1

FARMACOLOGIE


CURS 1


FARMACODI NAMI A - este o parte a farmacologiei ce studiaz aciunea i mecanismul de aciune
al medicamentelor la nivel molecular.


Cantitatea de medicament administrat se numete doz ; efectul medicamentului este direct
proporional cu doza .Efectul este cu att mai mare cu ct cantitatea de medicament este mai
mare.De asemenea ,efectul medicamentului este n strns legtur cu compoziia lui chimic.



Exist o doz ce produce jumtate din efectul maximal ; aceasta se numete doz eficace 50 ( DE
50 ) .




unde D este doza unui medicament administrat , iar E este
efectul obinut prin administrarea dozei D .


Aceast formul permite calcularea efectului n funcie de doz . n chimie , formula reprezint
Legea aciunii maselor n sistemele enzimatice , care permite calcularea numrului de cupluri
dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru alta .
E
D
E
max
E
max
/2
DE50
log D
E %
E
max
E
max
/2
DE50
2
n farmacologie, medicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au afinitate . Aceste
molecule poart numele de receptori farmacologici ( molecule receptoare ) .

(Un medicament) A + R (receptorul specific) AR ? efect farmacologic .
Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K1, iar viteza de desfacere de K2 .
K1 / K2 = constanta de legare , iar K2 / K1 = constanta de disociere .
Dac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici , i receptorii farmacologici au afinitate
fa de molecul .
Numrul de receptori farmacologici dintr-un sistem biologic este finit . Afinitatea receptorilor este
diferit : dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament vor forma cupluri cu
medicamentul respectiv , n concentraii mici ale medicamentului; dac receptorii au afinitate mic
pentru un medicament, medicamentul trebuie administrat n concentraii mari pentru a forma
cupluri cu receptorii .

Efectul crete cu creterea dozei . Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se atinge un efect
maximal ( care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza ) . Efectul minim este n
legtur cu afinitatea maxim a receptorilor .
Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili . Panta
curbei de distribuie a receptorilor este n legtura cu panta curbei Gauss .


Fie 2 medicamentele A i A1 . Din desen se observ urmtoarele :
- EminA = EminA1 ( A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate ).
- A1 are acelai efect cu A .
- EmaxA1= EmaxA ( A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori ) .
- cele 2 curbe Gauss sunt paralele .
- este nevoie de doze mai mari de A1 pentru a obine acelai efect ca A ( ?deci afinitatea A1 este
mai mic dect afinitatea A) .
Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori , poart numele de afinitate
.Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate pentru ei . Cu ct
afinitatea este mai mic , cu att trebuie s mrim doza medicamentului.
Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici pentru a obine
un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax ( P = Emax / 2 ) .
Intensitatea maxim a efectului este aceeai indiferent de poten . Dac P este crescut nu
nseamn c obinem efecte mai intense . P ne permite s stabilim domeniul dozelor clinice .
Exemplu : efectul a 25 mg Hidrocortizon este echivalent cu efectul a 5 mg Prednison
Pentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune .


Fie 2 medicamente A i B . Presupunem c A produce efect i c B nu produce efect orict am
crete doza . Dac dup administrarea B , administrm din nou A , obinem un efect sumat A+B ( B
a deplasat curba lui A la dreapta n prezena lui B sunt necesare doze mai mari de A pentru a
obine acelai efect ) . Deci B scade potena lui A ;B se fixeaz i el pe receptori , dar nu are efect
farmacologic .
3

Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate ; el trebuie s i
activeze receptorul respectiv . Activarea receptorului se numete activitate intrinsec . Deci A are
afinitate i activitate intrinsec , iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec .
Medicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de medicamente agoniste .
Cele care au afinitate dar nu au activitate intrinsec se numesc antagoniste ( blocante ) .
Antagonistul are de obicei caracter competitiv , cele 2 categorii de substane , intrnd n competiie
pentru sediul de legare de pe receptor .Dac mrim doza suficient , agonistul deplaseaz
antagonistul reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor ( fixare de tip
competitiv ) .
Activitatea intrinsec poate avea diverse valori . Exist medicamente care activeaz complet
receptorii ( agoniti deplini ) , i medicamente care activeaz parial ( agoniti pariali ) . Efectul
maxim obinut cu un agonist parial este mai mic dect cel obinut cu un agonist deplin .
Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic .
Dac asociem un agonist deplin cu unul parial ,efectul obinut depinde de dozele administrate :
dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul obinut este de
sumaie , fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat . n acest caz , agonistul
parial se manifest i el ca un agonist deplin .
Dac administrm doze crescute , este ocupat toat populaia de receptori , iar efectul maximal al
asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin ( efect care s-ar fi obinut prin
administrarea separat a agonistului deplin ) . n acest caz , agonistul parial s-a comportat ca un
antagonist .

RECEPTORII FARMACOLOGICI

Sunt macromolecule proteice capabile s lege specific substane active formnd cu acestea
complexe care comand anumite efecte biologice . Au dimensiuni mari i prezint pe suprafa o
zon a crei conformaie steric se potrivete perfect cu conformaia medicamentului . Aceast zon
poart numele de situs receptor . Potrivirea este perfect , existnd stereospecificitate ( astfel,
izomerii levogiri se leag de receptori , iar cei dextro , nu ) .
Formarea complexului medicament receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi care de cele
mai multe ori sunt labile ( legturi ionice , Van der Walls , puni de hidrogen ) . Legturile sunt
reversibile , medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune i de repetate ori . Mai rar se
formeaz legturi covalente ( stabile i puternice ) care determin un efect prelungit , deseori toxic .

Exist 4 grupe de receptori :

Canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin care ptrund
ionii n funcie de gradientul electrochimic .
Sunt formate din 4-5 subuniti care delimiteaz porul . Fiecare subunitate este format dintr-o
macromolecul proteic care traverseaz de 6 ori membrana . Canalele ionice prezint
selectivitate : canale de Na , K , Cl ,Ca . Unele dintre subuniti prezint la polul extracelular
situsuri de legare pentru anumite medicamente .
4
De exemplu : canalul de Na are 5 subuniti ; dou prezint la polul extracelular cte un situs de
care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a canalului :
unele medicamente deschid canalul ionic , altele l nchid . Fixarea acetilcolinei deschide
canalele de Na ; are loc un influx transmembranar de Na datorit gradientului de concentraie ,
Na ptrunde n celul depolariznd membrana , producnd excitarea celulei .
n cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru GABA ? se produce deschiderea canalului?
hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celul .
Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de
scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor .
Receptori cuplai cu proteinele G -sunt molecule care traverseaz de 7 ori membrana celular .
ntre segmentele transmembranare 3 i 4 se gsete situsul receptor pentru medicament . La
nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare , ntre segmentele transmembranare 5 i 6 ,se leag
proteina G .
Proteina G este alctuit din 3 subuniti , , . Cnd medicamentul se fixeaz pe situs ,se
produce o modificare conformaional a proteinei receptoare ,modificare care se transmite
proteinei G . Aceasta devine capabil s fixeze GTP . Dup fixarea GTP , poriunea se
desprinde de i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare . Acest efect se menine
ct timp GTP este fixat de subunitatea . are proprieti hidrolitice prin hidrolizarea GTP-
ului fixat dispare calitatea lui de a influena enzimele celulare , iar se recupleaz cu i .
Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare : fixarea medicamentului de receptor se
realizeaz timp de cteva milisecunde , n timp ce proteina G rmne activ aproximativ 10 sec.
Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor cu o anumit enzim membranar care pune n
aciune mesagerii secunzi .
Exist mai multe tipuri de proteine G :
Proteine Gs - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform ATP n AMPc (
adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce
activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , n ficat fac
glicogenoliz , iar n adipocit , lipoliz .
Proteine Gi - inhib adenilatciclaza, care determin scderea AMPc ,avnd efecte inverse .
Proteine Gq - stimuleaz activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide
membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ).
ITP - este hidrosolubil , difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eliberarea Ca - ului. Ca
cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze.
DAG - activeaz proteinkinaza C .
Catecolaminele , acetilcolina , serotonina , opioizii i datoresc efectele modificrii sistemelor de
mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici .
Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etape latena de aciune este mai
mare ( sec. sau minute ) .
Receptori enzimatici - sunt enzime transmembranare care prezint la polul extracelular situsul
receptor , iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu-zis.
Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice .
Exemplu : receptorul pentru insulin este un monomer transmembranar ; prin legarea
medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice .
5
Receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei ; cuprind 2
subuniti cuplate : una efectoare ( SE ) , i una inhibitoare ( SI ) .
SE prezint un situs pentru legarea medicamentului . Cnd medicamentul se leag , subunitatea
efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i creterea lor n
organism .
Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni .
Acest tip de receptori au o laten foarte mare ( 30min. - 24 ore ) , iar durata efectelor produse de
medicamentele ce acioneaz pe aceti receptori este foarte lung . Efectul dureaz pn cnd
dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continu mult vreme dup ce
medicamentul a disprut din organism .

Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene ( de exemplu morfina are ca substane
endogene -endorfine i enkefaline ) .
Aceste substane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a funciilor
organismului. Unele substane sunt neurotransmitori ( adrenalin , acetilcolin ) , altele sunt
hormoni , iar altele au rol n reglarea tisular ( heparina , histamin , serotonin etc. ) .
Substanele endogene sunt agoniste se fixeaz la receptor i l activeaz .
De regul , receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz ; de exemplu : receptori
adrenergici , colinergici, histaminergici.
Agonitii pot fi folosii ca medicamente , avnd acelai efect.
Medicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul respectiv . Cu ct
anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul , cu att medicamentul are o multitudine de
efecte i este mai greu de utilizat. Dac exist anumii receptori numai n anumite organe,
medicamentele corespunztoare vor influena numai acele organe.
Substanele endogene au un anumit tonus ele se gsesc ntr-o anumit concentraie , iar reglarea
funciei organelor se face prin mecanism antagonist,contrar ( de exemplu simpaticul i
parasimpaticul ).
Blocantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic producnd efecte inverse agonistului .
Medicamentele, influennd mecanismele de reglare , afecteaz ntreg organismul .
Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale stabilite ntre organe ; de
exemplu : Digoxinul crete frecvena cardiac crete debitul cardiac crete fluxul sanguin renal
crete filtrarea glomerular crete diureza.
Efectul depinde de starea fiziologic a organismului :
- Cnd exist un tonus crescut al substanelor endogene ,
medicamentele agoniste au efect slab ( pentru c substanele endogene, fiind n concentraie
mare, ocup un numr mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic.
- Cnd tonusul substanelor endogene este sczut invers .
Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate : bolnavii sunt mai sensibili la
medicamente .
Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp ( de exemplu,
administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectul s fie
acelai ) . Tratamentul ndelungat cu anumite substane determin scderea progresiv a eficacitii.
6
Acest lucru se numete toleran la medicament . Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt,
se dezvolt o stare de toleran acut ,numit tahifilaxie .
Invers, privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru medicamente .
Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori
: cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat , scade numrul de receptori , iar
cnd nu se administreaz deloc , crete numrul de receptori ( down i up regulation ) .
Nu toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor . Exist foarte puine medicamente
de acest gen . Exemple: substane antiacide , manitol .




FARMACOLOGIE

CURS 2

FARMACOCINETICA este partea farmacologiei care studiaz drumul parcurs de medicamente
n organism : absorbie , distribuie , eliminare.
Latena este timpul scurs de la administrare pn cnd medicamentul ajunge la locul de aciune .
Durata efectului depinde de perioada de contact dintre medicament i receptori .
Un proces de baz al farmacocineticii este traversarea membranei biologice . Traversarea depinde
de structura membranei celulare . Membrana celular este o structur bimolecular lipidic
traversat de pori apoi .
Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti :
1. Difuziune se face direct prin masa lipidic .
2. Filtrare se face prin porii apoi .
3. Transport activ .
4. Pinocitoz
Procesul cel mai frecvent este difuziunea , realizat direct prin membrane ; este un proces pasiv ,
datorat unor diferene de concentraie ( de la concentraii mai mari la concentraii mai mici ). Cu ct
diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare . Rezistena
opus de membran este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil . Dac un
medicament este hidrosolubil , nu traverseaz membrana. Dar, un medicament trebuie s fie i
hidrosolubil . Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare , cu att medicamentul
traverseaz mai repede membrana celular .
Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe , care la pH-ul mediului intern, disociaz
parial . Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele ( dac substana este
liposolubil ) . Fracia disociat nu poate poate traversa membranele deoarece este polar , ionii
nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare .
Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana .
Capacitatea de disociere depinde de pH-ul soluiei i de constanta de disociere pKa a
medicamentului .

7
Un acid slab AH A
-
+ H
+


Log [ AH ] = pH pKa [ A ] = 10
pKa pH

[ A ]
-
[AH]

Dac pH = pKa al substanei [ A ] = [ AH ] ( cantitatea disociat = cantitatea nedisociat ) .
Dac pH > pKa raportul este subunitar , deci cantitatea nedisociat > cantitatea disociat (
medicamentul se absoarbe mai uor ) .
Dac pH < pKa raportul este supraunitar , deci cantitatea nedisociat < cantitatea disociat (
medicamentul se absoarbe mai greu ) .
n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite , astfel nct se realizeaz o
direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul , n form disociat sau nu . De
exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric ; apoi , trece uor n snge unde
disociaz i astfel nu poate reveni n stomac.
Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente .

Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi ; intervine n cazul medicamentelor
polare , hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au
porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui,
membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule
cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari .

Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific
de transportor , la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicament
traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul,
iar transportorul se rentoarce la polul extracelular.
Transportul activ presupune consum de energie ; aceasta este furnizat de moleculele de ATP.
Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie ( de la concentraii mici la
concentraii mari ) . Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie,
procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i
consum de energie ; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza
gradientului de concentraie .

Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se
internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele .
Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor .

Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor farmacocinetice .
Absorbia este procesul prin care medicamentele trec de la locul administrrii n circulaia
sanguin . Medicamentele se pot administra pe diverse ci : oral ( prin nghiire ) , parenteral ,
sublingual , prin inhalaie. Administrarea oral este cea mai frecvent . Toate cile de administrare
presupun procese de absorbie, cu excepia administrrii intravasculare .
8
Absorbia digestiv depinde de polaritatea moleculei respective ( cu ct molecula este mai
liposolubil , cu att absorbia este mai intens ). Medicamentele liposolubile se absorb repede i
complet . Medicamentele hidrosolubile se absorb puin sau deloc ; cele care sunt parial liposolubile
se absorb parial .
Absorbia digestiv poate fi influenat de factori funcionali ; de exemplu, n cazul medicamentelor
care se absorb parial, o importan deosebit o are tranzitul intestinal : dac este accelerat
diminueaz absorbia , iar dac este ncetinit crete absorbia .
Absorbia poate fi influenat i de ali factori :
- sucurile digestive pot inactiva unele medicamente prin digerare . De exemplu , n
stomac, acidul clorhidric inactiveaz benzilpenicilina, fermenii proteolitici inactiveaz
medicamentele cu structura peptidic sau proteic ( de exemplu, insulina ) .
- factori fizici pH-ul acid inactiveaz unele medicamente ( de exemplu, penicilina G ) .
- procesele de metabolism din interiorul celulelor parietale ale tubului digestiv .
Dup absorbie, medicamentele trec n snge , n teritoriul de distribuie al venei porte , i de aici
ajung la ficat . Aici, unele medicamente pot fi metabolizate foarte intens i nu mai ajung n circulaia
sistemic . Medicamentele care se metabolizeaz intens la nivelul ficatului sufer un fenomen de
prim pasaj hepatic ( spre exemplu , lidocaina nu se administreaz oral pentru c este inactivat la
primul pasaj hepatic ) .
Absorbia medicamentelor este influenat de vascularizaia de la locul administrrii ; cu
vascularizaia este mai intens , cu att absorbia este mai rapid ( de exemplu, o injecie
intramuscular se absoarbe mai repede dect una subcutanat ).
Absorbia medicamentelor , mai ales cea digestiv , poate fi influenat de modul de preparare a
medicamentelor . Astfel, absorbia este crescut pentru soluii apoase fa de cele uleioase . Pentru
medicamentele solide ( comprimate , de exemplu ) absorbia este mai mic dect pentru soluii .
Absorbia depinde de capacitatea formelor farmaceutice de a se dezagrega .
Biodisponibilitatea reprezint procentul de medicament care ajunge de la locul administrrii n
circulaia sistemic i este disponibil pentru aciune .
Biodisponibilitatea este complet pentru administrarea intravenoas ( 100 % ) . Pentru alte ci de
administrare biodisponibilitatea este mai mic de 100 % .
Biodisponibilitatea poate fi influenat de :
- liposolubilitatea moleculei ( medicamentele liposolubile au biodisponibilitate crescut ) .
- factori fiziologici ( tranzitul intestinal , fenomenul de prim pasaj hepatic ) .
- forma farmaceutic .
- calitatea comprimatului i procesul de fabricaie .
- lotul de medicamente n cadrul aceleiai firme (poate s difere de la un lot la altul ) .
Medicamentele bioechivalente sunt medicamentele care au aceeai biodisponibilitate .
n snge multe medicamente se pot lega de proteine plasmatice ( de regul se leag de albumine ) ;
legarea este stereospecific i reversibil .
Forma legat este inactiv farmacodinamic , cea liber este activ , iar ntre cele 2 exist un
echilibru dinamic . Cu ct medicamentul se leag mai puin de proteinele plasmatice , cu att forma
liber este mai activ , avnd efecte mai intense i laten mai scurt . Exist situaii patologice cnd
scade cantitatea de proteine plasmatice ( ciroze, insuficien renal ) crete forma liber a
medicamentelor , cu efecte mai intense ,dar crete i riscul de intoxicaii . Legarea de proteinele
9
plasmatice se face competitiv ; astfel , unele medicamente le pot deplasa pe altele de pe proteinele
plasmatice . Medicamentele deplasate devin libere , crescnd concentraia formei active ; se poate
ajunge astfel la fenomene toxice .
Exemplu : fenilbutazona + anticoagulante orale ( Trombostop ) .

Medicamentele absorbite , ajunse n snge , se pot distribui uniform n tot organismul
organismul este astfel considerat un singur compartiment . Uneori, medicamentele se concentreaz
mai mult n unele structuri dect n altele avem 2 compartimente : sngele i organul ( trebuie s
existe un sistem de trecere a medicamentului dintr-un compartiment ntr-altul ) . Din punct de
vedere al aciunii, este important de cunoscut , n care din compartimente exist receptorii
farmacologici . Compartimentul n care se gsesc receptorii poart numele de compartiment
central .

n unele cazuri exist 3 compartimente : compartiment de depozit , unul central i sngele .
Exemplu : anestezicele generale intravenoase sunt foarte liposolubile i se concentreaz n organele
care conin multe lipide ( creier i esut adipos ) . Medicamentul ajunge prin snge la creier , apoi
mai lent trece din snge n esutul adipos care este compartimentul de depozit ; dac se repet
administrarea la intervale de timp scurte , se realizeaz saturarea esutului adipos , iar efectul
farmacodinamic crete .

Eliminarea ( excreia ) medicamentelor
n general, se poate face prin excreie urinar sau prin metabolizare . Exist i alte modaliti de
eliminare :
- prin fanere ( pr i unghii ) ; de exemplu , arsenicul .
- excreie salivar are importan practic, fcndu-se dozarea medicamentului n saliv
- pe cale pulmonar se calculeaz concentraia medicamentului n aerul respirat .
- prin laptele matern anumite medicamente se administreaz cu pruden la femeile care
alpteaz .
Excreia urinar presupune 3 procese : filtrare , reabsorbie tubular i secreie .
Medicamentele au dimensiuni care permit filtrarea glomerular ; se filtreaz numai forma liber ,
nu i cea legat . Cu ct un medicament se leag mai mult de proteinele plasmatice , cu att se
filtreaz glomerular mai puin .
Reabsorbia tubular este cu att mai intens, cu ct medicamentul este mai liposolubil . Deci,
medicamentele liposolubile se elimin puin prin excreie urinar .n schimb , medicamentele
hidrosolubile se elimin n cantiti mari .
Secreia tubular medicamentele care se elimin prin secreie tubular se excret mult i repede .

Metabolizarea
Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc . Se ntmpl foarte rar ca
medicamentele s fie metabolizate complet ( pn la CO
2
i H
2
O). De obicei rezult compui polari
care se elimin mai uor prin urin . Prin metabolizare hepatic , se elimin medicamente
liposolubile care nu se elimin urinar . Metabolizarea cuprinde 2 faze :
1. Au loc procese de oxidare , reducere i hidroliz .
10
2. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final compui
polari .
Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice
, cum ar fi citocromul P-450 ; Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente :
medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice .Medicamentele
inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente , sczndu-le
activitatea .
De exemplu : Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea
anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producndu-se tromboze . De asemenea,
fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic ; de
aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de
tip farmacocinetic .
n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic ; prin
metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor . De asemenea , se poate
ntmpla ca medicamente inactive farmacologic , prin metabolizare s formeze compui activi, prin
bioactivare . n acest caz , medicamentul poarta numele de prodrog .
De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol .

Toate procesele farmacocinetice pot fi cuantificate i apreciate cantitativ cu ajutorul unor parametrii
farmacocinetici .Unii parametrii, numii parametrii farmacocinetici primari , pot fi msurai
direct . Alii ( parametrii farmacocinetici secundari )se calculeaz pe baza celor primari .
Un parametru primar de baz este concentraia plasmatic ( Cp ) a medicamentului . Cp variaz n
timp . De exemplu, dup administrare intravenoas , Cp crete brusc , apoi scade prin eliminarea
medicamentului ; dup administrare oral, Cp crete mai lent i apoi scade .
Este foarte important momentul cnd se msoar Cp . Mai nou, se apeleaz la parametrii sintetici :
vrful Cp i aria de sub curb ( ASC ) .
Dac cunoatem Cp i doza administrat putem calcula volumul aparent de distribuie ( Vd ) .

Vd = D / Cp . Vd msoar volumul lichidian total n care s-a rspndit medicamentul , aa cum
rezult din concentraia realizat de medicament n plasm .
Alt parametru este biodisponibilitatea (Bd) msoar proporia din doza administrat care ajunge
n snge i este disponibil pentru aciune
Se pornete de la premisa c administrarea intravascular are biodisponibilitate 100 % .
Bd %
=
Qx

100
=
Vd Cx

100
=
Cx

100 ,
Qiv Vd Cp Cp

unde Qx este cantitatea de medicament care se introduce n organism printr-o cale oarecare de
administrare ; Qiv este cantitatea de medicament dat intravascular .
Bd %
=
ASCx

100
ASCiv

Eliminarea medicamentelor poate fi i ea msurat cu parametrii farmacocinetici ; viteza de
eliminare reprezint variaia cantitii de medicamente n timp .
11

v
=
Q2 Q1
=
Q
=
dQ
=
k C
n

t2 t1 t dt

k = constant , C= concentraie plasmatic , n = ordinul cineticii de eliminare .
Dac n = 0 avem cinetic de ordinul 0 v = k , deci viteza este constant ( cantitatea de
medicament eliminat n unitatea de timp este constant ) ; de exemplu, dup cinetica de ordinul 0
se elimin alcoolul etilic .
Dac n = 1 cinetic de ordinul 1 dQ / dt = k C ; C = Q / Vd i rezult :

dQ
=
k Q ( dQ / Q )
=
k
=
constant = proporie de epurare
dt Vd dt Vd

Timpul de njumtire ( T ) este o constant de substan i reprezint timpul n care cantitatea
de medicament din organism ajunge la jumtate . Se consider c , atunci cnd medicamentul a
rmas n proporie de 1/16 , el s-a eliminat complet din organism . Medicamentul care se elimin
dup o cinetic de ordinul 1 se elimin dup o perioad de timp de 4 ori mai lung dect T .
De exemplu , digitoxina are proporie de epurare 10 % n 24 de ore ; se administreaz 0,1 mg zilnic
.
n prima zi avem 0,1 mg n organism din care se elimin 10 % ; rmn 0,09 mg .
A doua zi administrm 0,1 mg ; n total avem 0,19 mg din care se elimin 10 % ; rmn 0,17 mg .
n ziua a 3-a se mai administreaz 0,1 mg ; n organism avem 0,27 mg , din care se elimin 10 % .
Se observ cum cantitatea crete de la o administrare la alta , iar digitoxina se acumuleaz pn
cnd n organism se realizeaz o cantitate la care cantitatea eliminat devine egal cu doza
administrat .
Se obine o valoare de platou, constant care depinde de doz i de proporia de epurare . Platoul se
atinge dup un timp de 4 ori mai lung dect T.

Clearence-ul plasmatic al medicamentelor ( Cl ) reprezint volumul de plasm epurat complet de
medicament ntr-un minut .

Cl = D / ASC ne permite s calculm doza necesar meninerii constante a unei anumite cantiti
de medicament n oragenism . Se administreaz exact aceeai cantitate care se elimin din organism
ntre 2 administrri .
D= t Cl Cp ; Cl reprezint epurarea indiferent de calea de epurare .
Cl este o sum a clearence-urilor de organ .
Clp = Cl
renal
+ Cl
hepatic
+ Cl
alte organe
Cl de organ reprezint volumul de plasm epurat complet de un medicament ntr-un interval de
timp, prin activitatea organului respectiv . Cl de organ depinde de : debitul sanguin i Cl intrinsec (
capacitatea organului de a extrage medicamentul din snge ). De exemplu , n insuficiena cardiac ,
scade debitul circulator hepatic i respectiv Cl
hepatic
.
Comparaia ntre Cl
renal
i Cl creatinin ne permite s apreciem modul de eliminare prin rinichi .
Dac Cl
medicament
= Cl
creatinin
= 120 ml medicamentul se filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe
12
tubular ; dac Cl
medicament
< Cl
creatinin
are loc reabsorbie tubular ; dac Cl
medicament
> Cl
creatinin
are
loc secreie tubular .

FARMACOLOGIE

CURS 3


FARMACOTOXICOLOGIA reprezint o parte a farmacologiei care studiaz reaciile adverse
i efectele nedorite ale medicamentelor .
Reaciile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sntate, care apar la dozele
obinuite folosite n terapeutic . Ele trebuiesc deosebite att de efectele nedorite de ordin
farmacodinamic, care nu sunt duntoare sntii ( de ex. uscciunea gurii provocat de atropin ) ,
ct i de fenomenele de intoxicaie acut, care sunt manifestri nocive care apar la doze foarte mari,
ce depesc pe cele utilizate n terapeutic . Intoxicaiile cu substane chimice nu intr n studiul
farmacologiei, ci al toxicologiei ; pot interveni n mod accidental ( intoxicaia cu nicotin ) , n scop
criminal, sau n cazurile de suicid ( de ex. coma barbituric ).
Unele reacii adverse pot duce la moarte, altele la infirmiti sau pot genera o ntreag patologie (
patologie iatrogen ). Orice reacie advers la medicamente este foarte variat n funcie de :
medicament, tipul de reacie advers, nivelul de pregtire al doctorilor, posibilitatea de
supraveghere a bolnavului . Frecvena reaciilor adverse depinde de grupa terapeutic a
medicamentului ; cela mai frecvente reacii adverse se nregistreaz la medicamentele
anticanceroase, medicamentele cardiovasculare (la cele cardiovasculare, frecvena este de peste
20% ). Frecvena reaciilor depinde i de tipul reaciilor adverse, adic unele sunt mai frecvente.
Cnd frecvena este relativ mare, acestea sunt depistate naintea introducerii medicamentelor n
terapeutic . Cele cu frecven mai mic de 1/1000 nu pot fi decelate dect ulterior printr-un sistem
de supraveghere continuu a produselor medicamentoase . Acest sistem se numete
farmacovigilen . n cadrul su, fiecare doctor are obligaia de a semnala orice reacie advers .
Exemplu : Cloramfenicolul produce aplazie medular, cu mortalitate de aprox. 80 % ; frecvena
acestei reacii adverse este de 2 4 cazuri la 100 000 de pacieni tratai .
Se apreciaz c un medicament este bine definit cam la 5 ani de la intrarea n uz .
n funcie de mecanismele de producere , exist 3 categorii de reacii adverse :
A. Reacii adverse toxice
B. Reacii adverse idiosincrazice
C. Reacii adverse alergice
La acestea se adaug toxicomania i dependena .

A. Reacii adverse toxice sunt reacii dependente de doz ; sunt cu att mai frecvente i mai grave
cu ct dozele sunt mai mari . Acestea reacii adverse sunt cele care pot fi depistate nainte de
introducerea n terapeutic, respectiv din faza de cercetare pe animale de laborator .
Cea mai sever reacie de tip toxic este moartea . Pe o populaie de animale se poate decela o
relaie doz efect ; sensibilitatea animalelor se distribuie dup curba lui Gauss . Pentru
evaluarea toxicitii acute se determin doz letal 50 ( DL50 ) este doza care omoar
jumtate din animalele de laborator .
13
DL 50 este un parametru prin care se determin toxicitatea unei substane . Este important
compararea lui DL50 cu DE 50 , i se calculeaz , cu ajutorul celor 2, un indice terapeutic ( este
raportul dintre DL50 i DE50 ) .
Normele internaionale stabilesc ca indicele terapeutic s fie mai mare dect 10 , adic, dac
doza letal este de cel puin de 10 ori mai mare, dect doza eficace medicamentele se pot folosi
n terapeutic. Pentru medicamentele anticanceroase, se accept indici < 10 . Exist situaii cnd
nu se poate determina DL50 , i atunci se calculeaz ali parametrii ; doza letal minim DL1 (
doza care omoar 1% dintre animale ) i doza letal maxim DL 99 ( doza care omoar 99 %
dintre animale ). Se determin i limitele mortalitii ( DL1 DL99 ) care permite aprecierea
pantei curbei lui Gauss, astfel obinndu-se informaii despre riscurile medicamentelor .
Toxicitatea cronic se determin pe animale de laborator astfel : se administreaz zilnic
substana de cercetat pe o anumit perioad de timp ( perioad corelat cu durata tratamentului
la om ) . Dac se prevede tratamentul la om pe timp nedefinit, se vor realiza experiene pe cel
puin 2 specii de animale ( dintre care una nu trebuie s fie roztoare). Animalele se vor examina
periodic i se studiaz funcionarea diverselor aparate i sisteme . Apoi se sacrific i
examineaz organele anatomopatologic . Astfel de cercetri trebuiesc confirmate i la om,
deoarece se pot ntlni efecte toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la animalele de
experien.
Mecanisme de producere :
1. Exagerarea efectului terapeutic, n urma aciunii medicamentului prin acelai mecanism i
asupra acelorai receptori ca n cazul efectului terapeutic .
De ex. medicamentele care scad frecvena cardiac , folosite la tratarea tahicardiei ; la doze
foarte mari apar reacii adverse, scznd tensiunea arterial sub valoarea normal .
2. Medicamentele care acioneaz prin intermediul acelorai receptori , dar n alt organ
dect cel vizat de tratament .
De ex. medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici produc bronhodilataie (
folosite n astmul bronic ) ; acestea acioneaz i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul
cordului, crescnd consumul de O
2
i activitatea inimii i putnd produce cardiopatie
ischemic sau miocardit acut.
3. Medicamente care produc reacii adverse printr-un alt mecanism dect cel prin
care produce efect terapeutic .
De ex. aminoglicozidele ( Streptomicina, Kanamicina ) pot fi toxice pentru rinichi i pentru
nervul VIII.
Explicaii de apariie a toxicitii :
a. Exist persoane mai sensibile la medicamente . Un organ bolnav este mai sensibil dect
unul sntos ; de aceea nu administreaz medicamente care sunt pot fi toxice pentru
anumite organe bolnave ( nu se administreaz medicamente care pot fi toxice pentru ficat
unui bolnav cu insuficien hepatic ) .
b. Mrirea dozei pentru a obine un efect mai intens . Pot aprea probleme de ordin
farmacocinetic care s creasc nivelul plasmatic al medicamentului ( administrarea unui
medicament la un bolnav cruia i este afectat organul de excreie pentru medicamentul
respectiv, duce la creterea nivelului seric al medicamentului ; de asemenea, dac organul
afectat este ficatul, scad proteinele plasmatice, i crete forma liber a medicamentelor
care se leag de acestea ) .
14
O reacie de tip toxic se trateaz, iar tratamentul este acelai cu tratamentul intoxicaiei
respective . Se iau urmtoarele msuri :
1. Oprirea tratamentului i nlturarea toxinei. Dac substana este ingerat i ingestia s-a
realizat n mai puin de 8 ore, se provoac vrsturi sau se fac splturi gastrice .
Acestea nu se realizeaz pentru ingerarea de substane caustice.
2. Administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapid prin scaun.
3. Administrarea de crbune medicinal, care absoarbe medicamentul ; precede spltura
gastric.
4. Administrarea de antidoturi medicamente care acioneaz invers dect toxicul , prin
mecanism antagonist competitiv . Legarea antidotului, fiind competitiv, nltur toxicul de
pe receptori .
De ex. n intoxicaia cu organofosforice crete nivelul acetilcolinei ; de aceea se
administreaz un blocant al receptorilor colinergici atropina . Sau, n intoxicaia cu atropin
, se administreaz Pilocarpin.
Se mai pot administra substane care inactiveaz chimic medicamentul toxic : n supradozarea
de heparin, se administreaz protamin.
5. Grbirea eliminrii toxicului din organism se realizeaz prin creterea diurezei ( se
administreaz diuretice ). Se poate modifica pH-ul urinei pentru grbirea eliminrii : pentru o
baz slab (amfetamina) se acidific urina.
Se poate grbi metabolizarea hepatic a medicamentului . De ex. n intoxicaia cu metanol se
administreaz cantiti crescute de etanol pentru inactivarea competitiv a enzimei alcool
dehidrogenaz , care transform metanolul n formaldehid .
Se mai poate apela i la dializ, pentru medicamentele care se leag puin de proteinele
plasmatice .
Se mai pot administra anticorpi specifici care fixeaz medicamentul . De ex. digoxina,
digitoxina .
6. Susinerea funciilor vitale ( respiraie artificial , etc.) i tratamentul specific manifestrilor
intoxicaiei respective. De ex. n convulsii se dau anticonvulsivante.
Aceste msuri se aplic n intoxicaiile propriu-zise.
B. Reacii adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care
prezint o sensibilitate crescut ( responsivitate ) la anumite substane. De regul, aceast
sensibilitate este determinat genetic . n funcie de defectul genetic se pot manifesta ca i o
intoxicaie cu medicamente , sau se pot manifesta complet diferit .
Cele care se manifest ca o intoxicaie se datoreaz unui deficit de enzim care intervine n
metabolismul medicamentului . De ex. Suxametoniu folosit n anestezie , este metabolizat de
colinesteraz ; deficitul ei produce paralizie muscular striat .
Unele medicamente se metabolizeaz prin acetilare . n funcie de viteza de acetilare (
metabolizare ) a medicamentului indivizii se mpart n acetilori leni i acetilori rapizi . La cei
leni apar intoxicaii la doze terapeutice .
Pot aprea reacii adverse i la deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza ( enzim implicat n
meninerea formei hematiei ) . Astfel, pot aprea anemii hemolitice la multe medicamente .
C. Reacii alergice sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune. se produc la
doze foarte mici de medicament dac persoana a fost sensibilizat la medicamentul respectiv .
Aceste reacii implic un mecanism imun antigen anticorp ( Ag-Ac ) .
15
De regul, medicamentele nu sunt antigenice . Cel mai adesea ele funcioneaz ca haptene ,
cuplndu-se cu proteinele organismului i modificndu-le structura astfel nct nu mai sunt
recunoscute ca self ( devin antigene ) . Aceste proteine modificate determin sinteza de Ac .
Ca hapten poate funciona i un metabolit al medicamentului respectiv .
Reacia alergic nu se produce la primul contact cu medicamentul, dar se produce o
sensibilizare generatoare de Ac . La un nou contact, dac Ac sunt n exces se produce o reacie
alergic .
Alergia la medicamente este ncruciat pe grupe chimice de medicamente : cine este alergic la
un medicament este alergic la mai muli produi nrudii structural din grupul respectiv . Pentru
dezvoltarea alergiei trebuie ca medicamentul s formeze conjugai prin legarea covalent cu o
protein sau un polipeptid din organism .
Reaciile alergice pot aprea prin cele 4 mecanisme imunologice :
1. Mecanism de tip I anafilactic presupune formarea de Ac Ig E care se fixeaz pe suprafaa
mastocitelor i bazofilelor ; cnd Ag ( medicamentul ) se cupleaz cu Ac. , aceste celule
elibereaz o serie de substane tisular active ( histamina, leucotriene, prostglandine etc. ) care
provoac simptome caracteristice.
Manifestrile clinice sunt variate : apar leziuni urticariene, febr medicamentoas ,
bronhospasm. Cel mai sever este ocul anafilactic care se manifest prin :scderea tensiunii
arteriale mult sub valoarea normal ( colaps ), bronhospasm sever, edem
laringotraheobronic, cianoz, dispnee acut . Evoluia este letal dac nu se face n timp util
tratamentul adecvat. ocul anafilactic impune administrarea de adrenalin i cortizon .
2. Mecanism de tip II citotoxic - medicamentul se cupleaz de anumite proteine de pe
suprafaa celulelor , le modific i le transform n Ag . Acest fapt duce la sinteza de Ac Ig. G
mpotriva celulelor respective . Astfel se produc anemii, leucopenii, lupus eritematos difuz,
poliartrit reumatoid . De ex. Hidralazina .
Un caz particular este cel al reaciilor citotoxice autoimune, n care sub influena unor
medicamente se formeaz Ac fa de Ag nativi de pe suprafaa unor celule. Acesta este
mecanismul anemiei hemolitice produse de metildopa , sau al hepatitei cronice active
produse de fenilbutazon, sulfamide, izoniazid.
3. Mecanism de tip III presupune formarea de complexe imune Ag ( medicament ) -Ac , ce se
depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaiilor. Se
activeaz complementul care determin fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune
produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke.
4. Mecanism de tip IV const n sensibilizarea limfocitelor , producndu-se reacii adverse de
tip ntrziat. Manifestele sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristic fiind dermatita de
contact, provocat de exemplu de antibiotice cu aplicare local ( ex. neomicin, gentamicin
).
Nu toate persoanele dezvolt alergii, ci exist persoane susceptibile ( atopice ) .
Nu toate medicamentele sunt alergizante . Printre cele mai alergizante sunt penicilinele i
sulfamidele .
Alergia se poate dezvolta dup orice cale de administrare ( cea mai sensibilizant este cea
cutaneo-mucoas de aceea nu se administreaz medicamente alergizante pe aceast cale ).
Calea de prevenire a alergiilor o reprezint anamneza minuioas : dac a venit n contact cu
medicamentul i cum l-a suportat :
16
- a venit n contact de mai multe ori cu medicamentul i l-a suportat bine
- a venit n contact , dar a fcut alergie
- a venit n contact o singur dat cu medicamentul i l-a suportat bine. Acesta poate fi primul
contact sensibilizant.
- nu a luat niciodat medicamentul respectiv ( dar poate s ia contact cu un medicament din
aceeai grup ). De aceea se impune pruden, iar prima administrare trebuie s se fac n
prezena medicului.
Toxicomania i dependena sunt cazuri particulare de reacii adverse toxice.
n general, presupun 4 tipuri de manifestri :
1. Dependen psihic
2. Dependen fizic
3. Toleran
4. Psihotoxicitate
Nu n toate cazurile se dezvolt toate 4 manifestrile, iar intensitatea manifestrilor depinde de caz .
Dependena este o stare de intoxicaie cronic . Substanele capabile s provoace dependen au de
cele mai multe ori aciuni psihofarmacologice ( euforizant, halucinogen, stimulant psihomotorie
) . Principalele medicamente sau substane toxice, care dau dependen sunt : morfina, opioidele,
cocaina, amfetaminele, barbituricele, tranchilizantele, LSD, alcoolul, i n mai mic msur nicotina
i cafeina.
1. Dependena psihic - este determinat de interaciunea unui complex de factori de ordin
farmacologic, psihologic i social. Dependena psihic este influenat i de o serie de manifestri
patologice nlturate prin administrare . Efectul plcut, direct sau indirect ( consecutiv calmrii unor
simptome neplcute ca durerea sau anxietatea ) , l oblig pe toxicoman s recurg la repetarea
administrrii drogului respectiv.Foarte frecvente sunt efectele plcute i favorabile pe care le are
drogul .
Ex . amfetaminele nltur oboseala i d o slab senzaie de bun-dispoziie ; benzodiazepinele dau
o stare de linite .
n anumite situaii, factorii sociali pot fi importani . Pentru unele toxice, ale cror aciuni pot avea
iniial un caracter predominant disforic ( neplcut ), este necesar nvarea componentei plcute a
efectului psihic fcnd abstracie de reaciile neplcute ; de exemplu, tutunul dezvolt dependen,
dei provoac iniial fenomene neplcute . O contribuie important o au : influenele de grup,
nivelul cultural, dezvoltarea social i acceptarea social a drogului respectiv.
2. Dependena fizic - const n apariia unui sindrom caracteristic fiecrui drog la oprirea brusc a
administrrii . Procesul este favorizat de prezena continu a unor concentraii mari de substan
activ la nivelul esuturilor. Oprirea administrrii este urmat de sindromul de abstinen care
const n manifestri clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmri periculoase . Sindromul de
abstinen este caracteristic pentru fiecare grup de medicamente care dezvolt dependen .
Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse dect cele provocate de drog .
Exemple: la alcool i barbiturice, sindromul de abstinen se manifest prin : tremor, delir, convulsii
; la benzodiazepine prin anxietate sever ; la amfetamine prin oboseal exagerat i hiperfagie ; la
opioide, manifestrile sunt severe producnd colaps i chiar moartea.
3. Tolerana - experimente pe animale i cercetri pe om au artat c tolerana i dependena fizic
ncep s se dezvolte de la primele doze i se mresc progresiv n decurs de zile , sptmni sau luni
, n funcie de cantiatea de medicament i de frecvena administrrii . Fenomenul prezint
17
specificitate de grup chimic , dar mai ales farmacodinamic . Tolerana apare mai ales pentru
efectele nervos-centrale cu caracter subiectiv, i mai puin pentru efectele periferice . Tolerana
poate avea o explicaie farmacocinetic . Astfel, administrarea repetat de alcool, barbiturice i alte
hipnotice face ca aceeai doz s realizeze progresiv, concentraii sanguine mai mici datorit
stimulrii procesului de metabolizare a medicamentului respectiv, prin autoinducie enzimatic . De
regul, ns, tolerana este n principal de natur farmacodinamic - se produce o scdere a
reactivitii neuronilor respectivi, ca urmare a interveniei unor mecanisme adptative . Deci,
aceleai concentraii de medicament produc progresiv rspunsuri mai slabe . Componenta
farmacodinamic explic apariia sindromului de abstinen. Drogul determin efecte prin care
organismul se opune aciunillor lui; cnd administrarea lui se oprete brusc, mecanismle opuse sunt
n exces i determin manifestrile legate de sindromul de abstinen .
4. Psihotoxicitatea - se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu aspect psihotic, care
apar n cazul folosirii ndelungate de substane care dezvolt dependena . Psihotoxicitatea
determin modificarea grosolan a ierarhiei valorilor, mergnd pn la acte antisociale.
Tratamentul dependenei este foarte dificil ; urmrete 2 aspecte :
A. Aspectul psihosocial
B. Aspect medical - se refer la nturarea utilizrii drogului fr riscuri ( fr apariia
sindromului de abstinen ) .
Sunt necesare msuri profilactice : aciuni educative, folosirea judicioas a medicamentelor cu
potenial de dependen, reglementri care s previn abuzul de medicamente . Tratamentul curativ
al dependeei se face n condii de spitalizare, cu supraveghere medical strict, utiliznd
medicamente simptomatice i psihoterapie .
Se utilizeaz diverse metode :
- scderea progresiv a dozelor
- nlocuirea unui drog cu altul, la a crui oprire sindromul de abstinen este mai blnd, mai
puin zgomotos ( ex. morfina , heroina se nlocuiete cu metadon ) .
- tratament de aversiune - utilizeaz medicamnte care fac neplcut folosirea unor toxice ( ex.
terapia cu disulfiram la alcoolici ) .
- utilizarea de medicamente sedative, stimulante, sau antidepresive, care contribuie la
nlturarea unor simptome ce motiveaz folosirea toxicului .


FARMACOLOGIE

CURS 4


Medicamentele influeneaz n special sistemele de reglare . Exist 3 mari sisteme de
reglare :
1. Sistemul nervos
2. Sistemul endocrin
3. Sistemul substanelor tisular active

18
Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos

Sistemul nervos este format din :
- Sistem nervos central
- Sistem nervos periferic Somatic
Vegetativ Simpatic
Parasimpatic
Modificarea funciei sistemului nervos vegetativ se datoreaz, de regul, influenrii
procesului de transmisie sinaptic a impulsului nervos .
Din punct de vedere farmacologic, sistemul nervos cuprinde 3 sisteme :
1. Sistemul colinergic utiliznd ca neurotransmitor acetilcolina
2. Sistemul adrenergic - utiliznd ca neurotransmitori adrenalina i noradrenalina
3. Sistemul nervos non-adrenergic, non-colinergic .

Sistemul nervos colinergic

Sinapsele colinergice folosesc ca mediator chimic acetilcolina ; se gsesc n: SNC ,
ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, n medulosuprarenal ( MSR ) , n sinapse
parasimpatice terminale . Acetilcolina este sintetizat n citoplasma neuronilor colinergici
din colin ( captat din mediul extracelular ) i din acetil coenzima A, sub influena
colinacetil transferazei .

(CH
3
)
3
N
+
-CH
2
CH
2
OH + CoASCOCH
3
(CH
3
)
3
N
+
-CH
2
CH
2
OCOCH
3
colin acetil Co A acetilcolina

Acetilcolina ste inactivat de colinesteraz ce se gsete n eritrocite i n esutul nervos.
Acetilcolina mai este inactivat de butiril colinesteraza ( pseudocolinesteraza ) din plasm.
Acetil colina este depozitat sub form inactiv n vezicule sinaptice, la nivelul membranei
presinaptice . Potenialul de aciune, ajuns la captul axonului colinergic, provoac
depolarizare, cu influx de ioni de Ca
2+
, ceea ce determin eliberarea acetilcolinei n fanta
sinaptic .
O sinaps colinergic este format din :
- membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat
- fanta sinaptic
- membran postsinaptic

19


Legend:
- = noradrenalin
- = acetilcolin
- M = receptor muscarinic
- N = receptor nicotinic
- 1 = sinaps terminal
- 2 , 3 = sinapseganglionare
- 4 = sinaps neuro- MSR
- 5 = sinaps neuromuscular
- 6 = sinaps terminal simpatic
Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe
receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic . Activarea receptorilor este urmat
de modificarea permeabilitii membranare . Aciunea este terminat prin inactivarea
rapid a acetilcolinei prin hidroliz enzimatic , catalizat de acetil colinesteraza .
Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina . Molecula
ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o
grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil .
Populaia de receptori colinergici nu este omogen . Exist 2 alcaloizi ( alcaloid =
substan de origine vegetal, cu pH alcalin , care are efect biologic ), care arat c
receptorii nu sunt omogeni . Aceti alcaloizi sun muscarina i nicotina . Exist, astfel, 2
tipuri de receptori colinergici : muscarinici ( M ) i nicotinici ( N ) .
Date experimentale arat c nicotina se fixeaz numai de anumii receptori colinergici de
la nivelul MSR , creierului , sinapsei somatice , ganglionilor vegetativi simpatici i
parasimpatici. Aceti receptori se numesc receptori nicotinici.
Muscarina se leag la nivelul sinapselor parasimpatice efectoare i nu se fixeaz pe
ceilali receptori . Acetia se numesc receptori muscarinici .
20
Receptorii nicotinici sunt cuplai cu canalele de Na ; sunt formai din 5 subuniti : 2
subuniti , i 3 subuniti , , . Subunitile formeaz spre exterior o rozet ; aici se
fixeaz acetilcolina la nivelul unor situsuri de legare specific, aparinnd subunitilor .
Fixarea a 2 molecule de acetilcolin deschide canalele de Na
+
, iar Na intr n celul i
depolarizeaz membrana .
Receptorii nicotinici nu sunt omogeni : exist 2 substane care se fixeaz numai de anumii
receptori nicotinici . Aceste substane sunt :

Hexametoniu (CH
3
)
3
N
+
- (CH
2
)
6
N
+
(CH
3
)
3
se fixeaz pe receptorii din ganglionii
vegetativi, MSR i SNC.
Decametoniu (CH
3
)
3
N
+
- (CH
2
)
10
N
+
(CH
3
)
3
se leag pe receptorii somatici .

Aceste substane se leag pe receptori cu radicalul (CH
3
)
3
N
+
- .
Receptorii nicotinici sunt mprii n 2 subtipuri : N
M
sau musculari situai n placa motorie
i N
N
sau neuronali situai n ganglionii vegetativi, MSR i SNC. Diferena dintre cele 2
subtipuri de receptori este dat de distana dintre cele 2 subuniti : de 6 atomi de C , n
cazul N
N
i de 10 atomi de C, n cazul N
M
.

Receptorii muscarinici exist 5 subpopulaii de receptori muscarinici : M
1
.....M
5
.
Receptorii M
1
sunt situai la nivelul unor neuroni din SNC , n ggl. vegetativi i la nivelul
unor terminaii presinaptice ; M
2
se gsesc n miocard i probabil la nivelul unor muchi
netezi ; M
3
n celule glandulare, muchi netezi i n endoteliul vascular ; localizarea M
4
i
M
5
n sistemul nervos ganglionar i SNC .
Receptorii M
1
, M
3
i M
5
sunt cuplai cu proteine G
q
; se activeaz fosfolipaza C formndu-
se inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ), cu creterea consecutiv a disponibilului
de Ca
2+
n celulele respective .
M
2
i M
4
se cupleaz cu proteinele G
i
cu scderea cantitii de AMPc intracelular .
Acetilcolina provoac aciuni de tip muscarinic i nicotinic . Pentru dozele terapeutice
predomin efectele muscarinice adic cele datorate stimulrii receptorilor colinergici de la
nivelul celulelor efectoare inervate de parasimpatic . Acetilcolina exogen poate produce
i aciuni nicotinice : stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea plcii terminale motorii,
stimularea unor structuri receptoare senzitive ( de ex. chemoreceptorii glomusului
carotidian ) .

Efecte digestive:
- crete secreia salivar
- crete secreia gastric de HCl i pepsin
- crete peristaltismul stomacului , relaxeaz pilorul , grbind evacuarea coninutului
gastric .
- crete secreia glandelor intestinale .
- crete motilitatea i scade tonusul sfincterelor grbind evacuarea intestinal .
Efecte cardiovasculare:
21
- asupra cordului are efecte deprimante : scade frecvena , scade viteza de conducere
atrio-ventricular , scade excitabilitatea i contractilitatea ; efectele sunt mai intense
la nivelul atriilor, dect la nivelul ventriculelor .
- provoac vasodilataie prin mecanism indirect : acioneaz asupra celulelor
endoteliale care elibereaz factorul relaxant endotelial ( monoxid de azot=NO), prin
GMPc.
Efecte pe musculatura organelor cavitare:
- contract musculatura vezicii biliare i relaxeaz sfincterele
- contract vezica urinar , ureterele , uterul i relaxeaz sfincterele
Efecte pe ochi:
- crete secreia lacrimal
- contract musculatura circular a irisului producnd mioz
- contract musculatura ciliar , bombnd cristalinul , adaptnd ochiul pentru privirea
de aproape .
- favorizeaz absorbia umorii apoase , scznd presiunea intraociular.
Efecte pe glandele exocrine :
- crete activitatea secretorie .
Efecte la nivelul sinapselor:
La aciunea unui impuls electric, se deschid canalele ionice de Na
+
, i rmn deschise o
anumit perioad de timp ; timpul ct rmn deschise se numete constanta de timp a
canalului , i este de ordinul milisecundelor . Acest fapt are drept urmarea ptrunderea
ionilor de Na n celul i depolarizarea celulei . Depolarizarea deschide la rndul ei
canalele de K
+
.
La nivelul membranei presinaptice exist i canale de Ca
2+
. Impulsul nervos face ca
acestea s se deschid , i apare un influx masiv de Ca
2+
; intrarea Ca
2+
n celul are
drept urmare creterea concentraiei intracelulare de Ca ; acest fapt determin veziculele
cu acetilcolin s se apropie de membrana presinaptic , s se sparg i s elibereze n
fanta sinaptic acetilcolina.

Apoi, acetilcolina liber este hidrolizat rapid sub influena colinesterazei . Procesul
decurge n 3 etape : fixarea acetilcolinei de enzim , hidroliza cu eliberarea de colin i
desfacerea acetatului de pe enzim .
Colinesteraza are o specificitate mare pentru acetil colin i este responsabil de
inactivarea mediatorului la nivelul sinapselor colinergice . Pseudocolinesteraza este mai
puin specific i inactiveaz probabil acetilcolina difuzat n afara sinapselor.

Substanele medicamentoase pot interveni n diversele etape ale formrii i aciunii
acetilcolinei .
1. Se poate mpiedica captarea colinei prin Hemicolinium i trietilcolin ; aceti analogi ai
colinei mpiedic competitiv transportul colinei la locul de formare al acetil colinei . Se
produce un bloc presinaptic cu paralizia structurilor colinergice .
2. mpiedicarea captrii acetilcolinei n vezicule se folosete Vezamicolul .
3. Blocarea canalelor de Na cu tetradotoxin .
4. mpiedicarea eliberrii acetil colinei n fanta sinaptic cu toxin botulinic .
22
5. Grbirea eliberrii acetilcolinei n fanta sinaptic toxina produs de un pianjen numit
vduva neagr duce la descrcare de cantiti crescute de acetilcolin n fant .
6. Blocarea colinesterazei se face cu anticolinesterazice care blocheaz colinesteraza
determinnd acumularea acetil colinei n sinapse i efecte colinergice .
7. Aciunea asupra receptorilor colinergici se folosesc substane agoniste, cu acelai
efect , sau antagoniste care produc efecte inverse . Aceste substane pot aciona
selectiv asupra unor structuri :
- medicamentele parasimpatomimetice ( vagomimetice ) stimuleaz receptorii
muscarinici i provoac consecutiv efecte asemntoare celor ale excitrii nervilor
parasimpatici .
- medicamente parasimpatolitice ( vagolitice ) blocheaz receptorii cu scoaterea din
funcie a parasimpaticului .
8. Influenarea receptorilor nicotinici :
- substane nicotinice stimuleaz ganglionii vegetativi
- substane ganglioplegice paralizeaz ganglionii vegetativi
9. Influenarea receptorilor nicotinici de la nivelul plcii motorii :
- substane curarizante depolarizante , care acioneaz stimulator asupra plcii motorii
.
- substane curarizante antidepolarizante , care blocheaz placa motorie .

Receptorii nicotinici sunt mai puin sensibili dect cei muscarinici ; deci sunt necesare
doze mai mari de medicamente pentru stimularea receptorilor nicotinici .
Acetilcolina nu poate fi folosit ca medicament datorit mai multor factori :
- rspndirea larg a receptorilor colinergici n organism.
- aciune prea intens , neselectiv i de scurt durat
- este metabolizat rapid de ctre colinesteraz .
Exist analogi ai acetilcolinei care se utilizeaz n terapie : metacolina i carbacolina. Alte
substane utilizate sunt pilocarpina i muscarina .
Pilocarpina alcaloid din Pilocarpus Jaborandi . Are aciuni muscarinice puternice i
aciuni nicotinice slabe . Deoarece are toxicitate mare , nu se folosete pe cale sistemic .
Se utilizeaz n oftalmologie , n tratamentul glaucomului . La nivelul ochiului provoac
mioz , spasm de acomodare cu creterea convergenei cristalinului i fixarea vederii
pentru aproape , i scade presiunea intraocular prin grbirea absorbiei umorii apoase .
Aciunile oculare se menin pn la 24 de ore pentru c nu este hidrolizat de
colinesteraz .

Medicamente parasimpatolitice

Acioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale mpiedicnd efectele
excitrii nervilor parasimpatici, ca i efectele muscarinice ale acetilcolinei , ale substanelor
parasimpatomimetice i ale anticolinesterazicelor . Aciunea parasimpatolitic se
datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici muscarinici, competitiv cu acetilcolina
.
23
1. Atropina este un alcaloid coninut n cteva plante : Atropa belladonna ( mtrgun )
, mselari , laur .
Efectele farmacologice ale atropinei se datoreaz diminurii sau suprimrii controlului
parasimpatic al diferitelor structuri .
Atropina are aciune antispastic . Alcaloidul antagonizeaz specific aciunea spastic
a acetilcolinei .
Pe tubul digestiv :
- provoac uscciunea gurii ; adic scade secreia salivar .
- scade secreia clorhidro-peptic ; la ulceroi aciunea antisecretorie gastric este
relativ slab . Efectul antisecretor i efectul antispastic care apar n urma
administrrii pe cale sistemic dureaz 3-4 ore .
- scade secreia glandelor intestinale , scade peristaltismul producnd constipaie .
Poate fi eficace n diferite afeciuni spastice digestive .
Aparatul cardiovascular :
- provoac tahicardie , crete frecvena cordului , viteza de conducere
atrioventricular , crete excitabilitatea . Se folosete n caz de bradicardie
excesiv , bloc atrioventricular sau n intoxicaiile cu digital .
- suprim reflexele vagale cardioinhibitorii
- n doze mari dilat vasele
Pe organele cavitare :
- relaxeaz muscularura neted a organelor cavitare
- relaxeaz moderat musculatura cilor biliare
- scade motilitatea ureterelor , diminueaz tonusul vezicii urinare , crete tonusul
sfincterului vezical favoriznd retenia de urin .
Pe aparatul respirator :
- bronhodilatator ; scade secreiile nazal, faringian, bronic
La nivelul ochiului :
- provoac midriaz , cicloplegie i crete presiunea intraocular .
Midriaza se datoreaz paraliziei muchiului circular al irisului .
Cicloplegia ( paralizia muchiului ciliar ) are drept consecin aplatizarea cristalinului
cu mpiedicarea vederii de aproape .
Atropina este folosit i n profilaxia sinecriilor n inflamaii ale irirsului , apar puni
ntre iris i cristalin . Aciunea midriatic folosete pentru examenul fundului de ochi.
Este antidot n intoxicaia cu parasimpatomimetice i anticolinesterazice .
Ca efecte nedorite pot aprea uscciunea gurii , fotofobie i cefalee, dificultatea n
vederea de aproape , constipaie i retenie de urin . Se folosete ca atare sau sub form
de preparate de belladonn . Sulfatul de atropin se administreaz de obicei n injecii
subcutanate , cte 0,25 1 mg o dat . Durata efectului este de aproximativ 6 ore pe cale
sistemic i aproximativ o sptmn pe cale ocular .

2. Scopolamina are aceleai efecte ca i atropina , cu diferene la nivel de SNC.
Atropina este excitator SNC , iar Scopolamina este un sedativ psihomotor cu aciune
marcat. Se folosete ca sedativ n strile de agitaie motorie marcat .
Toxicitatea Scopolaminei este relativ mare.
24

Substituenii semisintetici i sintetici de atropin

Substituenii de atropin cu aciune antispastic i antisecretorie gastric au avantajul
unei frecvene i intensiti mai mici a efectelor adverse i au durat mai lung de aciune.
Butilscopolamina ( Scobutil ) are aciuni parasimpatolitice intense la nivelul musculaturii
netede digestive ; are aciune antisecretorie gastric.
Spre deosebire de Atropin nu se absoarbe deci , nu se administreaz n colic renal ,
biliar pentru c nu se obin efecte sistemice. Compuii cuaternari de amoniu trec cu
greutate prin membrane , au o disponibilitate redus pentru absorbia n intestin i nu
provoac efecte nervos-centrale.
Propantelina , Metantelina sunt compui cuaternari de amoniu , utilizai n tratamentul
ulcerului pentru aciunea antispastic , antisecretorie. Ca reacie advers , produc
constipaie.
Pirenzepina (Gastrozepin) blocheaz selectiv receptorii muscarinici M
1
de la nivelul
plexului nervos din peretele stomacului.Este indicat n ulcer. La dozele terapeutice inhib
secreia gastric , fr a avea alte efecte anticolinergice.
Ali substitueni de Atropin , aplicai la nivelul ochiului , au efecte de durat mai scurt i
provoac mai puine reacii adverse.
Homatropina are aceleai efecte oculare , dar cu efect scurt de 24 de ore. Se utilizeaz
n examenul oftalmoscopic.


FARMACOLOGIE


CURS 5


Influenarea receptorilor nicotinici se face cu ajutorul medicamentelor nicotinice i
ganglioplegice .

Medicamentele nicotinice

Nicotinicele, n doze obinuite, stimuleaz ganglionii vegetativi, iar la doze mari produc
paralizie . Aciunea se exercit asupra receptorilor colinergici de pe membrana
postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari . Activarea receptorilor nicotinici
provoac depolarizare i excitaie . La doze mari, ntr-o a 2-a etap, membrana se
repolarizeaz i devine inexcitabil, ceea ce explic paralizia .

Nicotina este un alcaloid obinut din frunzele de tutun . Se prezint ca un lichid uleios,
incolor, inodor i foarte volatil , solubil n ap ; n contact cu aerul capt culoare uor
glbuie .
25
Este o substan foarte toxic la om doza letal este de 60 mg ( o pictur ) ; ntr-o
igaret , pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive ( poloniu , stroniu ) i
gudroane ( apar n fumul de igar ) , care au aciune iritant i au potenial cancerigen .
Intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic .
Intoxicaia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar , sau la cele care ,
dup o pauz lung de abstinen , fumeaz din nou . Intoxicaia acut sever survine
accidental la muncitorii din industria tutunului . n forma uoar apar : grea , vom ,
diaree, crampe abdominale, salivaie, palpitaii , stare de ru . n forma sever apar colaps
, hipotensiune, convulsii ; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respiraiei
.
Intoxicaia cronic , poart numele de tabagism . Apare la cei care abuzeaz de fumat i
creeaz dependen , mai ales psihic . Tabagismul se asociaz cu o cretere a
frecvenei unor boli :
- creterea frecvenei cancerului pulmonar , i de vezic urinar .
- se produce bronita cronic , tabacic
- agraveaz boli cronice : cardiopatia ischemic , angina pectoral , boli
vasculospastice , ulcer gastric sau duodenal .
- la mamele fumtoare : avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali
, dezvoltarea copiilor este mai lent .
Tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului . Metoda cea mai eficace
este ntreruperea brusc . La fumtorii cu bronit cronic, abstinena determin
agravarea bolii .
Efectele nicotinei :
- stimuleaz receptorii ganglionari simpatici ( S ) i parasimpatici (PS ) , cu efecte
muscarinice i efecte adrenergice
- pe organele cu inervaie dominant PS , determin efecte muscarinice
- pe organele cu inervaie dominant S ( de ex. majoritatea vaselor ) , determin
efecte adrenergice .
- pe organele cu inervaie echilibrat ( S i PS ) , la doze mici determin efecte
muscarinice , la doze medii d efecte adrenergice , iar la doze mari determin
paralizie ( deci, ganglionii PS sunt mai sensibili , ei reacionnd la doze mici ). De
ex. , pe inim i tub digestiv , nicotina determin efecte parasimpatice la doze
mici ,iar la doze medii d efecte adrenergice .
- pe aparatul respirator , fumatul crete rezistena cilor aeriene la fluxul de aer i
crete secreia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice .
- pe suprarenal, stimuleaz eliberarea de catecolamine
- pe SNC , scade activitatea psihomotorie , capacitatea intelectual ; stimuleaz ,
apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari .
- pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie .

Medicamentele ganglioplegice

Principalele substane ganglioplegice sunt :
1. Pentoliniu
26
2. Trimetafan
Acestea produc paralizia ganglionilor vegetativi S i PS .
Asupra aparatului cardiovascular , inervat dominant S : provoac scdere marcat a
tensiunii arteriale ( cele mai puternice antihipertensive existente ) . Efectul este evident n
ortostatism . Controlul vasomotor simpatic , tonic i reflex, este suprimat . Caracterul
ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice i nu se mai permite redistribuirea
sngelui n ortostatism . Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce la colaps sau
lipotimie ( bolnavii trebuie s stea culcai cteva ore dup administrarea medicamentului )
.
Asupra aparatului digestiv: scot din funcie PS realiznd o ntrziere a tranzitului intestinal,
de la constipaie pn la ileus paralitic. Efectele adverse digestive au mai mic importan,
pentru c substanele se administreaz pe o perioad scurt de timp .
Pentoliniul i trimetafanul nu pot fi administrate dect intravenos ( n perfuzii ) ; au laten
sczut, 1-2 minute , iar durata efectului este foarte scurt ( aprox. 10 min. ) . Fiind
substane cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile urgene hipertensive i
pentru controlarea hemoragiei ,prin scderea tensiunii arteriale , n interveniile
chirurgicale sngernde .
Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reacii adverse. Scderea tensiunii determin
mobilizarea sngelui din teritoriul cu vase sclerozate i inextensibile, ctre teritorii cu vase
normale , ceea ce poate duce n timp la agravarea cardiopatiei ischemice . Vasele
devenite rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata , iar teritoriile irigate de ele devin
ischemice , sngele ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil.
O structur denervat este mai sensibil : de aceea , prin administrarea lor se
sensibilizeaz inima la catecolaminele circulante, agravnd aritmiile .

Medicamentele care acioneaz asupra sinapselor nicotinice de la placa motorie
Substanele curarizante

Sunt blocante neuromusculare care relaxeaz , apoi paralizeaz musculatura striat.
n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n :
1. Pahicurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul voluminoas , care
se metabolizeaz greu : tubocurarina , galamina, pancuroniu.
2. Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic ( pe un lan de
atomi de carbon ): hexametoniu, decametoniu, suxametoniu.
Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n :
1. Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de receptorii
nicotinici de la nivelul plcii motorii , producnd depolarizarea fibrei musculare ,
putnd apare fasciculaii musculare.
2. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din placa
motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei.

Pahicurarerele

Sunt ,n general , curarizante antidepolarizante.
27
Primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tubocurarin.
Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii
nicotinici de la nivelul plcii motorii. Astfel, tubocurarina determin paralizia flasc a
musculaturii striate. Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine , n funcie de doz :
1. Muchii degetelor
2. Muchii gtului
3. Muchii trunchiului
4. Muchii intercostali
5. Muchiul diafragmei
Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie : pentru o intubaie
traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului , iar pentru o
intervenie chirurgical pe abdomen, doza necesar este mai mare .
Existena gruprilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se
absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral , ci numai i.v.
Dup injectare , efectul curarizant apare n circa 1 minut , atingnd nivelul maxim n 5
minute , i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min.
n cazul administrrii unei doze mari , care ar putea paraliza diafragmul , exist un antidot :
substanele care inhib colinesteraza . Aceste substane cresc cantitatea de acetilcolin n
fanta sinaptic ; astfel , acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici .
Tubocurarina se folosete n situaiile n care este indicat relaxarea musculaturii : n
anestezia general . Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor
generale, dar doza trebuie mult crescut , devenind toxic . Astfel , tubocurarina permite
scderea dozei de anestezic .
Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n :
- reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea cap la
cap a oaselor .
- n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivante
Curarizantele au unele inconveniente :
- nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari , putnd astfel, s influeneze
i receptorii ganglionari scade tensiunea arterial .
- produce eliberarea de histamin n organism , avnd reacii anafilactoide (
asemntoare cu reaciile anafilactice ) : erupii urticariene, bronhospasm,
scderea tensiunii arteriale, tahicardie.
Aceste efecte adverse pot aprea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a curarizantelor .
Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu
pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare .
Avnd n vedere efectele adverse , au aprut 2 substitueni de sintez : galamina i
pancuroniu .
Galamina are o structur cu 3 grupri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun dect
tubocurarina .
Are acelai efect cu tubocurarina , dar efectul ganglioplegic i eliberarea de histamin sunt
slabe. n schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare :
28
tahicardie i creterea tensiunii arteriale .Deci , se impune utilizarea cu grij n cazul
bolnavilor cardiaci i hipertensivi.
Pancuroniu este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar galaminei .
Efectul se instaleaz rapid , cam ntr-un minut i se menine mai puin de o or .
Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune , probabil prin stimulare
ganglionar simpatic.
Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung . Latena este cu att mai lung
i efectul este mai lung , cu ct doza este mai mare . De aceea, aceste curarizante nu pot
fi folosite la relaxarea musculaturii gtului pentru intubare .

Leptocurarele

Dintre leptocurare amintim :
1. Decametoniu are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi. Are
efect curarizant depolarizant mai prelungit , greu de controlat. Este puin folosit.
2. Suxametoniu ( succinil metoniu ) are catena foarte scurt i este avantajoas
folosirea sa n intubaia traheal . Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal .

CH
2
CO O - CH
2
- CH
2
- N
+
(CH
3
)
3


CH
2
CO O - CH
2
- CH
2
- N
+
(CH
3
)
3

Suxametoniu

Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici , ci i stimuleaz producnd depolarizare.
Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora .
Din punct de vedere clinic , apar fasciculaii musculare , urmate de paralizia muchilor .
Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii:
- pentru c acioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai pot fi
folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz .
- fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie , i
uneori pot aprea pierderi de K
+
n muchi.
Datorit asemnrii cu acetilcolina ( suxametoniu este format , practic, din 2 molecule de
acetilcolin ) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz , avnd astfel un efect
de scurt durat .
Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic . La
acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij , pentru c , datorit deficitului de
colinestaraz , suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din
plasm. Astfel, rmne substan nemetabolizat i poate apare o reacie advers
idiosincrazic ce poate avea drept efect paralizia diafragmului .
Datorit existenei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea administrrii
de suxametoniu : decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei la nivel
sinaptic .
29
Datorit efectului scurt , suxametoniul este indicat n intervenii de scurt durat ce
necesit o relaxare muscular : intubaie traheal, endoscopie , reducere de fracturi.
Poate fi utilizat i n intervenii de durat , dac este administrat n perfuzie i.v.

Inhibitorii de colinesteraz

Sunt substane care inhib colinesteraza , determinnd creterea cantitii de acetilcolin
n sinapse i avnd efecte muscarinice i nicotinice.
Asupra organele cu inervaie dominant PS , determin efecte muscarinice
Asupra organele cu inervaie dominant S ( de ex. majoritatea vaselor ) , determin efecte
adrenergice .
Exist 2 categorii de inhibitori:
1. Inhibitori ce au n structura lor grupri de amoniu se fixeaz reversibil pe
colinesteraz , inhibnd activitatea acesteia pentru o perioad scurt de timp ( cteva
ore ) . Aceti inhibitori se absorb greu din tubul digestiv i de la nivelul tegumentelor i
mucoaselor , i nu strbat bariera hematoencefalic ( deci nu au efecte pe SNC ).
Aceste substane pot fi folosite ca medicamente .
Fizostigmina este un alcaloid foarte toxic care se poate folosi n tratarea glaucomului ,
avnd un efect asemntor cu pilocarpina , dar fiind mai iritant . Datorit toxicitii mari
,nu poate fi folosit pe cale general dect ca antidot n intoxicaia acut cu atropin.
Neostigmina rezult prin modificarea structurii chimice a fizostigminei . Are structur
cuaternar de amoniu i are toxicitate mai mic dect fizostigmina .
Se administreaz i.v. , n doze mici.
Efecte :
A. Efecte muscarinice:
- pe musculatura neted gastrointestinal, cu stimulare puternic. Este
recomandat n : hipotonia sau atonia gastrointestinal ( ileus paralitic , cu
excepia ileusului mecanic ), constipaie.
- pe musculatura neted a vezicii urinare, cu stimulare puternic. Este
recomandat n : hipotonia , atonia i paralizia vezicii urinare .
- datorit creterii de acetilcolin se produce : bradicardie i ncetinirea
conducerii atrioventriculare , bronhospasm i hipersecreie bronic
agravarea astumului , hipersecreie gastric , creterea peristaltismului i a
secreiei glandelor intestinale .
B. Efecte nicotinice :
- stimularea musculaturii striate , datorit acumulrii acetilcolinei . Dac
stimularea este prelungit ( ca urmare a excesului de acetilcolin ) , apare
paralizia . n miastenia gravis ( boal datorat unui deficit de transmitere a
excitaiei la nivelul plcii terminale motorii ) neostigmina reface funcionalitatea
musculaturii striate . Boala se caracterizeaz printr-o stare de oboseal
patologic datorit scderii numrului de receptori nicotinici . Neostigmina se
folosete i ca test pentru diagnosticare .
- acioneaz ca antidot n intoxicaia cu substane curarizante antidepolarizante (
tubocurarin i galamin ) .
30
Reacii adverse : poate provoca colici intestinale i diaree . Este contraindicat la
astmatici , n insuficiena cardiac , n timpul sarcinii , la parkinsonieni. La administrare ,
neostigmina se poate asocia cu atropina pentru blocarea efectelor adverse.
2. Inhibitori cu structur organofosforic se fixeaz ireversibil pe colinesteraz , inhibnd
activitatea acesteia pentru o perioad lung de timp ( sute de ore ) . Aceste substane
nu au structur polar , deci se absorb uor pe cale respiratorie, digestiv sau cutanat
, i strbat bariera hematoencefalic ( deci au efecte pe SNC ). Aceti inhibitori nu sunt
folosii ca medicamente .
Sunt substane foarte toxice i se folosesc ca insecticide sau ca arme chimice .
Intoxicaia cu aceste substane este grav , mortal , dar poate fi tratat.
Simptomatologia este ncadrat n aa numita criz colinergic, iar simptomele variaz
cu doza i cu calea de absorbie.
Principalele simptome sunt :
- grea
- vom
- hipersecreia glandelor exocrine : rinoree, sialoree, bronhoree, diaree, transpiraii.
- emisiuni involuntare de urin
- hipotensiune arterial cu bradicardie
- mioz semn caracteristic
- fasciculaii musculare la nceput ; convulsii mai trziu
- confuzie mintal ; com
Tratamentul const n :
- ndeprtarea toxicului
- respiraie artificial ; bronhoaspiraie
- injectare de doze mari de atropin 2mg i.v. din 2 n minute.





FARMACOLOGIE

CURS 6

Sistemul adrenergic

Domeniul adrenergic are 2 componente :
1. Nervoas
2. Endocrin .
1. Componenta nervoas cuprinde neuroni i sinapse ce folosesc ca
neurotransmitor urmtoarele catecolamine :
- noradrenalina (NA) sau norepinefrina este neurotransmitor la nivelul
sinapselor simpatice terminale i al unor sinapse din SNC .
- adrenalina sau epinefrina (A) acioneaz la nivelul unor sinapse din SNC
31
- dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice din
sistemul limbic, sistemul extrapiramidal i hipotalamus ) i sinapse din periferie (n
teritoriul vaselor splanhnice i renale ).
2. Componenta endocrin cuprinde glanda medulosuprarenal, care secret un amestec
de A i NA .
Catecolaminele se sintetizeaz pornind de la L-tirozin ; n citoplasma neuronilor
adrenergici i a celulelor din MSR, tirozina este hidroxilat n DOPA , iar aceasta este
decarboxilat n dopamin . n veziculele granulare din terminaiile axonale, prin
hidroxilare dopamina este transformat n noradrenalin ; prin N metilarea NA se
formeaz adrenalina.
NA este depozitat sub form inactiv n vezicule granulare la nivelul terminaiilor
adrenergice. Veziculele din celulele din MSR care conin A sau NA au dimensiuni mai
mari. La nivelul terminaiilor simpatice exist i neurotransmitori liberi ntr-o form
protejat de inactivarea enzimatic . Impulsul nervos sau stimularea simpatic determin
distrugerea granulelor de depozit i eliberarea n fanta sinaptic de NA . Se produc
succesiv : depolarizarea membranei presinaptice cu influx de ioni de Ca, exocitoza
veziculelor i eliberarea mediatorului . NA eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici de
pe suprafaa membranei postsinaptice . Sunt declanate reacii chimice n lan care
determin efectele corespunztoare asupra structurilor postsinaptice .
Receptorii adrenergici se mpart n 2 clase mari :
A. Receptori de tip - se mpart n 2 subclase:
1. Receptori
1

2. Receptori
2

B. Receptori de tip se mpart n 3 subclase :
1. Receptori
1

2. Receptori
2

3. Receptori
3

A. Receptorii de tip
1. Receptorii
1
sunt receptori cuplai cu proteina Gq ce activeaz fosfolipaza C ;
aceasta desface fosfatidil-inozitoul n ITP i DAG . ITP stimuleaz eliberarea de ioni
de Ca din depozitele celulare .
Cuplarea mediatorilor cu receptorii
1
mai pot activa :
- Fosfolipaza A
2
hidrolizeaz acidul arahidonic i iniiaz producerea de
prostaglandine i leucotriene .
- Fosfolipaza D se formeaz acid fosfatidic .
Activarea receptorilor
1
provoac efecte
1
adrenergice :
- vasoconstricie cutanat , pe mucoase , renal i splanhnic.
- contracia capsulei splenice
- contracia musculaturii tractului genito-urinar.
- midriaz prin contracia muchiului radiar al irisului .
- relaxarea musculaturii tubului digestiv
- hiperglicemie prin glicogenoliz i gluconeogenez
2. Receptorii
2
sunt cuplai cu proteine Gi ce inhib adenilatciclaza i duce la
scderea concentraiei de AMPc .
32
Receptorii
2
sunt de 3 feluri : presinaptici, postsinaptici, extrasinaptici (nesinaptici).
Efectele activrii receptorilor
2
presinaptici - inhib eliberarea de noradrenalin .
Efectele activrii receptorilor
2
postsinaptici :
relaxeaz musculatura neted a tractului gastrointestinal
stimularea secreiei salivare
inhibarea secreiei de insulin
inhibarea secreiei de renin
scderea intensitii procesului de lipoliz la nivelul adipocitelor.
Receptorii
2
extrasinaptici se gsesc la nivelul plachetelor sanguine , iar
stimularea lor produce agregare plachetar.
B. Receptorii adrenergici sunt cuplai cu proteinele Ga, iar activarea lor provoac
stimularea adenilatciclazei se formeaz o cantitate crescut de AMPc care activeaz
proteinkinaze adenilat dependente .
1. Efectele stimulrii receptorilor
1
:
- stimuleaz activitatea cardiac, cu creterea contraciei miocardice i tahicardie.
- stimularea SNC , anxietate
- lipoliz i creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge.
2. Efectele stimulrii receptorilor
2
:
- relaxeaz musculatura neted bronic cu bronhodilataie
- relaxeaz musculatura neted a tractului genito-urinar.
- crete secreia de renin, insulin i glucagon
- relaxeaz musculatura neted vascular ( din muchii striai )
- provoac tremor al extremitilor .
- stimuleaz gluconeogeneza hepatic , glicogenoliza hepatic i muscular cu
creterea glicemiei .
3. Efectele stimulrii receptorilor
3
- sunt mai puin cunoscute ; provoac lipoliz cu
eliberare de acizi grai din esutul adipos .
Catecolaminele sunt inactivate prin biotransformare sau prin recaptare de ctre neuronii
adrenergici .
Recaptarea NA se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare :
1. Primul sistem trece NA din lichidul extracelular n citoplasma neuronilor
adrenergici.
2. Al 2-lea este o ATP-az proton dependent, trece NA din citoplasm n veziculele
de depozit.
Bioinactivarea catecolaminelor este realizat de 2 sisteme enzimatice principale :
1. Catecol-O-metiltransferaz (COMT), care se gsete n citoplasm. COMT transform
NA sau A din lichidul extracelular i NA sau A din snge, n normetanefrin ( n cazul
NA ) i metanefrin ( n cazul A ). n continuare, aceti 2 produi intermediari , sub
aciunea MAO sunt transformai n acidul vanililmandelic ( acid 3 metoxi 4 hidroxi
mandelic ) , ce va fi eliminat prin urin .
2. Monoamin oxidaza (MAO) care se gsete la nivelul mitocondriilor din butonii
presinaptici. MAO dezanimeaz oxidativ NA , rezultnd acidul dihirdroximandelic.
Acidul dihirdroximandelic este transformat sub aciunea COMT n acid valinilmandelic,
ce se va elimina prin urin.
33
n intestin, catecolaminele administrate pe cale oral, sunt inactivate n mare parte prin
reacii catalizate de sulfataze ale florei intestinale .

Exist substane medicamentoase care activeaz sau blocheaz receptorii adrenergici,
reprezentnd agonitii sau antagonitii din domeniul adrenergic .
L-dopa administrat ca medicament merge pe calea transformrilor ce duc la formarea
catecolaminelor. La bolnavii cu parkinson , dopa formeaz n creier dopamin i
corecteaz deficitul de dopamin care d manifestrile motorii specifice bolii.
Cocaina , care blochez recaptarea NA n terminaiile simpatice , crete disponibilul de
NA pentru receptorii adrenergici , avnd efect simpatomimetic.
Imipramina mpiedic recaptarea NA n neuronii din creier , mrind disponibilitatea NA n
fanta sinaptic.
A. Simpatomimeticele = stimulante adrenergice = adrenomimetice .
B. Simpatolitice = blocante adrenergice = adrenolitice .
C. Alcaloizii din secara cornut.

A. Simpatomimeticele

Sunt substane care provoac efecte asemntoare celor ale stimulrii nervilor simpatici
acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale .
Marea majoritate a simpatomimeticelor au n structura lor un nucleu feniletilaminic. La
catecolanime ( adrenlin, noradrenalin) i izoprenalin , la nucleul feniletilaminic se mai
adaug 2 grupri OH- fenolice n poziiile 3 i 4 . Aceste grupri permit fixarea la receptorii
adrenergici determinnd efectele i adrenergice.
Lipsa unui OH- reduce efectele , mai ales pe cele , iar absena ambilor OH- ( la
amfetanim i efedrin ) confer proprieti simpatomimetice indirecte.

1. Simpatomimeticele directe acioneaz direct asupra receptorilor adrenergici i
membranari ; unele au efecte predominant , altele au efecte predominant
adrenergice.
Efectele sunt potenate prin :
- denervarea simpatic (mpiedic captarea i inactivarea n terminaiile nervoase ,
i crete suprafaa receptoare disponibil ).
- cocaina ( mpiedic recaptarea i respectiv inactivarea ).
- rezerpina ( realizeaz denervare simpatic de natur chimic )
2. Simpatomimeticele indirecte ptrund n terminaiile simpatice i elibereaz NA n
fanta sinaptic, acionnd prin intermediul ei . Efectele lor sunt micorate prin :
denervare simpatic , cocain ( scade permeabilitatea membranei presinaptice la
simpatomimeticele indirecte ) i rezerpina ( epuizeaz depozitele de NA ).

Dup aciunile farmacologice, simpatomimeticele se mpart n 3 grupe :
I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate , care aciuni i adrenergice.
II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare cu aciuni
-adrenergice i
1
-adrenergice .
34
III. Simpatomimetice folosite ca : bronhodilatatoare , vasodilatatoare i relaxante
uterine , care au aciuni
2
adrenergice.
I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate :
Adrenalina (epinefrina)- efecte :
- vasoconstricie n teritoriul cutanat, al mucoaselor i splanhnic .
- vasodilataie pe musculatura striat , cerebral i coronar .
- stimuleaz proprietile cordului .
- efect bronhodilatator
- relaxeaz musculatura neted digestiv , cu excepia sfincterelor .
- relaxeaz vezica i contract sfincterul vezical .
- midriaz
- crete glicemia , metabolismul oxidativ i valorile metabolismului bazal .
- crete secreia de ACTH ( deci i secreia corticosuprarenalei ) .
Are o molecul instabil, uor oxidabil ; administrat oral, este distrus n mare parte , n
tubul digestiv i n ficat. Injectat subcutanat se absoarbe lent din cauza vasoconstriciei
locale . n organism este inactivat prin aciunea COMT i MAO i prin recaptare .
Reacii adverse substan cu potenial toxic ; dozele terapeutice injectate subcutanat pot
provoca anxietate, palpitaii, lein ; dozele mari hipertensiune brutal , accidente
vasculare , aritmii grave, pn la fibrilaie ventricular . Injectat produce uneori ischemie
local prin vasoconstricie excesiv .
Administrare injecii subcutanate 0,25-0,5 mg ( se folosete soluia 1 la mie ). Mai rar se
folosete calea i.v. i se injecteaz lent 0,1 - 0,5 mg cu mult pruden.
Utilizarea terapeutic este limitat datorit aciunii brutale i a spectrului larg. Principala
indicaie este ocul anafilactic, urmrindu-se stimularea inimii, creterea tensiunii arteriale,
bronhodilataie, ndeprtarea edemului mucoasei traheobronice. n tratamentul crizei de
astm bronic este utilizat n injecii subcutanate. n aplicaii locale , este folosit n scop
decongestiv i antihemoragic .
Efedrina este un alcaloid a crui structur chimic presupune prezena unui oxidril
alcoolic, a unui substituent metil la carbonul al catenei laterale i la gruparea amino ; nu
conine oxidrili fenolici .
Aceste particulariti fac ca molecula s fie solubil, s treac uor prin membrane, s nu
fie degradabil la nivel intestinal ; are efecte nervos centrale i durat prelungit de
aciune . Acioneaz prin mecanism indirect, elibernd noradrenalin din terminaiile
simpatice , i acioneaz n mic msur pe receptorii adrenergici .
Efecte :
- vasoconstrictor , cu creterea tensiunii arteriale ; efectul este lent , cu durat
mare i mai puin intens dect cel al adrenalinei .
- stimuleaz inima
- provoac stimulare psihomotorie cu ndeprtarea senzaiei de oboseal.
- bronhodilatator mai puin intens dect adrenalina .
Nu poate fi folosit timp ndelungat : dup 7-10zile apar fenomene de tahifilaxie (se
explic probabil prin epuizarea depozitelor de NA).
Reacii adverse anxietate, insomnie, uneori palpitaii .
35
Administrare subcutanat ( fiole de 10 mg i 50 mg ) , oral ( comprimate a 50 mg ), local
pe tegumente i mucoase ( soluii 1 %) ca decongestiv. Se folosete limitat n tratamentul
unor stri hipotensive, astm bronic , n miastenia gravis.

II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare

Noradrenalina ( norepinefrina ) efectul principal este vasoconstricia adrenergic .
Efecte :
- vasoconstrictoare n teritoriile cutanate, ale mucoaselor i splanhnice cu
consecine hipertensive.
- efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip
1
este n mare
parte mascat prin reflexe cardioinhibitoare ( declanate de creterea tensiunii
arteriale ) i prin rezistena periferic crescut .
Efecte adverse dozele mari pot crete mult tensiunea arterial cu risc de accidente
cerebrale , cardiace, vasculare . n cazul perfuziei prelungite, ntrerupte brusc, poate
surveni hipotensiunea arterial . Provoac uneori fenomene ischemice , n regiunea venei
n care este perfuzat . Pentru evitarea acestui fapt , este necesar infiltrarea local de
fentolamin care mpiedic vasoconstricia .
Administrare nu se administreaz oral ( este polar ) ; se administreaz n perfuzie
intravenoas lent ( soluie 4 mg la 1000 ml ) .
Este util n tratamentul colapsului .
Fenilefrina i etilefrina sunt amine simpatomimetice , necatecolice, cu molecule stabile
. Acioneaz predominant direct. Au efecte
1
adrenergice vasoconstrictoare. Efectul este
de durat mai lung .
Se administreaz subcutanat, intramuscular, intravenos, mai ales n hipotensiune i
colaps . Fenilefrina se administreaz i oral n strile de tensiune ortostatic .
Nafazolina ( rinofug ) este un derivat sintetic cu efecte similare cu cele ale efedrinei ; se
aplic local n soluii de 1 la mie , ca decongestiv nazal . La copii se evit administrarea,
deoarece se poate absorbi n cantiti crescute prin mucoasa nazal , cu deprimarea
SNC. Se folosete maxim 7-10 zile datorit fenomenelor de tahifilaxie . Acioneaz prin
eliberarea de NA .
Este indicat mai ales n rinitele acute seroase .
Dopamina catecolamin ce stimuleaz att receptorii adrenergici ct i pe cei
dopaminergici din periferie .
Efecte :
- crete fora contractil a miocardului crescnd debitul cardiac ( efect
1

adrenergic )
- scade rezistena periferic, producnd vasodilataie mezenteric i renal ( efecte
dopaminergic ).
- dozele mari mresc rezistena periferic total prin efect vasoconstrictor
adrenergic .
Se folosete sub form de perfuzie i.v. mai ales n oc cardiogen.
Dobutamina este un derivat de dopamin care stimuleaz selectiv receptorii
1

adrenergici .
36
Se folosete n perfuzie i.v. n oc sau insuficien cardiac .

III. Simpatomimetice folosite ca : bronhodilatatoare , vasodilatatoare i relaxante uterine
au aciuni
2
adrenergice fiind utile n astmul bronic , afeciuni vasculospastice periferice
sau n iminena de avort sau de natere prematur .
Structural, conin un substituent voluminos la gruparea amino care nu permite fixarea pe
receptorii .
Izoprenalina ( bronhodilatin ) este un bronhodilatator cu efect intens i durat relativ
scurt . Se administreaz n inhalaii ( aerosoli ) sau sublingual n combaterea crizei de
astm. Datorit efectului cardiostimulator ( are i efecte
1
) se folosete injectabil n blocuri
atrioventriculare , insuficien cardiac.
Reacii adverse : palpitaii, tulburri de ritm .
Salbutamolul i fenoterolul sunt compui necatecolaminici cu efecte bronhodilatator
(au predoninant aciune
2
adrenergic ; aciunea
1
cardio stimulatoare este mai slab ).
Molecula este stabil ; efectul este durabil . Principala indicaie este astmul bronic .
Salbutamolul este util i ca relaxant uterin .

B. Simpatolitice

Sunt substane care inhib funcia sinapselor adrenergice. Sunt clasificate n :
A. Blocantele adrenergice ,sau inhibitoare adrenergice sau adrenolitice - blocheaz direct
receptorii adrenergici, mpiedicnd astfel efectele substanelor simpatomimetice i
efectele stimulrii simpaticului .
B. Neurosimpatolitice sau blocantele terminaiilor adrenergice acioneaz pe terminaiile
simpatice periferice i epuizeaz depozitele de NA sau mpiedic eliberarea
mediatorului chimic .

A. Blocantele adrenergice directe

1. Blocantele adrenergice
- mpiedic aciunile ale adrenalinei prin blocarea electiv a receptorilor specifici
- mpiedic vasoconstricia
1
adrenergic , dar nu i vasodilataia vasoadrenergic
.
- majoritatea blocantelor adrenergice provoac vasodilataie prin diminuarea
controlului simpatic vasomotor .
- favorizeaz tahicardia datorit blocrii receptorilor
2
, cu eliberare crescut de NA
care acioneaz asupra receptorilor adrenergici.
Tolazolina este derivat imidazolic .
Efecte :
- blocheaz receptorii adrenergici cu vasodilataie
- stimuleaz inima, prin aciune adrenergic indirect .
- stimuleaz musculatura neted digestiv prin aciune parasimpatomimetic
- stimuleaz secreia gastric prin aciune histaminic.
Reacii adverse sunt relativ frecvente : de exemplu, tahicardia reflex excesiv .
37
Contraindicaii sunt numeroase ; de exemplu : ulcer, cardiopatie ischemic .
Indicaii n afeciuni vasculospastice.
Fentolamina (regitina) este derivat imidazolic ; este utilizat ca vasodilatator n afeciuni
vasculospastice . Se folosete n diagnosticul i tratamentul feocromocitomului
(hipertensiunea arterial provocat de aceast tumor secretoare de catecolamine este
sczut specific de fentolamin ).
Reacii adverse : hipotensiune excesiv ; contraindicaii la persoanele cu ateroscleroz .
Prazosin este un blocant
1
adrenergic electiv care provoac vasodilataie i
hipotensiune. Nu determin tahicardie reflex ( nu blocheaz receptorii
2
). Este folosit ca
antihipertensiv .

2. Blocantele adrenergice
mpiedic selectiv efectele ale substanelor simpatomimetice i ale excitrii fibrelor
simpatice . Ele acioneaz antagonist competitiv i blocheaz receptorii adrenergici de la
nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic .
Structura chimic: nucleu benzenic , caten lateral alchil aminic ; ca i stimulantele
adrenergice au un substituent voluminos la gruparea amino care permite fixarea electiv
de receptorii . Blocantele se deosebesc de stimulentele adrenergice prin substituenii
la nucleul aromatic .
Principalele efecte sunt :
- pe inim : bradicardie se diminueaz aciunea stimulilor simpatici i al
catecolanimelor ; se micoreaz automatismul sinusal i cel ectopic, este
ntrziat conducerea atrioventricular, este mrit perioada refractar a fibrelor
miocardice .
- scad presiunea arterial ; mecanismul antihipertensiv nu este bine precizat ( se
presupune c blocheaz adrenergic unele formaiuni din SNC, avnd drept
rezultat scderea tonusului vasomotor periferic ); La scderea tensional poate
contribui diminuarea debitului cardiac ( prin privarea inimii de controlul adrenergic
cardiostimulator ) ca i scderea activitii reninei .
- efect antianginos se diminu frecvena i intensitatea crizelor dureroase la
bolnavii cu angin pectoral (scade controlul adrenergic al inimii cu micorarea
contractilitii i a frecvenei sinusale .
Reacii adverse : pot agrava astmul bronic, pot avea efecte duntoare la bolnavii cu
insuficien cardiac ; este necesar pruden n asocierea cu insulina sau antidiabeticele
de sintez ( pentru c inhibiia adrenergic mascheaz simptomele vegetative ale
reaciilor hipoglicemice ).
Propranololul (Inderal) este principalul blocant .
Efecte :
- antiaritmic, antianginos i antihipertensiv .
- nu produce coronarodilataie (mpiedic tahicardia de efort);
- nu produce vasodilataie
- scade secreia de renin ;
- are i aciune chinidinic (deprim miocardul prin aciune direct.
38
Reacii adverse risc de deprimare cardiac excesiv, producere de blocuri de
conducere, tulburri ale metabolismului glucidic .
Contraindicaii la astmatici, bradicardici, diabetici, n caz de blocuri.
Administrare se administreaz obinuit pe cale oral ( cu doze zilnice ntre 40-240 mg n
funcie de indicaii i de bolnav) ; se administreaz i injectabil.
Metoprolol, Atenolol sunt blocante selective; la doze terapeutice blocheaz mai ales
receptorii
1
; sunt indicate n cazul unui risc crescut de bronhoconstricie (exemplu:
bolnavi care sufer de angin i astm bronic).

B. Neurosimpatoliticele sunt simpatolitice indirecte care blocheaz terminaiile
adrenergice periferice ; mpiedic, prin mecanisme diverse, eliberarea NA n fanta
sinaptic. Scad sau anuleaz rspunsul la stimularea nervilor simpatici, inhib aciunea
simpatomimeticelor indirecte , deoarece mpiedic eliberarea de NA . Poteneaz aciunea
simpatomimeticelor directe realiznd o denervare sinaptic de natur chimic .
-metildopa substitue dopa ducnd la formarea metil noradrenalinei , un fals
mediator. Acesta acioneaz la nivelul unor structuri adrenergice din creier i determin
inhibarea simpaticului periferic cu consecine hipotensive. Acioneaz i asupra
receptorilor persinaptici
2
inhibnd eliberarea mediatorului adrenrgic.
-metiltirozina mpiedic formarea catecolaminelor .
Guanetidina este un derivat de guanidin cu structur cuaternar de amoniu.
Are proprieti neurosimpatolitice datorit mpiedicrii eliberrii NA prin terminaiile
simpatice, unde se acumuleaz i stabilizeaz membrana presinaptic. Datorit paraliziei
periferice a simpaticului, guanetidina diminueaz controlul vasomotor tonic i reflex. Este
folosit ca antihipertensiv n forme avansate de hipertensiune arterial . Este un
medicament greu de mnuit terapeutic , deoarece exist o diferen mic ntre doza
eficace i cea care produce colaps ortostatic .
Contraindicaii insuficien coronarian, ateroscleroz cerebral avansat (
hipotensiunea poate scdea periculos presiunea de perfuzie n teritoriile ischemice ),
insuficien renal , insuficien cardiac .
Rezerpina (Hiposerpil, Raunervil) este alcaloid indolic cu aciune inhibitoare asupra
terminaiilor simpatice i asupra unor terminaii adrenergice din creier .
Efectul se datoreaz epuizrii depozitelor de adrenalin prin mpiedicarea transportului
activ, care asigur captarea mediatorului n granulele de depozit . Este folosit ca
antihipertensiv provoac hipotensiune arterial datorit diminurii controlului simpatic
vasomotor . De asemenea , are aciune tranchilizant i neuroleptic datorit epuizrii
depozitelor de catecolamine i serotonin din SNC . Reacii adverse : hipotensiune
excesiv, sedare .
Se administreaz n injecii intramusculare n urgene ; n cazul administrrii orale efectul
hipotensiv este slab, se instaleaz lent, i este de lung durat .
Disulfiram scade depozitele de catecolamine.
Clonidina stimuleaz electiv receptorii
2
, provoac inhibiie simpatic, mpiedicnd
eliberarea de NA .

39
C. Alcaloizii din secar cornut

Alcaloizii din secara cornut reprezint o grup aparte printre substanele care acioneaz
n domeniul adrenergic. Unii alcaloizi sunt agoniti pariali , iar sunt antagoniti ,
interesnd att catecolanimele ct i serotonina.
Aceti alcaloizi au o structur chimic asemntoare : un nucleu tertraciclic i o molecul
de acid lisergic .
Se mpart n 2 grupe chimice :
1. Ergopeptinele sau alcaloizi peptidici : ergotamina, ergotoxina i un derivat de
sintez bromocriptina.
2. Amide ale acidului lisergic : ergometrina, metilergometrina, metisergida i
lisergida (LSD). Ultimele 3 substane sunt obinute prin sintez.
Aceti alcaloizi au un spectru larg de aciune:
- stimulant i blocant adrenergice
- stimulant i blocant serotoninice ( n funcie de doz )
- stimulant dopaminergic central
- vasoconstrictoare
- oxitocinic
- emetic
Acest spectru larg este explicat prin asemnarea structural a alcaloizilor cu aminele
biogene.
1. Ergopeptinele
a. Ergotamina are n principal aciune vasoconstrictoare, predominant n teritoriul
carotidian . Vasoconstricia se datoreaz stimulrii adrenergice i a receptorilor
serotoninergici . La doze mari provoac vasoconstricie marcat, cu risc crescut de
ischemie acut. La doze toxice are i proprieti blocante adrenergice .
Este utilizat n tratamentul accesului de migren .
b. Dihidroergotamina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian, fiind indicat
n tratamentul migrenei . De asemenea , contract electiv venele este util n
hipotensiunea ortostatic i n profilaxia trombozei venoase.
c. Dihidroergotoxina are efect blocant adrenergic, producnd vasodilataie, n
special n teritoriul cerebral i mbuntind metabolismul neuronal . Este folosit n
tulburri de memorie senile.
d. Bromocriptina produce stimulare dopaminergic central , fiind folosit n
tratamentul bolii Parkinson.
2. Amidele acidului lisergic
a. Ergometrina i metilergometrina cresc tonusul musculaturii uterului, prin
stimulare adrenergic, acest efect fiind folositor n profilaxia metroragiilor
postpartum.
b. Metisergida provoac vasoconstricie n domeniul carotidian prin stimulare
adrenergic i serotoninergic. Este folosit n profilaxia acceselor de migren.
c. Lisergida sau LSD are proprieti psihotomimetice, halucinogene , prin aciune
antiserotoninic i stimulant dopaminergic la nivelul SNC.

40



Anestezice generale i locale
Anestezice generale
Narcoz = anestezie general
Caractere:
Somn anestezic (narcotic): bolnavul nu poate fi trezit
Analgezie
Suprimarea reflexelor viscerale
Relaxarea musculaturii striate
Perioade i faze
1. Perioada de inducie. Se caracterizeaz prin: analgezie, amnezie i excitaie. Scoara
cerebral este prima prins, asemntor decorticrii. Excitaia poate fi motorie sau
psihic.
a) Faza de beie (rausch): analgezie iniial. Se caracterizeaz prin: diminuarea
contienei. Apar stri onirice, halucinaii. Anestezia este moderat.
b) Faza de excitaie (delir): Se pierde cunotina. Apare excitaie psiho-motorie, tonusul
muscular este crescut, este stimulat funcia respiratorie i cardio-vascular.
Intervenia chirurgical nu este posibil. Aceste dou faze trebuie s fie ct mai scurte.
2. Perioada de anestezie general propriu-zis. n somnul anestezic, respiraia i circulaia
devin normale. Analgezia este prezent
a) Somn superficial: dispare reflexul cornean, maseterii sunt contractai, spasm
laringean. Intervenia chirurgical este imposibil.
b) Somn profund: dispar treptat reflexele, musculatura este relaxat, micrile
respiratorii profunde i rare. Permite intervenia chirurgical. Dac anestezia nu e
bine controlat, se trece n faza de alarm.
c) Alarm: deprimare progresiv a funciei cardio-vasculare i respiratorii. Aceasta duce
la perioada toxic.
3. Perioada toxic: pericol de stop respirator.
Indici fiziologici
Respiraia. Iniial e stimulat (rapid i neregulat):
Hipoxie i hipercapnie
Efect iritant al anestezicului
ndeprtarea mecanismelor frenatoare centrale
Devine normal n perioada 2 i se deprim n alarm. Accidente: apnee toxic prin supradozare
sau hipersecreie traheobronic (stimulare vagal, se trateaz cu atropin).
Aparatul circulator. Este stimulat n prima faz, normal n faza de anestezie propriu-zis i
deprimat n alarm. Anesteziile generale au indice terapeutic mic (2,3) i creterea uoar a
dozelor devine toxic, cu risc de deprimare cardiac. Influenele vagale au efect deprimant
cardiac. Se trateaz cu atropin intravenos.
Pupila. Este n midriaz n faza de inducie i toxic i normal n anestezia propriu-zis.
Reflexe. Sunt hiperactive iniial, apoi abolite treptat:
Cornean: somn superficial (dispare)
41
Pupilar la lumin: dispare n faza de alarm
Faringian, laringian, deglutiie: dispar n somnul superficial
Glotic: dispare la trecerea n somnul profund.
Peritoneal: dispare la trecerea n somnul profund.
Tonus muscular: Este crescut n perioada de inducie, apoi deprimat progresiv, n funcie de
anestezic. Paralizia muscular nu este complet, de aceea se adaug substane paralizante
(curarizante).
Mecanisme
Aciunea este nespecific, anestezicul general provoac o deprimare prin hiperpolarizare i prin
scderea excitabilitii neuronilor din diferite etaje SNC, implicate fiind canalele de potasiu.
Medicaia pre- i intra-anestezic
Efectele preanestezicelor:
Calmare (cresc catecolaminele?)
Favorizeaz o inducie rapid i uoar
Accentueaz analgezia
Reduc influenele vagale reflexe
mpiedic aritmiile ectopice de cauz catecolinergic
Permit reducerea dozei de anestezic general
Medicamentele:
Benzodiazepina: sedativ, trankilizant, hipnotic, miorelaxant.
Neuroleptice: sedativ, trankilizant, antiemetic.
Atropina: scade influenele vagale.
Scopolamina: parasimpaticolitic, sedativ, amnezic.
Opioide (morfina): accentueaz efectul analgezic.
Medicamente cardiovasculare: reducerea aritmiilor.
Anestezicele provoac deprimri circulatorii sau respiratorii, cele respiratorii fiind combtute
cu: Doxapran, Flumaxemin, Naloxon.
n blocul curarizant se intervine cu: Neostigmin i Atropin.
Tipuri de anestezie general:
A. Echilibrat: administrare anestezic i medicaie colateral.
B. Intravenoas total: Benzodiazepin i opioide
C. Neurolept-anestezia: Neuroleptice, analgezic opioid i anestezic general inhalator.
D. Disociativ: Ketamin.
Farmaco-cinetic
Presiunea parial a anestezicului general n aerul inspirat influeneaz n mod direct
ptrunderea n organism. Presiunea parial n sacii alveolari crete cu fiecare respiraie, pn la
echilibru. Echilibrul se realizeaz mai repede la presiune parial mare.
Coeficientul de partiie: C
anestezic n snge
/ C
anestezic n amestec gazos
.
Anestezicele liposolubile trec n snge, coeficientul de partiie fiind mare. Necesit un timp mai
lung pentru dizolvare i pentru a ajunge n SNC. Perioada de inducie i revenirea din anestezie
sunt lungi. Ex. Metoxifluran, Eter.
Anestezicele puin liposolubile au un coeficient de partiie mic. Trec rapid n snge i ajung
rapid n SNC. Inducia i revenirea sunt scurte. Ex. Ciclopropan, Protoxid de azot.
42
Concentraia alveolar minim(MAC): Este concentraia de anestezic din aerul alveolar care
provoac anestezie general ce permite intervenii chirurgicale la 50% din pacieni.
Doza anestezic relativ: MAC* Coeficient de partiie snge-gaz. Difer n funcie de
anestezic.
Distribuia anestezicului n esuturi
Anestezicul trece din aer n snge. Fiind liposolubil, ia calea esuturilor i organelor bogate n
lipide, ca SNC, unde se produce efectul. De aici se redistribuie dup un timp n esutul muscular
i, n final, n esutul adipos. Nu ajunge de la nceput n esutul adipos datorit vascularizaiei
mai reduse.
Eliminarea se face pulmonar.(?) Primele eliminate sunt cele cu coeficient de partiie mic.
Tipuri de anestezice locale:
A. Inhalatorii:
1. Lichide volatile (se volatilizeaz n contact cu aerul): Halotan, Metoxifluran,
Enfluran, Izofluran, Eter dietilic.
2. Gaze: N
2
O
2
, Ciclopropan.
Halotan hidrocarbur fluorurat, cu o poten medie. Produce analgezie i deprim
musculatura slab (necesit suplimentare). Reflexele faringian i esofagian sunt deprimate
precoce. Deprim respiraia i circulaia: hTA i bradicardie.
Dezavantaj: aritmogen, deoarece sensibilizeaz cordul la catecolamine (acestea produc i stres
i anoxie). Alte reacii adverse: afectare hepatic (chiar necroz) prin mecanism idiosincrazic,
hipertermie malign (creterea excesiv a temperaturii) i rigiditate muscular. Poate fi mortal.
Este contraindicat n afeciuni hepatice, miocardice, n asociere cu adrenergice, substane ce
scad tensiunea arterial (-blocante, neuroleptice) i respiraia (morfinice).
Metoxifluran eter halogenat. Prezint liposolubilitate mare (inducie 15 min.). Are efect
analgezic bun, produce relaxare muscular incomplet. Nu inhib motilitatea uterin.
Reacii adverse: nefrotoxic, prin fluorura obinut prin metabolism.
Enfluran eter halogenat. Produce blocare neuro-muscular bun, cu analgezie mai slab.
Inducia dureaz minute.
Dezavantaj: deprim puternic respiraia (necesit asistare, nu deprim prea mult aparatul cardio-
vascular).
Izofluran izomer de Enfluran. Are toxicitate redus. Nu influeneaz inima, dar d
vasodilataie, cu scderea tensiunii arteriale. Relaxeaz musculatura uterin.
Eter dietilic nu mai este utilizat, este foarte iritant pentru mucoasa traheo-bronic i gastric.
Produce hipersecreie traheo-bronic, bronhospasm, grea, vrsturi. Are inducie lung i
aciune mic.
Protoxid de azot n amestec cu oxigenul (70%N
2
O
2
, 30%O
2
). Este prea slab pentru efect
analgezic complet, se folosete pentru completarea altor anestezice generale.
Ciclopropan Produce inducie rapid, analgezie ridicat, relaxare mic. Este aritmogen.
B. Intravenoase
1. Barbiturice
a) Tiobarbiturice (atom de S la C
2
) tiopentasodic (pentotan).
b) Metohexital Sodic (N
1
-metilat).
43
Sunt foarte liposolubile. Injectate intravenos ajung repede i n concentraie mare la
SNC, producnd rapid (30s) deprimarea acestuia, cu somn anestezic. Nu produc
analgezie i miorelaxare. Se redistribuie foarte rapid, efectul fiind de scurt durat
(15..30min.). Sunt indicate pentru inducie sau pentru intervenii de scurt
durat(ortopedie, endoscopie).
44
Reacii adverse:
deprimare respiratorie i cardiovascular
spasm laringean, datorit creterii reflexivitii laringiene i traheo-
bronice.
Necroz local la extravazare
2. Benzodiazepine
a) Diazepam
b) Midazolam
Produc deprimare central lent i mai mic dect barbituricele. Sunt
miorelaxante. Mecanismul este de facilitare a transmiterii GABA-ergice, cu
creterea influxului de Cl
-
, producnd hiperpolarizare i inhibiie.
Flumazemil antagonist pe receptorii GABA. Este folosit n combaterea
deprimrii respiratorii produse de agoniste.
3. Opioide
a) Ketamina (Ketalar- comercial). Se nrudete cu Pentidina. Are efect rapid
(30s), cu o durat de 30min. Produce anestezie disociativ: somn superficial
i analgezie foarte mare. Nu deprim respiraia i stimuleaz circulaia.
Mecanism: aciune pe scoar i sistemul limbic, ca antagonist competitiv
fa de acidul glutamic pe receptori specifici NMBA.
Reacii adverse: poate crete presiunea intracranian i intraocular. La
trezire d agitaie i fenomene psihotice, grea, vom.
b) Neurolept-analgezia: asociere Droperidol (neuroleptic opioid din clasa butil-
fenole) cu Fentanil (opioid nrudit cu pentadina?). Dac se administreaz
protoxid de azot: neurolept-anestezie. Produce somn n 4 minute, pentru 2-6
ore, analgezie bun, deprimare respiratorie i circulatorie. Inhibnd sistemul
dopaminergic, pot s apar fenomene extrapiramidale i rigiditate
muscular.
Anestezice locale
Acioneaz pe formaiuni nervoase periferice. Determin pierderea reversibil a sensibilitii
dureroase. Nu afecteaz contiena sau fenomenele vitale. Sunt indicate n intervenii
chirurgicale mici, de scurt durat, pentru manevre endoscopice sau afeciuni medicale.
Cele mai sensibile fibre nervoase sunt cele subiri i fr mielin, apoi urmeaz o deprimare de
la suprafa spre profunzime, pentru fibre mai groase. Primele sunt fibre vegetative senzaia
de cldur (blocare simpatic), apoi fibrele dureroase, termice, proprioceptive, tact i presiune,
motorii (n final).
Mecanism
Blocheaz canalele membranare pentru Na
+
i mpiedic fluxul transmembranar. Fibra nu se
mai depolarizeaz.
Structur
Prezint un rest aromatic lipofil, o caten de legtur i o grupare NH
2
hidrofil. Fenomenul de
caten de legtur se clasific n: amide i esteri. n funcie de pK i pH predomin forma
ionizat sau neionizat (liposolubil).
Lidocain: pK=7,9. Deci n mediul intern se gsete n form neionizat: efect rapid, puternic,
trece prin membrane.
45
Procaina: pK=8,9. Deci n mediul intern se gsete n form ionizat: efect mai lent, intensitate
mic.
Tipuri de anestezie local
1. De suprafa (contact): direct pe tegumente lezate sau mucoase.
2. Infiltraie: injectarea soluiei anestezice n esut, strat cu strat.
3. De conducere (regional): cuprinde un teritoriu inervat de un trunchi nervos:
Anestezie prin bloc nervos (truncular, plexar): ...
Rahianestezia: injectare n spaiul subarahnoidian. Sunt prinse rdcinile
posterioare i straturile superficiale medulare. Se utilizeaz n intervenii uoare
pe abdomen inferior, perineu, membre inferioare.
Epidural: injectarea n spaiul epidural, de unde difuzeaz subarahnoidian sau
paravertebral.
Farmacocinetic
Potena depinde proporional de liposolubilitate.
Intensitatea de aciune variaz proporional cu concentraia anestezicului local, variabil n
funcie de gradul dorit.
Durata de aciune local depinde de:
Legarea de proteinele plasmatice i tisulare: efect prelungit prin staionare.
Vascularizaia local: n zone bogat vascularizate sau cu efect vasodilatator au durat
scurt. Se asociaz cu vasoconstrictoare: adrenalin (1/105, 1/210), etil-nefrin?
Structur
A. Amidic: metabolizat prin dezaminare hepatic, cu timp de njumtire mare.
B. Esteric: timp de njumtire scurt, inactivate de colinesterazele plasmatice.
Influeneaz persistena amestecului n organism.
Clasificare
I. n funcie de poten i durata de aciune:
Mare (peste 3 ore):
- Bupivacain
- Etidocain
- Tatracain
- Cinocain
Medie (1..2ore):
- Lidocain
- Mepivacain
- Prilocain
Mic (20..60 min.):
- Procain
- Clorprocain
II. n funcie de structur:
Amidic
- Lidocain
- Mepivacain
- Bupivacain
46
- Etidocain
- Articain
- Cincocain
- Prilocain
Esteric
- Procain
- Clorprocain
- Tetracain, Benzocain i Cocain- strict local.
Reacii adverse
A. Amidice: intravenos doze mari: stimuleaz SNC, convulsii, excitaie psiho-motorie,
hipertermie malign, deprim miocardul (hTA). Ex. Lidocaina i Cocaina au efect
antiaritmic.
B. Esterice: reacii alergice locale sau generale. Necesit test de sensibilitate. n special
procaina are i efect biotrofic, cu stimularea regenerrii neuronale i ntrzierea
mbtrnirii.



FARMACOLOGIE

CURS 8

HIPNOTICE I SEDATIVE


Influentarea gradata a SNC se face cu hipnotice si sedative, n timp ce influentarea
brusca se face cu ajutorul anestezicelor.
Gradele deprimarii SNC sunt, in functie de doza administrata:
- la doze minime se obtine un efect anxiolitic
- la doze din ce n ce mai mari se obtin, n ordine, urmatoarele efecte:
- sedare
- somn hipnotic
- somn anestezic sau coma controlata
- moarte
Din aceasta clasa fac parte barbituricele si benzodiazepinele.

Barbituricele - sunt substante cu structura acida ce au efect anxiolitic mare. La doze
mici se obtine un efect sedativ.
Benzodiazepinele - au efecte mai moderate, mai usor de controlat. La doze mici se
obtine un efect anxiolitic. La doze mai mari efectul difera n functie de doza.
Efectul sedativ - reprezinta deprimarea globala a functiilor SNC . Sedarea produce:
- scaderea activitatii psihointelectuale, a capacitatii de nvatare, de memorizare,
scaderea performantelor intelectuale, motorii.
47
- latenta mai mare de instalare a reflexelor neconditionate (ca o stare ntre somn
si veghe).
- relaxare musculara - este utila n unele stari spastice n patologia coloanei
vertebrale, ce produce contractura reflexa a musculaturii si comprima nervii spinali
ntre corpurile vertebrale . Astfel, miorelaxarea duce la disparitia durerii.
- nu produce analgezie
- benzodiazepinele produc amnezie anterograda ( de cnd a nceput efectul si
pna cnd se termina ) - acest efect este util n manevrele neplacute pentru pacient :
tubaj duodenal, radioterapie interna . Benzodiazepinele se folosesc n anestezia
generala, n medicatia preanestezica (nu ca anestezic, datorita dozelor mari) datorita
efectului anxiolitic. De asemenea, potenteaza efectele anestezicelor generale.
- la doze mai mari dect doza de sedare, dar mai mici dect doza hipnotica, se
produce scaparea de sub control a comportamentului bolnavilor apare mai frecvent
la batrni : agitatie, neliniste, tristete sau veselie, insomnie, hiperexcitabilitate.
Sedarea se obtine cnd administram medicamente de tip sedativ sau hipnotic asociate
cu alte categorii de medicamente : rezerpina, clonidina .
La doze mai mari se obtine efectul hipnotic, care este efect de favorizare a instalarii si
mentinerii somnului. Somnul fiziologic reprezinta repetarea unor cicluri de aproximativ
de 90 min :
- somn lent - are 4 faze : n fazele 3 si 4 apar unde lente pe EEG.
- somn rapid ( REM)
Aceste medicamente se administreaza numai la persoanele cu insomnie diagnosticata.
Dupa administare, se fac o serie de teste de monitorizare. Clinic, ne intereseaza:
- traseul EEG
- se pune pacientul sa completeze niste formulare
- se observa fenomenele ce apar a 2-a zi - fenomenele reziduale.
Medicamentele hipnotice scad durata fazelor 3 si 4 de somn lent . Barnituricele
influenteaza mai mult somnul fiziologic (scad durata somnului REM) dect
benzodiazepinele . Utilizarea prelungita a hipnoticelor produc modificari ale ciclului de
somn. Privarea de somn REM pentru o perioada lunga de timp duce la moarte. Oprirea
brusca a unui tratament cu hipnotice duce la o exacerbare a efectelor care au fost
inhibate cu tratament (exacerbarea fazelor 3 , 4 si REM, ce au fost scazute n
tratament, cosmaruri, nevroze, insomnie) .
Tratamentul cu hipnotice se reconamda numai n insomnia persistenta sau cronica.
Insomnia produsa durere nu se poate trata cu hipnotice. De asemenea, n insomnia
produsa de anxietate sau depresie nu se administreaza hipnotice, pentru ca stimularea
SRAA accentueaza insomnia.
Insomniile pot fi:
- insomnia de inductie - pacientul nu reuseste sa adoarma sau adoarme foarte
greu. Se folosesc n tratament hipnotice cu durata scurta de actiune.
- insomnia de mentinere - pacientul adoarme foarte repede, apoi se trezesc la 1-
2 ore. La acesti pacienti se administreaza hipnotice cu durata lunga de actiune.

48
Mecanismul de actiune al hipnoticelor

Barbituricele si benzodiazepinele actioneaza la nivelul receptorilor GABA (GABA este
un neurotransmitator inhibitor la nivelul SNC). Receptorul GABA este o proteinace
formeaza cu canalul de Cl
-
un complex cu 4 subunitati:
- 2 subunitati o
- 2 subunitati |
Ambele subunitati au 4 segmente transmembranare cu capetele la exteriorul celulei.
Fixarea pe receptorii GABA si actionarea lor produce deschiderea si mentinerea
deschisa a canalelor de Cl
-
, apare un influx de Cl
-
n celula, ce produce o
hiperpolarizare si deci blocarea aparitiei potentialului de actiune. Exista o corelatie
ntre canalele de Cl
-
si canalele de Na
+
si K
+
: daca dupa deschiderea canalelor de Cl
-

se deschid si canalele de Na
+
sau de K
+
, inhibitia produsa se numeste silent
inhibition. Pe suprafata receptorilor GABA, mai ales pe subunitatile o exista situsuri de
legare pentru barbiturice si benzodiazepine. Acestea nu modifica ele nsele canalele
de Cl
-
, ci favorizeaza actiunea neurotransmitatorului GABA. Barbituricele si
benzodiazepinele au afinitate pentru receptorii GABA si i activeaza sunt agonisti.
Barbituricele favorizeaza mentinerea deschisa a canalelor de Cl
-
. Benzodiazepinele
modifica conformatia receptorilor, iar GABA se fixeaza mai bine.
Efecte:
- sedare
- efecte anticonvulsivante.
- scaderea sensibilitatii nervoase la diferiti stimuli
- scaderea performantei intelectuale.
Unele substante se fixeaza pe receptori, produc modificari conformationale, dar
blocheaza legarea GABA si deci inhibitia; aceste substante se numesc agonisti
inversi : | carbolina.
Antagonistii GABA blocheaza receptorii GABA; unul dintre acestia sunt Flumazenil,
care este o benzodiazepina antagonista, si se administreaza n intoxicatiile cu
benzodiazepine. Alti antagonisti, ce au un efect convulsivant important, sunt :
Bicuculina, Picrotoxina.
Flumazenilul este util n pentru controlul anesteziei cu benzodiazepine. Acesta are
durata scurta de actiune si scoate bolnavul din anestezie.
La nivelul receptorilor pentru benzodiazepine actioneaza 2 substante endogene:
1. DBI - diazepam binding inhibitor
2. BBIA - benzodiazepin binding inhibitor action
Aceste substante pot determina convulsii, anxietate, excitatie psihica. Anxietatea s-ar
putea trata deci cu un inhibitor de DBI si BBIA, adica Flumazenil. Utilizarea
barbituricelor si benzodiazepinelor ca anxiolitice : Barbituricele sunt sedativ-anxiolitice,
iar benzodiazepinele sunt sedativ-hipnotice.
Folosirea cronica a acestora duce la dependenta. Dependenta psihica apare mai
repede la persoanele cu labilitate psihica mai mare. Dependenta fizica apare datorita
confortului anxiolitic. Oprirea brusca a tratamentului duce la aparitia sindromului de
49
abstinenta: agitatie, insomnie, anxietate, cresterea excitabilitatii organismului, convulsii
(nu spontan, ci la stimuli de intensitate mica); triada de simptome: convulsii, tremor,
delir - apare la sindromulde abstinenta cu barbiturice si alcool. Aceste simptome nu se
instaleaza brusc, ci la 2-3 zile pentru compusii cu durata scurta de actiune, si la 8-9
zile pentru compusii cu durata lunga de actiune (n acest caz, simptomele sunt mai
scazute deoarece organismul se adapteaza datorita latentei mai mari).

Toleranta are 2 componente :
1. Componenta farmacodinamica - este majora ; scade reactivitatea SNC
datorita modificarilor receptorilor.
2. Componenta farmacocinetica - se observa dupa 1-2 saptamni de tratament;
este mai evidenta pentru barbiturice datorita fenomenelor de autoinductie enzimatica.
Fenobarbitalul este cel mai puternic inductor enzimatic. La benzodiazepine se poate
descrie un efect inductor enzimatic dar este neglijabil.
Consumul alcoolului n timpul tratamentului cu substante hipnotice si anxiolitice este
contraindicat datorita potentarii efectelor acestor medicamente.
Efecte legate de inductia enzimatica:
Fenobarbitalul - creste metabolismul altor medicamente : asocierea fenobarbitalului cu
anticoagulante orale creste riscul trombozelor pentru ca anticoagulantele se
metabolizeaza repede. }n aceasta situatie se creste doza de anticoagulante. Daca se
doreste oprirea tratamentului cu fenobarbital, doza de anticoagulante fiind mare apare
riscul unor hemoragii.
De asemenea, dispare protectia contraceptiva la femeile care iau contraceptive orale
risc crescut de sarcina.
}n cazul porfiriilor hepatice (boli cu defecte enzimatice), fenobarbitalul stimuleaza
acumularea de de profirine n tesuturi, acestea avnd toxicitate mare pentru sistemul
nervos si muschi (determina paralizii).
Barbituricele au efect inductor enzimatic mai intens, cu ct au perioada de actiune mai
lunga. Amobarbitalul, Ciclobarbitalul, Septobarbitalul au durata scurta de actiune
(2-6 ore) nu au efect inductor enzimatic.
Fenobarbitalul, datorita efectului inductor enzimatic, este folosit n tratamentul icterului
neonatal, pentru inducerea activitatii enzimelor implicate n metobolismul biliribinei.
Fenomenele reziduale sunt efectele de a 2-a zi, dupa administrarea medicamentului.
Barbituricele au efect lung, aparnd sedarea reziduala. Efectul benzodiazepinelor este
scurt (2-6 ore ) . Pentru evitarea efectelor reziduale se administreaza barbiturice cu
durata scurta de actiune. Pentru evitarea dependentei se recomanda administrarea
fractionata a barbituricelor (la diferenta de 2 zile).

Intoxicatia acuta cu hipnotice (barbiturice si benzodiazepine):
- la barbiturice se produce mai repede moartea. Se recomanda spalatura
gastrica, alcalinizarea urinii pentru eliminarea mai rapida a toxicului acid (se da
Na
2
CO
3
sistemic), sustinerea functiei vitale (intubatie, ventilatie mecanica, sustinerea
functiei circulatorii). Barbituricele, folosite ca anastezice generale, deprima respiratia si
50
cordul, deoarece deprima bulbul nainte de a deprima maduva (n anestezia cu
anestezice generale, bulbul este deprimat ultimul) ; n acest caz se intubeaza bolnavul.
- la benzodiazepine intoxicatia nu este asa de grava este putin probabil ca
pacientul sa moara. }n acest caz se administreaza Flumazenil . Flumazenilul nu se
administreaza n intoxicatia cu barbiturice, deoarece o agraveaza.
}n intoxicatia cronica , daca dependenta apare la un drog cu durata scurta se
nlocuieste drogul cu un medicament cu durata lunga de actiune.Se realizeaza astfel ,
dependenta controlata , prin scaderea treptata a dozei.Astfel, sindromul de abstinenta
apare mai trziu si este de intensitate mai mica.
}n intoxicatia cronica cu droguri nu se administreaza antagonisti pentru ca produce
sindromul de abstinenta.

Etanolul
Are cam aceleasi efecte cu medicamentele sedativ hipnotice. Alcoolul se inclaveaza n
membrana celulara , i creste flexibilitatea si modifica functionarea canalelor si
pompelor ionice.
}n intoxicatia acuta se administreaza glucoza pentru evitarea hipoglicemiei.
Intoxicatia cronica este responsabila de toxicitatea la nivelul multor organe:
- ciroza hepatica- frecventa crescuta a ginecomastiei si atrofiei sexuale
- nevrite - intoxicatii ale nervilor periferici care apar la nceput ca niste arsuri la
nivelul membrelor , mai trziu aparnd flapping tremor.
- miocardopatie- scade forta de contractie a fibrelor miocardice .
- tub digestiv - creste secretia de HCl si scade secretia de mucus ulcer ,
gastrite.
Da dependenta si sindrom acut de abstinenta.
}n tratarea alcoolismului se folosesc :
- psihoterapia
- terapia medicamentoasa - se da Disulfiram influenteaza metabolismul alcoolului
prin inhibarea alcool dihidrogenazei , crescnd astfel cantitatea de aldehida acetica.
Aceasta este toxica , determinnd fenomene foarte neplacute daca se consuma alcool
dupa 12-24 de ore .Sulfamidele n combinatie cu alcoolul pot avea efecte de tip
disulfiram.


Neuroleptice
Pot influena funciile cognitive: percepie, gndire (patologic). Administrat n doze mari, ca
n psihiatrie, produce semne i simptome ncadrate n sindromul neuroleptic. Caracterele
sindromului neuroleptic:
1. Sedare
2. Antipsihotic
3. Sindrom extrapiramidal
4. Sindrom vegetativo-litic i endocrin
51
Sedare
= diminuarea global a activitii psiho-motorii sub toate aspectele: motor, psiho-intelectual,
crete latena rspunsului la stimuli (n special cei intelectuali). Este diferit de sedarea produs
de sedative i hipnotice. Este o stare de indiferen afectiv (persoana rspunde lent la stimuli
pentru c acetia nu prezint interes, nu pentru c ntrzie elaborarea rspunsului). Pe animalul
de laborator determin diminuarea pn la abolire a comportamentului nvat, funcie de
complexitatea acestora (cu ct sunt mai complexe, cu att sunt mai influenate).
Profunzimea sedrii nu crete mult cu doza. Coma apare la doze foarte mari.
Agresivitatea scade foarte mult la oameni i animale. Efectul antiagresiv e foarte util n
psihiatrie pentru calmarea bolnavilor furioi i agresivi.
Antipsihotic
nltur manifestrile psiho-patologice severe ce apar n psihoze, indiferent de acestea.
Boli psihice:
Psihoze (nebunii): sever, dezorganizare major, dezinserie social.
Nevroze: bolnavul e deranjat, vrea s se trateze, inserat social.
Psihopatii: n anumite condiii persoanele manifest o activitate neconform social. Ex.
cleptomanie.
Manifestri psiho-patologice ce dispar:
Halucinaii
Iluzii patologice: percepii anormale, deformate ale realitii. Percepia e considerat
real de bolnav (n locul norilor vede animale care l amenin i se ascunde).
Delir, idei delirante
Autism
Catatonice
Halucinaii
= percepii fr obiect. Pot fi vizuale, auditive, olfactive, tactile. Ex. aude voci, chiar
converseaz. n sindromul renunrii la alcool vede animale nfiortore.
Idei delirante
= ideea are originea n realitate, dar o contrazice. Ex. crede c e Napoleon; idei de persecuie, de
urmrire. Uneori se autontrein. Argumentele sunt foarte logice, foarte convingtoare uneori:
delir sistematizat. Alteori nu e interesat de ce cred alii: delir nesistematizat. Delir indus: mai
convinge pe altul. Acesta nu e influenat de medicamente. Dispare doar dac persoana convins
realizeaz realitatea.
Aceste aspecte fac ca bolnavii psihici s triasc n dou lumi, n contradicie. El trece frecvent
dintr-o lume n alta, iar trecerea e foarte stresant: efort adaptativ foarte mare. Bolnavul va
trebui s renune la o lume pentru a diminua efortul. ntotdeauna se retrage n lumea lui:
autism.
Delir halucinator nesistematizat: schizofrenie
Delir halucinator sistematizat: parafrenie
Delir nehalucinator sistematizat: paranoia (nu se observ halucinaia).
Catatonia
Apare n schizofrenie. E o stare de imobilitate, n care dac i se imprim o poziie bolnavului, o
menine aparent fr efort, indiferent de incomoditate. Ex. Perna psihic: decubit, i se ridic
capul i l menine aa.
52
Sindrom extrapiramidal
Apare un sindrom hiperton, hiperkinetic, foarte asemntor bolii Parkinson.
Prezint rigiditate muscular, lipsa supleei micrilor: mers accelerat, nu mic minile n
mers. Dac ntlnete un obiect se oprete, apoi l ocolete. La strigt, se ntoarce cu totul.
Prezint tremurturi caracteristice ale minilor i picioarelor (bate tactul).
La adolesceni se manifest la cap i gt: grimase, extensie, ochii n sus (criz de plafonare).
Aceasta apare dac dozele sunt suficient de mari, apare de la debutul tratamentului, dispare la
oprirea tratamentului, intensitatea este proporional cu doza. Alteori modificrile apar tardiv,
cu alt manifestare: scade tonusul muscular, micri mai ample i mai puin frecvente (ample i
relativ rapide sau lente: coreo-atetozice).
Sindromul vegetativo-litic i endocrin
Deprimarea centrului termo-reglator
Pacientul devine poikiloterm, cu temperatura n funcie de cea a mediului ambiant. Fenomenul
este util terapeutic, deoarece permite hipotermia controlat, prin care scade intensitatea
proceselor metabolice, crescnd rezistena la hipoxie (transplant de cord).
O alt utilizare: scderea febrei n situaii de excepie.
Efect antivomitiv
Apare la doze foarte mici, care nu permit efect antipsihotic sau extrapiramidal.
Crete apetitul
Se asociaz cu creterea n greutate.
Hipotensiunea ortostatic
Pot apare accidente la trecerea din clinostatism n ortostatism.

Crete secreia de prolactin
La femeie: amenoree, galactoree, crete libidoul.
La brbat: impoten, scade libidoul.
Mecanism de aciune
Blocheaz receptorii dopaminergici din creier, intensitatea efectului este proporional cu
intensitatea blocrii receptorilor.
n creier, zonele cu receptori dopaminergici sunt:
Sistemul limbic: efectul principal
Sistemul nigro-striat: efectele extrapiramidale
Hipotalamus: efect vegetativo-litic i endocrin
Nucleul motor al vagului: creterea apetitului
Fibre intertalamice: efect necunoscut
n zona nigrostriat, dopamina este n echilibru dinamic cu acetilcolina. Modificrile i au
cauza n dezechilibrarea acestei balane: crete ponderea acetilcolinei. Efectul extrapiramidal
poate fi contracarat prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, se fac asocieri cu blocante
colinergice centrale: trihexifendil.
Receptorii dopaminergici
Sunt cuplai cu proteine G:
D
1
G
S
crete AMP
C

D
2
G
I
(G
O
) scade AMP
C

D
3
(varietate de D
2
) = D
2
-like
53
D
4
(varietate de D
2
) = D
2
-like
D
5
(varietate de D
1
) = D
1
-like
n efectele antipsihotic i extrapiramidal sunt implicai D
2
i D
2
-like. Efectul antipsihotic se
cerceteaz prin capacitatea blocrii receptorilor dopaminergici, deoarece nu se poate studia pe
animale. Aceast cercetare are un dezavantaj: nu sunt anse de a cerceta efectul prin alt
mecanism.
Metoclopramidul este doar antivomitiv: blocheaz D
2
, fr a fi neuroleptic.
Exist i alte substane care acioneaz prin serotonin, blocnd receptorii 5HT
2
.
Utilizare
Unele neuroleptice au un efect sedativ foarte mare fa de el extrapiramidal, se numesc
neuroleptice de tip sedativ, cu poten relativ mic. Altele, sedeaz mai puin, dar au efect
extrapiramidal intens, se numesc neuroleptice de tip incisiv, cu poten mai mare. De obicei,
se fac asocieri ntre aceste dou tipuri i blocantul colinergic.
Cura neuroleptic a psihozelor
Faza I: dozele cresc progresiv pn la apariia primelor efecte (10..14 zile) sau a reaciilor
adverse prea riscante.
Faza II: se menine doza n platou, pn se obine rspunsul maxim.
Faza III: doza scade progresiv pn la un minim, la care bolnavul e normal.
Faza IV: doza minim se menine ca tratament de ntreinere, scznd frecvena recderilor.
Cu ct recderile sunt mai frecvente, cu att psihicul se deterioreaz mai repede, ducnd la
demen (moarte psihic). Se utilizeaz medicamente de depozit, cu administrare rar (uleios
IM). Doza administrat i suportat de bolnavul psihic este foarte mare pentru un om normal.
Grupe chimice
I. Fenotiazine
R
1
avid de electroni
R
2
catena lateral
R
2
alifatic: tip sedativ. Ex. clorpromazina (cp 25mg) i levomepromazin. Se utilizeaz
ca antiagresive, sedative majore sau pentru cura neuroleptic (600..800mg). n doze
mici sunt antivomitive (25mg). Riscul extrapiramidal este totui prezent sub forma
crizelor cefalice.
R
2
= nucleu piperidinic. Ex. Tioridazina este sedativ, foarte intens anxiolitic.
R
2
= nucleu piperazinic: tip incisiv. Ex. Trifluoperazin i Flufenazin se asociaz
pentru cura neuroleptic cu Trihexifenidil.
II. Tioxantenice
Ex. Clorpentixol i Flupentixol. Flupentixolul este folosit n tratamentul de ntreinere, fiind
uleios.
III. Butirofenolice
Ex. Haloperidol este incisiv.
54
IV. Altele
Ex. Clozapina i Olanzepina dau reacii adverse de intensitate mic. Ar putea aciona prin
blocarea 5HT
2
(serotoninergic) sau H
1
(histaminergic), blocnd foarte puin D
2
.



Funcia afectiv
Depresia
Antidepresivele influeneaz depresia psihotic. Pot nltura i depresia din nevroze, dar
nespecific.
Depresia psihotic se caracterizeaz prin: tristee profund, scderea activitii psiho-
intelectuale, scderea activitii motorii. Intensitatea e extrem, resimit chiar dureros. Se
nsoete de idei delirante: inutilitate, autoacuzare. Gndete lent, rspunde lapidar, dup o
laten mare, vocea e foarte slab. Atitudine fizic: uneori aplecat, ncruntat, privete n pmnt.
Se gndete la sinucidere, dar nu reuete din cauza abuliei (nu poate trece de la idee la fapt).
Depresia psihotic e foarte frecvent (10% din populaie), ntre 40-60 ani, n pusee, spre
sfritul primverii i nceputul verii. Uneori, psihoza alterneaz cu mania = psihoz maniaco-
depresiv.
Mania
Pacientul este euforic, prezint o hipertrofie a eului: tnr, frumos, detept, a fcut doar bine,
auto-apreciere, hiperactiv intelectual i motor. Atitudine: piept n fa, capul pe spate, privete
pe deasupra, vesel, jovial (contagios), vorbete mult, tare, atenie foarte vie, dar schimb mereu
privirea de la un obiect la altul. Renun la vorbe: elimin din vorbire adjective i adverbe,
rmnnd verbe. Prezint fug de idei, nelogic, mecanic (funcie de consonan). Nu dezvolt
un delir: nu ncearc s conving, e el convins.
Antidepresivele
Au fost descoperite ntmpltor, studiind neurolepticele.





Derivat din fenotiazine, prin nlocuirea gruprii tio- cu etil. Se numete antidepresiv triciclic.
Efectul se manifest dup 2..3 sptmni de tratament. Nu toate simptomele dispar concomitent.
Prima care dispare e abulia: n primele 2..3 sptmni bolnavul e n depresie profund, dorete
s se sinucid i poate trece la fapte. Riscul de sinucidere e foarte mare (se poate sinucide
nghiind tot flaconul de antidepresiv). Depresia e considerat o mare urgen medical, cu risc
letal. Tratamentul se face sub stric supraveghere medical.
Apoi dispar i celelalte semne i simptome, crete capacitatea de comunicare, accept contactul
cu interlocutori, i exprim mai uor sentimentele, se normalizeaz. Uneori poate trece n
hipomanie: uoar euforie.
Alte efecte:
Tratamentul copiilor cu fobie de coal
55
Tratamentul enurezicului
Tratamentul durerilor cronice: au efect analgezic sau ajut psihic (?)
Tratamentul bolilor psiho-somatice, ipohondrie: prezint simptomatologia unor boli fr
a avea leziunile organice. Psihiatrii susin c ar fi o depresie mascat, manifestat
printr-o boal organic.
Efecte parasimpatolitice (contraindicat n unele boli):
- Agraveaz glaucomul
- Crete riscul de glob vezical n adenomul de prostat
- Constipaie, prin scderea tranzitului intestinal
- Bradicardie, tulburri de conducere atrio-ventricular, aritmii ectopice
Efect sedativ i anxiolitic se numesc antidepresive de tip sedativ. Spre exemplu
amitriptilin
Cresc uor activitatea psiho-motorie, anxiogene (altele). Se numesc: de tip incisiv
(psiho-tone). Ex. imipramida. Pot nrutii evoluia.
Mecanism de aciune
Nu exist modele experimentale. Se folosete o metod asociativ: crete disponibilul de NA,
serotonin, dopamin.
Dopamina se asociaz cu creterea activitii SNC, nespecific, fr efecte depresive.
NA i serotonina au efecte antidepresive, cresc n fanta sinaptic de la prima administrare,
determinnd o scdere a responsivitii membranei post-sinaptice pentru aceti neuro-
transmitori (efect antidepresiv). Prin down-regulation, scade numrul receptorilor
serotoninergici i noradrenergici . Trigliceridele inhib recaptarea din fanta sinaptic n
terminaia presinaptic.
Alte medicamente inhib nespecific recaptarea serotoninei: antidepresive cvadriciclice:
Serpramina. Efectele au aceeai intensitate, dar sunt mai bine suportate. Nu cresc
disponibilitile de NA cu efecte adverse cardiace, nu au proprieti parasimpaticolitice. Au
efect sedativ foarte slab, nu sunt anxiogene.
Mianxerina: efect antidepresiv la fel de intens, nu e parasimpaticolitic, uor sedativ, mecanism
necunoscut. Efectul are laten foarte scurt (2..3 zile).
Antidepresivele IMAO: cresc disponibilitile de NA i serotonin, cu efect asemntor
trigliceridelor. Intensitatea efectului e comparabil, latena aceeai (10..20zile). Sunt greu
suportate: pot provoca grave accidente cardiace (aritmii, crize hipertensive). Sunt contraindicate
dac exist deja catecolamine crescute (feocromocitom). NU se asociaz cu simpatomimetice:
produc crize hipertensive periculoase (Ex. rinofug). La fel dac bolnavul consum alimente
bogate n tiramin (simpatomimetic indirect): brnzeturi fermentate, bere. Se utilizeaz doar n
cazuri extreme.
Tratamentul
1. Uoar: psihoterapie, antidepresive.
2. Moderat: antidepresive 3 sau 4-ciclice, funcie de bani.
3. Sever: nu rspunde medicamentos, se utilizeaz elecrooc.
Antimaniace
Litiul produce sedare la animalele de laborator. La omul normal dozele terapeutice nu au nici-
un efect. n criza maniacal nltur manifestrile maniacale n mod specific.
56
Latena: 5..10 zile, deci necesit i neuroleptice sedative pentru a-l liniti pn la apariia
efectelor litiului. Dac se administreaz pe termen lung: scade frecvena puseelor de manie i
depresie (la maniaco-depresivi). E stabilizator al dispoziiei.
Reacii adverse de tip toxic:
Reversibile:
- Crete retenia de NA
+
i H
2
O cu apariia edemelor gambiere.
- Crete volumul tiroidei: fenomen de hipotiroidism.
Ireversibile: nefropatie tubular: poliurie, polidipsie: diabet insipid nefrogen.
Concentraia sanguin toxic este de 2..3 ori mai mare dect cea terapeutic. Biodisponibilitatea
variaz foarte mult de la un pacient la altul, fiind constant pentru o persoan. Este necesar
determinarea litemiei, deci tratamentul se face doar n anumite centre. Sub monitorizare,
frecvena reaciilor adverse e mic, fiind bine suportat.
Anxietatea
Anxietate = team difuz, fr un motiv plauzibil.
Frica = team justificat, motiv real i plauzibil.
Angoas = team cu manifestri organice: palpitaii, ameeli, durere precordial.
Fobie = fric nejustificat de un obiect real. Ex. musofobie, claustrofobie, agorofobie.
Medicamentele nltur n mod specific anxietatea, unele la doze foarte puin sedative. Acestea
se numesc anxiolitice, trankilizante. Aceasta se poate demonstra i pe animale de laborator
(oarecii ntr-un mediu nou exploreaz. Dac li se aplic elecroocuri, le e fric. Cu
anxiolitice, rencep explorarea) Aceste medicamente au efecte i asupra comportamentului
social (dispare frica obolanului dominat n faa dominantului, labirintul).
Benzodiazepinele
Au efect sedativ, anxiolitic, produc relaxarea musculaturii striate, efect anticonvulsivant. Unele
din ele au efect anxiolitic la doze foarte mici (diazepam, metazepam). La altele, doza de sedare
e egal cu cea anxiolitic (nitrazepam). Acestea se folosesc ca sedative i hipnotice.
Diazepam: anxiolitic, tratamentul insomniilor de inducie, fr a fi somnifere. Se asociaz cu
..........tone. Se poate folosi i n timpul zilei, deoarece la aceeai doz anxiolitic, sedarea
diazepamului e de 10 % din sedarea nitrazepamului. Este miorelaxant, astfel nct se asociaz
cu un anxiolitic, nu cu sedativ. Se poate utiliza n contracturi ale musculaturii striate.
Anxioliticele ngreuneaz totui performanele psihomotorii (oferi), capacitatea de nvare i
memorizare (la cei anxioi crete performana, la ceilali diminu).
Hidroxizina: doza anxiolitic e foarte aproape de cea sedativ.
-blocantele: eficiente n combaterea manifestrilor organice ale anxietii (care au mecanism
simpatic). Nu influeneaz performanele intelectuale.
Propanolol



FARMACOLOGIE

CURS 11
Medicamentele antiepileptice i antiparkinsoniene
57

Medicamentele antiepileptice i antiparkinsoniene influenez funciile motorii ale SNC.
Antiepilepticele = anticonvulsivantele - sunt capabile s opreasc convulsiile i s scad
frecvena de apariie a convulsiilor, indiferent dac apar n epilepsie sau n alte condiii
(convulsii febrile, meningitice, etc.).
Convulsiile apar pentru c la un moment dat apare un focar ce descarc impulsuri cu frecven
mare i foarte sincron. Aceast descrcare are consecine somatice n funcie de localizarea
focarului. O descrcare aprut ntr-o zon nervoas, se ntinde n SNC din aproape n aproape
(n pat de ulei) cuprinznd zonele nvecinate, determinnd o expesie somatic corespunztoare
zonei afectate.
Cnd convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunotinei. Cnd generalizarea apare
foarte repede, avem de-a face cu marele ru epileptic : pacientul i pierde cunotina, cade,
apare o contracie tonic a ntregii musculaturi (muchii extensori, uneori muchii respiratori i
cei ai corzilor vocale poate scoate un strigt). Aceste manifestri dureaz cteva secunde sau
zeci de secunde, apoi apar micrile spasmodice (1-2 minute), dup care bolnavul cade ntr-un
somn profund, hipnotic.
Alteori pot apare manifestri psihosomatice = micul ru epileptic - apare o stare de detaare i
absen din mediu; dureaz 10-20 secunde, dup care bolnvul i reia activitatea ca i cnd
nimic nu s-ar fi ntmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel.
Focarul iniial se descarc la un anumit timp de generalizare ; n funcie de localizare bolnavul
are nite micri specifice sau senzaii specifice (aure) ; aceste aure sunt prevestitoare pentru
criza epileptic. Aura este important pentru c localizeaz focarul epileptic i permite
prevenirea medicamentoas a crizei.
Medicamentele antiepileptice ntrerup criza i scad frecvena de apariie aa crizelor :
- scad frecvena de descrcare a excitaiei.
- mpiedic extinderea excitaiei n restul creierului.
Medicamentele antiepileptice nu acioneaz pe toate crizele epileptice.
Se pot produce convulsii epileptice la animalele de laborator cu ajutorul ocurilor electrice.
Dac se aplic un oc electric cu o frecven mai mare de 30 Hz, apar stri foarte asemntoare
cu marele ru epileptic; dac frecvena este mai mic de 6 Hz, apar stri foarte asemntoare cu
micul ru epileptic.
Pentetrazolul poate produce la oareci i obolani convulsii asemntore cu cele de la om.
Tratamentul cu antiepileptice este de lung durat; la oprire , foarte frecvent boala reapare. Un
astfel de tratament este nsoit de reacii adverse. Exist reacii adverse comune tuturor
antiepilepticelor :
- efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative ; sedarea i efectele
antiepileptice se produc prin mecanisme diferite , astfel nct se dezvolt toleran la efectul
sedativ , fr a se dezvolta toleran i la efectul antiepileptic.
- afecteaz capacitatea de nvare i de memorare , produc lentoare n activitatea psiho-
intelectual; aceste medicamente nu mpiedic activitatea social , dar este necesar un efort
crescut pentru adaptare.
58
- sunt de obicei inductoare enzimatice i cresc metabolismul altor medicamente; frecvent crete
i metabolizarea vitaminelor , astfel nct cei aflai sub tratament cu antiepileptice pot avea
hipovitaminoze sau avitaminoze
De exemplu , 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B
12
i acid folic ceea ce le produce o
anemie megaloblastic.

1. FENITOINA - ca structur chimic este asemntoare cu fenobarbitalul; nu este activ pe
micul ru epileptic; este activ pe marele ru epileptic i pe convulsii tonico-clonice. Mecanism
de aciune : blocheaz canalele de Na , avnd efect antiepileptic ( nu se mai depolarizeaz aa
de uor membranele neuronale ).
D o serie de reacii adverse:
- o uoar sedare de mic intensitate.
- reacii adverse digestive : greuri , vrsturi , crampe abdominale
- reacii adverse neurologice : tremor al extremitilor , stri de confuzie, nistagmus (tremor al
globilor oculari la fixarea unui punct ) .
- relativ frecvent, d gingivit hipertrofic.
- reacii adverse hematologice i imunologice (anemii hemolitice autoimune)
- erupii cutanate.
- mai rar, boli asemntoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide) .
2. CARBAMAZEPINA - seamn cu medicamentele antidepresive triciclice, avnd mecanism
de aciune asemntor : blocheaz canalele de Na
+
. Carbamazepina este activ n convulsiile
tonico-clonice i n marele ru epileptic ; poate agrava micul ru epileptic.
Mai este eficace n durerile neurologice : nevralgia de trigemen.
Este la fel de eficace, dar mai bine suportat ca Fenitoina . Poate produce reacii adverse
digestive i neurologice (la fel ca Fenitoina).
3. FENOBARBITALUL - este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic, fr
a fi activ micul ru epileptic. Este foarte activ n convulsiile febrile la copii mici (este
tratamentul de elecie). Mai este activ i n convulsiile sistemice (meningit). Injectabil, poate
avea efect n starea de ru epileptic ( starea de ru epileptic = epilepsie cu crize majore ce se
succed foarte repede) . Este mult mai folosit ca antiepileptic dect ca hipnotic.
Fenobarbitalul acioneaz pe receptorii GABA-ergici ; acesta se fixeaz de canalul de Cl
-
, pe
situsul specific o. Fixarea de receptori produce o modificare steric ce determin deschiderea
canalului de Cl
-
i meninerea lui deschis .
Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind contraindicat n boli genetice enzimatice (de ex.
porfirii ).
4. PRIMIDONA - acioneaz prin blocarea canalelor de Na
+
. Prin metabolizare se transform
rapid n fenobarbital. Are efectele Fenitoinei i Carbamazepinei i reaciile adverse ale
Fenobarbitalului.
5. Acidul VALPROIC - este activ pe marele ru epileptic i pe micul ru epileptic. De
obicei se folosesc srurile acidului valproic, deoarece persist mai mult n organism.
n marele ru epileptic- are aceleai efecte ca Fenitoina i Carbamazepina. n micul ru
epilepticare acelai efect ca Etosuximida.
59
Are reacii adverse mai puine dect Fenitoina i Carbamazepina : sedare uoar, dereglri
digestive i neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatit) idiosincrazic.
Acioneaz prin 2 mecanisme:
1. Blocarea canalelor de Na
+

2. Creterea disponibilului de GABA - este mai puin probabil, deoarece se produce
pentru doze mai mari dect cele antiepileptice.
6. BENZODIAZEPINELE - Diazepamul - este eficace pentru oprirea convulsiilor tonico-
clonice i n starea de ru epileptic. Administrat injectabil este medicamentul de elecie pentru
oprirea crizei convulsive.

Alte medicamente :
VIGABATRINA - inhib GABA-transaminaza crete disponibilul de GABA la nivelul
sinapselor GABA-ergice, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic.
Nu are efect n micul ru epileptic.
GABAPENTINA - crete eliberarea de GABA n fanta sinaptic, fiind eficace n convulsiile
tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agraveaz micul ru epileptic.

Medicamente ce acioneaz n micul ru epieptic

ETOSUXIMIDA - are un spectru foarte ngust, acionnd numai n micul ru epileptic, neavnd
nici un efect n marele ru epileptic.
Are mecanism diferit : blocheaz canalele de Ca
2+
de tip T (canale de Ca
2+
speciale), fiind
canale de Ca
2+
receptor dependente. Canalele de Ca
2+
voltaj dependente sunt :
- presinaptice
- pe structuri receptoare - sunt de 2 categorii :
- unele care dup ce au fost deschise, stau deschise circa 50 ms (mult)
canale de tip L.
- unele care rmn deschise puin de tip T.
Etosuximida blocheaz canalele de Ca
2+
de tip T de la nivelul talamusului, unde exist un pace-
maker care descarc impulsuri.
Reacii adverse :
- sedare de mic intensitate
- rar, d manifestri gastrice i neurologice.
CLONAZEPAMUL - este eficace n micul ru epileptic, dar are un efect sedativ important.
Administrat pe termen lung d tulburri de memorie.

Din punct de vedere clinic se folosesc :
- n marele ru epileptic i convulsiile tonico-clonice : Fenitoina, Carbamazepina
i Acidul valproic.
- n micul ru epileptic : Etosuximida
- n ambele : Acidul vaproic

Antiparkinsonienele
60

La nivel nigrostriat exist un control al musculaturii striate ce regleaz acurateea, fineea i
supleea micrilor voluntare. Acest control este posibil datorit echilibrului ntre dopamin i
acetilcolin la nivel nigrostriat.
Dezechilibrul ntre cele 2 substane produce manifestri specifice :
- scderea cantitii de dopamin sau a numrului de receptori dopaminergici, duce la
creterea cantitii de acetilcolin apare sindromul parkinsonian. Boala Parkinson reprezint
distrugerea, de cauz necunoscut (distrugere idiopatic), a neuronilor dopaminergici.
- creterea cantitii de dopamin - determin 2 feluri de micri :
1. Micri ample i rapide, necontrolate i neprevizibile micri coreice.
2. Micri ample i lente micri ondulante = atetozice.
Cele 2 tipuri de micri se pot combina micri coreo-atetozice.
n boala Parkinson exist 2 posibiliti de corectare :
1. Administrarea de dopamin
2. Blocarea receptorilor colinergici
1. Administrarea de dopamin nu are efect pentru c dopamina nu trece bariera
hematoencefalic ; de aceea se adminstreaz un precursor : Levodopa ( din doza administrat,
1% ajunge n creier. Levodopa este transformat n dopamin de neuronii serotoninergici i
colinergici (cei dopaminergici sunt distrui n Parkinson).
Pentru c trece n creier doar 1 %, trebuiesc administrate doze mari. Cantitatea de Levodopa din
periferie poate fi transformat de Dopa-carboxilaz fie n dopamin, fie n noradrenalin.
Aceste substane produc reacii adverse noradrenergice : tahicardie, aritmii, hipertensiune
arterial. S-a gsit, ns, substane care inhib Dopa-carboxilaza : Carbidopa i Benserazida.
Acestea inhib enzima i nu strbat bariera hematoencefalic. Aciunea acestor 2 substane are 3
consecine :
- nu se sintetizeaz Dopa n periferie
- crete cantitatea ce trece n creier (10%)
- nu se formez noradrenalin
Eficacitatea tratamentului este limitat n timp (dup civa ani scade ) datorit distrugerii
continue a neuronilor dopaminergici.
n boala Parkinson poate apare un fenomen bizar : fenomene On / Off = perioade de
amelioarare/agravare ce apar ntre 2 administrri. Aceste fenomene dispar dac se
administreaz cu o frecven crescut medicamente antiparkinsoniene, fr s se deppeasc
doza pe 24 de ore.
Reacii adverse :
- stare de grea i vrsturi - datorit stimulrii neuronilor dopaminergici de la nivelul
hipotalamusului ; aceste efecte nu pot fi contracarate de antivomitive, pentru c acestea
blocheaz receptorii dopaminergici.
- uneori sunt necesare doze mari pot produce micri coreo-atetozice
- tulburri psihice - halucinaii, stri onirice.
Bromocriptina - este un agonist parial . Are efect mai slab dect Levodopa, dar nu produce
reaciile adverse ale Levodopei (nu este transformat n noradrenalin). Este mai puin folosit.
61
De obicei, se folosete la nceputul tratamentului. n rest, se folosete n scderea secreiei de
prolactin.
Selegilina - inhib selectiv MAO B din creier. MAO B metabolizeaz dopamina crete
disponibilul de dopamin , avnd efect antiparkinsonian. Are aceeai intensitate cu Levodopa.
Nu se tie precis dac efectul ndelungat al Selegilinei se datoreaz creterii disponibilului de
dopamin, sau mpiedic distrucia neuronilor dopaminergici. Efectul lung las impresia de
stopare a evoluiei bolii.
Amantadina - crete eliberarea de dopamin n fanta sinaptic. Are mai mic intensitate i
eficacitate. Este medicamentul de rezerv cnd reaciile adverse ale celorlalte medicamente nu
permite administrarea acestora.

2. Trihexifenidil (Romparkin) - blocheaz receptorii colinergici i ar trebui s echlibreze
balana ntre dopamin i acetilcolin. ns Romparkinul crete supleea micrilor, dar nu
combate tremorul. Deci, nu este un medicament de prim intenie, ci mai degrab se asociaz cu
altele. Este important n corectarea sindromului extrapiramidal produs de tratamentul cu
neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca i receptorii din periferie produce glaucom,
constipaie (efecte parasimpatolitice).


FARMACOLOGIE

CURS12
Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase

Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase se face cu analgezice. Cel puternic analgezic
folosit este morfina.
Morfina este o substan ce se gsete n opiu. Opiul este extras din macul alb.
Durerea este de 2 tipuri:
- durerea fazic - cnd se produc anumite leziuni datorit unor stimuli ce au atins o
anumit intensitate. Aceast durere dureaz atta timp ct persist stimulul, iar dup dispariia
stimulului, nceteaz.
- durerea tonic - este de lung durat i persist dup ce dispare stimulul dureros.
Efectele morfinei au unele particulariti :
1. Morfina acioneaz n special asupra durerii tonice, cea fazic fiind influenat doar la doze
mari.
2. Dispare componenta psiho-afectiv a durerii : bolnavii simt durerea, dar nu-i mai deranjeaz.
Deci, morfina scade intensitatea afectiv a durerii ; de asemenea, diminueaz orice stimul
negativ din punct de vedere afectiv.
3. Crete intensitatea stimulilor pozitivi . Diminuarea stimulilor negativi i intensificarea
stimulilor pozitivi explic dependena.
4. Morfina, datorit efectelor de mai sus, este cel mai puternic anxiolitic, dar nu se folosete
datorit riscului de dependen.
62
5. Este sedativ : scade activitatea motorie i intelectual, iar la doze mai mari produce somnul
hipnotic. Pe acest fond de sedare se produce o exagerare a imaginaiei i o diminuare a
discernmntului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta orice). Aceast
stare este nsoit de o stare de bine (euforie) ce nu apare de obicei la prima administrare. La
prima administrare apare o stare de discomfort (disforie) ; dac se continu administrarea, apare
euforia.
6. Are efecte somatice : este un bun deprimant al centrului tusei (dar nu se utilizeaz terapeutic);
se folosete ns, ntr-o fractur costal, n care tusea poate agrava leziunea. La bolnavii cu
bronit cronic deprimarea centrului tusei nu este benefic pentru c mpiedic eliminarea
secreiilor.
7. Diminueaz tranzitul intestinal foarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree, dar poate
apare ca reacie advers constipaia.
8. Este un deprimant puternic al centului respirator ; deprimarea apare la doze apropiate de cele
analgetice, putnd merge pn la oprirea respiraiei. Deprimarea respiraiei este astfel, cea mai
importatnt reacie adevrs n administrarea acut. }n administrarea cronic, cea mai important
reacie advers este dependena.
9. Este eliberatoare de histamin , ceea ce are drept consecine : vasodilataie, scderea tensiunii
arteriale, bronhoconstricie (asocierea cu deprimarea respiraiei fiind foarte grav), erupii
urticariene.
10. Stimuleaz centrul vomei ; de aceea determin uneori greuri i vrsturi.
11. Contract sfincterele , n mod special sfincterul Oddi. Acest fapt este important n
tratamentul colicii biliare, deoarece morfina diminueaz durerea, dar prin contracia sfincterului
Oddi crete spasmul cii biliare. De aceea, se ncearc scderea durerii colice prin alte
medicamente. Dac durerea nu se calmeaz, se d morfin asociat cu un antispastic (atropin).
12. Produce mioz.
13. Administrat mai mult de o sptmn, morfina dezvolt toleran i dependen. Aceste
manifestri sunt complete : dependen fizic, psihic, toleran i psihotoxicitate.
Dependena psihic este corelat cu efectele resimite de bolnav ca favorabile : o stare de bine,
efecte anxiolitice, etc.
Dependena fizic este corelat cu oprirea brusc a administrrii de morfin, ceea ce duce la
apariia sindromului de abstinen, ce are urmtoarele semne i simptome :
- bolnavul este agitat, anxios, cu midriaz.
- prezint piloerecie.
- este tahipneic, i crete tensiunea arterial.
- are diaree i crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de
dureri difuze.
Tolerana este de tip farmacodinamic : toxicomanul i crete doza de drog pentru a obine
starea pe care o vrea . Astfel, ajunge s-i administreze doze care depesc doza letal cu mult.
Tolerana se dezvolt i n funcie de efectul analgetic. De obicei se dezvolt o toleran intens
fa de durerea fazic, i o toleran sczut fa de durerea tonic ; deci, se poate utiliza
morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung. Se dezvolt toleran fa de reaciile
adverse : fa de efectul vomitiv i de deprimarea respiratorie.
63
Aceast toleran se poate diminua foarte repede (n 2-3 zile), acest fapt fiind periculos : dac 3
zile morfinomanul nu-i administreaz morfin, iar dup 3 zile i administreaz doza obinuit,
poate avea efect letal prin deprimarea respiraiei.

Mecanism de aciune

Morfina acioneaz pe receptori specifici numii receptori opioidergici. Apoi s-au descoperit
substane endogene pentru aceti receptori.
Prima dat au fost descoperii 3 tipuri de receptori : , k, o. Apoi receptorii o s-a descoperit c
sunt receptori pentru feniciclidina. Ulterior s-au descris i receptorii o, n prezent receptorii , k,
o fiind bine definii.
Pentru receptorii , k, o exits mai multe subtipuri :
1
,
2
, k
1
, k
2
, k
3
, o
1
, o
2
. Acetia au fost
definii din punct de vedere chimic (prin substanele care se leag la receptori) i prin clonare.
Cnd au fost definii prin clonare, pe lng aceti receptori, s-au mai descoperit nite receptori
speciali pe care se fixeaz nici morfina nici substanele endogene. Acetia se numesc receptori
opioid like (ORL).
De aceti receptori, pe lng morfin, se mai leag agonitii fiziologici. Iniial u fost descoperii
2 agoniti fiziologici : 2 pentapeptide care detrmin aceleai efecte cu morfina ; acestea au fost
numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din :
Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu Leuenkefalina
Tyr - Gly - Gly - Phe - Met Metenkefalina
Pentapeptidele se gsesc n structura unor molecule mai mari (precursori) numite proenkefaline.
Enkefalinele acioneaz asupra receptorilor i o.
S-a constat c exist peptide mari ce nglobeaz secvena de aminoacizi Tyr - Gly - Gly - Phe ,
ce acioneaz ca atare asupra receptorilor i o fr a fi lizate la enkefaline. Acestea se numesc
endorfine. +i acestea se gsesc sub forma unor precursori mai mari : POMC
(proopiomelanocortina) sintetizat la nivelul hipofizei i care este scindat n 3 substane :
endorfin, ACTH, MSH. Eliberarea celor 3 substane se face echimolecular (1:1:1). ACTH,
MSH se secret n condiii de stress cronic, i pentru c reacia de eliberare este echimolecular,
nseamn c n stress se elibereaz i endorfine.
+i pe receptorii k acioneaz nite peptide mari care conin tot cei 4 aminoacizi, peptide ce
numesc dinorfine. Acestea se gsesc n organism ca prodinorfine.
Pe receptorii ORL acioneaz o substan endogen : Nociceptina, care are efect analgezic.

Stimularea receptorilor , k, o produce :
- : analgezie supraspinal, deprimare respiratorie marcat, stare de euforie i
dependen fizic.
- k : analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i mioz.
- o : poteneaz efectele analgezice ale activrii receptorilor i k cooperare -o i -
k.

Analgezia supraspinal i spinal

64
O leziune produs la nivelul organismului stimuleaz secreia unor substane algogene : K
+
,
prostaglandine, histamin, seroronin. Acestea stimuleaz terminaiile nervoase libere i
genereaz un influx nervos. Apoi factorii care au produs leziunile dispar i odat cu ei, i
substanele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei
unde ia calea a 2 sinapse :
- la nivelul cornului anterior face sinaps cu neuronii motori pentru iniierea reflexului de
aprare.
- o sinaps prin care informaia dureroas este dus spre SNC.
La nivelul acestor sinapse exist un sistem de control al intensitii stimulului nervos realizat
prin fibre nervoase care vin din neuronii din SNC ( cei mai numeroi neuroni care trimit fibre se
gsesc n jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaz prin peptidele endogene
opioide.
La nivelul mduvei, opioidele acioneaz pe receptorii k analgezie spinal ; n SNC, acestea
acioneaz pe receptorii .
Se crede c i creterea secreiei de serotonin duce la diminuarea durerii.

Receptorii opioidergici sunt cuplai cu proteinele G : cel mai adesea cu Gi i uneori cu Go.
Deci, stimularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AMPc. Unele proteine G
determin , de asemenea, modific activitatea canalelor de Ca
2+
i K
+
.
Mecanismul de aciune molecular pare s fie implicat n sindromul de abstinen la morfin :
administrarea cronic de doze mari de morfin duce la creterea sintezei de AMPc.

Medicamente sintetice

Acestea sunt : agoniti, antagoniti, agoniti pariali i agoniti - antagoniti ( sunt agoniti pe
unii receptori - k i antagoniti pe alii - ).

Agoniti
Morfina are efect slab n afeciuni reumatice ( acestea fiind afeciuni inflamatorii) . Morfina se
administreaz dac durerea are 2 caracteristici :
- este foarte intens
- nu poate fi calmamt cu alte medicamente
Se adminstreaz n :
- neoplasme
- durerea din IMA
- colic care nu a rspuns la tratamentul cu antispastice
Bolnavii cu afeciuni neoplazice rspund cel mai bine la morfin, i pentru c dau o toleran
sczut.
Se administreaz subcutanat cte 10 mg / o dat . Se poate administra i oral n tratamentele
cronice. Biodisponibilitatea n acest caz este mic, dar administrarea cronic duce la creterea
biodisponibilitii. Doza pentru administrarea oral acut este de 6 ori mai mare dect doza
injectabil, iar pentru administrarea cronic este de 3 ori mai mare , din cauza biodisponibilitii
sczute.
65
Heroina - are poten mai mare ca morfina (10 mg de morfin sunt echivalente cu 4-5 mg de
heroin ). Heroina are o particularitate : strbate uor bariera hematoencefalic dezvolt mai
repede dependen i toleran.
Hidromorfona - are aceleai proprieti cu morfina, dar are o poten mai mare ( 10 mg
morfin sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfon) . Traverseaz bariera hematoencefalic la fel
ca morfina.
Metadona - acioneaz pe toi receptorii, avnd toate prorpietile morfinei. Are o
particularitate : se absoarbe foarte bine n tubul digestiv (aproximativ 95% din cantitate
administrat ) fiind deci mai avantajoas dect morfina. Are o durat de aciune mai mare ca
morfina, administrrile fiind mai rare (efectul morfinei dureaz 4-6 ore, iar metadona 8 ore ). La
oprirea brusc a tratamentului sindromul de abstinen este mult mai slab se utilizeaz n
tratamentul toxicomaniei i dependenei.
Petidina - (Mialgina) - acioneaz pe toi receptorii . Potena ei este mai mic : 10 mg morfin
sunt echivalente cu 50 mg petidina ). Pe lng aciunea pe receptorii opioidergici are i efect
parasimpatolitic petidina nu produce mioz i poate fi administrat n colice fr asociere cu
atropin.
Codeina - (Metilmorfina) - acioneaz pe toi receptorii .Efectul analgezic este mult mai slab (
este comparabil cu efectul Paracetamolului ) .
Alte efecte :
- efect antitusiv - se manifest la doze foarte mici n comparaie cu dozele la care se
manifest efectul morfinei este foarte utilizat ca antitusiv.
- scade tranzitul intestinal
- deprimarea respiratorie este nesemnificativ .
- nu are efecte psihice, iar riscul de apariie a toxicomaniei i dependenei este neglijabil.

Antagoniti pariali
Pentazocina (Fortral) - acioneaz agonist asupra receptorilor k i agonist parial pe receptorii
este un puternic analgezic. Spre deosebire de morfin produce deprimare respiratorie slab i
produce disforie (uneori cu halucinaii). D dependen mai mai slab ca morfina. Cnd se
asociaz cu Morfin, Heroin, Hidromorfon, Metadon, Petidin, fiind agonist parial pe , la
un morfinoman poate declana sindromul de abstinen.

Agonist-antagoniti
Nalorfina - este o substan agonist pe k i antagonist pe . Are efecte analgezice, ns sunt
de scurt durat dect cele produse de morfin ; de aceea nu se folosete ca analgezic.
Administrarea de Nalorfin n intoxicaiile acute cu morfin combate efectele produse de
aceasta, inclusiv deprimarea respiratorie. Se folosete ca antidot n intoxicaia acut cu morfin ;
administrat la morfinomani determin sindrom de abstinen.

Antagoniti
Naloxona - este un antagonist pur. Combate toate simptomele caracteristice efectelor morfinei.
Este contrindicat la toxicomanii dependeni de morfin sau heroin. Se utilizeaz n intoxicaia
66
acut cu morfin sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfin, Naloxona se poate utiliza
n intoxicaia acut cu Pentazocin.
Se folosete cu grij n combaterea efectelor morfinei utilizat ca analgezic n timpul
operaiilor. Dac se suplimenteaz anestezia cu opioide, postoperator se poate folosi Naloxona
pentru trezire, dar aceasta exacerbeaz durerea.
Naloxona se mai folosete pentru a preveni recderile toxicomanilor dup cura de dezintoxicare.



Farmacologie
Curs 13
Substane tisulare active
(Autacoizii)

sunt diferite de hormoni
acioneaz acolo unde s-au format

Prostaglandinele

Sunt substane care fac parte dintr-o grup numit eicosanoide (au 20 atomi de carbon).
Se formeaz din acidul arahidonic. n prezena anumitor stimuli, din fosfolipide membranare,
sub influena fosfolipazei A
2
, se obine acid arahidonic care poate urma dou ci metabolice:
sub influena lipoxigenazei compui leucotriena A
4
care se poate transforma n
leucotriena B
4
i C
4
, C
4
la rndul ei putnd trece n leucotriena D
4
. Leucotriena B
4
este un
foarte important factor chemotactic.
C
4
i D
4
= substana lent reactiv a anafilaxiei, i este un foarte puternic
bronhoconstrictor rol foarte important n patologia astmului bronic.
sub influena ciclooxigenazei 2 prostaglandine:
Pg. G
2
Pg. H
2
. Aceste 2 prostaglandine sunt placa turnant de la care se formeaz celelalte
prostaglandine.
Pg. G
2
i H
2
2 Pg. I
2
= prostaciclin.
Tot din Pg. G
2
i H
2
tomboxanul A
2
. Din H
2
E
2
A
3
...
Se descriu mai multe sertii de prostaglandine, de la A la I. n funcie de numrul de duble
legturi fiecare serie este notat cu o cifr arab (E
1
are o singur dubl legtur.)

Efecte:
-- importani factori alergogeni. Ele stimuleaz terminaiile nervoase libere genernd senzaia
de durere i poteneaz efectul altor substane alergogene( histamin, serotonin, chinin).
-- intervin n procesul de inflamaie ( substane proflogestice) produc vasodilataie i cresc
permeabilitatea vaselor edem inflamator i exudaia proteinelor i celulelor n spaiul
inflamat.
-- intervin n producerea febrei: se produce prin aciunea pirogenilor:
exogeni ( pot fi microbi )
endogeni ( produi de organism prin distrugerea limfocirtelor).
67
Aceti pirogeni acioneaz asupra centrului termoreglrii din hiopotalamus. Pirogenii
genereaz sinteza de prostaglandine ( n special seria E ) i aceste prostaglandine modific
termostatul respectiv se crete etmperaturta normal a termostatului.
-- intervin n homeostazia sngelui. Pg. I
2
se produce la nivelul celulelor endoteliale i are
efect vasodilatator i de scdere a agregrii trombocitelor. Tx. A
2
se produce la nivelul
trombocitelor i are efecte inverse Pg. I
2
(vasoconstricie i crete capacitatea de agregare a
trombocitelor) favorizeaz coagularea sngelui.
-- intervin la nivelul tubului digestiv: rol esenial n pstrarea integritii mucoasei, n special
pe stomac i duoden crete capacitatea de rezisten la agresiuni, n special la aciunea HCl.
-- intervin n reglarea motilitii uterine(crete contraciile i crete motilitatea)
-- intervin i n funcionalitatea rinichiului.
Pg. Acioneaz prin intermediul unor receptori specifici = receptori cuplai cu proteine G.
Exist mai multe tipuri de receptori (receptorii pentru Pg. E s. n. Receptori EP.)
Cea mai important categorie de medicamente de infl. Pg. sunt: analgezicele,
antipireticele, antiinflamatoarele = antiinflamatoare nesteroidiene = analgezice neopioide =
aspirin like.

Acidul acetilsalicilic

Acioneaz prin inhibarea cixclooxigenazei (n mod specific). Aspirina inhib ireversibil
prin acetilare scade sinteza de Pg. toate efectela aspirinei:
efect analgezic: difer de analgezia produs de opioide. Efectul este mai slab
dect al opioidelor. Calitativ aspirina acioneaz prin creterea pragului sensibilitii dureroase,
neinfluennd suportabilitatea durerii. Acioneaz mai intens asupra durerii fizice dect asupra
durerii tonice, n comparaie cu opioizii.
are efect antiinflamator: scade edemul inflamator.
are efect antipiretic: n prezena aspirinei pirogenii endogeni nu mai
deregleaz termostatul hipotalalmic scade temperatura crescut anormal pn la
normal.
are efect antiagregant: ciclooxigenaza de la nivelul trombocitelor i cea de la
nivelul celulelor endoteliale sunt izoenzime
ciclooxigenaza plachetar este mai sensibil la
aspirin la doze mici este inhibat cox. plachetar scade producia de tromboxan dozele
mici de aspirin au efect antiagregant plachetar.
La doze mari echilibrul se reface nu mai are efect antiagregant efectul aspirinei pe
trombocit se menine pe toat viaa tombocitului efectul antiagregant plachetar se menine
aproape o sptmn. Efectul antiagregant plachetar se manifest la doze de 100 450 mg.
administraste odat; frecvena de administrare este rar (de dou ori pe sptmn, cel mult o
dat pe zi). Efectul analgezic se manifest la doze mai mari: ntre 300mg. 1g. (efectul se
menine 4 5 ore). Efectul antiinflamator se manifest la doze mari: 2-4g. aspirin pe 24h.
sunt foarte utile n tratamentul durerilor menstruale (dismenoree). Se d la
femeile gravide pentru combaterea durerii contraciilor uterine. Tratamentul trebuie oprit nainte
de natere.
68
sunt substane ulcerigene (ulcer gastric i duodenal cu creterea frecvenei
complicaiilor).

Medicamente din aceeai grup

Fenacetina i paracetamolul

Fenacetina este un premedicament care la nivelul organismului trece n paracetamol. Prin
metabolizare poate da metabolii toxici pentru rinichi.
Paracetamolul: riscul de nefrit toxic este foarte mic.
efect antiinflamator foarte mic (se leag foarte puin de proteinele
plasmatice se concentreaz foarte puin n focarul inflamator)
este un medicament bine tolerat de organism, riscul de iritaie gastric
este mai mic dect la aspirin.
n doze mari poate afecta ficatul hepatit toxic.
efectul antiagregant este foarte slab nu se folosete.

Substane cu structur fenazonic:

Aminofenazona (piramidon) foarte asemntor cu aspirina ca aciune i efect
- se pare c este mai puin iritant gastric dect aspirina
- poater s produc agranulocitoz alergic
- pate s produc cancer. Riscul de cancer i agranulocitoz
sunt foarte mici dar notabile. Agranulocitoza este ncruciat de toate derivatele de fenazon.
Riscul de cancer se pare c este dat de forma nitrozaminei.
Noraminofenazona (metamizol = algocalmin)
- are toate proprietile aspirinei. Efectul antiinflamator este mai slab dar prezent. Principalul
avantaj este faptul c este hidrosolubil. Riscul de agranulocitoz este foarte sczut.
Metamizolul poate declana agranulocitoz la persoanele care au avt agranulocitoz la derivai
de fenazon. Nu are efect cancerigen.
Fenilbutazona difer mult de restul n special prin faptul c efectul antiinflamator este
foarte puternic. Efectul se datoreaz faptului c se leag foarte mult de proteinele plasmatice
se concentraz mult i persist n focarul inflamator. Este folosit n special ca antiinflamator n
boli reumatice. Are efect uricozuric (elimin acidul uric prin urin) este util n tratamentul
gutei. Substana poate s deplaseza alte madicamente legate de proteinele plasmatice crete
concentraia de medicament liber n snge. Este un puternic iritator al mucoasei digestive
ulcer i complicaii (sngerri). Risc de toxicitate renal nefrit.
Indometacinul se leag foarte mult de proteinele plasmatice efect antiinflamator
crescut. Este cel mai puternic inhibitor al sintezei de prostaglandine este foarte preferat n
tratamerntul dismenoreei. Se poate folosi n boli inflamatorii cronice reumatismale.
Piroxicamul se leag mult de proteinele plasmatice efect antiinflamator intens.
Durata de aciune este foarte lung se administreaz o dat pe zi. Riscul iritaiei gastrice este
ceva mai mare dect al altor antiinflamatoare nesteroidiene.
69
Meloxicamul antiinflamator n primul rnd. Riscul dee iritaie digestiv este foarte
redus (mult mai redus dect al aspirinei) s-a demonstrat c n organism exist 2
ciclooxigenaze:
Cox. 1 = enzim ce funcioneaz tonic n mod continuu, producnd un tonus de
prostaglandin implicat n meninerea agregabilitii plachetare i integritii mucoasei gastrice.
Cox. 2 = enzim ce acioneaz fazic, iar prostaglandinele sunt implicate n febr,
durere, inflamaie.
Meloxicamul inhib mult mai mult cox. 2 dect cox. 1 . sau sintetizat medicamente
care inhib n mod specific numai cox. 2 (nu irit mucoasa gastric, nu influeneaz agregarea
plachetar). O alt modalitate de combatere a iritaiei gastric este administrarea pe cale oral
de prostaglandine.
Medicamentele care inhib cox. uneori produc o deviere de la calea Pg. ctre calea Lt.
sub efectul lor crete sinteza de Lt. (Lt.C
4
i Lt. D
4
) uneori aceste medicamente pot produce
ca reacie advers astm bronic (= reacie anafilactoid)
- influenarea leucotrienelor exist un singur medicament capabil s blocheze
receptorii pentr Lt. i se numete montelucast. Blocheaz receptorii pentru Lt. C
4
i D
4
are
efect antiasmatic. Astmul cel mai influenat este cel produs de antiinflamatoarele nesteroidiene.

Medicamente ce inhib fosfolipaza A
2

Este posibil inhibarea prin cortizon scade producia de PG. i Lt. efect
antiinflamator i antiasmatic cortizonul scade i Lt. B
4
.








FARMACOLOGIE

CURS 14
Histamina si antihistaminicele

Histamina este o amina biogena care rezulta prin decarboxilarea histidinei, reactie catabolizata
de histidin-decarboxilaza. Majoritar, histamina este formata in mastocite si in leucocitele
bazofile, unde se gaseste depozitata in formatiuni granulare, impreuna cu heparina, condroitin
sulfati si ATP, iar cantitati mici se formeaza in mucoasa gastrica, unii neuroni si in tesuturile
care se dezvolta repede.
Eliberarea din granule se face pe 2 ci :
1. Imunologica - pe suprafata mastocitelor se leaga Ig E sau Ig G, avand drept efect
eliberarea de histamina cu consum de energie si Ca
2+
. Refacerea depozitelor se face dupa
cateva zile sau saptamani.
70
2. Prin mecanism de feed-back negativ, prin receptorii H
2
ce se gasesc pe mastocitele
din piele si bazofilele din sange.
Din punct de vedere farmacologic, este importanta eliberarea chimica (morfina si tubocurarina)
si mecanica de histamina. Orice agresiune chimica sau mecanica duce la eliberarea de
histamina.
Principalele cai de metabolizare constau in N-metilare, urmata de dezaminarea oxidativa sub
influenta MAO, cu formare de acid imidazol acetic, sau sub influenta DAO, cu formare de acid
imidazol acetic, care este in parte ribozoconjugat.
In cursul administrarii orale, histamina este practic in intregime inactivata de flora intestinala,
cu formare de N-acetilhistamina.

Mecanisme de actiune

Mecanismul de actiune este reprezentat de actionarea specifica pe receptorii situati pe
membranele celulare.
Receptorii histaminici sunt de 3 tipuri ;
- H
1
- localizat la nivelul musculaturii netede endoteliale, in creier (pe membrana
postsinaptica). Sunt cuplati cu o proteina G legata de fosfolipaza C actioneaza prin cresterea
ITP si DAG. Un agonist partial selectiv este Fluorofenil histamina.
- H
2
- se gasesc in mucoasa gastrica, miocard, mastocite (mecanism de feed-back), creier
(postsinaptic). Acest receptor este cuplat pozitiv cu adenilat cilaza ( creste AMPc). Ca agonist
partial selectiv : Dimaprid.
- H
3
- se gasesc in creier (presinaptic ), plex mienteric. Sunt cuplati cu proteinele Gi
scad concentratia de AMPc.

Efectele histaminei

1. Pe aparatul cardiovascular :
- hipotensiune explicata printr-o vasodilatatie directa mediata H
1
(cel mai important) si H
2

la nivelul arteriolelor si sfincterelor precapilare
- tahicardie reflexa si tahicardie prin actiune directa mediata H
2
pe miocard. - cefalee
pulsatila, senzatie de caldura, inrosirea tegumentelor, prin efecte vasodilatatoare prin secretie
de EDRF.
- creste permeabilitatea vasculara edem.
2. Pe aparatul digestiv :
- stimuleaza puternic secretia gastrica de HCl, pepsina si factor intrinsec (H
1
).
- contractia a musculaturii gastrointestinale - la doze mari se produce diaree (H
1
).
- stimuleaza secretia intestinala si cea a colonului.
3. Pe aparatul respirator : bronhoconstrictie - efect slab la omul sanatos si efect marcat la
astmatici.
4. La nivelul terminatiilor nervoase : introdusa intradermic provoaca durere, prurit si
dezvolta rapid o reactie vasculara caracteristica, asemanatoare papulei urticariene, numita
71
tripla reactie : la nivelul injectarii apare o pata rosie circulara care este rapid inlocuita de o
papula, inconjurata de o areola rosie, neregulata.
5. Pe musculatura neteda a aparatului genitourinar efectele sunt nesemnificative, dar unele
femei gravide cu reactii anafilactice au avortat.
6. La doze mari este stimulata secretia MSR.

Reactii adverse :
- hipotensiune cu caracter ortostatic
- cefalee
- caldura, inrosirea pielii.
Histamina nu se administreaza ca medicament ! In terapeutica se folosesc antihistaminicele.

ANTIHISTAMINICE H
1
(Antagonistii H
1
selectivi)

Din punct de vedere al cronologie descoperii lor avem :
1. Antihistaminice de generatia I - dau sedare
2. Antihistaminice de generatia II - nu dau sedare pentru ca nu strabat bariera
hematoencefalica.
Antihistaminicele se absorb rapid si in proprotie mare din intestin, si se distribuie larg in
organism. Sunt metbolizate intensiv in ficat, majoritatea avand efect relativ scurt : 4-6 ore .
Medizina actioneaza 24 de ore, fiind antihistaminic cu actiune lunga.
Antihistaminicele sunt amine ce prezinta metaboliti activi.
Antihistaminicele au 2 categorii de actiuni :
1. Actiune care apare prin blocarea H
1
- actiune antagonista complet reversibila. Au efect
slab pe H
3
, iar efectul pe H
2
este aproape neglijabil . Antihistaminicele H
1
au efect antialergic.
2. Actiuni care apar prin alte mecanisme - pentru ca are structura asemanatoare cu
substantele care actioneaza pe receptorii colinergici, serotoninergici, o
1
adrenergici. Au
urmatoarele efecte :
- sedare de intensitate variabila in functie de produs (la copii pot sa apara fenomene de
excitatie).
- antiemetic - daca sunt administrate in profilaxia raului de miscare
- efect anticolinergic - prin blocarea receptorilor muscarinici. Aceste medicamente pot
avea efecte favorabile si in unele rinite nonalergiceprin efecte parasimpatolitice.
- efect antiparkinsonian - prin efect anticolinergic.
- antagonisti pe o
1
adrenergici - Fenotiazine - produc hipotensiune arteriala ortostatica.
- pot bloca receptorii serotoninergici fara manifestari clinice importante .
- actiune anestezica de tip local : Difenilhidramina si Prometazina blocheaza receptorii
din canalele de Na
+
.
1. Antihistaminice din generatia I :
a. Dimenhidrina - are efect sedativ puternic ; se foloseste pentru profilaxia raului de
miscare.
b. Pirilamina - are efect sedativ moderat, ajutand la instalarea somnului ( nu induce somnul).
72
c. Ciclizina si Meclizina - antihistaminice H
1
cu efect sedativ slab, cu durata lunga de
actiune, folosita si pentru profilaxia raului de miscare.
d. Clorfeniramina - este un sedativ slab, fiind un antialergic puternic ; mai este folosit in
asociatii medicamentoase in tratamentul racelii.
e. Prometazina - este fenotiazina cu efect sedativ destul de puternic. Efectul antihistaminic
se instaleaza lent si este durabil - circa 12 ore. Are efect antiemetic eficace. Are oarecare
actiune anticolinergica si antiserotoninergica ; este anestezic local si analgetic.
Se administreaza oral sub forma de clorhidrat, maleat sau teoclat de Prometazina, in doze de
25 mg seara la culcare. In urgente se dau 50 mg i.m. sau in perfuzie i.v. Este folosit si ca
medicatie preanestezica sau ca sedativ si pentru combaterea insomniei, 25-50 mg seara.
f. Ciproheptadina - are cea mai marcata actiune antiserotoninergica.
2. Antihistaminice din generatia II :
a. Astenizolul (Hismanal) - are structura piperidinica si efect de lunga durata; se
administreaza o data /zi si nu are efecte sedative sau anticolinergice.
b. Terfenadina - are structura piperidinica si efect de lunga durata ce se instaleaza rapid.
c. Loratadina (Claritine) - are structura piperidinica si efect de lunga durata.
d. Cetirizina este un compus cu structura piperazinica si are aceleasi caracteristici ca cele de
mai sus.

INDICAII

1. Reactii alergice - sunt de prima alegere pentru profilaxia si tratamentul reactiilor alergice
slabe si moderate : in rinite alergice ; in astm bronsic nu se administreaza antihistaminice H
1

pentru ca au efect foarte slab. In reactiile alergice au efecte : sedativ, efecte de tip atropinic
(retentie de urina ), hipotensiune ortostatica, aritmii.
2. Dermatite atopice - are efect sedativ si antipruriginos. Nu se poate stabili care
antihistaminic H
1
este mai bun ; de aceea se testeaza . In terapiile de lunga durata, efectul
poate sa scada.
3. Rau de miscare - pentru profilaxie, in special Dimenhidrina si Prometazina ( cele de
generatia I de obicei). Sunt indicate in afectiuni vestibulare (sindrom Meniere), greata
matinala la gravide (nu toate antihistaminicele se pot da la gravide : piperazinele sunt
contraindicate.

Medicaia metabolic

1. Tratamentul gutei
2. Medicamente care influeneaz metabolismul oaselor.

1. Tratamentul gutei

Guta este o afeciune metabolic familial caracterizat prin episoade recente de artrit acut
produs prin depozitarea uratului monosodic n articulaii i cartilajii. De asemenea, pot s apar
calculi de acid uric n rinichi. Guta este asociat cu creterea concentraiei de acid uric n plasm.
Tratamentul are ca scopuri :
73
- ndeprtarea atacului acut de gut.
- prevenirea recurenelor atacurilor i litiazei urice.
Patogenie
Crete concentraia de acid uric n lichidul sinovial, acidul uric cristalizeaz , iar cristalele
sunt fagocitate de celulele sinovialei ; aceste celule elibereaz prostaglandine, enzime lizozomale,
IL1, etc. Aceste substane acioneaz ca factori chemotactici pentru PMN, producndu-se astfel
amplificarea procesului inflamator n articulaii.
Cele mai eficiente medicamente, ca tratament cronic, de prevenire a recurenelor, sunt cele care
inhib activitatea leucocitelor . Tratamentul se prescrie numai la bolnavii cu gut i / sau cu litiaz
uric . Deci, dac pacientul are hiperuricemie fr manifestri clinice, nu se d tratament.

Medicamente

1. Colchicina este un alcaloid care se absoarbe foarte uor i are un efect spectacular pentru
pacient : atenueaz durerea i inflamaia de la nivelul articulaiilor n 12-24 de ore i le
nltur n 2-3 zile. Nu are alte efecte metabolice i nu modific metabolismul acidului uric.
Mecanism de aciune : se leag de tubulin (o protein intracelular) i inhib polimerizarea sa
n microtubuli leucocitele nu mai pot migra la locul inflamaiei i nu se realizeaz fagocitoza
cristalelor de acid uric. De asemenea, diminueaz producerea de acid lactic scade depunerea
uratului ( depunerea este favorizat de mediu acid).
Indicaii : se administreaz n atacul acut de gut. Doza este de 0,5 mg, apoi cte 0,5 mg din 2 n
2 ore pn cnd dispare durerea sau apar reaciile adverse. Dac tratamentul este bine suportat se
administreaz i tratament cronic.
Reacii adverse : are un efect toxic mitotic, mpiedicnd formarea fusului de diviziune, prin
legarea de proteina microtubular din structura sa. Astfel, se blocheaz mitoza n metafaz
nucleii devin anormali, iar celulele pot muri toxicitatea ei este mare. Poate provoca: grea,
vom, diaree, colici, gastroenterit acut. n administrarea cronic poate deprima hematopoieza,
cu risc de agranulocitoz i anemie aplastic. Dac apare diaree, se nlocuiete colchicina cu un
antiinflamator nesteroidian. Se pot folosi toate, dar de obicei se folosete Indometacina : 50 mg
la 6 ore; dup 3-4 prize apare rspuns favorabil se scade doza : 25 mg de 3-4 ori pe zi , timp
de 4-5 zile.
Nu sunt indicai salicilaii, pentru c aspirina la doze mici favorizeaz retenia de acid uric.
2. Uricozurice
A. Probenecid crete secreia urinar a acidului uric, ca urmare a inhibrii sistemului
transportor implicat n reabsorbia tubular a acestuia. Are un efect destul de lung.
Reacii advesre : n doze mari inhib secreia tubular a penicilinelor, ducnd la creterea
nivelului plasmatic al acestora. Poate da : erupii cutanate alergice, fenomene de irirtaie
gastrointestinal (se administreaz cu pruden n ulcer).
Poate favoriza formare de calculi renali de cid uric ; de acee, se administreaz lichide i se
alcalinizeaz urina.
B. Sulfinpirazona (Anturan) este un metabolit al Fenilbutazonei. Este, de asemenea,
inhibitor al reabsorbiei tubulare la nivel renal. Efectul este comparabil cu Probenecidului
i este antagonizat de salicilai
74
Administrate n perioadele asimptomatice dintre accesele de gut i n artrita cronic tofic ,
scade valorile uricemiei ctre normal, mpiedic sau reduce frecvena acceselor i micoreaz
complicaiile viscerale i osoase.
3. Allopurinol - este un analog sintetic al hipoxantinei (precursor al acidului uric) care inhib
etapele terminale ale biosintezei de acid uric pentru c inhib xantinoxidaza (transform
hipoxantina n xantin i pe aceasta n acid uric). Se folosete pe perioad lung (civa ani
sau toat viaa), la pacienii cu tofi gutoi sau care elimin cantiti crescute de acid uric.
Reacii adverse : este n general bine suportat. Se recomand ca la nceputul tratamentului s se
asocieze cu doze mici de Colchicin, pentru a preveni crizele gutoase. Poate da intoleran
gastrointestinal, nevrit periferic i vasculit necrozant.
Pe timpul tratamentului pacientul nu trebuie s consume baze purinice (carne).


2. Medicamente care influeneaz metabolismul oaselor
Reglarea metabolismului Ca
2+
i fosfailor :
- Parathormonul este hormonul principal crete concentraia de Ca i scade
fosfatemia. La nivelul oaselor crete activitatea i numrul osteoclatilor . n rinichi
crete reabsorbia de Ca i scade reabsorbia fosfailor.
- Vitamina D se formeaz n piele din 7 dehidro-colesterol sub aciunea razelor UV.
Din punct de vedere farmacologic ne intereseaz vitamina D
3
. Efectele vitaminei D :
crete absorbia intestinal de Ca i a fosfailor, scade excreia renal a cestora,
stimuleaz procesului de resorbie osoas crete calcemia i fosfatemia.
- Calcitonina scade calcemia i fosfatemia prin inhibarea resorbiei osoase i prin
scderea reabsorbiei tubulare .
- Glucocorticoizii inhib transportul Ca prin peretele intestinal, crete excreia renal
a Ca , crete resorbia osoas i blocheaz sinteza fibrelor de colagen la nivelul
oaselor.
Grupe de medicamente :
1. Bifosfonai
A. Etidronat
B. Pamidronat
C. Alendronat
Bifosfonaii ntrzie formarea cristalelor de hidroxiapatit. Absoria de Ca din intestin este
redus (maxim cu 10 %). Alimentele ingerate scad acest procent ; de aceea se administreaz
pe stomacul gol ).
Reacii adverse : reflux gastroesofagian pacientul trebuie s stea n ortostatism circa 1
or. Se acumuleaz n oase unde rmne cteva luni (acesta este T).
Indicaii : se administreaz n hipercalcemia asociat cu procesele maligne, osteoporoz,
sindromul de calcificare ectopic, boala Paget.
2. Plicamicina este un antibiotic citotoxic indicat n unele forme de hipercalcemie. Principala
indicaie este boala Paget.
Mecanism : se leag de ADN i inhib sinteza de ARN.
Reacii adverse : are toxicitate mare.
75
3. Diureticele diureticele tiazide (de ans Henle) scad excreia renal a Ca.

Hipercalcemia

Trebuie tratat pentru c se nsoete de o deprimare progresiv a SNC ce poate evolua spre
com sau deces.
Cauze : hiperparatiroidism, cancer nsoit sau nu de metastaze osoase, terapia cu diuretice
tiazinice.
Medicamente administrate :
- diuretice saline
- Bifosfonai : Pamidronat perfuzie i.v. cu 60-90 mg
- calcitonin nu are efecte puternice, dar este lipsit de reacii adverse.
- nitrat de galiu (n USA) inhib resorbia osoas ; se administreaz n perfuzii i.v.
timp de 5 zile , 200 mg/ zi / m
2
.
- plicamicin
- de obicei se dau fosfai cea mai rapid cale : administrare de soluii perfuzabile : 1.5
g de fosfat elementar n perfuzie i.v. 6-8 ore.
- glucocorticoizii.

Hipocalcemia

Are urmtoarele manifestri : tetanie, parestezii, risc de laringospasm, convulsii.
Cauze : hipoparatiroidism , deficit de vitamina D, insuficien renal.
Medicamente administrate :
- se administreaz Ca i.v., i.m. , intern :
- gluconat de Ca este preferat pentru perfuzii i administrare i.v. fiind mai puin
iritant pentru vene.
- carbonat de Ca preferat pentru uz intern.
- vitamina D (calcitriol) efectul apare n 24-48 de ore .
- preparatele ce asociaz Ca i vitamina D se evit pentru c nu se pot doza exact.

Hiperfosfatemia

Apare ca o complicaie a insuficienei renale. Se poate rezolva n cadrul dializei.
Medicamente administrate :
- perfuzii cu glucoz i insulin
- se utilizeaz controlul dietei
- antiacide cu aluminiu - Al(OH)
3
, ce formeaz fosfat de aluminiu , care nu se
absoarbe.

Hipofosfatemia se administreaz oral fosfai.

Osteoporoza

76
Este o pierdere anormal a densitii osoase cu predispoziie la fracturi. Este mai frecvent la
femei n perioada menopauzei, dar poate s apar i dup administrarea de glucocorticoizi, n
tireotoxicoz, hiperparatiroidism, alcoolici, osteonani (????).
Medicamente administrate :
- Dup menopauz se dau ciclic estrogeni pe o perioad lung ; pentru c exist riscul
de cancer de miometru , se asociaz cu progesteron.
- Se mai recomand o diet bogat n Ca i vitamina D.
- Calcitonin
- Fluor
- Bifosfonai.

Boala Paget

Este o afeciune osoas localizat, caracterizat printr-o resorbie osoas datorit activitii
crescute a osteoclatilor, nsoit de o formare osoas secundar anormal.
Cauza acestei boli este incert.
Din punct de vedere paraclinic crete fosfataza alcalin n plasm i crete concentraia
hidroxiprolinei n urin.
Tratament : scderea durerii la nivel local, prevenirea fracturilor.
- Calcitonin subcutanat sau i.m. 50-100 UI o dat la 2 zile.
- Bifosfonai, dar dau ca reacie advers osteomalacie.
- Plicamicina.




FARMACOLOGIE

CURS 15
GLUCOCORTICOIZII

Glucocorticoizii sunt hormoni ai corticosprarenalei sau analogi de sintez cu efect
antiinflamator marcat i aciuni importante asupra metabolismului glucoproteic.
MECANISM DE ACIUNE
Glucocorticoizii ptrund n citoplasm, unde se leag de un receptor specific determinnd
desfacerea din macromolecula acestuia a unei proteine fosforilate. Astfel, receptorul este activat
i ptrunde n nucleu unde se leag de o porune de ADN (glucocorticoid-response elements),
reglnd transcripiia unor gene specifice. De obicei, transcripia este stimulat, crescnd sinteza
de ARN specific. Astfel, sunt sintetizate proteine enzimatice ce intervin n diverse procese
metabolice.
De asemenea, mai sunt sintetizate proteine cu proprieti antiinflamatoare numite lipocortine,
care mpiedic aciunea fosfolipazei A
2
inhib sinteza acid arahidonic inhib sinteza de
prostaglandine i leucotriene.
77
EFECTE
1. Aciune antiinflamatoare mai mare dect a antiinflamatoarelor nesteroidiene . Influeneaz
att faza exudativ, faza necrotic ct i faza proliferativ a inflamaiei pot fi utilizate n boli
degenerative inflamatorii : reumatismul poliarticular acut, poliartrit reumatoid, lupus
eritematos diseminat, boli autoimune, n rejecii ale transplantelor i grefelor. Glucocorticoizii
mai sunt folosii i n tratamentul hepatitei cronice ( Atenie!! Nu pot fi utilizai n hepatitele
acute pentru c exacerbeaz viremia! ). Au i aciune antiinflamatorie nespecific.
2. Influeneaz formula sanguin :
- scade numrul limfocitelor, eozinofilelor, bazofilelor.
- crete numrul PMN, trombocitelor, hematiilor.
- inhib sinteza IL2 i limfokinelor (factorul chemotactic, factorul de proliferare al
limfocitelor, factorul de activare al macrofagelor, factorul de permeabilizare al capilarelor).
de ctre limfocitele T.
De aceea, glucocorticoizii pot fi utilizai ca :
- antialergice
- n limfoame, cancere de snge scade numrul limfocitelor.
- n reacii de rejecie.
3. Crete rezistena organismului n condiii de stress este folosit n tratamentul ocului
anafilactic deoarece diminueaz formarea edemului local, iar prin eliberarea de adrenalin i
noradrenalin, susine organismul n condiii de stress.
4. Scade rezistena organismului la infecii deoarece sunt inhibate : - rspunsul
inflamator i rspunsul imunologic la agenii infecioi
- fagocitarea i digestia intracelular a microorganismelor.
- sinteza interferonului
- reacia febril.
Este contraindicat folosirea glucocorticoizilor n fazele acute ale diverselor boli infecioase.
5. Influeneaz metabolismul :
- proteic - crete catabolismul, crete gluconeogeneza hepatic.
- glucidic - are efect hiperglicemiant
- lipidic - este favorizat eliberarea acizilor grai cu lan lung.
- osos - diminueaz matricea proteic osteoid , scade absorbia digestiv i crete
eliminarea urinar a Ca
2+
(aciune antivitaminic D), stimuleaz osteoclatii, scade numrul
osteoblatii favorizeaz apariia osteoporozei.
6. Pe aparatul digestiv : crete secreia de HCl, pepsin , gastrin favoriznd apariia ulcerelor
gastrice : ulcerul este moale, fr fenomene inflamatorii, cu tendin mic la fibroz i fr
imagine radiologic .
7. Pe aparatul cardiovascular : HTA ca urmare a efectului de retenie hidrosalin.
8. Pe SNC : stimulare cu senzaie de euforie i stare de bine, insomnie, nervozitate. Uneori
pot fi declanate stri psihotice (psihoze active, schizofrenie).
9. Pe ochi : crete presiunea intraocular , favorizeaz cataracta capsular posterioar.
10. Pe aparatul muscular : distrofii ale maselor musculare, n special la extremiti, mai ales la
coapse. Uneori apare diminuarea masei musculare miopatie cortizonic.
78
11. Pe axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian : hiperfuncia CSR duce la instalarea
hipercorticismului exogen (sindrom Cushing) dup 2 sptmni de tratament. Dup 3-4
sptmni de tratament cu glucocorticoizi de durat lung, se inhib secreia de ACTH . Astfel,
apar fenomene de hipocorticism endogen . Cnd se ntrerupe aportul exogen de glucocorticoizi
apare insuficiena CSR i, cu timpul, chiar atrofia acestor glande (boala Addison). Astfel, apare
corticodependena.
CLASI FI CARE
I. n funcie de poten :
A. Glucocorticoizi cu poten mic :
- Hidrocortizon cu unitatea de doz de 25 mg
- Cortizon cu unitatea de doz de 20 mg.
B. Glucocorticoizi cu poten medie :
- Prednison cu unitatea de doz de 5 mg ,
- Prednisolon cu unitatea de doz de 4mg
- Metilprednisolon cu unitatea de doz de 4mg
- Triamcinolon cu unitatea de doz de 3mg.
C. Glucocorticoizi cu poten mare :
- Dexametazona cu unitatea de doz de 0,75 mg
- Betametazona cu unitatea de doz de 0,75 mg
25 mg Hidrocortizon 5 mg Prednison 0,75 mg Dexametazon etc.
n afeciuni acute se dau glucocorticoizi cu poten mic i efect scurt, administrai injectabil.
Apoi se dau glucocorticoizi cu poten medie. Medicamenetele se administreaz n priz unic,
la micul dejun , ntre orele 6-8 am. Nu se pot da mai mult de 3 sptmni aceste doze de atac .
Dozele se scad cte 5 mg pe sptmn pn se ajunge la un tratament de ntreinere de 5-10 mg
, ce poate fi ntrerupt. Se prefer terapia alternativ ( o zi da, una nu ) pentru a lsa i CSR s
mai secrete.
II. n funcie de durata efectului :
A. Glucocorticoizi cu durat scurt (6-8 ore) :
- Hidrocortizon
- Cortizon
B. Glucocorticoizi cu durat medie (12-36 ore) :
- Prednison
- Prednisolon
- Metilprednisolon
- Triamcinolon
C. Glucocorticoizi cu durat lung ( peste 54 de ore):
- Dexametazona
- Betametazona
III. n funcie de efectul antiinflamator i retenia hidrosalin :
A. Glucocorticoizi cu efect antiinflamator slab i efect marcat de retenie hidrosalin :
- Hidrocortizon
- Cortizon
B. Glucocorticoizi cu efect antiinflamator mediu i efect slab de retenie hidrosalin :
79
- Prednison
- Prednisolon
- Metilprednisolon
- Triamcinolon
C. Glucocorticoizi cu efect antiinflamator marcat i lipsii de efect retenie hidrosalin :
- Dexametazona
- Betametazona
PREPARATE
1. Preparate hidrosolubile injectabile i.v. - sunt utilizate n condiii de urgen : oc anafilactic,
criza de astm, insuficien CSR acut, boli inflamatorii grave.
A. Hidrocortizon hemisuccinat - fiole de 25 mg, 50 mg, 100 mg. Doza de ntreinere este
de 100-200 mg o dat i 600-1000 mg la 24 de ore.
B. Prednisolon Na succinat, Na fosfat, hemisuccinat i Metilprednisolon Na succinat -
fiole de 250 mg. Doza pentru o dat este de 2 fiole i se poate repeta dup 6-8 ore.
C. Dexametazon i Betametazon Na fosfat i Na succinat - sunt preparate de
rezerv, fiind folosite n oc circulator, colaps.
2. Preparate hidrosolubile injectabile i.m. sau intraarticular, infiltraii locale - sunt preparate al
cror ester este de tipul acetat sau acetonid : Hidrocortizon, Prednisolon, Metilprednisolon,
Triamcinolon. Triamcinolona acetonid, Metilprednisolon acetat pot avea efect retard i de
aceea se administreaz 1 fiol la 3-4 sptmni , acestea fiind utile n cure scurte, pentru
tratamentul episoadelor acute ale unor boli inflamatorii cronice sau a perioadelor de agravare a
astmului bronic. Ele trebuie evitate n tratamentele ndelungate (cu excepia bolnavilor cu o
corticodependen definitiv ) pentru c deprim permanent sistemul hipotalamo-hipofzar, cu
un risc mare de insuficien CSR iatrogen.
Cortizon acetat - pentru a fi activ, trebuie ca la nivelul ficatului s fie transformat n
Hidrocortizon. Deci, nu se administreaz local, ci numai sistemic. Este folosit n insuficiena
CSR pentru c are structur asemntoare cu a cortizolului.
Dexametazona dipropionat i Betametazona dipropionat . Asociate, exist sub denumirea
tipizat de DIPROFOSH. Acestea au efect retard (3-4 sptmni).
3. Preparate locale :
- unguente : Hidrocortizon acetat, acetonid, Prednison acetat, Betametazon dipropionat.
Sunt folosite n dermatoze, cu excepia celor virale. Exclusiv pentru uz dermatologic sunt :
Fluocinolona acetonid, Fluocortolona, Flumetazona pivalat.
- soluii oftalmice - sunt utilizate n diferite conjunctivite (exclus cele virale ) :
Hidrocortizon acetat, acetonid asociat cu un antibiotic.
- soluii injectabile local - vezi punctul 2.
4. Preparate sub form de aerosoli : Beclometazona dipropionat - se administreaz numai la
pacienii astmatici care nu sunt corticodependeni.
5. Preparate orale :
A. Prednisonul - se folosete ca atare sau ca acetat. Potena aciunilor inflamatorii,
aciunea limfolitic i de stimulare a glicogenezei hepatice este de circa 5 ori mai mare dect ale
Hidrocortizonului ( 5 mg Prednison 25 mg Hidrocortizon ). Prednisonul este transformat n
ficat n Prednisolon, aceasta fiind forma biologic activ. Tratamentul cu Prednison este
80
avantajos n curele prelungite, persistnd relativ mult n esuturi ( T este de 200 minute). T
plasmatic este de 60 de minute. Se utilizeaz ca antiinflamator, antialergic i pentru alte
indicaii ale medicaiei glucocorticoide.
Se administreaz oral ( comprimate de 5 mg) :
- dozele de atac sunt de 30-100 mg / zi, dimineaa la micul dejun, apoi se scad cte 10 mg
pe sptmn.
- dozele de ntreinere sunt de 5-10 mg / zi, 1-2 comprimate n priz unic , dimineaa
la micul dejun.
B. Prednisolonul - are proprieti similare cu Prednisonul. Pentru c este forma biologic
activ, se folosete att pe cale general, ct i local. Se folosete ca atare sau ca acetat. Se
administreaz oral ( comprimate de 4 mg) n aceleai doze ca Prednisonul.
C. Metilprednisolonul (Medrol) - este asemntor Prednisolonului i se administreaz
oral n aceleai doze.
D. Dexametazona - este un derivat fluorat de metilprednisolon cu poten foarte mare
(0,75 mg 5 mg Prednison 25 mg Hidrocortizon). Se leag relativ puin de proteinele
plasmatice i are un T plasmatic de 200 minute.Persist timp ndelungat n esuturi, avnd o
durat lung de aciune - pn la 72 de ore.
Deprim continuu i puternic axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal, ceea ce face ca
Dexametazona s nu fie folosit n tratamente de lung durat. Se folosete n proba de frenaj a
secreiei de ACTH i pentru tratamentul hiperplaziei suprarenale congenitale.
Se administreaz oral n doze de 0,5-15 mg / zi.
Betametazona - este un izomer al Dexametazonei, avnd proprieti i poten asemntoare cu
aceasta.


Curs 16
Medicaia tonicardiac

Tonicardiacele sunt medicamente care stimuleaz contracia miocardului . Se numesc i
digitalice. Pentru c au structur glicozidic, se mai numesc i glicozide.
Tonicardiacele reprezint un grup de alcaloizi extrai din :
- digitalis purpurea se numesc purpurea glicozide ( ex: digitoxina)
- digitalis lanata se numesc lanatozide (ex: digoxina)
- liane (genul strophantus) se numesc strophantine (nu mai prezint interes).
Structur
Toate tonicardiacele au o structur glicozidic :
- o parte glucidic, cu structur ozidic
- o parte sterolic ( aglicon sau genin)
EFECTE
Din punct de vedere farmacodinamic, efectele sunt asemntoare pentru tipurile de tonicardiace.
Pe omul sntos digitalicele au un efect slab : scad uor frecvena cordului, scad viteza de
conducere atrioventricular i produc vasoconstricie n periferie.
81
n insuficiena cardiac (IC) are un efect spectaculos : crete fora de contracie a inimii
crete debitul cardiac.
n insuficiena ventricular stng , digitalicele cresc debitul cardiac (DC) se amelioreaz
staza pulmonar : dispneea diminu, dispar ralurile de staz.
n insuficiena ventricular dreapt sau global : crete DC al ventriculului drept dispare
staza sistemic.
Creterea DC determin creterea fluxului sanguin la nivelul rinichiului crete filtrarea
glomerular se reia diureza i apare mobilizarea (ndeprtarea) edemelor.
Mecanismul compensatoriu n IC este reprezentat de hipertonia simpato-adrenergic ce
determin :
- tahicardie
- vasoconstricie generalizat apar edemele reci.
- tensiunea arterial se modific : crete presiunea diastolic datorit vasoconstriciei i
scade presiunea sistolic datorit deficitului de pomp .
Administrarea de digitalice n IC (i deci creterea DC) are urmtoarele efecte :
- dispare hipertonia simpato-adrenergic.
- frecvena cordului scade foarte mult.
- dispare vasoconstricia generalizat se produce vasodilataie.
- tensiunea arterial revine la normal : crete sistolic i scade diastolica crete
tensiunea diferenial ( ex. de la 10 cu 8 ajunge la 14 cu 7). Digitalicele nu produc
HTA i nici nu o agraveaz.
Efectele la nivelul miocardului sunt urmtoarele :
- crete contractilitatea are efect inotrop pozitiv: crete fora de contracie a
miocardului, crete viteza de scurtare a fibrelor miocardice. Astfel, crete debitul
btaie crete debitul / minut (DC). Creterea forei de contracie nu este nsoit de
creterea consumului de O
2
nu agraveaz cardiopatia ischemic.
- crete excitabilitatea fibrei miocardice are efect batmotrop pozitiv. Datorit
efectului batmotrop pozitiv exist riscul apariiei aritmiilor (ca reacie advers).
- scade conductibilitatea, n special cea atrioventricular (prin efect direct asupra
nodului AV sau prin creterea tonusului vagal) are efect dromotrop negativ. La
nivel atrioventricular determin scderea amplitudinii i alungirea duratei PA i a
perioadei refractare. Scderea vitezei de conducere are efecte pozitive sau negative, n
funcie de contextul clinic :
- are consecine pozitive n tahiaritmii : digitalicele cresc ntrzierea
stimulilor la nivelul jonciunii atrioventriculare scade frecvena
ventricular.
- are consecine negative putnd produce sau agrava blocurile
atrioventriculare.
- scade frecvena sinusal are efect cronotrop negativ, producnd bradicardie.
- la doze mici, crete tonusul vagal scade frecvena cardiac i scade
conductibilitatea . Acest efect este demonstrat prin urmtoarele argumente :
1. scderea frecvenei sinusale i a conductibilitii sunt antagonizate de atropin.
82
2. dozele mici nu produc nici o modificare a frecvenei i a conductibilitii la
bolnavii cu transplant (deoarece cordul lor este denervat).

MECANISM DE ACIUNE

Digitalicele se fixeaz specific de pompa Na/K creia i inhib activitatea ; de aceea digitalicele
sunt folosite n cercetarea experimental a Na/K ATP-azei membranare.
Pompa de Na/K asigur fluxurile active de Na i K : eflux de Na i influx de K. Aceste fluxuri
active sunt n echilibru dinamic cu fluxurile pasive de Na i K ( dei Na/K ATP-aza
funcioneaz continuu, potenialul membranar este constant).
Scderea activitii acestei pompe, diminueaz intensitatea fluxului activ de Na/K crete
ponderea fluxului pasiv de Na i K. Astfel, crete foarte mult influxul pasiv de Na i crete, n
mai mic msur, efluxul de K (K are gradient mai mic dect Na). Apare n acest fel o pierdere
de K i o cretere intracelular de ioni de Na. Acumularea intracelular de Na activeaz
schimbul (pompa Na/Ca) Na intracelular/Ca extracelular : Na este scos, iar Ca ptrunde n
celula miocardic. Astfel, crete disponibilul de Ca n celula miocardic. Este posibil i
favorizarea ptrunderii Ca prin canalele membranare specifice. Creterea concentraiei
intracelular de Ca duce la creterea contractilitii (activeaz sistemul actin-miozin).
Aceste aciuni la nivel molecular explic stimularea contraciei miocardice i favorizarea
automatismului ectopic.
Datorit creterii influxului pasiv de Na, potenialul membranar de repaus se pozitiveaz parial
fibrele miocardice sunt depolarizate parial crete excitabilitatea fibrelor miocardice. De
asemenea, datorit pozitivrii pariale a PA scade conductibilitatea ( conform legii
responsivitii membranare : viteza depolarizrii sistolice este cu att mai mare cu ct
depolarizarea ncepe de la un potenial de repaus mai electronegativ ). Cnd potenialul
memebranar de repaus este de - 90 mV, impulsul circul foarte repede. Cnd se administreaz
digitalice, potenialul memebranar de repaus este de - 70 mV, - 60mV viteza depolarizrii
sistolice este mai mic i potenialul de aciune are amplitudine mai mic.
Creterea concentraiilor intracelulare de Na i Ca deschide unele canale de K, canale ce sunt
Na dependente, respectiv Ca dependente. Astfel, sunt activai curenii de K, care sunt cureni de
repolarizare repolarizrea fibrelor miocardice se face mai repede digitalicele scad durata
PA.
I NDI CAI I
Digitalicele sunt indicate n :
- insuficiena cardiac : crete contractilitatea crete DC.
- n tahiaritmii supraventriculare : scade conductibilitatea AV aritmia
supraventricular se menine, dar puini stimuli ajung la ventricul. Flutter-ul atrial este o
tahiaritmie supraventricular n care atriul are o frecven de 300/ min, iar la nivelul
ventriculului apare un bloc de 2:150. Administrarea de digitalice scade conducerea AV a
impulsurilor, dar crete excitabilitatea crescnd frecvena atrial la 400-600/min. Astfel, flutter-
ul devine fibrilaie atrial.
REACII ADVERSE
83
Reaciile adverse sunt de tip toxic i sunt foarte frecvente. Indicele terapeutic este foarte mic
(2,8- 3), dozele terapeutice fiind apropiate de cele toxice. Astfel, frecvena reaciilor adverse la
bolnavii digitalizai este de 12-20%.
Manifestrile intoxicaiei digitalice
Exist 2 tipuri de manifestri :
1. Manifestri extracardiace
2. Manifestri cardiace
1. Manifestri extracardiace : greuri, vrsturi, crampe abdominale, cefalee, ameeli, iuituri n
urechi, tulburri de vedere (obiectele au un halou n jur).
2. Manifestri cardiace :
- scade foarte mult frecvena sinusal bradicardie excesiv
- scade foarte mult conductibilitatea risc de bloc AV.
- crete foarte mult excitabilitatea apar aritmii : acestea se instaleaz etapizat :
- mai nti apar extrasistole atriale izolate.
- apoi devin sistematizate : trigeminism, bigeminism
- apar extrasistolele cuplate.
- apar salve de impusuri i fibrilaie ventricular.
Mai poate apare tahicardia joncional i bloculAV.
Datorit frecvenei crescute a reaciilor adversebolnavul trebuie monitorizat : msurarea
frecvenei cardiace n condiii bazale ( se ia pulsul dimineaa la trezire, nainte de a se da jos
din pat : dac este sub 60 /min bolnavul trebuie s se prezinte la doctor ).
Tratarea intoxicaiei digitalice :
1. Prima msur : oprirea tratamentului ; cu toate acestea, digitalicele se elimin greu din
organism.
2. Apoi se administreaz K
+
( KCl oral)
3. Apoi se administreaz un medicament specific intoxicaiei cu digitalice : se dau
antiaritmice (ex. Fenitoina).
4. Se administreaz seruri cu Ac. specifici antidigoxin ce se fixeaz pe orice
digitalic i grbesc eliminarea acestora.
FARMACOCINETIC
Exist 3 categorii de digitalice :
1. Digitoxina : prezint un OH n molecul este nepolar, foarte liposolubil i deloc
hidrosolubil.
2. Strofantinele : prezint 4 OH n molecul este foarte polar, foarte hidrosolubil i deloc
liposolubil.
3. Digoxina : are 2 OH n molecul este parial polar i este lipo i hidrosolubil.
Absorbia - se face complet i foarte repede pentru Digitoxin, iar Digoxina se absoarbe n
proporie de 70% i mai lent.
Calea de administrare :
- Digitoxina se administreaz oral
- Strofantinele se administreaz i.v.
- Digoxina se administreaz oral (absorbia este influenat de tranzitul intestinal : dac
tranzitul este ncetinit absorbia crete, iar dac este accelerat, absorbia scade )i i.v.
84
Legarea de proteinele plasmatice - se face prin legturi hidrofobe. Digitoxina se leag foarte
mult, Strofantinele se leag foarte puin , iar Digoxina este intermediar.
Forma activ este cea liber.
Digitoxina are o concentraie mic a formei libere , iar ciunea sa este lent i de durat nu
este folosit n tratamentul urgenelor, ci n tratamentele cronice.
Strofantinele au o concentraie mare a formei libere, iar timpul de aciune este scurt are efect
foarte intens. Are indicele terapeutic mic riscul intoxicaiei este foarte mare nu se mai
folosete la noi.
Digoxina se leag intermediar de proteinele plasmatice, acioneaz repede i pentru un timp
relativ scurt. Este de ales n urgene, de exemplu n edemul pulmonar acut.
Distribuia : se leag foarte mult de pompa Na/K , concentrndu-se n miocard i n musculatura
scheletic ( organe foarte bogate n pompa Na/K) bolnavii cu mas muscular bine
dezvoltat necesit doze crescute de digitalice.
Distribuia specific : Digitoxina se concentreaz mult n esutul adipos pentru obezi sunt
necesare doze mai mari. Digoxina se concentreaz n lichidul de edem. De aceea doza trebuie
individualizat
Eliminarea - intensitatea metabolizrii hepatice depinde de liposolubilitatea substanei, iar
intensitatea eliminrii renale depinde de hidrosolubilitatea. Deci, Digitoxina, fiind foarte
liposolubil este metabolizat hepatic n proporie de 70 % i este eliminat urinar n proporie
de 30%.
Digoxina, fiind liposolubil i hidrosolubil este metabolizat hepatic n proporie de 30 % i
este eliminat renal n proporie de 70%.
Calea de eliminare este important pentru c insuficiena organului de epurare duce la
intoxicaie.
n insuficiena renal dozele mari de digoxin sunt toxice (pentru c nu poate fi eliminat, crete
concentraia seric a acesteia) se administreaz digitoxin sau digoxin, dar scad intervalele
de administrare.
n insuficiena hepatic nu crete concentraia seric, deoarece, probabil, enzimele ce
catabolizeaz digitalicele sunt ultimele care dispar.

Digoxina - se leag de proteinele plasmatice n proproie de 25% , iar epurarea se face 25 % /24
de ore. T este de aproximativ 1,5 zile.
Digoxina se administreaz la intervale de timp mai mici, deoarece administrarea continu duce
la acumularea n organism. Cantitatea total de medicament din organism este constant i se
numete prag de digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1 mg, iar Digoxina 1-3
mg.
Dac administrarea se face repetat, la intervale mai mici dect cele care corespund epurrii
totale, se produce o acumulare exponenial, pn la realizarea unei concentraii constante, n
platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea epurat n intervalul dintre doze. Perioada
de timp necesar atingerii platoului se numete digitalizare. Doza de medicament administrat
n perioada de digitalizare se numete doz de atac. Doza de medicament administrat n
perioada de platou se numete doz de ntreinere.Timpul necesar atingerii platoului este egal
cu timpul necesar epurrii complete, adic de 4 ori T .
85
ntre doza de atac (Da) i doza de ntreinere (Di) exist relaia :
Da = 1,44 x T x Di/T unde T este intervalul dintre doze.
Dac se ncepe tratamentul cu o doz zilnic de 0.1 mg, n funcie de medicament, avem :
- pentru Digitoxin, concentraia de platou de 1 mg se atinge n 28 de zile.
- pentru Digoxin, concentria de platou de 1-3 mg se atinge n 6 zile.
Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare s scad.
Digitalele se elimin lent din organism : se elimin dup o cinetic de ordinul I, medicamentul
eliminndu-se complet dup 4 x T. Digitoxina se elimin dup 28 de zile de la oprirea
tratamentului, iar Digoxina se elimin dup 6 zile este mai uor de manipulat, n caz de
intoxicaie disprnd mult mai repede din organism.
n insuficiena cardiac (IC) tratamentul este eficace n toate tipurile (cronice, acute) cu o
excepie : insuficiena cardiac la bolnavii cu cardiopatie obstructiv ischemic sau stenoz
supraaortic. Se administreaz Digoxin sau Digitoxin ce se dau oral.
Digitoxina exist sub 2 forme de prezentare :
- forma solid : comprimate de 100 mg (corespunztoare a 5 picturi de soluii) sau
pulbere dozat ( 1 g de pulbere conine 1 mg de digitoxin).
- forma lichid, numit i Digitalin : soluie alcoolic 1 ( 1 ml de soluie conine 1mg
Digitoxin), doza zilnic fiind de 5 picturi (ce conin 0,1 mg).
Doza de ntreinere este de 0,1 mg / zi, cu variaii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/
sptmn.
n pulberea exist i saponine care irit tubul digestiv, provocnd vrsturi digitalizarea
ntrzie. Soluia alcoolic nu conine saponine.
Digoxina exist sub 2 forme :
- comprimate de 0,25 mg
- fiole de 0,5 mg
Doza de ntreinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /sptmn, cu variaii maxime de 0,75
mg/zi.
Dac Digoxina se administreaz i.v. digitalizarea apare foarte repede.
Insuficienele cardiace ce nu rspund la digitalice sunt cele asociate cu cardiopatie ischemic
foarte veche, n care apare distrugerea fibrelor musculare i nlocuirea lor cu esut fibros. Aceste
insuficiene cardiace sunt ireductibile.
n insuficiena cardiac acut apare ca manifestare, edemul pulmonar acut, datorit insuficienei
Vs. Edemul pulmonar acut constituie o urgen i se intervine terapeutic:
- se crete fora de contracie a miocardului prin administrarea i.v. de digoxin
scade staza pulmonar.
- se crete hemoconcentraia se crete presiunea coloid osmotic a plasmei care
trage lichidul din alveole n capilare se administreaz un diuretic (Furosemid i.v.). Nu se
administreaz Furosemidul i Digoxina concomitent ci separat : nti Furosemidul i apoi
Digoxina.
n tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace n toate tipurile : fibrilaie, flutter,
tahicardie paroxistic supraventricular, dar nu n extrasistole. Digitalicele nu sunt antiaritmice,
deoarece aritmia nu dispare ; sunt chiar aritmogene.
Digitalicele sunt contraindicate n :
86
- aritmii ventriculare, deoarece le agraveaz.
- n sindroame de preexcitaie
Dozele sunt aceleai ca n IC, dar tahiaritmiile necesit doze mai mari ; flutterul atrial necesit
doze mai mari.
Durata tratamentului este nedefinit.




FARMACOLOGIE

CURS 17
ANTIARITMICE

ANTIARITMICELE sunt medicamente capabile s opreasc o aritmie (s
converteasc o aritmie n ritm sinusal).
Medicaia antiaritmic cuprinde :
1. Medicamente antiaritmice propriu zise
2. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor
Antiaritmicele nltur dereglrile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i
de conducere a impulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii :
1. Aritmii prin automatism ectopic
2. Aritmii prin reintrare.
Antiaritmicele influeneaz proprietile electrofiziologice ale fibrelor miocardice.
Funcia miocardului este caracterizat printr-o secven de modificri ale potenialului
transmembranar care corespund unei secvene de micri ionice din mediul intra- i
extracelular.
Curenii ionici se activeaz i se inactiveaz. Curentul de Na i Ca realizeaz
depolarizarea, iar curenii de K sunt repolarizani.
Depolarizarea - faza 0
Excitaia, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, determin o depolarizare brusc,
urmat de un potenial de aciune (PA) care genereaz contracia sistolic. Aceast
depolarizare se datoreaz unui influx busc de ioni de Na prin canalele membranare
rapide . Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu
rspuns rapid).
La nivelul fibrelor miocardice cu automatism propriu, de la nivelul nodului sinusal i
atrioventricular, depolarizarea sistolic se face ceva mai lent i are o amplitudine mai
mic datorit curentului de Ca de intensitate mai mic, de durat mai lung, ce
ptrunde prin canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu rspuns lent).
Repolarizarea - cuprinde 3 faze :
1. Faza 1 - repolarizarea rapid- este determinat de oprirea influxului de Na
printr-un mecanism de poart ( se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor
de K, datorit gradientului de concentraie.
87
2. Faza 2 - faza de platou - efluxul de K este diminuat i apare influxul de Ca ; cei
2 cureni sunt de sens contrar, crendu-se un echilibru prin care potenialul este
meninut constant.
3. Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de
Ca .
Potenialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este meninut prin intervenia
pompelor de Na, K i Ca.








Micarea liber a ionilor , ca urmare a gradientului electrochimic se face prin structuri
specifice : canalele ionice.
Proprietile canalelor ionice :
- au selectivitate : exist canale de Na, Ca i K.
- sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comand
deschiderea canalului respectiv la anumite valori ale diferenei de potenial.
Astfel, se activeaz curentul corespunztor (n starea activ a canalului).
- canalele ionice pot rmne deschise o perioada de timp bine definit exist
o constant a canalului specific pentru fiecare canal. La nivelul miocardului
valorile sunt :
Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms.
Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms.
Canalul de K - constanta de timp - 500 ms.
Exist 3 stri posibile ale canalelor ionice :
- deschis (stare activ)
- inactivabil
- activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis
Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se
deschide apare influxul de Na i depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n
acelai timp, are loc stimularea senzitiv a canalelor de Ca i K, dar canalul Ca se
deschide de 10 ori mai greu, fiind canal membranar de tip lent.
Dup 0,5 ms se nchide canalul de Na i intr n stare inactivabil. La acest moment
canalul de K este activ (i rmne aa pe tot parcursul repolarizrii), iar canalul de Ca
nc nu s-a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2 , se deschid canalele de Ca ; curentul de
Ca i curentul de K sunt egale din punct de vedere al intensitii, dar de sens contrar.
Dup 50 ms canalul de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3
rmne deschis numai canalul de K care realizeaz repolarizarea .


1
0
2
3
Na
K
+
Ca
2+

K
+

88
Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar
dac nu le-a trecut constanta de timp.
Voltajul transmembranar n repaus este de -80-95 mV pentru esutul miocardic cu
rspuns rapid, i circa -60 mV pentru cel cu rspuns lent.
n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci cnd ajunge la
o valoare critic, declaneaz depolarizarea rapid (faza 0). Astfel, se realizeaz
automatismul propriu specific nodului sinusal i sistemului Hiss-Purkinje. Celulele
nodului sinusal, care se descarc cel mai frecvent, determinnd ritmul inimii, au funcie
de pace-maker fiziologic. Suprimarea pace-maker-ului fiziologic sau creterea
automatismului altor celule ale esutului specializat determin apariia focarelor de
aritmie ectopice, care preiau aceast funcie. Ischemia, acidoza, intoxicaiile, etc. sunt
factori patologici capabili s confere celulelor miocardice calitatea de pace-maker.
Medicamentele antiaritmice deprim automatismul . Ele acioneaz prin inhibarea
depolarizrii spontane diastolice (faza 4). Scderea vitezei depolarizrii face ca
valoarea critic pentru declanarea potenialului de aciune s fie atins mai trziu.
Conducerea impulsului n miocard depinde de viteza maxim a depolarizrii sistolice
(faza 0) i de amplitudinea potenialului de aciune. Deci, cu ct viteza depolarizrii
sistolice este mai mare i potenialul de aciune mai amplu, cu att conducerea este
mai rapid.
n timpul depolarizrii, celulele miocardice sunt inexcitabile, gsindu-se n perioada
refractar efectiv(PRE). Durata acestei perioade este legat de durata potenialului
de aciune. Prin repolarizare, la un moment dat, capacitatea de rspuns la stimuli
revine. Medicamentele care vor ngreuna trecerea canalelor din starea activ n
inactivabil vor alungi perioada refractar .
Responsivitatea - este capacitatea membranei celulare miocardice de a rspunde la
impulsul propagat. Este cu att mai mare, cu ct valoarea potenialului de repaus, n
momentul excitaiei, este mai mare. Cnd potenialul de repaus este mare, viteza
maxim a depolarizrii crete, respectiv conducerea este mai rapid.
Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de
intensitate mai mic. Medicamentele care ngreuneaz deschiderea canalelor ionice
vor scade excitabilitatea.
Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur buna funcionare
a miocardului. Cnd aceti parametrii sunt n echilibru, totul decurge normal.
Dezechilibrele pot determina aritmii.
Deoarece muchiul cardiac constituie un sinciiu funcional, excitaia se propag n
toate direciile prin conducere orto- i retrograd. Potenialele de aciune, care circul
pe diferite ci, se ciocnesc n anumite puncte anulndu-se reciproc datorit perioadei
refractare. n anumite condiii impulsul se propag circular ntr-o singur direcie fr
s se mai sting, genernd continuu excitaie. Asemenea aritmii reprezint aritmii prin
reintrare. Aceste aritmii presupun un obstacol anatomic sau funcional, care
blocheaz conducerea n sens anterograd i determin propagarea lent, pe cale
retrograd, de-a lungul circuitului, a undei de excitaie.
Aritmiile prin focar ectopic - la un moment dat, apare un focar care poate descrca
impulsuri cu o frecven mai mare dect nodul sinusal. Unele medicamente acioneaz
89
prin scderea vitezei de depolarizare lente diastolice PA i atinge punctul critic mai
trziu scade frecvena focarului ectopic nodul sinusal i reia funcia de pace-
maker. Alte antiaritmice scad excitabilitatea crete pragul de declanare a PA.

Clasificarea antiaritmicelor dup Vaugahn - Williams exist 4 clase :
I. Blocante ale canalelor de Na .
Canalul de Na are 2 pori :
- poarta m - se gsete intracanalicular - se deschide repede.
- poarta h - se gsete la polul intracelular - se nchide greu.
n funcie de poziia celor 2 pori, se definete starea canalului :
- starea activabil : poarta m este nchis , iar poarta h deschis.
- starea activat : ambele pori sunt deschise.
- starea inactivabil : poarta m este deschis i poarta h nchis
Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea
membranei.
Situsul de legare al blocantelor se gsete intracanalicular, ntre cele 2 pori.
Fixarea blocantului are 2 consecine :
1. Scade viteza de circulaie a ionilor de Na scade intensitatea curentului
de Na scade viteza depolarizrii scade conductibilitatea. Toate blocantele
canalelor de Na scad conductibilitatea.
2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta : ngreuneaz
deschiderea canalelor scade excitabilitatea . Toate blocantele canalelor
de Na scad excitabilitatea.
ngreunarea trecerii din starea inactivabil n starea activ duce la creterea
PRE. Toate blocantele canalelor de Na cresc raportul PRE/PA.
Pentru c situsul este intracanalicular, medicamentul nu se poate fixa oricnd : se
fixeaz bine dac canalul este deschis (stare activ). Blocantul se fixeaz mai puin
bine dac canalul este n stare inactivabil ( poarta m deschis i h nchis) i nu se
fixeaz deloc n stare activabil (poarta m nchis i h deschis ).
Latena de aciune i intensitatea efectului blocantelor canalelor de Na vor fi cu att
mai mari cu ct frecvena cordului este mai mare. Deci, blocantele canalelor de Na au
afinitate fa de tahiaritmii.
Imediat dup repolarizare apar asincronisme funcionale ale canalelor ionice : exist
canalele de Na, de care s-a fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n
stare activ au PRE crescut, i mai exist canale de Na de care nu s-a fixat
medicamentul i au PRE normal.
Efectul este cu att mai mare cu ct urmtoarea depolarizare va fi mai precoce.
Blocante ale canalelor de Na - are 3 subclase :
1A. Substane care deprim moderat viteza depolarizrii sistolice i alungesc
durata PA :
CHINIDINA - acioneaz direct la nivelul miocardului prin urmtoarele
mecanisme :
- deprim moderat conductibilitatea,
90
- alungete durata PA alungete i perioada refractar
efectiv (PRE) atrial i a sistemului Hiss-Purkinje.
- ngreuneaz deschiderea canalelor de Na scade
excitabilitatea este eficace n aritmiile prin focar ectopic.
Chinidina are i un slab efect parasimpatolitic antagonizeaz unele din
efectele directe : produce tahicardie i facilitarea conducerii atrioventriculare.
Dozele mici produc tahicardie, iar dozele mari au efect bradicardizant. Prin
efect direct, chinidina scade viteza de conducere, iar prin efectul parasimpatolitic
tinde s o creasc.
Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxicaii, toxicitatea
cardiac se manifest prin bloc atrioventricular i aritmii ventriculare.
Indicaii - fiind un antiaritmic cu spectru larg, Chinidina este folosit n :
- extrasistole supraventriculare
- extrasistole ventriculare
- tahicardie sinusal paroxistic
- flutter atrial
- fibrilaie atrial.
Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii tratai.
Reacii adverse - poate produce frecvent reacii adverse pe termen lung
reaciile adverse apar cu o frecven de 25% (1 la 4) :

- este greu de suportat digestiv : produce grea, vrsturi,
crampe, diaree.
- reacii adverse neurologice : cefalee, ameeli, tulburri de
vedere, confuzie.
- reacii adverse cardiace - bloc atrioventricular sau agravarea
lui, insuficien cardiac, hipotensiune (dac se administreaz i.v. nu
se administreaz i.v.).
- reacii adverse alergice - astm, urtcarie, reacii de tip
anafilactic.
Dozele mari (sau cele mici la persoanele sensibile) pot produce intoxicaie
caracteristic cinconism. Manifestri ale cinconismului : greuri, vrsturi, diaree,
cefalee, ameeli, stri psihotice, confuzie, tulburri de vedere i auz.
Contraindicaii :
- n blocuri AV de grad III intr n asistolie datorit
deprimrii focarului responsabil de ritmul idioventricular.
- n blocul AV de grad II, dozele mari pot face trecerea n bloc AV de
grad III.
- n fibrilaii atriale cronice : sngele stagneaz n atrii se
formeaz trombi n atrii, chinidina mobilizndu-i embolii.
- n insuficiena cardiac, la hipotensivi.
- n intoxicaia cu digitalic
- la bolnavii cu hiperkaliemie.
91
PROCAINAMIDA - are propreiti asemntoare Chinidinei, fiind ns mai
bine suportat . Spre deosebire de Chinidin, nu are efect parasimpatolitic (este
neglijabil) nu produce tahicardie i scade conducerea atrioventricular.
Indicaii - are aceleai indicaii ca i Chinidina.
Reacii adverse - dac se administreaz pe termen lung, reaciile adverse
apar cu o frecven de 80% din bolnavii tratai. D reacii adverse digestive,
neurologice, cardiovasculare, alergice.
Poate produce sindrom lupoid.
Se administreaz oral sau intravenos. Administrarea i.v. se realizeaz n
urgenele cardiologice, pe o perioad scurt de timp, deoarece poate produce,
uneori, tulburri neuropsihice.
1B. Substane ce scad puin viteza depolarizrii sistolice i scurteaz durata
PA :
LIDOCAINA (Xilina) - acioneaz prin urmtorul mecanism :
- scad foarte puin conducerea i responsivitatea miocardului
ventricular (practic, nu sunt modificate) i ale sistemului de conducere
Hiss-Purkinje. Conducerea atrioventricular poate fi ncetinit, atunci cnd este
deficitar n prealabil.
- perioada refractar efectiv i durata PA n sistemul Hiss-
Purkinje i miocardul ventricular sunt scurtate, dar PRE crete
relativ, raportat la durata PA.
- acioneaz derict asupra miocardului, blocnd canalele de Na,
att pe cele activate (n timpul depolarizrii), ct i pe cele inactivate (la
nceputul perioadei de repolarizare). Fixarea pe canalele de Na este
repede reversibil, ceea ce explic afectarea electiv a miocardului bolnav
(depolarizat, cu descrcare rapid).
Indicaii - este de ales n aritmiile ventriculare periculoase, fiind larg folosit
n serviciile de terapie intensiv.
Nu se administreaz oral (se metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic), ci
numai i.v. injectabil sau n perfuzie. n injecii i.v. se administreaz 50-100 mg / o dat,
repetnd eventual dup 5 minute, fr a depi 200-300 mg / or. Pentru susinerea
efectului se recomand perfuzia i.v. , 1-4 mg/min , pn la maximum 4g / 24 ore.
n aritmiile digitalice sau din infarctul miocardic acut se
recomand perfuzie i.v. continu pe perioada de 24-48 ore.
Reacii adverse - Lidocaina este bine suportat circulator. Folosirea dozelor
mari impune pruden datorit riscului de colaps. Dozele crescute pot da reacii
adverse neurologice : parestezii, sedare, convulsii, confuzie, chiar com.
Contraindicaii - la bolnavii cu bloc complet (grad III), deoarece inhib
focarul idioventricular, la bolnavii cu insuficien hepatic sever, la cei cu
antecedente convulsive i n caz de alergie specific la Lidocain.
FENITOINA - are proprieti asemntoare lidocainei. Din punct de vedere
farmacocinetic, se absoarbe complet din tubul digestiv, dar absorbia este lent
92
se administreaz oral numai ca tratament de ntreinere, n urgene administrndu-
se i.v.
Indicaii - n aritmiile din intoxicaiile cu digitalic, pentru c au avantajul de a nu
deprima conducerea atrioventricular nu exist risc de bloc.
Contraindicaii - injectarea i.v. impune pruden pentru c pot aprea
fenomene de deprimare cardiovascular. Supradozarea provoac tulburri
cerebeloase.
MEXILETINA - este un antiaritmic ce se ncadreaz prin proprietile sale ntre
Lidocain i Chinidin.
Mecanism de aciune :
- ca i Chinidina, scade moderat viteza depolarizrii sistolice n
sistemul Hiss-Purkinje i n miocardul ventricular.
- ca i Lidocaina, micoreaza PA, dar crete durata relativ PER
n sistemul Hiss-Purkinje.
Indicaii - Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile prin focar ectopic :
aritmii digitalice, IMA. Se poate administra i oral i i.v.
Reacii adverse - poate provoca grea, vom, rareori ameeli, foarte rar
halucinaii. Dozele mari , date i.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie,
convulsii.
1C. Substane care deprim viteza depolarizrii sistolice i nu influeneaz
durata PA: Encaidina, Flecaidina, Lorcaidina, Propafenona.
ENCAIDINA - mecanisme de aciune :
- scade viteza depolarizrii sistolice scade conducerea
- nu modific durata PA PRE este puin influenat.
- produce un dezechilibru ntre conducere i PRE este
eficace n aritmiile prin reintrare (eficacitate de 90-99%).
Reacii adverse - pot produce aritmii ventriculare severe (cu o frecven de 8%)
: torsada vrfurilor. Raportul risc/beneficiu nu este foarte favorabil, de aceea este
folosit ca antiaritmic de rezerv n aritmii severe .
II. Betablocante - blocarea receptorilor |
1
adrenergici scad excitabilitatea, conducerea,
frecvena sinusal i contractilitatea.
Indicaii - sunt eficace n tratamentul tahicardiilor sinusale. Pentru c scad
excitabilitatea sunt utile n tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Pentru c scade
conducerea, realizeaz controlul frecvenei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii
supraventriculare.
Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respective intervine
un mecanism simpato-adrenergic.
Eficacitatea n tratamentul tahicardiei sinusale, extrasistolele adultului tnr, aritmiile
care apar la bolnavii hipertiroidieni.
Contraindicaii : insuficein cardiac, astm bronic.
Reacii adverse : bradicardie, bloc, deprimarea contraciei miocardului mergnd pn
la decompensare la bolnavii cu insuficien cardiac.
93
PROPRANOLOLUL - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n
urgene se poate da i.v, cu pruden, n doz de 1-2 mg.
ACEBUTOLOLUL, ATENOLOLUL, METOPROLOLUL sunt | blocante cu oareacare
cardioselectivitate. Folosirea la bolnavii astmatici impune totui pruden.
III. Substane care prelungesc perioada refractar - prelungesc perioada PA i
perioadei refrcatare.
Acioneaz astfel :
- nu modific viteza de depolarizare sistolic
- crete durata PA crete PRE
- produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmii prin
reintrare.
- pot produce aritmii cu frecven mare, artimii ventriculare severe.
Aceste antiaritmice sunt de rezerv.
AMIODARONA - bradicardizant i eficace n angina pectoral (dar nu se folosete ca
antianginos pentru c este riscant datorit aritmiilor severe pe care le produce).
Mecanism de aciune - creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul,
datorit prelungirii repolarizrii (mai ales n faza a 3-a). Amiodarona blocheaz
canalele de Na, mai ales cnd sunt n stare inactiv (la nceputul perioadei de
repolarizare) ; de asemenea, mpiedic efluxul de K
+
din celulele miocardice.
Indicaii - este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente. Se administreaz
oral , folosind doze de atac timp de 8-10 zile , apoi se ntreine efectul cu doze mici,
cte 5 zile / sptmn. n urgene se poate injecta i.v.
Reacii adverse : utilizarea prelungit, fr pauze, poate determina apariia de
depozite corneene pigmentare i hipotiroidie. Poate produce aritmii severe,
ventriculare.
Contraindicaii : n bradicardii, boli tiroidiene.
BRETILUL - este un compus cuaternar de amoniu, cu proprieti neurosimpatolitice.
Mecanism de aciune : crete caracteristic pragul fibrilaiei ventriculare prin aciune
direct asupr miocardului.
Indicaii : se folosete excepional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv
al fibrilaiei ventriculare.
Reacii adverse : grea, vom, bradicardie marcat, hipotensiune.
Contraindicaii : n insuficiena cardiac i n bloc complet.
SOTALOL - este un | blocant care prelungete mult PA. Este un atniaritmic cu spectru
larg , util n diferite aritmii supraventriculare i ventriculare.
Indicaii - aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrare
Reacii adverse : dispneea, bradicardia, ameelile i astenia. Insuficiena cardiac n
1% din bolnavii tratai apare pe fondul preexistent al unui deficit de pomp. De
asemenea, prezint risc aritmogen.
IV. Blocani ai canalelor de Ca
2+

VERAPAMILUL - este un antiaritmic foarte activ.
Mecanism de aciune:
- deprim nodul sinusal bradicardie
94
- deprim nodul atrioventricular inhib conducerea atrioventricular.
- scade viteza depolarizrii sistolice
- scade exictabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de Ca
2+
.
- scade conductibilitatea n fibrele cu rspuns lent.
- scade contractilitatea n fibrele cu rspuns rapid.
- se alungete PRE.
Canalele de Ca din faza de platou asigur Ca necesar contraciei miocardice
blocarea lor deprim contracia miocardului. De asemenea, mai produce i
vasodilataie, putnd fi benefice pentru bolnavii coronarieni.
Indicaii - n aritmiile supraventriculare pentru c ncetinete ritmul ventricular i n
tahicardia joncional.
Reacii adverse : fiind un deprimant miocardic puternic, poate fi cauz de bloc
atrioventricular i decompensare.
Contraindicaii : nu se d n bloc, insuficien cardiac, bradicardie.
Nu se asociaz cu :
- Propranololul pentru c apare sumarea deprimrii miocardice.
- Digitalice pentru c apare risc mare de bloc
- Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune marcat.
DILTIAZEMUL - are proprieti asemntoare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic
ct i ca antianginos.



FARMACOLOGIE


CURS 18
MEDICAIA ANTIANGINOAS

Putem aciona prin : creterea aportului de oxigen, limitarea consumului de oxigen a cordului.
Creterea aportului de O
2
- coronarodilataia asigur un aport crescut de oxigen ctre miocard.
Ea are rezultate terapeutice variabile n angina tipic (unde vasele coronariene sunt rigide i
obstruate prin ateroscleroz ) i este ntotdeauna eficace n angina vasospastic manifestat prin
spasm coronarian. Ne intereseaz coronarodilataia pe vase mari, epicardice, i mai puin pe
vase mici endocardice, deoarece dilataia vaselor mici intereseaz numai vasele indemne de
procesul de ateroscleroz, putnd apare fenomenul de furt , care poate agrava ischemia. Nitraii
organici produce vasodilataie pe vasele mari, iar blocantele canalelor de Ca produc
vasodilataie pe vasele de calibru mai mic.
Micorarea consumului de O
2
al cordului se poate realiza prin deprimarea inimii (prin |-
blocante i blocanii canalelor de Ca) sau prin uurarea muncii inimii (scderea presarcin, prin
venodilataie, sau scderea postsarcinii prin reducerea rezistenei periferice), cu ajutorul
nitrailor organici i nifedipin .

95

I. NITRAII ORGANICI

Nitraii organici sunt esteri organici ai acidului azotic. Produc coronarodilataie,
vasodilataie venoas cu scderea presarcinii, vasodilataie arterial (efect mai puin
semnificativ) cu scderea postsarcinii; munca inimii este uurat i diminueaz consumul
de O2 al miocardului ; alte efecte: inhib funciile plachetare (scade formarea de trombi),
iar n infarctul miocardic mpiedic remodelarea patologiei cardiace postinfarct.
Mecanisme de aciune: nitraii organici se transform n oxid nitric i tionitrii - substane
endoteliale vaso active. Producerea este tiodependent; intervin n refacerea endoteliului.
Oxidul nitric favorizeaz producerea de GMPc (activeaz guanilat ciclaza ): scade nivelul
calciului la nivelul vaselor.
Utilizarea terapeutic a nitrailor organici este determinat de comportamentul cinetic.
Cinetica nitrailor organici
Sunt absorbite bine prin mucoase i tegument : administrate sublingual, intern, injecii sau
aplicri tegumentare, pufuri de glicerin.
Biodisponibilitatea cii interne variaz foarte mult cu preparatul: nitroglicerina este sczut
datorit metabolizrii produsului la primul pasaj hepatic dar metabolizarea hepatic este limitat
: dozele mari (de 10 ori mai mari ca la administrarea sublingual) ajung n circulaia sistemic
n cantiti eficiente terapeutic.
Epurarea substanelor - prin metabolizare hepatica rezult derivai ce pstreaz din efectele
terapeutice .
Instalarea toleranei: se instaleaz rapid. Reactivitatea vascular se reface repede dup
ntreruperea tratamentului n administrarea cronic trebuie pauze de 12 h ntre 2 administrri.
Reaciile adverse ale nitrailor organici sunt : cefalee, ameeli, valuri de cldur (la nceputul
tratamentului) ; la doze mari apare hipoTA (e cauz de tahicardie reflex i e dezavantajoas,
deoarece crete consumul de oxigen poate declana infarctul miocardic).
Compui : nitroglicerina, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitratul.

Nitroglicerin (Trinitrin) se folosete pentru combaterea crizelor. Se administreaz
sublingual (cel mai frecvent : 1 cp odat, efectul aprnd dup 1-2 minute i avnd o durat de
30 min ; readministrarea dozei fcndu-se dup 2-5 minute dac nu e obinut efectul, fr a
depi 2 doze). Pentru administrarea sublingual se folosesc comprimate de 0,5 mg sau soluie
alcoolic 1 % care conine 0,2 mg /pictur. n tratamentul profilactic se folosete
administrarea pe tegumente (unguente, preparate transdermice cu eliberare lent plasturi cu
nitroglicerin) sau intern (spansule cu nitroglicerin : 2,5-6 mg o dat). n timp apare tolerana,
iar oprirea tratamentului, nu e avantajos datorit riscului apariiei unei crize : fenomen de or
zero (naintea administrrii din ziua urmtoare).
Nitroglicerina are efecte antispastice n oarecare msur. Nirtroglicerina n IMA se
administreaz intravenous i limiteaz zona de infarct prin activarea circulaiei colaterale a
zonei de infarct i scade consumul de oxigen.

96
Izosorbid mononitratul i dinitratul (Isoket)
Se absoarbe mai bine.
Se folosete n criz, sublingual, efectul aprnd n 2-5 minute i durnd 1-2 ore. Mai este
folosit i intern n doze mai mari (profilactic).

Pentaeritril tetranitratul (Pentalong)
Se administreaz intern ; biodisponibilitatea e bun dup administrare oral. Are efect relativ
prelungit.

Nitritul de amil
E un lichid volatil. Exist sub forme de fiole. n timpul crizei se sparge se pune pe batist i se
inhaleaz. Efectul este rapid i de scurt durat. Este folosit limitat.

Molsidomina
Este vasodilatator, cu structur diferit de nitriii organici. Nu produce toleran i e activ n
apariia toleranei la nitrai. Acioneaz asemntor cu nitraii organici. Diferena este c nu se
produc resturi tiolice (nu e tioldependent, deci nu apare tolerana).

II. BETA-BLOCANTELE

Se folosesc n tratarea profilactic a anginei pectoral stabil de efort. Sunt utile datorit
limitrii tahicardiei (blocheaz receptorii beta-cardiaci). Nu se aleg n angina vasospastic,
deoarece prin blocarea beta-2 rezult coronarospasm.

Propranololul

Reacii adverse : tahicardie, hTA, bradicardie (scade tensiunea n peretele ventricular rezult
agravarea anginei).TA trebuie s nu scad sub valorile normale.
Favorizeaz vasospasmul, bronhospasm. Modificarea toleranei la glucoz la diabetici cu
tratament antidiabetic.Dislipidemii aterogene n tratamentul ndelungat rezult agravarea
aterosclerozei n tratamentul ndelungat ani de zile.
Contraindicaii : nu se administreaz la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri, astmatici,
diabetici cu tratament, sindroame vasospastice periferice.
Atenololul, metoprololul sunt selective pe beta-1 au urmatorul avantaj: pot fi administrate cu
grij la astmatici.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Funcie de substan aciunile sunt : vasodilataie arterial (scade postsarcina deci scade
consumul de oxigen cardiac), coronarodilataie pe coronarele mari : nifedipina i ali derivai.
Alte blocante ale canalelor de calciu au i efecte deprimante cardiace directe : sscderea
frecvenei, scderea forei de contracie deciscade consumul de oxigen cardiac.Prototip :
verapamil, diltiazem.
97
Aceste substane se aleg ca tratament profilactic n angina pectoral de efort; nu e medicaie de
prim intenie ( beta-blocantele sunt), tratament n angina pectoral, vasospastic.

Nifedipina (Adalat, Corinfar)- antianginos eficace ce produce vasodilatatie
arteriolar cu micsorarea postsarcinii.Dilata vasele coronariene.

Pe termen lung (studii) duce la creterea mortalitii. Ideea actual : folosirea formelor retard de
nifedipin.
Reacii adverse ale nifedipinei :HTA, cefalee, valuri de cldur, uneori s-au descris reacii de
tahicardie reflex(dup administrarea sublingual).
Actiunea deprimant cardiac este antagonizat prin stimularea reflex a inimii , consecutiv
vasodilataiei periferice.La anumii bolnavi , tahicardia reflex poate agrava ischemia
miocardic.
Verapamil ( isoptin )- antiaritmic i antianginos eficace ; deprim inima , scade
rezistena periferic , micoreaz consumul de oxigen al miocardului
Pentru verapamil reaciile adverse sunt : bradicardie excesiv, blocuri, decompensare
cardiac.Este contraindicat n insuficiena cardiac decompensat , IMA , n caz de bloc. Nu se
asociaz cu blocante beta-adrenergice.
Alte contraindicaii:la hipotensivi, insuficien cardiac, blocuri, bradicardii, insuficien
hepatic avansat .
Diltiazem asemntor Verapamilului
Amlodipina ( Norvasc )-nrudit chimic cu Nifedipina , are un efect lent i prelungit , fiind mai
bine suportat ( nu provoac tahicardie reflex )
Prenilamina ( agozol , segontin )- este bine suportat , dar puin eficace.

Alte antianginoase
Amiodarona( Cordarone)- deprima inima , scade rezistena periferic micoreaz
consumul de oxigen al miocardului . Mecanismul de aciune intim nu este
precizat s-a descris un proces de frnare adrenergic , cu blocare nespecific
a efectelor alfa i beta.
Tinde s se acumuleze n organism , de aceea trat. trebuie fcut cu pauze. Administrarea
ndelungat continua poate provoca fenomene nedorite severe : depunere de pigmeni n
cornee ,hipotiroidism.
.Este utilizat limitat datorit reaciilor adverse. Este folosit n forme care nu rspund la
antianginoase sau angine pectotale asociate cu aritmii severe. Produce modificri ale funciei
tiroidene, aritmii severe etc.
Dipiridamol(persantin)- este puin eficace; dilat coronarele , ndeosebi vasele mici ,
subendocardice; este posibil fenomenul de furt .n terapeutic este utilizat ca antiagregant
plachetar.


MEDICAIA VASOCONSTRICTOARE

A. Vasoconstrictoare folosite ca antihipotensive sau n tratamentul colapsului.
98

1)Amine simpatomimetice : norepinefrina, fenilefrina, etilefrina, metoxamina, metaraminolul,
efedrina. Reprezint grupul principal de substane.
Noradrenalina (NA) provoac constricia arteriolelor i venulelor prin aciune alfa-
adrenergic , crescnd rezistena periferic total i mrind presiunea arterial.Aciunea
stimulant cardiac , de tip beta-adrenergic , este de obicei mascat prin reflexele vagale
cardioinhibitoare , declanate de ridicarea tensional.
Fluxul sangvin este diminuat la nivelul ficatului , pancreasului i rinichiului. NA este
indicata in cazuri selectionate de soc. Se folosete sub form levogir : Levarterenol
(Noratrinal).
Noradrenalina se introduce n perfuzie i.v. n soluie coninnd 4 mg Levarterenol baz
(corespunznd la 8 mg bitartrat) la 1 000 ml glucoz 5%. Doza util este de 2-4
micrograme sau 10-20 picturi/min. Efectul se instaleaz imediat i se menine 1-2 minute
dup oprirea perfuziei. Presiunea arterial trebuie controlat tot timpul perfuziei.
Contraindicaii:
- la hipertiroidieni datorit riscului de reacii toxice).
- n aritmii
- n timpul anesteziilor cu Halotan i Ciclopropan, datorit riscului crescut de aritmii).
- la femeile nsrcinate.
Reacii adverse : vasospasm la locul injectrii cu necroz, pusee hipertensive cu
accidente vasculare.Se administreaz numai injectabil sub form de perfuzie (are
molecul polar nu trece uor membranele biologice, stabil la aciunea unor enzime
digestive.

Fenilefrina, metoxamina, metaraminolul : acioneaz predominant pe receptorii alfa-1. Se
administreaz injectabil n hTA i colaps, iar fenilefrina poate fi administrat i intern.
Adrenalina este de elecie n oc anafilactic.
Efedrina acioneaz predominant indirect. Este administrat intern sau injectabil, avnd aciune
sistemic.

2)Angiotensina este cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic, acionnd predominant
arteriolar.
Acioneaz direct asupra musc. netede i a miocardului crescnd influxul de ioni de Ca necesari
contraciei .
Se administreaz n perfuzie iv n oc anafilactic i colaps profund.
Supradozarea provoac creteri tensionale periculoase , dureri anginoase , bradicardie , aritmii
ventriculare. Este folosit limitat , deoarece vasoconstricia puternic poate agrava condiiile
hemodinamice i tulburrile metabolice ale ocului.


3) Dihidroergotamina derivat semisintetic al ergotaminei , alcaloid din secara cornut; are
aciune vasoconstrictoare , alfa adrenergic , mai ales pe sistemul venos.
99
Administrarea n hipotensiunea ortostatic i n stri hipotensive cronice , prin tulburarea
reglrii vegetative i hipotonie venoas , mrete ntoarcerea sngelui la inim i crete debitul
cardiac.
n asociaie cu anticoagulante poate fi util pt. profilaxia trombozei venoase. Doza folosit
este de 3mg de 2-3 ori pe zi, oral. Poate provoca grea.

B. Medicamente folosite pentru aciunea vasoconstrictoare local

I) Aminele simpatomimetice- folosite ca decongestive ale mucoasei nazale i conjunctivei:
nafazolina, efedrina
Nafazolina (rinofug) amin cu nucleu imidazolic stimuleaz eliberarea de noradrenalin din
terminaiile simpatice .
Instilat local n soluie 0,25-1% decongestioneaz mucoasa nazal i conjunctival , fiind util
n rinitele alergice sau iritaiile conjunctivale.
Nu se administreaz mai mult de 7-10 zile datorit instalrii tahifilaxiei. Folosirea ndelungat
favorizeaz dezvoltarea unei rinite cronice. Se evit folosirea la copiii mici: se pot absorbi din
nas cantiti suficiente pentru a produce deprimare central.
Reacii adverse : la folosire ndelungat determin tahifilaxie(scderea efectului).

II) Vasoconstrictoare folosite ca antimigrenoase.
Acioneaz n teritoriul carotidian.
Ergotamina ( ergomet ) - este alcaloid de secar cornut.
Molecula cuprinde acid lisergic , legat de o peptid triciclic. Anumite analogii structurale cu
catecolaminele fiziologice i 5-hidroxitriptamina determin comportarea acesteia ca agonist
parial sau antagonist n domeniile noradrenergic i serotoninergic.
n doze terapeutice , ergotamina provoac o uoar vasoconstricie arterial i venoas..
n criz migrenoas poate liniti cefaleea .Efectul se datoreaz probabil vasoconstriciei n
teritoriile carotidiene , care reduce distensia dureroas a vaselor extra i
intracraniene.Vasoconstricia este consecutiv stimulrii receptorilor serotoninergici i
noradrenergici.
Admin. oral absorbia intestinal este foarte sczut deci sunt necesare doze mari care sunt greu
suportate digestive.Asocierea cu cafein crete sonsiderabil viteza i cantit. absorbit.
Injectat i.m. , absorbia este complet , dar relativ lent. Ergotamina se metabolizeaz n ficat ,
iar timpul de njumtire este de 21 de ore.
Ergotamina i cafeina aformeaz un produs numit COFEDOL( ergotamin 1mg 100mg
cafein).Cafeina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian,iar dozele de ergotamin sunt
mai mici.Se recomand la bolnavii care nu suport ergotamina ca atare , pe cale oral.
Acioneaz ca agoniti pariali n domeniul serotoninergic i adrenergic.
Se admin. oral cte 2mg de 2-3 ori pe zi , cel mult 6mg/zi i 12mg/sptmn. n caz de
vrsturi supozitoare , cel mult 4mg/zi i 10mg/sptmn.
n cazuri severe se inj. im. 0,5-1mg o dat ( cel mult 3mg/spt.).
Administrarea zilnic poate provoca o cefalee de rebound.
Reacii adverse : tulburri digestive( grea , vom), tulburri ischiemice cu parestezii i dureri.
100
Contraindicaii- cardiopatie ischiemic , afeciuni vasc. spastice i obliterante , HTA , boli
hepatice i renale., n timpul sarcinii i naterii ( are aciune ocitocic ).
Nu trebuie asociat cu eritromicina , troleandomicina ,i alte antib. macrolidice ( crete
riscul accidentelor ischemice ).
Metisergina( deseril ) are proprieti antiserotoninice marcate. Administrat timp ndelungat
este eficace pentru profilaxia crizelor migrenoase.
R. adv: frecvente i uneori severe : tulb. digestive , fenomene ischemice , tulburri
psihice.Folosirea prelungit , fr pauze, provoac cteodat reacii de fibroz retroperitoneal ,
pleuropulmonar i cardiac , care pot avea consecine grave.
Ergotamina i metilsergina au efect ocitocic-C.I. n sarcin.
Dihidroergotamina- are propr. antimigrenoase , fiind util mai ales pentru profilaxie.

III)Vasoconstrictoare musculotrope cu efecte predominant la nivelul tubului digestive.
Vasopresin : are structur peptidic, are aciune beta-1 vasoconstrictoare pe teritoriul
digestiv.Deoarece reduc mult fluxul sangvin la nivel digestiv este util pentru combaterea de
urgen a hemoragiilor de diverse cauze.
Trebuie folosit cu pruden la bolnavii cu cardiopatie ischemic i alte afeciuni vasculare.
Felipresina: analog de sintez-are aceleai aciuni, este mai stabil , efectul este de mai lung
durat.

MEDICAIA VASODILATATOARE
ANTIISCHEMICE

A.Blocantele alfa-adrenergice:tolazolina, fentolamina, dihidroergotoxina
Fentolamina folosit i n diagnosticul feocromocitomului.
B.Stimulantele beta-adrenergice: izoxerpina bufenina, bametanul au i efect musculotrop. Puin
folosite .

C.Vasoconstrictoare musculotrope folosite ca antiischemice :

Ac. nicotinic- vasodilaator direct pe musc.neted vascular.Efectul este relativ slab i
trector.Dozele mari favorizeaz fibrinoliza i pot corecta hiperlipoproteinemia aterogen.Este
folosit limitat n tulb.circulatorii cerebrale i periferice.Se admin. oral sau n perfuzie iv.
Poate provoca senzaie de cldur i epigastralgie ( stimuleaz secreia gastric ).Dozele mari ,
utilizate ndelungat , n trat. hiperlipoproteinemiei , pot micora tolerana la glucoz i pot afecta
ficatul.
Se asociaz ac. nicotinic cu pentifilin ( derivat xantinic) Cosaldon ; se utilizeaz
pt.combaterea tulburrilor din insuficiena cerebrovascular , ca i n tulb. oculare i ale urechii
interne de cauz vascular.
Inozitolnicotinatul i xantinolnicotinatul ( complamin ) sunt derivai de ac. nicotinic cu
aciune vasodilatatoare mai ndelungat , mai bine suportai.
Papaverina alcaloid din opiu cu structur izochinolinic , are propr. vasodilatatoare slabe.
Este folosit n tulb. circulatorii cerebrale i periferice.
101
Se administreaz oral , 100mg de 2-5 ori pe zi , im. sau n perfuzie iv. , 50mg de 1-3 ori pe zi.
Se impune pruden admin. iv. , deoarece poate fi cauz de hipotensiune , aritmii , deprimarea
conducerii AV. n general este bine suportat.
. Reacii adverse : hTA. Tahicardie, palpitaii.
Vincamina alcaloid vegetal, are aciune vasodilatatoare predominant central, mbuntete
i metabolismul neuronal.Este folosit n tratamentul bolilor neurologice ale vrstnicilor.

FARMACOLOGIE
CURS 19

Tratamentul hipertensiunii arteriale(HTA)

Efectul antihipertensiv se poate datora:
- diminuarii tonusului simpatic periferic , ca urmare a afectarii functiei unor
formatiuni centrale implicate in controlul vasomotor ( aa acioneaz clonidina ,
metildopa , i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice)
- paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici ( ganglioplegicele )
- paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina , rezerpina ).
- blocarea receptorilor o adrenergici (prin Prazosin) sau | adrenergici (prin Propranolol).
- blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil).
- aciune direct asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid, Nitroprusiat
de Na).
- creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton).
- interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin).


I. ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICE
PRIN ACTIUNE CENTRAL

- aceasta grup conine medicamente care acioneaz asupra SNC i determin scderea
tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scderea tensiunii arteriale; totodat,
scderea tonusului S periferic determin i scderea secreiei de renin , ducnd din nou la
scderea TA
Clonidina este un derivat imidazolic , agonist selectiv al unor receptori o1 , o2 adrenergici
presinaptici; stimuleaz rec. o1 adrenergici din creier( nc.tractului solitar i zona incerta) i
determin scderea tonusului S periferic. Intervine i un mecanism periferic: stimularea rec.o
1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de catecolamine n periferie.
Administrat oral , are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid ( 10 min).
Scderea TA este precedat de o cretere a valorilor tensionale , datorit faptului c
medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori i la concentraii mari poate s
stimuleze i receptorii o
1
postsinaptici prin vasoconstricie determin acest vrf de
HTA.
102
Durata efectului este variabil 4-24 h ; difer de la un pacient la altul, dar este constant
pentru acelai pacient. De obicei, se testeaz durata efectului cnd se incepe tratamentul.
Dac tratamentul se oprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound i crete
TA la valori mai mari dect cele de la nceputul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt
mai puin importante dac clonidina se asociaz cu alte antihipertensive.
Reacii adverse : uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie.
Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderat, folosit n tratamentul formelor
medii i severe de HTA , adesea n asociaie cu altele. Mai este folosit i n tratamentul
urgenelor hipertensive. Se administreaz oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se incepe cu doze
mici ).
Alfa metildopa - acioneaz ca analog metabolic al Dopa, ptrunznd n creier i
transformndu-se n o metil Noradrenalin. Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist mai
puternic dect Adrenalina, acioneaz asupra receptorilor o adrenergici din creier i scade
tonusul simpatic periferic ; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic ; fluxul
sanguin renal se menine.
Latena este mai lung (peste 2 ore ) i durata de aciune este mai mare dect cea a Clonidinei
(12-24 ore).
Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile adverse sunt rare.
REACI I ADVERSE
- uscciunea gurii
- constipaie
- sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale.
- fenomene de impoten sexual la brbai.
Eficacitatea este moderat. Metil Dopa este indicat la bolnavii cu HTA moderat sau sever,
de obicei n asociaii ( de ex. cu Furosemid i Hidralazin).
Se administreaz oral cte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se folosete n urgenele hipertensive.

2. Ganglioplegice

Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor i
cardiostimulator. Blocnd ganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului
cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpatic.
Reprezentani: Pentoliniu i Trimetafan.
EFECTE :
- scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic
- scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier , splin)
- antihipertensive foarte puternice
Frecvena mare a reaciilor adverse, datorit paraliziei neselective a ggl. vegetativi i caracterul
brutal al hipotensiunii, cu scderea aportului sanguin n anumite teritorii importante, limiteaz
mult utilizarea terapeutic a lor.
Se administreaz i.v. cu efect rapid ( 1-2 minute) i durat sczut a efectului (aproximativ 10
min.). n tratamentul urgenelor hipertensive se utilizeaz n perfuzie i.v continu, iar ritmul
103
perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arterial. Perfuzia se menine pn cnd un alt
antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze.
Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate n timpul unor intervenii chirurgicale
sngernde, n urgenele hipertensive i pentru tratamentul edemului pulmonar acut.
CONTRAINDICAII
Este contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie folosit
cu mult pruden n caz de ateroscleroz, insuficien renal, boli cardiace i hepatice.

3. Blocantele terminaiilor simpatice

Blocantele terminaiilor simpatice inhib terminaiile simpatice periferice interfernd
disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos.
GUANETIDINA - mpiedica eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic realiznd o
denervare simpatic a aparatului cardiovascular.
EFECTE
- este un antihipertensiv foarte intens ; hipotensiunea produs are pronunat caracter
ortostatic. Se produce bradicardie, scderea debitului cardiac, diminuarea slab a rezistenei
periferice.
-scade fluxul plasmatic cerebral i renal.
Denervarea simpatic a cordului, crete sensibilitatea cordului la catecolaminele circulante
crete riscul de aritmii i poate agrava cardiopatia ischemic.
Absorbia digestiv este incomplet, iar disponibilitatea prezint variaii mari de la o persoan
la alta ( 3-30 % din doza administrat). Este antihipertensiv de rezerv folosit n cazurile de
HTA sever sau cnd nu avem o alt soluie. De obicei se asociaz cu alte antihipertensive.
Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe de la
doze mici n mg i dozele se cresc progresiv n funcie de valoarea TA msurate n ortostatism.
REACII ADVERSE - sunt frecvente :
- ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz
- lipotimie
- colaps ortostatic
- inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului
- retenie hidrosalin
- congestie nazal
- diaree
- bradicardie
CONTRAINDICAII
- aritmii
- cardiopatie ischemic
- ateroscleroz
- deficite de pomp cardiac
- astm bronic
- feocromocitom
REZERPINA (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia.
104
EFECTE
- blocheaz recaptarea catecolaminelor din citoplasm n granulele de depozit; n timp, se
ajunge la epuizarea depozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului i tensiunea
arterial. Efectul hipotensiv se datoreaz predominant interferrii funciei sinapselor simpatice
terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic la nivelul terminaiilor
noradrenergice din hipotalamusul posterior.
- diminuarea depozitelor sinaptice de dopamin i serotonin n SNC explic alte efecte
ale Rezerpinei : sedare, depresie, tulburri extrapiramidale.
Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de
catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 sptmni de la prima administrare i se menine
timp ndelungat (aproximativ 2 sptmni dup oprirea tratamentului ). Dac se administreaz
doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dat efectul este mai rapid (aproximativ 1 or). n cazul
injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat.
REACII ADVERSE
- uscciunea gurii
- congestie nazal
- diaree
- sedare, somnolen, depresie
- poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal ; la cinele de experien produce
ulcer.
CONTRAINDICAII
- ulcer, colit ulceroas
- insuficien cardiac
- insuficien renal sever
- epilepsie
- sarcin, alptare.
Se folosete n tratamentul formelor moderate i severe de HTA n asociaii cu alte
antihipertensive. n urgene hipertensive se administreaz i.m. Dozele obinuite : 0,25-0,5 mg
oral o dat pe zi.

4. Blocante o-adrenergice

TOLAZOLINA i FENTOLAMINA sunt derivai imidazolinici, o neselectivi, ce blocheaz
receptorii o
1
postsinaptici provocnd vasodilataie i crescnd reflex tonusul simpaticului
(datorit blocrii o
2
presinaptice) se produce o descrcare de catecolamine i prin stimularea
receptorilor |
1
adrenergici determin tahicardie i creterea debitului cardiac ; pe de alt parte
crete secreia de renin care compenseaz tendina de scdere a TA secundar vasodilataiei.
Nu sunt practic antihipertensive.
Scad TA n feocromocitom (tumor secretant de catecolamine). Efectul este caracteristic, fiind
folosite ca test de diagnostic.
INDICAII
- feocromocitom
- n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai .
105
- pentru prevenirea crizelor hipertensive n cursul interveniilor chirurgicale din
feocromocitom.
PRAZOSIN (Minipress) - derivat de chinazolin.
EFECTE
- blocheaz receptorii o
1
postsinaptici
- provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale ;
circulaia renal nu este influenat .
- nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz receptorii o
2

presinaptici acetia pot fi acionai de noradrenalina eliberat din terminaiile
simpatice, ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului.
Prazosinul scade TA n toate cazurile.
REACII ADVERSE
- hipotensiune ortostatic, mai puin intens dect cea dat de ganglioplegice i
Guanetidin; dar, hipotensiunea ortostatic este foarte important la primul contact al
pacientului cu medicamentul (fenomen de prim doz) prima oar se administreaz sub
control medical .
- poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai.
Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei.
Se administreaz de regul n asociaii, n formele moderate i severe. Se ncepe cu doze mici
(0,5 mg) care cresc progresiv. Doza util obinuit este 5-10 mg/zi. Dac fenomenele de
hipotensiune se repet se recomand administrarea seara la culcare.

5. Beta blocante

EFECTE
- blocarea receptorilor | adrenergici din creier determin scderea tonusului simpatic
periferic.
- blocarea receptorilor |
1
adrenergici de la nivelul cordului determin scderea forei
de contracie, a frecvenei cordului i a debitului cardiac.
- blocarea receptorilor |
1
(??) adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea
secreiei de renin.
Efectul | blocantelor este un efect de sumaie algebric ntre tendina de a scade i tendina de a
crete tensiunea.
| blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial.
Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite n toate formele de hipretensiune arterial
singure sau n asociaie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive.
REACII ADVERSE
- agravarea blocurilor AV
- decompensarea insuficienei cardiace.
- agravarea astmului bronic
- arterite sau ishemie periferic
- tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici
Sunt considerate antihipertensive de prim alegere.
106
ALTE INDICAII
- crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu o blocante)
- angin pectoral
- aritmii ectopice
CONTRAINDICAII
- astm bronic
- insuficien cardiac necontrolat
- bloc AV de grad mare
- bradicardie marcat
- afeciuni vasculospastice.
ntreruperea brusc a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la
bolnavii cu cardiopatie ischemic, aritmii severe.

II. ANTIHIPERTENSIVE CARE ACIONEAZ DIRECT PE FIBRELE MUSCULARE
ALE VASELOR

Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct.
HIDRALAZINA i DIHIDRALAZINA (Hipopresol) sunt compui cu structur hidrazino-
ftalazinic. Scad TA prin vasodilataie. Hipotensiunea corespunde scderii rezistenei vasculare
periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare.
Micorarea TA declaneaz o reacie simpatic cu tahicardie, creterea debitului cardiac i
hipersecreie de renin. De asemenea, prin sistemul renin-angiotensin-aldosteron se produce
vasoconstricie i reinere de Na
+
i ap. Toate aceste reacii reflexe nu contracareaz complet
efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade.
Tahicardia reflex produs de administrarea Hidralazinei poate fi important (crete tendina de
consum de O
2
a miocardului ) i poate agrava o cardiopatie ischemic ; putem contracara, ns,
tahicardia reflex asociind Hidralazin cu | blocant. De asemenea, reinerea secundar de Na
+

i ap, poate determina edeme ; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cu diuretice.
De exemplu, asocierea Hidralazin cu | blocant i diuretic este avantajoas pentru c:
are efect mai mare fa de efectele luate separat, asupra TA, iar n plus, i
compenseaz reciproc reaciile adverse. Acest tip de asociere rezolv peste 90% din
cazurile de HTA


Fluxul sanguin este crescut n teritoriile : splanhnic, renal, coronarian i cerebral. Mrirea
circulaiei renale este avantajoas la bolnavii cu insuficien renal.
Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mic (30-50%) datorit metabolizrii
la primul pasaj hepatic . Epurarea se face predominant prin N acetilare ; activitatea enzimei
acetilante prezint variaii individuale mari.
Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg de 2 ori
pe zi i dozele se cresc progresiv pn la cel mult 200 mg pe zi ; administrat oral, efectul
apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore.
REACII ADVERSE sunt relativ frecvente :
107
- cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte intens, cu
caracter pulsatil, cu aspect migrenoid i se impune renunarea la medicament.
- ameeli, tahicardie, palpitaii.
- grea
- tremor, parestezii
- congestie nazal, lacrimaie.
- edeme
Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil.
Hidralazina se folosete n asociaii, foarte rar ca tratament de prim intenie n monoterapie.

MINOXIDILUL este vasodilatator musculotrop mai intens dect Hidralazina . Nu se
folosete niciodat singur, deoarece are risc crescut de reinere de ap i Na, i de agravarea
cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz (probabil datorit
vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de HTA, n
diverse asociaii i de obicei nlocuiete Hidralazina cnd aceasta s-a dovedit ineficace.

NITROPRUSIATUL de Na (Nitrofericianura de Na) are efect foarte intens prin
vasodilataie direct, cu scderea marcat a TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie
reflex intens.
Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurt (2-10 minute). Se
folosete n tratamentul urgenelor, n perfuzie i.v. continu cu debit reglabil care se menine
pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul.
REACII ADVERSE :
- tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic.
- se poate transforma n tiocianai (substane methemoglobinemiante) astfel nct
durata perfuziei nu trebuie s fie foarte lung.
- dozele mari pot produce confuzie mintal.

DIAZOXIDUL se aseamn cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte
repede (1 minut), iar durata efectului este variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are
caracter ortostatic pronunat.
Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare .
REACII ADVERSE
- tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice.
- hipotensiune arterial mult prea sever.
- are proprieti hiperglicemiante (inhib secreia de insulin) fiind contraindicat la
diabetici.
Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate.

III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Vasodilataia produs este datorat blocrii ptrunderii ionilor de Ca n celulele musculare
netede ale arteriolelor, determinnd relaxarea fibrelor musculare.
Exist 3 categorii de medicamente :
108
A. Dihidropiridine grupa Nifedipinelor : Nifedipina, Nisalitina
Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra cordului
B. Grupa VERAPAMILULUI au structur fenil-alchil-aminic ; au aciune intens asupra
cordului i sczut asupra vaselor. Exemple : Verapamil, Tiopamil, Galapamil.
C. Grupa DILTIAZEMULUI au structur benzotiazepinic.
Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i pe vase
(efect mai slab dect Nifedipina).
Fiecare grup de medicamente se fixeaz pe receptori specifici. Numrul situsurilor de legare
a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul de repaus este
mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vor fi foarte puine situsuri pentru Nifedipin
, care practic nu acioneaz pe cord.
Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace.
Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosit . Dihiroxipiridinele au mai puine reacii adverse
i nu produc bradicardie excesiv, nu produc bloc AV, nu decompenseaz insuficiena
cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex.
Nifedipina sublingual are efect n 20 min. iar oral, la 1 or de la administrare. Durata
efectului este de aproximativ 8 ore se administreaz de 3 ori pe zi. Se folosete ca
tratament de prim intenie n forme moderate i severe, ca monoterapie sau n asociaii.

IV. DIURETICELE

Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na este
un factor important n patologia HTA. Scderea concentraiei Na din organism determin
ntotdeauna scderea TA.
Medicamentele care scad Na din organism au efect n timp la 1-2 sptmni de la nceputul
tratamentului.Se administreaz de obicei discontinuu , cel mai frecvent de 2 ori pe sptmn.
Sunt larg folosite , ca medicaie de nceput , n formele uoare de HTA i n asociaie cu
celelalte antihipertensive n formele moderate i severe.
Alte diuretice acioneaz pe sistemul renin-angiotensin-aldosteron , inhib secreia de renin
i deci scad producia de aldosteron , iar eliminarea de Na i ap crete. Hidroclorotiazida(
Nefrix )- se administreaz oral , 25 mg de 1-2 ori pe zi
REACII ADVERSE : scderea kaliemiei , hiperuricemie , hiperglicemie,
hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cu gut i la diabetici.
Furosemid- este util si la pacienii cu insuficien renal; injectat i.v. este folosit n urgene .
Spironolactona- diuretic antialdosteronic , este util la pacienii la care hidroclorotiazida nu
poate fi administrat.

V. ANTIANGIOTENSINELE

A. INHIBITORII ENZIMELOR DE CONVERSIE (IEC)

IEC scad producia de angiotensin II i deci, scad tensiunea arterial.
109
Renina, o enzim proteolitic secretat sub influena diverilor factori, acioneaz asupra
angiotensinogenului (o globulin produs de ficat) formnd angiotensin I. Aceasta, sub
aciunea enzimelor de conversie formeaz angiotensin II. Angiotensina II, cel mai puternic
vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron.
CAPTOPRILUL este un derivat de prolin, ce inhib peptidil dipeptidaza (enzima de
conversie) i mpiedic formarea de angiotensin II. Deficitul de angiotensin II determin
vasodilataie arteriolar i venoas cu scderea presiunii arteriale. De asemenea, este combtut
hiperaldosteronismul producndu-se pierdere de Na i reinere de K. n plus, la efectul
vasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie de
kininaz), ca i formarea de PGE
2
i prostaciclin (care este stimulat de bradikinin).
n afara scderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizeaz regresia
hipertrofiei ventriculare stngi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n HTA ct
i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria i alte tulburri ale funciei renale.
Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat att n monoterapie, ca medicament de prim
alegere, ct i n asociaii. Se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv.
REACII ADVERSE
uneori, scdere excesiv a TA ; fenomenul este favorizat de deficitul de Na, de aceea,
administrarea diureticelor trebuie evitat la nceputul tratamentului.
tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei)
hiperkaliemie (nu se asociaz cu spironolacton, nu se suplimenteaz K).
rareori, leucopenie, chiar agranulocitoz (favorizat de doze mari i de insuficien
renal), i afectarea rinichiului.
ENALAPRIL este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat i cu efect mai
durabil.

B. ANTAGONITI AI ANGIOTENSINEI II

SARALAZINA este o octapeptid analoag cu angiotensina II ; introdus n perfuzie i.v.
scade HTA ; se folosete n scop diagnostic.
LOSARTANUL (Cozaar) blocheaz receptorii angiotensinei II. Are proprieti
antihipertensive asemntoare Captoprilului. Spre deosebire de IEC, nu provoac tuse i edem
angioneurotic.







Curs 20
Diuretice

110
Diureticele sunt medicamente capabile s creasc procesul de formare a urinii.
Formarea urinii :
1. filtrare glomerular n capsula Bowman
2. reabsorbie tubular n tubul contort proximal, ansa Henle, tubul
contort distal i tubul colector.
- prin filtrare se formeaz aproximativ 180 l. urin primar / 24 h, din care se
reabsorb aproximativ 179 l., astfel nct diureza este 1 l./24h.
- creterea procesului de formare a urinii este posibil prin 2 mecanisme:
1. creterea filtrrii glomerulare
2. scderea reabsorbiei tubulare
- medicamentele ce acioneaz prin creterea filtrrii glomerulare au efect mai slab
dect cele ce inhib reabsorbia tubular: ex. Un medicament ce influeneaz
procesul cu 1%: n primul caz vor filtra 182 l. ( diureza va deveni 2l.), n al doilea
se vor reabsorbi 177 l. ( diureza va deveni 3l.).

Medicamente ce cresc filtrarea glomerular
administrarea de ap determin o diurez hipoosmolar ; se pot folosi ceaiuri
diuretice sau ap.
- diureza apoas poate fi util
+ n anumite infecii urinare
+ unele antibiotice ( peniciline ) sunt mai active n mediu
hipoton
+ poate mpiedica precipitarea unor medicamente ( ex.
sulfamide ) n urin.
medicamente vasodilatatoare toate sunt i diuretice; exemplu:
- vasodilatator cu efect diuretic: cafeina.

Medicamente ce scad reabsorbia tubular
reabsorbia tubular const n reabsorbia ionilor Na
+
din lumenul tubilor renali n
lichidul interstiial peritubular; medicamentele inhib reabsorbia srii i a apei,
determinnd creterea eliminrilor de ap i sare ( se mai numesc i saluretice).
Reabsorbia Na
+
are loc n 2 etape:
- Reabsorbie din lumenul tubular n interiorul celulelor peritubulare
- Trecere din citoplasma celulelor peritubulare n lichidul interstiial; are loc
sub aciunea ATP-azei membranare Na
+
/K
+
, enzim ce:
+ Acioneaz pe ntregul tub renal
+ E inhibat de digitalice => n condiii experimentale ele cresc
diureza; n condiii clinice acest mecanism e mai puin
important, creterea diurezei avnd loc mai mult prin
creterea fluxului renal.
Trecerea ionilor din lumen n citoplasm - prin mai multe mecanisme diferite
d.p.d.v. al localizrii i sensibilitii la diferite medicamente:
111
- Reabsorbie pasiv a Na
+
la nivelul polului luminal datorit
gradientului electrochimic.
- Reabsorbia ionilor Na
+
cuplai cu un anion organic
- Transportul unor grupe de 4 ioni: Na
+
+ K
+
+ 2Cl
-

- Transportul unor grupe de 2 ioni: Na
+
+ Cl
-

- Transportul ionilor de Na
+
prin schimb ionic cu K
+
sau cu H
+
.
D.p.d.v. al localizrii:
Tubul contort proximal: reabsorbia Na
+
- este foarte intens: se absorb 75%
din ionii Na
+
ce au filtrat glomerular; mecanisme:
- Reabsorbie pasiv ( cel mai important mecanism la acest nivel
)
- Reabsorbie a ionilor Na
+
cuplai cu un anion organic
- n mic msur : schimb cu H
+

-reabsorbia ionilor Na
+
determin absorbia echivalentului electrochimic de
Cl
-
=> NaCl => atrage o cantitate echivalent de ap => n tubul contort
proximal: absorbie izoosmotic => la nceputul ansei Henle: urin n
cantitate redus, dar izoosmotic.
Segmentul ascendent al ansei Henle se reabsorb 20% din ionii Na
+
;
epiteliulansei henle este impermeabil pentru ap: n aceast regiune se
absoarbe NaCl fr ap.; mecanisme:
- Transportul grupelor de 4 ioni pe tot parcursul segmentului
ascendent
- Transportul grupelor de 2 ioni n poriunea final a
segmentului ascendent i n poriunea iniial a tubului contort
distal.
-ionii Na
+
reabsorbii n interstiiu pot trece n segmentul descendent al
ansei Henle la acest nivel osmolaritatea este cu att mai crescut cu ct
suntem mai aproape de vrful ansei.
-la nivelul medularei renale osmolaritatea este f. mare.
-ca i n segmentul ascendent, n cel descendent al ansei Henle
osmolaritatea este cu att mai mare cu ct suntem mai aproape de vrful
ansei: n aceast zon osmolaritatea este mult mai mare dect n capsula
Bowman :segment de concentrare a urinii.
-la nivelul poriunii terminale a segmentului ascendent al ansei Henle
osmolaritatea este mult mai mic dect n capsula Bowman: segment de
diluie.
Tubul contort distal: se reabsorb 5% ionii Na
+
; mecanisme:
- Schimb ionic cu K
+
- controlat de aldosteron
- Schimb ionic cu H
+
- ionii de H
+
pentru acest schimb provin din
H
2
CO
3
ce se formeaz din CO
2
i H
2
O n prezena anhidrazei
carbonice.
-schimburile ionice sunt cu att mai intense cu ct concentraia Na
+
din
lumenul tubului contort distal este mai mare.
112
Tubul colector: la acest nivel ajunge o urin hipoosmolar. Permeabilitatea
pentru ap a tubului colector este sub controlul ADH.
- Cnd tubul colector ajunge n medular exist gradient ntre tub
i medular, astfel nct se reabsoarbe ap fr NaCl =>
definitivare urin.
Locul de aciune al medicamentelor:
Segment ascendent ans Henle: mecanisme:
- Inhib absorbia grupelor de 4 ioni: diuretice de ans: furosemid, acid
etacrinic=> inhib procesele de concentrare i diluare a urinii.
- Inhib absorbia grupelor de 2 ioni: diuretice tiazidice au efect mai slab ca
diureticele de ans ( acioneaz mai tardiv ); inhib procesul de diluie =>
diurez cu urin concentrat.
- prin ambele mecanisme crete concentraia ionilor Na
+
n tubul contort distal =>
se accelereaz schimburile Na/K i Na/H => crete eliminarea urinar de H
+
=>
acidifiere urin.
Medicamente antialdosteronice
- Inhib schimbul Na/K din tubul contort distal => scade reabsorbia Na
+
=>
efect diuretic. Acioneaz f. trziu => efect slab
- Scad eliminrile de K
+
.
Medicamente ce inhib anhidraza carbonic acetazolamida-
- Scad disponibilul de H
+
=> scad schimburile Na/H => scade reabsorbia de
Na
+
=> efect diuretic. Efectul este f. slab: acioneaz tardiv; schimburile
Na/H sunt cantitativ mai puin importante ca cele Na/H.
- Scad eliminrile de H
+
=> urin alcalin.
Diuretice osmotice
- Filtreaz glomerular, nu se reabsorb => se elimin mpreun cu
echivalentul osmotic de ap ( astfel diferena de osmolaritate dintre tubul
colector i medulara renal este mai mic).



Diureticele modific metabolismul hidric i electrolitic:
Metabolismul hidric: diureticele determin eliminarea unor cantiti mari de ap =>
efecte pozitive:
- Eliminarea apei din snge determin creterea osmolaritii sngelui, cu
mobilizarea apei dinspre esuturi spre patul vascular => diureticele sunt
medicamente de elecie pentru tratamentul edemelor ( orice tip de edem,
mai puin cel inflamator).
- Scderea cantitii de ap din patul vascular determin uurarea muncii
inimii => sunt medicamente de baz pentru tratamentul insuficienei
cardiace.
- Scderea volemiei determin scderea tensiunii arteriale => sunt
medicamente de prim alegere n tratamentul HTA.
113
i efecte negative:
- Administrarea unor doze mari pe perioade lungi => deshidratare
- Scderea volemiei ( mai ales brusc) poate determina hipotensiune
arterial, lein, sincop.
- Hemoconcentraia poate favoriza apariia trombozelor vasculare.
Metabolismul electrolitic diureticele intereseaz mai ales metabolismul Na
+
, K
+
,
Ca
+
:
Na
+
:
- Scderea cantitii de Na
+
din organism => efect pozitiv la bolnavii cu
edeme sau n tratamentul de fond al HTA.
- n anumite condiii se poate ajunge la hiponatremie:
- acut: administrarea unor cantiti mari de doze active ntr-un timp scurt.
- cronic: n tratamente de lung durat, mai ales dac restricia sodat alimentar
este foarte sever.
- Hiponatremia se caracterizeaz prin sedare, scderea activitii
psihomotorii, letargie; n hiponatremiile acute, concentraia sodiului poate fi
normal.
K
+
:
- Diureticele de ans i tiazidele cresc eliminrile de K
+
=> hipokaliemie se
caracterizeaz prin:
- hipoactivitate psihomotorie
- crampe musculare
- tulburri cardiace pe EKG: subdenivelare ST i unde T aplatizate.
- tratamentul const n administrarea de K
+
: n formele uoare se recomand o diet
bogat n K
+
( vegetale),iar n formele cronice se administreaz KCl ( nu se adm. n
acelai timp cu diureticul, ci n pauze).
- Antialdosteronicele scad eliminrile de K
+
=> hiperkaliemie - aceleai
manifestri + EKG: unde T nalte.

Ca
2+
:
- Diureticele de ans cresc eliminrile de calciu =>pot produce sau agrava
hipocalcemie, tetanie.
- Tiazidele scad eliminrile de calciu => pot produce sau agrava o
hipercalcemie; sunt utile n profilaxia litiazei urinare calcice recurente.

Diureticele de ans
- furosemid, acid etacrinic
- efectul lor este foarte intens: dozele terapeutice cresc diureza de 5 ori ; se poate
ajunge pn la o diurez de 10 l./24h.
- latena este foarte scurt: intern - 1 h; injectabil: 3 15 min.
- durata efectului este scurt : 2 6h.
- urina eliminat are osmolaritate normal sau sczut; este bogat n Na
+
, K
+
, Ca
+

i are pH acid.
114
- Efectul lor se menine i n insuficiena renal avansat, chiar cnd clearance-ul
creatininei scade sub 10 ml/min.
- Au o gam foarte larg de doz : 20 mg odat 2 g/24h.
- Scad foarte brusc volemia, mai ales dac sunt administrate inj iv => scad foarte
repede i intens tensiunea arterial: furosemidul este cel mai utilizat medicament n
criza de HTA.
- Furosemidul este principalul medicament folosit n tratamentul edemului pulmonar
acut ( furosemid inj iv + digoxin inj iv): scade presiunea hidrostatic ( scade
volemia ) i crete presiunea coloidosmotic ( prin hemoconcentraie ).
- Administrat intern, efectul este mai puin intens, mai puin brutal => se folosete ca
tratament cronic n edeme, insuficien cardiac, tratament de fond HTA.
- Efectul este autolimitat n timp, datorit creterii reflexe a secreiei de aldosteron
=> tratamentul se face discontinuu: 5 zile da + 2 pauz; 1 zi da + 1 zi nu; 2 zile pe
sptmn etc.
- Dpdv al suportabilitii:
- Scderea brutal a volemiei i a tensiunii arteriale este neplcut: lein,
palpitaii, tahicardie, acestea putnd s apar chiar dup fiecare
administrare
- Determin frecvent hipokaliemie, astfel nct este necesar
administrarea KCl ( fie alternativ, fie cnd a trecut efectul furosemidului )
- Doze foarte mari la bolnavi cu insuficien renal cronic ( care
determin un grad de acumulare a medicamentului n organism ) pot
determina surditate.


Diureticele tiazidice
- Au efect moderat; dozele terapeutice cresc diureza de 3 ori.
- Latena efectului este lung: 1 2 h.
- Durata efectului este lung: 12 24 h.
- Urina eliminat este izo sau hiperosmolar, este bogat n Na
+
, K
+
, si srac n
Ca
++
.
- pH-ul: la doze mici este acid; la doze mari este alcalin, pentru c dozele mari
inhib i anhidraza carbonic.
- Scade fluxul plasmatic renal, fr consecine pe efectul diuretic, dar cu efect vizibil
la cei cu insuficien renal: nu sunt eficace i pot agrava insuficiena renal.
- Datorit latenei lungi, nu se pot folosi n urgene hipertensive sau n EPA.
- Se folosesc ca tratament cronic:
- n orice tip de edem, n insuficien cardic, n tratamentul de fond al
HTA
- n profilaxia calculozei renale calcice recurente
- Adjuvante n tratamentul diabetului insipid, deaorece scad procesul de
diluare a urinii.
- Sunt de prim alegere, fiind mai bine suportate ca furosemidul
- Efecte adverse:
115
- Hipovolemia produs este blnd
- Hipokaliemia apare mai rar i e mai blnd; n general este suficient o
diet bogat n alimente vegetale
- Agraveaz insuficiena renal
- Agraveaz diabetul zaharat ( crete glicemia )
- Agraveaz guta ( crete uricemia )
- n general, se d furosemid fie cnd diureticele tiazidice nu au avut efect, fie cnd
exist contraindicaii majore
- Administrarea este comod, de dou ori pe sptmn.
- Au i slab efect vasodilatator
- Medicamentele nu difer ntre ele dpdv al intensitii efectului, diferena fiind dat de
poten.
- Hidroclorotiazida ( Nefrix ) unitatea de doz = 25 mg
- Butizida unitatea de doz = 5 mg
- Au aprut i medicamente fr structur tiazidic, dar cu aceleai efecte:
Indapamida, Xipamida etc; Indapamida are efect de durat mai mare: 24 48 h, iar
efectul vasodilatator este mai intens. Se folosete n HTA.

Medicamente antialdosteronice
1. Blocheaz receptorii pentru aldosteron:
Spironolactona:
- efect slab sau foarte slab
- latena efectului: foarte lung 2-3 zile
- durata efectului: foarte lung 3-5 zile
- urina eleminat este bogat n Na
+
i srac n K
+
.
- efectul este cu att mai intens cu ct cantitatea de aldosteron este mai mare => nu
acioneaz deloc n lipsa aldosteronului, iar efectul poate fi foarte intens m
prezena unei cantiti crescute de aldosteron
- se folosesc in hiperaldosteronism: a) primar boala Conn de regul in
monoterapie
b) secundar: - dup administrarea unor
medicamente: diuretice de ans, tiazide
- unor boli: sindrom nefrotic, ciroz
hepatic

- De regul n hiperaldosteronism secundar se folosete n asociaii cu diuretice
de ans sau tiazidice, asocierea fiind util datorit:
- Potenrii efectelor
- Spironolactona mpiedic autolimitarea efecului
diureticelor de ans
- Risc foarte mic de a produce tulburri ale
poasemiei
- Reacii adverse:
116
- Hiperkaliemie - mult mai frecvent dac se asociaz antialdosteronice cu
sruri de potasiu => nicoidat nu se asociaz antialdosteronice i sruri de
potasiu.
2. Aciune invers fa de aldosteron
Amilorid, Triamteren.
- Nu blocheaz receptorii pentru aldosteron
- Efectul nu este foarte clar
- Pot aciona i n lipsa aldosteronului, dar clinic n aceste condiii efectul este foarte
slab
- Efectul lor crete n paralel cu creterea concentraiei de aldosteron

Inhibitoare de anhidraz carbonic
Acetazolamida
- Efect diuretic foarte slab, mai slab ca la antialdosteronice; nu se folosete ca
diuretic
- Urina eliminat: bogat n Na
+
, pH alcalin

- Se poate folosi n:
- Crize de mic ru epileptic: acioneaz pe o anhidraz carbonic cerebral
- Crize de glaucom ( mecanism neprecizat )
- Ca diuretic pentru alcalinizarea urinii
- Ulcer gastro-duodenal

Diuretice osmotice
Manitol
- Este o substan hiperosmolar
- Se administreaz inj iv, nu prsete patul vascular
- Filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe
- Crete presiunea osmotic a sngelui, determinnd mobilizarea apei din esuturi:
este extrem de eficace n unele tipuri de edem acut: ex cerebral
- Crete diureza; menine funcionalitatea glomerulului renal, chiar n condiii
extreme: foarte util n insuficiena renal acut ( previne agravarea bolii )
- Este riscant: creterea presiunii coloidosmotice, determin creterea volemiei => e
contraindicat n:
- HTA
- Poate decompensa o insuficien cardiac, producnd chiar EPA; riscul de a
produuce EPA crete foarte mult la bolnavii cu insuficien renal




FARMACOLOGIE


117
CURS 21
ANTIANEMICE

Anemia feripriv
Fierul este indispensabil pt. organism, intrnd in constituia unor enzime ale oxidoreducerii celulare
i a hemoglobinei (Hb).
Fe ul alimentar 8-20 mg/zi , este de regul suficient pt. nevoile fiziologice (1mg/zi la brbatul
adult , 1,4 mg la femeie ).Aportul este la limit n ultimele luni de sarcin i la sugari , la care
necesarul este de cca. 6mg/zi.
n caz de hemoragii semnificative , deficitul de Fe devine manifest i se traduce prin anemie.
Fe -ul se absoarbe numai dac este sub form de Fe feros , bivalent; frecvent Fe-ul se gsete n
form trivalent i transformarea din Fe feric n Fe feros se face numai dac PH-ul stomacului este
acid. La bolnavii cu deficit de HCl sau la cei rezecai gastric absorbia duodenal de Fe este
sczut.
Substanele care cresc aciditatea gastric ( ex. acidul ascorbic ) cresc absorbtia de Fe.
La persoanele sntoase absorbia intest. de Fe nu depete 10% , datorit unui mecanism limitativ
reprezentat de proteine transportoare din celulele mucoasei duodenului terminal. n caz de deficit de
Fe i cnd sunt sczute marcat depozitele de Fe absorbia crete la 25-30%, apoi scade progresiv ,
pe msur ce se corecteaz deficitul.
Administrarea Fe mpreun cu alimentele micoreaz considerabil absorbia ( 4-10%). Antiacidele
gastrice micoreaz disponibilitatea pentru absorbie.
n snge , Fe circul legat de o beta 1 glicoprotein plasmatic, transferina ; ea contribuie la
limitarea absorbiei Fe n funcie de nevoi. Fe este dus la mduva hematopoetic pentru sinteza de
Hb.
Cantitile excesive de Fe sunt stocate n macrofage , care constituie depozitele organismului n
Fe.Nu se poate vorbi de o excreie de Fe se elimin puin , mai ales prin fanere i descuamarea
tegumentelor.La femei , Fe se elimin fiziologic prin menstruaie.
Carenele pot apare cnd nevoile organismului sunt mai mari dect posibilitile de aport de ex.
copii n perioada de cretere accelerat , la femeia gravid ; carenele apar prin pierderi exagerate de
Fe nu pe ci fiziologice , ci prin sngerri ( hemoragii abundente , sngerri digestive repetate ).
Anemia feripriv este hipocrom i microcitar. Pentru diagnostic , se investigheaz:
- capacitatea transferinei de a lega Fe-ul.
- cantitatea de Fe din macrofage
- se fac : hemograma , endoscopie , radiografie etc.
Tratamentul const n administrarea de Fe.
Pe cale oral, se administreaz sruri de Fe feros (sulfat, glutamat, fumarat de Fe
2+
). Absorbia
medicamentului se face n funcie de gradul anemiei. n caz de deficit mare de Fe cu depozite
sczute, se absoarbe pn la 30% ; pe msur ce anemia se corecteaz, absorbia Fe scade astfel
nct este greu de ajuns la o intoxicaie cu Fe. Se administreaz pe stomacul gol, nainte de mas
(eventual n asociaie cu substane care acidific coninutul gastric) sau la cel puin 3 ore dup mese.
Pentru a evita iritaia gastric, se recomand nceperea tratamentului cu doze mai mici care se cresc
progresiv.
Durata tratamentului este de 4-6 luni.
Dozele necesare profilactic (la femeile gravide) sunt de 15-30 mg/zi.
118
Absorbia Fe pe stomacul cu alimente este sczut : scade att prin scderea aciditii gastrice, ct i
prin faptul c unele substane conin chelatori care formeaz complexe cu Fe.
Pentru creterea hemoglobinemiei cu 1 g % organismul are nevoie de 150 mg Fe elementar.
Hematopoieza necesit aproximativ 1 sptmn, astfel nct, dup 5-7 zile de la nceperea
tratamentului, apare un numr crescut de reticulocite, fiind semn patognomonic pentru eficacitatea
tratamentului (acest lucru poart numele de criz reticulocitar). Hemoglobinemia crete progresiv,
iar depozitele se completeaz relativ trziu.
Pentru fiecare pacient se calculeaz doza necesar corectrii anemiei i completrii depozitelor :

Cantitatea de Fe necesar = (deficitul de Hb x 150) + (400 mg-1000 mg pentru completarea
depozitelor)

n cazul n care o anemie microcitar i hipocrom nu rspunde la tratamentul cu Fe exist 2
posibiliti :
- nu este anemie feripriv (face parte din anemiile sideroacrestice)
- este anemie feripriv, dar continu pierderile.
Fe pe cale oral este n general bine suportat.
REACII ADVERSE . Pentru c preparatele sunt iritante, reaciile adverse sunt digestive : greuri,
vrsturi, crampe abdominale. Deseori se produce constipaie (datorit fixrii hidrogenului sulfurat
care este stimulent al tranzitului intestinal), alteori se produce diaree datorit iritaiei mucoasei.
Coloreaz scaunul n negru.
CONTRAINDICAII. Ulcer gastric sau duodenal, enterite, leziuni ulcerative ale tubului digestiv.
Intoxicaia acut este accidental. Principalele manifestri sunt : gastroenterita acut, oc, afectarea
ficatului, acidoz, com. Ca antidot se folosete Desferioxamina, chelator electiv pentru Fe pe care
l detoxific.
Injectarea de cantiti excesive de Fe, sau administrarea ndelungat pe cale oral provoac
hemocromatoz Fe se acumuleaz n ficat i pancreas i poate dezvolta ciroz i diabet.
PREPARATE:
A. Injectabile : sunt indicate n situaii de excepie, cnd nu este oportun
administrarea oral (deficit de absorbie, boli inflamatorii ale intestinului,
intoleran la fierul oral, bolnavi care nu coopereaz) ; se folosesc complexe
organice neionizabile. Se injecteaz i.v. sau i.m. n administrarea injectabil
concentraia sanguin a Fe crete foarte mult. O parte din Fe se elimin prin urin
deoarece nu tot Fe se leag de transferin. O parte din Fe este captat de
macrofage (sistemul reticuloendotelial) depozitele se refac mult mai repede,
practic, naintea corectrii anemiei.
Latena cu care rspunde organismul este aceeai ca n cazul preparatelor
orale criza reticulocitar apare dup aproximativ 7 zile.
Administrarea i.v. nu reprezint o modalitate de tratament al urgenelor.
Dextriferonul este un complex de Fe cu dextrin parial hidrolizat. Exist
forme injectabile i.m (de ex. Fe polimaltozat) i preparate injectabile i.v. Fe
dextranul i Fe sorbitolul sunt alte preparate injectabile.
119
Mod de administrare : injectabil, o dat la 2 zile. Doza pentru o dat este de 100
mg. La nceput se administreaz doze mici (50 mg).
Reacii adverse:
- administrarea i.m. este adesea dureroas, pielea putndu-se colora n brun
(injectarea se face prin deplasarea pielii).
- colorarea tegumentului la locul injectrii.
- administrat i.v. poate da iritaii ale venei, mergnd pn la flebit.
- preparatele injectabile sunt de obicei alergizante febr, erupii cutanate,
cefalee, ameeli, chiar oc anafilactic.
- exist un risc important de supradozare pot apare depuneri de Fe n
organe, de exemplu n ficat, pancreas, numite hemosideroz sau
hemocromatoz, care pot evolua cu insuficiena organelor.

B. Orale : Fe se administreaz obinuit, pe cale oral.
Se folosesc :
1. Sulfatul feros ce conine 20% Fe i se folosete n doz de 300 mg-1g /zi n
scop curativ i 75-150 mg/zi profilactic.
2. Glutamatul feros (Glubifer) ce conine 21-22% Fe, dozele utile fiind de 300-
900 mg/zi curativ, i de 75-150 mg /zi profilactic.

Anemiile megaloblastice
Anemiile megaloblastice se datoreaz deficitului de vitamin B12 sau deficitului de acid
folic.
Vitamina B12 (numit i factor extrinsec) se cupleaz n stomac cu o protein numit
factor intrinsec (produs de celulele parietale din mucoasa stomacului) i formeaz un
complex ; astfel vitamina B12 este protejat de sucul gastric. Acest complex strbate tubul
digestiv i se absoarbe la nivelul ileonului terminal. Ajuns n snge, vitamina B12 este
transportat de ctre proteinele plasmatice.
Roluri : vitamina B12 particip la procesele enzimatice :
- transform metilmalonil CoA n succinil CoA . n deficitul de vitamin B12,
aceast transformare nu mai are loc apare o acumulare de acizi grai
necorespunztori din punct de vedere metabolic. Aceti acizi grai n exces se
inser n membrana celulelor, cel mai mare impact avnd asupra celulelor
nervoase apar fenomene neurologice caracteristice deficitului de vitamin B12.
- transform homocisteina n metionin prin metilare. Gruparea CH
3
este furnizat
de metiltetrahidrofolat (reprezint forma de depozit a acidului folic) care se
transform n acid tetrahidrofolic (reprezint forma activ a acidului folic).
Acidul Folic particip la formarea bazelor azotate contribuind la maturarea acizilor
nucleici. n deficitul de vitamina B12, nu mai are loc transformarea metiltetrahidrofolatului
n acid folic activ (capcana metiltetrahidrofolatului). Astfel, apare un deficit n acid folic
activ ce mpiedic maturarea nucleului celulelor, iar celulele vor avea asincronism de
maturare nucleo-citoplasmatic (citoplasm matur i nucleu tnr). Acest asincronism
vizeaz acele celule care au multiplicare rapid (hematiile). Astfel, apare o abunden de
120
celule cu nucleu tnr n mduva hematogen, care nu vor ajunge n periferie apare
anemia.
Acest defect de maturare al nucleului se ntlnete i la alte tipuri de celule : leucocite,
celule epiteliale digestive este tulburat turn-over-ul celulelor tubului digestiv.
Deci, defectul de maturare al nucleului apare att n deficitul de vitamin B12, ct i n
deficitul de acid folic.
Necesarul zilnic de vitamin B12 este foarte mic : 1-3 g, aportul zilnic depind cu mult
acest necesar (30 g). Vitamina B12 realizeaz depozite foarte mari n ficat, care se
estimeaz c ajung cel puin 5 ani.
Deci, deficitul de vitamin B12 apare doar n situaii particulare :
- cnd nu exist producie de factor intrinsec anemie perinicioas sau Biermer (atrofie
gastric, rezecie gastric).
- la bolnavii cu ileit terminal, rezecie de ileon terminal.
- la persoanele care nu consum produse animale.
n astfel de situaii, anemia se instaleaz tardiv, cam la 5 ani de la evenimentul respectiv.
Deficitul de aicd folic apare mai frecvent:
- la persoanele care au un ritm de cretere accelerat
- la persoanele care au nevoie mai mare de acid folic (gravide).
- n carene alimentare.
- la persoanele care nu consum produse vegetale.
Anemia prin deficit de vitamin B12 are n tabloul su i manifestri neurologice. Anemia
prin deficit de acid folic nu d manifestri neurologice.
Tratamentul n aceste anemii se face cu vitamina B12 i cu acid folic. Vitamina B12
corecteaz exclusiv anemia megaloblastic determinat de deficitul de B12, nu i pe cea
determinat de deficitul de acid folic. n schimb, acidul folic le corecteaz pe amndou
(????), ns nu i tulburrile neurologice din anemia prin deficit de B12.
De obicei, dac nu se fac testele de specialitate, tratamentul se ncepe cu vitamina B12.
Administrarea de vitamina B12 se d injectabil i.m sau subcutanat. Dozele sunt
variabile : 100 g-1000 g / o dat. La nceput, administrarea se face la intervale mai mici
de timp, ulterior din ce n ce mai rar (pn la o dat pe lun) : astfel :
- 100 g o dat / 1 sptmn
- 100 g o dat / 2 sptmni
- 100 g o dat / 1lun (toat viaa pentru cei cu anemie perinicioas)
Se pot da i doze de 1000 g / odat deoarece nu exist risc de supradozare.
Efectul tratamentului este spectaculos : n cteva zile apare o ameliorare clinic i
biologic ; dup o sptmn apare criza reticulocitar (crete mult numrul
reticulocitelor).
Administrarea de acid folic se face oral, 5 mg /zi.
La tratamentul cu B12 se mai poate aduga acid folic i Fe pentru o perioad, pentru
corectarea anemiei, apoi se trece pe tratament de ntreinere cu B12. La bolnavii rezecai
gastric anemia apare n circa 5 ani, dar tratamentul trebuie nceput naintea apariiei.
n tratamentul de urgen al anemiilor se apeleaz la transfuzii.

121
Factorii de cretere hematopoietici

Factorii de cretere hematopoietici sunt substane care permit multiplicarea, dezvoltarea i
maturarea anumitor tipuri de celule.
Exist un precursor precoce numit factorul de stimulare a coloniilor de granulocite i
macrofage care stimuleaz precursorul comun al granulocitelor, monocitelor i
macrofagelor. Acest factor se folosete n tratamentul anumitor cancere de snge, pentru
refacerea grefelor sau autogrefelor de mduv osoas , i reluarea funciilor acestora.
Exist i factori de cretere care acioneaz mai tardiv.
Factorul de stimulare a coloniilor pentru granulocite este ERITROPOIETINA, ce are statut
de hormon. Eritropoietina este produs la nivelul rinichiului i stimuleaz dezvoltarea
hematiilor. Deci, toi bolnavii cu insuficien renal cronic (IRC) au anemie (este aproape
patognomonic) se administreaz eritropoietina pentru normalizarea hemoglobinei i
hematiilor n snge, mpiedicnd astfel, agravarea unor boli ischemice (cardiopatia
ischemic).
Tratamentul cu eritropoietin este un tratament cronic, pn la transplant sau pn la
sfritul vieii bolnavului.
Eritropoietina se mai poate folosi i n anemiile idiopatice, cu eficien mai slab.
Reacii adverse:
- sunt foarte rare la bolnavii cu IRC.
- n condiii de dopping apare creterea exagerat a numrului de hematii crete
vscozitatea sngelui cu creterea tensiunii arteriale pot apare tromboze.
n cancerele de snge se recolteaz mduv osoas de la bolnav, se trateaz pentru
distrugerea celulelor precursoare, apoi se reintroduce esutul prelevat (autogref) ;
introducerea de esut compatibil = heterogref.


CURS 22
Procese de coagulare



Endoteliul: se opune vasoconstrictiei prin sinteza de NO (monoxid de azot);
prostaglandinele sunt antiagregante plachetare, proteinele C si S sunt antitrombotice.
Cand endoteliul e lezat (prin agresiune directa sau prin fisurarea ori ruperea unie placi de
aterom), se declanseaza timpul plachetar, constand in 3 subtimpi:
- adeziune plachetara
- activare plachetara
- activare plachetara
Ultimul subtimp determina activarea cascadei coagularii -> se formeaza trombusul -> acesta e
supus actiunii plascminei => fibrinoliza.

122
Timpul plachetar: adeziune plachetelor: lezarea endoteliului declanseaza aderarea plachetelor
prin 2 mecanisme: 1. eliberarea factorului von Willebrand; 2. leziunea endoteliala descopera
microfibrilele de colagen. Dupa adeziune, sunt lezate superficial membranele trombocitare si se
declanseaza activarea plachetara. Lezarea membranei trombocitare determina descoperirea si
activarea receptorilor membranari trombocitari cu structura glicoproteica (GP). Receptorii sunt
de mai multe tipuri:
- GP I b leaga factorul von Willebrand
- GP II a leaga colagenul
- GP II b IIIa - leaga fibrinogenul de alte molecule, avand rol activ in agregare.
Tot lezarea endoteliului determina eliberarea de trombina si ADP plachetar.
Receptorii, odata activati, leaga mai bine fibrinogenul sau colagenul. Factorul von Willebrand,
odata activat determina cresterea concentratiei calciului intraplachetar. Activarea plachetelor, cu
activarea receptorilor, duce de asemenea la cresterea concentastiei calciului intraplachetar.
Consecinte ale cresterii concentratiei Ca intraplachetar:
- determina agregarea plachetelor prin stimularea actinei si miozinei trombocitare
(microcontractie de trombocit)
- activeaza tromboxan sintetaza , actionand pe fosfolipiele membranare => tromboxan
A2 = factor proagregant.
Astfel se amplifica activarea receptorilor, mai ales a lui GP II b III a , ceea ce duce la alipirea
plachetelor intre ele si alipirea la cele ce au aderat de endoteliu (cale comuna).
Vitamina K redusa e activa, iar forma oxidata e inactiva.
Proteinele C si S influenteaza factorii XI a, VIII a, V a, prin down-regulation.

Medicamentatie:
I. Pe faza de lezare a endoteliului nu se prea actioneaza, decat eventual pt placile de aterom: se
administreaza hipolipemiante:
- statine : inhiba HMG Co A reductaza din hepatocit si creste nivelul HDL. Reactii
adverse: afectare hepatica si afectare musculara cu rabdomioliza. Nu se dau singure, ci
in asociatie cu o alimentatie saraca in grasimi. Ex: sinvastatin (zofor), atorvastatin
(sortis) : scade mult si nivelul trigliceridelor serice.
- pt scadrea trigliceridelor se folosesc fibrati, care sunt hipolipemianti cu actiune la
nivelul plasmei, stimuland lipoproteinlipaza. Reactii adverse: afectare musculara. Ex
de fibrati: fenofibrat (lipanthil), gemfibrozil (lopid).
II. pe timpul plachetar actioneaza agentii antiplachetari.
III. Pe coagulare actioneaza anticoagulantele, adiminstrate acut (injectabil) sau cronic.
IV. Cu actiune pe fibrinoliza: se urmareste stimularea ei prin medicamentatia fibrinolitica,
in tromboze arteriale relativ recente (ex: IMA, trombembolism pulmonar acut,
ischemie acuta)




Agenti antiplachetari:
123

Agentii antiplachetari: aspirina., dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina.
Aspirina: determina acilarea ireversibila a cox, ceea ce duce la scaderea sintezei de
tromboxan A2. In doze mici, cox (ciclooxigenaza) plachetar e mai sensibil decat cox endotelial.
Placheta, fiind anucleata, odata distrusa, cox nu se mai refacesi placheta respectiva nu mai
elibereaza TX (tromboxan). In doze mari, inhiba constant si cox endotelial.
Reactii adverse si contraindicatii: iritatie gastrica, reactii alergice, hemoragii (mai ales in
asociere cu anticoagulante).
Doza : 75 325 mg/zi ~ cp / zi. In SUA, 160 mg/zi

Indicatiile tratamentului antiagregant:
- Boala coronariana ischemica: angina stabila, IMA transmural non q
- Bolnavi ce au avut un accident vascular ischemic: accident tranzitoriu
- Purtatori de valve, altele decat metalice (anticoagulante)
- Post by-pass.
Nu se recomanda profilaxia cu aspirina la sanatosi, mai ales la batrani, pt ca exista risc de
hemoragii.

Dipiridamol: are efect antiagregant modest, folosit in doze mari creste sinteza de AMPc
si Ca intraplachetar, dar are efect mai scazut ca aspirina. Produce usoara vasodilatatie
coronariana pe arterele normale; in criza de angina pectorala apare fenomenul de furt.
Se administreaza persoanelor cu alergie la salicilati, intoleranta la aspirina. E ieftin.
Doza: 50 mg de 3 ori/zi; dupa studii, s-a acceptat doza de 75 mg de 3 ori/zi.
Fenomenul de furt apare mai ales in administrarea intravenoasa in accidente ischemice
tranzitorii.
Reactii adverse: flush, rush, usoara hipotensiune, tulburari gastrointestinale usoare.
Indicatii: se foloseste in asociere cu aspirina la bolnavii cu valve artificiale.

Sulfinpirazona (anturan) : inhiba ciclooxigenaza (cox), dar nu complet, avand
proprietati antiagregante, dar fiind putin folosita in acest scop. E si uricozurica, de aceea folosita
in tratarea artropatiei gutoase. E greu suportata.
Doza : 800 mg/zi, in 4 prize. Da frecvent reactii de intoleranta gastro-intestinala (pirozis,
greata, diaree). Doza administrata e la limita superioara a suportabilitatii si la cea minima a
efectului. Afecteaza si functia renala (nu se administreaza in insuficienta renala).
Contraindicatii: litiaza urica, ulcer.

Ticlopidina (ticlid): e un medicament eficient, inhiba ireversibil activarea GP II b III a.
Doza: 25o mg de 2 ori/zi.
Efecte secundare: tulburari gastrointestinale (microhemoragii digestive, rareori ulcer,
fenomenele fiind mai usoare decat la administrarea de aspirina), neutropenie (de 1 %)
reversibila care apare in primele 3 luni de la inceputul tratamentului; de aceea se repeta
hemoleucogramele la 2 saptamani, pana la sfarsitul lunii a treia.

124
Clopidogrel (plavix): are acelasi mecanism de actiune ca si ticlopidina si aceleasi reactii
adverse: tulburari gastro9intestinale de tip hemoragic, neutropenia apare mai rar. Exista studii
ce dovedesc eficienta lui superioara fata de ticlopidina la bolnavii cu dilatare transmurala
percutana (TDCA).
Doza: 75 mg o data /zi.

Alti antiagreganti: antagonisti ai receptorilor GP II b III a :
- Abciximab (reopro): e anticorp monoclonal anti receptor II b III a
- Eptifibatide (integrilin) e peptida sintetica
- Tirofiban (aggrastat) e, de asemenea, peptida sintetica.
Se dau injectabil; ultimele 2 se dau in angina instabila, IMA non q, accidente coronariene acute.
Primul se da in dilatatie transmurala percutana (TDCA).



Anticoagulante:

Anticoagulante acute (A) si cronice (B)

(A). Anticoagulante acute:


Heparina clasica: e o mucopolizaharida anionica ce recunoaste ca mecanism de actiune
cuplarea cu antitrombina III (anticoagulant natural), crescand de 1000 de ori proprietatile
anticoagulante ale antitrombinei III. Actioneaza pe factorii VII a, IX a, II a. Actioneaza pe
factorii activati, atat in vivo cat si in vitro.
Are structura polara, de aceea nu se absoarbe si e distrusa de sucurile gastrice, nu
traverseaza bariera hematoencefalica si nici placenta, putandu-se administra gravidelor care fac
tromboflebite profunde.
Are efect antitrombocitar prin inhibarea agregarii plachetelor, indusa de trombina.
Complexul heparina antitrombina III actioneaza doar pe trombina libera.
Clarifica plasma lipemica prin activarea lipoproteinlipazei.
Se leaga de endoteliu, proteine plasmatice si macrofage, apoi se elimina renal. De aceea
nu se administreaza in insuficiente renale.
Administrare: intravenos: perfuzie continua sau intermitenta.
Subcutanat: heparina sodica (se mai administreaza si I.V.)
heparina calcica.
Administrarea subcutanata e foarte dureroasa; se da profilactic in tromboflebite profunde si
trombembolism pulmonar, in interventii chirurgicale pe micul bazin cand riscul trombogen e
crescut. Doza administrata subcutanat: 5.000 10.000 U.I.
Dozele pt administrare intravenoasa: in perfuzie continua : 1000 U.I./ ora si se urmareste
bolnavul.
Se mai pot administra 5000 UI, la 4 ore.
125
APTT = timpul de tromboplastina partial activata:
APTT = 1,5 2,5 x valoarea martor = 50 75 (80) secunde.
Indicatii: avand actiune rapida si durata scazuta, se da in:
- Tromboza a venelor superficiale (la inceput)
- IMA, angina instabila
- Tromboembolie pulmonara
Reactii adverse:
- Hemoragie; se foloseste ca antidot sulfatul de protamina, in perfuzie lenta, 1 mg la
100 UI heparina
- Trombocitopenie: reversibila
- Tromboze paradoxale datorita modificarii trombocitelor
- Alergie
- Osteoporoza, mai ales administrata timp indelungat gravidelor.

Heparine cu masa moleculara mica: dalteparina (fragparina), enoxaparina (flexana),
nadroparina (fraxiparina), remiparina.
Dalteparina se foloseste in tratamentul IMA non q, angina instabila, tromboza a venelor
profunde (in acest caz, poate fi folosita si profilactic).
Se administreaza subcutanat de 2 ori pe zi (timpul de injumatatire si biodisponibilitatea
sunt superioare celor a heparinei). Se pot administra fara controlul APTT.
Mecanism de actiune: ca heparina clasica, dar directionat mai mult pe Xa.
Dozare: se foloseste unitatea antifactor Xa.
Hirudina (?) se leaga direct cu afinitate mare fata de trombina deja legata de fibrina.
Inhiba si agregarea palchetara.


(B). Anticoagulante cronice:

Se mai numesc si cumarinice sau antivitamina K. Inhiba transformarea formei oxidate a
vitaminei in forma redusa, prin nhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale orala. Doar in vivo
inhiba sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (VIII, IX, X, II).
Trombostop (acenocumarona)
Warfarina (mai ales in SUA) :timpul de injumatatire e mai mare.
Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta (contraindicat gravidelor). Se leaga
procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de latenta mai mare (timpul de latenta e
egal cu timpul de viata al factorilor coagularii deja activati); are durata de actiune prelungita.
Tratamentul e verificat prin determinarea INR. INR normal = 0, 85 1,2.
Tratamentul e eficient si sigur cand INR = 2-3.
De asemenea, se mai determina timpul Quick (care trebuie sa fie de doua ori valoarea
martor), activitatea protrombinica (30 40 %).
Indicatii: tromboza venelor profunde, IMA, trombembolism pulmonar (6 luni ), fibrilatie
atriala cu stenoza mitrala, fibrilatie atriala ce va fi convertita.

126
Reactii adverse:
- Sangerare: ca antidot se administreaza vitamina K fiola de 10 mg injectata
intravenos lent (pt ca poate determina moarte subita), dar totusi hemoragia va dura
ceva timp (minim 7 8 ore). Se mai administreaza plasma proaspata congelata si
crioprecipitat.
- Rar, necroza tesutului gras din zona perfuziei, cu aparitia de microtromboze
(medicamentul mai inhiba si proteinele C si S)
- La fat, in primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaza mai ales oasele. In
ultimul trimestru, exista risc hemoragic la fat.
Contraindicatii: sarcina, ulcer, alaptare, diateze hemoragice.
Interactiuni medicamentoase:
- Datorita inhibitiei enzimatice, interactioneaza cu cimetidina, fenilbutazona. Datorita
inductiei enzimatice, cu barbituricele, fenitoina, rifampicina.
- Datorita legarii in procent crescut de proteinele plasmatice, interactioneaza cu alte
medicamente ce se leaga in cantitate mare: sulfamide antibacteriene sau antidiabetice,
unele antiinflamatoare nesteroidiene (si la nivel gastric)
- Suferinte hepatice: se da doza scazuta
- Tireotoxicoza : doza scazuta
- Regimul vegetarian necesita o doza mai mare, pt ca legumele crude favorizeaza sinteza
de vitamina K.
Cei ce iau acenocumarol nu au voie:
- Injectii imtramusculare (fac hematom)
- Extractii dentare, lovituri etc
- Trebuie dozat periodic INR.


Fibrinoliticele

Alteplaze (tPA, rtPA)
Streptokinaza
Urokinaza
Amistreplaze
- toate acestea determina liza cheagului de fibrina prin activarea sau stimularea
plasminei.

Alteplaza e o enzima naturala ce se leaga de fibrina, la suprafata trombului si determina
transformarea plasminogenului in plasmina. E tromboselectiva.
Indicatiile trombolizei: trombus arterial recent (IMA, trombembolism pulmonar) adica la
maxinm 6 8 ore dupa aparitia lui.
Contraindicatii: traumatisme recente, interventii chirurgicale recente, accident vascular
recent, HTA severa, ulcer, 30 minute dupa masajul cardiac.
Contraindicatii pt alteplaza: in plus fata de cele amintite, intoleranta la glucoza.

127
Streptokinaza nu are efect direct pe plasminogen, se leaga de el formand un complex,
stoichiometric. Actioneaza pe plasminogenul liber. Doza: 1,5 milioane U.
Contraindicatii: infectie recenta streptococica
Reactii adverse: alergie, hipotensiune severa.

Urokinaza se obtine din culturi celulare renale umane; activeaza direct plasminogenul.
Reactiile adverse sunt mai usoare.

Amistreplaze sunt constituite dintr-un amestec de streptokinaza si plasminogen; se poate
administra o injectie la domiciliu.

Toate cele patru au ca reactie adversa majora sangerarea masiva care se contracareaza cu
acid tranexamic sau acid aminocaproic.

!! de citit medicatia hemostatica din carte!!



FARMACOLOGIE

CURS 24
MEDICAIA ANTIULCEROAS

Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.
Cauzele leziunii ulceroase sunt pe deoparte creterea secreiei de HCl, iar pe de alt
parte, scderea cantitii de mucus care protejeaz mucoasa gastric sau duodenal.
Dac ulcerul apare unde exist HCl n cantitate mare, atunci nlturarea lui duce la
vindecarea ulcerului.
Exist 3 clase de medicamente :
I. Antiacide reacioneaz chimic cu HCl i l neutralizeaz.
II. Antisecretoare scad secreia de HCl.
III. Protectoare ale mucoasei (citoprotectoare) protejeaz mucoasa gastric sau
duodenal de agresiunea HCl i pepsinei.

I. Medicamente antiacide

Sunt substane chimice simple care neutralizeaz HCl. Se folosesc compui de Ca
2+
(oxid
de Ca), de Mg (hidroxid de Mg, oxid de Mg, carbonat de Mg, trisilicat de Mg), de Al
(hidroxid de Al), de Na (bicarbonat de Na).
Aceti compui scad aciditatea gastric i favorizeaz vindecarea.
Se clasific dup mai multe criterii :
A. Dup rapiditatea de reacie :
- antiacide rapide sunt cele solubile (de ex. bicarbonatul de Na).
- antiacide lente sunt cele greu solubile (compui de Ca, Al, Mg).
128
B. n funcie de capacitatea de a alcaliniza coninutul gastric :
- antiacide neutralizante care nu cresc pH-ul mai sus de 7.
- antiacide alcalinizante n cantitate mare pot crete pH-ul mai sus de 7
(bicarbonatul de Na).
C. n funcie de capacitatea de a produce modificri sistemice de pH :
- antiacide sistemice sunt cele care se pot absorbi (bicarbonatul de Na).
- antiacide nesistemice (celelalte).
Latena efectului este scurt (sub 30 de min.). Doza de antiacid se poate calcula n
funcie de cantitatea de HCl secretat de bolnav. n mod normal, indiferent de antiacidul
utilizat, 140 mEg sunt capabili s neutralizeze acidul clorhidric secretat pe parcursul a 2
ore.
Durata efectului acestor medicamente depinde de timpul ct rmn n stomac. Efectul
este variabil, n funcie de tranzitul gastric al pacientului. La cei la care tranzitul este mai
rapid, durata efectului este mai mic, n timp ce la cei la care tranzitul este mai sczut,
durata efectului crete. De obicei se practic asocierea antiacidelor cu parasimpatolitice
(pentru ncetinirea tranzitului).
Preparatele antiacide se administreaz singure sau se asociaz ntre ele n funcie
de ce alte efecte adverse au . De obicei modific motilitatea tubului digestiv: compuii de
Ca i Al au efect constipant, n timp ce compuii de Mg, efect laxativ.
Formulele magistrale asociaz antiacide cu efect constipant cu antiacide cu efect laxativ.
n prezent, exist preparate industriale care conin diveri compui cu aciune antiacid n
diferite proporii, astfel nct s nu modifice tranzitul.
Bicarbonatul de Na se administreaz n doze mici pentru a nu produce efecte
sistemice legate de pH (riscul de alcaloz este crescut cnd se administreaz ndelungat
n doze mari). Bioxidul de carbon care se elibereaz n urma reaciei poate da balonare i
eructaii.
Acioneaz de regul pe perioada a 2 ore se administreaz la 1 or dup mas cnd
secreia de HCl este maxim, apoi se administreaz alt doz la 3 ore dup mas (la 2
ore dup prima administrare).
Srurile de Ca pot produce pe termen lung hipercalcemie, stri de nefrocalcinoz,
calculi renali.
Magneziul se absoarbe puin ; totui, dac bolnavul prezint fenomene de
insuficien renal, Mg se poate acumula n organism provocnd fenomene de deprimare
nervoas central.
Antiacidele au o serie de avantaje : sunt bine suportate, sunt real eficace i sunt foarte
ieftine.
n practica medical actual sunt puin folosite datorit incomoditii lor (este dificil de
administrat pe o perioad lung de timp datorit intervalelor frecvente la care trebuiesc
administrate).

II. Antisecretoare

129
1. Parasimpatolitice avnd n vedere c parasimpaticul (PS) are efect stimulator asupra
secreiei de HCl, administrarea de medicamente parasimpatolitice duce la scderea
secreiei de HCl.
Exist 3 faze ale digestiei gastrice :
- cefalic provocat de vzul, mirosul sau/i gndul legate de alimente ; este
aflat sub control nervos vagal.
- gastric provocat de contactul stomacului cu alimentele, iar controlul este mixt
(nervos i umoral).
- intestinal controlul este dominant umoral.
Parasimpatoliticele (atropina) scad secreia gastric, n special n faza cefalic i
gastric, i influeneaz puin faza intestinal.
Parasimpatoliticele se administreaz nainte de mas.
Parasimpatoliticele au o serie de dezavantaje :
- au efecte nedorite : uscciunea gurii, tulburri de vedere, tahicardie, constipaie,
etc.
- ngreuneaz evacuarea stomacului prin creterea tonusului sfincterului piloric i
prin scderea motilitii gastrice.
Se fac asocieri ntre atropin i antiacide : parasimpatoliticele acioneaz nainte de mas
i n timpul fazei gastrice, n timp ce antiacidele scad secreia de HCl din timpul fazei
intestinale. Pe de alt parte, datorit faptului c parasimpatoliticele mpiedic evacuarea
gastric se prelungete durata de aciune a antiacidelor.
Exist compui de sintez care nu se absorb n tubul digestiv : sunt parasimpatolitice cu
structur cuaternar de amoniu (Propantelin, Metantelin, Butilscopolamin). Sunt bine
suportate i singura reacie advers pe care o mai au este contipaia.
Pirenzepina (Gastrozepin) se absoarbe puin i este un antisecretor cu aciune selectiv
acioneaz asupra subpopulaiei de receptori M
1
pe care-i blocheaz selectiv, i nu
produce nici reacii adverse de tip atropinic, nici constipaii. Dozele mari blocheaz toi
receptorii muscarinici, ducnd la efecte adverse de tip atropinic.
Parasimpatoliticele sunt eficace n ulcerele cu hipersecreie moderat.

2. Blocantele receptorilor histaminergici H
2
(Cimetidin, Ranitidin, Famotidin). Blocarea
acestor receptori duce la scderea secreiei de HCl att n fazele controlate prin
mecanism nervos, ct i n cele controlate umoral. Efectul acestor medicamente este mai
intens.
Statistic, procentul de vindecri este mai mare dect cel al vindecrilor cu antiacide i
parasimpatolitice. n cazul ulcerelor obinuite, efectele antiacidelor sunt similare cu
efectele medicamentelor care inhib receptorii histaminergici H
2
, dac se administreaz
suficient de des i n cantitate suficient de mare.
Pentru ulcerele cu hipersecreie de HCl mrit, efectele blocantelor H
2
sunt net
superioare fa de antiacide.
Alte avantaje ale utilizrii antihistaminergicelor :
- nu modific evacuarea stomacului pot fi administrate i la bolnavii cu esofagit
de reflux (parasimpatoliticele, ngreunnd evacuarea stomacului, sunt
contraindicate la aceti bolnavi)
130
- se administreaz comod ( Cimetidina de 4 ori/zi ; Ranitidina de 2 ori/zi, dimineaa
i seara, iar ca tratament de ntreinere se administreaz 1 dat /zi, seara, nainte
de culcare).
Sunt bine suportate, n general. Pot aprea fenomene de diaree, datorit unei creteri
compensatorii de gastrin. S-au semnalat fenomene de ginecomastie la brbai, frecvent
la Cimetidin i foarte rar la Ranitidin i Famotidin.
Cimetidina poate avea efect inhibitor enzimatic se impune pruden la asocierea cu
Teofilin, antibiotice macrolide, anticoagulante cumarinice, Fenitoin.

n cazul administrrii ndelungate a blocantelor H
2
histaminergice, exist 2 riscuri teoretice,
nedemonstrate prin exemple n practica medical :
1. Scderea secreiei de HCl este att de important, nct este posibil s dispar
funcie stomacului de protejare fa de infeciile digestive. Astfel, pe termen lung, pot
apare infecii enterale.
2. Scderea secreiei de HCl duce la creterea reactiv a secreiei de gastrin ;
celulele secretoare de gastrin (celulele G) prolifereaz existnd riscul de
hiperplazie i dezvoltarea de cancere.
Nu s-a citat nici un caz de cancer ca urmare a tratamentului cu aceste medicamente.
Cimetidina este singurul medicament din aceast clas asupra cruia s-au fcut studii prin
care s-a demonstrat c administrate pe o perioad lung de timp scade frecvena
recderilor n ulcer.
De obicei, este necesar biopsie gastric i numai dup aceea se urmeaz tratamentul
antiulceros. Tratamentul antiulceros poate masca un eventual cancer i mpiedic
diagnosticul precoce al lui. Acest lucru se ntmpl mai ales n cazul unui cancer gastric
ulcerat dac tratm ulceraia, ea se poate vindeca iar simptomatologia dispare.

3. Blocantele pompei de protoni
Sunt inhibitoare ale pompei ionice, care transform ionii H
+
din snge n HCl, prin cuplarea
cu ionii de Cl n canaliculele glandei secretoare.
Omeprazolul derivat de benzimidazol, care nu este activ ca atare : devine cu att mai
solubil cu ct pH-ul este mai acid. Acolo unde este aciditate maxim, se transform n
forma activ care se fixeaz ireversibil de pompele de protoni. Dispariia efectului se
produce prin sinteza de noi molecule cu valoare de pompe de protoni. Efectul este de
lung durat peste 24 de ore (chiar pn la 3 zile). Inhib secreia de HCl att pe cea
stimulat ct i pe cea bazal. Efectul este maxim.
Studiile efectuate au artat c pentru ulcerele medii obinuite efectul obinut este similar
cu efectul inhibitorilor H
2
. Dar, au fost semnalate rezultate net superioare n caz de
secreie exagerat de HCl (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison, discrimii,
mastocitoz ).
Sunt comod de administrat se administreaz o singur dat pe zi.
Reacii adverse diaree, datorit creterii reflexe de gastrin.
Aceste medicamente au 2 riscuri teoretice :
1. Dispariia barierei antiinfecioase a stomacului.
2. Risc de neoplazie.
131
Durata administrrii este limitat nu trebuie s depeasc 2 sptmni.

4.Inhibitorii anhidrazei carbonice
Acetazolamida inhib anhidraza carbonic, enzim important n secreia ionilor H
+
. n
tratament, se fac asocieri de acetazolamid cu antiacide.
Reacii adverse : astenie, somnolen, dureri musculare, parestezii ale extremitilor.
Preparatul numit Ulcosilvanil conine 400 mg acetazolamid / comprimat ntr-o asociaie
complex.

III. Protectoare ale mucoasei gastrice

1. Compuii de bismut (carbonat bazic de Bi, fosfat, subnitrat, subcitrat de Bi coloidal).
Bismutul reacioneaz cu proteine ale mucoasei digestive formnd proteinatul de bismut
care constituie o barier protectoare a mucoasei tubului digestiv ; astfel crete rezistena
mucoasei la aciunea HCl. Srurile de bismut au i o capacitate slab de a neutraliza HCl.
Au eficacitate comparabil cu antiacidele. Se utilizeaz i n tratamentul unor leziune ale
mucoasei digestive n ansamblu. Dozele mici produc constipaie, iar dozele mari diaree.
Coloreaz scaunul n negru, confundndu-se cu melena. Se administreaz n doze mici i
pe perioade scurte. Se absoarbe n cantiti mici din tubul digestiv. Administrat n cantiti
mari i mai ales la bolnavii cu insuficien renal se acumuleaz provocnd un sindrom
neurologic grav encefalopatie mioclonic.
2. Sucralfat este un compus care ader intim de zona lezat formnd o barier n calea
HCl i pepsinei ; formeaz un fel de pansament gastric. Este real eficace n ulcerele
obinuite.
3. Carbenoxolona este un alcaloid care stimuleaz secreia de mucus crescnd
protejarea mucoasei i favoriznd vindecarea leziunilor ulceroase. Este real eficace, dar
este foarte rar utilizat, deoarece are efect aldosteronic.






FARMACOLOGIE

CURS 25
Medicaia Aparatului Digestiv II

A. Stimulantele i substituientele secreiei digestive

1. Stimulantele secreiei digestive (Amarele) sunt substane cu gust amar, ce
stimuleaz reflex secreia salivar i gastric. Se folosesc sub form de tincturi :
- Tinctura de cola conine cafein
- Tinctura de Genian
132
- Tinctura de China conine chinin
- Tinctura de nuc vomic conine stricnin (un alcaloid toxic nu trebuie
administrat mai mult de 1 g tinctur / zi).
Se administreaz nainte de mas, cte 10-12 picturi, pentru stimularea
apetitului.
2. Substituientele secreiilor digestive :

a. Acidul clorhidric diluat este un preparat oficinal ce conine10% HCl.
Indicaii : n combaterea tulburrilor dispeptice, la bolnavii cu aclorhidrie.
Se administreaz oral, cte 2-10 ml diluai ntr-un pahar cu ap. Amestecul
obinut se bea cu paiul, pentru a nu evita contactul HCl cu dinii.
Se mai poate administra i betain clorhidrat sau acidul glutamic clorhidrat, ce
reacioneaz cu apa i elibereaz HCl.
b. Pepsina este o enzim proteolitic a sucului gastric, ce poate fi asociat cu
HCl.
c. Pancreatina este un preparat ce conine enzime pancreatice : tripsin,
lipaz,amilaz.
Indicaii : n tulburri dispeptice din cadrul insuficienei pancreatice exocrine.
Mod de administrare. Pentru c enzimele pancreatice sunt inactivate de acidul
clorhidric, se administreaz n timpul meselor sau se folosesc preparate
enterosolubile. De asemenea, se mai pot asocia cu anticolinergice sau
cimetidin.
Preparate ce conin pancreatin : Triferment, Combizym, Cotazym,
Nutrizym.
d. Colereticele sunt substane ce stimuleaz producerea de bil n ficat.
Acioneaz, probabil, osmotic. Ca substane coleretice se folosesc :
Acizii biliari naturali i acidul dehidrocolic (obinut prin semisintez). Aceste
substane produc o secreie biliar abundent, apoas = aciune
hidrocoleretic. Sunt folosii pentru drenarea bilei i pentru splarea cilor
biliare cnd acestea conin nisip sau calculi mici. Srurile biliare se mai
folosesc n caz de deficit de bil, pentru a uura absorbia i digestia
grsimilor (fistul biliar, colestaz).
Utilizai timp ndelungat poate determina scderea rezistenei la agresiune a
mucoasei esofagiene i gastrice. De asemenea, exist riscul de fenomene
toxice n domeniul hepatobiliar. Acizii biliari i srurile biliare pot da, uneori,
diaree.
Acidul chenodezoxicolic este un acid biliar natural ce favorizeaz
dizolvarea calculilor biliari de colesterol, prin solubilizarea acestuia. De
asemenea, scade concentraia colesterolului n bil.
Durata tratamentului este 6 luni 2 ani. Este indicat cnd intervenia chirurgical este
contraindicat sau cnd simptomatologia este redus.
133
Fenilpropanolul (Carbicolul) este un produs de sintez care are aciune
coleretic slab i nu are efecte adverse.


B. Antivomitivele

Sunt medicamente capabile s nlture senzaia de grea i voma. Acestea
acioneaz n special la nivelul centrilor nervoi implicaii n actul vomei (centrul vomei,
zona chemoreceptoare declanatoare din bulb, nucleii vestibulari), interfernd cu
aciunea unor mediatori chimici (dopamin, serotonin, histamin, acetilcolin).
Clase de medicamente :
1. Neuroleptice n special fenotiazinele :
- Clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin)
- Proclorperazina (Emetiral).
- Tietilperazina (Torecan).
Acestea acioneaz predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare din bulb
(prin antagonizarea dopaminei).
Reacii adverse : somnolen, hipotensiune ortostatic.
Contraindicaii : bolile hepatice, insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu
anestezice generale sau morfin, impun pruden.
2. Metoclopramida (Primeran, Reglan) deprim zona chemoreceptoare
declanatoare (prin antagonizarea dopaminei). De asemenea, stimuleaz
peristaltismul gastric i relaxeaz sfincterul piloric este util n diskinezii digestive
i pentru unele procedee diagnostice ( endoscopie, examen radiologic).
3. Odansetron (Zofran) este eficace n vrsturile severe provocate de citostatice.
Este anatgonist al serotoninei , care este eliberat sub aciunea citostaticelor.
4. Scopolamina este anticolinergic i sedativ psihomotor. Este indicat n rul de
micare, prin inhibarea unor receptori colinergici la nivelul nucleilor vestibulari.
5. Antihistaminice : Prometazina (Romergan), Difenhidramina, Clorfeniramina,
deprim centrul vomei i nucleii vestibulari. Sunt indicate n rul de micare,
vrsturile din sarcin, vrsturile medicamentoase.



C. Laxativele i purgativele

Sunt medicamente ce favorizeaz eliminarea materiilor fecale. Diferena dintre laxative i
purgative este urmtoarea :
- cu ajutorul laxativelor se elimin un scaun moale i format.
- sub influena purgativelor se elimin scaune numeroase de consisten lichid
sau semilichid.

134
mresc coninutul n
ap al materiilor fecale
Mecanisme de aciune

Laxativele i purgativele acioneaz prin :
- stimularea direct a motilitii grbirea tranzitului intestinal
- creterea difuziunii i secreiei active a apei i
electroliilor n intestin
- reinerea apei n intestin prin fore hidrofile
sau osmotice.
- nmuierea direct a scaunului.


Indicaii

- n constipaia funcional
- pentru a evita efortul de defecaie la bolnavii cu hernie, insuficien cardiac,
boal coronarian, hemoroizi, fisuri anale i alte afeciuni anorectale.
- pentru pregtirea examenului radiologic.
- purgativele sunt folosite n unele intoxicaii alimentare sau medicamentoase,
sau dup administrarea de antihelmintice (pentru eliminarea paraziilor
intestinali).

Contraindicaii

- utilizarea ndelungat poate duce la boala laxativelor : pierderi de ap,
electrolii, vitamine, fenomene de colit.
- la bolnavii cu apendicit, sau n prezena durerilor abdominale.
- obstrucia intestinal

Clase de medicamente

1. Laxativele de volum sunt reprezentate de fibrele vegetale nedigerabile i
de coloizii hidrofili, care, n contact cu apa i mresc volumul i cresc
coninutul colonului, stimulnd peristaltismul.
Sunt indicate n : constipaia funcional, anorexie (nu exist aport suficient
de fibre vegetale).
Cele mai utilizate sunt :
- Metilceluloza, Carboximetilceluloza sodic.
- Agarul (geloza), seminele de in.
Eliminarea scaunului se produce dup 1-3 zile.
2. Purgativele saline sunt reprezentate de sruri ale unor substane , care,
administrate oral, au efect laxativ sau purgativ, n funcie de doz.
135
Mecanismul lor de aciune este reinerea apei prin osmoz. Apa reinut n
intestin realizeaz un scaun lichid, de volum crescut, ceea ce determin
secundar i creterea peristaltismului.
Scaunul se elimin la 1-3 ore de la administrare. La doze mici apare efectul
laxativ.
Reacii adverse:
- soluiile concentrate sunt iritante producnd grea/vom.
- pot duce la deshidratare.
- Mg
2+
din sulfatul de magneziu, poate produce deprimare central
marcat dac nu este bine eliminat din organism (n insuficiena
renal i la copii.
- Na
+
din sulfatul de Na
+
poate fi duntor la bolnavii cu insuficien
cardiac.
3. Purgative iritante are aciune iritant asupra mucoasei colonului,
stimulnd micrile propulsive datorit declanrii de reflexe mediate de
plexul submucos. De asemenea, favorizeaz difuziunea i secreia
electroliilor i a apei n intestin.
Indicaii : sunt utile cnd este necesar evacuarea rapid a intestinului. n
constipaia obinuit este indicat numai n cazurile refractare la msurile
igieno-dietetice i la purgativele de volum.
Contraindicaii : apendicita acut i abdomenul acut reprezint
contraindicaii absolute.
Uleiul de ricin n doze terapeutice provoac n 1-6 ore eliminarea a 1-2
scaune semilichide. Efectul se datoreaz acidului ricinoleic care se
elibereaz sub influena lipazei pancreatice i acioneaz asupra
intestinului subire, stimulndu-i peristaltismul.
Contraindicaii : rareori provoac colici intestinale. Poate declana travaliul
la femeile nsrcinate , aproape de termen.
Purgative antrachinonice Frangula provoac dup 6-8 ore eliminarea
a 1-2 scaune moi sau semilichide, datorit unor compui antrachinonici
care se elibereaz n colon sub influena florei intestinale.
Indicaii : n cazuri de evacuare rapid a intestinului i n cazuri rebele de
constipaie funcional.
Reacii adverse : folosirea prelungit poate provoca colit, pierderi de
electrolii, vitamine i ap. Se elimin prin lapte produce diaree la sugari.
Dantronul derivat antrachinonic de sintez cu proprieti asemntoare
purgativelor antrachinonice.
Fenolftaleina (Ciocolax) este un compus de sintez derivat din
difenilmetan. Efectul este prelungit datorit intrrii n ciclul enterohepatic a
unei pri de medicament. Coloreaz urina i fecalele n rou. Produce
unoeri reacii alergice, mai ales erupii cutanate pigmentare.
Oxifenisatina este un alt derivat de difenilmetan cu proprieti purgative.
Poate afecta toxic ficatul.
136
4. Laxativele prin nmuierea scaunului uureaz progresia coninutului
intestinal i nmoaie direct scaunul. Sunt de ales la persoanele care elimin
greu scaunul : btrni, bolnavi la pat, n afeciunile anale acute (hemoroizi,
fisuri anale) i n toate situaiile care impun evitarea efortului de defecare.
Uleiul de parafin, administrat oral, nmoaie scaunul. Este nedigerabil i
rmne n cea mai mare parte n intestin, ptrunznd n bolul fecal,
uurndu-i progresiunea i eliminarea.
n general este bine tolerat. Produce uneori prurit anal.
Administrat ndelungat, interfer cu absorbia unor factori liposolubili,
inclusiv a vitaminelor liposolubile. Se absoarbe n mici cantiti i se poate
depune n ganglionii mezenterici i n esutul reticulo-endotelial (ficat,
splin), unde provoac reacii granulomatoase.


D. Medicaia prokinetic

Cuprinde medicamente care stimuleaz motilitatea gastrointestinal, fiind utile n
sindromul de hipomotilitate gastric, n esofagita de reflux i pentru examenul radiologic al
tubului digestiv.
Acioneaz prin antagonism central i periferic fa de dopamin i/sau prin mecanism
colinergic periferic, la nivelul plexului mienteric.
Metoclopramida este un antagonistdopaminergic, care are i proprieti stimulante
colinergice. Grbete golirea stomacului i crete peristaltismul intestinului subire.
Domperidona (Motilium) i Cisaprida sunt alte medicamente prokinetice.


E. Antidiareice

Sunt substane care acioneaz prin :
- reducerea peristaltismului (opioidele i anticolinergicele)
- cresc vscozitatea coninutului intestinal (substane absorbante i
protectoare).

Opioidele

Reduc micrile peristaltice, producnd n schimb stimularea contraciilor segmentare i
creterea tonusului sfincterelor. De asemenea, inhib reflexul anal de defecaie.
Efectele sunt explicate prin :
- interferarea unor mecanisme colinergice i necolinergice (mediate de
endorfine, serotonine) la nivelul plexului mienteric ;
- reducerea secreiilor biliare i pancreatice.
n terapie se folosete tinctura de opiu ce conine 10 mg morfin la 1 g de tinctur sau la
56 de picturi (1 % morfin). Se administreaz cte 10-15 picturi de 3-4 ori /zi.
137
Indicaii : diareea acut, ileostomie, colostomie.
Reacii adverse : riscul apariiei dependenei.
Contraindicaii : colita ulceroas i ocluzia intestinal.

Alt opioid folosit este Codeina, avnd aceleai proprieti constipante ca i morfina, dar
riscul de dependen este mult mai mic.
Se administreaz 20-30 mg la 6 ore.

Alte medicamente cu efect opioid antidiareic sunt Difenoxilatul i Loperamida (Imodiu).
Acestea au aciune mai specific pe tubul digestiv i produc dependen.


Parasimpatoliticele

Atropina are aciune anticolinergic asupra tubului digestiv, inhibnd-i motilitatea.
Se administreaz oral, cte 0,5 mg de 3-4 ori /zi. Se mai utilizeaz i ca extract de
beladon, cte 30 mg, sau tinctur de beladon, cte 30-60 picturi.
Butilscopolamina (Scobutil) i Propantelina au aciune mai electiv pentru tubul
digestiv.


Antidiareice cu aciune absorbant i protectoare

Caolinul este silicat de aluminiu . Se administreaz cte 5-15 g, pe nemncate, n
cazuri de diaree acut. Nu se asociaz cu alte medicamente pentru c micoreaz
absorbia.
Crbunele medicinal activat se administreaz cte 2-8 g /zi n diarei acute, flatulen.
n doze mari este indicat n intoxicaiile cu medicamente administrate oral.


F. Antispastice

Antispasticele se mpart n 2 grupe :
- antispastice parasimptolitice mpiedic influenele excitomotorii vegetative.
- antispastice musculotrope acioneaz direct asupra musculaturii netede.

Antispastice Parasimpatolitice

Aceste medicamente reduc tonusul i peristaltismul gastrointestinal, fiind util n ulcer i n
afeciunile spastice ale tractului gastrointestinal.
Atropina este un parasimpatolitic neselectiv, cu efect de 3-5 ore.
Se administreaz :
- injectabil subcutanat 0,5-1 mg sulfat de atropin
138
- oral 0,3-1 mg de 3-4 ori/zi. Se mai folosesc extractul de beladon i tinctura
de beladon.
Reacii adverse : n doze mari apar :
- uscciunea gurii
- tulburri de vedere
- dificultate n urinare (se contraindic n adenom de prostat).
- constipaie.
Butilscopolamina bromur - este un derivat cuaternar de amoniu al scopolaminei se
absoarbe puin. De aceea, se administreaz injectabil i.v. sau i.m.
Preparatul Scobutil compus asociaz butilscopolamin cu un analgezic (Noramidopirin
metansulfonat).
Oxifenoniul i Propantelina - sunt compui cuaternari de amoniu ce efecte mai elective
dect atropina.

Antispastice Musculotrope

Papaverina este un alcaloid izochinolonic din opiu, ce are proprieti antispastice i
vasodilatatoare prin aciune musculotrop. Are eficacitate terapeutic redus.
Se administreaz oral , cte 100 mg de 3-5 ori /zi, sau injectabil subcutanat sau n
perfuzie i.v. Injectarea i.v direct trebuie evitat datorit riscului de aritmii, bloc AV.
Mebeverina este antispastic de sintez. Se administreaz oral i este bine suportat.


G. Antiflatulente

Sunt medicamente capabile s uureze eliminarea gazelor din stomac i intestin.
Dimeticona (Ceolat) sau Simeticona are proprieti antiflatulente datorit modificrii
tensiunii active a coninutului intestinal gazificat, cu consecine antispumante.
Crbunele medicinal este puin eficace pentru combaterea flatulenei.
Carminativele favorizeaz eliminarea gazelor din tubul digestiv. Se folosesc preparate
vegetale : anason, ment etc.
Efectul apare datorit unei aciuni iritante slabe la nivelul mucoasei ce are drept
consecin stimularea slab a motilitii i relaxarea sfincterelor.



FARMACOLOGIE

CURS 26
MEDICATIA UTERINA

Ocitocice si tocolitice

139
Miometrul este un muschi sincitial cu automatism propriu. Este influentat de factori externi
astfel :
- nervosi :
- sistemul nervos simpatic pe o
1
face contractie, iar pe |
2
relaxare.
- sistemul nervos parasimpatic face contractie
- antacoide : PGE
2
, PGF2
o
produce stimulare.
- hormoni :
- ocitocina - are nivel maxim in preajma nasterii
- estrogenii - cresc forta de contractie si cresc nr. de receptori pentru
ocitocina.
- progesteron - este relaxant

OCITOCICE

Stimuleaza musculatura neteda uterina ; ocitocina si PG stimuleaza contractiile fazice, ritmice,
ale uterului.
Sunt utilizate pentru inducerea si mentinerea travaliului.
Ergometrina si metilergometrina cresc tonusul uterin si sunt folosite in tratamentul
metroragiilor postpartum.

Ocitocina

Este o peptida neurohipofizara. Astazi se foloseste ocitocina sintetica (Oxitocines, Syntocinon).
Ocitocina are rol in declansarea travaliului si reflexul ejectie al laptelui. Ca medicament
stimuleaza motilitatea fazica, crescand frecventa si forta contractiilor ritmice.
Prezenta estrogenilor in cantitate mare determina o reactivitate crescuta a uterului gravidei la
termen; Oxitocina declanseaza contractiile de tip fiziologic care permit expulzia copilului.
Efectul este imediat, cu durata nu foarte lunga. Se administreaza i.m. (in carte scrie ca se
administreaza in perfuzie i.v). Se poate administra si prin prizare sau sublingual, dar nu este
prea eficient.
I ndicatii :
- inducerea travaliului pentru o sarcina care nu este la termen, daca exista riscuri
majore pentru mama sau fat.
- inducerea travaliului pentru sarcina ce a depasit termenul.
- sustinerea contractiilor uterine, daca sunt ineficiente, la inceputul si in timpul
nasterii.
Reactii adverse :
- in caz de supradozare apare hipoxia fetala prin contractia tetanica a uterului care poate
micsora periculos circulatia placentara.
- rupturi uterine.
Denoxitocina

140
Este un derivat de sinteza cu efect mai lent dar de durata mai lunga. Supradozarea provoaca
suferinta fetala (hipoxie) si suferinta materna (ruptura uterina).

PGE
2
(Dinoproston, Minprostin E
2
) si PGF
2o
(Dinoprost, Minprostin F
2o
, Enzoprost)

Stimuleaza contractiile fazice ale uterului si provoaca dilatarea colului. Sunt eficace in orice
faza a sarcinii.
Provoaca avort in primul si al II-lea trimestru de sarcina si sarcina imatura in al III-lea trimestru.
I ndicatii :
- avort terapeutic daca exista riscuri majore
- perfectarea maturarii cervicale in ultimul trimestru de sarcina (dilatarea incompleta).
- inducerea travaliului la termen.
- tonefierea uterului, profilaxia hemoragiilor postpartum.
Se utilizeaza numai in caz de integritate uterina.
Contraindicatii :
- cezariana in antecedente
- contractii normale in timpul sarcinii
Reactii adverse :
- greata, varsaturi, diaree.
- cefalee, ameteli.
- in doze mari spasme uterine.

Dinoprostona se administreaza intravaginal.
I ndicatii :
- inducerea travaliului, maturare cervicala
- avort terapeutic in trimestru II
Dinoprost se utilizeaza in avorul terapeutic in trimestrul II.
Sulprostona este derivat de PGE
2
. Dilata colul uterin inaintea intreruperii chirurgicale a
sarcinii. Este folosita pentru avort in trimestrul II si pentru controlul hemoragiilor postpartum.

Metenoprost si Carboprost - sunt utilizate pentru controlul hemoragiilor.

Geneprost si Misoprostol (analogi de PGE
1
) - se asociaza cu Mifepristona (antiprogestatil) in
primele saptamani de sarcina producand avort farmacologic in 95 % din cazuri.
Reactii adverse :
- dereglari menstruale
- greata, voma
- dureri abdominale de intensitate mare.




DERIVATI DE ERGOTAMINA
141

Ergotamina (Ergomet) - este un alcaloid din secara cornuta care creste frecventa si
amplitudinea contractiilor uterine si are actiune uterotonica (mareste tonusul miometrului). Are
actiune hemostatica uterina - consecutiv hipertoniei, sunt inchise sinusurile venoase si poate fi
oprita metroragia.
I ndicatii :
- tratamentul si profilaxia hemoragiilor postpartum si postavortum.
Se foloseste sub forma de maleat, i.m. sau in urgente in injectii i.v.
Reactii adverse :
- creste brusc tensiunea arteriala
- scade circulatia maternofetala cu suferinta fetala.
- rupturi uterine.
- traumatizarea fatului
- embolie cu lichid amniotic.
Contraindicatii :
- inducerea travaliului (nu trebuie injectata pana nu apare prima manuta a copilului ).
- HTA, boli cardiace, AVC in antecedente.

Metilergometrina - produs de sinteza ; este un uterotonic mai activ decat ergometrina.

TOCOLITICE

Sunt medicamente care provoaca relaxare si impiedica contractiile uterine.
I ndicatii :
- profilaxia iminentei de avort
- profilaxia nasterii premature

1. Agonistii |
2
- in timpul sarcinii creste numarul si reactivitatea receptorilor |
2
, stimularea
simpatcului avand consecinte relaxante. Se inhiba contractiile uterine.
I ndicatii : sunt utilizate in iminenta de avort, pericol de nastere prematura, hiperkinezie in
timpul travaliului si pentru pregatirea operatiei cezariene.
In urgente, se introduc in perfuzie i.v ; pentru intretinerea efectului se recomanda injectii i.m.
subcutanata, administrare orala sau rectala.
Reactii adverse :
- tahicardie, palpitatii
- tremor, anxietate, neliniste.
Contraindicatii :
- cardiopatie ischemica, aritmii
- insuficienta cardiaca.
- tireotoxicoza
- metroragie.
Pentru efectul tocolitic sunt preferate stimulantele |
2
adrenergice selective care sunt mai bine
suportate.
142
Se folosesc : Fenoterol, Salbutamol, Terbutalina, Ritadrin.

2. Alcoolul etilic - in doze relativ mari are proprietati tocolitice marcate. Se administreaza sub
forma de solutie 10% in glucoza in perfuzii i.v. In doze mici administrate oral se poate utiliza
pentru calmarea durerilor din dismenoree.

3. MgSO
4
- se foloseste in combaterea convulsiilor din eclampsie, cand se produce moartea
fatului intrauterin. Este utilizat ca tocolitic in doze mari, fiind mai putin eficace ca Ritradinul.
Supradozarea provoaca deprimare cardiorespiratorie marcata si la mama si la fat, bloc
neuromuscular la mama si depresie marcata la mama.

4. Antiinflamatoarele nesteroidiene - se folosesc : Indometacin, Acid acetilsalicilic,
Ibuprofen. Acestea deprima motilitatea uterina probabil datorita inhibarii sintezei
prostaglandinelor (PG).
I ndicatii :
- prevenirea nasterii premature
- calmarea dismenoreei.
Riscuri pentru copil : enterocolita necrotica, hemoragie intrauterina, moarte si in ultimul
trimestru, inchidere prematura a canalului arterial.

5. Blocantele canalelor de Ca
2+
de ex. Nifedipina are efect relaxanta asemanator Ritadrinului,
mai bun ca MgSO
4
.
Reactii adverse : hipotensiune la mama si risc de hipoxie fetala.


CONTRACEPTIA HORMONALA

Se folosesc asociatii estrogeni-progestative sau produse cu un singur hormon.
Mecanisme:
1. Inhiba ovulatia prin feed-back negativ.
2. Produc modificari ale endometrului si motilitatii uterine, facand uterul neprielnic nidarii :
- progestatinul - ingroasa mucusul cervical, cu cresterea vascozitatii.
- estrogenii - provoaca contractii marcate ale musculaturii uterine.
La oprirea tratamentului, ovulatia revine la primul ciclu in 1-5% din cazuri si de la al III-lea in
98% din cazuri.
Exista risc de amenoree pentru 2-3 ani. Dupa perioada lunga de tratament (4-6 luni) apare un
rebound al ovulatiei si eventualele sarcini pot fi cu gemeni, tripleti.
Se administreaza seara la aceeasi ora. Protectia apare dupa 14 zile.

Progesteronul natural are efect androgenic.
Alte reactii adverse :
-voma , ameteli , cefalee ( daca nu trec se schimba tratamentul )
-edeme
143
-crestere ponderala, hirsutism , acnee
-prin modificarea pH - ului vaginal , se pot dezvolta candidoze vaginale
Reactii adverse majore :
-accidente tromboembolice
-hiperglicemie in tratamente prelungite
- in timpul sarcinii , pot apare accidente la fat
Beneficii :
- contraceptie
- tratamentul polichistozei ovariene
- scad riscul de tumori de san , de cancer ovarian sau de endometru
-scad frecventa sarcinilor extrauterine

Anticonceptionalele interactioneaza cu : barbituricele , rifampicina , fenitoina (inductori
enzimatici care reduc eficacitatea tratamentului cu estrogeni , prin accelerarea inactivarii lor
hepatice).

Daca estrogenii sunt contraindicati se folosesc progestative.
Estrogenii sunt folositi si pentru contraceptia imediata ( after day pill ).Eficacitatea este de 99%
daca se administreaza in maxim 3 zile. Dupa nidarea oului are efect avortiv.Se folosesc doze
mari de estrogeni , iar repetarea se poate face peste un an.
EFECTE ALE MEDICATIEI
- efect dismorfogen - apar tulburari de forma , de exp. sindactilie
- efect teratogen - alterare permanenta si majora a formei fatului ;de exp, anencefalia ,
cheiloschizis
Sarcina se imparte in 3 perioade majore:
1. perioada de ou - Efectul este tot sau nimic . Un medicament administrat in primele 35 de zile
de amenoree (sau in primele saptamani de sarcina ) nu ridica probleme.
2. perioada de embrion - are loc nidarea la sfarsitul saptamanii a 8-a .Este perioada critica
pentru ca se formeaza aparatele si sistemele copilului.
3. fat - din sapt. a 8-a si pana la sfarsitul sarcinii
Exista medicamente care dau malformatii imediat , vizibile la nastere.Altele dau efecte la
distanta , dupa nastere. De exemplu , tetraciclina afecteaza smaltul dintilor cu cresterea
frecventei cariilor dentare. Dietil-stilbestrona produce carcinom vaginal in perioada
reproductiva.
Studiile reproductive se fac pe rozatoare , nerozatoare si primate , obligatoriu la toate.
Medicamentele se clasifica in mai multe categorii:
- categoria A- dupa studiile citate la om , sunt medicamente fara risc fetal.
De exp. vitamine ( fara vitamina A)
- categoria B- studiile efectuate pe animale nu indica risc fetal (nici la a 3-a generatie ) ; fara
efecte adverse la om
De exp. penicilinele(nu strabat placenta)
- categoria C - studiile pe animale nu au evidentiat efecte adverse pe fat si nu exista studii la
om. Medicamentele se pot utiliza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile .
In aceasta categorie intra majoritatea medicamentelor.
144
- categoria D- exista riscuri fetale evidente la animal sau ocazionale la om.
Se utilizeaza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile.De exp. fenitoina ,
carbamazepina ( risc cam de 70-80%).
- categoria X- studiile arata clar , in proportie de 100% anomalii fetale grave nu se utilizeaza
in sarcina. De ex. chimioterapia, radioterapia. Daca totusi se incepe tratamentul, sarcina se
intrerupe.
Alte medicamente cu risc :
- tetraciclinele pot tulbura cresterea fatului.
- aminoglicozidele fac parte din categoriile C, D, producand oto si nefrotoxicitate.
- Tuberculostaticele fac parte din categoriile B,C. Netratat TBC-ulpoate ucide fatul.
- Cloramfenicolul produce sindrom cenusiu : cianoza, anemie hemolitica, colaps, moarte.
- Digoxina - face parte din categoria C- traverseaza placenta, dar nu pare a produce
anomalii la fat.
- Antiaritmicele se pot administra la mama pentru tratarea aritmiei fatului.
- Inhibitorii enzimei de conversie nu se utilizeaza : apar anomalii renale, anurie.
- Diureticele - se pot folosi doar tiazidele doar in primele 2 trimestre de sarcina, altfel
apare trombocitopenie neonatala.
- Heparina face parte din categoria B. Anticoagulantele cumarinice produc hemoragii
grave la fat, sau la nastere poate produce hiperplazie nazala, tasarea piramidei nazale.


Cursul nu a fost predat de Fulga si este mai bine sa cititi anticonceptionalele si din carte!
Medicatia uterina am completat-o , dar pentru hormoni nu mai am timp.


FARMACOLOGIE

CURS 27
Chimioterapicele antibacteriene

Chimioterapicele bacteriene sunt de 2 tipuri :
de origine natural
de sintez (propriu-zise)
Mai exist o categorie de substane antibacteriene, antiseptice i dezinfectante, care distrug
microbii, dar nu au selectivitate ; nu se pot folosi sistemic. Antisepticele distrug microbii de pe
suprafeele vii, iar dezinfectantele de pe suprafeele obiectelor.

Exist mai multe grupe chimice cu mai muli reprezentani :
Beta lactamine : Peniciline i Cefalosporine.
Aminoglicozide
Tetracicline
Macrolide
145
Polipeptide
Sulfamide

Din punct de vedere al aciunii asupra microbilor, se mpart n :
Bactericide cele care distrug microbii
Bacteriostatice mpiedic multiplicarea (de ex. Eritromicina, Tetraciclinele, Cloramfenicol,
Sulfamide, Trimetroprim).

Bactericidele sunt de 2 feluri :
de tip degenerativ omoar microbii dac acetia se afl n faza de multiplicare (de ex.
Penicilinele i Cefalosporinele). Nu se asociaz bactericide de tip degenerativ cu bacteriostatice.
de tip absolut omoar microbii indiferent de faza n care se afl (de ex. Aminoglicozide).
Acestea se pot asocia cu bacteriostaticele.
Exist chimioterapice care au fie efect bacteriostatic, fie efect bactericid, n funcie de doz : la
doze mici au efect bacteriostatic, iar la doze mari au efect bactericid.

Tolerana microbian

Reprezint raportul ntre concentraia minim bactericid i concentraia minim bacteriostatic.
Tolerana depinde de tipul de antibiotic.
Concentraia minim inhibitorie (CMI)= concentraia cea mai mic de medicament care inhib
creterea microorganismelor.
Concentraia minim bactericid (CMB) = concentraia cea mai mic de medicament care
omoar microorganismele.
Tolerana depinde i de microbi : de ex. Stafilococul auriu poate fi tolerant fa de Penicilina G.
Fa de Eritromicin, microbii au o toleran intermediar ; aceasta poate fi folosit i la doze
bacteriostatice i la doze bactericide.

Mecanismele metabolice specifice bacteriene au rol vital pentru bacterie i sunt diferite de
mecanismele specific umane.

Mecanisme de aciune ale antibioticelor i chimioterapicelor

Inhibarea sintezei peretelui bacterian.
Bacteriile au la exterior un perete celular cu rol n meninerea osmolaritii bacteriene. Exist
chimioterapice care mpiedic formarea acestui perete (Peniciline i Cefalosporine). Datorit
inhibrii sintezei peretelui i mediului hiperton din celula bacterian, se produce un influx
masiv de ap pn cnd bacteria se sparge. Deci, antibioticele de tip bactericid degenerativ, nu
pot aciona dect n faza de multiplicare a bacteriei.
Specificitatea de aciune a acestor chimioterapice este absolut, pentru nu pot aciona asupra
celulelor organismului, i deci sunt puin toxice pentru organism.
Inhibarea funciei membranei celulare bacteriene.
Prin acest mecanism acioneaz antibioticele polienice (Amfoterina B, Nistatina) i
polipeptidice ; acestea ptrund n membrana celular i realizeaz nite perforaii prin care
146
celula bacterian pierde componente importante. Aceste antibiotice sunt bactericide de tip
absolut. Specificitatea de aciune este mic pentru c acioneaz predominant asupra
membranelor care au o anumit compoziie fosfolipidic sunt toxice pentru organism.
Inhibarea sintezei proteice.
Inhibarea sintezei proteice se realizeaz prin aciunea asupra subunitilor ribozomiale 30S i
50S. Unele antibiotice se fixeaz reversibil de cromozomii bacterieni i inhib activitatea
acestor ribozomi ; pentru c nu mai este posibil sinteza proteic bacterian, bacteria nu se mai
poate multiplica. Deci, efectul acestor antibiotice este bacteriostatic.
Exemple : Tetraciclinele, Cloramfenicol, Macrolide, Lincomicina, Klindamicina.
Alte medicamente se fixeaz ireversibil de ribizomi (mai ales de subunitatea 30S), scot din
funciune ribozomii respectivi i microbii mor. Efectul este bactericid. Exemple :
Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicinam, Neomicina).
Aciunea este cu att mai intens cu ct metabolismul bacterian este mai intens.
n cea ce privete specificitatea de aciune, exist o zon la nivelul cromozomului bacterian cu o
anumit conformaie steric care permite fixarea chimioterapicului de cromozom.
Inhibarea sintezei acizilor nucleici.
A. Exist o enzim numit Giraz care face ca genomul s ocupe un spaiu minim n bacterie.
Exist chimioterapice ce inhib giraza, de ex. Chinolonele (acid nalidixic, Ciprofloxacina,
Ofloxacina). Materialul genetic se deruleaz n citoplasm, transducia i metabolismul proteic
sunt tulburate, sinteza proteic este alterat. La doze mici efectul este bacteriostatic, iar la doze
mari bactericid.
Specificitatea de aciune este legat de faptul c celulele organismului nu posed giraz.
B. Exist chimioterapice care acioneaz specific asupra enzimelor legate de activitatea acidului
nucleic, de ex. Rifampicina inhib ARN polimeraza ADN-dependent nu se mai formeaz
ARN mesager pe modelul ADN-ului cromozomial i nu se mai sintetizeaz proteinele
bacteriene.
Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c ARN polimeraza ADN-dependent este
diferit de cea uman.
C.Sulfamidele au structur chimic asemntoare cu aminoacidul paraanimobenzoic care este
folosit de microbi pentru a-i sintetiza acid folic. Prin administrarea acestor medicamente nu se
mai sintetizeaz acid folic, ci un analog care este inactiv metabolic, i nu mai este posibil
sinteza acizilor nucleici. Efectul este bacteriostatic.
Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu-i
sintetizeaz acid folic.


Un antibiotic nu acioneaz asupra tuturor microbilor ci asupra anumitor specii microbiene
(speciile asupra crora nu acioneaz se numesc rezistente).
Din punct de vedere didactic, rezistena microbian este de 2 tipuri :
Natural exist specii microbiene care nu sunt i nu vor fi sensibile la anumite
chimioterapice. De ex. Chlamidiile, Riketsiile, Mycoplasmele nu au perete bacterian i deci
Penicilinele i Cefalosporinele nu vor aciona asupra lor ; Sulfamidele nu acioneaz asupra
bacteriilor care nu-i sintetizeaz acid folic.
147
Dobndit este rezultatul unor modificri genetice i a unor procese de selecie. Anumite
specii microbiene erau sensibile la un anume chimioterapic, dar n timp s-au dezvoltat tulpini
rezistente ; se poate ntmpla ca numrul tulpinilor devenite rezistente s fie aa de mare, nct
ntreaga specie a devenit rezistent. De ex. Stafilococul auriu este rezistent la Penicilina G.
Totalitatea speciilor sensibile la un anumit antibiotic alctuiesc spectrul de aciune al
antibioticului. n funcie de numrul de specii sensibile exist 2 categorii de antibiotice :
antibiotice cu spectru ngust active pe un numr limitat de specii microbiene. De ex.
Penicilinele, Cefalosporinele, Macrolide, Aminoglicozide.
Antibiotice cu spectru larg active pe un numr foarte mare de specii. De ex. Tertraciclinele,
Cloramfenicol, Sulfamide.
Datorit apariiei rezistenei dobndite, spectrul se ngusteaz progresiv n timp. Uneori, n
cursul unui tratament, prin mutaiile rapide pe care le sufer bacteriile, apar mutani care sunt
rezisteni la antibioticul respectiv.
Exist 2 modaliti de apariie a rezistenei dobndite :
brusc - prezena medicamentului este un mecanism de selecie care nltur germenii sensibili i
favorizeaz dezvoltarea celor rezisteni. Persoana n cauz poate s se vindece, dar dac
transmite boala unei alte persoane acesta nu va mai putea fi tratat cu antibioticul respectiv.
Acest fenomen poart numele de single step. De ex. Streptomicina, Rifampicina, Eritromicina.
lent (multiple step) pe parcursul unui tratament care a fost prost condus (s-au dat doze mici,
sau tratamentul a fost de scurt durat, sau administrarea dozelor s-a fcut la intervale mari) pot
apare microbi tolerani la chimioterapicul respectiv ; dac un alt bolnav este tratat tot incorect
apar mutani care au toleran i mai mare la medicamentul respectiv, i tot aa pn apar tulpini
rezistente. Aceast cale de apariie a rezistenei poate fi evitat prin practicarea de tratamente
corecte. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Cloramfenicol, Sulfamide.
n funcie de locul unde este situat gena care codific rezistena, avem :
rezisten cromozomial gena se afl la nivelul cromozomului bacterian.
rezisten extracromozomial la nivelul plasmidelor.
Rezistena cromozomial se poate transmite numai de la o generaie la alta i nu este foarte
penetrant la nivel populaional. Se poate dezvolta la un bolnav, dar numrul bolnavilor
infectai cu germeni rezisteni nu este mare. De ex. Chinolonele dezvolt rezisten
cromozomial.
Rezistena plasmidic se poate transmite ntre bacterii care aparin unor tulpini diferite i uneori
i la bacterii din specii diferite anumite specii pot deveni rezistente la chimioterapice cu care
nu au venit niciodat n contact primind rezistena de la alte tulpini.
Se pot dezvolta specii polirezistente o specie microbian este rezistent la mai multe clase de
chimioterapice nenrudite ntre ele.

Materialul genetic i plasmidele se pot transmite prin mai multe mecanisme :
Conjugarea 2 bacterii se apropie una de alta, i una emite un pil sexual ; se transmite o
plasmid care poate conine 2 gene : una care codific rezistena la un anumit chimioterapic
(factorul R) i una care codific pilul sexual (factorul de transfer al rezistenei =RTF). Dac
cealalt bacterie primete ambele gene, devine rezistent la antibioticul respectiv.
Transducia trecerea unui factor RTF prin intermediul unui bacteriofag de la o bacterie la
alta. De ex. Penicilinele.
148
Transformarea bacteriile nglobeaz material genetic liber n mediul nconjurtor (de ex. de
la bacterii moarte) i bacteria devine rezistent. Acest lucru se ntmpl n cazul infeciilor
plurimicrobiene i se poate transmite rezistena la specii diferite.
Transpoziia este schimbul de fragmente de ADN ntre plasmide sau ntre o plasmid i o
parte a cromozomului.

Mecanisme prin care microorganismele pot deveni rezistente :
uneori genele microbiene codific enzime care distrug antibioticele. De ex. majoritatea
Penicilinelor pot fi distruse de penicilaz, Cefalosporinele de cefalosporinaz.
unele chimioterapice sunt foarte polare i nu pot ptrunde dect prin pori apoi
(aminoglicozidele) s-au dezvoltat microbi la care numrul acestor pori a sczut foarte mult,
adaptare care scade permeabilitatea i transportul membranar pentru chimioterapicul respectiv.
anumite chimioterapice se leag de o anumit structur care presupune o anumit conformaie
steric s-au dezvoltat tulpini cu conformaie steric modificat. De ex. la Tetraciclin,
Cloramfenicol.
dezvoltarea unei ci metabolice alternative care scurtcircuiteaz reacia inhibat de
chimioterapic (de ex. bacteriile rezistente la sulfamide utilizeaz direct acid folic).

FARMACOCINETIC

Absorbia - unele antibiotice sunt distruse de aciditatea sucului gastric (de ex. majoritatea
Penicilinelor), de aceea, sunt administrate numai injectabil. Alte antibiotice nu sunt distruse n
tubul digestiv, dar avnd molecula foarte polar, nu se absorb (ex. Gentamicina, Kanamicina).
Aminoglicozidele administrate pe cale oral, realizeaz n tubul digestiv concentraii foarte mari
i nu au efecte sistemice.
Alte chimioterapice se absorb bine, dar absorbia poate fi influenat de diveri factori.
Tetraciclinele formeaz cu ionii metalelor grele chelai inactive i neabsorbabili, de aceea nu se
administreaz concomitent cu lapte, iaurt sau medicamente antiacide.
Distribuia se face n mai multe structuri i esuturi:
Aminoglicozidele nu strbat bariera hematoencefalic i deci nu sunt eficace n tratamentul
meningitelor, dei majoritatea microbilor care produc meningita sunt foarte sensibili la ele.
alte chimioterapice se concentreaz preferenial n anumite structuri : Ampicilina realizeaz n
bil concentraii de 200 de ori mai mari ca n snge, fiind foarte util n tratamentul infeciilor
biliare. Cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici, fiind util n tratamentul febrei
tifoide (n acest caz este mai activ ca Ampicilina care este bactericid).
Aminoglicozidele se concentreaz n urin i n urechea intern (sunt oto i renotoxice) sunt
foarte active n infeciile urinare.
Eliminarea se face urinar i prin metabolizare hepatic.
Aminoglicozidele se elimin pe cale urinar deci trebuie pruden n insuficiena renal (fie se
evit, fie se administreaz doze mici i la intervale mai mari de timp).
Penicilinele se elimin pe cale urinar ; sunt att de puin toxice, nct nu exist nici un risc.
Tetraciclinele, Cloramfenicolul se elimin prin metabolizare hepatic, deci trebuie pruden n
insuficien hepatic. Excepie : Doxiciclina (o tetraciclin) se elimin prin retrodifuzie la
nivelul colonului.
149
Reacii adverse sunt de 3 tipuri:
Toxice depind de doz i sunt cu att mai intense cu ct dozele au fost mai mari. Exist
organe int pentru fiecare chimioterapic.
Aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi i perechea VIII de nervi cranieni.
Tetraciclinele sunt toxice pentru ficat.
Cloramfenicolul este toxic pentru snge i poate produce aplazie medular.
Etanbutolul poate produce nevrit optic retrobulbar.
Reacii alergice Penicilinele i Sulfamidele. Cea mai sensibilizant cale este cea cutaneo-
mucoas, i prin urmare nu se recomand administrarea lor pe aceast cale. Manifestrile sunt
variate : urticarie, febr medicamentoas, astm bronic, pn la oc anafilactic.
Reacii biologice sunt o particularitate a chimioterapicelor antibacteriene. Orice administrare a
unui chimioterapic realizeaz o intervenie brutal n ecologia organismului. Dac se
administreaz chimioterapice cu spectru larg pe cale oral este posibil s se distrug flora
saprofit a tubului digestiv i se creeaz posibilitatea repopulrii colonului cu ali microbi.
Pentru c repopularea se realizeaz n cursul tratamentului chimioterapic, se face cu microbi
rezisteni. Pot aprea diaree, micoze ale tubului digestiv, etc. Unele specii saprofite produc
vitamine (B i K). Tratamente foarte lungi cu chimioterapice cu spectru larg pot s produc
fenomene de hipovitaminoz.
Dac se administreaz doze mari de chimioterapice bactericide n tratamentul unor boli produse
de microbi care secret endotoxine, prin distrucia masiv a microbilor, apar cantiti crescute
de endotoxine n snge cu agravarea spectaculoas a bolii reacia Herxheimer n sifilis,
febr tifoid, tuse convulsiv etc. n asemenea situaii nu se oprete tratamentul (este o dovad a
eficacitii tratamentului) ; este bine, ns s evitm acest lucru pentru c starea pacientului
poate evolua pn la oc. Se ncepe tratamentul cu doze mai mici care se cresc ulterior.
n tratamentele cu chimioterapice imunitatea poate fi deprimat dac se administreaz un
tratament ntr-o boal suficient de precoce, microbii sunt omori att de repede, nct contactul
organismului cu microbii este att de scurt nct nu se mai dezvolt imunitate (de ex. fenomen
descris la scarlatin).
Alte reacii adverse biologice se refer la dezvoltarea germenilor rezisteni i apariia
suprainfeciilor n cazul infeciilor multimicrobiene prin nlturarea componentei sensibile la
chimioterapic.


FARMACOLOGIE

CURS 28
ANTIBIOTICE II

Exist 3 condiii pe care trebuie sa le ndeplineasc un antibiotic :
microbul care produce boala trebuie sa fie n spectrul de activitate al antibioticului.
antibioticul sa ptrund n form activ la locul infeciei.
trebuie s se in seama i de reaciile adverse ale antibioticului.

150
Microbii sunt clasificati dupa forma (coci, bacili, germeni spiralati) si in functie de coloratia
Gram :
A. Bacili gram pozitivi : bacilul tetanic, clostridii.
B. Coci gram pozitivi : streptococi, stafilococi.
C. Coci gram negativi :Neisseria gonoree, meningitis.
D. Bacili gram negativi : Salmonella, Shigella, Yersinia (enterobacterii),
Haemophyllus Influenzae.
E. Germeni de tranzitie : Chlamidii, Ricketsii, Mycoplasme.
La inceput s-au descris 3 mari spectre :
- spectrul penicilinei G - actioneaza pe bacili gram + , coci gram+, coci gram - .
- spectrul aminoglicozidelor - actioneaza pe coci gram +/- , bacili gram -
- spectrul larg (Tetraciclinele, Cloramfenicolul) - actioneaza pe bacili sau coci gram +
sau - , Rickestii, Chlamidii, Mycoplasme.
Majoritatea penicilinelor au spectru asemanator cu penicilina G, cu exceptia unnora
care au spectru un pic largi (cuprind si bacili gram -).
Rifampicina actioneaza pe microbii din spectrul penicilinei G + bacilul Koch.
Cefalosporinele au spectru de tip penicilina G. Astazi exista 4 generatii de
cefalosporine :
- generatia I - are spectru tip penicilina G.
- generatia II - are spectrul penicilinei G si al aminoglicozidelor.
- generatia III - are spectrul asemanator cu aminoglicozidele
ingustare de spectru.
- generatia IV - spectru asemanator din generatia III, dar foarte
rezistent.
Macrolide (Eritromicina) si falsele macrolide au spectru asemanator cu al
aminoglicozidelor.
Sulfamidele au spectru larg.
Deficientele acestei clasificari :
- nu cuprinde toti microbii (leptospire, spirochete, treponeme).
- nu face diferenta intre aerobi si anaerobi.
- nu tine seama de rezistenta dobandita.
- exista si un spectru ingust de tip Eritromicina actioneaza pe bacili gram +, coci
gram +, unele Chlamidii.
- Cefalosporinele nu sunt incluse ; spectrul variaza in functie de generatie.
- spectrul penicilinei G nu include si stafilococii.

BETA LACTAMINE

A. GRUPA PENI CI LI NELOR

Sunt derivati de la acidul penicilanic. Modificarea foarte mica a structurii duce la inactivarea
proprietatilor anibiotice.
Structura:
151
CH
3
CH
3
CO O R
R
1
CO NH
CH
2
- o legatura | lactamica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteiene numite |
lactamaze acidul penicilanic este inactivat.
- o legatura amidica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteriene amidaze.
Inlocuirea unui radical cu alt radical de sinteza duce la formarea penicilinelor de semisinteza, ce
pastreaza nucleul de origine naturala. Radicalul de sinteza R
1
este important pentru ca, de
regula, acest radical influenteaza spectrul activitatii antibacteriene.
- radicalul R are importanta farmacocinetica.
Nucleul comun explica proprietatile comune ale penicilinelor, inclusiv mecanismul de actiune.
Mecanism de actiune : impiedica formarea peretelui bacterian, avand efect bactericid
degenerativ.
La sinteza peretelui bacterian participa 30 de enzime bacteriene. Sinteza are loc in 3 etape, intra
si extracelular.
In mare, peretele bacterian este format din lanturi peptidice (peptidoglican), paralele cu
membrana celulara. Ulterior, in cursul sintezei, aceste lanturi sunt solidarizate de legaturi
transpeptidice.
Penicilina G se leaga in principal, de enzime ce functioneaza ca transpeptidaze. Protein
enzimele bacteriene de care se leaga penicilina G sunt PBP (Penicilin binding proteins). Nu
toate penicilinele se leaga de aceste PBP se pot asocia 2 peniciline, efectul obtinut fiind de
sumatie.
Unele PBP nu contribuie la formarea peretelui bacterian. Foarte probabil, exista PBP implicate
in formarea septului transbacterian ce asigura forma bacililor, iar fixarea penicilinelor de aceste
PBP duce si la o modificare de forma a microbului bacilii devin sferici, filamentosi se
degradeaza mai usor.

BENZILPENICILINA






Inlocuirea radicalului R
1
, din structura acidului penicilanic, cu benzil Benzilpenicilina =
Penicilina G.


R
1
:

152
Spectru de activitate : coci gram +/- si bacili gram +. De asemenea, este activa pe germeni
spiralati : Treponema, Leptospira, Borelia.
Tulpini rezistente : stafilococul auriu, enterococul.
Foarte sensibil la penicilina G este pneumococul.
Este activa si pe germenii al caror numar de tulpini rezistente nu este foarte mare.
Farmacocinetica : penicilina G este distrusa de activitatea clorhidropeptica se administreaza
numai injectabil i.m. sau i.v.
Distributia tisulara este in general buna : patrunde in majoritatea tesuturilor si organelor.
Patrunde realtiv putin in LCR. Totusi, cand meningele este inflamat, penetrabilitatea penicilinei
G creste, concentratia de penicilina din LCR atingand valori de 5-10% din concentratia
sanguina.
Penicilina se dozeaza in U.I.(unitati internationale).

1 U.I. = cantitatea de penicilina G care in cultura pe geloza a stafilococului auriu de tip Oxford
determina o zona inhibitorie de 24 mm.

1 U.I. = 0,6 g

Eliminarea se face pe cale urinara, in principal prin secretie tubulara (Cl
Penicilinei G
> Cl
Creatininei
).
T1/2 al penicilinei G este de 30 min. medicamentul dispare dupa 4-5 ore de la administrare.
Secretia tubulara este inhibata prin PROBENECID creste T1/2 al penicilinei G.Probenecidul
inhiba si secretia la nivelul plexurilor coroide prin care penicilina G era eliminata din LCR in
sangeProbenecidul creste conc. penicilinei G in LCR.
Reactii adverse :
- nu este toxica
- da reactii alergice nu se aplica pe tegumente si mucoase si nu se administreaza
injectabil subcutanat (sunt cele mai alergogene cai de administrare).
- da convulsii cand se administreaza in cantitati crescute intrarahidian.
- are actiune iritanta locala (doare).
- da reactie HERXHEIMER = apare datorita eliberarii masive de endotoxine ca urmare a
distrugerii unui numar mare de germeni (de ex. de treponeme) si se manifesta astfel : febra,
frison, cefalee, mialgii, artralgii,, greata, varsaturi si chiar reactivarea leziunilor sifilitice. De
aceea, se incepe cu doze mici sau retard, administrandu-se si antiinflamatoare nesteroidiene.
Tratament
- pentru streptococ si pneumococ ; dozele sunt relativ mici: 1,6 -2,4 milioane U.I. / 24
ore; se administreaza cate o doza la 6 ore
-pentru microbii cu sensibilitate medie : bacili G + , leptospire , streptococus pyogenes -
se admin. 4 mil. de UI / 24 ore
- este antibiotic de electie in meningita la adult ( mai mult de 90% din cazuri sunt produse
de meningococ); datorita penetrabilitatii relativ reduse se administraza in doze relativ mari : 16-
20 mil. de UI pe 24 ore la interval de 4 ore
- in tratamentul septicemiilor se admin. 20-40 de mil. de UI la 3 sau la 4 ore
-in endocardite bacteriene 40-50 mil / 24 de ore la un interval de 4 ore
153
O CH
2

Administrarea se face injectabil. Daca se inj in acelasi loc doze mari apare necroza cu abces
aseptic; de aceea se admin . in perfuzie iv.
Prin modificarea radicalului R rezulta o penicilina cu farmacocinetica diferita.

Daca R este Na sau K farmacocinetica este cea descrisa mai sus.Folosirea uneia sau
celeilalte , se face in functie de situatie:
- in insuficienta cardiaca se foloseste penicilina G potasica
- in insuficienta renala se foloseste penicilina G sodica deoarece K se elimina greu.

Daca R este procaina produsul se numeste Procain-Penicilina G = Procain-
Benzilpenicilina.
Procain-Penicilina este putin solubila in apa medicamentul se absoarbe relativ greu de la
locul injectarii i.m. avand efect retard. Aceasta absorbtie lenta prelungeste timpul de mentinere
a Penicilinei G in organism exista concentratii serice active si la 24 de ore de la administrare.
De aceea, intervalul intre 2 administrari este mai mare decat la Penicilina G este mai usor
acceptata de bolnavi. De asemenea, un alt avantaj ar fi faptul ca Procain-Penicilina este mai
putin dureroasa la administrarea i.m.
Reactii adverse : la reactiile adverse al Penicilinei G (in special cele alergice) se adauga si riscul
alergiei la Procaina (atentie la pacientii tratati cu Gerovital).

Daca R este Benzatina, produsul se numeste Benzatin Bezilpenicilina (MOLDAMIN).
Este mai putin solubil decat Procain Penicilina G si se absoarbe mai greu decat Procain
Penicilina G de la locul administrarii realizeaza concentratii serice mici pe durata foarte
lunga (raman urme plasmatice si la 28 de zile de la 1 administrare i.m.). De aceea, este putin
activa in tratamentul infectiilor acute.
Se foloseste in :
- profilaxia infectiilor streptococice la pacientii ce au avut reumatism articular acut.
- in tratamentul sifilisului, pentru ca realizeaza concentratii constante pe termen lung de
Penicilina G.
Se administreaza 1 data pe saptamana.

Daca R este fenoxi metil produsul se numeste Fenoximetil Penicilina sau Penicilina V.





Are aceleasi proprietati farmacodinamice si farmacocinetice cu Penicilina G, dar are o
particularitate : rezista la actiunea acidului clorhidric. Cu toate acestea, absorbtia digestiva este
relativ slaba se foloseste in infectii usoare sau moderate.


PENICILINE DE SEMISINTEZA
154
CH
2

NH
2

R
1
:

Daca R
1
este aminobenzil produsul se numeste aminobenzilpenicilina sau AMPICILINA.







Are urmatoarea particularitate : are spectru mai larg decat Pencilina G, incluzand bacili gram
negativi : Proteus, Haemophilus este o Penicilina cu spectru largit. Pe microbii pe care
Penicilina G este activa, Ampicilina este de 6-8 ori mai putin activa.
Ampicilina este distrusa de penicilinaza nu este activa pe microbii penicilinazo-secretori.
Pentru largirea spectrului de actiune, se folosesc preparate asociate cu inhibitori de penicinilaza
: AMPICILINA + Sulbactam (un derivat penicilinic ce inhiba puternic majoritatea
penicilazelor) = SULTAMICILINA.
Ampicilina rezista la activitatea clorhidropeptica, de aceea se administreaza pe cale orala.
Absorbtia digestiva este relativ modesta 40-60% din cantitatea administrata.
Ampicilina administrata oral este utila in infectii usoare si moderate. In infectiile severe se
administreaza injectabil.
Biodisponibilitatea ampicilinei este foarte asemanatoare cu a Penicilinei G, cu deosebirea ca
ampicilina se concentreaza mult in bila, realizand concentratii de 200 de ori mai mari decat in
sange.
Se elimina urinar in forma activa.
Reactii adverse :
- poate produce dismicrobism intestinal, dar cu o frecventa destul de rara, pentru ca multi
microbi intestinali au dezvoltat rezistenta.
- este cea mai alergizanta penicilina. Frecventa reactiilor alergice depinde de boala
tratata : in mononucleoza infectioasa frecventa este de peste 90%.
I ndicatii : tratamentul infectiilor cu germeni sensibili :
- infectii biliare - se concentreaza foarte bine in bila.
- infectii urinare - ampicilina se elimina pe cale urinara in forma activa si este activa si pe
germenii gram negativi.
- tratamentul meningitelor cu streptococ, meningococ, haemophilus la copii.

AMOXICILINA

Este o penicilina cu spectru largit, avand acelasi spectru cu Ampicilina.

Proprietati farmacocinetice :
- este distrusa de penicilinaza.
155

CH
3
- rezista la actiunea HCl, dar se absoarbe mai bine ca Ampicilina (90- 100%) ; absorbtia
este buna si rapida, si de aceea :
- nu produce dismicrobism intestinal.
- realizeaza concentratii serice de 3 ori mai mari decat Ampicilina.
- desi exista si sub forma de prepatrate injectabile, se admite ca nu este
nevoie de administrare injectabila.
Pentru largirea spectrului de actiune, se folosesc preparate asociate cu inhibitori de penicinilaza
: AMOXICILINA + o sare a acidului clavulanic (antibiotic betalactamic, cu actiune slaba
antibacteriana, dar inhiba eficient betalactamazele) = AUGMENTIN sau AMOKSIKLAV.


PENICILINE ACTIVE PE STAFILOCOC

Aceste peniciline sunt rezistente la actiune penicinilazei microbiene.

Daca R1 este dimetibenzil, produsul se numeste METICILINA .




Spectrul de actiune : are spectrul Penicilinei G, dar este activa pe stafilococul auriu secretor de
penicilaza. Fata de microbii sensibili la Penicilina G este mult mai slab.
Meticilina este inactivata de HCl se administreaza numai injectabil.
Exista tulpini de stafilococ auriu care au dezvoltat rezistenta la meticilina prin modificarea
structurii PBP, de care se leaga meticilina.
Exista microbi rezistenti la majoritatea penicilinelor, dar sensibili la meticilina. Exista si
microbi reszistenti la meticilina, ce de obicei sunt rezistenti la toate penicilinele, streptomicina,
aminoglicozide, cefalosporine. Acestia sunt sensibili la : Rifampicina, eritro,icina, clindamicina.

Clasa Izoxalil-Penicilinelor

Acestea sunt peniciline cu urmatorul radical :


In functie de R
1
si R
2
avem urmatoarele substante :
1. Daca R
1
= H, iar R
2
= H OXACILINA
2. Daca R
1
= H, iar R
2
= Cl CLOXACILINA
3. Daca R
1
= Cl, iar R
2
= Cl DICLOXACILINA
4. Daca R
1
= F, iar R
2
= Cl FLUCLOXACILINA.

156
CH
2

COOH
Are spectrul Penicilinei G (dar este mai slaba decat penicilina G) + stafilococii penicilazo-
secretori se foloseste numai pentru tratamentul stafilocociilor cu stafilococi penicilazo-
secretori.
Izoxolil-penicilinele sunt rezistente la actiunea HCl se administreaza oral.
Oxacilina administrata pe cal orala se absoarbe moderat se da oral in infectii usoare. Pentru
infectii severe se administreaza injectabil.


PENICILINE ACTIVE PE PSEUDOMONAS AERUGI NOSA
(Bacilul piocianic)

Bacilul piocianic este omniprezent in sectiile de urologie si in sectiile de terapie
intensiva. Este foarte rezistent si dezvolta continuu rezistenta (toate antibioticele descrise
anterior sunt inactive).
Penicilinele active pe bacilul piocianic sunt Carboxipenicilinele. Dintre acestea, cea mai
reprezentativa este Carbenicilina.

Daca R
1
este carboxibenzil, substanta se numeste CARBENICILINA.





Aceasta are structura asemanatoare cu Ampicilina este o penicilina cu spectru largit.
Antibioticul este activ fata de bacilul piocianic, dar este foarte slab pe ceilalti microbi nu se
foloseste decat in tratamentul cu piocianic.
Carbenicilina este distrusa de HCl , dar prin esterificare rezulta varietati rezistente la HCl :
- Carbenicilin indamin Na
+
substanta se numeste CARINDACILINA.
- Carbenicilin fenil Na
+
substanta se numeste CARFENICILINA.
Se concentreaza foarte bine in urina este folosit in infectiile urinare.
In infectiile urinare se administreaza 4-6 g / 24 ore.
In infectiile sistemice se administreaza 20-30 g / 24 de ore.


B. CEFALOSPORI NE

Cefalosporinele sunt tot beta lactamine, avand acelasi mecanism de actiune ca Penicilina
G. Au actiune bactericida.
Sunt obtinute prin semisinteza.
Sunt ineficiente pe stafilococul rezistent la meticilina si pe entrococi.
157

Generatii de Cefalosporine :

I. Generatia I - are spectru Penicilinei G si actioneaza si pe stafilococii penicilinazo-secretori.
Reprezentati : CEFALOTINA si CEFAZOLINA.
INDICATII : infectii cu gram+, in care penicilinele raman totusi medicatia de electie.

II. Generatia a II-a - are spectrul Penicilinei G la care se adauga spectrul Aminoglicozidelor.
Reprezentanti : CEFUROXIMA.
INDICATII :
- infectii cu Haemophilus rezistent la ampicilina
- la bolnavii alergici la penicilina.
- infectii mixte :aerobi + anaerobi.

III. Generatia a III-a - au un spectru ingust,(spectrul aminoglicozidelor) ce include fata de
generatia a II-a, Pseudomonas aeruginosa.
Reprezentanti : CEFTAZIDIMA (este cea mai activa cefalosporina din generatia a III pe
Pseudomonas aeruginosa), CEFOPERAZONA, CEFTRIAXOMA. Sunt antibiotice de rezerva,
pentru ca sunt foarte scumpe.
INDICATII :
- infectii nosocomiale cu bacili gram negativi
- in septicemii de cauza necunoscuta.
- infectii in care alte antibiotice sunt toxice.

IV. Generatia a IV-a - au spectru larg si rezistenta mare la beta-lactamaze.
Reprezentanti : CEFEPIMA, CEFPIROMA.
INDICATII :
- sunt rezervate pentru bolnavii imunosupresati .
- infectii grave cu Pseudomonas Aeruginosa.


AMINOGLICOZIDE

Sunt substante formate din 2 sau mai multe zaharuri aminate.
Mecanism de actiune
Structura lor asemanatoare explica mecanismul de actiune comun al acestor medicamente : se
fixeaza la nivelul ribozomilor, pe unitatile 30S, impiedicand sinteza proteinelor bacteriene
are efect bactericid.

Spectru de activitate
Structura lor comuna face ca spectru sa fie acelasi pentru toate : coci gram -/+ si bacili gram
negativi. Bacilul Koch este sensibil la aminoglicozide, dar acestea nu se folosesc in TBC.
158
Spre deosebire de peniciline, cele 4 familii de aminoglicozide nu dezvolta rezistenta incrucisata
intre ele (rezistenta incrucisata apare numai in interiorul unei familii, nu intre familii).
Cele 4 familii sunt :
1. Generatia I : STREPTOMICINA
2. Generatia II : KANAMICINA
3. Generatia III : GENTAMICINA
4. Generatia IV : NEOMICINA.
Rezistenta la aminoglicozide este cu atat mai frecventa, cu cat familia de antibiotice a aprut mai
devreme : Cel mai frecvent apare la Streptomicina, apoi la Kanamicina, apoi la Gentamicina.

Farmacocinetica
Structura comuna explica farmacocinetica foarte asemanatoare a lor :
- toate au o molecula polara nu se absoarbe din tubul digestiv se
administreaza injectabil.
- molecula polara explica particularitatea distributiei aminoglicozidelor :
- nu strabat bariera hematoencefalica (nu patrund in LCR) nu se
folosesc in tratamentul meningitei.
- nu patrund intracelular nu se folosesc in infectia cu bacilul Koch
(deoarece b. Koch se dezvolta intracelular).
- toate se elimina urinar.
- se concentreaza foarte mult in endolimfa (explica toxicitatea pentru urechea interna)
putand determina hipoacuzie pana la surditate. De asemenea, afecteaza ramura vestibulara a
nervului VIII tulburari de echilibru.
Kanamicina produce indeosebi tulburari cohleare, iar streptomicina si gentamicina mai
ales tulburari vestibulare.
- se concentreaza foarte mult in urina. Este nefrotoxic.
- administrat in doze foarte mari intrapleural produce bloc neuromuscular (efect potetat
de curarizante) : blocheaza canalele de Ca
2+
presinaptice cu impiedicarea eliberarii de
acetilcolina.
Utilizarea terapeutica
Nu mai este comuna.
Bacilul Koch este destul de sensibil la Streptomicina.
Kanamicina si Gentamicina sunt folosite in infectiile sistemice. Mai pot fi folosite in
tratamentul TBC, insa de obicei nu se folosesc pentru a le proteja de dezvoltarea rezistentei
dobandite sunt antiTBC de rezerva.
Se dau in infectii digestive pentru ca :
- nu se absorb din tubul digestiv.
- pentru ca nu se absoarbe, nu produce reactii adverse :nefrotoxicitate,
ototoxicitate.
In infectiile digestive se da de obicei, Neomicina pentru ca este cea mai toxica (prezinta cel mai
mare risc de oto/nefrotoxicitate).
Utilizarea de aminoglicozide presupune compromiterea lor prin dezvoltarea tulpinilor
rezistente.
159


De citit din carte Tuberculostatice, Chinolone, Tetracicline, Cloramfenicoli.









ANTIBIOTICE

Antibioticele sunt substante chimice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza
sau semisinteza care, in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene.
Dupa descoperirea microbilor de catre L. Pasteur (1867), s-a observat ca anumite specii
microbiene se apara de alte specii prin producerea unor substante chimice nocive. Acest
fenomen a fost denumit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celulelor
vii poarta denumirea de antibiotic.
In 1885 V.Babes semnaleaza la randul sau, actiunea inhibanta a unor substante produse
de microorganisme, sugerand posibilitatea utilizarii acestora in scop terapeutic.
Primul antibiotic - Penicilina - a fost descoperit in 1929 de catre Fleming. Testele asupra
actiunii terapeutice ale Penicilnei sunt realizate de catre Florey si Chain abia in 1940-1941, fiind
primul antibiotic utilizat in tratamentul uman.
O alta mare descoperire in domeniu apartine lui Waksman, care in 1944 descopera
Streptomicina , compus ce ofera tratamentul tuberculozei, fiind activa impotriva bacilului
declansator si anume Mycobacterium tuberculozis.
In 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina si Tetraciclina apoi in1960 Rifampicina.
Dezvoltarea chimiei instrumentale a permis determinarea structurii produselor naturale astfel ca
apar, primele produsele de semisinteza Penicilinele de semisinteza, apoi cele ce se obtin prin
sinteza totala.
160
Numarul foarte mare de antibiotice cunoscute (naturale sau sintetice), a pus problema
clasificarii acestor produse. S-au propus mai multe criterii de clasificare, dupa cum urmeaza:
a) functie de natura microorganismului producator sunt antibiotice produse de :
- bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.)
- actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.)
- fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.)
b) functie de structura chimica sunt compusi cu structura alifatica, aromatica,
heterociclica etc.
c) functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi (Penicilinele), din unitati
acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc.
d) functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica in antibacteriene,
antifungice, antivirotice, antituberculoase etc.

Principalele clase de antibiotice

Antibioticele se grupeaza in sase categorii principale, clasificare bazata pe structura lor chimica,
la care se adauga o categorie definita ca alte antibiotice.
Cele sase clase importante sunt:
Antibioticele |-lactamice (penicilinele si cefalosporinele), sunt produse la un nivel de 10-
20kt/an (an de referinta 1985); pretul Penicilinei G este de 25-30$/kg; exista peste 50 de firme
producatoare.
Tetraciclinele sunt produse de 30-40 de firme la un volum de 5-10 kt/an. Pretul oxitetraciclinei
este de 25-30$/kg.
Macrolidele, al caror cel mai important si cunoscut reprezentant este eritromicina, se produc la
un volum de 3-5 kt/an, de catre 20-30 firme producatoare; pretul eritromicinei este de 100-120$
/kg.
Peptide si glicopeptide (bacitracin, colistin, enramycin, gramicidin, nisin, polymixin, and
thiopeptin) productie de 2-3 kt/an, de catre 10-20 firme producatoare; pretul bacitracinei este de
15$/kg.
161
Aminoglicozide (streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina etc) se produc la un volum
de 1-2 kt/an, de 20-30 firme; pretul streptomicinei este de 30$/kg.
Polieterii se produc la un volum de 3-5 kt/an de 10-20 producatori.
Alte antibiotice (amphotericin, anticancer (inclusiv bleomycin, daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, and mitomycin), blasticidin, clindamycin, cycloserine, flavomycin, griseofulvina,
novobiocin, nystatin, pimaricin, pleuromutilin, pyrrolnitrin, rifampicina, spectinomycina,
vancomycin, viomycin si virginiamycin) se produc in cantitate de 1-2 kt/an.


162
PENICILINELE

Penicilinele fac parte, alaturi de cefalosporine din categoria antibioticelor -lactamice,
care se obtin din activitatea unor clase de fungii: Penicillium crysogenum, P.notatum,
Aspergillus niger, A. giganteus.
Penicilinele au o structura biciclica, tiazolidin--lactamica. Functie de radicalul amidic se
deosebesc diferitele tipuri, cei mai cunoscuti reprezentanti fiind Penicilina G (benzil-penicilina),
respectiv Penicilina V (fenoximetil-penicilina).

Penicilina G Penicilina V
Majoritatea produselor de biosinteza sunt sensibile la atacul agentilor oxidanti, nucleofili
si electrofili si sunt inactivate de penicilinaza, respectiv acilaza.
Penicilinele au o actiune bacteriostatica si bactericida, provocand tulburari de nutritie si
de metabolism celular, fiind active impotriva germenilor gram (+).
Mecanismul biosintezei Desi penicilinele au fost primele antibiotice descoperite,
mecanismul biosintezei nu este pe deplin elucidat. In molecula lor se gasesc trei compusi de
baza: L-valina, L-cisteina si un acid substituit, iar in miceliul de P.crysogenum a fost
identificata o tripeptida: -aminoadipil-cisteinil-valina. Ca urmare, au fost emise doua ipoteze
referitoare la biosinteza penicilinelor, care presupun formarea din glucoza a celor doi
aminoacizi (valina si cisteina). Conform unei teorii, aminoacizii formeaza impreuna cu acidul -
aminoadipic tripeptida identificata, care, printr-o serie de tranformari ulterioare onduce la
formarea acidului 6-amino-penicilanic, din care diferitii reprezentanti se obtin prin amidare in
prezenta precursorului specific.
Cealalta teorie considera ca aminoacizii sufera o serie de transformari chimice, formand
acidul 6-amino-penicilanic, din care penicinele se obtin prin reactie cu precursorul specific.
Tehnologia de obtinere a penicilinelor de biosinteza este comuna, in mare parte, tuturor
antibioticelor de biosinteza.
163
Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza. Biosinteza
unei molecule complexe, cum este penicilina, necesita un flux de energie din exterior; procesul
de biosinteza a penicilinei fiind unul endoterm, se poate realiza numai daca se desfasoara
simultan si procesul de oxidare a hidratilor de carbon, care constituie principala sursa de
energie. Acest proces de oxidare elibereaza insa o cantitate de energie mai mare decat cea
necesara biosintezei propriu-zise, ceea ce face ca in ansamblu, procesul sa aibe un caracter
exoterm. (In perioada de crestere se elibereaza spre exterior o cantitate de 1600 kJ/mol glucoza
consumata, iar in perioada de producere a penicilinei doar 66 kJ/ litru mediu).
Cum viteza de consum a hidratilor de carbon are loc in ordinea glucaza>acid
lactic>lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se consuma glucoza, iar in
perioada de formare a penicilinei lactoza. Prin urmare, mediul de cultura trebuie sa asigure
necesarul
de glucoza si lactoza pentru desfasurarea normala a intregului proces.
Necesarul de azot este asigurat prin adaos de azot organic, provenit din extract de
porumb, la care sepoate adauga extract de drojdie, caseina, srot de soia, respectiv saruri de
amoniu.
Prezenta sarurilor minerale este vitala in perioada de crestere a masei celulare, deoarece
ele afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza sistemele
enzimatice. Necesarul de microelemente pentru sinteza penicilinei G, in mg/ litru mediu, este:
Elementul Faza de crestere celulara Faza de sinteza a penicilinei
K 40 40
Mg 8 8
P 80 200
Fe 0.2 7
S 70 100

Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu ajutorul unor
substante, care constituie catena laterala a structurii amidice si poata denumirea de precursori.
164
Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in concentratii mai mari de 0.1-1.2% devin toxice
pentru microorganismele producatoare.
Procesul de fermentatie se realizeaza la temperatura de 261
0
C, in fermentatoare
cilindrice, verticale, echipate cu agitatoare turbina sau elice, dispozitive sparge-val, termocuple,
filtru individual de sterilizare pentru aerul tehnologic si dispozitiv de transvazare aseptica.
Volumele fermentatoarelor (inoculator, intermediar, regim) cresc in raport zecimal (ex. 0,5 m
3
,
5 m
3
, 50 m
3
).
Temperatura de 261
0
C este o temperatura de compromis, deoarece nu corespunde nici
vitezei maxime de crestere, care este de 30
0
C, si nici vitezei maxime de productie de antibiotic,
care este 24
0
C.
PH-ul mediului afecteaza viteza reactiilor enzimatice, respectiv permeabilitatea
membranei celulare si se mnetine in intervalul 6,4-7.
Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este unul din
factorii decisivi, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o viteza care sa asigure necesarul de
oxigen corespunzator vitezei maxime de crestere. In vederea intensificarii dizolvarii oxigenului
in mediul de cultura, se recomanda barbotarea aerului concomitent cu agitarea mediului. Viteza
de dizolvare a oxigenului creste cu turatia agitatorului, dar aceasta nu poate depasi anumite
limite, deoarece apare pericolul deteriorarii mecanice a biomasei. Criteriul care caracterizeaza
intensitatea agitarii este timpul de amestecare, definit ca timpul in care se realizeaza egalizarea
concentratiei in toata masa de lichid din fermentator. Cunoasterea timpului de amestecare
permite programarea regimului de amestecare in functie de acumularea de biomasa, creandu-se
conditii pentru o fermentatie optima.
Aerul utilizat trebuie sa fie perfect steril, sterilizarea se face prin filtrare pe material
fibros.
Fermentatia dureaza 120-125 de ore si se considera terminata atunci cand continutul de
zahar scade la 0,2-0,6%, iar cea de penicilina atinge valori de 1-1,8%.
Principalii parametri ai procesului de fermentatie sunt:
Faza Temp.,
0
C
Agitare,
rot/min.
Debit aer,
l/l x min
Presiune,a
ta
Durata,
h
Inoculator 261C 270 1,0 1,2-1,3 30-40
165
Intermediar 261C 170 1-1,2 1,2-1,3 20-40
Regim 261C 120 0,6-1 1,2-1,3 90-120
Necesarul principalelor materii prime si utilitati pentru producerea unui kg de Penicilina
G este:
Materii prime Consum Utilitati Consum
Hidrati de carbon 1,2 t Energie electrica 10,8 GJ
Grasime vegetala sau
animala
60 kg Abur tehnologic (ptr.
sterilizare)
41 m
3
Extract de porumb 770 kg Aer ptr. fermentatie 50.000 m
3
Compusi anorganici 220 kg Apa de racire 900 m
3
Ac.fenilacetic(precursor) 100 kg


Filtrarea solutiei rezultate dupa fermentatie se realizeaza usor datorita caracterului fibros
al miceliului rezultat si se face pe filtre de vid cu tambur. Filtratul obtinut se raceste la 3-5C si
se depoziteaza in rezervoare intermediare in vederea prelucrarii.
Separarea si purificarea penicilinei Separarea penicilinelor din filtratul apos se realizeaza
prin extractie cu solventi, fiind studiati o mare varietate de solventi (ciclohexan, metil-,
respectiv dimetil-ciclohexan, metil, etil-cetone, metil, izobutil-cetona, dimetilformamida, acetat
de amil, acetat de butil, eter etilic, cloroform, tetraclorura de carbon, dicloretan, toluen), dintre
care rezultatele cele mai bune s-au obtinut cu acetat de butil. Din studiul echilibrului de faze la
extractia penicilinei cu acetat de butil s-a constatat ca:
In solvent organic trec numai moleculele de penicilina nedisociate, adica extractia este
moleculara, fapt care impune realizarea acesteia in mediu puternic acid;
Intre moleculele de penicilina acid nu se formeaza asociatii moleculare in conditiile extractiei;
In solvent organic penicilinele nu disociaza.
In aceste conditii, echilibrul de faza la extractia penicilinei in acetat de butil depinde
numai de temperatura si pH, iar distributia intre faza apoasa si solvent este descrisa de
coeficientii de repartitie K
0
si K, definiti prin ecuatiile:
'
0
a
s
c
c
K = ;
a
s
c
c
K = ;
166
unde: - K
0
coeficientul de repartitie a penicilinei nedisociate;
K coeficientul total de repartitie;
c
s
concentratia penicilinei in solvent;
c
a
concentratia penicilinei nedisociate in faza apoasa;
c
a
concentratia totala a penicilinei in faza apoasa.
Deoarece extractia penicilinei in solvent este o extratie moleculara, care se desfasoara in
mediu puternic acid, in care penicilinele sufera procese de degradare, timpul de extractie trebuie
redus la minim. Acest lucru impune alegerea unor utilaje de extratie care sa realizeze
contactarea fazelor si separarea lor in cateva secunde. Aceste cerinte sunt indeplinite de
extratoarele centrifugale, orizontale sau verticale (Podbielniak, respectiv Luwesta). Timpul de
contact scurt si o temperatura redusa de operare (0-5
0
C) asigura realizarea unor randamente de
70-75% in faza de extratie.
Practic separarea penicilinelor se realizeaza in trei stadii:
In primul stadiu are loc trecerea penicilinei din solutia nativa in acetat de butil la pH de 2-2,5
(acidularea se realizeaza cu o solutie de acid sulfuric 4-5%), folosind un raport volumetric
solutie apoasa/acetat de butil de 3/1;
In stadiul al doilea are loc trecerea penicilinei din acetat de butil in solutia apoasa de fosfat
monosodic 4%, la pH de 7-7,2, folosind un raport volumetric dintre faze acetat de butil/ solutie
apoasa de 3/1;
In stadiul al treilea are loc trecerea penicilinei din faza apoasa in acetat de butil, in conditii
similare primei extractii.
In final se obtine o solutie de penicilina in acetat de butil, care se raceste la 10
-12
0
C, temperatura la care apa din acetatul e butil ingheata si se separa prin filtrare sub
presiune. Dupa filtrare, solutia de penicilina se trateaza cu acetat de sodiu sau potasiu, cand
precipita sarea de penicilina, care se filtreaza, se aduce in vasul de spalare cu butanol. Dupa
spalare si filtrare, urmele de butanol se elimina prin spalarea precipitatului de pe filtru cu
cloroform. Penicilina G se usuca in strat fluidizat la 50-60
0
C.
Tehnici mai recente recomanda realizarea extractiei penicilinei in acetat de butil intr-o
singura faza. Precipitarea penicilinei se face sub forma de sare prin tratarea solutiei organice cu
167
acetat de sodiu sau potasiu. Penicilina sare separata prin filtrare se dizolva in apa, se purifica cu
carbune activ, dupa care se anhidrizeaza prin distilarea apei sub forma de azeotrop cu butanol,
la vid de 4-6 mm Hg. Produsul solid obtinut se caracterizeaza prin puritate avansata si activitate
biologica conforma normelor farmacologice.
Penicilina V se obtine prin aceeasi tehnologie, doar ca la fermentatie se foloseste ca
precursor acid fenoxiacetic, iar extractia se face in doua faze, posibil datorita solubilitatii foarte
scazute a penicilinei V in apa. Dupa reextractie in apa si acidulare cu acid sulfuric diluat,
produsul precipitat se filtreaza, se purifica de solvent si se usuca la 35-40
0
C sub un vid de 100-
200 mm Hg.
In ambele cazuri rezulta cantitati mari de butanol impurificat in principal cu acetat de
butil si apa. Regenerarea butanolului se face prin distilare si rectificare in regim discontinuu,
semicontinuu sau continuu. In prima faza se realizeaza o distilare la 92-94
0
C pentru
indepartarea impuritatilor cu punct de fierbere ridicate, se decanteaza o parte din apa, dupa care
amestecul se preincalzeste si se trimite in coloana de rectificare, de unde rezulta butanol
regenerat, care se recircula in proces.

168
SCHEMA BLOC A INSTALATIEI DE FABRICARE A PENICILINEI
Extract de porumb Hidrati de carbon Saruri nutritive



























PREPARARE MEDIU DE CULTURA
INOCULATOR
STERILIZARE
INTERMEDIAR
REGIM
Hidrati de carbon
Emulgator
Antispumant
Precursor
FILTRARE
Masa celulara
RACIRE(0-5
0
C)
EXTRACTIE
(pH =2 - 2.2)
Acetat de butil
sol.dil.H
2
SO
4

Faza apoasa
REEXTRACTiE
(pH=7-7.2)
Apa
sol.dil.NaH
2
PO
4

Acetat de butil rezidual
EXTRACTIE II
(pH=2 - 2.2)
Acetat de butil
sol.dil.H
2
SO
4

Faza apoasa
RACIRE(-10-12
0
C)
FILTRARE Apa sub forma de gheata
PRECIPITARE
Sol.alcoolica
de CH
3
COOK(Na)
FILTRARE
SPALARE
cu BuOH, CHCl
3

Solventi reziduali FILTRARE
USCARE
Abur
Penicillium crysogenum
169

170
Derivati ai penicilinei G

datorita eliminarii rapide din organism a penicilinei G, mentinerea concentratiei
terapeutice in organism (de 0,03 U.l./ml) nu se poate realiza decat prin administrarea ritmica, la
intervale de timp. Acest lucru a impus obtinerea unor derivati ai penicilinei G cu remanenta
mare in organism, care asigura cu o singura doza o concentratie terapeutica utila pentru 714
zile. Produsele au fost denumite peniciline retard; dintre acestea cele mai importante sunt:
PROCAINPENICILINA: seara Penicilinei G. cu procaina cristalizata cu 1 H
2
O
C
6
H
5
CH
2
C
O
NH
N
S
O
CH
3
CH
3
COO
COO CH
2
CH
2
NH (C
2
H
5
)
2
NH
2
O H
2
* *

BENZATIN PENICILINA (Moldamin), Pencilina G sare cu N,N dibenzil etilendiamina

C
6
H
5
CH
2
C
O
NH
N
S
O
CH
3
CH
3
COO
2
H
2
N
CH
2
C
6
H
5
CH
2
CH
2
NH
2
CH
2
C
6
H
5
+
+
*


CLEMIZOLPENICILINA (Megacilina) sare cu clemizolul - (1 p-clorbenzil) 2 (pirodilmetil)
benzimidazol)

C
6
H
5
CH
2
C
65
O
NH
N
S
O
CH
3
CH
3
COO
N
N
NH
CH
2
C H
2
C
6
H
5
*


171

Penicilinele retard, fiind imiscibile (insolubile) in apa, se administreaza sub forma de
suspensii injectabile acest lucru impune ca procedeul de cristalizare sa fie astfel dirijat incat sa
se obtina cristale foarte fine cu dimensiuni cuprinse intre 5150 , de preferinta 4060.
La d > 150 se formeaza suspensii neinjectabile iar la d > 5 se formeaza solutii foarte
vascoase care nu pot fi trase in seringi.
Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energica, sau
recristalizarea din solventi la anumite temperaturi.
Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricarii penicilinelor retard.






























172