
o nu se administreaza oral
o nu trece BHE
o rapid inactivata de COMT si MAO din ficat.
 Farmacodinamie:
o Cardiovascular:
 Vasoconstrictie marcata in toate teritoriile unde exista Alfa1
(cutanat, mucos, splanchnic, renal, muscular scheletic)
 Nu produce vasodilatatie nicaieri
 Creste mult TA => creste irigarea coronariana.
 Contractia capsulei splenice => creste volemia
 Creste RVP
o Cord
 efecte neglijabile
 chiar deprimant prin reflexele vagale bradicardie de contrareglare.
o Creste mult TA in special TA diastolica
 Utilizari terapeutice:
o In hipotensiune arteriala asociata cu soc hipovolemic (perfuzie i.v.)
 Reactii adverse:
o Cresterea excesiva a TA
o Scaderea excesiva a irigarii renale.

DOPAMINA
 Efectele depind de doza:
o Doze mici:
 R-D1 (splanchnic, renal si mai ales SNC)
 vasodilatatie renala, mezenterica, coronariana Bdlvasodil ) .

o Doze medii:
 Beta1
 efect inotrop d
PTA pas Cino )
 creste TA
o Doze mari:
 Alfa1
PTA
 vasoconstrictie generalizata.
 Indicatii terapeutice: d
o ICC cu oligurie DA
o soc cardiogen/septic cu monitorizarea functie renale. Lg vasoe .
 IIOPREMALIMA ⑦
IZOPRENALINA
→
Pdi P2
 Agonist selectiv pe receptorii Beta (Beta1 si Beta2)
 Farmacocinetica:
o inactiva pe cale orala
o strabate putin BHE
o persista putin in organism, dar mai mult decat A si NA (pt. ca se elimina preferential prin captare de catre
EMT = OCT3, nu de catre NET, folosit de cele doua de mai sus)
 Farmacodinamie:
o bronhii
 bronhodilatatie puternica
o cord
 creste excitabilitatea
 creste viteza de conducere
 creste forta de contractie
 creste frecventa cardiaca
 creste consumul de oxigen
o vascular
 vasodilatatie in teritoriile bogate in Beta2
 creste putin TA sistolica
 scade mult TA diastolica
 scade TA medie
 scade RVP
 Utilizare terapeutica:
o antiastmatic (inhalator / sublingual)
o tulburari de conducere AV
o stari de soc (i.v.)
 Reactii adverse:
o stimulare excesiva a cordului => cardiopatie ischemica / IMA (consum imens de oxigen)
o tahicardie
o palpitatii
o tremor
o anxietate
5M .

LI SEL .

SIMPATOMIMETICE ALFA 1-SELECTIVE

 fenilefrina, xilometazolina (Olynth), oximetazolina (Afrin)
 agonist partial Alfa2
 Alfa1:
o vasoconstrictie
o cresterea TA
 fenilefrina:
FEMILEFRIMA → leipottorto .

iL%×i
o are toate proprietatile NA
o in hT ortostatica
✗ -
METAZOLIMA
o in stari particulare de soc
o decongestionant nazal si conjunctiv
o← midriatic
 xilometazolina si oximetazolina
o decongestionante nazale.
 daca se folosesc in exces produc congestie de rebound – rinita medicamentoasa
o mucoasa nazala si a sinusurilor este lezata din cauza ischemiei prelungite
o devine edematiata si congestionata
o apare toleranta fiziologica manifestata prin congestie nazala prelungita dupa oprirea administrarii.
 ⑦
L2
SIMPATOMIMETICELE ALFA 2-SELECTIVE

-0--0
 Pe Alfa2 presinaptici – scad eliberarea CA => simpaticolitice indirect
 Pe Alfa2 postsinaptici - vasoconstrictie
 Clonidina
intravenos:
CLOMIBIMA → +022
o pe scurta durata: creste TA
I
o pe lunga durata: scade TA
pre .

delib.CA
 scade eliberararea de CA prin stimularea receptorilor presinaptici
 stimuleaza receptorii Alfa2 din centrul vasomotor
 stimuleaza receptorii imidazolinici din centrul vasomotor
 (ambele categorii de receptori regleaza tonusul vasomotor)
oral:
o scade TA de la bun inceput
=
 Efecte adverse
o sedare
o uscaciunea gurii (prin mecanism central)
8M .

pas
SIMPATOMIMETICE BETA 1-SELECTIVE
 putini reprezentanti - dobutamina
 administrat in pefuzie i.v.
BOBUTAMIMA
poos
→
 are 2 izomeri optici:
0 0
o unul dintre ei: agonist Alfa + agonist Beta1
⑦ cord
o celalalt: blocant Alfa + agonist Beta2 (mai slab)
o efectul net: agonist Beta2
-
 stimuleaza cordul sub toate aspectele
lfaritmi
}
o creste forta de contractie
o creste frecventa cardiaca (dar mai putin)
o creste dromotropismul
o creste fluxul coronarian
→ good Cardigan
o favorizeaza aparitia aritmiilor cardiace
 utilizare:
o soc, mai ales soc cardiogen
 tratamentul de scurta durata al decompensarii cardiace
 dupa chirurgie cardiaca sau la pacienti cu ICC sau IMA
farci RFC
 deoarece creste DC fara a creste semnificativ frecventa cardiaca
 Are T1/2 = 2 min => efectul se instaleaza repede si se mentine pe durata perfuziei intravenoase.

SIMPATOMIMETICE BETA 2-SELECTIVE

SM -01Pa SEL .

 salbutamol (albuterol) / fenoterol / orciprenalina / terbutalina / salmeterol / formoterol

 Farmacocinetica:
o unele pot fi administrare oral
o de preferat (eficienta + reactii adverse minime): inhalator
 Farmacodinamie:
o bronohodilatatie – prima alegere in tratamentul AB.
 efect de scurta durata => criza de AB
 salbutamol
Salts .
+I +
ORCIPREMALINA
 fenoterol
 orciprenalina
 efect de lunga durata =>- profilaxia crizelor de AB Salm .
+
Formotesol
 selmeterol
 formoterol
0
 nu decongestioneaza mucoasa (nu actioneaza pe Afla1)
-
✗
ef.tk
 o vasodilatatie => scadere usoara a TA => reflexe simpatice => stimulare cord

* vasodilatatia pulmonara poate fi mai importanta decat bronhodilatatia (in cazurile severe)
=> dezechilibru ventilatie – perfuzie care poate accentua hipoxia si hipercapnia.
o relaxare uterina (efect tocolitic)
 tratamentul contracțiilor uterine dureroase la femeia gravidă
 ntârzierea nașterii premature.
o cord NTA
-_
 scadere usoara a TA => reflexe simpatice => stimulare cord
 prezenta receptorilor Beta2 (aceleasi efecte cu Beta1)
 Reactii adverse:
o mult mai bine suportate decat agonistii neselectivi
o reactii adverse cardiace de foarte mica intensitate
o tremor
o cresterea excitabilitatii SNC
o tremor

SIMPATOMIMETICE INDIRECTE

SM
 actioneaza prin cresterea disponibilului de CA in fanta sinaptica => efecte pe toti receptorii adrenergici (ca si CA
endogen)
Vasoc
EFEDRINA
.

If EFEARIMA →
palm
 alcaloid dintr-o serie de plante (Ephedra vulgaris)
 seamana chimic cu adrenalina, dar nu prezinta efecte simpatomimetice directe, ci elibereaza CA din depozite
 practic, «pacaleste» mecanismele de recaptare NET si VMAT, inlocuind CA din depozite, acestea iesind in afara
 Farmacocinetica:

←
o putin polara – se poate administra oral si trece BHE
o rezistă la acțiunea sulfatazelor intestinale și la COMT / MAO
 Farmacodinamie:
o administrată sistemic (i.v. si oral) prezinta toate efectele adrenalinei (intensitate mai mica si durata mai lunga)
o SNC: inlatura oboseala, dar determina insomnie si anxietate.
0
o poate determina tahifilaxie = disparitia efectului, probabil prin epuizarea depozitelor de CA.
 Utilizare:
o decongenstionant nazal (preparatele pentru răceală și gripă)

¥dir )
o AB: actiune directa pe receptorii Beta2 (doze mari => greu de suportat => nu se prefera)

⇐ MAFAZOLIMA
.

NAFAZOLINA
 mecanism de actiune identic cu al efedrinei
 utilizare unica:
o- decongestionant nazal sau conjunctival (picaturi administrate local)
o BIXTONIM: efedrină, nafazolină (vasoconstrictoare) + hidrocortizon (antiinflamator) + tiomersal (antiseptic)
0
 induce tahifilaxie

AMFETAMINA AM FETATMIMA
 psihostimulant: creste activitatea SNC => un puternic efect de intarire a comportamentului (cresterea marcata a
dispozitiei si a unei stari de accentuata euforie)
 Farmacocinetica:

E-
o rezistent la sulfatazele intestinale / COMT / MAO
o se absoarbe bine din TD
o strabate cu usurinta BHE
o persista mult in organism
 Farmacodinamie:
o practic, toate efectele adrenalinei, dar mult mai intense asupra SNC in comparatie cu efedrina
o SNC:
 creste excitabilitatea => inlatura senzatia de oboseala, senzatia de somn si apetitul

÷
 creste performanta intelectuala, dar creste si frecventa erorilor
o musculatura striata:
 creste forta de contractie
 creste durata efortului fizic
 inlatura senzatia de oboseala fizica
 tremor => scade performantele in activitatile fizice care presupun precizie si finete
o raspunsul depinde de factori genetici
 Utilizare:
o ADHD
o dopaj (ilegal)
 In tratamentul de lunga durata:
o scadere ponderala (diminuare apetit => scadere ingestie + intensificarea moderata a metabolismului)
o efectul stimulant este inlocuit cu epuizare fizica si psihica
 Doza mari:
o efecte psihotoxice:
 anxietate
 stari euforice pseudomaniacale, cu buna dispozitie exagerata si idei delirante de autoapreciere
 fenomene psihotice
 halucinatii
 Produce toxicomanie si dependenta
 Reactii adverse adrenergice periferice (neselective)

COCAINA
COCAIMA
 anestezic local cu utilizare limitata
 impiedica recaptarea CA din fanta sinaptica
 Farmacocinetica:
⑦
reaaptarea
o strabate usor membranele biologice => se absoarbe pe orice cale de administrare
o strabate BHE
o administare i.v sau inhalatorie (efect mai placut decat administare orala) – la fel si amfetamina
 Farmacodinamie:
o SNC:
 fenomene similare amfetaminei
o periferie:
 reactii similare adrenalinei
o raspunsul depinde de factori genetici
 Toxicomanie de strada => prizare:
o perforatie de sept nazal (vasoconstrictie => ischemie => necroza + lipsa durerii)

ANTIDEPRESIVELE
 inhiba recaptarea din fanta sinaptica:
Isai
AD
☒
o AD triciclice
o AD inhibitoare ale recaptarii 5HT si NA
o AD inhibitoare are recaptarii NA
 impiedica metabolizarea CA:
o AD IMAO solri
Utilizarile terapeutice ale SIMPATOMIMETICELOR:
0
 CV
o hipoTA marcata cu scăderea DC: stări de șoc, aritmii cardiace, hipovolemie
 noradrenalina
 fenilefrina
(actioneaza doar pe Alfa)
o soc cardiovascular cu:
 hipoTA
 afectarea starii de constienta
 oligurie
 acidoza metabolica
=> eficacitatea SM este discutabila (deja vasoconstrictia reflexa este foarte intensa)
Atentie la irigarea rinichiului, miocardului si creierului, nu la valoarea TA.
Administrarea de SM ar putea creste consumul de O2 al miocardului.
o soc cardiogen sau ICC
 dobutamina
 dopamina
 Accentuarea efectului anestezicelor locale
 Efect hemostatic local – chirurgia faciala, nazofaringiana
o adrenalina
o cocaina
 Decongestionante nazale
o fenilefrina
o xilometazolina
o oximetazolina
o efedrina
o pseudoefedrina
o nafazolina
 Decongestionante conjunctivale
o nafazolina
o fenilefrina
 Astm bronsic
o Adrenalina – criza de AB
o Beta 2 – SM – de prima alegere in profilaxia si tratamentul crizelor de AB
 Soc anafilactic – caracterizat de hipoTA severa, bronhospasm, angioedem (edem al fetei, mucoasei bucale si limbii)
o adrenalina s.c./i.m./i.v.
o glucocorticoizi
o antihistaminice
 Ocular
o fenilefrina (produce midriaza si este folosita pentru ex. FO)
o adrenalina (rar – in glaucom; aplicatii locale)
 Genitourinar
o Beta2 SM
 tocolitice pentru întârzierea nașterii premature
 permit acțiunea corticoizilor de maturare pulmonară
 SNC
o Narcolepsie
 modafinil
o ADHD: Sindrom de hiperactivitate cu deficit de atentie la copii
 metilfenidat
 amfetamina
 Anorexigene – efecte moderate
o amfepramona: insomnie, cefalee, agitaţie, palpitaţii şi creşterea tensiunii arteriale
o sibutramina (asemanator cu amfetamina)
 SIMPATOLITICELE
25L -

 impiedica efectele stimularii simpato-adrenergice

 efect mai intens asupra organelor cu tonus adregernic mai intens
 simapolitice directe:
o blocante adrenergice selective
o au afinitate, dar nu au activitate intrinseca
o se fixeaxa => blocheaza efectul SM directe si indirecte
 0O-
simpatolitice indirecte = neurosimpatolitice = blocante ale terminatiilor simpatice:
o impedica acumularea de CA in fanta sinaptica
 scaderea eliberarii NA in fanta (guanitidina)
 epuizarea depozitelor de CA (rezerpina)
o efecte similare cu ale SL directe
o antagonizeaza DOAR efectul SM INDIRECTE
o potenteaza efectul SM directe LIMA
TOLAZO
⑦ ✗ FEM
-

BLOCANTE DE RECEPTORI ALFA

↳ oxipst-MZ.AM IMA
 tolazolina, fentolamina, fenoxibenzamina
 efectul cel mai evident este pe vasele de sange => manifestari opuse fata de NA => vasodilatatie => scade TA
=> creste reflex tonusul simpato-adrenergic => Beta2: tahicardie + secretie de renina
o cresterea tonusului simpatic este favorizata de blocarea Alfa 2
(care anuleaza realizarea feedback-ului negativ exercitat de CA asupra eliberarii CA)
 practic, TA nu se modifica
o exceptia: TA din feocromocitom (exces de CA) TA → feooomocitom
0 0
 tolazolina si fentolamina scad intotdeauna TA in acest context
 se administreaza mai intai alfa-blocante, apoi beta-blocante (care combat efectele Beta1 ale CA
produse de tumora)
✗ -0 → -0
o_O
 NU invers pentru ca este agravata vasoconstrictia si deci TA. p
 alternativ: metirozina => inhiba producerea de CA in celulele normale si in celulele tumorale
 fentolamina
o blocheaza unii receptori serotoninergici
o este agonist al receptorilor histaminergici (↑ HCl, diaree).

}
 indicații:
o diagnosticul feocromocitomului FENTOL
o tratamentrul chirurgical feocromocitomului (cand cresc CA in organism)
.

o HTA din feocromocitom

o sindrom de ischemie periferică (in acest caz, vasodilatatia nu e insotita de scaderea TA)
 contraindicatii:
o tahicardie
o palpitatii
o aritmii
o cresterea consumului de O2 al miocardului (cu agravarea unei cardiopatii ischemice preexistente)
o agravare ulcer duodenal + diaree (fentolamina)
 PRAZOSIM
-021 TEPRAZOSIM ADEMOM
}
BLOCANTE SELECTIVE ALFA 1
 prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin BE
 inhiba baroreflexele la pacientii cu HTA BOXAZOSIM
 scad LDL si cresc HDL trust
TAMsocose.my#Rost
.

•
 prazosin:
o blocheaza toate subtipurile: Alfa1A, Alfa1B, Alfa1D
o vasodilatatie cu scaderea intensitatii reflexelor simpatice (Alfa2 raman liberi, iar NA isi inhiba propria
eliberare) => nu produce tahicardie reflexa si nu creste secretia de renina (spre deosebire de tolazolina si
fentolamina)
o utilizari:
 in toate tipurile de HTA (inclusiv in feocromocitom) IP
 mai putin efecte adverse
 totusi, da hTA ortostatica la primele administrari (dispare in timp)
 in bolile vasculospastice periferice – sindrom Raynaud (cu risc de hT)
 terazosin si doxazosin:
o HTA
o hiperplazia benigna de prostata (adenomul de prostata):
 efect apoptotic pe f.m.n. ale prostatei hipertrofiate (efect independent de stimularea adrenergica)
 tamsulosin
o selectivitate pentru receptorii Alfa1A şi Alfa1D
o - hipertrofia benigna de prostată
 nu scade foarte mult TA (fibrele musculare netede ale prostatei au receptori Alfa1A adrenergici =>
blocare => relaxarea musculaturii netede a prostatei si a sfincterului vezical => scade rezistenta la
flux => usureaza mictiunea
 reactii adverse: fenomenul de prima doza
⑦
p
BLOCANTE DE RECEPTORI BETA
 Beta-blocante neselective – Gen I (Beta1 si Beta2): propranolol, timolol
 Beta1 blocante cardioselective – Gen II (doar Beta1): metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol
 Beta blocante care blocheaza Alfa1 – Gen III: labetalol, carvedilol
 Beta 1 blocante cu actiune agonista pe Beta2 – celiprolol
 Beta 1 blocante care produc NO – celiprolol, nebivolol
 Beta blocante cu activitate simpatomimetica intrinseca (agonisti partiali): pindolol, acebutolol.

 FC
o liposolubile (propranolol, metoprolol)
 prim pasaj hepatic intens
 strabat BHE
 atentie la IH !!!
o hidrosolubile (atenolol, nadolol)
 se excreta in urina
 atentie la IR !!!
 FD:
o CV – scad activitatea cordului (prin Beta1)
 Scad frecventa cardiaca
 Scad batmotropismul
 Scad dromotropismul
 Scad inotropismul
=> utile in aritmii cardiace (dar CI in BAV)
+
 Scad consumul de O2 al miocardului
=> utile in BCI, angina pectorala, IC PRO
PRA
 Scad DC si activitatea SRAA
p ACETO
=> scad TA la pacientii cu HTA (mai putin la cei normali)
 efect chinidinic de membrana = scaderea vitezei de depolarizare sistolica a fibrei miocardice
 independent de efectul Beta-blocant
 propranolol si acetobutol
o Vase
 predomina vasoconstrictia determinata de receptorii Alfa1 neblocati
 anulata partial de blocarea receptorilor Beta1 din aparatul juxtaglomerular
 efectul e vizibil mai ales in bolile vasculospastice (pe care le agraveaza)
 creste RVP prin mecanism reflex simpatic determinat de scaderea TA
o Rinichi
 scad secretia de renina
o Respirator
 blocarea Beta2 = bronhoconstrictie (doar la pacientii cu AB, pentru ca inervatia simpatica e slaba)
 de folosit Beta1 blocantele selective
o Ochi
 scad presiunea intraoculara => tratamentul glaucomului
o Metabolic
 la pacientii cu DZ mascheaza simptomele de hipoglicemie si intarzie partial cresterea glicemiei
determinata de activarea simpaticului
 scad HDL si cresc VLDL
o SNC
 efect anxiolitic
 anestezic local
 metoprolol, propranolol (blocarea canalelor de Na)
 sotalol (blocarea canalelor de K)
 Indicatii terapeutice
o HTA
ic →
metopsolol
Geaucom → timolol
 Beta-blocant +/- diuretic
o BCI – angina pectorala
o angor de efort Migraine + Anxiolitice

 efectul – prin protejarea cordului de CA (in exces din cauza efortului fizic + Beta-blocante)
1-

o IMA – in faza initiala

 scad mortalitatea mai ales prin supresia aritmiilor ce apar post-IMA
Ef .

o Aritmii cardiace chin idinic

o IC de mb .

 metoprolol, bisoprolol, carvedilol – scad remodelarea cardiac si riscul de moarte subita

o Glaucom
 scaderea productiei de umoare apoasa de catre corpii ciliari
 timolol, betaxolol – mai utilizate deoarece au si efect anestezic local;
d
 mai bine suportate comparativ cu pilocarpina deoarece nu produc tulburari de vedere
o Hipertiroidism
 exista un exces de CA
PROPRANOLOL
 o Migrene
 propranolol (prevenirea crizelor)
o Anxiolitice
 propranolol
o Tremor pe fond de hiperactivitate simpatica (chirurgi, muzicieni)
o HTP in ciroza hepatica
 propranololul scade incidenta sangerarilor de la nivelul varicelor esofagiene

 Reactii adverse

pain -0pA
o Bradicardie
o hipoTA

✓
o Agravarea unui BAV
o Agravarea unei boli vasculare periferice – facilitează predominant Alfa1
o Agravarea AB
o Sedare, tulburari de somn, depresie (pentru cele liposolubile)
o Contraindicate la pacientii cu DZ insulino-dependent

PiMDO + ACETOBNTO
 Beta-blocante cu activitate intrinseca:
o pindolol si acetobutol
o agonisti partiali => stimuleaza receptorii pe care ii ocupa
Metro

①p&FAceto
o bradicardia pe care o produc e mai slaba => se prefera la bradicardici

 Beta-blocante cardioselective:
o metoprolol, atenolol, acetobutol Alena
o blocante Beta1 => actioneaza doar pe cord si pe zona juxtaglomerulara
o pot fi utilizate la pacientii cu AB / sindrom de ischemie periferica ✓ai cutty
o la doze mari selectivitatea dispare

SIMPATOLITICE INDIRECTE GM sd.tk

 împiedică acumularea de catecolamine în fanta sinaptică
ischperif
GUAMETIDIAGA
.

 efecte asemănătoare cu cele ale SL directe (potențează efectul SL directe)

 scăderea eliberării neurotransmiţătorului în fanta sinaptică - guanetidina
 epuizarea depozitelor de catecolamine - rezerpina.
①✓
 rar utilizate in practica – tratamentul HTA.
REZEPNPIMACVMATI
DERIVATELE DE SECARA CORNUTA
 efecte Alfa adrenolitice
 ergotoxina și dihidroergotoxina ERGO
o proprietăţi vasodilatatoare.
 erogotamina şi dihidroergotamina

@
o intens efect vasoconstrictor, în special în teritoriul carotidian
-

o utilizate în principal pentru tratamentul crizei de migrenă.

 bromocriptina
/ Ltoxirlttorvasodil .

TAMINA → vasoc
-

o agonist al receptorilor dopaminergici din creier .

o utilă în tratamentul bolii Parkinson şi sindroamelor parkinsoniene

o în tratamentul sindroamelor de hiperprolactinemie
d
✓
BIKE → ⑦ Risoprt
migrena
I
D.
trat.sd.hiperorh.NL/VParhinson
 Sedativ-hipnotice

 în această grupă sunt incluse substanțe care produc o deprimare nespecifică de diverse intensități, dar sub toate
aspectele activității sistemului nervos central.
 deprimarea activității sistemului nervos este dependentă de doza folosită (poză în ppt):
 la doze mici – sedare
 doze mai mare – efect hipnotic
 doze foarte mari – somn anestezic
 doze mai mari – moarte.

Efectul sedativ
 constă în:
 deprimare psihomotorie cu liniştire
 diminuarea reacţiilor psihovegetative
 micşorarea performanţelor psiho-motorii
 somnolenţă.
 structurile inhibitorii din SNC sunt mai sensibile la aceste medicamente față de cele excitatorii => la doze
subsedative medicamentele produc o stare de dezinhibiție (stare de excitație psihomotorie).
 medicamentele sunt utilizate pentru:
 liniștirea bolnavului în chirurgie (pre- sau postchirurgical)
 favorizarea somnului
 relaxarea musculaturii striate
 combaterea manifestărilor anxioase.
 se produce o creșterea a timpului de reacție, care interesează atât reflexele condiționate, cât și pe cele
necondiționate => crește riscul de accidente la persoanele care desfășoară activități care impun o reactivitate
promptă.

Efectul hipnotic:
 constă în producerea unei stări de somn din care bolnavul poate fi trezit, foarte asemănător cu somnul fiziologic.
 la persoanele cu insomnie aceste substanțe:
 scad latența somnului
 prelungesc durata de somn
 cresc profunzimea somnului
 scad timpul de veghe și numărul de treziri peste noapte. LREM
 sedativ-hipnoticele produc creșterea duratei de somn lent și scăderea duratei totale și a numărului de perioade de
somn REM.

Clase de sedativ-hipnotice:

 8
Benzodiazepinele (BZD)
Barbituricele (BT)
 Alte sedative:


 Hidroxizina
mn
Alte hipnotice:
Cs )
 Zolpidem

E-
 Zopiclona
 Zaleplonul
 Bromizoval
 Melatonina
 Cloralhidrat
 Paraldehida
 Dependența și sindromul de abstinență:
 folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la dependență asemănătoare celei produse
de alcool.
 sindromul de abstinență survine:
 la mai puțin de 24 ore pentru sedativ-hipnoticele cu acțiune de durată scurtă
 după câteva zile pentru sedativ-hipnoticele cu acțiune de durată lungă.
 intensitatea este mai gravă pentru cele cu acțiune de durată scurtă
 simptomele sunt asemănătoare cu cele din sd. de abstinență alcoolică: anxietate, senzație de slăbiciune,
tremor, convulsii și fenomene psihotice.

Intoxicația acută:
 se manifestă prin anestezie generală profundă, cu caracter de comă.
 tratamentul constă în favorizarea eliminării toxicului, susținerea funcțiilor vitale și evitarea complicațiilor
infecțioase.

H Benzodiazepinele
-
B2B
 BZD sunt compuși care prezintă un nucleu benzodiazepinic
 sunt administrate la nevrotici sau în afecțiuni însoțitede tensiune psihică și anxietate, având capacitatea de a
înlătura anxietatea și simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie, palpitații, tulburări digestive
funcționale.

Mecansimul de acțiune:
 BZD cresc frecvența de deschiderea canalului de Cl potențând inhibiția determinată de GABA la nivel spinal,
hipotalamic, hipocampic, substanței negre, cerebelului și cortexului cerebral
 BZD nu substituie GABA, ci doar determină modificări alosterice ale receptorului care vor favoriza acțiunea
GABA.

Clasificare BZD:
a) agoniști:
 facilitează acțiunea GABA
 sunt modulatori alosterici pozitivi
 de exemplu Diazepam ④
b) antagoniști:
 blochează acțiunea BZD agoniste dar nu și pe cea a BT
 de exemplu Flumazenil -0 BED hee Bt
c) agoniști de tip invers: ,
 interacționează cu situsul BZD dar acționează ca modulatori alosterici negativi cu reducerea acțiunii
GABA
•
 de exemplu Beta-carbolinele (produc agitație psihomotorie).

Farmacodinamia BZD:
 înlătură atât anxietatea cât şi simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie,insomnie, palpitaţii, tulburări
digestive funcţionale, etc.
 diminuează procesulde vigilenţă, scade participarea în procesele agresive, deprima comportamentul de
recompensă şi pedeapsă, precum şi reacţiile vegetativ (endocrine la stimulii emoţionali).
 determină relaxarea musculară prin inhibarea reflexelor polisinaptice medulare, iar la doze mari şi prin
deprimarea transmisiei neuromusculare.
 prezintă și acţiune anticonvulsivantă consecutivă deprimării procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor

↳
convulsivante (Diazepamul, Clorazepamul).

AiA2E/ Cho BAZE -

PAM
 Farmacocinetica BZD:
 se absorb în general bine din intestin:
 Diazepamul, Medazepamul şi Triazolamul se absorb rapid
 Clordiazepoxidul se absoarbe mai lent.
 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
 difuzează bine în creier; trec, prin bariera placentară, şi în lapte.
 benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic după două modele de biotransformare:
 majoritatea compușilor (diazepamul, metazepamul, clorazepamul) suferă inițial un proces de oxidare
microzomială cu formarea de metaboliţi activi, urmată în timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea
de compuşi inactivi => deoarece procesul de oxidare microzomială este mai lent la vârstnici, prematuri şi
hepatici ,utilizarea acestui tip de benzodiazepine impune prudenţă în situaţiile amintite.
 unele benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt inactivate direct prin glucuronoconjugare.
 eliminarea produşilor de metabolizare se face majoritar pe cale renală. O mică parte se elimină prin secreţia biliară
şi reintră în ciclul enterohepatic.

Indicații BZD:
 afecţiuni neuropsihice însoţite de anxietate
 în afecţiuni medicale cu manifestări psihosomatice sau psihovegetative
 tratamentul unor forme de insomnie
 pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie
 pregătirea manevrelor endoscopice
 alcoolismul acut
 tratamentul convulsiilor (anticonvulsivante)
 miorelaxante (tratamentul spondilozei lombare si a altor dureri de cauză vertebrală; boli neurologice, cum ar fi
leziunile vechi de neuron motor central sau scleroza laterală amiotrofică).

Reacții adverse:
 sedare
 reducerea performanţelor psihomotorii (afectarea negativă a memoriei)
 slăbiciune musculară
 ataxie
 cefalee
 tulburări de vedere
 vertij
 greaţă, vomă, disconfort epigastric, diaree
 uneori, mai ales la bătrâni, pot apare reacţii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaţie motorie (chiar convulsii),
stări confuzionale.

Contraindicații:
 miastenia gravis (sunt miorelaxante)
 administrate cu prudență la șoferi, dispeceri și în general la cei care mânuiesc mașini de precizie sau periculoase.
 trebuie evitată asocierea altor deprimante centrale și îndeosebi a băuturilor alcoolice.
 MFFT ✗ ind.
Benzodiazepine utilizate:
 Nitrazepamul, flurazepamul, flunitrazepamul şi triazolamul:

a-
 au acţiune sedativă şi hipnotică rapidă, de durată medie
 se folosesc în special ca hipnotice
 flunitrazepamul este folosit pentru inducerea anesteziei sau pentru narcoanalgezie
-
 determină relaxare musculară
-
 nu determină inducție enzimatică semnificativă
 au risc de dependență mai mic comparativ cu barbituricele.
 -_
Diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul o_O oxazepamul, lorazepamul sunt utilizate în special ca anxiolitice/
-

sedative.

= ☐
Diazepamul – miorelaxant.


4 Barbituricele

Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat din condensarea ureii cu
acid malonic)

Farmacodinamia BT:
 în funcţie de doză, barbituricele au acţiune sedativă, hipnotică sau anestezică generală.
 deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific şi se manifestă la nivelul scoarţei cerebrale,
sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze mici este deprimat sistemul reticular activator
ascendent.
 în principal, barbituricele facilitează şi prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA.
 la dozele uzuale se fixează pe receptorii GABA-ergici, probabil pe alte sedii decât cele pentru GABA şi
benzodiazepine, inducând modificări conformaţionale ce favorizează starea deschisă a canalelor pentru clor, cu
hiperpolarizare şi inhibiţie consecutivă.
 la doze mari pot activa direct canalele de clor I GWT
 în plus, barbituricele diminuă acțiunea depolarizantă a acidului glutamic (neurotransmițător excitator în SNC).

Farmacocinetica BT (liposolubile):
 pot fi administrate intern, intrarectal sau injectabil
 absorbţia barbituricelor este în general bună. Compuşi cu durată de acţiune scurtă sau intermediară (ciclobarbital,
amobarbital), se absorb mai bine decât cei cu durată de acţiune lungă (fenobarbital).
 compuşii liposolubili se leagă parţial de proteinele plasmatice și se distribuie repede sistemului nervos
 redistribuirea către alte ţesuturi se face relativ repede, iar epurarea se realizează predominant prin metabolizare
hepatică.
 epurarea BT se face atât prin metabolizare hepatică cât şi prin eliminare renală.
 barbituricele trec uşor în sângele fetal, iar în proporţie mică sunt secretate în laptele matern.

 metabolizarea, predominant hepatică, se face în principal prin oxidare. N-dezalchilarea şi N-glucozilarea

reprezintă căi metabolice secundare.
 metaboliţii inactivi se elimină renal.
 fenobarbitalul se elimină urinar 20-30% nemodificat.
 proporţia eliminării barbituricelor creşte prin alcalinizarea urinii, fapt important practic în tratamentul intoxicaţiei
acute cu barbiturice.
 cantități mici de barbiturice se elimină prin bilă, fecale și secreție lactată.
 Farmacocinetica BT (continuare):
 barbituricele, mai ales compuşii cu timp de înjumătăţire lung (fenobarbitalul), au acţiune inductoare asupra
enzimelor microzomiale şi a altor enzime hepatice (excepţie face secobarbitalul) => crește viteza metabolizării
hepatice a unor compuși fiziologici, a unor medicamente administrate concomitent, precum și a însuși
barbituricului (autoinducție enzimatică)
 efectul se instalează în câteva zile de la începerea tratamentului şi se menţine un timp (zile-săptămâni) după
întreruperea acestuia.

 fenobarbitalul (FB) creşte metabolismul sărurilor biliare şi are acţiune coleretică, putând fi folosit încazuri
selecţionate de colestază.
 deoarece mărește prin inducție enzimatică acțiunea unor enzime implicate în conjugarea și transportul
bilirubinei, este indicat în tratamentul stărilor de hiperbilirubinemie neconjugată și pentru profilaxia icterului
nuclear.
 FB scade activitatea anticoagulantelor orale, a antidiabeticelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei şi a unor
hormoni steroizi.

Indicații terapeutice:
 tratamentul insomniilor – cure scurte, intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn și apariția
toleranței și a dependenței.
 premedicaţie în anesteziologie
 sedative în stări de anxietate, agitaţie
 medicaţie adjuvantă în afecţiuni care necesită sedare (hipertensiune arterială, tulburări digestive, tireotoxicoză,
hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic în menopauză)
 stări de agitaţie psihomotorie indusă de diferite medicamente
 antiepileptice sau în alte stări convulsive
 tratamentul stărilor de hiperbilirubinemie neconjugată şi pentru profilaxia icterului nuclear
 anumite cazuri de colestază.

Reacții adverse ale BT:

 somnolenţă şi diminuarea performanţelor psihomotorii
 la bătrâni sau în prezenţa durerii, barbituricele pot provoca o stare confuzională.
 tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic de somn.
 la întreruperea medicaţiei pot apărea fenomene de rebound (insomnie,somn neodihnitor cu coşmaruri, tulburări
psihice şi de afect).
 reacţiile alergice, destul de rare, se pot manifesta prin dermatită (mai ales erupţii morbiliforme), rareori leziuni
hepatice (care pot fi grave).
 determina toleranţă datorită în parte metabolizării mai rapide, în parte micşorării sensibilităţii neuronale. Efectul
hipnotic scade după 1-2 săptămâni de tratament, dozele eficace crescând progresiv. Sensibilitatea la acţiunea
toxică se păstrează în mare măsură.
 sindromul de abstinență este uneori grav (mai ales pentru compușii cu duratp scurtă de acțiune) și constă în
modificări electroencefalografice, nervozitate, agitație, insomnie, tremor, iar în cazurile grave chiar delir și
convulsii (sindrom de abstinență de tip alcool-barbiturice caracgerizat prin triada: tremor,delir,convulsii).

Contraindicații:


alergie
insuficienţă renala
f. Porfirio hep .

 insuficiență hepatică avansată

 porfirie hepatică (poate fi declanşată o criză severă, mergând până la paralizie şi moarte, datorită stimulării
sintezei porfirinelor prin acţiune inductoare enzimatică hepatică, în condițiile în care, la acești bolnavi, porfirinele
nu pot fi transformate în hemoglobină).
 Barbiturice utilizate:
1. Fenobarbitalul:
 este un barbituric cu acţiune lentă şi prelungită (efectul apare la circa l oră de la administrarea orală şi se
menţine 8 ore sau mai mult).
 hipnotic pentru menţinerea somnului
 sedativ
 anticonvulsivant în tratamentul epilepsiei (în marele rău) sau în alte stări convulsive acute (injectat
intramuscular sau intravenos –! nu în cazul preparatului românesc).
2. Amobarbitalul, ciclobarbitalul, scobarbitalul:
 sunt barbiturice cu o durată de acţiune medie sau scurtă.
 efectul se instalează în 15 -30 minute şi durează 2-7 ore (înfuncţie de doză şi de condiţii)
 sunt de preferat fenobarbitalului, atunci când insomnia se datorează dificultăţii de adormire.

Alte sedative Hi DROXIZIMA

Hidroxizina:
 are proprietăţi sedative, anxiolitice, antiemetice şi antihistaminice.
 efectele durează 6-7 ore
 folosita mai frecventca antihistaminic in dermatologie (liniștește pacientul cu prurit supărător).

Alte hipnotice

Zolpidemul:
 este un derivat imidazopiridinic
 este folosit ca hipnotic administrat intern.
 nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant.
 deşi structural diferit, mecanismul acţiunii este asemănător benzodiazepinelor la nivelulreceptorului GABA-ergic.
 are toleranţă bună, risc de dependenţă mic.

Zopiclona:
 este folosită ca hipnotic la vârstnici şi hepatici deoarece nu produce inducție enzimatică.
 are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant şi anticonvulsivant.
 are proprietăți asemănătoare BZD și acționează de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici.

Zaleplonul: 2-ALEPLOM
 este diferit din punct de vedere structural faţă de benzodiazepine şi alte hipnotice


se leagă în mod selectiv de receptorii benzodiazepinici de tip 1 (BZ1 sau omega).
este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu insomnie, care adorm cu dificultate.
↳
B2b w
/
 medicamentul este autorizat doar în cazuri de insomnie severă, invalidantă care induce pacientului un grad extrem
de epuizare. Tratamentul trebuie administrat pe durate cât mai scurt posibile, de maxim 2 săptămâni.
 produce reacții adverse: amnezie, parestezie, somnolență, depresie, halucinații etc.
 poate produce dependență
 contraindicații: insuficiență hepatică severă, hipersensibilitate, sindrom de apnee în somn, miastenia gravis,
insuficienșp respiratorie severă, copii.

Bromizvalul:
miordaxate
 este un sedativ-hipnotic cu acțiune slabă, care se menține 4-5 ore
 nu dă efecte secundară.
 Melatonina:
 este un hormon natural, produs de către glanda pineală şi înrudit din punct de vedere structural cu serotonina. În
mod fiziologic, secreția de melatonină crește puțin după lăsarea întunericului, ajunge la un nivel maxim la orele 2-
4 a.m. și scade în a doua jumătate a nopții, ea fiind asociată cu controlul ritmurilor circadiene șimenținerea
ciclului lumină-întuneric.
 este indicată ca monoterapie în tratamentul pe termen scurt al insomniei primare, caracterizată printr-un somn de
slabă calitate, la pacienţi cu vârsta peste 55 de ani.
 este considerată utilă la persoanele cu tulburări de somn ca urmare a schimbării fusului orar (medicamentul
favorizează readaptarea ciclului somn-veghe la noul fus orar)
 se consideră că acţiunea melatoninei asupra receptorilor specifici MT1, MT2 si MT3 contribuie la proprietăţile
sale de promovare a somnului, întrucât aceşti receptori (în principal MT1si MT2) sunt implicaţi în reglarea
ritmurilor circadiene şi în regularizarea somnului.
 este de evitat asocierea melatoninei cu medicamente care influenţează activitatea sistemului citocromului P450
sau cu alte deprimante ale SNC (de ex. alcool).
 contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate specifică
 Antipsihotice

 antipsihoticele sau neurolepticele (NL) sunt un grup de medicamente utilizate în tratamentul unor boli psihiatrice
grave, numite psihoze ce sunt caracterizate prin:
 diminuarea capacitatii de a procesa informatia si de a trage concluzii logice
 halucinatii (perceptii fara obiect)
 delir (convingeri false la care pacientul adera fara discernamant)
 incoerența
 catatonie (totalã lipsã de reactie fatã de stimulentii exteriori, o imobilitate absolutã, refuzul de a vorbi sau
de a se alimenta)
 autismul (izolare a bolnavului psihic în lumea sa patologică care este în discordanţă cu lumea reală
obiectivă)
 agresivitate, violenta.
 psihozele pot apărea in conditii de stress major, intoxicatii cu diferite substante, dar cel mai frecvent apar in cadrul
bolilor psihiatrice.

Farmacodinamia NL:
Dd ( Basis → Gs)
 blocheaza receptorii dopaminergici din diferite sisteme dopaminergice de la nivel central.
 receptorii dopaminergici sunt receptori cuplati cu proteine G si se impartin 2 categorii:

D2 ( D2 )
 D1-like:
o D1 si D5 cuplati cu proteine Gs;
-3-4
o D1 – se gaseste in putamen, nc.accumbens si tuberculul olfactiv
o D5 – se gaseste in hipotalamus si hipocamp.
 D2-like:
↳ Gi
o D2, D3, D4 cuplati cu proteine Gi
o D2:
 se gaseste pre- si postsinaptic in caudat-putamen, nc.accumbens, tubercul olfactiv
 sunt cei mai importanți pentru efectul antipsihotic.
o D3 – cortexul frontal, trunchi cerebral

¥Gg
 în afara de receptorii dopaminergici, NL mai blocheaza in diferite grade receptorii serotoninergici 5-HT2a,
receptorii adrenergici alfa, muscarinici si histaminici H1.
 receptorii serotoninergici: +2¥ M + HI
 sunt 7 tipuri – 5-HT1-7
 sunt receptori cuplați cu proteine G, cu excepția 5-HT3, care este receptor de tip canal ionic pentru sodiu,
calciu, potasiu (sunt mai multe subtipuri).
 receptorii o 5-HT1 – cuplați cu proteine o Gi, scad cantitatea de AMPc intracelular.
 receptoriio 5-HT4-7 – cuplați cu proteinee Gs, cresc cantitatea de AMPc intracelular.
 receptorii 5-HT2:
o cuplați cu Gq, cresc activitatea PLC și, prin urmare, a DAG și IP3.
o cei mai importanți pentru efectul antipsihotic sunt 5-HT2A.

Farmacocinetica NL:
 este destul de variabilă
 în general se absorb destul de bine digestiv pentru a fi administrate pe cale orală, dar uneori administrarea
intramusculară realizează concentrații de 4 ori mai mari decât administrarea orală (prin șuntarea circulației
hepatice)
 se leagă în general mult de proteinele plasmatice și de structurile lipidice
 pătrund cu ușurință în structurile bogate în lipide și în special în creier.
 traversează cu ușurință membranele biologice, inclusiv ceafetoplacentară.
 eliminarea se face prin metabolizare hepatică și eliminarea urinară a metaboliților rezultați.
 timpul de înjumătățire este de peste 24h, ceea ce încurajează administrarea lor într-o singurăpriză pe 24h.
 există 5 sisteme dopaminergice:
1. sistemul mezolimbic-mezocortical – neuroni din apropierea substantei negre care proiecteaza in sistemul
limbic si neocortex – este implicat in comportament – blocarea R-D2 de la acest nivel => efect
antipsihotic.
2. sistemul nigrostriatal – neuroni din substanta neagra care proiecteaza in nucleul caudat si putamen –
intervine in controlul miscarilor voluntare – blocarea R-D => sdr.extrapiramidal.
3. sistemul tuberoinfundibular – conecteaza nucleul arcuat si neuronii periventriculari cu hipotalamusul si
hipofiza posterioara – dopamina eliberata de acest sistem scade secretia de prolactina – blocarea R-D din
hipotalamus => cresterea secretiei de PRL.
4. sistemul medulo-periventricular – neuroni din nc. motor al vagului cu proiectie neclar definita –
implicat in comportamentul de alimentatie – blocareaD => cresterea apetitului si crestere ponderala.
5. sistemul incerto-hipotalamic – conexiuni intre zona incerta si hipotalamus si amigdala – rol necunoscut
la om – la sobolan este implicat in faza motivationala anticipatorie a comportamentului de imperechere.

 aceste medicamente, când se administrează în doze suficient de mari, ca în psihiatrie, determină în principal 6
tipuri de manifestări: efect antipsihotic, efect sedativ, sdr. extrapiramidal, sdr. vegetativo-litic și endocrin, efect
antivomitiv, efect hipotermizant.

Efectul antipsihotic:
 mecanism – blocarea R-D2 din sistemul mezolimbic-mezocortical.
 NL inlatura manifestarile psihiatrice din cadrul psihozelor: iluzii patologice, halucinațiile, ideile delirante, delirul.,
autismul (o izolare a bolnavului psihic în lumea sa patologică, care este în discordanță cu lumea reală, obiectivă),
catatonia (flexibilitatea ceroasă)
 Efectul este evident dupa aprox. 3 saptamani si maxim dupa 2-6 luni de tratament (mai ales în schizofrenie și
paranoia)

Efectul sedativ:
 mecanism: -011-1+21
 blocarea receptorilor H1
 blocarea receptorilor alfa 1.
 constă într-o scadere globala a activitatii psihomotorii sub toate aspectele;
 NL produc o stare de indiferenta fata de stimulii exteriori, cu excepția stimulilor dureroși.
 reactivitatea este mai slabă la stimulii condiționați decât la cei necondiționați
 scade agresivitatea, efect vizibil în toate cazurile și util la bolnavii psihici agresivi
 NL cresc timpul de reacție, putând fi foarte dăunătoare la persoane care desfășoară activități care necesită o
reactivitate de bună calitate.
 potențează efectul sedativ sau hipnotic al altor medicamente sau al alcoolului etilic.
 Sindromul extrapiramidal:
 mecanism – blocarea R-D2 din sistemul nigrostriat
 apare frecvent – 60-80% din pacientii tratati;
 se manifestă sub forma unui sdr. hiperton hipokinetic, asemănător bolii Parkinson, care apare dupa prima luna de
tratament, dar diminueaza treptat in 2-4 luni.
 uneori se manifestă:
 parțial, ca acatisie (neliniște și agitație motorie cu tendința de a mișca încontinuu picioarele),
 localizat sub formă de reactii distonice (contractii anormale a unor grupe musculare – extensia cefei, crize
oculogire, torticolis, protruzia limbii, mișcări periorale);
 tratamentul de lunga durata=> diskinezie tardiva ireversibilala (nu răspunde la tratament), care se manifestă prin
mișcări coreoatetozice
 la un număr mic de paciențipoate apărea un sindrom extrapiramidal extraordinar de sever cunoscut sub numele de
0
sindrom neuroleptic malign (rigiditate musculară severă, D hipertermie, transpirație-și deshidratare) care impune

]
oprirea de urgență a tratamentului
 se trateaza (cu excepția diskineziei tardive ireversibile) cu anticolinergice centrale – trihexifenidil.

Sindromul vegetativo-litic și endocrin: SD ML .

.
MALIGN tf
 mecanism:
 blocarea R-alfa (efecte alfa-adrenolitice)
 blocarea R muscarinici (efecte antimuscarinice)
 blocarea R-D din hipotalamus.
 hipoTA cu caracter ortostatic – cauză de accidente.
 efecte de tip atropinic: uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, tahicardie, agravarea glaucomului,
retentie acuta de urina la pacientii cu adenom de prostata.
 cresterea secretiei de PRL => sdr.amenoree-galactoree, ginecomastie, disfunctii sexuale
 scade STH, deprima corticosuprarenala.
 cresterea secretiei de PRL:
 la femei - sdr.amenoree-galactoree, angorjarea sânilor.
 la bărbați - ginecomastie, disfunctii sexuale (scăderea libidoului și a potenței sexuale).
 scade STH, deprima corticosuprarenala.
 unele NL, prin blocarea unor receptori histaminergici H1, produc creșterea poftei de mâncare, cu obezitate și
dislipidemie.

Efect antivomitiv:
 mecanism – blocarea R-D2 din zona chemoreceptoare trigger din area postrema (in formatiunea reticulata a
trunchiului cerebral) care detecteaza toxinele din sange si actioneaza ca centru de inducere a vomei.

o o o
 prezent la toate medicamentele neuroleptice, dar mai ales la – clorpromazina, proclorperazina, haloperidolul,
-metoclopramidul
 apare la doze mai mici decât efectul antipsihotic si sdr. extrapiramidal => unele NL pot fi folosite ca medicamente

↳
antivomitive
 totusi, la adolescenți, pot apărea, rar, efecte extrapiramidale (crize distonice la nivelul capului și gâtului).
 Efect hipotermizant:
 mecanism – deprimarea centrului termoreglator hipotalamic
 transformă organismul, într-o oarecare măsură, din homeoterm în poichiloterm => temperatura corpului se
modifică în funcție de temperatura mediului înconjurător.
 efectul de scădere a temperaturii sub influența NL si a temperaturii scăzute poartă numele de efect hipotermizant
al neurolepticelor.
 efectul este util la pacienții care necesită intervenții chirurgicale pe cord deschis.
 trebuie facută diferența între efectul antipireticelor și efectul NL – antipireticele scad temperatura organismului
numai dacă este crescută patologic și doar până la normal, în timp ce NL scad temperatura organismului
indiferent de valoarea acesteia, dar numai dacă temperatura mediului ambiant este scăzută.

NL clasice

 blochează predominant receptorii dopaminergici.

 clasificare:
 NL clasice cu un intens efect sedativ și un mai puțin exprimat sindrom extrapirmidal – antipsihotice de
tip sedativ (de regulă au potență mică).
 NL clasice cu un intens sindrom extramiramidal și un mai puțin exprimat efect sedativ – antipsihotice de
tip incisiv (de regulă au potență mare).

1. Fenotiazinele:
 nucleul fenotiazinic este o structură triciclică constituită din 2 nuclee fenolice (feno) unite printr-un atom
de sulf (tio) și un atom de azot (azo).
 atomul de azot, situat în poziția 10 a nucleului fenotiazinic, prezintă un substituient cunoscut sub numele
de catenă laterala și care poate fi de tip alifatic, piperidinic sau piperazinic.
 se apreciază că această structură se suprapune parțial peste structura dopaminei, ceea ce explică faptul că
aceste medicamente blochează receptorii dopaminergici.
 toate NL fenotiazinice au proprietățile caracteristice medicamentelor antipsihotice tipice,dar există unele
particularități legate, în special, de natura catenei laterale:

Cloytokero
a) fenotiazine cu catenă laterală alifatică:
-02 o sunt NL de tip sedativ și au potență mică.
o cele mai cunoscute sunt – clorpromazina și levomepromazina.
HTA o ele blochează și receptorii alfa-adrenergici, ceea ce face ca hipotensiunea ortostatică să
fie relativ frecventă.
b) fenotiazine cu nc. piperidinic la catena laterală:
o sunt NL de tip sedativ, dar cu potență medie.
o au și un important efect☐ anxiolitic. Tiori

i-asivflufenate.ua
o exemplu – tioridazina.
c) fenotiazinele cu nucleu piperazinic la catena laterală:
o sunt NL de tip incisiv cu potență mare.
o provoacă frecvent un marcat sindrom extrapiramidal, dar efectul sedativ și cele
vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate.
o exemple – trifluoperazina, flufenazina
 2. Tioxantene:
 au structură laterală asemănătoare fenotiazinelor, numai că atomul de azot este înlocuit de un atom de
carbon.
 în funcție de structura catenei laterale,ele se împart în:
a) tioxantene cu catenă laterală alifatică:

Gor o NL de tip sedativ cu potență mică

o exemplu – clorprotixenul
b) tioxantene cu nc. piperazinic la catena laterală:
\
PENTixoi
o NL de tip incisiv cu potență mare /
Fly o pot prezenta efecte sedative semnificative
o exemplu – flupentixolul

3. Butirofene: HALOPERIDOL
 NL de tip incisiv, cu potență mare, foarte activ ca antipsihotic.
 au proprietăți sedative relativ slabe, dar prezintă frecvent fenomene extrapiramidale.
 sunt reprezentate în principal de haloperidol.

4. Sulpirida:
 NL cu structură de aminoetilbenzamidă
 NL de tip incisiv cu potență asemănătoare cu a clorpormazinei.
- SULPI Ri DA -

 este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici D2.

NL atipice

 sunt numite și antipsihotice de generația a II-a.

 blochează receptori dopaminergici și serotoninergici
 prezintă un efect antipsihotic de aceeași intensitate cu NL clasice, dar determină un sindrom extrapiramidal relativ
slab exprimat.
 posibilul mecansim de acțiune – blocarea receptorilor 5-HT2A aduce un plus de efect antipsihotic fără un efect
extrapiramidal și reduce efectele extrapiramidale datorate blocării dopaminergice prin blocarea serotoninergică,
având în vedere că blocarea receptorilor 5-HT2A creşte eliberarea de dopamină în corpul striat.
 alte efecte ale NL atipice:
 unele au efect extrapiramidal redus și prin blocarea receptorilor muscarinici din corpul striat.
 unele blochează receptorii serotoninergici de tip 5-HT1A și 5HT-1B sau împiedică recaptarea serotoninei
sau a noradrenalinei, ceea ce le asigură, în plus, un efect antidepresiv.
 în plus, aceste medicamente sunt antimaniacale și stabilizatoare ale dispoziției.
 blochează receptorii histaminergici H1 ceea ce aduce un plus de sedare de tipul celei produse de
sedativ-hipnotice și crește pofta de mâncare (duce la creștere ponderala, chiar obezitate și
dislipidemie).
 exemple de NL tipice: clozapina, risperidona, olanzapina, aripiprazol, ziprasidona, quetiapina.

Ziprasidona:
 mecanism:
 blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2
 blocarea receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2A, 5HT-2C și 5-HT1D
 agonist pentru receptorii 5-HT1A
 inhibă recaptarea noradrenalinei și a serotoninei din fantele sinaptice.
 este eficace ca antipsihotic, iar frecvența sindromului extrapiramidal este mică prin comparație cu NL tipice
 Risperidona:
 mecanism:
 blochează receptorii dopaminergici D2 și receptorii serotoninergici 5-HT2, ceea ce explică efectul
antipsihotic intens cu efect extrapiramidal slab exprimat.
 este un medicament antipsihotic eficace cu proprietăți antiagresive bine demonstrate.

Olanzapina: → II
 mecanism – blochează receptorii dopaminergici D1-5, serotoninergici 5-HT2A, 2C, 3, 6, colinergici muscarinici M1-5,
receptorii alfa1 adrenergici și histaminergici H1. (nu cred ca trebuie sa stim asta...).
 este un medicament antipsihotic, antimaniacal și stabilizator al dispoziției.
 prezintă numeroase reacții adverse:
 somnolență, creșterea apetitului alimentar, creștere în greutate, creșteri ale colesterolului și
trigliceridelor, probabil prin blocarea receptorilor H1.
 sdr.extrapiramidal, însă slab exprimat
ATA -0dg
 hipotensiune ortostatică prin blocarea receptorilor alfa1 adrenergici
 efecte anticolinergice anti Ach plein
 din cauza acestor reacții adverse, olanzapina este utilizat ca NL de a III-a alegere.

Clozapina:
☐ lfitgranueocitoza I
 mecanism:
 blochează toți receptorii dopaminergici din creier, darprezintă o mare afinitate pentru receptorii D4.

 #
 blochează receptorii serotoninergici, alfa1-adrenergici, colinergici și histaminergici.
efectul antipsihotic este explicat prin blocarea receptorilor dopaminergici.
TOT
-
 sdr.extrapiramidal slab exprimat este explicat prin blocarea concomitentă a receptorilor serotoninergici și
colinergici.
 principala reacție adversă o reprezintă agranulocitoza
 acest lucru o face să fie antipsihotic de a IV-a alegere, în principiu dacă boala nu a răspuns la olanzapină.
 -0
Clozapina are însă reputația unui antipsihotic eficace în psihozele rezistente la tratamentul cu alte NL.

Aripiprazolul:
 spre deosebire de toate celelalte antipsihotice, aripiprazolul este:
 agonist parțial al receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A.
 antagonist al receptorilor 5-HT2A.
 se apreciază căasupra receptorilor dopaminergici D2 aripiprazolul are o activitate intrinsecă de 25% față de
dopamină.
 în aceste condiții, în situația în care aripiprazolul al bloca 100% din receptorii dopaminergici D 2 nigrostriați, el
ar produce o blocare a acestor receptori de numai 75%, adică mai puțin de 80%, proporția de blocare a
receptorilor dopaminergici despre care se afirmă că produce efecete extrapiramidale.
 astfel, aripiprazolul nu ar trebui, teoretic, să produc sdr.piramidal. Totuși, el o face, dar cu frecvență mică.
 este eficace ca antipsihotic, dar și în afecțiunile bipolare.
 cele mai frecvente reacții adverse sunt acatisia și greața.
 Quetiapina:
 prezintă un metabolit activ – norquetiapina
 prin blocarea receptorilor D2 – efect antipsihotic
 prin blocarea receptorilor 5-HT2 – efect extrapirmidal slab reprezentat.
 prin blocarea serotoninergică și inhibarea recaptării noradrenalinei – antimaniacal, stabilizator al dispoziției,
adjuvant în tratamentul depresiei.
 reacții adverse:
 somnolență, apetit alimentar crescut, creștere ponderală, dislipidemie – blocarea receptorilor
histaminergici.
 hipotensiune arterială ortostatică – blocarea receptorilor alfa-adrenergici.
 tahicardie – creșterea disponibilului sinaptic de noradrenalină.
 leucopenie.

titiu / Acvaymoic
Indicațiile antipsihoticelor

→ B2B
1. Indicații psihiatrice:
 schizofrenie, paranoia, psihoze organice, psihoze toxice produse de variate substanțe chimice etc.
 tulburări schizoafective – schizofrenie și tulburări afective
 manifestările psihotice din psihoza maniacodepresivă = faza maniacală a tulburării bipolare (tratată de obicei cu
litiu sau acid valproic și benzodiazepine – lorazepam, clonazepam)
 manifestările psihotice din demențe
 manifestările psihotice din depresia psihotică.
 sindrom Tourette
 tulburări de comportament la pacienții cu boală Alzheimer
 în doze mici antipsihoticele pot fi utile în unele tulburări de anxietate (se preferă anxioliticele)
 antipsihoiticele atipice s-au dovedit a fi eficace în tratamentul unor manifestări afective.

2. Indicații non-psihiatrice:

E-
 antiemetice (clorpromazina, proclorperazina)
 prurit (unele fenotiazine au o importantă activitate de blocare a receptorilor histaminergici H1)
 sedare (prometazina)
 droperidolul se utilizează în asociere cu fentanilul pentru inducerea neuroleptanesteziei.

Reacții adverse

1. Efecte asupra comportamentului:

 Unii pacienți descriu o ”pseudodepresie”ce se datorează akineziei induse de neuroleptice și care răspunde la
administrarea de medicamente antiparkinsoniene (trihexifenidil).
 În cazul neurolepticelor cu intensă activitate antimuscarinică la doze mari poate apărea o stare toxic-confuzională.
2. Reacții adverse neurologice:
 Sindromul extrapiramidal manifestat prin sindrom Parkinson-like, acatisie (neliniște motorie) și reacții distonice
acute (torticolis).
 Sdr. Parkinson-like se tratează cu antiparkinsoniene de tip antimuscarinic (trihexifenidil) sau mai rar cu
•
amantadină. Niciodată nu se administrează levodopa (deoarece favorizează manifestările psihotice). pi
 Sdr. extrapiramidal este autolimitat astfel încât după 3-4 luni de tratament cu antiparkinsonian se poate încerca
oprirea acestuia.
 Acatisia și reacțiile distonice acute răspund de asemenea la tratamentulcu antiparkinsonian (trihexifenidil).
 Diskinezia tardivă este un sindrom caracterizat de mișcări coreoatetozice ce apare după ani de tratament cu
antipsihotice. Înainte de apariția antipsihoticelor atipice, diskinezia tardivă apărea la 20-40% din pacienții tratați
cronic cu neuroleptice clasice. Odată instalată, diskinezia tardivă este dificil de tratat.

3. Reacții adverse vegetative:

 Nu sunt grave ci neplăcute pentru pacient.
 Sunt determinate în principal de proprietățile antimuscarinice ale NL:
 uscăciunea gurii
 retenție urinară la pacienții cu adenom de prostată
 agravarea glaucomului
 hipoTA ortostatică
 tulburări de dinamică sexuală.
 Dacă aceste manifestări sunt greu tolerate de către pacient atunci se schimbă antipsihoticul cu un neuroleptic cu
proprietăți antimuscarinice și adrenolitice mai puțin marcate.

4. Efecte metabolice și endocrine: I I

 Creșterea ponderală este frecvent întâlnită în cazul administrării de clozapina și olanzapină ceea ce impune
controlul cantității de alimente ingerat.
 Hiperglicemia poate apare ca urmare a creșterii ponderale asociată cu creșterea rezistenței la insulină.
 Hiperprolactinemia determină:
 la femei – sindromul amenoree-galactoree și infertilitate
 la bărbați – reducerea libidoului, impotență și infertilitate.

5. Reacții adverse alergice:

 unele antipsihotice pot determina erupții cutanate sau agranulocitoză.
 Clozapina determină la 1% din pacienți agranulocitoză => când se administrează clozapina, se monitorizează
pacientul săptămânal sau lunar pentru a observa eventualele modificări ale hemogramei (HEMOGRAMĂ –
săptămânal în primele 6 luni de tratament și apoi lunar).
 Cauza agranulocitozei nu este cunoscută, dar s-a propus implicarea unor mecanisme imune în apariția acestei
reacții adverse.

6. Reacții adverse oftalmologice:

 Clorpromazina determină formarea de depozite corneene la nivelul corneei și cristalinului, accentuând procesul
fizologic de îmbătrânire a cristalinului.
 Tioridazina este singurul antipsihotic care determină formarea de depozite retiniene care se manifestă prin
tulburări de vedere – din acest motiv doza zilnică de tioridazină a fost limitată la 800 mg/zi.
7. Reacții adverse cardiace:
 Tioridazina:
 administrată în doze mai mari de 300 mg/zi determină anomalii de undă T care sunt reversibile la oprirea
tratamentului
 supradozajul cu tioridazină se asociază cu aritmii ventriculare severe, blocuri atrio-ventriculare și moarte.
 încă nu se poate trage o concluzie în ceea ce privește riscul de aritmii cardiace determinate de dozele
terapeutice.
 Ziprasidona determină alungirea QT și din acest motiv este contraindicată asocierea acesteia cu alte medicamente
care alungesc QT: tioridazina sau chinidina.

8. Sindromul neuroleptic malign:

 Apare la pacieții care sunt foarte sensibili la efectele extrapiramidale ale neurolepticelor.
 primul simptomeste rigiditatea musculară.
 deoarece multe antipsihotice au proprietăți anticolinergice, apare o reducere semnificativă a sudorației care
favorizează hipertermia.
 fiziopatologie: se consideră că sindromul neuroleptic malign se datorează unei blocări excesive a receptorilor
dopaminergici postsinaptici.
 analizele de laborator arată leucocitoză care interpretată în asociere cu hipertermia (considerată greșit febră) duce
la un diagnostic inițial greșit de infecție ceea ce întârzie administrarea tratamentului corect.
 FOARTE IMPORTANT – la pacienții aflați în tratament cu antipsihotice – în caz de hipertermie/febră se
măsoară creatin-kinaza (CK) care indică distrugere musculară și are rol de a orienta diagnosticul.
 tratamentul constă în:
 administrarea de antiparkinsoniene (trihexifenidil) dacă diagnosticul este pus precoce
 administrarea de relaxante musculare (diazepam, dantrolen) sau agoniști ai receptorilor dopaminergici
(bromocriptina). → vasodil .

9. Interacțiuni medicamentoase:
 datorită proprietăților anticolinergice și alfa-adrenolitice, neurolepticele nu trebuie asociate cu alte medicamente
anticolinergice sau blocante ale receptorilor alfa adrenergici.
 de asemenea, neurolepticele cu proprietăți sedative nu se asociază cu alte sedative.
 Tioridazina și ziprasidona trebuie asociate cu mare atenție cu antiaritmice deoarece riscul de aritmii cardiace este
mare.
 Antimaniacalele

 mania este o stare oarecum opusă depresiei, caracterizată printr-o dispoziţie afectivă pozitivă exagerată, însoţită de
o creştere exagerată a activităţii psihice şi motorii.
 ideile se succed cu o viteză adesea mai mare decât pot fi exprimate verbal, uneori au caracter delirant, sunt
întotdeauna idei pozitive şi, de regulă, bolnavul nu își recunoaşte boala.
 frecvent starea de manie alternează, la distanţe de luni de zile, cu starea de depresie, în cadrul bolii numită psihoză
maniaco-depresivă (TULBURAREA BIPOLARĂ).
 medicamente cu efecte antimaniacale: litiul, antiepilepticele, antipsihotice atipice.

Litiul

 litiul este medicamentul prototip pentru tratamentul maniei.

 el amendează toate manifestările maniei fără să aibă alte efecte psihofarmacologice
 nu produce nici sedare, nici stimulare a activităţii sistemului nervos central, iar la omul normal, în doze netoxice,
este practic lipsit de efecte.

Mecanismul de acțiune:
 nu este cunoscut.
 litiul este un ion monovalent care există în mod normal în organism în cantități foarte mici, dar al cărui rol nu se
cunoaște.
 în exercitarea efectelor sale psihofarmacologice s-au investigat:
 posibilităţi de intervenţie a acestui ion în activitatea altor ioni monovalenţi, cum ar fi potasiul şi mai ales
sodiul
 posibilitatea intervenţiei sale în funcţiile unor neurotransmiţători cu rol important în activitatea psihică,
cum ar fi acetilcolina, dopamina, noradrenalina
 posibilitatea intervenţiei litiului în activitatea unor mediatori secundari cum ar fi adenozinmonofosfatul
ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul (IP3).

Farmacocinetica:
 se absoarbe practic complet din tubul digestiv
 se distribuie în toată apa din organism
 nu se metabolizează şi se elimină ca atare prin urină.
 timpul de înjumătăţire este probabil în jur de 20 de ore, astfel încât poate fi administrat o singură dată pe 24 de ore
 se administrează sub formă de săruri cum ar fi carbonatul de litiu sau, mai rar, sulfat, acetat, aspartat. 300 mg
carbonat de litiu conţin aproximativ 8 mEq litiu, astfel încât dozele de carbonat de litiu variază între 600 şi 3600
mg/zi.

Reacțiile adverse:
 SNC – tremorul extremităţilor, care poate să apară chiar la concentraţii terapeutice.
 Tiroida – afectarea este de regulă subclinică şi neevolutivă. În anumite situaţii însă, medicamentul poate produce
insuficienţă tiroidiană şi chiar mărirea de volum a tiroidei.
 Rinichi – afectează funcţia tubulară renală crescând diureza până la producerea unui diabet insipid nefrogen.
Poate produce de asemenea o tubulopatie interstiţială şi chiar sindrom nefrotic.
 Cord – boală de nod sinusal, cu tahicardie ce alternează cu bradicardie.
 Edemele sunt de asemenea o reacţie adversă posibilă în cursul tratamentului cu acest medicament.
 toate aceste reacţii adverse sunt aparent de tip toxic şi, având în vedere intervalul foarte larg de doze în care se
administrează medicamentul, se recomandă ca tratamentul oral cu litiu să se facă numai pe baza monitorizării
concentraţiei sanguine a ionului (litemiei).
 Utilizare clinică:
 tratamentul maniei:
 latenţa efectelor sale clinice fiind de cca. 5-10 zile.
 uneori, în această perioadă de timp bolnavul se poate realmente epuiza din cauza hiperactivității.
 de aceea, la începutul tratamentului crizei de manie acută, la litiu se asociază medicamente neuroleptice
de tip sedativ sau alte sedative puternice, iar în ultima vreme, în special antipsihotice atipice.
 După 5-10 zile, când litiul îşi manifestă efectele şi starea afectivă s-a corectat, se poate renunţa la sedare
bolnavul rămânând numai în tratament cu litiu.
 Alte indicaţii ale medicamentului – discutabile:
 psihoză maniaco-depresivă + ALCOOLISM. (la alcoolici fără psihoză maniaco-depresivă nu
funcționează)
 scăderea agresivității deținuților.

Antiepilepticele

Carbamazepină:
 mod de administrare:
 monoterapie – pare să fie mai puțin eficace decât litiul
 asociere cu litiu – efect superior oricăruia din cele 2 medicamente administrate separat.
 asociere cu antipsihotice atipice – efect superior celui din monoterapie.
 utilă la pacienții care nu au răspuns nici la litiu, nici la acid valproic.
 efectul antimaniacal al carbamazepinei are o latență mai scurtă decât în cazul litiului și se însoțește de un efect
sedativ benefic bolnavilor cu manie.

Acidul valproic:
 la fel de eficace ca antimaniacal precum litiul, cu precădere la pacienţii cu tulburări afective mixte
 are o latenţă de instalare a afectului mai scurtă, de numai 1-4 zile, şi are şi efect sedativ
 la pacienţii care nu au răspuns la litiu, acidul valproic are efect net superior faţă de placebo
 de asemenea, efectul antimaniacal al acidului valproic este potenţat de medicamentele antipsihotice atipice.

Antipsihotice atipice

 Cu excepţia clozapinei, practic toate celelalte antipsihotice atipice (ziprasidona, risperidona, olanzapina,
quetiapina, aripiprazolul) au fost autorizate pentru tratamentul maniei acute.
 efectul antimaniacal al antipsihoticelor atipice pare să fie mai intens și cu latență mai mică decât cel al litiului sau
al antiepilepticelor.
 de asemenea, antipsihoticele atipice au efect sedativ, în principal prin blocarea receptorilor histaminergici de tip
H1.
 reacții adverse:
 pe termen scurt, sunt mai puține față de cazul litiului.
 pe termen lung apar tulburări metabolice (obezitate și dislipidemie)
 riscul de tulburări extrapiramidale este mai mare atunci când antipsihoticele atipice se utilizează pentru
tratamentul maniei sau depresiei, decât atunci când aceste medicamente se utilizează în tratamentul
psihozelor cognitive, cum este schizofrenia.
 Stabilizatoarele dispoziției

Litiul:
 litiul nu este eficace numai în tratamentul crizei de manie ci administrat pe termen lung, intercritic, la bolnavii cu
psihoză maniaco-depresivă, litiul scade frecvenţa acceselor atât de manie cât şi de depresie.
 este un medicament antimaniacal + stabilizator al dispoziţiei
 se folosește pentru tratamentul crizei de manie + tratament de fond administrat intercritic la bolnavul cu psihoză
maniaco-depresivă
 tratamentul cu litiu ca stabilizator al dispoziţiei este pe o perioadă nedefinită de timp, iar oprirea sa este urmată, în
3-6 luni, de o creștere a frecvenței suicidului, posibil prin declanșarea unei crize de depresie.
 o problemă relativ delicată o reprezintă momentul în care trebuie început tratamentul cu litiu, ca stabilizator al
dispoziţiei, la bolnavul cu depresie acută
 la bolnavii cu depresie acută în cadrul unei psihoze maniacodepresive litiul trebuie asociat medicaţiei
antidepresive, urmând ca după ameliorarea stării depresive bolnavul să rămână în tratament cronic cu litiu.
 argumentul acestui tratament este acela că hipomania produsă ca reacţie adversă de medicamente antidepresive ar
putea declanşa o stare de manie propriu-zisă la bolnavul cu psihoză maniaco-depresivă.
 Nu există însă studii clinice care să demonstreze că medicamentele antidepresive accelerează ciclurile timice la
bolnavii cu psihoză maniaco-depresivă.

Carbamazepina, acidul valproic și lamotrigina:

 sunt medicamente antiepileptice care pot fi utile ca stabilizatoare ale dispoziției.
 dozele utilizate ca stabilizatoare ale dispoziției sunt asemănătoare cu dozele utilizate ca antiepileptice.
a) carbamazepina:
 eficacitatea sa pare să fie apropiată de eficacitatea litiului atât în prevenirea episoadelor depresive cât şi în
prevenirea episoadelor maniacale.
b) acidul valproic:
 pare să fie mai eficace în prevenirea episoadelor maniacale decât în prevenirea episoadelor depresive.
c) lamotrigina:
 pare să fie mai eficace în prevenirea epidoadelor depresive decât în prevenirea epidoadelor maniacale.
 astfel, lamotrigina se preferă ca stabilizator al dispoziției cu precădere la bolnavii cu așa-zisa tulburare
maniaco-depresivă de tip II, care se caracterizează prin alternanță de episoade de depresie majoră cu
episoade de hipomanie, nu cu episoade de manie, ca în cazul tulburării maniaco-depresive de tip I (spre
deosebire de manie, hipomania nu prezintă tulburări psiohotice și nu necesită spitalizare).
 lamotrigina pare să fie eficace şi ca antidepresiv la bolnavii care prezintă tulburare depresivă majoră în
cadrul psihozei maniaco-depresive.

Antipsihoticele atipice:

a) Olanzapina și quetiapina:
 previn atât episoadele de depresie, cât și episoadele de manie.
b) Risperidona și ziprasidona:
 par să fie mai eficace în prevenirea episoadelor de manie decât în prevenirea episoadelor de depresie.
c) Aripiprazolul:
 pare să fie eficace numai în prevenirea episoadelor de manie nu şi în prevenirea episoadelor de depresie.

 deoarece antipsihoticele atipice sunt eficace și pentru tratamentul maniei acute, și cel puțin unele din ele
(quetiapina), au și efect antidepresiv, sunt preferate ca stabilizatoare ale dispoziției dacă episodul de manie acută
sau de depresie acută a răspuns la tratamentul cu medicamentul respectiv.
 Antidepresivele

 depresia este o stare de tristeţe exagerată însoţită de afectarea gândirii, care devine lentă şi orientată spre elemente
care justifică starea afectivă alterată, şi diminuarea marcată a activităţii psiho-motorii şi a iniţiativei.
 tipuri de drepesie:
 tristețe normală (nepatologică)
 depunere nevrotică
 depresie psihotică
 depresia majoră
 depresia cronică (distimia)
 depresia atipică
 tulburarea bipolară (manie-depresie)
 depresia sezonieră.

Simptomatologia:
 tristeţe persistentă, anxietate
 anhedonia (lipsa plăcerii – incapacitatea de a se bucura)
 pacient abulic (nu poate trece de la idee la faptă)
 sentimente de neajutorare, vină, puţin important pentru ceilalţi
 plâns, pesimism persistent
 oboseală, lipsă de energie
 tulburări de memorie, concentrare, incapacitatea de a lua decizii
 neliniște, iritabilitate, tulburări de somn
 modificări ale apetitului cu creștere sau scădere ponderală
 simptome ce nu răspund la tratament (dureri abdominale, tulburări gastrointestinale)
 gânduri suicidale, tentative de suicid
 stimăde sine foarte scăzută (manifestată verbal)
 suicid.

Caracteristici:
 depresia apare la 5-10% din populație
 manifestare:
 60% depresie nevrotică
 25% depresie psihotică
 15% psihoza maniaco-depresivă (psihoză bipolară).
 25-30% din pacienți – suicid
 apare de 2-3 ori mai frecvent la femei
 60-70% dintre pacienți răspund la medicația antidepresivă.
 alte caracteristici:
 60% - determinată de factori patologici (depresia exogenă)
 25% - nu pot fi decelați factori exogeni (depresia endogenă)
 15% - alternanță cu episoade de manie.

Tratamentul depresiei:
 medicamente antidepresive
 psihoterapie
 șocuri electrice
 tratamente naturiste
 alte clase de medicamente: neuroleptice, anxiolitice, sedative.
 Medicamente antidepresive:
 medicamentele antidepresive sunt eficace în toate tipurile de depresie, indiferent:
 de intensitatea depresiei
 dacă este o tulburare unipolară sau bipolară
 în depresia ușoară pot fi eficace și medicamente anxiolitice, sedative sau neuroleptice.
 Antidepresivele sunt eficace faţă de toate manifestările clinice ale depresiei iar eficacitatea lor în depresia majoră
este probabil în jur de 60-70% din bolnavii trataţi.
 Efectul antidepresiv se instalează, în general, după 2-4 săptămâni de tratament sau chiar mai mult.
 Nu toate manifestările depresiei răspund la fel de prompt la tratamentul cu medicamente antidepresive.
 abulia răspunde prompt la tratament => crește capacitatea inițiativă a bolnavului => crește riscul de suicid în
primele săptămâni de tratament.
 ideile delirante răspund mai greu la tratament
 uneori, după un tratament suficient de îndelungat, starea bolnavului poate evolua către o manie ușoară,
cunoscută sub numele de hipomanie (recție adversă a acestor medicamente)
 în afară de înlăturarea manifestările depresive, aceste medicamente pot avea și alte efecte psihofarmaceutice:
 efecte sedative și anxiolitice – antidepresive sedative
 efecte psihostimulante și anxiogene – antidepresive psihotoneâ

Mecanisme de acțiunie:
 medicamentele antidepresive cresc disponibilul unor neurotransmițători în fanta sinaptică, cum ar fi serotonina,
noradrenalina sau dopamina prin:
 împiedicarea recaptării acestora
 împiedicarea metabolizării acestora.
 de asemenea, în funcție de preparat, antidepresivele blochează uneori:
 receptori muscarinici
 receptori alfa-adrenergici
 receptori histaminergici H1.

Teoria monoaminergică:
 în depresie există o scădere a disponibilului noradrenalinei și serotoninei în fantele sinaptice
 medicamentele AD cresc acest disponibil => apar fenomene adaptative în sensul scăderii numărului de receptori
presinaptici pentru neurotransmițătorii respectivi, și, în special, al receptorilor serotoninergici 5-HT1A, 5-HT1D și
alfa 2-adrenergici.
 astfel, neurotransmițătorii nu-și mai pot inhiba propria eliberare.

Teoria neurogenă:
 în această teorie se afirmă că depresia ar fi determinată de unele distrugeri neuronale, care au loc în creier, în
principal în zona hipocam și a cortexului frontal.
 distrugerile neuronale sunt produse de diverși factori dar, în principal de stress, prin intermediul unor substanțe
endogene eliberate în cantități mari în condiții de stress, cum ar fi, spre exemplu cortizonii
 în aceste condiții, medicamentele AD protejează față de distrugerea neuronilor și stimulează regenerarea
neuronală.
 aceste efecte ar fi produse prin intermediul AMPc intracelular crescut în cantități mari, ca urmare a stimulării
receptorilor adrenergici și serotoninergici cuplați cu proteinele Gs.
 AMPc, prin intermediul unei proteine specificce CREB (cAMP response-element-binding protein), activează
genele responsabile de producerea de factor neurotrofic derivat din creier (BDNF), care, în final, produce
efectele mai sus menționate.
 Clasele de antidepresive:
1. antidepresive triciclice
2. antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei – SSRIs (selective serotonine re-uptake inhibitor)
3. antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei și noradrenalinei – SNRIs (serotonine noradrenaline
re-uptake inhibitor)
4. antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării noradrenalinei (NRIs)
5. antidepresive atipice
6. antidepresive inhibitoare ale monoaminoxidazei (IMAO).

Farmacocinetica antidepresivelor – medicamente liposolubile:

 se absorb în general bine din tubul digestiv
 absorbţia bună şi latenţa mare a efectului antidepresiv fac să nu fie interesantă administrarea injectabilă astfel încât
aceste medicamente se administrează practic numai pe cale orală.
 legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mare, cca. 90%, iar distribuţia este în general largă.
 eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepatică rezultând de regulă compuşi inactivi din
punct de vedere biologic
 există însă şi situaţii de metaboliţi activi:
 imipramina este metabolizată la desipramina
 amitriptilina este metabolizată la nortriptilina
 toate acestea sunt AD triciclice, metaboliții folosindu-se și ei drept AD triciclice de sine stătătoare.
 timpul de înjumătăţire este în general lung de 20-80 de ore, ceea ce permite o administrare unică pe 24 de ore.
 uneori se administrează chiar mai rar, cum este cazul fluoxetinei (primul SSRI) care are timpul de înjumătățire de
2-3 zile, dar care generează un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ, cu timpul de înjumătățire
de 6-10 zile.

Indicațiile antidepresivelor:

 indicația terapeutică principală o reprezintă majoră și depresia din psihoza maniaco-depresivă (eficacitate 60-70%)
 în depresia ușoară sau moderată se preferă, de obicei, medicamentele anxiolitice sau medicamentele sedative
care prezintă mai puține reacții adverse.
 alte indicații pentru AD:
 fobiile de orice fel
 tratamentul enurezisului nocturn
 dureri cronice, probabil cele ce implică mai mult o componentă afectivă
 tratamentul cenestopatiilor și al bolilor psihosomatice.

Reacții adverse medicamente antidepresive:

 creșterea riscului de suicid și hipomania (apar la toate AD)
 tremor, tulburări de vorbire, crize convulsive (30% din bolnavi)
 diminuarea/creșterea activității psihomotorii (se instalează mai rapid ca efectul antidepresiv)
 efecte anxiogene (idem mai sus)
 tulburări de memorie (AD triciclice)
 reacții adverse somatice de tip parasimpaticolitic, alfa-andrenolitic sau simpatomimetic (AD triciclice)
 Antidepresivele triciclice (ADT)

 sunt numite astfel după structura lor chimică

 AD triciclice:
 inhibă recaptarea de noradrenalină (NET)
 inhibă recaptarea de serotonină (SERT)
 inhibă recaptarea dopaminei și au efecte parasimpatolitice, alfa-adrenergice și antihistaminice H1 (doar
unele ADT).
 d.p.d.v. al stării de vigilență, ADT sunt:
 de tip sedativ:
o amitriptilina, trimipramina, doxepina
o produc sedare și efecte anxiolitice
o se preferă în depresiile anxiogene
 de tip psihoton:
o protriptilina, desipramina,cloripramina
o produc creșterea vigilenței și uneori chiar anxietate.
o atunci când se utilizează, sunt asociate cu medicamente anxiolitice.

Indicații ADT:
 ADT sunt folosite în:
 depresia care nu răspunde la SSRIs sau SNRIs
 anumite tipuri de durere
 enurezis
 unele forme de insomnie
 migrene severe
 sd. de oboseală cronică
 ADT sunt mai ieftine decât celelalte AD și de aceea se dau pacienților cu posibilități financiare mai scăzute
 eficacitatea lor este de 60-70%.
 doză:
 se administrează în doze progresiv crescătoare timp de 2-3 zile până la doza de atac (150-250 mg/zi).
 după 2-3 săptămâni de tratament, odată cu ameliorarea stării bolnavului, se poate trece la doza de
întreținere (1/3-1/4 din doza de atac).

Reacții adverse ADT:

 sedarea:
 determinată de blocarea receptorilor H1 și alfa 1 centrali
 de exmplu, amitriptilina determină sedare intensă
 efecte antimuscarinice:
 uscăciunea gurii, constipație, retenție urinară, tulburări de vedere
 contraindicate la pacienții cu glaucom sau adenom de prostată
 tremor și intensificarea sudorației – mecanism neclar
 hipotensiune ortostatică – prin blocare alfa 1
 convulsii – pot apărea în absența antecedentelor de epilepsie/convulsii
 cardiotoxicitate:
 cele mai multe ADT-uri reduc contractilitatea miocardică
 în doze mari pot produce tahicardie și aritmii severe datorită blocării receptorilor muscarinici și
suprastimulării noradrenergice
 de asemenea, ADT-urile acționează asupra canalelor de sodiu în mod asemănător cu chinidina astfel încât
supradozajul cu ADT (alungesc intervalul Q-T) va determina scăderea conducerii AV cu BAV gr. I și
blocuri de ramură
 obligatoriu se face un EKG pacientului înainte de începerea tratamentului cu ADT pentru a se identifica o
posibilă aritmie cardiacă preexistentă
 creștere ponderală – stimulează apetitul prin receptorii H1.
 favorizează hiponatremia care se manifestă prin amețeli, confuzie, convulsii – prin reducerea secreție de ADH.
 sindrom de abstinență – oprirea ADT după tratament cronic se realizează progresiv prin reducerea treptată a
dozelor. Oprirea bruscă a tratamentului determină agitație, cefalee, tulburări bruscă a tratamentului determină
agitație, cefalee, tulburări gastrointestinale.
 interacțiuni medicamentoase:
 nu se asociază cu alcool deoarece determină deprimare marcată a SNC
 nu se asociază cu IMAO deoarece determină creștere exagerată a nivelului serotoninei – mai ales în
condițiile asocierii cu un IMAO – hipertermie, rigiditate musculară, mioclonii, fluctuații rapide a
statusului mental și a semnelor vitale.

Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRIs)

 inhibă în mod specific recaptarea serotoninei, fără să inhibe recaptarea noradrenalinei, şi de obicei fără să aibă
efecte antimuscarinice sau alfa-adrenoliotice:
 fluoxetina (Prozac)
 sertralina
 paroxetina
 fluvoxamina
 trazodona
 citalopramul
 escitalopramul (izomerul precedentului)
 eficacitatea acestor medicamente în tratamentul depresiei endogene este comparabilă cu a medicamentelor
antidepresive triciclice.
 există unele studii clinice care sugerează că aceste medicamente ar putea fi mai eficace decât antidepresivele
triciclice în tratamentul fobiilor sociale, însă aceste studii trebuiesc confirmate.
 neavând însă efecte antimuscarinice, alfa-adrenolitice sau antihistaminice H1 și neinfluenţând neurotransmisia
adrenergică şi dopaminergică, aceste medicamente sunt mult mai bine suportate de bolnav şi prezintă mult mai
puţine reacţii adverse comparativ cu antidepresivele triciclice.

Reacții adverse:
 nu prezintă cardiotoxicitate și nu blochează receptorii muscarinici, H1 sau alfa-1 => SSRI sunt mult mai bine
suportate comparativ cu ADT-urile.
 nu prezintă nici efect chinidinic asupra fibrelor miocardice și deci nu prezintă risc de aritmii.
 greață, dureri abdominale, diaree/constipație (prin creșterea transmisiei serotoninergice la nivelul sistemului
nervos enteric format din plexurile Meissner și Auerbach)
 insomnie, agitație
 rash tegumentar
 hiponatremie, disfuncții sexuale
 sindromul serotoninei:
 creștere exagerată a nivelului serotoninei –mai ales în condițiile asocierii cu un IMAO
 hipertermie
 rigiditate musculară, mioclonii
 fluctuații rapide ale statusului mental și semnelor vitale.
 sindrom de abstinență:
 oprirea SSRI după tratament cronic se realizează progresiv prin reducerea treptată a dozelor
 oprirea bruscă a tratamentului determină tremor, agitație, cefalee, tulburări gastrointestinale și o creștere a
incidenței suicidului.
 în cazul fluoxetinei, care prin metabolizare genereazăun metabolit activ, norfluoxetina, acest sindrom nu
poate fi observat
 Atât ADT cât și SSRI pot precipita episoadele de manie la pacienții cu tulburare bipolară.
 Antidepresivele inhibitoare ale recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRIs)

 sunt medicamente care, la fel ca ADT, inhibă atât recaptarea noradrenalinei (inhibă transportorul pentru
noradrenalină – NET), cât și recaptarea serotoninei (inhibă transportorul pentru serotonină – SERT), dar nu au
efecte antimuscarinice, blocante alfa-adrenergic sau blocante ale receptorilor H1 histaminergici.
 sunt foarte asemănătoare cu ADT cu excepția acțiunii antagoniste asupra receptorilor muscarnici, alfa-1 și
histaminici H1ceea ce îmbunătățește semnificativ profilul de siguranță al acestei clase.
 exemple de SNRIs:
 venlafaxină
 desvenlafaxina
 duloxetină
 La doze mici venlafaxina se comportă ca un SSRI, dar la doze mari inhibă și recaptarea noradrenalinei.

Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării noradrenalinei (NRI)

 exemple – atomoxetina și reboxetina
 încă sunt studiate.

Antidepresivele atipice

 sunt o serie de medicamente care au efect antidepresiv comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar
spre deosebire de antidepresivele triciclice, prezintă foarte puţine reacţii adverse de tip simpatomimetic
(tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitice
 mecanismul lor de acţiune nu este cunoscut, dar în orice caz nu implică înhibarea recaptării neurotransmiţătorilor
din fanta sinaptică.
 exemple:
1. mianserina:
o antidepresiv care prezintă efecte antidepresive ce se instalează foarte repede comparativ cu
antidepresivele clasice, după numai 2-3 zile de tratament, şi care nu inhibă recaptarea nici unui
neurotransmiţător.
o este posibil ca efectul antidepresiv al mianserinei să fie datorat blocării receptorilor alfa 2-
presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum asemănător cu rezultatul final al
administrării de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei, dacă se acceptă teoria conform căreia
efectul depresiv al medicamentelor care inhibă recaptarea noradrenalinei este datorat în ultimă
instanţă scăderii numărului de receptori alfa 2-adrenergici presinaptici.
2. nefazodona:
o medicament care inhibă receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-HT1A
o efectul său antidepresiv ar putea fi datorat unui mecanism oarecum asemănător mianserinei dar
implicând neurotransmiţătorul serotonină, nu noradrenalina.
3. bupropiona:
o inhibă NET, SERT dar şi DAT (transportorul pentru dopamină) precum şi VMAT2 (transportorul
asociat veziculelor de depozitare a monoaminelor) şi, în plus de aceasta, creşte eliberarea de
noradrenalină şi dopamină în fantele sinaptice.
o efectul antidepresiv este probabil de aceeaşi intensitate cu al altor antidepresive, dar există situaţii
de depresii majore rezistente la alte tratamente care răspund la tratament cu bupropionă precum şi
situaţii în care bupropiona creşte eficacitatea altor antidepresive.
o bupropiona este considerată un medicament optim a fi asociat la un alt antidepresiv dacă, după 8
săptămâni de tratament, acesta a avut un efect slab, sau de înlocuit un antidepresiv dacă acesta nu
a avut efect după 8 săptămâni de tratament
o bupropiona este utilizată, de asemenea, în tratamentul tabagismului pentru a facilita renunţarea la
fumat.
 Antidepresivele IMAO – inhibitoare de monoaminoxidaza

 sunt medicamente care inhibă cea de-a doua cale de eliminare a neurotransmiţătorilor noradrenalină, dopamină şi
serotonină din fanta sinaptică, și anume metabolizarea acestora de către monoaminoxidaze (MAO)
 efectul lor antidepresiv este probabil de aceeaşi intensitate cu al antidepresivelor triciclice şi se instalează cu
aceeaşi latenţă de 2-4 săptămîni ca şi în cazul antidepresivelor triciclice.
 aceasta ne face să putem aprecia că şi în cazul antidepresivelor IMAO efectul antidepresiv este datorat creşterii
disponibilului de neurotransmiţător în fanta sinaptică cu producerea de modificări adaptative în sensul scăderii
numărului de receptori presinaptici şi facilitarea transmisiei sinaptice.
 exemple – fenelzina și tranilcipromina
 aceste medicamente inhibă ireversibil și nespecific monoaminoxidazele în general, nu numai pe cele din
terminaţiile neuronale. Inhibă, spre exemplu, inclusiv monoaminoxidazele hepatice împiedicând în acest fel
metabolizarea unor substanţe endogene sau exogene.
 creşterea disponibilului monoaminelor în organism sub influenţa acestor medicamente face ca reacţiile adverse ale
acestor medicamente să fie mai frecvente decât în cazul antidepresivelor triciclice:
 hipotensiune arterială, mai ales la vârstnici, sau crize hipertensive
 afectare hepatică
 polinevrite
 agitaţie, hiperreflexie, delir, convulsii.
 în prezența lor tiramina, un aminoacid care este un simpatomimetic indirect, care determină eliberarea
de catecolamine în fantele sinaptice, poate determina crize severe de hipertensiune arterială:
o tiramina se găsește într-o serie de alimente fermentate cum sunt brânzeturile fermentate, berea,
vinul etc.
o bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO, la care tiramina numai este metabolizată complet
la prima trecere prin ficat, pt ca MAO hepatice sunt inhibate, trebuie sfătuiți să evite astfel de
alimente.
 potențează efectele adverse serotoninergice ale SSRI și SNRI.

 au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidază:

a) MAO A specifică pentru serotonină
b) MAO B specifică pentru dopamină și noradrenalină.
 medicamentele inhibitoare specifice pentru MAO A, cum sunt clorgilina şi moclobemida au efect antidepresiv,
fiind însă mult mai bine suportate decât inhibitoarele nespecifice de monoaminoxidază, fenelzina şi
tranilcipromina.
 medicamentele inhibitoare specifice pentru MAO B, cum este selegilina, se folosesc în principal ca
antiparkinsoniene, nu ca antidepresive.
 antidepresivele IMAO au probabil aceeaşi eficacitate ca şi antidepresivele triciclice dar, în principiu, sunt mult
mai greu suportate de bolnav
 din aceste considerente aceste medicamente se utilizează de obicei pentru aceleaşi indicaţii ca şi antidepresivele
triciclice, dar numai la bolnavii la care antidepresivele triciclice nu au avut efect şi care au în acelaşi timp
contraindicaţii pentru terapia electroconvulsivantă.
 Anxiolitice

 anxietatea = teamă difuză fără motiv în legătură cu un eventual pericol despre care nu se ştie nici când va veni,
nici dacă va veni.
 frica = o teamă justificată față de un obiect real
 angoasa = o stare de anxietate sau frică resimțită organic, de obicei ca o constricție asupra unui organ, cel mai
frecvent inima
 fobia = o teamă nejustificată față de un obiect real care în mod normal nu produce teamă.

Atacul de panică:
 este o anxietate de intensitate extremă, care apare brusc, nemotivat.
 crește progresiv în intensitate, posibil pe o durată de până la 10 minute, dar este autolimitată, astfel încât, în
general nu depășește o durată de 20 minute.
 atacul de panică este însoțit de manifestări organice foarte intense:
 tahicardie intensă cu palpitații
 tahipnee cu dispnee
 tensiune musculară
 apare senzația de moarte iminentă.

Medicamentele anxioltice:
 înlătură anxietatea
 sunt utile şi în tratamentul atacului de panică
 unele pot fi utile şi în tratamentul agorafobiei (fobia de spații publice largi, fobia de a traversa spații largi).
 liniştesc bolnavul = medicamente tranchilizante.
 prin tranchilizante se înțelegeau însă toate medicamentele care liniştesc bolnavul, indiferent dacă această liniştire
este datorată înlăturării anxietății, sedării (ca în cazul medicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului
neuroleptic.
 în această viziune, medicamentele sedative-hipnotice în doze sedative şi medicamentelea nxiolitice erau
denumite tranchilizante minore, iar medicamentele neuroleptice erau denumite tranchilizante majore.
 anxietatea este mult diminuată prin sedare astfel încât, practic, majoritatea medicamentelor sedative sunt şi
anxiolitice (fac excepție în acest sens unele hipnotice precum zolpidemul, care practic nu este sedativ).
 medicamentele anxiolitice propriu-zise se caracterizează însă prin aceea că au efect anxiolitic la doze care
sunt foarte puțin sedative, astfel încât la aceste medicamente înlăturarea anxietății apare ca fiind efectul
principal.
 dacă efectul anxiolitic este caracteristic acestor medicamente, ele nu înlătură însă fobiile, manifestări afective care
răspund de obicei la tratamentul cu antidepresive, nu la tratamentul cu anxiolitice.
 în schimb, medicamentele antidepresive, cu excepția antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării
serotoninei (SSRI) și inhibitoare ale recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRI), nu înlătură anxietatea decât
dacă sunt de tip sedativ.
 astfel, antidepresivele triciclice de tip psihoton pot chiar produce anxietate ca reacție adversă.
 întrucât anxietatea însoțește adesea depresia, medicamentele anxiolitice se asociază adesea cu medicamentele
antidepresive.

Mecanismul de acțiune:
 cele mai importante medicamente anxiolitice disponibile la ora actuală acționează prin intermediul receptorilor
benzodiazepinici sau a unor receptori serotoninergici.
 de asemenea, se pot obține efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori beta-adrenergici.
 este greu de spus însă în ce măsură medicamentele simpatolitice înlătură anxietatea stricto sensu sau numai
manifestările somatice ale acesteia ceea ce face ca, sub efectul acestor medicamente, anxietatea să fie, mai
degrabă, mai bine suportată decât înlăturată.
 Indicațiile terapeutice:
 tratamentul anxietății (se pune problema tratamentului medicamentos al anxietății numai atunci când aceasta
atinge intensități patologice. Foarte adesea anxietatea însoțeşte stările depresive realizându-se aşa-numitele stări
anxios-depresive).
 tratamentul atacului acut de panică
 tratamentul agorafobiei
 în depresiile uşoare, medicamentele anxiolitice, pe lângă înlăturarea anxietății, ameliorează, de asemenea,
depresia.
 în depresiile majore, anxioliticele se asociază medicamentelor antidepresive, fie pentru a înlătura o stare anxioasă
care însoțeşte depresia, fie pentru a preveni efectul anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone.
 o utilizare frecventă a medicamentelor anxiolitice se poate constata în stările anxioase reactive la diverse patologii
organice.
 relativ frecvent, medicamentele anxiolitice se folosesc ca hipnoinductoare, însă se apreciază că sunt eficace pentru
inducerea somnului numai la bolnavii care prezintă insomnie de inducție datorată unei stări de anxietate care nu le
permite să adoarmă.

Reacțiile adverse:
 sedarea – diminuarea reflexivității/vitezei de reacție, crescând riscul de accidente în special în anumite profesii
(şoferi) şi potențează efectul altor substanțe sedative, inclusiv al alcoolului etilic.
 afectarea capacității de învățare şi memorizare datorată sedării. La bolnavii cu anxietate severă, la care
anxietatea nu permite învățarea şi memorizarea, probabil prin distragerea atenției, înlăturarea anxietății creşte
capacitatea de învățare şi memorizare.
 amnezie anterogradă (uită fapte petrecute din momentul când medicamentul a atins o anume concentrație
plasmatică până când concentrația plasmatică a medicamentului a revenit sub valoarea respectivă) – pentru
benzodiazepine (BZD).
 risc de toxicomanie şi dependență
 toleranța este însă reală în utilizarea pe termen lung, iar la oprirea bruscă a administrării după o utilizare foarte
îndelungată se poate declaşa un sindrom de abstinență, relativ slab exprimat, caracterizat prin agitație
psihomotorie cu anxietate, tremor, iar în cazuri grave chiar convulsii.
 Clase de anxiolitice

1. Benzodiazepinele
2. Alte tranchilizante – Meprobamatul și hidroxizina
3. Beta-blocante – propanolol
4. Buspirona – agonist parțial serotoninergic.

1. Benzodiazepinele:
 principala grupa chimică cu proprietăți anxiolitice
 nu toate medicamentele cu structură benzodiazepinică pot fi încadrate însă categoric în categoria medicamentelor
anxiolitice, în sensul că înlătură anxietatea la doze care sunt slab sedative.
 cele mai tipice anxiolitice cu structură benzodiazepinică sunt considerate:
 Clordiazepoxidul
 Diazepamul
 Oxazepamul
 Medazepamul
 Lorazepamul
 Alprazolamul
 Halazolamul
 Clobazamul

 BZD au efect foarte rapid, chiar de la prima administrare, chiar dacă pot dezvolta ulterior toleranță.
 sunt principalele medicamente utilizate pentru tratamentul acut al anxietății, dar se recomandă ca durata
tratamentului să nu fie mai lungă de 2 luni, dacă este posibil.
 toate BZD posedă şi alte proprietăți farmacodinamice cum ar fi sedarea, relaxarea musculaturii striate, sau efectul
anticonvulsivant => prezintă și alte utilizări.
 diazepamul:
 cel mai utilizat anxiolitic
 este şi un bun anticonvulsivant
 ca anxiolitic se administrează obişnuit în doze 5-10 mg de 3 ori pe zi, deşi are un timp de înjumătățire
lung, iar ca hipnoinductor în doză de 10 mg seara la culcare.
 alprazolamul – foarte eficace în tratamentul atacului acut de panică şi agorafobiei.

Mecanismul de acțiune:
 mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor îl reprezintă capacitatea lor de a stimula receptorii benzodiazepinici.
 situsul receptor benzodiazepinic este situat la nivelul canalelor de clor reprezentate de receptorii GABA-ergici de
tip GABAA.
 situsul GABA-ergic este considerat situs ortosteric, iar situsul benzodiazepinic este considerat situs alosteric.
 fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de pe receptorii GABA-ergici determină
modificarea alosterică pozitivă a acestor receptori, de asemenea natură încât favorizează acțiunea GABA asupra
receptorilor GABA-ergici cu consecințe inhibitoare, ceea ce explică efectele anxiolitice.
2. Alte tranchilizante:
 Meprobamatul şi Hidroxizina, medicamente care prezintă efecte anxiolitice, sedative şi miorelaxante.
a) Meprobamatul:
 are proprietăți asemănătoare barbituricelor
 scade performanțele psiho-intelectuale
 potențează băuturile alcoolice
 dezvoltă toleranță şi dependență, iar sindromul de abstinență este de tip alcool-barbiturice
 este, de asemenea, inductor enzimatic.
 este considerat, în general, mai puțin avantajos decât benzodiazepinele.
b) Hidroxizina:
 are, de asemenea, proprietăți anxiolitice şi sedative
 este, de obicei, preferată în stările de anxietate generate de bolile dermatologice cum ar fi, spre exemplu,
urticaria sau alte dermatoze pruriginoase cu importantă componentă afectivă.

3. Beta-blocante adrenergice – propanololul

 este utilizat, de asemenea, ca anxiolitic
 Este un beta-blocant liposolubil ce străbate bariera hemato-encefalică
 nu are efecte sedative și nu influențează capacitatea de învățare şi memorizare.
 diminuarea anxietății ar putea fi datorată, în mare măsură, înlăturării manifestărilor somatice simpato-adrenergice
ale anxietății, cum ar fi tahicardia, senzația de constricție toracică sau tremorul extremităților, decât unui efect
anxiolitic stricto sensu.
 Propranololul poate creşte unele performanțe motorii sau intelectuale perturbate de anxietate, mai ales dacă este
vorba de performanțe motorii, implicând mişcări de mare precizie. Aceasta s-ar putea datora, nu neapărat
înlăturării anxietății, cât a manifestărilor simpato-adrenergice ale acesteia şi tremorului.
 efectul anxiolitic propriu-zis al propranololului nu poate fi însă exclus, mai ales că medicamentele care cresc
nivelul catecolaminelor în creier şi chiar adrenalina şi noradrenalina administrate sistemic, pot produce stări de
anxietate.
 se administrează pe caleorală, de obicei în doze mici care sunt bine suportate.

4. Buspirona:
 un agonist parțial al receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1A.
 efectul se exercită exclusiv asupra anxietății, medicamentul nefiind eficace în fobii.
 efectul sedativ este slab.
 neacționând asupra receptorilor GABA-ergici, buspirona este lipsită de efecte anticonvulsivante
 nu produce dependență şi nu antagonizează sindromul de abstinență la benzodiazepine.
 potențarea medicamentelor sedative este prezentă, dar de slabă intensitate.
 medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar se metabolizează intens la primul pasaj hepatic. Obişnuit se
administrează pe cale orală în doze mici, de ordinul a 5 mg de trei ori pe zi, care se cresc progresiv putându-se
ajunge până la 60 mg pe zi. Efectul anxiolitic se instalează de obicei lent, după 2-3 zile de tratament.
 cele mai importante reacții adverse sunt greața, cefaleea, amețelile, iar uneori stări de hiperexcitabilitate.

 efectele buspironei, care acționează ca anxiolitic prin intermediul unor receptori serotoninergici,au impulsionat
studierea unui eventual efect anxiolitic al medicamentelor antidepresive.
 acest lucru a dus la descoperirea faptului că antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI),
precum și unele inhibitoare ale recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRI) , cum este venlafaxina, au efect
anxiolitic cel puțin egal cu al BZD.
 efectul se instalează lent, după mai multe zile de tratament – se folosesc în anxietatea cronică (BZD în cea acută).
 în plus, înaintea instalării efectului anxiolitic poate apărea o stare de anxietate crescută.
 Antiparkinsonienele

 Boala Parkinson este caracterizată printr-un sindrom hiperton hipokinetic determinat de distrugerea idiopatică a
unor neuroni dopaminergici din corpul traiat.
 boala se manifestă în principal prin:
 hipertonie generalizată a musculaturii striate
 hipokinezie, cu pierderea supleței mișcărilor voluntare
 amimie și tremor fin al extremităților.

Fiziopatologia bolii Parkinson:

 constă în pierderea neuronilor dopaminergici.
 neuronii dopaminergici se pierd în mod normal cu vârsta, dar în boala Prakinson este vorba de o pierdere a peste
70-80% dintre aceștia.
 astfel, s-a statuat că întreaga simptomatologie a bolii este determinată de deficitul în dopamină la nivelul corpului
striat.
 în producerea bolii și a sindroamelor parkinsoniene sunt implicați în principal receptorii dopaminergici de tip D2.

 în mod clasic, se consideră că la nivelul corpului striat există un echilibru dinamic între dopamină și acetilcolina
responsabil de buna desfășurare a activității motorii voluntare.
 efectele neurotransmițătorilor:
 dopamina, prin intermediul unor receptori de tip D2, exercită un efect inhibitor
 acetilcolina, prin intermediul unor receptori muscarinici, exercită un efect excitator asupra unor neuroni
GABA-ergici prin intermediul cărora corpul striat controlează mișcările voluntare comandate de cortexul
cerebral.
 dezechilibrarea acestui sistem în sensul scăderii relative a activității dopaminergice (prin distrugerea neuronilor
dopaminergici sau prin blocarea sinapselor dopaminergice) este responsabilă de apariția bolii Parkinson sau a
sindroamelor parkinsoniene.
 dezechilibrarea acestui sistem în sensul scăderii relative a activității acetilcolinei (prin distrugerea idiopatică a
neuronilor colinergici, cum se întâmplă în coree) este responsabilă de apariția mișcărilor coreice, atetozice sau
coreoatetozice.
 această teorie presupune că, în abordarea terapuetică a bolii Parkinson, ținta trebuie să fie reechilibrarea raportului
între dopamină și acetilcolină, fie prin creșterea activității dopaminergice cerebrale, fie prin scăderea activității
colinergice.
 în realitate însă, creșterea activității dopaminergice este mult mai eficace în tratamentul bolii Parkinson.

Medicația bolii Parkinson:

 după cum am specificat, principala modalitate de tratament o reprezintă creșterea activității dopaminergice
cerebrale.
 pentru acest lucru nu se poate utiliza dopamina deoarece aceasta nu străbate bariera hematoencefalică.
 pentru creșterea activității dopaminergice cerebrale putem folosi:
 levodopa, un precursor al dopaminei
 medicamente care inhibă degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO – selegilina, rasagilina și
COMT – entacapona, tolcapona)
 medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici – bromocriptina, pergolida, cabergolina,
ropinirolul, pramipexolul, apomorfina
 medicamente care cresc eliberarea sinaptică de dopamină – amantadina.
 pentru restabilirea echilibrului dopamină-acetilcolină, se poate apela și lablocarea receptorilor colinergici cu
ajutorul unor medicamente care blochează cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali
(eficacitate mai mică) – antimuscarinice (trihexifenidil, benztropină).
1. Levodopa
 este un precursor al dopaminei
 ea este absorbită la nivel digestiv și traversează bariera hematoencefalică prin intermediul transportorului pentru
aminoacizi levogiri (l-aminoacid transporter – LAT).
 în procesul de absorbție sau de traversare a BHE, levodopa poate intra în competiție cu alți AA levogiri, motiv
pentru care consumul de protein al pacienților aflați sub tratament cu levodopa trebuie standardizat.
 în organism, sub acțiunea dopadecarboxilazei, levodopa se transformă în dopamină, în special la nivelul
terminațiilor sinaptice:
 la nivelul terminațiilor dopaminergice, metabolizarea levodopa se oprește la dopamină
 la nivelul terminațiilor adrenergice, metabolizarea levodopa ajunge până la noradrenalină sau adrenalină.
 cea mai mare cantitate de levodopa este metabolizată la nivelul sinapselor periferice => doar 1-2% din cantitatea
administrată ajunge la creier pentru a crește disponibilul cerebral de dopamină.
 din cauza faptului că în periferie se formează mari cantități de dopamină, noradrenalină și adrenalină, face ca
levodopa să prezinte importante reacții adverse sistemice de natură catecolaminergică:
 tahicardie
 aritmii cardiace
 creșterea consumului de oxigen al miocardului
 hipotensiune ortostatică
 aceste inconveniente au putut fi depășite prin asocierea levodopa + carbidopa/benserazida, substanțe ce inhiba
dopadecarboxilaza periferică, dar nu străbat BHE, ceea ce duce la:
 creșterea concentrației plasmatice și a timpului de înjumătățire al levodopei în periferie (scade frecvența și
gravitatea reacțiilor adverse periferice)
 creșterea proporției de levodopa care ajunge să străbată BHE de la 1-2% la 10%, ceea ce crește
eficacitatea levodopei și permite scăderea cantităților de levodopa administrate cu aproximativ 75-80%.
 astfel, la ora actuală, levodopa se utilizează doar în asociere cu aceste medicamente.

 levodopa, în asociere cu carbidopa sau benserazida, corectează toate manifestările patologice ale bolii Parkinson:
 hipertonia și hipokinezia pot să dispară
 tremorul diminuează foarte mult.
 efectul tratamentului devine manifest dupa 2-3 săptămâni și maxim după 2-3 luni, eficacitatea sa fiind prezentă la
50-80% din pacienți.
 după câțiva ani de tratament, efectul levodopa diminuează progresiv și poate chiar să dispară, probabil prin
continuarea distrugerilor de neuroni dopaminergici cerebrali (medicamentul nu încetinește procesul de distrugere a
neuronilor dopaminergici) => este necesară creșterea progresivă a dozelor de levodopa, ceea ce duce la creșterea
frecvenței și gravității reacțiilor adverse.

 uneori, în fazele avansate ale bolii, după o ameliorare spectaculoasă a simptomatologiei produsă de administrarea
fiecărei doze de medicament, urmează în scurt timp (cca 2h) o revenire, de asemenea spectaculoasă a
manifestărilor caracteristice bolii Parkinson.
 acest fenomen poarta denumirea de „on-off”:
 perioade off – perioadele de hipokinezie
 perioade on – perioadele lipsite de hipokinezie, dar însoțite de manifestări coreoatetozice.
 dispare prin cresterea numarului de doze fara a se creste doza totala pe 24 de ore. De asemenea se pot asocia
IMAO.
 Reacțiile adverse:
 sunt de tip toxic și se datoreaza stimularii exagerate a receptorilor dopaminergici periferici si centrali.
 stimularea receptorilor dopaminergici periferici determina fenomene catecolaminergice cum sunt:
 hipotensiune ortostatica
 tahicardii, aritmii
 cresterea consumului de oxigen al miocardului.
 aceste reactii apar mai rar in conditiile asocierii levodopei cu inhibitori de dopadecarboxilaza.
 stimularea receptorilor dopaminergici centrali determina foarte frecvent greață si vărsături prin receptorii
dopaminergici din zona chemoreceptoare trigger. Nu pot fi tratate cu antivomitive deoarece aceste anuleaza
efectul antiparkinsonian al levodopei prin blocarea receptorilor dopaminergici din creier.
 dozele mari pot produce miscari coreo-atetozice sau chiar tulburări psihotice, inclusiv idei delirante sau
halucinații.
 levodopa este contraindicata la pacientii cu:
 boli cardiace, hepatice, renale
 psihoze
 melanom caruia ii favorizeaza dezvoltarea deoarece levodopa este un precursor al melaninei.

2. Inhibitorii de monoaminoxidaza B:
 utilizați astăzi în tratamentul bolii Parkinson sunt în principal: selegilina și rasagilina.
a) Selegilina:
 este un medicament inhibitor al MAO B, enzimă responsabilă de degradarea dopaminei în creier.
 inhibând MAO B, selegilina crește disponibilul de dopamină în corpul striat, ceea ce face ca
medicamentul să aibă efect antiparkinsonian.
 este mai putin eficace decat levodopa si se foloseste doar in formele usoare si moderate de boala.
 se poate folosi in stadiile avansate ale bolii in asociere cu levodopa careia ii potenteaza efectele
antiparkinsoniene.
 administrata in monoterapie, efectul antiparkinsonian se mentine o perioada mai lunga comparativ cu
levodopa.
 R.adverse – este bine suportata, avand reactii adverse asemanatoare cu cele determinate de levodopa, dar
mai putin intense. La doze mari isi pierde selectivitatea si blocheaza si MAO-A avand aceleasi reactii
adverse ca IMAO folosite ca antidepresive.
b) Rasagilina:
 este un inhibitor selectiv al MAO B și are aceleași proprietăți cu selegilina.
 are selectivitate pentru MAO B mai mare decât selegilina, dar totuși o pierde la doze mari , doze la care
inhibă MAO A
 există studii importante care susțin că rasagilina încetinește evoluția bolii Parkinson, de aceea aceasta
este preferată selegilinei.

3. Inhibitorii COMT:
 medicamente relativ puțin utilizate în tratamentul bolii Parkinson.
a) Entacapona:
 inhibă COMT din periferie crescând disponibil de levodopa în periferie => crește pătrunderea acesteia la
nivel central.
 astfel, medicamentul are, practic, un efect asemănător cu cel al carbidopei și benserazidei.
 se folosește în asociere cu levodopa și carbidopei/benserazidei pentru ameliorarea fenomenului on-off.
b) Tolcapona:
 inhibă COMT, dar, spre deosebire de entacapona, traversează bariera hematoencefalică
 este puțin folosită datorită toxicității hepatice.
4. Medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici:
 în principiu, aceste medicamente ar putea avea unele avantaje față de levodopa:
 absorbția lor din intestin și traversarea BHE nu necesită transportorul de AA levogiri (LAT) => în
tratamentul cu aceste medicamente nu este necesar controlul aportului de AA.
 lipsa metabolizării în periferie și deci a generării de noradrenalină și adrenalină
 de asemenea, lipsa metabolizării duce la lipsa generării de produși de metabolism ai dopaminei și deci un
oarecare efect de încetinire a bolii (se consideră ca motivul distrugerii neuronilor dopaminergici sunt
produșii de metabolism ai dopaminei).
a) Bromocriptina:
 compus asemănător chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din secara cornută)
 este un agonist al receptorilor dopaminergici D2.
 are proprietăți antiparkinsoniene asemănătoare levodopa, dar de mai mică intensitate.
 reacțiile adverse – asemanatoare levodopei dar mai putin exprimate. Cel mai frecvent produce
hipotensiune ortostatica prin stimularea receptorilor dopaminergici periferici.
 nu este de prima alegere in boala Parkinson, se utilizează de obicei în asociere cu levodopa
 se mai foloseste in endocrinologie pentru scaderea secretiei de prolactină în adenoame hipofizare,
acromegalie.
b) Pergolida:
 este un derivat de secară cornută, agonist al receptorilor dopaminergici de tip D2.
 are, practic, aceleași proprietăți cu bromocriptina, dar este foarte puțin utilizată, iar în unele țări chiar este
scoasă din terapie deoarece utilizarea ei este asociată cu apariția de valvulopatii cardiace.
c) Ropinirolul și pramipexolul:
 2 agoniști dopaminergici mai nou apăruți:
o ropinirolul – este un agonist non-ergot al receptorilor dopaminergici D2.
o pramipexolul – este un agonist non-ergot al receptorilor dopaminergici D3.
 sunt eficace mai ales în formele ușoare și moderate de boală
 au avantajul unui T ½ relativ lung, comparativ cu levodopa, și se speră că ar putea încetini evoluția bolii,
ca urmare a lipsei de generare a produșilor de metabolism al dopaminei.
 durata relativ lungă de acțiune face ca aceste medicamente să fie, de asemenea, interesante în corectarea
fenomenelor on-off.
 reacții adverse – sunt reacții adverse dopaminergice centrale și periferice, dar fără reacțiile adverse
adrenergice periferice caracteristice levodopa.
d) Apomorfina:
 stimulează receptorii dopaminergici din creier.
 spre deosebire de restul medicamentelor antiparkinsoniene, apomorfina se administrează injectabil
subcutanat și are o durată a efectului scurtă, de aproximativ 2h.
 practic este recomandat numai uneori, în tratamentul stărilor off, de agravare periodică a bolii la bolnavii
cu boală avansată în tratament cronic cu levodopa.
 reacțiile adverse:
o le are pe toate cele caracteristice stimulării dopaminergice nervos centrale și periferice
o efectul vomitiv este categoric mai intens decât al oricărui alt antiparkinsonian.
o efectul antivomitiv poate fi combătut de trimetobenzamidă.
5. Amantadina:
 este o amina triciclica care are efect antiparkinsonian prin cresterea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica.
 efectul antiparkinsonian este de mai mică intensitate decât efectul levodopa, fiind redus si dispărând dupa câteva
luni de tratament.
 reacțiile adverse sunt asemănătoare levodopei, dar mai puțin intens exprimate.
 este utilizată ca medicament antiviral în tratamentul gripei.

6. Medicamente anticolinergice:
 medicamentele anticolinergice utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care blochează cu oarecare
selectivitate receptorii muscarinici cerebrali.
 se pare că toate cele 5 subtipuri de receptori muscarinici (M1-5) sunt implicate în boala Parkinson.
 eficacitatea lor este mai mică decât în cazul levodopa.
 ele influențează în principal hipertonia, mai puțin tremorul și aproape deloc hipokinezia.
 utilizarea lor în boala Parkinson este limitata, fiind folosite ca adjuvante la medicația dopaminergică, dacă se
consideră necesară o scădere suplimentară a hipertoniei.
 reacții adverse – cele caracteristice atropinei (constipația, uscăciunea gurii, tahicardia, agravarea glaucomului,
favorizarea globului vezical la bolnavii cu adenom de prostată).
a) Trihexifenidilul:
 cel mai utilizat medicament anticolinergic în boala Parkinson.
b) Benzotropina
c) Difenhidramina

 în afară de anticolinergicele propriu-zise, pot avea același tip de efect antiparkinsoniene și unele antidepresive
triciclice care prezintă proprietăți antimuscarinice – imipramina.
 asocierea de astfel de antidepresive în tratamentul bolii Parkinson, dacă bolnavii parkinsonieni prezintă și
fenomene depresive, este considerată în general bine venită.
 Anticonvulsivantele (medicația antiepileptică)

CONVULSIILE = disfuncții paroxistice ale unui grup de neuroni; aceste disfuncții apar brusc, sunt tranzitorii și
incontrolabile. Pot fi:
• Focalizate - atunci când afectează o anumită zonă cerebrală
• Generalizate - atunci când afectează întreaga scoarță
Sunt determinate de activitatea paroxistică sincronă și cu frecvență mare a unui grup de neuroni care dintr-un
anumit motiv au devenit hiperexcitabili și descarcă potențiale de acțiune care se propagă sincron către alte zone
ale creierului.
Focarul de excitație (epileptogen) => descarcă impulsuri sincron cu frecvență mare
Momentul activării unui astfel de focar este IMPREVIZIBIL.
Crizele pot fi:
 Generalizate – cu pierderea cunostinței
 Parțiale simple – fără pierderea cunoștinței
 Parțiale complexe – cu pierderea cunoștinței

Manifestarile unei astel de disfunctii pot fi motorii, senzoriale sau de alta natura, în funcție de rolul fiziologic al
neuronilor implicați în aceasta disfunctie.
Manifestările motorii pot fi:
• contracții tonice – rigiditate musculara
• contracții clonice – contracții musculare repetitive
• mioclonii – contracții musculare bruște și de foarte scurtă durată
• contracții tonico-clonice – caracterizate de apariția bruscă a unei crize tonice care determină căderea
corpului urmată de contracții clonice.
Manifestările senzoriale care apar în timpul unei crize convulsive depind de zona cerebrală implicată:
• halucinații, senzații gustative, auditive
• parestezii manifestate ca furnicături sau înțepături în diferite arii ale corpului
• flash-back-uri, senzația de deja-vu.
Manifestărilor motorii și senzoriale li se pot asocia manifestări vegetative:
• midriază, piloerecție, transpirații.
 Convulsiile sunt întâlnite în:
– Epilepsie – apariția imprevizibilă de convulsii
– Febră
– La copii
– Meningite
– Tulburări metabolice severe
– Tulburări metabolice severe
– Intoxicațiile cu anumite substanțe
Crizele grand mal
Când crizele generalizate se manifestă sub forma de contracții tonice urmate de contracții tonico-clonice
generalizate cu pierderea cunoștinței și căderea pacientului = marele rău epileptic – grand mal.
Crizele petit mal
Când crizele generalizate nu sunt însoțite manifestări motorii ci se manifestă prin întreruperea bruscă a activității
obișnuite cu pierderea contactului cu mediul exterior pentru o perioadă scurtă de timp după care își reia
activitatea ca și cum nimic nu s-ar fi întâmplat = absență sau micul rău epileptic (petit mal)
Status epilepticus
Status epilepticus este practic o criză epileptică de lungă durată adică o succesiune rapidă de crize convulsive
subintrante care lasă impresia unei crize prelungite.

Mecanismele fiziopatologice care stau la baza apariției convulsiilor

- Din punct de vedere al mecanismului fiziopatologic al crizelor convulsive, se pare că disfuncțiile
paroxistice neuronale se datorează unor anomalii ale stabilității membranei neuronale și a sinapselor
neuronale.
- Descărcările epileptice sunt potențiale de acțiune dependente de Na si Ca2+.
- Modularea activității canalelor de Na+si Ca2+ duce la scăderea excitabilității neuronale; astfel se explică
utilizarea ca anticonvulsivante a unor blocante de canale de Na+si Ca2+.
- De asemenea în apariția crizelor epileptice este implicată și o stare de dezinhibiție neuronală determinată
de scăderea inhibiției exercitate de GABA.
- Medicamentele care facilitează inhibitia GABA au efect anticonvulsivant.

Mecanismul de acțiune al anticonvulsivantelor

- Aceste medicamente opresc sau împiedica aparitia focarului epileptogen și împiedica extinderea excitatiei de la
focarul epileptogen către restul creierului.
- Cel mai adesea ele blochează canale de Na+ (carbamazepina, fenitoina) sau canale de calciu de tip T
(etosuximida), diminuand fenomenele de excitatie.
- Ele mai pot potenta activitatea sistemului GABA-ergic (barbiturice, benzodiazepine), favorizand fenomenele de
inhibitie.
- Exista medicamente antiepileptice care scad activiatea aminoacizilor excitatori în creier, în special a acidului
glutamic (lamotrigina).
- Aceste mecanisme fac ca, practic, toate medicamentele anticonvulsivante sa aibă și efect sedativ și sa potenteze
efectul sedativ al altor substante, inclusiv alcoolul etilic.
- Efectul sedativ anticonvulsivantelor ce blochează canalele de Na+ sau Ca 2+ este mai slab decât al celor
potentatoare de sistem GABA-ergic.
- De regula, medicamentele care blochează canalele de sodiu (carbamaepina, fenitoina) sunt eficace fata de
convulsiile tonico-clonice și fata de marele rău epileptic, fără să fie eficace în micul rău epileptic, a carui
activitate este dependentă de canalele de tip T (etosuximida).
- Exista medicamente eficiente atât în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic, cât și în micul rău
epileptic (acidul valproic).
Farmacocinetica medicamentelor anticonvulsivante
 MEDICAMENTE LIPOSOLUBILE
 Se absorb bine după administrare orală – 80-100% (absorbtie digestiva)
 Se leagă (variabil) de proteinele plasmatice –unele dintre ele se leagă foarte mult și determină interacțiuni
medicamentoase prin fenomene de deplasare de pe proteinele plasmatice prin fenomene de deplasare de pe
proteinele plasmatice (fenitoina, acidul valproic, etc.)
 Se elimină prin metabolizare hepatică (sau la nivel biliar sub forma de metaboliti glucuronocojugati)
 Metabolizare lor se face în principal prin intermediul citocromului P450 și multe dintre aceste medicamente
sunt inductoare enzimatice.
 Metaboliții rezultați se elimină la nivel renal sau biliar.
 În general au T1/2 lung – peste 12 ore.

Indicații terapeutice
 Epilepsie – eficacitate 80%
 Alegerea antiepilepticului se face în funcție de tipul de epilepsie.
 Tratamentul este de lunga durata, se poate tenta oprirea unui tratament antiepileptic la 2-5 ani de la ultima
criza.
 Tratament cronic - administrare pe cale orala,
 Tratament de urgența - pentru oprirea unei crize epileptice sau tratamentul statusului epileptic se
administreaza pe cale injectabila.
Reacțiile adverse
 SEDAREA – în special pentru barbiturice și benzodiazepine
- În timp se dezvoltă toleranța pentru sedare dar rămâne o problemă în special la copii la care ar putea
afecta capacitatea de învățare și memorizare.
 Alte reactii adverse SNC – ataxia, nistagmusul, diplopia
 Interacțiuni medicamentoase – inductoare enzimatice sau fenomene de deplasare de pe proteinele
plasmatice
 Pot grăbi eliminarea unor vitamine –B, D și K favorizând anemia megaloblastică, osteoporoza sau
fenomenele hemoragice.
 Suplimentarea aportului vitaminic în acest caz este probabil bine venita
 Tot prin inuductie enzimatica medicamentele antiepileptice pot agrava porfiria
 Cele mai puternice inductoare enzimatice sunt barbituricele și fenitoina
 R.adverse digestive
 R.adverse dermatologice
 Efecte teratogene -de evaluat raportul risc-beneficiu deoarece și epilepsia în sine este teratogenă. La gravide
se administrează dozele minime necesare.
 Fiind inductoare enzimatice scad eficacitatea contraceptivelor orale => avertizarea pacientelor de vârstă
fertilă.
A. Blocantele canalelor de Na+
1. CARBAMAZEPINA

Indicații terapeutice
• Crize parțiale și generalizate tonico-clonice (grand mal)
• Dureri nevralgice (nevralgia de trigemen și glosofaringan)
• Durerile tabetice (sifilisul terțiar) – stabilizator al dispozitiei
• NU– micul rău epileptic (le agraveaza)
• De prima alegere, se prefera administrarea în monoterapie, la nevoie se poate însă asocia cu alte medicamente
Farmacocinetica
- Se absoarbe lent după administrare orala;
• Se leagă cam 70% de proteinele plasmatice;
• Este metabolizată hepatic
• După tratament de lungă durată capătă proprietăți de inductor enzimatic.
Reacții adverse
• Poate determina sedare ușoară și potențează efectul altor sedative și al alcoolului etilic
• La doze mari sedarea este insotita de alte fenomene neurologice precum ameteli, diplopie, ataxie
• La primele administrări determină cefalee, vertij, diplopie, greață care dispar după câteva săptămâni prin
dezvoltarea toleranței pentru aceste manifestări manifestări
• R. alergice
• Eruptii cutanate - reacție de tip idiosincrazic
• Afectare hepatica (creste gama-GT si fosfataza alcalina – atentie la interpretarea analizelor de laborator) -
reacție de tip idiosincrazic
• Discrazii sanguine (leucopenie => anemie aplastica) - reacție de tip idiosincrazic

2. FENITOINA

Indicații terapeutice
• Crize parțiale și generalizate tonico-clonice (grand mal)
• Dureri nevralgice
• Aritmii cardiace
• NU – micul rau epileptic
• Exista și o forma injectabila intravenos, numita fosfenitoina, utilizata în tratamentul statusului epileptic
(promedicament) – risc de aritmii și sedare intensa
Farmocinetica
• Se absoarbe bine dupa administrare orala – 90-100% din tubul digestiv
• Se leaga mai mult de 90% de proteinele plasmatice
• Dpdv al cineticii de eliminare, aceasta depinde de doza administrata in sensul ca la doze mici eliminarea se
face dupa o cinetica de ordinul 1, adica proportional cu doza, dar la doze terapeutice eliminarea se face dupa o
cinetica de ordinul 0 datorita saturarii enzimei care metabolizeaza fenitoina.
• Are proprietati de inductor enzimatic putand influenta concentratia plasmatica a altor medicamente.
Reacții adverse
 După primele doze pot apare:
 Nistagmus – miscari involuntare si sacadate ale ochilor pe orizontala sau verticala
 Ataxie – miscari imprecise, ezitante – mers de “om beat”
 Vertij
 Diplopie – perceperea a 2 imagini a unui obiect privit
 Nevrite
 Miscari coreiforme
 Rash tegumentar, dermatita exfoliativa
 După tratament de lunga durata cu fenitoina pot apare:
 Hipertrofie/hiperplazie gingivală, hirsutism
 Cresterea in volum a buzelor si nasului
 Acnee
 Neuropatie periferica
 Foarte rar pot apare reactii imunologice grave: sindrom lupoid, discrazii sanguine, necroza hepatica,
limfadenopatie mimand boala Hodgkin

B. Blocante ale canalelor de Ca2+ de tip T

ETOSUXIMIDA
Indicații terapeutice
• Micul rău epileptic
• Nu e eficace în crizele convulsive tonice-clonice sau în marele rău epileptic
Farmacocinetic
• Se absoarbe complet dupa administrare orală
• Este metabolizata hepatică
Reacții adverse
• Cel mai frecvent determina tulburări gastro-intestinale: greata, varsaturi, dureri epigastrice, anorexie.
• Pentru a evita aparitia acestor reactii adverse, se administreaza initial doze mici care se cresc treptat pana la
dozele terapeutice necesare.
• Alte reactii adverse: oboseala, cefalee, ameteli
• Foarte rar determina reactii idiosincrazice care se manifesta ca rash tegumentar sau discrazii sanguine.

C. Antiepileptice care favorizează acțiunea GABA

1. FENOBARBITALUL

Indicații terapeutice
• Crizele parțiale tonico-clonice și în marele rău epileptic
• Se poate administra în micul rău epileptic dar eficacitatea este variabilă
• Pot fi utilizate in orice tip de criza convulsiva din afara epilepsiei.
• Se folosesc in tratamentul convulsiilor febrile la copil.
• Nu agraveaza micul rău epileptic, fiind uneori eficace
• De prima alegere, de obicei în monoterapie
• Preferat în convulsiile neepileptice – febrile ale copilului mic
Farmacocinetic
 Se absoarbe bine după administrare orală, complet din tubul digestiv
 Se leagă moderat de proteinele plasmatice;
 Este metabolizat hepatic dar 20-30% din fenobarbital se elimină ca atare la nivel renal.
 Are proprietăți inductoare enzimatice și determină frecvent interacțiuni medicamentoase.
Reacții adverse
• Sedarea
• La copii – scad performantele cognitive, chiar și la concentrații terapeutice scad capacitatea de concentrare si
efectuarea unor sarcini simple.
2. PRIMIDONA
 Este un antiepileptic eficace în crizele convulsive tonico-clonice şi în marele rău epileptic, fără să fie eficace
în micul rău epileptic.
 Din punct de vedere chimic este un analog de fenobarbital care, prin metabolizare hepatică, se transformă în
fenobarbital.
 Mecanismul de acţiune al primidonei constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, la fel ca în
cazul carbamazepinei şi sodiu voltaj-dependente, la fel ca în cazul carbamazepinei şi fenitoinei, la care se
adaugă potenţarea efectelor GABA-ergice prin fenobarbitalul rezultat în organism prin metabolizarea
primidonei.
 Eficacitatea este similară medicamentelor descrise mai sus iar reacţiile adverse sunt cele caracteristice
blocantelor canalelor de sodiu şi fenobarbitalului, cumulate.

3. BENZODIAZEPINELE (Diazepamul, Clonazepamul)

 Pot fi utilizate pentru tratamentul oricarui tip de criza convulsiva.
 De obicei se administreaza injectabil i.v. pentru tratamentul crizei epileptice, pentru tratamentul profilactic
al crizelor folosindu-se un alt antiepileptic.
 BZD se folosesc de asemenea pentru tratamentul statusului epileptic si pentru tratamentul si profilaxia
convulsiilor febrile la copil. pentru tratamentul si profilaxia convulsiilor febrile la copil.
 Reacții adverse: Sedarea si toleranta pentru efectul anticonvulsivant –efectul antiepileptic dispare dupa
aproximativ 3 luni de tratament.
 Utilizarea lor pe termen lung este limitata deoarece efectul lor dispare complet după 2-6 luni de tratament.
Diazepamul i.v. – tratamentul crizei convulsive sau al statusului epileptic.
Clonazepamul – în crizele mioclonice, în tratamentul convulsiilor tonico-clonice și în micul rău epileptic (de
ultimă alegere). De obicei se utilizeaza în cazul crizelor mioclonice.
Clobazamul – modificarea alosterica a receptorului GABA-ergic astfel încât favorizează fixarea GABA de
acest receptor.

D. Alte medicamente care influenţează sistemul GABA-ergic

= medicamente care cresc disponibilul de GABA în sinapsele GABA-ergice

Vigabatrina
 Inhibă GABA-transaminaza, enzima care metabolizează GABA la nivelul sinapselor
 În convulsii tonico-clonice
 Poate produce tremor, ameteli, tulburari psihice
 La om, pe termen lung, în 30-50% din cazuri poate sa produca o ingustare progresiva și ireversibila a
campului vizual
 Este medicament de rezerva, utilizat în cazuri severe sau când alte antiepileptice nu au avut efect satisfacator
Gabapentina și pregabalina
 Favorizează eliberarea GABA în sinapsele GABA-ergice
 Convulsii tonico-clonice + marele rău epileptic
 Au și efect analgezic în durerile neuropate.
 Probabil blochează unele canale de sodiu și calciu și scad eliberarea de acid glutamic
 Se absorb bine din tubul digestiv și traverseaza BHE
 Nu se leagă de proteinele plasmatice, nu se metabolizeaza în organism, nu influențează metabolismul altor
medicamente
 Se elimina prin excretie urinara
 T 1/2 = 7 ore
 Reactii adverse: greață, ameteli, tremor
 Antiepileptice de rezerva
Tiagabina
 Inhibă recaptarea GABA din spațiul sinaptic
 Inhiba transportorul GAT1, ce se găsește cu precadere în hipocamp
 În tratamentul convulsiilor tonico-clonice în asociere cu alte antiepileptice dacă ele singure nu au avut efect
satisfacator
 Reactii adverse: tremor, ameteli, tulburari psihice
E. Antiepileptice cu mecanism complex de acțiune
1. ACIDUL VALPROIC
Blochează canale de Na+ voltaj dependente și canale de Ca2+ de tip T, crește disponibilul GABA și scade
disponibilul de acid glutamic.
Nu toate efectele sunt produse la concentratii terapeutice, unele producandu-se la concentratii mult mai mari.
Indicatii terapeutice
 Crizele partiale complexe și in crizele generalizate (în micul și marele rău epileptic) și crizele convulsive
tonico-clonice.
 Acidul valproic reprezintă un medicament de elecţie pentru tratamentul bolnavilor care asociază crize de mic
rău epileptic cu convulsii tonico-clonice.
Farmacocinetic
 Se absoarbe bine din tubul digestiv.
 Se leagă mult de proteinele, mai mult de 90%
 Determina fenomene de deplasare de peproteinele plasmatice a altor medicamente care se leaga foarte mult de
proteinele plasmatice.
 Este metabolizat hepatic
 Are proprietăți de inhibitor enzimatic.
Reacții adverse
 Cea mai grava este toxicitatea hepatică – caracteristic determina creșterea transaminazelor serice dar poate
determina hepatita toxica și insuficienta hepatica, discrazii sanguine
 În aceste condiții se utilizeaza ca alternativa la fenitoina și carbamazepina în tratamentul crizelor convulsive
tonico-clonice și marelui rău epileptic. În mcul rău epileptic se prefera etosuximida apelandu-se la acidul
valproic numai dacă etosuximida nu a avut efect sau nu a fost suportata de bolnav.
 Obligatoriu in timpul tratamentului cu acid valproic se monitorizeaza funcția hepatică.
 Alte reactii adverse care apar la initierea tratamentului sunt: greata, varsaturi, dureri epigastrice.
2. LAMOTRIGINA

Indicații terapeutice
 Este un alt antiepileptic cu spectru larg, eficace atât în convulsiile tonico-clonice şi marele rău epileptic cât şi
în micul rău epileptic.
 Se utilizează de preferinţă în:
 Tratamentul crizelor convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară
 La bolnavii care asociază crize convulsive tonico-clonice cu fenomene de mic rău epileptic
 Mai ales în asociere la alte antiepileptice, dacă acestea s-au dovedit nesatisfăcătoare în monoterapie
 Medicamentul acţionează atât prin blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente cât şi prin scăderea
disponibilului sinaptic de acid glutamic, probabil prin diminuarea eliberării acestuia în fanta sinaptică.
Reacții adverse:
 Sedarea (de mica intensitate),
 Ameteli,
 Tulburari de vedere,
 Fenomene dermatologice
 Reactii digestive, greturi varsaturi
 Exista studii experimentale care arata ca medicamentul ar crește capacitatea de invatare și memorizare
F. Inhibitorii anhidrazei carbonice

ACETAZOLAMID
 Eficace faţă de micul rău epileptic fără să fie eficace în alte tipuri de convulsii, dar eficacitatea sa este
autolimitată în timp.
 Inhibă anhidraza carbonică, enzimă care favorizează formarea acidului carbonic din bioxid de carbon şi apă.
 Inhibarea anhidrazei carbonice acetazolamida să modifice pH-ul în anumite zone din creier şi în acest fel să
fie modificată funcţionalitatea receptorilor glutamatergici, cunoscut fiind că aceşti receptori sunt foarte
sensibili la variaţiile de pH şi că pH-ul la nivel cerebral poate suferi mari variaţii.
 Acetazolamida este puţin utilizată ca antiepileptic, numai în micul rău epileptic şi numai pe perioade scurte
de timp, de până la 3 luni de tratament.
 O utilizare interesantă este la femeile epileptice la care crizele de epilepsie își cresc frecventa în timpul
menstruatiei, asociat la antiepilepticul de fond.

G. Alte medicamente antiepileptice

- medicamente relativ noi, utilizare ca medicamente de rezerva
1.FELBAMATUL
 Blochează receptorii glutamatergici de tip NMDA și diminueaza activitatea receptorilor GABA-ergici
 Poate sa produca anemie aplastica și o hepatopatie severa
 Eficace în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic

2.RETIGABINA
 Pare sa actioneze prin facilitarea activitatii canalelor de potasiu
 Eficace în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic

3.TOPIRAMATUL
 Actioneaza asupra unor kinaze care altereaza fosforilarea unor canale ionice voltaj-dependente și receptor-
dependente, influentand astfel activitata unor canale de sodiu, calciu și clor.
 Antiepileptic de spectru larg
 Eficace și ca antimigrenos

4.LEVETIRACETAMUL
 Derivat de piracetam
 Eficace fata de convulsiile produse prin stimularea cu electrozi intracerebrali plasati în zona creierului
limbic (ELECTRIC KINDLING) – non-clinic
 Ineficace fata de convulsiile prin electrosoc supramaximal și fata de convulsiile pentetrazolice - non-clinic
 Eficace în crizele partiale complexe – clinic
 ANTISPASTICELE
− Antispasticele sunt o grupă terapeutică în care sunt cuprinse substanţe care pot să împiedice
spasmele musculaturii netede:
• Pot ameliora durerea asociată colicilor
• produc o întârziere a golirii conţinutului organelor cavitare din tractul gastrointestinal, biliar,
urinar, din aparatul genital feminin.
− Aceste substanţe sunt utilizate:
• în tratamentul colicilor digestive, biliare, urinare
• pentru profilaxia sau combaterea spasmelor musculaturii netede indusemedicamentos (de
exemplu prin administrarea de morfină)
• în tratamentul dismenoreei
• sindromul de intestin iritabil
• sindromul vezicii urinare hiperactive

− În funcţie de mecanismul de producere a efectului antispasticele sunt împărţite în două clase:

antispastice neurotrope si antispastice musculotrope

1. Antispasticele neurotrope
− Substanţele din această grupă acţionează, în principal, ca antagonisti ai receptorilor muscarinici
− Produc relaxarea musculaturii netede prin blocarea inervaţiei excitomotoare parasimpatice=>
numite din acest motiv parasimpatolitice
− Acesti compusi produc relaxarea musculaturii netede:
• Gastrointestinale
• Biliare
• A căilor urinare si a vezicii urinare
• Efectele asupra tractului genital feminin sunt mai puţin importante
− Pentru efectul antispastic pot fi utilizaţi:
• alcaloizii naturali cu efecte parasimpatolitice cum sunt atropina si scopolamina
• mai ales, sunt utilizaţi derivaţi cu structură aminică sau cuaternari de amoniu ai acestora

− Derivaţii cu structură aminică:

• efectul antispastic este produs prin acţiune parasimpatolitică
• unii compusi produc printr-o acţiune directă de relaxare a musculaturii netede

− Compusii cuaternari de amoniu:

• acţionează atât ca anticolinergice
• un efect ganglioplegic la nivelul plexurilor intramurale gastrointestinale ceea ce le conferă o
mai mare selectivitate de acţiune la nivelul tractului digestiv

− Parasimpatoliticele sunt indicate:

• în combaterea spasmelor digestive (produse de insulină, morfină, parasimpatomimetice sau a
celor care apar în ulcer, dispepsia funcţională, afecţiuni inflamatorii sau funcţionale ale
intestinului subţire, sindrom de intestin iritabil, etc.)
• spasmele biliare sau urinare de diferite etiologii (de exemplu spasmele produse de opioizi)

− După administrare orală biodisponibilitatea este bună în cazul compusilor cu structură aminică
− Derivaţii cuaternari de amoniu se absorb puţin din tractul digestiv datorită structurii polare
− Utilizarea antispasticelor parasimpatolitice poate determina apariţia de reacţii adverse:
• de tip atropinic (constipaţie, xerostomie, tulburări de vedere, tulburări de micţiune,
tahicardie)
• aceste reacţii adverse sunt mai frecvente în cazul folosirii compusilor aminici sau a
derivaţilor cuaternari de amoniu administraţi injectabil.
• administrarea internă a compusilor cu structură cuaternară de amoniu=> constipaţie;
• riscul altor reacţii adverse sistemice de tip atropinic este mic (

Atropina:
− Ca antispastic se poate administra intern/injectabil subcutanat în doze de 0,3 –1 mg care pot fi
repetate la nevoie de maxim 3 – 4 ori/zi.
− Pot fi utilizate si preparate de beladona administrate intern.

− Dintre derivaţii cu structură aminică mai larg folosiţi în tratamentul colicilor digestive sunt:
piperidolatul, dicicloverina

− Compusi cuaternari de amoniu utilizaţi în tratamentul stărilor spastice ale aparatului digestiv sau
ale căilor biliare:
• Butilscopolamina (administrată intern 10 – 20 mg de 4 ori/zi sau injectabil intramuscular sau
intravenos 20 mg/doză)
• Oxifenoniul
• Metantelina
• Propantelina
• Cimetropiul
• Otiloniul

− Antispasticele neurotrope utilizate pentru afecţiunile tractului urinar pot fi menţionate:

• Oxibutinina, Tolterodina, Trospiul (din categoria antimuscarinicelor neselective);
• Darifenacina, Solifenacina (antimuscarinice cu selectivitate faţă de receptorii M3)
− Sunt indicate în:
• sindromul vezicii urinare hiperactive
• în enurezisul infantil
• în paraplegia spastică
=> Datorită relaxării fundului vezicii urinare si favorizării contracţiei sfincterului vezical

− Mirabegronul:
• un nou antispastic în afecţiuni ale tractului urinar
• are un mecanism de acţiune diferit – stimularea receptorilor β3 adrenergici de la nivelul
musculaturii netede a tractului urinar
• stimularea β3 adrenergică conduce la:
o relaxarea musculaturii peretelui vezical
o tahicardie- este o reacţie adversă frecventă pentru acest medicament, probabil prin
stimularea unor receptori β adrenergici la nivel cardiac
2. Antispasticele musculotrope
− Efectul antispastic al acestor substanţe datorat unei acţiuni directe asupra musculaturii netede
viscerale
− Pot stimula mecanismele fiziologice de producere a relaxării musculare
− Pot avea acţiune inversă mecanismelor de producere a contracţiei musculaturii netede
− Cuplarea fenomenelor excitatorii (de la nivelul fibrelor nervoase care inervează muschiinetezi) cu
contracţia musculară are loc:
• fie prin activarea unor canale ionice de Ca2+, care duce la influx de Ca2+ si astfel este
favorizată interacţiunea actină-miozină
• fie prin activarea unor receptori cuplaţi cu proteine G (de exemplu receptori muscarinici),
care în final duc la eliberarea de Ca2+ din depozitele intracelulare si favorizarea interacţiunii
actină-miozină
− Un mecanism de cuplare a fenomenelor inhibitorii neuronale cu relaxarea musculară are loc
prin stimularea prin NO (oxidnitric) a guanilat ciclazei, cu eliberarea de GMPc care poate
duce la deschiderea unor canale de K+ cu hiperpolarizare celulară si, consecutiv, la inhibarea
interacţiunii actină-miozină.
− Un alt mecanism este reprezentat de activarea AMPc cu stimularea acţiunii kinazice a protein
kinazei A, cu fosforilarea unor proteine intracelulare care reduc concentraţia Ca2+
intracelular si duc la hiperpolarizare celulară cu inhibarea interacţiunii actină-miozină.
Papaverina:
− alcaloid din opiu cu structură izochinolinică
− are efecte antispastice:
• datorate inhibării fosfodiesterazei la nivelul celulelor musculare netede (cu acumulare de
AMPc) si blocării unor canale de Ca2+.
− are efecte vasodilatatoare de tip musculotrop;
− Poate fi administrată intern, intramuscular sau intravenos
− Se utilizează în disfuncţia erectilăîn administrare intracavernoasă.
− Produce ca reacţii adverse:
• Tahicardie
• congestia feţei
• hipotensiune arterială
• somnolenţă
• vertij
• transpiraţii
• constipaţie
• În administrare intravenoasă poate provoca aritmii, blocuri cardiace,moarte subită.
Mebeverina:
− un derivat sintetic
− este util în tratamentul sindromului de intestin iritabil
− Se administreză intern.
Drotaverina (NO-SPA):
− poate fi utilă ca antispastic la bolnavi cu afecţiuni spastice digestive si biliare
− si efecte vasodilatatoare si β1 blocante=> utilă în tratamentul sindroamelor vasculospastice
(inclusiv la cei cu spasme coronariene)
− Se administrează intern, injectabil intramuscular sau intravenos.
Trimebutina (DEBRIDAT):
− este un agonist al unor receptori opioizi periferici
− acţioneaza asupra musculaturii colonului
• fie ca antispastic (inhibă motilitatea colonică dacă aceasta a fost stimulată anterior)
• fie ca prokinetic (favorizează miscările peristaltice colonice dacă tranzitul este lent)
− utilă în tratamentul sindromului de intestin iritabil.

Pinaveriul:
− este un blocant al canalelor de Ca2+
− util în sindromul de intestin iritabil

Nitraţii organici:
− Au ca mecanism de acţiune relaxarea musculaturii netede esofagiene prin eliberarea de NO cu
stimularea consecutivă a guanilat ciclazei.
− Folosite in spasme esofagiene, care dau dureri asemănătoare cu cele produse de spasmele
coronariene;
• În spasmele esofagiene se pot utiliza si blocantele de canale de calciu diltiazem sau
dihidropiridine.
 ANALGEZICELE OPIOIDE ŞI ANTAGONIŞTII

Prin analgezice opioide se înţeleg o serie de medicamente care combat durerea şi care se
constituie într-o clasă al cărei cap de serie este opiul şi morfina.

EFECTUL ANALGEZIC
Principalul efect al morfinei este indiscutabil efectul analgezic, adică acela de a combate
durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de care dispune medicina la ora actuală.

Durerea este o noţiune primară care nu se poate defini, dar se poate spune că există 2
tipuri de durere, o durere fazică şi o durere tonică.
• Durerea fazică apare brusc datorită anumitor leziuni, are caracter ascuţit,
intensitatea sa este direct proporţională cu intensitatea producerii leziunilor şi
dispare odată cu încetarea producerii leziunilor.
• Durerea tonică este o durere de lungă durată a cărei intensitate nu este
proporţională cu intensitatea unor leziuni, iar uneori nici măcar nu se pot decela
astfel de leziuni care să explice această durere, şi este însoţită de o foarte
importantă componentă afectivă.

Caracteristicile efectului analgezic al morfinei

! Morfina este mult mai eficace faţă de durerea tonică decât faţă de durerea fazică.
! În condiţii clinice este mult mai eficace faţă de durerea provocată de o boală decât
faţă de durerea provocată experimental.
! Efectul analgezic al morfinei se manifestă mai puţin asupra intensităţii percepţiei
dureroase cât mai ales asupra componentelor afective ale durerii. Foarte adesea
bolnavii sub tratament cu morfină declară că percep în continuare durerea dar
aceasta nu îi mai deranjează. Eficacitatea foarte mare a morfinei faţă de durerea
tonică ar putea fi datorată, în bună măsură, înlăturării componentei afective a
acestei dureri şi mai puţin ridicării pragului sensibilităţii dureroase.
! Morfina nu diminuează numai intensitatea componentei afective a durerii ci
intensitatea oricărui stimul negativ din punct de vedere afectiv.

EFECTUL ANXIOLITIC ȘI SEDATIV

Morfina are, de asemenea, un foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai puternic
anxiolitic de care dispune medicina. Efectul anxiolitic se însoţeşte de un important efect sedativ
care poate merge până la efect hipnotic, dar practic niciodată până la efect anestezic.
 EUFORIE
De asemenea, morfina creşte foarte mult capacitatea de imaginaţie, aceasta mergând
uneori până la vizualizarea efectivă a fenomenelor imaginate (se vorbeşte uneori de vise dirijate
în stare de veghe), şi creşte remarcabil de mult capacitatea de a accepta absurdul. Toate aceste
fenomene se însoţesc, de obicei, de o stare de foarte mare bine cunoscută sub numele de euforie.
Este foarte interesant de remarcat că la primele administrări utilizatorul trăieşte o stare foarte
neplăcută, cunoscută sub numele de disforie. În timp însă, prin antrenament şi utilizări repetate,
starea de disforie este înlocuită de starea de euforie.

EFECTELE SOMATICE

Respirator
" La nivelul aparatului respirator morfina determină deprimarea centrului respirator
cu scăderea frecvenţei respiraţiilor şi creşterea amplitudinii acestora.
" La doze mari deprimarea respiratorie este atât de importantă încât poate determina
oprirea respiraţiei şi moartea bolnavului prin asfixie.
" Deprimarea respiraţiei este probabil cea mai importantă reacţie adversă de tip
toxic a morfinei în administrare acută.
" Determină de asemenea deprimarea centrului bulbar al tusei, fiind cel mai
puternic antitusiv de care dispune medicina, determină micşorarea secreţiilor
bronşice.

Digestiv
" La nivelul aparatului digestiv morfina produce scăderea contracţiilor propulsive şi
creşterea contracţiilor sfincterelor provocând diminuarea tranzitului intestinal şi
constipaţie.
" Aceste efecte sunt foarte intense la doze foarte mici, mult mai mici decât dozele
care produc efecte psihofarmacologice, inclusiv analgezie.
" Aceasta permite utilizarea morfinei şi opioizilor pentru combaterea diareei, iar
într-un alt context, constipaţia este una din cele mai frecvente reacţii adverse ale
opioizilor.
" La nivelul sfincterului biliar (Odi) şi ureterelor morfina determină, de asemenea,
creşterea tonusului acestora. Din aceste considerente morfina pune unele
probleme în utilizarea sa ca analgezic pentru tratamentului colicilor.
" Prin efectul său analgezic este diminuată durerea din colici dar creşterea tonusului
sfincterelor poate crea probleme de genul creşterii amilazelor la bolnavii cu
colici biliare la care există un canal bilio-pancreatic comun.
" Din aceste considerente în tratamentul colicilor morfina se foloseşte numai în
asociaţie cu antispastice eficace, cum ar fi atropina.
 Cardiovascular
" La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determină vasodilataţie sistemică şi
deprimarea cordului.
" La doze foarte mari poate produce chiar hipotensiune arterială şi colaps.
" Vasodilataţia cerebrală poate fi cauză de creştere a presiunii intracraniene şi din
aceste considerente morfina poate pune probleme la bolnavii cu accidente
traumatice cranio-cerebrale.

Alte efecte
" Asupra ochiului morfina determină mioză.
" Asupra aparatului urinar determină creşterea diurezei.
" Stimulează zona chemoreceptoare declanşatoare a vomei producând uneori
greţuri şi vărsături.
" La anumiţi bolnavi morfina are efect histaminoeliberator şi prin acest mecanism
poate determina bronhoconstricţie şi scăderea marcată a tensiunii arteriale precum
şi fenomene cutanate precum prurit şi urticarie, dar aceasta se întâmplă relativ rar.

Dacă în administrare acută principala reacţie adversă a morfinei o reprezintă

deprimarea respiraţiei, în administrare cronică principala reacţie adversă a morfinei o
reprezintă toxicomania şi dependenţa, foarte cunoscută sub numele de morfinomanie.
Toxicomania şi dependenţa este categoric o reacţie adversă de tip toxic care este cu atât mai
frecventă cu cât dozele administrate sunt mai mari iar administrarea se face cu o frecvenţă mai
mare. În principiu, toxicomania şi dependenţa se poate deja instala după o săptămână de utilizare
zilnică. În cazul morfinei, toxicomania şi dependenţa îmbracă forma completă implicând
dependenţă fizică, dependenţă psihică, toleranţă şi psihotoxicitate.

DEPENDENŢA PSIHICĂ este caracterizată prin dorinţa foarte mare a utilizatorului

de a-şi administra mereu drogul. Probabil dependenţa psihică este corelată în foarte mare măsură
cu efectele psihofarmacologice ale drogului percepute de utilizator ca favorabile: starea de
euforie, înlăturarea anxietăţii, creşterea capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a accepta
absurdul, creşterea intensităţii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv şi diminuarea
intensităţii stimulilor negativi din punct de vedere afectiv, care fac ca ceea ce este rău să pară mai
puţin rău iar ceea ce este bun să pară şi mai bun. Indiscutabil această dependenţă psihică
deprinde foarte mult de factori de ordin social, de anturaj, de incapacitatea de adaptare a
individului la societate. Un exemplu sugestiv în acest sens este faptul că iniţial morfina produce
disforie, o stare foarte neplăcută din punct de vedere psihic. Cu toate acestea, sub influenţa
anturajului, utilizatorul continuă să-şi administreze drogul până când starea de disforie este
înlocuită cu starea de euforie. Probabil pe acest fenomen se bazează şi vânzătorii clandestini de
droguri care iniţial oferă gratuit drogul până când utilizatorul devine dependent. Morfina
determină adicţie [Adicţia este o stare de dependenţă psihică particulară caracterizată, aşa
cum arătam mai sus, prin utilizarea compulsivă a drogului, din ce în ce mai frecvent, în doze din
ce în ce mai mari, fără ca persoana să mai deţină un autocontrol asupra comportamentului său
sub acest aspect. Adicţia nu se corelează neapărat cu dependenţa fizică].

DEPENDENŢA FIZICĂ se referă la faptul că oprirea bruscă a administrării drogului

după un timp suficient de îndelungat determină o serie de manifestări obiective încadrate în ceea
ce se numeşte sindrom de abstinenţă. În cazul morfinei, şi opioizilor în general, sindromul de
abstinenţă este sever, spectaculos şi periculos. În principiu manifestările sindromului de
abstinenţă sunt inverse faţă de efectele morfinei. Bolnavul în sindrom de abstinenţă este agitat,
anxios, cu pupile midriatice, tahipneic, cu piloerecţie. Tensiunea arterială poate fi uşor
crescută şi este tahicardic. Prezintă dureri generalizate, crampe abdominale şi diaree.
Manifestările pot fi uneori foarte severe şi se pot instala fenomene de deshidratare, hipotensiune
arterială şi chiar colaps şi moarte. Toate aceste manifestări apar la cîteva ore de la oprirea
administrării drogului, sunt maxime la 24-48 de ore şi dispar progresiv în aproximativ o
săptămână. Ele dispar întotdeauna spectaculos la administrarea de morfină sau un alt opioid. În
fapt severitatea sindromului de abstinenţă este foarte dificil de apreciat deoarece, practic
întotdeauna, morfinomanul exagerează simptomatologia pentru a-şi convinge anturajul că el are
nevoie de o nouă administrare a drogului. Sindromul de abstinenţă este indiscutabil un important
factor care îl determină pe toxicoman să nu renunţe la drog. În cazuri severe, primele manifestări
ale sindromului de abstinenţă încep să se manifeste la 2-4 ore de la ultima administrare ceea ce îl
face pe morfinoman să îşi administreze foarte frecvent drogul.
" Sindromul de abstinenţă este încrucişat pentru toţi opioizii, se manifestă
oarecum asemănător pentru toţi opioizii, şi un sindrom de abstinenţă declanşat
la oprirea unui opioid poate fi întrerupt prin administrarea altuia.
" În principiu severitatea sindromului de abstinenţă este cu atât mai mică cu cât
timpul de înjumătăţire al toxicului este mai lung.
" Administrarea unui antagonist opioid la un morfinoman declanşează, de obicei, un
sindrom de abstinenţă foarte sever într-un timp foarte scurt (minute de la
administrarea antagonistului).

TOLERANŢA constă în faptul că, în timp, pentru a se obţine anumite efecte ale
drogului trebuie administrate doze din ce în ce mai mari.
" Toleranţa în cazul opioizilor este încrucişată pentru toţi opioizii şi este o toleranţă de
tip farmacodinamic, organismul obişnuindu-se efectiv cu efectele drogului.
" Toleranţa nu se instalează chiar pentru toate efectele morfinei. Spre exemplu nu se
instalează toleranţă faţă de efectele miotic şi constipant ale morfinei.
" Se instalează însă toleranţă pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice ale morfinei,
cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, creşterea capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a
accepta absurdul.
 " Fenomenul este foarte important pentru că acestea sunt, în fapt, efectele căutate de
morfinoman şi pentru atingerea lor morfinomanul este tentat să utilizeze doze din ce în ce
mai mari.
" Se instalează, de asemenea, toleranţă faţă de unele reacţii adverse ale drogului cum ar fi
efectul de deprimare a respiraţiei şi efectul vomitiv.
" Aceasta este, de asemenea, important pentru că morfinomanul, nu numai că doreşte să-şi
administreze doze din ce în ce mai mari, dar şi poate să realizeze acest lucru prin
creşterea suportabilităţii drogului.
" În ceea ce priveşte efectul analgezic se dezvoltă toleranţă faţă de efectul morfinei în
durerea fazică, dar toleranţa este extrem de slabă faţă de efectul analgezic al
morfinei în durerea tonică. Fenomenul este deosebit de important pentru utilizarea
clinică a morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. Pe termen lung, în tratamentul
durerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele, deoarece nu se instalează
toleranţă faţă de efectul analgezic, dar morfina devine din ce în ce mai bine suportată,
deoarece organismul devine tolerant faţă de reacţiile adverse ale medicamentului (nu este
şi cazul constipaţiei).
" Există studii clinice care demonstrează că, utilizată pe terment lung în tratamentul
durerilor neoplazice, nu este nevoie de creşterea dozelor de morfină mai mult decât
s-ar putea explica prin agravarea bolii.
" Toleranţa la morfină se instalează relativ reprede, începând cu a doua săptămână de
utilizare. La oprirea administrării toleranţa scade, de asemenea, relativ repede, fiind mult
diminuată după 3 zile de pauză şi dispărând practic după cca. 10 zile.
" Această diminuare rapidă a toleranţei este, probabil, cel mai important factor care face ca
în toxicomania de stradă să se întâlnească, relativ frecvent, fenomenul de supradoză.
Morfinomanul care este constrâns, din considerente diverse, să facă o pauză de câteva
zile în administrarea drogului (spre exemplu nu are bani sau nu îşi găseşte dealer-ul), la
reluarea administrării, dacă îşi administrează aceeaşi doză cu care era obişnuit înainte de
pauză, prin dispariţia toleranţei se poate întâmpla ca această doză să fie prea mare şi să
apară fenomene de intoxicaţie acută, inclusiv cu oprirea respiraţiei şi moarte.
" Tratamentul intoxicaţiei acute cu morfină sau cu alţi opioizi constă, în principal, în
administrarea de antagonişti opioizi.

PSIHOTOXICITATEA, după cum îi spune numele, constă în producerea unor

fenomene psihice de tip toxic. Unele din aceste aspecte au fost deja prezentate. Creşterea
exagerată a imaginaţiei şi chiar euforia, spre exemplu, sunt, în fapt, efecte psihotoxice. Un
fenomen psihotoxic aparte îl reprezintă dorinţa de a-şi administra drogul, o stare probabil
asemănătoare cu senzaţia de sete sau de foame, numită în limba engleză craving (dorinţă,
poftă), şi care se poate manifesta, uneori, chiar după ani de zile de la renunţarea la toxicomanie.
Un aspect, probabil foarte important, de tip psihotoxic este însă scăderea remarcabilă a
capacităţii de valorizare. Morfinomanul nu mai este capabil să aprecieze valoarea normală a
lucrurilor, faptelor, fenomenelor sociale, etc. Practic, pentru morfinomanul în sindrom de
abstinenţă, singurul fapt care prezintă importanţă este procurarea drogului şi întregul său
comportament este orientat către atingerea acestui scop. Pentru atingerea scopului respectiv el nu
ezită, uneori, să apeleze la fapte antisociale cum ar fi furtul, prostituţia şi chiar crima. Aceasta
face ca delincvenţa să fie foarte frecventă în rândul morfinomanilor.

TRATAMENTUL MORFINOMANIEI este o problemă delicată. El comportă în

principiu 2 etape.
• Într-o primă etapă se pune problema întreruperii administrării drogului în condiţii de
siguranţă pentru pacient, iar în cea de-a doua etapă se impun măsuri care să împiedice
utilizatorul să revină la toxicomanie.
• Prima etapă este una pur medicală, este de durată relativ scurtă şi nu presupune foarte
mari dificultăţi. În principiu se poate apela la 2 metode.
o Una din aceste metode constă în înlocuirea toxicului, de obicei heroină, mai rar
morfină, cu un opioid cu durată lungă de acţiune, de obicei metadonă, şi, ulterior,
oprirea administrării metadonei. Metadona, având un timp de înjumătăţire lung,
determină, la oprirea administrării ei, un sindrom de abstinenţă mai slab exprimat,
mai bine suportat şi mult mai puţin periculos.
o Ce-a de-a doua metodă constă în oprirea bruscă a administării drogului şi
tratamentul simptomatic al manifestărilor sindromului de abstinenţă. Starea
de excitaţie psihomotorie se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice
de tip diazepam, durerile generalizate se pot trata cu analgezice neopioide de tip
paracetamol, diareea se poate trata cu antidiareice obişnuite, spre exemplu
codeină. În general după 7-10 zile manifestările sindromului de abstinenţă dispar
complet. Încercările de diminuare progresivă a dozelor de opioid şi ulterior
încetarea administrării de obicei nu dau rezultate bune.

• În ceea ce priveşte ce-a de-a doua etapă de tratament al morfinomaniei, care presupune
măsuri care să împiedice reluarea toxicomaniei, este o etapă de durată lungă, extrem de
dificilă şi, în general, cu rezultate slabe. Aceasta presupune mai puţin măsuri medicale
cât, mai ales, măsuri psihologice şi sociale, scoaterea din anturaj, etc. Diverse încercări de
utilizare a unor medicamente care să împiedice revenirea la toxicomanie, cum ar fi
administrarea cronică de antagonişti ai opioizilor, în general au dat rezultate slabe.

MECANISMUL DE ACȚIUNE

Mecanismul de acţiune al morfinei şi al celorlalţi opioizi constă în acţionarea unor

receptori specifici care au fost numiţi receptori opioizi.
• Se consideră că există 3 tipuri de receptori opioizi, µ, k şi δ, deşi s-a discutat, de
asemenea, posibilitatea existenţei şi a altora. În orice caz, receptorii µ, k şi δ au fost
relativ bine descrişi atât din punct de vedere al efectelor specifice, al agoniştilor şi
 antagoniştilor selectivi, cât şi din punct de vedere al structurii lor determinată prin
clonare.
• În unele lucrări receptorii µ mai sunt numiţi şi MOR (miu opioid receptors), receptorii k,
KOR (kappa opioid receptors), iar receptorii δ, DOR (delta opioid receptors).
• Morfina acţionează agonist asupra tuturor acestor receptori. În mare, acţionarea
receptorilor µ determină analgezie supraspinală, deprimare respiratorie marcată,
constipaţie, euforie, dependenţă fizică, deprimarea activităţii tubului digestiv şi mioză, iar
acţionarea receptorilor k determină analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă,
disforie şi halucinaţii. Acţionarea receptorilor δ favorizează efectele acţionării
receptorilor µ şi k astfel încât, în unele lucrări, se vorbeşte de o cooperare µ-δ, respectiv
k-δ.

• În ceea ce priveşte analgezia, opioizii intervin în controlul descendent al intensităţii

informaţiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din măduva
spinării către creier. La nivelul acestor sinapse medulare creierul, prin intermediul unor
axoni descendenţi ai unor neuroni situaţi în principal în substanţa cenuşie din jurul
apeductului lui Silvius (substanţa cenuşie periapeductală), controlează intensitatea
informaţiei referitoare la sensibilitatea dureroasă. Această intensitate poate fi
diminuată prin intermediul unor receptori opioizi de tip µ situaţi în substanţa
cenuşie periapeductală, realizându-se aşa-numita analgezie supraspinală, sau prin
intermediul unor receptori opioizi de tip k situaţi la nivelul măduvei spinării,
realizându-se aşa-numita analgezie spinală.
• Cu siguranţă însă, la nivel spinal există şi receptori µ a căror stimulare produce analgezie
(desigur spinală).
• Alte substanţe endogene care exercită un astfel de control spinal asupra intensităţii
semnalului purtător al informaţiei dureroase sunt probabil serotonina şi noradrenalina.
• Au fost descrişi si receptori opioizi periferici care apar în condiţiile unor procese
inflamatorii locale (nu există în afara inflamaţiei) şi care pot fi stimulaţi, spre exemplu
prin administrarea locală de opioizi, cu consecinţe analgezice. Nu se poate preciza la ora
actuală dacă analgezia produsă prin stimularea acestor receptori periferici este datorată
 diminuării eliberării de stimuli algogeni din celulele inflamatorii sau modificării funcţiei
terminaţiilor nervoase libere.
• Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplaţi cu proteinele Gi,
acţionarea lor determinând inhibarea activităţii adenilatciclazei cu scăderea consecutivă
concentraţiei intracelulare de AMPc. Subunităţile βγ, desprinse de subunitatea α a
proteinei G în urma fixării opioizilor de receptorii lor specifici, pot determina, de
asemenea, deschiderea unor canale de potasiu sau închiderea unor canale de calciu
voltaj-dependente.
• Referitor la scăderea concentraţiei intracelulare a AMPc există autori care consideră că
administrarea cronică de opioizi ar determina o creştere a sintezei de AMPc intracelular
pe alte căi decât adenilatciclaza inhibată de opioizi. Această creştere compensatorie de
AMPc ar explica atât fenomenele de toleranţă – ar fi necesare doze de opioizi din ce în
ce mai mari pentru a scădea cantitatea de AMPc – cât şi sindromul de abstinenţă – la
întreruperea administrării drogului celulele ar avea în interiorul lor prea mult AMPc şi
ar desfăşura o activitate inversă celei produse de opioid.

Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi a scos, de asemenea, în evidenţă faptul

că, în afara receptorilor opioizi propriu-zişi, există unii receptori care se aseamănă foarte mult ca
structură cu receptorii opioizi, dar de aceşti receptori nu se fixa nici una din substanţele opioide
cunoscute la vremea respectivă. Motivul constă în faptul că diferenţele de structură foarte mici
sunt situate chiar în zona situsului receptor. Aceşti receptori sunt numiţi fie receptori orfani,
deoarece la vremea la care au fost descoperiţi nu se cunoştea nici un agonist sau antagonist al lor,
fie receptori de tip opioid, notaţi ORL (opioid receptor like).

Receptorii opioizi corespund unor substanţe endogene cu structură peptidică numite

opioizi endogeni sau peptide opioide endogene, care sunt agoniştii fiziologici ai acestor
receptori.
• Unele din aceste substanţe endogene sunt pentapeptide numite enkefaline
(metenkefalină, leuenkefalină). Enkefalinele acţionează asupra receptorilor µ şi δ, dar
foarte puţin asupra receptorilor k.
• În afară de enkefaline există unele lanţuri mai mari de aminoacizi şi care pot acţiona
asupra receptorilor opioizi µ şi δ fără să fie nevoie să fie lizate la pentapeptidele numite
enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.
• Au fost descrise de asemenea unele peptide care acţionează asupra receptorilor k şi foarte
puţin asupra receptorilor µ şi δ. - dinorfine.
• În fine s-au descris şi substanţe endogene cu structură peptidică care acţionează asupra
receptorilor ORL, numiţi iniţial orfani. Aceste substanţe au fost numite orfanine,
nociceptine sau orfanine/nociceptine.
• Toate aceste peptide endogene care acţionează asupra receptorilor opioizi provin din
precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizaţi de enzime specifice generând
astfel peptidele opioide.
 Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot acţiona mai multe
medicamente cunoscute sub numele de opioizi indiferent de structura lor chimică. Unele din
aceste substanţe acţionează agonist, altele sunt agonişti parţiali, iar altele acţionează antagonist
asupra tuturor sau numai unora din receptorii opioizi. Există unele substanţe care acţionează
agonist asupra unor receptori opioizi şi antagonist asupra altor receptori opioizi. Aceste
substanţe sunt cunoscute sub numele de agonişti-antagonişti.

Utilizarea morfinei şi a altor opioizi este mult restricţionată datorită riscului de a

dezvolta toxicomanie şi dependenţă, ceea ce a făcut ca aceste substanţe să fie considerate
substanţe toxice şi stupefiante sau droguri de mare risc, fapt care a impus restricţionarea
utilizării lor. Prin legi specifice este interzisă utilizarea nemedicală a acestor substanţe iar
utilizarea medicală presupune respectarea unor rigori legislative foarte severe, care să împiedice
deturnarea acestor substanţe de la utilizarea lor medicală legală către utilizarea lor nemedicală
ilegală (ilicită), iar nerespectarea acestor legi se pedepseşte aspru. Aceasta nu înseamnă însă că
medicamentele respective nu trebuie prescrise dacă bolnavul are realmente nevoie de ele şi dacă
beneficiile depăşesc riscurile.

INDICAȚIILE TERAPEUTICE

1. ANALGEZIE

Principala indicaţie terapeutică pentru care sunt utilizate aceste medicamente o

reprezintă efectul analgezic foarte intens.
În principiu morfina şi alţi opioizi sunt medicamente indicate în tratamentul durerilor
foarte intense care nu pot fi calmate prin alte mijloace.
• Dintre durerile acute
o infarctul miocardic acut,
o pancreatita acută,
o colici biliare sau renale care nu cedează la alte mijloace de tratament,
o în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru a completa efectul analgezic al
anestezicelor şi a scădea astfel dozele de anestezice,
o pentru tratamentul durerilor postoperatorii,
o durerilor traumatice intense, etc.
o Nu se utilizează însă în tratamentul unor dureri acute care pot fi calmate
prin alte mijloace, oricât de intense ar fi aceste dureri, spre exemplu
durerile dentare, evitându-se astfel riscul de a dezvolta dependenţă.
o În colici sau în pancreatită de obicei se asociază cu un antispastic
puternic deoarece există riscul prelungirii spasmului sub efectul
 opioizilor, iar la bolnavii cu pancreatită şi canal bilio-pancreatic comun
există riscul agravării pancreatitei prin creşterea tonusului sfincterului Odi.
o La bolnavii cu dureri posttraumatice se va avea în vedere că aceste
medicamente pot creşte presiunea intracraniană şi vor fi evitate la cei cu
leziuni cranio-cerebrale.
o Utilizarea morfinei sau altor opioizi pentru combaterea durerilor la naştere
impune prudenţă datorită riscului de deprimare respiratorie a nou-
născutului, opioizii trecând în general bariera fetoplacentară. Există însă
studii privind utilizarea morfinei în administrare intrarahidiană sau
peridurală ca analgezic la naştere, această cale de administrare oferind
un efect analgezic intens cu riscuri extrem de mici pentru nou-născut,
având în vedere dozele mai mici care sunt necesare.

• Dintre durerile cronice cel mai adesea opioizii sunt indicaţi în tratamentul
durerilor de lungă durată ale bolnavilor neoplazici.
• În asemenea cazuri tendinţa este nu să se recomande opioidul la nevoie ci să se
administreze în mod continuu pentru a realiza o concentraţie aproape constantă de
medicament în organism, ceea ce asigură confortul bolnavului, lipsindu-l de
durere.
• Se apreciază că în aceste condiţii toleranţa este mică pentru efectul analgezic
astfel încât nu este nevoie de creşterea progresivă a dozelor decât la intervale
mari de timp prin agravarea bolii, iar medicamentul devine din ce în ce mai
bine suportat.
• Se preferă formele orale de opioizi care sunt mai comod de administrat pe termen
lung. În cazuri excepţionale se apelează însă şi la alte modalităţi de administrare,
de exemplu pompe automate de perfuzie pentru administrarea continuă de
morfină, pe cale sistemică sau peridural.
• Şi alte dureri cronice pot beneficia de administrarea de opioizi pe termen lung
însă se apelează la opioizi numai dacă durerile nu pot fi calmate prin alte
mijloace.
• Nu se utilizează opioizii pentru tratamentul durerilor reumatice care
răspund de obicei slab la opioizi, iar riscul de toxicomanie şi dependenţă este
foarte mare. Alte indicaţii ale opioizilor sunt probabil de mai mică importanţă.

2. EDEMUL PULMONAR ACUT (EPA)

• Morfina este indicată, probabil mai mult prin tradiţie, în tratamentul edemului
pulmonar acut. În această condiţie clinică medicamentul acţionează probabil
prin deprimarea respiraţiei şi scăderea consumului de oxigen al muşchilor
respiratori, ceea ce previne agravarea brutală a hipoxemiei datorată
inundării alveolelor pulmonare cu revărsat caracteristic edemului pulmonar
acut.
 • Probabil că morfina nu este indispensabilă în edemul pulmonar acut.

3. ANTIDIAREICE

• Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. De obicei pentru această

indicaţie se folosesc doze foarte mici în administrare orală; absorbţia digestivă
este mică, efectele sistemice sunt neglijabile iar aceasta face ca riscul
toxicomaniei şi dependenţei practic să lipsească. La noi în ţară se utilizează, prin
tradiţie, ca antidiareic tinctura Davila.

4. ANTITUSIVE

• În fine, o altă indicaţie o reprezintă efectul antitusiv. De obicei ca antitusiv se

utilizează codeina, un opioid care prezintă un risc minim de a dezvolta
toxicomanie şi dependenţă.
• Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai în cazuri foarte speciale când este
nevoie de un efect antitusiv foarte intens iar riscurile pe care le prezintă
tusea sunt mari.
• Spre exemplu se poate administra morfină ca antitusiv la bolnavii cu fractură
costală la care tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezarea pleurei şi
eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax.

REACȚIILE ADVERSE
Cele mai importante reacţii adverse sunt deprimarea respiratorie în administrare
acută, toxicomania şi dependenţa în administrare cronică şi constipaţia.
• Deprimarea respiratorie este o reacţie adversă de tip toxic şi apare numai
dacă se administrează doze mari, în general impuse de faptul că durerea
bolnavului cedează greu şi necesită repetarea frecventă a administrărilor. La
dozele obişnuite este relativ rar întâlnită şi răspunde foarte prompt la
administrarea de antagonişti opioizi. Mai frecvent întâlnită este în anesteziologie
şi, desigur, în supradozarea care apare în toxicomania de stradă.
• Dependenţa, deşi extrem de periculoasă în toxicomania de stradă, este
neglijabilă în cazul utilizării medicale corecte a opioizilor. În tratamentul
durerilor acute medicamentul se administrează pe durate foarte scurte de timp, în
tratamentul durerilor neoplazice, principalul obiectiv este calmarea durerii, iar
pentru atingerea acestui obiectiv nu este nevoie de creşterea progresivă a dozelor.
• În fine, o altă reacţie adversă extrem de frecventă a opioizilor este constipaţia.
Este de luat în considerare cu precădere în utilizarea cronică a opioizilor deoarece
organismul nu dezvoltă toleranţă faţă de constipaţia determinată de opioizi.
 AGONIŞTII RECEPTORILOR OPIOIZI

Această grupă cuprinde o serie de substanţe agoniste ale tuturor sau numai unora din
receptorii opioizi folosite în principal ca analgezice.

MORFINA acţionează agonist asupra tuturor tipurilor de receptori opioizi cu excepţia

receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor opioizi de tip µ.
" Principala utilizare terapeutică a morfinei este ca analgezic. Este cel mai puternic
analgezic şi este mai eficace în durerile cronice decât în durerile acute. Efectul
analgezic al morfinei este maxim la cca. o oră de la administrare şi se menţine
aproximativ 4-6 ore. Dintre durerile cronice răspund relativ slab la morfină durerile
reumatice, care răspund mult mai bine la analgezice-antiinflamatoare.

" Doza analgezică obişnuită este de 10 mg administrată de obicei pe cale subcutanată.

Absorbţia digestivă a morfinei este relativ slabă şi variabilă. Administrată la intervale
regulate de timp pe cale orală, absorbţia digestivă a morfinei creşte.

" Eliminarea morfinei din organism se face prin metabolizare hepatică, având un timp
de înjumătăţire de aproximativ 3 ore.

" Prin metabolizarea morfinei se produc glucuronil-3-morfina (G3M), glucuronil-6-

morfina (G6M) dar şi alţi metaboliţi mai puţin importanţi, care se elimină din organism
prin excreţie urinară. G3M are efecte excitante nervos centrale, probabil printr-un
mecanism GABA-ergic. G6M are efect analgezic de 4-6 ori mai intens decât morfina.
În cazul administrării orale creşte mult concentraţia G6M în sânge astfel încât este
posibil ca, în aceste condiţii, acest metabolit să contribuie semnificativ la efectul
analgezic al morfinei. În caz de insuficienţă renală creşte atât concentraţia de G6M cât
şi concentraţia G3M, acest din urmă metabolit putând produce stări de excitaţie
psihomotorie şi chiar convulsii.

" Morfina se utilizează în principal ca analgezic pentru tratamentul durerilor intense

care nu răspund la alte mijloace terapeutice.

" Obişnuit se administreză prin injecţii subcutanate în doză de 10 mg pentru o dată. Există
şi preparate orale de morfină utilizate în general în tratamentul durerilor cronice.
Dozele sunt de regulă de 60 mg pentru o dată, dacă medicamentul se administrează rar,
la nevoie, sau de 30 mg pentru o dată dacă medicamentul se administrează pe termen
lung la intervale regulate de timp. Există şi preparate orale de morfină cu absorbţie
controlată care se pot administra la intervale de 12 ore. În durerile neoplazice cronice
morfina se poate administra, de asemenea, în mod continuu cu ajutorul pompelor
automate de perfuzie, fie pe cale sistemică, fie peridural. În analgezia la naştere morfina
se poate administra intrarahidian sau peridural, în doze mai mici decât cele
 administrate subcutanat şi conferă o foarte bună analgezie fără să producă deprimarea
respiraţiei nou-născutului. Există şi posibilitatea administrării morfinei pe cale orală sub
formă de preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulberea de opiu care
conţine 10% morfină sau tinctura de opiu care conţine 1% morfină. În ultima vreme
aceste preparate sunt din ce în ce mai puţin folosite ca analgezice. Ele pot fi însă utile ca
antidiareice în cazuri selecţionate de boală. La noi în ţară se utilizează prin tradiţie
tinctura Davila care conţine 0,17% morfină şi care, utilizată pe cale orală, are efect
antidiareic fiind practic lipsită de reacţii adverse datorită absorbţiei reduse a morfinei.

HIDROMORFONA este un derivat semisintetic al morfinei care are practic aceleaşi

proprietăţi cu morfina. Are însă potenţă mai mare decât morfina, în administrare injectabilă doza
de 10 mg morfină fiind echivalentă din punct de vedere analgezic cu doza de 1,5 mg
hidromorfonă. Datorită potenţei mai mari volumul injectabil este mai mic, ceea ce poate constitui
un avantaj în cazul administrării pe termen lung de injecţii subcutanate sau intramusculare.

HEROINA este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi

având practic toate efectele morfinei, cu unele particularităţi. Potenţa heroinei este aproximativ
de 2 ori mai mare decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind echivalentă cu
aproximativ 5 mg de heroină. În plus, heroina pare să străbată mai bine decât morfina bariera
hemato-encefalică. Acesta este probabil motivul pentru care heroina dezvoltă mai repede decât
morfina toleranţă şi sindrom de abstinenţă. Riscul ca heroina să dezvolte mai repede
toxicomanie şi dependenţă face ca în unele ţări, inclusiv România, heroina să nu fie autorizată
pentru a fi utilizată ca medicament. Este posibil ca acesta să fie de asemenea motivul pentru care
heroina este preferată morfinei în toxicomania de stradă. În alte ţări, spre exemplu în Anglia,
heroina este utilizată ca analgezic fiind o alternativă a morfinei.

METADONA este, de asemenea, un agonist al tuturor receptorilor opioizi având o

potenţă analgezică asemănătoare morfinei (10 mg pentru o dată).
" Spre deosebire de morfină însă, metadona se absoarbe mult mai bine digestiv, dozele
administrate pe cale injectabilă şi dozele administrate pe cale orală fiind aproximativ
egale din punct de vedere al efectului analgezic.
" De asemenea spre deosebire de morfină metadona are un timp de înjumătăţire mai
lung, în jur de 35 de ore.
" Efectul său are o durată de aproximativ 3-5 ore după o singură administrare dar în
administrări repetate durata efectului se alungeşte mult. Această durată mai lungă de
acţiune şi absorbţia orală bună sunt avantaje în utilizarea metadonei ca analgezic
comparativ cu morfina.
" Mai mult decât atât, există şi posibilitatea ca bolnavii cu dureri cronice foarte intense care
nu au răspuns la tratamentul cu morfină sau hidromorfonă să răspundă la tratamentul cu
metadonă. Aceasta s-a putea datora faptului că preparatul racemic de metadonă, pe
 lângă efectul opioid, are şi proprietatea de a bloca receptorii glutamatergici de tip
NMDA.
" Timpul de înjumătăţire lung face, de asemenea, ca metadona, dacă se întrerupe brusc o
administrare de lungă durată, să dezvolte un sindrom de abstinenţă care se instalează mai
tardiv şi este mai bine suportat. Aceasta permite utilizarea metadonei în cura de
dezintoxicare a morfinomanilor. Practic se înlocuieşte morfina sau heroina cu
metadonă şi ulterior se opreşte brusc administrarea metadonei, sindromul de abstinenţă
fiind astfel mai tardiv, mai puţin spectaculos, mai puţin periculos şi mai uşor de
contracarat. Există şi ţări în care metadona se distribuie gratuit morfinomanilor
dependenţi de morfină sau heroină.
" Administrarea de metadonă produce practic aceleaşi efecte ca şi administrarea de morfină
sau heroină şi scade pofta (craving) de morfină sau heroină. Metadona administrându-se
gratuit şi pe cale orală sunt foarte mult diminuate unele riscuri legate de toxicomanie:
scade traficul ilicit de morfină şi heroină, scade frecvenţa infecţiilor grave asociate
administrării injectabile necontrolate a drogurilor cum ar fi SIDA şi hepatita virală, scade
frecvenţa fenomenului de supradoză şi, în oarecare măsură, scade şi criminalitatea
asociată morfinomaniei.
" Din punct de vedere strict medical şi farmacologic însă, înlocuirea morfinei sau heroinei
cu metadonă înseamnă practic înlocuirea toxicomaniei la morfină sau heroină cu
toxicomania la metadonă, morfina, heroina şi metadona având practic aceleaşi efecte.

PETIDINA (MEPERIDINA) este, de asemenea, un opioid agonist asupra tuturor

receptorilor opioizi dar cu altă structură chimică decât morfina, petidina având o structură
chimică oarecum intermediară între morfină şi atropină.
" Potenţa analgezică a petidinei este de aproximativ 10 ori mai mică decât potenţa
analgezică a morfinei.
" În plus faţă de morfină însă, petidina are şi efect parasimpatolitic.
" Aceasta face ca, spre deosebire de morfină, petidina să nu producă mioză intensă,
uneori poate produce chiar midriază uşoară, iar administrată în tratamentul
colicilor să nu agraveze spasmul sfincterelor aşa cum face morfina.
" Prin metabolizare petidina generează norpetidină (normeperidină) substanţă care
poate produce stări de excitaţie psihomotorie şi chiar convulsii, mai ales la
bolnavii cu insuficienţă renală (normeperidina se elimină din organism prin
excreţie urinară) sau dacă se administrează doze repetate frecvent.
" Petidina este utilizată ca analgezic, având practic aceleaşi indicaţii ca şi
morfina. Este însă preferată morfinei în tratamentul colicilor.
 CODEINA este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamănă foarte bine din
punct de vedere al structurii chimice cu morfina. Practic codeina este metilmorfină.
" În organism codeina se poate transforma în morfină prin demetilare şi este posibil
ca unele efecte ale codeinei să fie de fapt efecte ale morfinei formată în organism
prin demetilarea codeinei.
" Codeina diferă relativ mult de morfină din punct de vedere al efectelor sale asupra
organismului.
" Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu al morfinei, apreciindu-se că
efectul analgezic al codeinei este aproximativ de aceeaşi intensitate cu efectul
analgezic al paracetamolului sau aspirinei, iar riscul codeinei de a produce
toxicomanie şi dependenţă este practic neglijabil. Au fost semnalate şi cazuri
de toxicomanie şi dependenţă la codeină dar acestea sunt foarte rare, apar numai
la utilizarea îndelungată a unor doze foarte mari şi este posibil să fie datorate
morfinei formate în organism prin metabolizarea codeinei.
" În schimb codeina menţine un intens efect antitusiv şi un efect de încetinire a
tranzitului intestinal. Efectul antitusiv al codeinei se manifestă la doze mai mici
decât efectul analgezic, dozele de codeină utilizate ca antitusiv fiind de 15-30 mg
pe când dozele de codeină utilizate ca analgezic sunt de 30-60 mg. Efectul
antitusiv constituie principala utilizare terapeutică a codeinei, medicamentul fiind
indicat în tratamentul tusei seci, spastice, iritative.
" Efectul de încetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei în
tratamentul anumitor cazuri selecţionate de boli diareice iar într-un alt context,
constipaţia este una din reacţiile adverse comune ale codeinei.
" Codeina este de asemenea utilizată ca analgezic, fie în compoziţia unor preparate
numite antinevralgice, când medicamentul se utilizează în general în doze mici de
10-30 mg în combinaţie cu alte analgezice de tip antipiretic antiinflamator, fie ca
atare, mai ales în oncologie, când se utilizează în doze relativ mari, de 30-60 mg
pentru o dată, cel mai adesea înaintea introducerii morfinei ca analgezic curent în
terapia acestor bolnavi.
" Mai există şi alte medicamente foarte asemănătoare cu codeina cum ar fi
dihidrocodeina, hidrocodona sau oxicodona, aceasta din urmă având un efect
analgezic ceva mai intens decât codeina, dar în nici un caz de intensitatea
efectului analgezic al morfinei.

FENTANILUL, spre deosebire de opioizii de mai sus, este un agonist selectiv asupra
receptorilor opioizi de tip µ, şi are o potenţă de aproximativ 100 de ori mai mare decât
morfina.
" Faptul că fentanilul nu acţionează pe receptorii k face ca medicamentul să nu
prezinte efecte specifice acestor receptori precum disforia, halucinaţiile sau
creşterea diurezei.
 " Este, de asemenea, un medicament foarte liposolubil şi se elimină din organism
prin metabolizare foarte lentă la nivelul ficatului.
" Dacă se administrează pe cale injectabilă intravenoasă pătrunde foarte repede în
creier, ceea ce face să aibă un efect foarte rapid şi intens dar de scurtă durată,
deoarece medicamentul este repede redistribuit din creier către ţesutul adipos.
Aceasta permite utilizarea sa în anesteziologie în asociaţie cu droperidolul.
" Ca analgezic fentanilul se utilizează în administrare transdermică cu ajutorul
unor dispozitive care permit absorbţia lentă şi controlată în mod continuu
pentru o perioadă de aproximativ 3 zile (72 de ore). Această absorbţie lentă
continuă face ca medicamentul să realizeze concentraţii progresiv crescătoare în
paralel în ţesutul adipos şi în creier, până la valori care ulterior se stabilizează în
platou. În această formă de utilizare efectul analgezic al medicamentului se
instalează lent, în 24-48 de ore de la aplicarea dispozitivului transdermic, se
menţine constant pe perioada cât există un astfel de dispozitiv aplicat pe
tegumente şi dispare după aproximativ 12-24 de ore de la înlăturarea
dispozitivului transdermic. Sub această formă fentanilul se utilizează pentru
tratamentul durerilor cronice şi continue ale bolnavilor neoplazici.

TRAMADOLUL este un medicament pe care nu toţi autorii îl consideră medicament

opioid. El este un agonist foarte slab al receptorilor opioizi de tip µ, efectul său analgezic
datorându-se, foarte probabil, mai degrabă proprietăţilor sale de a inhiba recaptarea
noradrenalinei şi serotoninei din sinapsele corespunzătoare. În durerile de intensitate slabă
până la moderată tramadolul este un analgezic la fel de eficace ca şi morfina, dar în durerile
severe de lungă durată efectul său analgezic este mai slab decât al morfinei. Ca reacţii adverse
poate produce greţuri, vărsături, uscăciunea gurii, sedare, cefalee.

AGONIŞTII PARŢIALI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

Cea mai importantă substanţă din această grupă este BUPRENORFINA.

• Este un agonist parţial al receptorilor opioizi de tip µ care disociază foarte greu de pe
receptori.
• Dacă se administrează singură are toate proprietăţile morfinei, dar efectele se instalează
mai lent şi durează mai mult timp.
• Naloxona, substanţă antagonistă a receptorilor opioizi, antagonizează complet
efectele buprenorfinei dacă se administrează înaintea administrării buprenorfinei,
dar nu îi antagonizează decât parţial efectele dacă se administrează după
administrarea buprenorfinei (nu reuşeşte să o deplaseze de pe receptorii opioizi
datorită faptului că disociază greu de pe aceştia).
 • Dacă se opreşte brusc administrarea buprenorfinei după un tratament îndelungat se
declanşează un sindrom de abstinenţă blând şi lent, asemănător celui produs de metadonă.
• Dacă se administrează buprenorfină la un bolnav în tratament cronic cu un agonist
deplin al receptorilor opioizi aceasta poate declanşa un sindrom de abstinenţă.

" Buprenorfina este un medicament liposolubil care se absoarbe foarte bine indiferent de
calea de administrare şi care se elimină din organism prin metabolizare.

Medicamentul are câteva utilizări clinice relativ bine definite.

" Poate fi utilizat ca analgezic ca alternativă la morfină dar ideea „rotării
opioizilor” trebuie să ţină seama că buprenorfina administrată după un agonist al
receptorilot opioizi de tip µ poate declanşa un sindrom de abstinenţă.
" Buprenorfina poate fi utilizată pentru combaterea deprimării respiratorii
produse de fentanil administrat în cursul unei anestezii generale şi are marele
avantaj că această combatere a deprimării respiraţiei se face cu menţimerea în
continuare a efectului analgezic (cel puţin parţial).
" Este, de asemenea, utilă în detoxifierea morfinomanilor când se utilizează
asemănător metadonei. Se înlocuieşte morfina sau heroina cu buprenorfină şi
ulterior se opreşte administrarea buprenorfinei, sindromul de abstinenţă fiind lent,
blând, nepericulos. Există şi programe de utilizare a buprenorfinei pe cale orală la
morfinomani, ca în cazul metadonei, dar buprenorfina este rezervată
toxicomanilor care prezintă mare risc de a reveni la consumul de heroină. La
aceştia, dacă sunt în tratament cronic cu buprenorfină, pe de o parte, prin efectul
agonist (parţial), scade pofta de drog (craving), la fel ca în cazul metadonei (a se
vedea mai sus), pe de altă parte, prin blocarea receptorilor opioizi (ca agonist
parţial al acestor receptori), eventuala administrare accidentală de heroină este
lipsită de efecte, la fel ca în cazul naltrexonei (a se vedea mai jos), ceea ce ar
putea contribui la scăderea consumului de heroină.

AGONIŞTII-ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

Substanţele din această grupă acţionează agonist asupra receptorilor opiozi de tip k şi
antagonist asupra receptorilor opioizi de tip µ. Ele se utilizează ca analgezice sau pentru a
antagoniza deprimarea respiratorie produsă de agoniştii receptorilor µ, în funcţie de raportul
între doza care stimulează receptorii k şi doza care blochează receptorii µ.
 PENTAZOCINA este un medicament opioid care este agonist asupra receptorilor
opioizi de tip k şi antagonist asupra receptorilor opioizi de tip µ.
• Efectul agonist asupra receptorilor k este probabil mai intens decât efectul antagonist
asupra receptorilor µ astfel încât, acţionând asupra receptorilor k, pentazocina prezintă
efect de analgezie spinală.
• Potenţa sa este mai mică decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind
aproximativ echivalentă cu doza 50 mg pentazocină în administrare parenterală.
• În administrare orală, efectul analgezic al pentazocinei este mai slab, probabil datorită
biodisponibilităţii reduse ca urmare a metabolizării sale la primul pasaj hepatic.
• Neavând efecte agoniste asupra receptorilor µ pentazocina nu prezintă efectele specifice
morfinei şi datorate stimulării acestor receptori. În schimb prezintă efecte
caracteristice stimulării receptorilor k printre care, la doze mari, stare de disforie şi
halucinaţii, iar deprimarea respiratorie este slabă.
• La doze mari poate să crească tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă.
• Riscul de dependenţă este mai mic decât în cazul morfinei dar nu este neglijabil.
• Dacă se administrează morfinomanilor sau la persoane în tratament cronic cu
opioizi agonişti ai receptorilor µ, prin blocarea acestora pentazocina poate declanşa
un sever sindrom de abstinenţă.
• Pentazocina poate, de asemenea, să diminueze deprimarea respiratorie acută produsă de
dozele mari de agonişti ai receptorilor µ dar se utilizează rar pentru această indicaţie. De
obicei, pentazocina se utilizează ca analgezic având aproximativ aceleaşi indicaţii ca
şi morfina şi reprezentând, în general, o etapă de analgezie premergătoare deciziei
de a se apela la morfină.
Alte medicamente asemănătoare pentazocinei sunt NALBUFINA şi
BUTORFANOLUL. Nalbufina se apreciază că stimulează aparatul cardio-vascular mai puţin
decât pentazocina sau butorfanolul. Butorfanolul se găseşte şi în forme farmaceutice de
administrare intranazală care sunt utilizate în combaterea crizelor de migrenă extrem de severe.

NALORFINA este, de asemenea, un agonist al receptorilor opoizi de tip k şi un

antagonist al receptorilor opioizi de tip µ.
• Spre deosebire de pentazocină, în cazul nalorfinei efectele blocante ale receptorilor
opioizi de tip µ se manifestă la doze de aproximativ 10 ori mai mici decât efectele
agoniste asupra receptorilor opioizi de tip k.
• Aceasta face ca nalorfina să se utilizeze, în principal, pentru combaterea deprimării
respiratorii acute la persoanele cu intoxicaţie acută cu agonişti ai receptorilor
opioizi de tip µ.
• Se utilizează în tratamentul supradozărilor de opioizi întâlnite în toxicomania de stradă şi
în combaterea deprimării respiraţiei produsă eventual prin administrarea intraoperatorie
de opioizi.
• Efectul analgezic produs prin stimularea receptorilor k face ca medicamentul administrat
postoperator la bolnavii care au primit intraoperator morfină sau un alt agonist al
receptorilor µ, să combată semnificativ deprimarea respiratorie fără să antagonizeze
complet efectul analgezic, ceea ce prezintă un avantaj pentru acestă indicaţie (nu apar
dureri postoperatorii).
• Administrată la morfinomani sau la bolnavi în tratament cronic cu opioizi agonişti
ai receptorilor opioizi de tip µ nalorfina declanşează un sever sindrom de
abstinenţă. Uneori poate declanşa un astfel de sindrom de abstinenţă şi la morfinomanii
care sunt trataţi cu nalorfină pentru combaterea unui fenomen de supradoză. Dozele la
care nalorfina prezintă efecte analgezice sunt mai mari decât dozele la care
medicamentul antagonizează deprimarea respiratorie produsă de opioizi astfel încât
nalorfina nu se utilizează ca analgezic. În doze mari nalorfina poate produce efecte tipice
stimulării receptorilor opioizi de tip k cum ar fi stare de disforie sau halucinaţii.

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR OPIOIZI

În această grupă sunt cuprinse substanţe care blochează receptorii opioizi.

NALOXONA este medicamentul prototip al acestei grupe.

• un blocant pur al tuturor receptorilor opioizi cu excepţia receptorilor ORL.
• Administrată la omul normal, naloxona nu produce practic nici un efect, dar
antagonizează toate efectele tuturor opioizilor, atât ale agoniştilor (de tipul morfinei) cât
şi efectele k ale agoniştilor-antagonişti (de tipul pentazocinei).
• Se apreciază că 1 mg de naloxonă antagonizează complet efectele a 25 mg heroină.
• La persoanele dependente de opioizi, naloxona declanşează un sever sindrom de
abstinenţă.
• Faptul că naloxona nu are efecte la omul normal sugerează că opioizii endogeni se
eliberează în organism mai degrabă de o manieră fazică, fără să existe probabil un tonus
opioidergic.
• Naloxona se absoarbe bine din tubul digestiv, dar este complet metabolizată la
primul pasaj hepatic, astfel încât nu este eficace în administrare pe cale orală.
• Se absoarbe foarte bine în urma injecţiei intramusculare.
• Naloxona se utilizează pentru
o tratamentul intoxicaţiei acute cu opioizi cum ar fi supradozarea apărută la
morfinomani în toxicomania de stradă,
o deprimarea respiratorie a nou-născutului din mamă care a primit opioizi la naştere
sau
o deprimarea respiratorie produsă de opioizi administraţi intraoperator. În cazul
administrării postoperatorii pentru combaterea deprimării respiratorii produsă de
 opioizii administraţi intraoperator naloxona, spre deosebire de nalorfină, are
dezavantajul că înlătură nu numai deprimarea respiratorie, ci şi efectul analgezic.
• În fapt administrarea de naloxonă la persoanele aflate sub efectul unor agonişti ai
receptorior opioizi provoacă fenomene de rebound. Spre exemplu, frecvenţa respiraţiei
scăzută sub efectul unui opioid, în urma administrării de naloxonă dobândeşte valori mai
mari decât înaintea administrării opioidului. Uneori se produc şi creşteri ale tonusului
adrenergic cu hipertensiune arterială, tahicardie şi chiar aritmii cardiace. La
morfinomani în supradoză, dacă se administrează doze mari, poate declanşa un sindrom
de abstinenţă. Naloxona se administrează injectabil intravenos sau intramuscular, în
doze în jur de 0,5 mg şi antagonizează toate efectele agoniştilor opioizi. Efectul
naloxonei se instalează în 1-2 minute de la administrare şi durează cca. 2-4 ore. În cazul
în care bolnavul este intoxicat cu opioizi cu durată de acţiune mai lungă decât durata
efectului naloxonei, bolnavul trebuie urmărit atent şi, în caz de reapariţie a deprimării
respiraţiei, repetată administrarea de naloxonă.

NALTREXONA este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi care

antagonizează prompt toate efectele agoniştilor opioizi fără să aibă practic efecte proprii dacă se
administrează la omul normal. Spre deosebire de naloxonă, naltrexona este eficace dacă se
administrează pe cale orală, iar efectul său este de relativ lungă durată menţinându-se
aproximativ 24 de ore. Aceste particularităţi farmacocinetice au permis utilizarea naltrexonei
pentru combaterea morfinomaniei pe termen lung. Practic, se consideră că un tratament de lungă
durată cu naltrexonă, aplicat toxicomanilor după cura de dezintoxicare, ar împiedica revenirea
toxicomanului la morfinomanie, deoarece administrarea unui opioid în prezenţa blocantului
receptorilor opioizi nu ar mai avea efecte psihofarmacologice. Din păcate însă studiile clinice au
arătat că naltrexona nu ameliorează rata de revenire la toxicomanie. Formele injectabile cu
eliberare prelungită par să aibă eficacitate ceva mai bună (probabil pacientului îi este mai greu să
renunţe la tratament). În schimb, naltrexona este autorizată în unele ţări (precum SUA) pentru
tratamentul altor toxicomanii şi dependenţe în afara morfinomaniei, spre exemplu pentru
tratamentul alcoolismului.

METILNALTREXONA este un antagonist al tuturor receptorilor opioizi care este

eficace pe cale orală, are durată de acţiune relativ lungă, dar nu are efecte nervos centrale.
Neavând efecte nervos centrale nu este utilă în combaterea deprimării respiraţiei produsă de
supradozarea agoniştilor receptorilor opioizi de tip µ, dar se utilizează pentru combaterea
constipaţiei produse de administrarea cronică de analgezice opioide. Această utilizare are
marele avantaj că nu este înlăturat şi efectul analgezic, care este un efect nervos central,
odată cu înlăturarea constipaţiei.
ALŢI OPIOIZI

• LEVORFANOLUL ŞI DEXTROMETORFANUL sunt doi izomeri optici ai

unei substanţe asemănătoare codeinei. Levorfanolul este izomerul levogir şi are
proprietăţi foarte asemănătoare morfinei. Dextrometorfanul este izomerul
dextrogir, este complet lipsit de efect analgezic, nu produce deloc
dependenţă, dar posedă proprietăţi antitusive de aceeaşi intensitate ca şi
codeina.

• PROPOXIFENUL este un opioid asemănător structural cu metadona. Are

proprietăţi de tip opioid numai izomerul dextrogir, numit dextropropoxifen.
Izomerul levogir, levopropoxifenul, este lipsit de proprietăţi analgezice dar
prezintă proprietăţi antitusive.

• LOPERAMIDA este un opioid asemănător petidinei, dar spre deosebire de

aceasta, se absoarbe foarte puţin din tubul digestiv şi nu străbate bariera
hemato-encefalică, datorită activităţii glicoproteinei P care scoate loperamida din
sistemul nervos central. Loperamida se utilizează numai în administrare orală
ca antidiareic. Riscul de toxicomanie şi dependenţă este practic nul. Asocierea
cu medicamente care inhibă activitatea glicoproteinei P, precum verapamilul,
poate fi cauză de efecte nervos centrale de tip opioid ale loperamidei.
 Întrebări complement simplu

1. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre 6. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre
morfina, cu EXCEPTIA: pentazocină, cu EXCEPTIA:
A. determina mioză A. este agonist al receptorilor k
B. este eficace in durerea tonica B. este antagonist al receptorilor µ
C. crește viteza tranzitului intestinal C. se poate administra la morfinomani
D. are efect antitusiv D. se utilizează ca analgezic
E. poate determina aparitia fenomenului de toleranta. E. este intens metabolizată la primul pasaj hepatic

7. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre

nalorfina, cu EXCEPTIA:
2. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre
A. se utilizează în principal ca analgezic
morfina, cu EXCEPTIA:
B. nu se administreaza morfinomanilor
A. determina mioză
C. determină analgezic spinală
B. este eficace in durerea fazică
D. este agonist al receptorilor k
C. scade viteza tranzitului intestinal
E. este antagonist al receptorilor µ
D. are efect antivomitiv
E. poate determina aparitia dependenței fizice.

3. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre 8. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre
morfina, cu EXCEPTIA:
codeină, cu EXCEPTIA:
A. se poate utiliza ca antitusiv
A. determina mioză
B. are efect anxiolitic
B. are efect analgezic
C. scade viteza tranzitului intestinal
C. scade viteza tranzitului intestinal
D. prezintă risc de deprimare respiratorie
D. are efect antitusiv
E. nu determină psihotoxicitate
E. prezintă un risc crescut de a determina dependență
fizică.
9. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre
naloxonă, cu EXCEPTIA:
4. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre
A. nu se administrează la morfinomani
metadonă, cu EXCEPTIA:
B. este un agonist al receptorilor opiozi
A. se absoarbe foarte bine după administrare orală
C. suferă fenomenul de prim pasaj hepatic
B. este eficace in durerea tonica
D. se poate utiliza pentru tratamentul deprimării
C. are un timp de înjumătățire foarte lung
respiratorii indusă de morfină
D. crește viteza tranzitului intestinal
E. se administrează injectabil
E. se poate utiliza în tratamentul morfinomaniei.

5. Sunt adevărate urmatoarele afirmatii despre 10. Sunt adevărate următoarele afirmatii despre
loperamidă, cu EXCEPTIA:
petidină, cu EXCEPTIA:
A. este un opioid asemănător petidinei
A. determina mioză
B. nu trece bariera hemato-encefalică
B. este eficace in durerea acută
C. scade viteza tranzitului intestinal
C. nu agravează spasmul sfincterului Oddi
D. prezintă risc crescut de dependență și toxicomanie
D. prezintă efecte parasimpatolitice
E. se evită asocierea cu inhibitori ai glicoproteinei P
E. este preferată în tratamentul colicilor.
Întrebări complement asociere
Pentru urmatoarele intrebari sunt corecte 2 sau 3 raspunsuri. Notati dupa urmatoarea
schema, in functie de raspunsurile valabile: A daca sunt valabile raspunsurile a), b) si c);
B daca sunt valabile raspunsurile a), c) si d); C daca sunt valabile raspunsurile b) si d); D
daca sunt valabile raspunsurile a) si d); E daca sunt valabile raspunsurile a) si e).

11. Care din următoarele efecte sunt caracteristice morfinei:

a) efect anxiolitic b) mioza c) deprimarea centrului respirator; d) creșterea tensiunii arteriale; e)
cresterea tranzitului intestinal.

12. Care din următoarele medicamente pot determina mioză?

a) morfina; b) petidina; c) heroina; d) codeina; e) naloxona.

13. Care dintre urmatoarele substante pot declansa sindromul de abstinenta daca sunt
administrate unui morfinoman:
a) pentazocina; b) naloxona c) nalorfina ; d) loperamida ; e) metadona.

14. Care din următoarele efecte nu sunt determinate de către morfină?

a) efect analgezic; b) diaree; c) bronhospasm; d) tuse; e) sedare

15. Care din următoarele efecte sunt determinate de către morfină?

a) sedare; b) anxietate; c) analgezie; d) constipatie; e) scăderea diurezei

16. Care din următoarele substanțe sunt antagoniști ai receptorilor µ?

a) naloxona; b) petidina; c) fentanilul; d) propoxifenul; e) nalorfina.

17. Care din următoarele reacții adverse pot fi determinate de către morfină?
a) constipația; b) tusea; c) deprimarea respiratorie; d) greața; e) creșterea tensiunii arteriale

18. Care din următoarele caracteristici sunt adevărate pentru codeină?

a) are efect antitusiv; b) prezintă risc semnificativ de dependență fizică; c) are acțiune agonistă
pe receptorii µ; d) are efect antidiareic e) nu se asociază cu acidul acetilsalicilic.

19. Care din următoarele substanțe pot declanșa sindrom de abstinență la morfinomani?
a) metadona; b) pentazocina; c) morfina; d) naloxona; e) metilnaltrexona.

20. Care din următoarele medicamente au acțiune agonistă pe receptorii k?

a) metadona; b) fentanilul; c) naloxona; d) pentazocina; e) buprenorfina.

Întrebări cauza-efect
Notati cu: A daca ambele propozitii sunt adevarate si in relatie cauza - efect; B. daca
sunt adevarate, darfara relatie cauzala; C daca doar prima propozitie este adevarata; D
daca doar a doua propozitie este adevarata; E daca ambele propozitii sunt false.

21. Morfina este contraindicată în traumatismele cranio-cerebrale deoarece favorizează

edemul cerebral.
22. Petidina poate determina mioză deoarece prezintă proprietăți parasimpatolitice.
23. Morfina se folosește frecvent ca antitusiv deoarece nu determină deprimare respiratorie.
24. Fentanilul are un intens efect analgezic deoarece are o potență de 10 ori mai mare decât
morfina.
25. Morfina are un efect analgezic intens, de aceea poate fi indicată în traumatismele
craniocerebrale.
26. Codeina nu se folosește ca antidiareic deoarece prezintă un risc crescut de dependență
fizică.
27. Fentanilul prezintă un intens efect analgezic deoarece este un antagonist competitiv al
receptorilor µ.
28. Metilnaltrexona este un antagonist al tuturor receptorilor opioizi, de aceea este utilă
pentru combaterea constipației indusă de către morfină.
29. Naltrexona se poate utiliza în tratamentul de lungă durată a morfinomaniei deoarece este
un agonist al tuturor receptorilor opioizi.
30. Morfina este un antagonist al receptorilor µ, de aceea prezintă un efect anxiolitic
semnificativ.
31. Codeina este indicată în tusea seacă iritativă deoarece deprimă centrul tusei.
32. Morfina poate fi utilizată ca antitusiv la pacienții cu fracturi costale deoarece nu
determină deprimare respiratorie.
33. Agoniștii opioizi pot determina bronhospasm, de aceea se utilizează cu precauție la
pacienții cu astm bronșic.
34. Buprenorfina prezintă toate efectele morfinei deoarece este un agonist deplin al
receptorilor opioizi.
35. Fentanilul nu determină halucinații deoarece nu acționează pe receptorii k.
36. Codeina prezintă efect antitusiv, de aceea este indicată în tratamentul tusei productive.
37. Petidina prezintă efecte parasimpatomimetice, de aceea poate determina midriază
ușoară.
38. Petidina poate fi utilizată în tratamentul colicii renale deoarece nu prezintă risc de
toxicomanie.
39. Metadona se folosește doar în tratamentul morfinomaniei deoarece nu prezintă efect
analgezic.
40. Morfina poate fi utilă în edemul pulmonar acut deoarece reduce hipoxemia caracteristică
acestei afecțiuni.
41. Agoniștii opioizi sunt recomandați în tratamentul durerilor reumatice deoarece prezintă
efect analgezic.
42. Morfina se poate administra în pancreatita acută deoarece este eficace în durerea tonică.
43. Morfina influențează predominant componenta afectivă a durerii, de aceea este mai
eficace în durerea fazică decât în durerea tonică.
44. Morfina determină adicție deoarece este un antagonist al receptorilor opioizi.
45. Morfina nu poate fi utilizată în tratamentul durerilor cronice deoarece determină
toleranță față de efectul analgezic în utilizare cronică.
46. Morfina nu este indicată în tratamentul durerilor acute deoarece determină toleranță în
utilizarea acută ca analgezic.
47. În tratamentul de lungă durată cu morfină ca analgezic este necesară creșterea progresivă
a dozelor deoarece apare toleranța față de efectul analgezic.
48. În colica biliară morfina se asociază cu un antispastic deoarece morfina agravează
spasmul sfincterelor.
49. Petidina nu agravează spasmul sfincterelor deoarece are proprietăți simpatomimetice.
50. Loperamida nu determină dependență deoarece are o structură asemănătoare petidinei.

Întrebări adevărat-fals
Notati cu: A (adevărat) dacă propoziția este adevărată și cu F (fals) dacă este falsă.
51. Levopropoxifenul prezintă efect analgezic.
52. Morfina este contraindicată în edemul pulmonar acut.
53. Nalorfina blochează receptorii opioizi k.
54. Buprenorfina prezintă efect analgezic.
55. Loperamida prezintă risc crescut de psihotoxicitate.
56. Dextrometorfanul se utilizează ca analgezic.
57. Metilnaltrexona se utilizează ca analgezic.
58. Morfina se poate administra oral.
59. Codeina se utilizează ca antidiareic.
60. Heroina nu prezintă risc de psihotoxicitate.
RĂSPUNSURI

1. C 11. A 21. A 51. F

2. D 12. B 22. D 52. F
3. E 13. A 23. E 53. F
4. D 14. C 24. C 54. A
5. A 15. B 25. C 55. F
6. C 16. E 26. E 56. F
7. A 17. B 27. C 57. F
8. E 18. B 28. A 58. A
9. B 19. C 29. C 59. A
10. D 20. D 30. D 60. F
31. A
32. C
33. A
34. C
35. A
36. C
37. D
38. C
39. E
40. A
41. D
42. B
43. C
44. C
45. E
46. D
47. E
48. A
49. C
50. B
 Antiinflamatoarele nesteroidiniene

Mecanism de actiune
- reduc sinteza de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX).

CICLOOXIGENAZA
Ciclooxigenaza–1 (COX-1)
- Enzimă constitutivă
- Favorizeaza producția tonică de prostanoizi necesari unor procese fiziologice (protecția mucoasei
gastrointestinale, funcția renală, plachetară, homeostazia vasculară).

Ciclooxigenaza-2 (COX-2)
- Enzimă inductibilă
- Sub acțiunea citokinelor eliberate în cadrul unui proces inflamator sau a unor reacții febrile de diferite cauze.
- Consecutiv acestor stimuli proinflamatori, în țesutul supus agresiunii COX-2 acționează fazic producând
cantități mari de prostaglandine, în special PGE1 şi PGE2, care contribuie la apariția congestiei şi edemului din
inflamații, precum şi a durerii şi febrei.
- COX-2 este constitutivă în unele țesuturi cum ar fi endoteliul vascular sau rinichiul.
Tipuri de AINS-uri
a) AINS-uri neselective – blochează atât COX-1 cât și COX-2
 AINS-uri neselective ireversibile
- blochează ireversibil activitatea celor 2 ciclooxigenaze iar reluarea activității lor se poate realiza doar prin
sinteza de noi ciclooxigenaze
- acidul acetilsalicilic
 AINS-uri neselective reversibile
- blochează reversibil activitatea celor 2 ciclooxigenaze
- ibuprofen, metamizol sodic, fenilbutazona, diclofenac, etc.

b) AINS-uri selective – blochează selectiv COX-2 responsabilă de sinteza mediatorilor inflamației

- se mai numesc COXIBI (celecoxib, etoricoxib, etc.)

I. Blocarea COX-1 => Reactii adverse

II. Blocarea COX-2 => Efect anelgezic, antiinflamator, antipiretic

I. Reactiile adverse ale blocarii COX

1. Digestive
- iritatie gastrica si intestinala
- dupa tratament prelungit poate aparea o gastrita difuza
- cel mai mare risc ulcerogen il are fenilbutazona, urmata de indometacina, naproxen, piroxicam
- sunt contraindicate la bolnavii cu ulcer active
2. Renale
- fenomene de retentie hidrosalina, prin scaderea clearance-ului ionilor de sodium si a creatininei
- retentie hidrosalina poate avea consecinte grave la bolnavii cu insuficienta cardiac sau ascita
- leziuni renale dupa tratament indelungat cu paraaminofenol (fenacetina)
- nefropatie fenacetinica: nefrita interstitiala, sd. nefrotic, necroza papilara
- glomerulonefrite focale dupa utilzarea cronica a AINS
3. Alergii
- reactii de tip anafilactoid
- mai frecvent la bolnavii astmatici si la alergici

4. Efect antiagregant plachetar

- determinat de inhibitoarele neselective ale COX
- inhibitoarele specifice ale COX-2 cresc agregabilitatea plachetara cu favorizarea trombozelor arteriale

5. Hepatice
- rareori poate da insuficienta hepatica

6. Fertilitatea masculina
- efect negativ
Indicatiile terapeutice ale AINS

 Dureri de intensitate mică sau moderată, în special de natură inflamatorie, de diverse etiologii (cefalee,
nevralgii, mialgii, artralgii, dismenoree, dureri postoperatorii).
 In diferite boli reumatice: reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoietică etc.
 Antiagregant plachetar (doar aspirina)
 Efectul protector fată de arsurile solare şi prin ultraviolete, folosirea lor înaintea expunerii la soare putând
împiedica aparitia eritemului dureros
 Micşorează motilitatea intestinală şi reduc mişcarea apei şi electrolitilor spre lumenul intestinal, putând fi utile,
sub formă injectabilă, la bolnavii cu diaree consecutivă iradierii intestinului
 Inhibă contractiile uterine => efect tocolitic
 Dismenoree sau pentru prevenirea naşterii premature
 Favorizeaza închiderea canalului arterial(comunicare între artera pulmonară şi aortă, caracteristică circulatiei
fetale)
 In special acidul acetilsalicilic are o actiune de reducere a incidentei cancerului de colon, dupa utilizare
cronica de peste 5 ani
I. Salicilatii

Acidul acetilsalicilic
 Analgezic
 Antipiretic
 Antiinflamator
 Antiagregant
 Interfereaza cinetica acidului uric: in doze mari scade eliminarea acidului uric prin inhibarea secretiei lui
urinare
 Efect tocolitic
 SNC: influenteaza respiratia (la doze medii o creste, la doze mari o deprima), excitatii, convulsii, confuzii,
psihoza toxica, greata, varsaturi de origine centrala

Farmacocinetic
 absorbtie la nivel gastric si intestinul proximal (cresterea pH-ului gastric favorizeaza absorbtia)
 50% legare de proteinele plasmatice (albumine)
 acidoza favorizeaza difuziunea in creier si in alte tesuturi, deci riscul toxic
 alcaloza favorizeaza eliminarea
 metabolizare hepatica
 se administreaza oral

Interactiuni medicamentoase
- datorita efectului antiagregant plachetar se asociaza cu grija cu anticoagulante si cu alte anti-agregante
plachetare
- in doze medii este contraindicata asocierea cu medicamente uricozurice

Reactii adverse
 Gastrice
- epigastralgii, greata, voma, sangerari digestive usoare sau grave
 Creşterea enzimelor hepatice şi foarte rar hepatită; afectări parenchimatoase hepatice
 Afectarea functiei renale
 Poate determina sângerări diverse
 Reactii alergice sau anafilactoide
 Scade eliminarea acidului uric prin inhibarea secretiei sale urinare (dozele mari – uricozurice).
 Sindromul Reye la copii
 In doze mari apare salicilism: greata, voma, tinitus, ameteli, tulburari de vedere, hipertermie,
fenomene reversibile la reducerea dozajului
II. Derivatii de paraaminofenol

Fenacetina, Paracetamolul (metabolitul ei activ)

 Analgezic+antipiretic
 Nu au efect antiinflamator
 Eficacitate redusa in dismenoree

Fenacetina
- Nu mai e utilizata din cauza toxicitatii ei

Paracetamol
- Se prefera la pacientii carora nu li se poate administra aspirina: alergie sau intoleranta la silicilati, hemofilie,
antecedente de ulcer gastric, artrita gutoasa, copii cu infectii virale
- Nu inhiba agregarea plachetara

Reactii adverse
 Reactii alergice
 Trombocitopenie
 Anemie hemolitică sau methemoglobinemie.
 Nefrită interstitială şi creşterea transaminazelor
 In intoxicatia acută – ameteli, stare de excitatie, dezorientare temporo-spatiala, citoliză hepatică masivă
(antidotul=acetilcisteina)

III. Derivatii de pirazolon

1. Fenilbutazona (si oxifenbutazona)
 In principal antiinflamator, actiune antireumatica, actiune uricozurica
 Administrata oral
 Interactiuni medicamentoase:
- determina deplasarea de pe proteinele plasmatice a anticoagulantelor orale (risc de hemoragie),
sulfamidelor antidiabetice (reactii hipoglicemice), sulfamidelor antibacteriene (le creste efectul)
 La inceputul tratamentului poate provoca retentie hidrosalina, cu cresterea volemiei si uneori cu edeme
 Importante reactii adverse digestive
 Tulburari hematologice: risc de leucopenie, agranulocitoza, anemie aplastica si aplazie medulara
 T1/2=56 ore

2. Aminofenazona, Metamizol sodic (noraminofenazona, algocalmin, dipirona)

 Proprietăţi analgezice şi antipiretice moderate şi efecte antiinflamatorii mai reduse
 Agranulocitoza
 Risc cancerigen - aminofenazona
IV. Acizii indolacetici si analogii
1. Indometacina
– Puternic antiinflamator (cel mai puternic inhibitor al ciclooxigenazei), bun analgezic si antipiretic
 Boli reumatice
 Cefalee, depresie
 Reactii adverse digestive
 Psihoze, halucinatii
 Trombocitopenie
 Tulb. vedere – opacitati corneene
 Poate fi utilizat in tratamentul sd. nefrotic
 Sub forma de apa de gura este indicata pentru reducerea inflamatiilor gingivale
 Contraindicata la ulcerosi, psihotici, epileptici, bolnavi de Parkinson, la copii, in timpul sarcinii
2. Ketorolac
 Bun analgezic, frecvent utilizat pt dureri post-operatorii
 Se administreaza parenteral
3. Sulindac – promedicament sulfoxid

V. Acizii arilalifatici
1. Diclofenacul
 Foarte bun antiinflamator
 Mai bine tolerat decat indometacinul
 20% - r adv digestive (se asociaza cu analogi de PGE1 – misoprostol)
 Risc mai mare decat alte AINS de crestere a transaminazelor serice
 Exista si solutii oftalmice indicate postoperator
 Creme si geluri pentru actiunea locala antireumatic
 Apa de gura pentru post-interventii stomatologice

2. Ibuprofenul, naproxenul
 Analgezice, antipiretice bune, efect antiinflamator mai slab decat al indometacinului sau diclofenacului
 Bine suportate digestiv
 Ibuprofenul: eficient pentru inchiderea ductului arterial la nou-nascutii prematuri, pe cale intravenoasa
sau orala. Relativ contraindicat la pacientii cu polipi nazali, cu un istoric angioedem sau bronhospasm la
aspirina
 Naproxenul: preparat oral, potential alergizant. Se poate foloosi si ca solutie oftalmica sau ca produs topic

3. Nabumetona – non acid fiind convertit in derivatul acid activ la nivel hepatic
VI. Oxicamii
1. Piroxicamul
 Inhibitor neselectiv de COX, care la concentratii mari inhiba migrarea leucocitelor, scade productia de
radicali superoxid si diminueaza functionalitatea limfocitelor
 Foarte bun antiinflamator (~indometacinul),bun analgezic si antipiretic
 T1/2 – 50-60 ore (1 doza/zi)
 Metabolizat hepatic si cu circulatie enterohepatica=> poate fi administrat in IRC
 R adv digestive importante

2. Meloxicamul
 Mai selectiv pe COX-2
 Mai putine reactii adv digestive

3. Tenoxicamul (proprietati similare piroxicamului)

VII. Coxibii

Celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib

 Bune antiinflamatoare, analgezice
 Reactii adverse digestive – mult reduse comparativ cu AINS neselective
 Nu prezinta efect antiagregant plachetar
 Pot chiar favoriza formarea trombilor
 Nefrotoxice, hepatotoxice, alergii
 Retentia hidrosalina => edeme sau HTA
 Timpi de injumatatire lungi: colecoxibul 11 ore, etoricoxibul 22 ore

VIII. Fenamatii
 acizii antranilici, antiinflamatoarea in afectiuni reumatice
 acidul flufenamic
 acidul mefenamic
 acidul niflumic
 GLUCOCORTICOIZII

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali naturali şi analogi de sinteză ai

acestora, cu acţiuni importante asupra metabolismului glucidic şi proteic şi cu proprietăţi
antiinflamatorii marcate.
Principalul glucocorticoid natural este hidrocortizonul sau cortizolul. Cortizonul se
produce în cantităţi mici în organism.

1
 Secreţia de glucocorticoizi este controlată de sistemul hipotalamohipofizar prin
intermediul corticotrofinei (ACTH) şi al hormonului de eliberare a corticotrofinei (CRH).

Glucocorticoizii în exces inhibă secreţia celor 2 hormoni, ceea ce are drept rezultat
micşorarea secreţiei de hidrocortizon (cortizol); deficitul de glucocorticoizi stimulează
secreţia de hormon eliberator al corticotrofinei şi de corticotrofină.

Atât hormonii naturali cât şi o serie de analogi de sinteză ai acestora prezintă o

multitudine de efecte asupra organismului manifestate mai ales dacă se administrează doze
mai mari decât cele fiziologice, numite de obicei doze farmacologice.

Glucocorticoizii au efecte antiinflamatorii intense, indiferent de stimulul

provocator al inflamaţiei – agenţi fizici, chimici sau biologici (infecţii, reacţii alergice), fiind
activi în toate fazele inflamaţiei: exsudativă, necrotică, proliferativă.
• Se acumulează în ţesutul inflamat, inhibă migrarea leucocitelor şi procesul de
fagocitoză ;
• stabilizează capilarele şi le împiedică permeabilizarea,
• scad formarea edemului local şi menţin reactivitatea vaselor la catecolamine.
• În fazele târzii ale inflamaţiei, fenomenele de regenerare sunt întârziate – scade
numărul şi proliferarea fibroblaştilor, formarea colagenului este perturbată,
proliferarea capilarelor este limitată.

2
 Glucocorticoizii au efecte antialergice marcate indiferent de stimulul provocator.
• Sunt eficace şi în combaterea unor manifestări alergice, prin efectul
imunosupresor şi acţiunea antiinflamatorie.
• Pot fi inhibate :
o reacţii de tip anafilactic,
o reacţii prin complexe imune circulante,
o reacţii de tip întârziat (reacţia la tuberculină, rejetul grefelor,
teste de hipersensibilitate întârziată in vitro).
• Glucocorticoizii deprimă predominant imunitatea mediată celular;
o inhibă eliberarea de către limfocitele T activate a interleukinei 2
şi acţiunea acesteia de stimulare a limfocitelor T activate şi
posibil a limfocitelor citotoxice;
o inhibă eliberarea interleukinei 1 şi a factorului de necroză
tumorală de către monocitele activate prin antigen;
o micşorează proliferarea limfocitelor T şi inhibă inflamaţia
generată de reacţia antigen-anticorp. O contribuţie majoră la
efectul antialergic o are şi acţiunea antiinflamatorie.

Glucocorticoizii au proprietăţi limfolitice:

• produc tulburări metabolice la nivelul celulelor limfatice, cu diminuarea
sintezei proteice, dezintegrarea nucleului şi revărsarea citoplasmei. Sunt mai
vulnerabile limfocitele din zona corticală a timusului, foliculii germinativi ai
ganglionilor limfatici şi ai splinei şi limfocitele circulante. Limfocitele
sensibilizate sunt puţin influenţate.
• Glucocorticoizii provoacă limfopenie evidentă dar trecătoare datorată, în mare
parte, redistribuirii acestor elemente figurate din sânge către ţesutul limfoid.
• Sub acţiunea glucocorticoizilor scade numărul monocitelor, eozinofilelor şi
bazofilelor din sânge, datorită redistribuirii şi creşte numărul neutrofilelor,
atât prin creşterea trecerii din măduva hematopoietică către sânge, cât şi prin
micşorarea migrării dinspre sânge spre ţesuturi. Leucocitoza poate pune uneori
probleme dificile de diagnostic.
• Creşte şi numărul hematiilor precum şi concentraţia hemoglobinei; durata
vieţii hematiilor este prelungită.

Glucocorticoizii au acţiuni metabolice importante, fiind esenţiali pentru menţinerea

homeostaziei în condiţii de criză. Sunt indispensabili pentru conservarea homeostaziei
glucidice, asigurând menţinerea glicemiei fiziologice şi aprovizionarea normală a creierului
cu glucoză.
• Favorizează gluconeogeneza pe seama aminoacizilor şi scad utilizarea tisulară
a glucozei.
• Stimulează glicogenogeneza hepatică şi musculară şi favorizează lipoliza prin
desfacerea trigliceridelor din ţesutul adipos sub influenţa catecolaminelor,

3
 glucagonului, hormonului de creştere şi hormonilor tiroidieni;
• în schimb creşterea reactivă a secreţiei de insulină (ca răspuns la tendinţa de
hiperglicemie), stimulează lipogeneza favorizând depunerea de grăsimi şi
redistribuirea caracteristică a ţesutului adipos, cu depunere tronculară, la
nivelul gâtului şi al nivelul feţei, cu respectarea membrelor.
• Catabolismul proteic este crescut la nivelul muşchilor, oaselor, pielii, ţesutului
conjunctiv, ţesutului limfoid. Sinteza proteică este mărită în ficat.

În afara acestor acţiuni metabolice, de tip glucocorticoid, hidrocortizonul are şi

efecte de tip mineralcorticoid, determinând retenţie hidrosalină şi excreţie urinară de ioni
de potasiu şi protoni, prin stimularea reabsorbţiei tubulare a Na+ şi a secreţiei (prin
schimb) de K+ şi H+. Concentraţiile fiziologice de hidrocortizon condiţionează funcţia renală
normală, îndeosebi filtrarea glomerulară şi eliminarea excesului de apă.

Mecanismul de acțiune

Glucocorticoizii acţionează la nivelul unor receptori specifici care fac parte din
categoria receptorilor nucleari (a se vedea 1. Farmacodinamia generală).
• Receptorii au o porţiune specifică conferită de 3 domenii funcţionale:
o domeniul de legare a moleculelor de glucocorticoizi,
o domeniul prin care receptorul activat se leagă de ADN şi
o domeniul de reglare a transcripţiei genice.
• Receptorul, situat în citoplasmă, este menţinut în stare inactivă prin asocierea
cu două proteine de şoc termic – HSP 90 şi HSP 70 (heat shock protein) şi o
proteină din familia imunofilinelor (imunofilină 56 kDa).
• HSP 90 favorizează legarea glucocorticoizilor; fixarea hormonului de receptor
determină desfacerea proteinelor de şoc termic şi a imunofilinei.
• Complexul glucocorticoid-receptor intră în nucleu şi se fixează de ADN la
nivelul unui situs specific denumit element care răspunde la glucocorticoid –
GRE (glucocorticoid responsive element).
• Complexul hormonreceptor acţionează asupra unor gene reglând activitatea
ARN–polimerazei, enzimă responsabilă de iniţierea transcripţiei şi formarea de
ARN mesager. Reglarea pozitivă a unor gene de către glucocorticoizi
determină sinteza de proteine enzimatice şi alte proteine importante pentru
metabolismul celular.

4
 Lipocortina, o proteină
sintetizată sub acţiunea
glucocorticoizilor, inhibă funcţia
fosfolipazei A2, enzimă responsabilă de
iniţierea cascadei metabolice a acidului
arahidonic, cu formarea de eicosanoide –
prostaglandine (PG) şi leucotriene (LT) –
şi de sinteza PAF. Atât eicosanoidele, cât
şi PAF sunt metaboliţi proinflamatori,
împiedicarea formării lor, având efect
antiinflamator.

Instalarea lentă a efectelor glucocorticoizilor se explică prin complexitatea mare a

mecanismului de acţiune. În condiţii clinice, efectele sunt vizibile după 2-8 ore de la
administrare.

5
 Farmacocinetica cortizolului

Ajuns în sânge, hidrocortizonul se fixează de proteine în proporţie de peste 90%.

Legarea se face, în primul rând, de o globulină specifică (CBG – corticosteroid binding
globulin), faţă de care are o afinitate mare. Când concentraţia hormonului creşte, depăşind
capacitatea sediilor de legare de pe globulină, fixarea se face, în continuare, de o albumină,
faţă de care afinitatea este mică, dar care are o capacitate de legare mare. Forma liberă este
singura activă. Metabolizarea hidrocortizonului se produce predominant în ficat; rezultă
derivaţi hidroxilaţi care se elimină prin urină, în parte sub formă conjugată.

Utilizările clinice ale glucocorticoizilor

Terapeutic, glucocorticoizii se pot folosi ca medicaţie de substituţie în insuficienţa

corticosuprarenală şi ca agenţi farmacologici în multiple afecţiuni în principal datorită
proprietăţilor antiinflamatorii şi antialergice.
• Insuficienţa corticosuprarenală cronică sau boala Addison, produsă prin
distrugerea treptată a ţesutului glandular (datorată unor procese autoimune,
infecţiei, cancerului) este caracterizată prin deficitul de glucocorticoizi şi
mineralcorticoizi. Pentru tratament se folosesc cortizonul sau hidrocortizonul,
glucocorticoizi naturali, care substituie secreţia insuficientă. În majoritatea
cazurilor este necesară şi asocierea unui mineralcorticoid.

• Insuficienţa corticosuprarenală acută poate apărea pe un fond de

insuficienţă cronică, fiind precipitată de stress; situaţia, care are caracter de
urgenţă, impune folosirea unor doze mari de preparate de hidrocortizon
injectabile intravenos.

• Glucocorticoizii sunt larg folosiţi pentru efectele antiinflamator şi

antialergic. Dozele necesare sunt în general mai mari decât cele
corespunzătoare secreţiei fiziologice. Beneficiul terapeutic are caracter
simptomatic şi paliativ. Cortizonii nu vindecă, ci atenuează reacţiile la
agentul cauzal, evitând sau întârziind leziunile biochimice şi prevenind
complicaţiile fibrotice.

• Efectul antiinflamator poate fi util în unele boli reumatice severe:

• poliartrita reumatoidă
• reumatism poliarticular acut care nu răspund la salicilaţi
şi/sau care interesează inima
• lupusul eritematos diseminat acut, poliserozita lupică,
nefrita lupică, lupusul nervos central,
• alte colagenoze – polimiozită, poliarterită nodoasă,

6
 arterită temporală, granulomatoză Wegener.
• Medicaţia cortizonică este utilă şi pentru combaterea
artritei acute gutoase.

• Glucocorticoizii sunt indicaţi în necroza hepatică subacută, în hepatita

cronică activă severă, în formele grave de hepatită alcoolică, în unele cazuri
de ciroză şi în formele grave de ileită şi colită ulceroasă.

• Mai pot fi utilizaţi în glomerulonefrita rapid progresivă şi în cazuri

selecţionate de sindrom nefrotic.

• Medicaţia cortizonică este utilă în cazuri selecţionate de infecţii :

o infecţiile grave însoţite de şoc,
o unele cazuri de tromboflebită toxică,
o febra tifoidă cu complicaţii viscerale severe,
o formele grave de tuberculoză pulmonară acută,
o anumite cazuri de tuberculoză a seroaselor şi meningită tuberculoasă
- unde acţionează favorabil prin creşterea rezistenţei
organismului şi prin efectul antiinflamator. Antibioticele şi
chimioterapicele antiinfecţioase specifice trebuie administrate
obligatoriu.
o În encefalitele virale acute glucocorticoizii pot atenua inflamaţia
şi reduc edemul cerebral.

• Glucocorticoizii se pot folosi în tratamentul unor reacţii alergice grave.

o În şocul anafilactic, după injecţia de adrenalină, care rezolvă
situaţia de urgenţă, se injectează intravenos un preparat cortizonic,
care preia controlul simptomelor după un interval de 2 ore (necesar
începerii efectului glucocorticoid).
o Starea de rău astmatic şi formele severe de astm bronşic, rebele
la alte tratamente, necesită administrarea de doze mari de cortizoni.
o Dermatozele alergice grave de tip boala serului – sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică – beneficiază de tratament cortizonic.
o În rinita alergică severă, cu edem mare al mucoasei nazale, se pot
utiliza glucocorticoizi administraţi oral, ca şi preparate locale.
o Reacţiile alergice grave la medicamente pot fi tratate de
asemenea de cortizoni.
o Pentru profilaxia rejetului de grefă, se folosesc doze mari de
glucocorticiozi imediat înaintea şi după transplantele de organe
(rinichi, inimă), continuând apoi timp îndelungat cu doze de
întreţinere.

7
 • Anemia hemolitică imună şi formele grave de purpură trombocitopenică
idiopatică reprezintă alte indicaţii.

• Glucocorticoizii pot fi utili pentru prevenirea naşterii premature, în scopul

realizării maturării pulmonare şi al producerii fiziologice de surfactant. În
acest fel administrarea la mamă a unui preparat cortizonic, care trece în
proporţie mare prin bariera placentară (dexametazona), realizează profilaxia
sindromul de detresă respiratorie la noul-născut prematur.

• Corticoizii, în aplicaţie locală sau pe cale sistemică, sunt larg folosiţi într-o
serie de boli oftalmologice cu componentă inflamatorie sau/şi alergică.

• Cortizonii sunt de mare utilitate în tratamentul afecţiunilor dermatologice –

exeme de contact, exeme lichenificate, dermatită atopică, psoriazis, lichen
plan, lupus eritematos diseminat. Ei pot fi folosiţi în aplicare locală sau, în
cazurile grave, pe cale sistemică.

• Hidrocortizonul şi alţi glucocorticoizi pot ameliora starea bolnavilor cu şoc-

colaps. În acest caz intervine proprietatea fiziologică de susţinere a
organismului în condiţii de stress, dar şi unele acţiuni farmacologice, proprii
dozelor mari: protejarea endoteliului capilar şi menţinerea reactivităţii vaselor
la catecolamine, stabilizarea membranelor celulare şi lizozomale, împiedicarea
formării unor metaboliţi toxici, protejarea faţă de acţiunea nocivă a
endotoxinelor.

• La bolnavii cu tumoră cerebrală şi hipertensiune intracranină, dozele mari

de glucocorticoizi, injectate intravenos, favorizează ieşirea din comă, acţionând
prin diminuarea edemului cerebral.

• Datorită proprietăţii limfolitice, glucocorticoizii sunt utili în leucemia acută la

copii şi în limfoamele maligne. În leucemie tratamentul se începe cu doze
mari (obişnuit în asociaţie cu vincristina), ceea ce permite inducerea
remisiunii.

Dozarea glucocorticoizilor urmăreşte realizarea eficacităţii terapeutice cu reacţii

adverse minime şi evitarea corticodependenţei.

• În situaţii care nu pun viaţa în pericol, se începe cu doze mici, care se

cresc progresiv până la obţinerea unui beneficiu terapeutic convenabil. În
continuare, doza se reduce treptat până la reapariţia simptomelor, stabilind
doza minimă de întreţinere.

8
 • În cazurile grave tratamentul se începe cu doze mari, în scopul controlului
rapid al situaţiei, apoi dozele se reduc progresiv până la doza de
întreţinere. Dozele mari administrate pe durată scurtă (cel mult o
săptămână) sunt de regulă lipsite de nocivitate, dar riscurile cresc pe
măsura prelungirii administrării.

• Dozele de întreţinere trebuie administrate într-o singură priză zilnică, dimineaţa,

încercând eventual o schemă alternativă (administrare o dată la 2 zile). În condiţiile
obţinerii efectului dorit se încearcă oprirea treptată a medicaţiei. Întreruperea bruscă
a tratamentului îndelungat poate declanşa fenomene de insuficienţă suprarenală.

Reacțiile adverse ale glucocorticoizilor

Glucocorticoizii sunt o grupă de medicamente greu de mânuit din cauza frecvenţei

mari a reacţiilor adverse, ca şi din cauza riscului de dezvoltare a corticodependenţei.

Dintre reacţiile adverse cele mai frecvente pot fi amintite:

• retenţia hidrosalină cu sau fără hipokaliemie,
• hipertensiunea arterială,
• tulburările psihotice (mai ales la doze mari),
• hiperglicemia,
• tulburările gastrointestinale.
• Reacţiile adverse cronice depind de doza şi de durata tratamentului şi se
manifestă prin simptome de tip Cushing iatrogen şi/sau prin fenomene de
insuficienţă suprarenală (relevante clinic în anumite condiţii).

Glucocorticoizii utilizaţi terapeutic în doze mari, timp îndelungat pot produce

fenomene de hipercorticism exogen. Aspectul bolnavului sugerează un sindrom Cushing
iatrogen:
• redistribuirea ţesutului adipos la trunchi şi faţă,
• pilozitate,
• acnee,
• insomnie,
• creşterea apetitului
• obezitate,
• diabet,
• osteoporoză,
• oboseală musculară;
• creşte tensiunea arterială

9
 • se produc edeme.
• La copil este întreruptă creşterea.
Tratamentul trebuie întrerupt încă de la primele semne de hipercorticism, cu excepţia
situaţiilor când medicaţia cortizonică este indispensabilă supravieţuirii.

Corticoterapia sistemică poate realiza niveluri plasmatice mari, cu acţiune inhibitorie

asupra sistemului hipotalamo-hipofizar, determinând micşorarea secreţiei factorului de
eliberare a corticotrofinei şi a secreţiei de corticotrofină. Consecutiv apare insuficienţa
funcţională a corticosuprarenalelor, cu fenomene de hipocorticism endogen. Inhibarea
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenală apare după primele zile de tratament, dar este
relevantă clinic, de regulă, după mai mult de 3 săptămâni de tratament cu doze mari. Cu
timpul se poate produce hipotrofia sau atrofia corticosuprarenalei cu insuficienţă glandulară
ireversibilă.

Insuficienţa corticosuprarenală iatrogenă, obişnuit mascată prin corticoterapie,

poate deveni manifestă în caz de agresiuni – infecţii, traumatisme, intervenţii chirurgicale,
anestezie generală – care solicită corticosuprarenala; simptomatologia este evidentă atât în
timpul tratamentului cu doze mici de glucocorticoizi, cât şi timp de săptămâni sau luni după
oprirea acestuia. Întreruperea bruscă a corticoterapiei de lungă durată poate declanşa
fenomene de insuficienţă suprarenală; bolnavul devine corticodependent nu din cauza
bolii care necesită terapie cortizonică, ci din cauza insuficienţei corticosuprarenale
induse. Prevenirea insuficienţei corticosuprarenale se realizează prin indicarea corectă a
corticoterapiei şi prin evitarea tratamentului prelungit cu doze mari.

În cursul tratamentului cu glucocorticoizi scade apărarea organismului la infecţii

precum şi capacitatea de localizare a acestora din cauza efectului antiinflamator şi
imunosupresor. Sunt inhibate reacţia inflamatorie, acumularea macrofagelor, fagocitoza,
reacţia febrilă, ca şi procesele de reparare a ţesuturilor lezate, prin proliferare celulară şi
cicatrizare. În condiţii clinice, sub tratament cortizonic creşte frecvenţa şi gravitatea diferitelor
infecţii bacteriene, virale, micotice şi parazitare. Astfel, infecţii bacteriene localizate se pot
generaliza. În general, corticoterapia este contraindicată în toate infecţiile bacteriene şi
micotice, care nu pot fi controlate prin tratament specific, ca şi în unele viroze în evoluţie –
îndeosebi herpesul şi zona zoster cu manifestări oculare. Dacă survine o infecţie în timpul
tratamentului cortizonic, este obligatorie instituirea tratamentului antiinfecţios specific şi
mărirea dozei de hormon (ţinând seama că infecţia generează o stare de stress). Vaccinarea în
timpul corticoterapiei este interzisă.

În cursul tratamentului cu doze mari de glucocorticoizi administraţi timp îndelungat,

se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale. Ulcerul este mai frecvent la bolnavii
reumatici, care primesc asociat antiinflamatorii nesteroidiene. Dezvoltarea ulcerului

10
cortizonic este consecinţa scăderii rezistenţei mucoasei la agresiunea clorhidropeptică prin
inhibarea proliferării celulelor epiteliale şi diminuarea barierei mucoase (blocarea sintezei de
prostaglandine la nivelul mucoasei gastrice) şi creşterea secreţiei de acid clorhidric. În
general, cortizonii sunt contraindicaţi în boala ulceroasă (atunci când nu sunt indispensabili),
pe care o pot activa sau agrava. La nevoie se asociază un inhibitor al secreţiei gastrice – un
H2-blocant.

Osteoporoza este o complicaţie relativ frecventă şi uneori severă favorizată de

tratamentul prelungit (mai mult de 1 an), vârsta înaintată, starea de postmenopauză, regimul
sărac în proteine şi în calciu, poliartrita reumatoidă şi alte afecţiuni însoţite de osteoporoză,
imobilizarea prelungită la pat. Sunt interesate îndeosebi coastele şi vertebrele, care au o
structură trabeculară accentuată. Uneori se produc tasări şi fracturi. La producerea
osteoporozei contribuie :
• creşterea proceselor de catabolizare a matricei proteice osteoide,
• scăderea absorbţiei intestinale a calciului şi mărirea eliminării sale urinare,
• inhibarea activităţii osteoblaştilor (prin acţiune directă a cortizonilor),
• stimularea osteoclaştilor.
Pentru profilaxia osteoporozei cortizonice se recomandă folosirea de doze cât mai
mici, evitarea preparatelor cu efect de lungă durată, o dietă bogată în proteine şi menţinerea
activităţii fizice; de asemenea se pot administra vitamină D, calcitonină, bifosfonaţi, estrogeni
(la femeia în menopauză). La copii, cortizonii inhibă maturarea osoasă şi pot întârzia sau opri
creşterea. Acest efect poate fi minimalizat prin mărirea intervalului între doze (atunci când
este posibil).

Muşchii pot fi de asemenea afectaţi, ca urmare a creşterii catabolismului proteic -

"miopatia cortizonică", cu atrofia masei musculare mai ales la coapse şi braţe. Bolnavii se
plâng de oboseală musculară şi slăbiciune în extremităţi.

La nivelul pielii pot apărea striuri şi vergeturi, telangiectazii, echimoze, leziuni

purpurice, fenomene atrofice de tip senil. Aceste tulburări sunt mai frecvente în condiţiile
aplicării locale prelungite de preparate cortizonice pentru uz dermatologic.

Diabetul steroidic de novo este de obicei uşor şi reversibil la oprirea medicaţiei;

poate fi evitat printr-o dietă bogată în proteine şi săracă în glucide şi lipide, atunci când se
face un tratament cortizonic prelungit. Diabetul latent poate fi activat; diabetul manifest
reprezintă o contraindicaţie relativă - glucocorticoizii se pot administra la nevoie cu
reevaluarea tratamentului antidiabetic, pentru a menţine glicemia sub control.

Glucocorticoizii naturali, mai puţin cei de sinteză, favorizează retenţia hidrosalină şi

pot creşte presiunea arterială. Aceste acţiuni – de tip mineralcorticoid – sunt dezavantajoase în
prezenţa hipertensiunii arteriale şi a insuficienţei cardiace şi impun dietă hiposodată.

11
Pierderea de potasiu poate determina hipokaliemie, însoţită uneori de alcaloză (datorită
eliminării simultane de ioni de hidrogen).

Stimularea sistemului nervos central se poate manifesta prin stări de excitaţie,

insomnie, tulburări psihotice – accese de tip maniacal, stări confuzionale şi onirice. Rareori se
produc convulsii. La bolnavii cu antecedente psihotice se recomandă evitarea administrării
glucocorticoizilor, ţinând seama de posibilitatea reactivării tulburărilor psihice.

Preparatele cortizonice pot determina creşterea presiunii intraoculare prin

diminuarea drenării umorii apoase. Fenomenul poate apărea după câteva săptămâni, în
condiţiile aplicării locale, sau după luni sau ani de tratament sistemic şi este de obicei
reversibil la oprirea tratamentului. Glucocorticoizii trebuie evitaţi la bolnavii cu glaucom. O
altă complicaţie este cataracta subcapsulară posterioară, care apare uneori după tratament
îndelungat şi este mai frecventă la copii. Cataracta steroidică este de obicei ireversibilă.

Informaţiile privind riscurile fetale ale glucocorticoizilor sunt sărace. În general, se

apreciază că prescrierea acestei medicaţii la femeile însărcinate impune prudenţă, mai ales în
primul trimestru. Nou-născutul trebuie supravegheat cu atenţie dacă mama a primit doze mari
de cortizoni în timpul sarcinii, pentru a decela eventualele semne de insuficienţă suprarenală.
Mamele obligate să ia glucocorticoizi în doze mari nu trebuie să alăpteze, deoarece hormonii
trec în lapte şi pot afecta funcţia corticosuprarenalei sugarului; de asemenea pot inhiba
creşterea.

Utilizarea terapeutică a glucocorticoizilor se face diferenţiat, în funcţie de

particularităţile de ordin farmacodinamic, farmacocinetic şi farmaceutic ale diferitelor
preparate.

În condiţii clinice efectul glucocorticoizilor se instalează relativ lent – apare după cel
puţin 2 ore de la administrare (chiar atunci când se injectează intravenos) şi este maxim
după circa 6 ore.

! In functie de durata efectului:

• cu durata scurta de actiune (T1/2=8-12 ore) – cortizonul, hidrocortizonul
• cu durata medie de actiune (T1/2=12-36 ore) – prednisonul, prednisolonul,
metilprednisolonul
• cu durata lunga de actiune (T1/2=36-54 ore) – dexametazona, betametazona
! În general steroizii cu durată de acţiune medie sunt mai avantajoşi pentru tratamentul
de durată, în afecţiuni inflamatorii şi alergice. Durata lungă de acţiune determină o
deprimare marcată a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, deci risc mare
de insuficienţă suprarenală şi corticodependenţă – glucocorticoizii din această
categorie nu sunt potriviţi pentru tratamente prelungite.

12
 ! In functie de retentia hidro-salina pe care o determina:
• retentie hidro-salina marcata – cortizonul, hidrocortizonul
• retentie hidro-salina slaba – prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul
• fara retentie hidrosalina – dexametazona, betametazona, triamcinolon
! In functie de potenta:
• potenta mica – doze 20-25 mg – cortizonul, hidrocortizonul
• potenta medie – doze 4-5 mg – prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul
• potenta mare – doze 0.75 mg – dexametazona, betametazona

Steroizii naturali – cortizonul şi hidrocortizonul – care au întreg spectrul de acţiune al

hormonilor corticosuprarenali, sunt de ales ca medicaţie de substituţie în insuficienţa
suprarenală. De asemenea sunt avantajoşi în condiţii de şoc-colaps, unde acţiunea de
retenţie hidrosalină este favorabilă. Ei trebuie evitaţi în toate situaţiile în care retenţia
hidrosalină este dăunătoare – hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă. Steroizii de
sinteză, care au efect de retenţie hidrosalină slab sau nul, sunt avantajoşi în bolile inflamatorii
şi pot fi utilizaţi (cu grijă) la hipertensivi şi cardiaci.

Glucocorticoizii de tip 11-hidroxi: hidrocortizon, prednisolon, metilprednisolon,

triamcinolonă, dexametazonă, betametazonă sunt activi ca atare. Ei pot fi folosiţi atât în
administrarea sistemică cât şi topic – injecţii intraarticulare, unguente, loţiuni, colire, sprayuri
nazale, aerosoli pentru inhalaţie.
Cortizonul şi prednisonul, care au o grupare ceto în poziţia 11, nu sunt activi ca
atare. Ei devin eficace abia după ce sunt 11-hidroxilaţi enzimatic la nivelul ficatului. De
aceea ei pot fi folosiţi numai pe cale sistemică (fiind practic inactivi local).

CORTIZONUL este un
glucocorticoid fiziologic.
Administrat oral ca
medicament, se absoarbe bine
din tubul digestiv, realizând
concentraţia plasmatică maximă
după o oră de la administrare.
Injectat intramuscular, sub formă de suspensie, se absoarbe mai lent, realizând concentraţia
plasmatică maximă după 2-4 ore. În organism este transformat la nivelul ficatului în
hidrocortizon, forma activă biologic. Posedă toate acţiunile caracteristice hormonilor naturali:
acţiuni asupra metabolismului glucoproteic, acţiune de reţinere a sării şi apei, acţiune
antiinflamatorie. Este avantajos ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală,
în administrare internă. Se foloseşte ca atare şi sub formă de acetat (la oxidrilul din poziţia
21). În situaţiile în care nu este posibilă folosirea căii orale (de exemplu în gastroenterite
severe), se injectează intramuscular, sub formă de suspensie apoasă. Cortizonul este practic

13
inactiv în aplicaţii sau injecţii locale. Contraindicaţiile obişnuite nu sunt valabile sau au un
caracter relativ, în condiţiile tratamentului cortizonic în scop substitutiv.

HIDROCORTIZONUL
este principalul glucocorticoid
fiziologic. Administrat oral, ca
medicament, se absoarbe bine,
realizând concentraţia
plasmatică maximă după 1 oră.
Efectul se menţine 8-12 ore.
Are acţiune asupra metabolismului glucoproteic, acţiune antiinflamatorie şi produce
retenţie hidrosalină. Utilizarea este limitată la tratamentul de substituţie al insuficienţei
corticosuprarenale. Contraindicaţiile obişnuite nu sunt valabile sau sunt relative în cazul
tratamentului de substituţie.
! Hidrocortizonul acetat se foloseşte sub formă de suspensie apoasă în injecţii
locale. Se absoarbe lent, realizând un efect local prelungit. Este indicat pentru
efectul antiinflamator, în injecţii intraarticulare, intraligamentare,
periarticulare, epidurale, intrarahidiene, la nivelul ochiului – subconjunctival,
intracamerular sau retrobulbar, transtimpanic, intrasinuzal, submucos, în
seroase. Injecţiile trebuie făcute în condiţii de asepsie riguroasă.
Contraindicaţiile sunt cele obişnuite pentru glucocorticoizi, considerând
absorbţia de la locul injecţiei. Există preparate de hidrocortizon acetat pentru
aplicaţii locale, de uz dermatologic şi oftalmologic.
! Hidrocortizonul sodiu succinat sau hidrocortizonul hemisuccinat, ester la
gruparea oxidril din poziţia 21, este un preparat hidrosolubil (la pH alcalin). Se
administrează intravenos în injecţii sau perfuzii, fiind de ales în situaţiile de
urgenţă. Este indicat în stările de şoc, edem laringian, insuficienţă respiratorie
acută, rău astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, encefalită acută,
meningită acută, criză addisoniană. În general, tratamentul este de scurtă
durată, trecând, în continuare, dacă este cazul, la administrarea orală a unui alt
preparat cortizonic. Deoarece efectul se dezvoltă în 2-6 ore, în anumite situaţii
este necesară asocierea altor medicamente, cu acţiune rapidă – de exemplu
adrenalina în şocul anafilactic. Hidrocortizonul hemisuccinat este practic
ineficace local (devine activ numai după desfacerea metabolică a
hidrocortizonului).
Administrarea hidrocortizonului timp scurt, chiar în doze foarte mari, nu provoacă
obişnuit reacţii adverse. Este necesară supravegherea glicemiei şi glicozuriei, iar în caz de
infecţii este obligatoriu tratamentul antibacterian potrivit. Contraindicaţiile sunt relative,
considerând riscurile mari legate de gravitatea afecţiunii tratate. Diabetul grav, ulcerul
evolutiv, psihozele, tuberculoza activă, unele infecţii virotice (varicelă, herpes corneean,
zona) impun evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc.

14
 PREDNISONUL, ∆1-
cortizonul, se obţine prin semisinteză
din steroizi de origine vegetală. Are o
potenţă mai mare decât cortizonul şi
hidrocortizonul, privind efectul
antiinflamator şi glucoreglator – 5 mg
prednison au aceeaşi intensitate de
acţiune ca 20 mg hidrocortizon şi 25 mg cortizon (administrate oral). Efectul de retenţie
hidrosalină, de tip mineralcorticoid, este slab. Durata de acţiune este ceva mai lungă decât cea
a glucocorticoizilor naturali. Prednisonul este practic ineficace topic. Se absoarbe bine din
intestin. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3,6 ore. Forma activă în organism este
prednisolonul, în care se transformă în ficat. Prednisonul este larg folosit pentru efectele
generale antiinflamator şi antialergic, limfolitic, de susţinere a organismului în condiţii
de criză. Reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt cele obişnuite medicaţiei cortizonice.
Datorită efectului mineralcorticoid slab, dezavantajele care ar putea decurge din acesta sunt
neglijabile. Prednisonul acetat are aceleaşi proprietăţi ca prednisonul. Se administrează oral
în aceleaşi doze.

PREDNISOLONUL, ∆1-
hidrocortizonul, are proprietăţi
asemănătoare prednisonului, fiind
utilizat îndeosebi pentru efectul
antiinflamator. Durata efectului este
de 12-36 ore. Se administrează oral, în
aceleaşi doze. Este eficace şi în
aplicaţii locale – preparate pentru uz dermatologic sau oftalmologic.
! Prednisolonul acetat se administrează oral, se injectează local – sub formă de
suspensie sau se aplică la nivelul pielii sau ochilor – unguente sau colire.
! Prednisolonul sodiu succinat şi prednisolonul sodiu fosfat sunt preparate
hidrosolubile, care pot fi administrate intravenos. Sunt de ales în situaţii de
urgenţă.

15
 METILPREDNISOLONUL,
derivat 6 alfa-metil al prednisolonului
are aceleaşi proprietăţi ca acesta.
Potenţa este ceva mai mare, dozele
echiactive fiind de 4 mg
metilprednisolon şi 5 mg prednisolon.
Se administrează oral.

! Metilprednisolonul acetat se foloseşte sub formă de suspensie apoasă. Injectat

intramuscular profund se absoarbe lent, constituind un preparat cu eliberare
prelungită. Este avantajos pentru tratamente de durată relativ scurtă
(câteva săptămâni) – de exemplu în scopul depăşirii etapelor de agravare a
bolii, în poliartrita reumatoidă, astmul bronşic etc. Nu trebuie folosit timp
îndelungat deoarece, datorită inhibării permanente a sistemului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, riscul insuficienţei
corticosuprarenalei şi al corticodependenţei este mare. Metilprednisolonul
acetat poate fi injectat şi local, în articulaţii şi periarticular, intralezional, în
sinusuri.
! Metilprednisolonul ciclopentilpropionat se utilizează în suspensie apoasă,
injectat intramuscular ca preparat cu eliberare prelungită.
! Metilprednisolonul sodiu succinat este hidrosolubil, administrându-se în
injecţii intravenoase sau intramusculare. Este de ales în situaţii de urgenţă.

TRIAMCINOLONA este derivatul 9

alfa-fluoro, 16 alfa-hidroxi al
prednisolonului. Potenţa este ceva mai
mare, dozele echivalente fiind de 4 mg
triamcinolonă şi 5 mg prednisolon. Este
practic lipsită de efecte de tip
mineralcorticoid. Durata de acţiune
este ceva mai mare decât pentru prednisolon. Provoacă efectele nedorite şi are
contraindicaţiile obişnuite medicaţiei cortizonice. Riscurile legate de retenţia hidrosalină sunt
neglijabile. S-a semnalat o frecvenţă mai mare a fenomenelor de miopatie.
! Triamcinolona diacetat are proprietăţi similare triamcinolonei. Se administrează oral,
în aceleaşi doze. Sub formă de suspensie apoasă se injectează intramuscular, având
efect prelungit.
! Triamcinolona acetonid, în suspensie apoasă, injectată intramuscular, are efect
prelungit. Există şi preparate locale dermatologice – unguente, creme, loţiuni – care
conţin triamcinolonă acetonid.
! Triamcinolona hexaacetonid se foloseşte sub formă de suspensie, îndeosebi în

16
 injecţii intraarticulare; efectul durează mai mult de 2 luni. Poate fi injectată şi
intralezional sau sublezional, în diferite afecţiuni cutanate inflamatorii. În injecţie
intramusculară are efect mai îndelungat decât triamcinolona acetonid.

DEXAMETAZONA este un
glucocorticoid de sinteză cu potenţă mare –
efectul antiinflamator al unei doze de 0,75 mg
este echivalent cu cel a 5 mg prednison. Nu
provoacă practic retenţie hidrosalină.
Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3 ore.
Are efect de lungă durată – 36-54 ore –
deprimând continuu funcţia hipotalamo–hipofizo–corticosuprarenală, ceea ce face ca
administrarea îndelungată să nu fie recomandabilă. Dexametazona este utilă ca test
diagnostic pentru hiperfuncţia corticosuprarenală – testul de supresie.
! Dexametazona acetat în suspensie apoasă poate fi injectată local.
! Dexametazona sodiu fosfat este un derivat hidrosolubil. Se injectează
intravenos sau intramuscular, fiind indicată în cazurile care necesită tratament
cortizonic de urgenţă. După obţinerea efectului dorit se trece la calea orală.
Soluţia poate fi injectată şi local – intraarticular, intralezional sau în infiltraţii
ale ţesuturilor moi. Există şi preparate pentru uz oftalmologic şi dermatologic.

BETAMETAZONA un
izomer al dexametazonei (cu
substituent metil în poziţia 16 beta)
are proprietăţi similare acesteia. Se
foloseşte ca atare sau sub formă de
fosfat (cu o disponibilitate mai bună pentru absorbţie), în administrare orală, în aceleaşi doze
ca dexametazona.
! Betametazona sodiu fosfat hidrosolubilă, se injectează intravenos sau
intramuscular, în urgenţe. Poate fi folosită şi în injecţii locale. Preparatele
diprophos suspensie injectabilă şi flosteron asociază betametzonă sodiu fosfat,
care acţionează rapid şi betametazonă dipropionat, respectiv acetat, care au
acţiune de lungă durată (se menţine 3-5 săptămâni). Se injectează
intramuscular sau intraarticular.

17
 Întrebări complement simplu (1 singur răspuns corect)

1. Glucocorticoizii pot determina următoarele 5. Următoarele sunt adevărate pentru

modificări ale hemogramei, CU EXCEPȚIA:
A. Limfopenie
B. Leucocitoză
C. Scăderea numărului bazofilelor
D. Scăderea numărului hematiilor
E. Scăderea numărului eozinofilelor
prednison CU O EXCEPȚIE :
A. Acționează pe receptori nucleari
B. Determină retenție hidro-salină ușoară
C. Are potență medie
D. Poate fi utilizat în administrare locală
E. Este utilizat în tratamentul de fond al
poliartritei reumatoide

2. Următoarele efecte metabolice pot fi

determinate de către glucocorticoizi, CU
EXCEPȚIA : 6. Următoarele sunt adevărate pentru
A. Cresc gluconeogeneza dexametazonă CU O EXCEPȚIE :
B. Favorizează lipoliza A. Se poate utiliza în profilaxia sindromului de
C. Catabolism proteic muscular detresă respiratorie la nou-născut
D. Catabolism proteic hepatic B. Determină retenție hidrosalină marcată
E. Creșterea secreției de insulină C. Deprimă foarte mult funcția
corticosuprarenalei
D. Are efect antiinflamator
3. Glucocorticoizii pot determina următoarele E. Are potență mare
efecte CU EXCEPȚIA :
A. Efect antiinflamator 7. Următoarele sunt adevărate pentru
B. Efect antialergic hidrocortizon CU O EXCEPȚIE :
C. Retenție hidrosalină A. Are efect antialergic
D. Hiperpotasemie B. Determină retenție hidrosalină marcată
E. Creșterea glicogenogenezei hepatice C. Are potență mică
D. Este activ atât în administrare locală cât și
sistemică
4. La efectul antiinflamator al glucocorticoizilor E. Determină anabolism proteic muscular
contribuie următoarele CU EXCEPȚIA :
A. Inhibarea PLA2 8. Următoarele sunt adevărate pentru
B. Inhibarea migrării leucocitelor prednisolon CU O EXCEPȚIE :
C. Scăderea reactivității vaselor la A. Necesită activare la nivel hepatic
catecolamine B. Are efect antiinflamator
D. Reducerea proliferării capilarelor C. Efect catabolic muscular
E. Scăderea formării edemului local D. Creșterea glicemiei
E. Determină retenție hidrosalină ușoară

18
9. Glucocorticoizii pot determina următoarele
reacții adverse CU EXCEPȚIA :
A. Osteoporoză
B. Diabet zaharat
C. Ulcer gastric
D. Edeme
E. Hipotensiune arterială
10. Următoarele sunt adevărate
prednison CU O EXCEPȚIE :
A. Este activ în administrare locală
B. Are efect imunosupresor
C. Are potență medie
D. Inhibă migrarea leucocitelor
E. Crește numărul hematiilor
11. Următoarele sunt adevărate pentru cortizon
CU O EXCEPȚIE :
A. Are efect antiinflamator
B. Se transformă la nivel hepatic
hidrocortizon
C. Nu determină retenție hidrosalină
D. Are efect antiinflamator
E. Favorizeaă lipoliza
12. Următoarele sunt adevărate pentru
dexametazonă CU O EXCEPȚIE :
A. Are potență mare
B. Inhibă semnificativ
corticosuprarenalei
C. Nu determină retenție hidrosalină
D. Se recomandă în tratamentul de fond al
poliartritei reumatoide
E. Poate determina leucocitoză
13. Glucocorticoizii pot determina următoarele
efecte CU EXCEPȚIA :
A. Retenție hidrosalină
B. Scăderea glicemiei
C. Creșterea tensiunii arteriale
D. Favorizarea cataractei
E. Redistribuția țesutului adipos
pentru
14. Următorii glucocorticoizi sunt activi atât în
administrare sistemică cât și locală CU O
EXCEPȚIE :
A. Cortizonul
B. Hidrocortizonul
C. Prednisolonul
D. Triamcinolona
E. Metilprednisolonul
15. Glucocorticoizii pot determina următoarele
în efecte CU EXCEPȚIA :
A. Limfopenie
B. Glicogenoliză hepatică
C. Lipoliză
D. Inhibarea migrării leucocitelor
E. Hipopotasemie
funcția
19
 Întrebări complement asociere
Pentru urmatoarele intrebari sunt corecte 2 sau 3 raspunsuri. Notati dupa
urmatoarea schema, in functie de raspunsurile valabile: A daca sunt valabile raspunsurile
a), b) si c); B daca sunt valabile raspunsurile a), c) si d); C daca sunt valabile raspunsurile
b) si d); D daca sunt valabile raspunsurile a) si d); E daca sunt valabile raspunsurile a) si
e).

16. Care din următorii glucocorticoizi nu determină retenție hidrosalină?

a) dexametazona; b) hidrocortizonul; c) prednisonul; d) betametazona; e) prednisolonul.

17. Care din următorii glucocorticoizii nu sunt activi în administrare locală?

a) prednisolonul; b) prednisonul; c) hidrocortizonul; d) cortizonul; e) metilprednisolonul.

18. Care din următorii glucocorticoizi au potență mare:

a) betametazona; b) prednisonul; c) prednisolonul; d) hidrocortizonul; e) dexametazona.

19. Care din următoarele caracteristici se aplică pentru dexametazonă?

a) are potență mare; b) are efect antiinflamator; c) nu determină retenție hidrosalină; d)
inhibă puțin funcția corticosuprarenalei; e) determină limfocitoză.

20. Care din următoarele caracteristici se aplică pentru glucocorticoizi?

a) au efect antiinflamator; b) scad tensiunea arterială; c) acționează pe receptori nucleari; d)
favorizează catabolismul proteic muscular; e) scad hemoglobina.

21. Care dintre următorii glucocorticoizi determină retenție hidro-salină marcată?

a) cortizonul; b) prednisonul; c) metilprednisolonul; d) hidrocortizonul; e) dexametazona

22. Care din următoarele caracteristici sunt adevărate pentru hidrocortizon?

a) are potență mică; b) crește numărul leucocitelor; c) are efect antiinflamator; d) nu este
activ în aplicații locale; e) acționează pe receptori de tip enzimatic.

23. Care din următorii glucocorticoizi se administrează inhalator?

a) hemisuccinatul de hidrocortizona; b) beclometazona dipropionat; c) dexametazona acetat;
d) fluticazona propionat; e) metilprednisolonul sodiu succinat.

24. Glucocorticoizii pot determina următoarele efecte:

a) limfopenie; b) anabolism proteic muscular; c) glicogenoliză musculară; d) scăderea
glicemiei e) gluconeogeneză.

25. Următoarele afirmații sunt adevărate pentru dexametazonă:

a) are efect antiinflamator; b) determină retenție hidrosalină ușoară; c) inhibă mult funcția
corticosuprarenalei; d) este activă ca atare; e) are potență medie.

20
 Întrebări cauza-efect
Notati cu: A daca ambele propozitii sunt adevarate si in relatie cauza - efect; B. daca
sunt adevarate, darfara relatie cauzala; C daca doar prima propozitie este adevarata; D
daca doar a doua propozitie este adevarata; E daca ambele propozitii sunt false.

26. Dexametazona inhiba mult funcția corticosuprarenalei, de aceea produce retentie hidrosalina
marcata.
27. Prednisonul necesită activare la nivel hepatic, de aceea nu se administrează topic.
28. Glucocorticoizii inhiba activitatea corticosuprarenalei, de aceea determină întotdeauna
retenție hidrosalină.
29. Dexametazona este un glucocorticoid cu potenta mică, de aceea nu are efecte de tip
mineralocorticoid.
30. Glucocorticoizii sunt utili in tratamentul encefalitelor virale deoarece reduc edemul cerebral.
31. Dexametazona este utilizată in tratamentul cronic al poliartritei reumatoide deoarece
prezinta efect antiinflamator.
32. Prednisolonul nu se poate administra local deoarece nu este activ ca atare.
33. Nu se recomandă administrarea cronică de dexametazonă deoarece inhibă semnificativ
funcția corticosuprarenalei.
34. Prednisonul are potență medie, de aceea nu este indicat în tratamentul cronic al lupusului
eritematos sistemic.
35. Triamcinolona stimulează fosfolipaza A2, de aceea prezintă efect imunosupresor.
36. Glucocorticoizii prezintă risc de dependență fizică și psihică deoarece pot determina atrofie
corticosuprarenaliană.
37. Glucocorticoizii sunt utili in tratamentul crizelor severe de astm bronșic deoarece stimuleaza
funcția fosfolipazei A2.
38. Hidrocortizonul are potență mică, de aceea nu se poate utiliza ca antiinflamator.
39. Hemisuccinatul de hidrocortizon se poate administra intravenos deoarece este un preparat
hidrosolubil.
40. Cortizonii pot fi utilizați în tratamentul meningitei tuberculoase deoarece pot acționa
favorabil prin efectul antiinflamator.

Întrebări adevărat-fals
Notati cu: A (adevărat) dacă propoziția este adevărată și cu F (fals) dacă este falsă.

41. Prednisolonul nu este activ ca atare.

42. Glucocorticoizii se utilizează în tratamentul șocului anafilactic.
43. Hidrocortizonul produce retenție hidrosalină marcată.
44. Cortizonii pot determina leucocitoză.
45. Betametazona determină retenție hidrosalină semnificativă.
46. Toți glucocorticoizii prezintă efecte de tip mineralocorticoid.
47. Utilizarea cronică de glucocorticoizi este contraindicație pentru vaccinare.
48. Întreruperea bruscă a administrării cronice de glucocorticoid poate determina
insuficiență corticosuprarenaliană acută.
49. Metilprednisolonul inhibă puțin funcția corticosuprarenalei.
50. Nu se recomandă utilizarea cronică de prednison.

21
RĂSPUNSURI

1. D 16. D 26. C 41. F

2. D 17. C 27. A 42. A
3. D 18. E 28. C 43. A
4. C 19. A 29. D 44. A
5. D 20. B 30. A 45. F
6. B 21. D 31. D 46. F
7. E 22. A 32. E 47. A
8. A 23. C 33. A 48. A
9. E 24. E 34. C 49. F
10. A 25. B 35. D 50. F
11. C 36. D
12. D 37. C
13. B 38. C
14. A 39. A
15. B 40. A

22
23