FARMACOLOGIE

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR Medicamentele considerate de organism ca substane nespecifice (xenobiotice) sunt supuse n consecin unor procese de epurare cu modificri ale proprietilor fizico-chimice ct i ale aciunii lor biologice. Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor definete, n general transformrile chimice suferite de acestea n organism sub aciunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale. Efectul acestui proces const n principal n reducerea liposolubilitii, respectiv modificarea aciunii biologice a medicamentului. Majoritatea medicamentelor se transform n unul sau mai muli metabolii (ex.: Clorpromazina are identificai pn n prezent 20 de metabolii). Metaboliii pot fi: - inactivi (majoritatea); - la fel de activi sau chiar mai activi dect medicamentul; - toxici (uneori). ! Observaie: unele medicamente devin biologic active numai dup metabolizarea lor n organism; aceste medicamente care nu au activitate farmacologic dect prin metabolizare se numesc: pro-medicamente (pro-drugs). Exemple: Medicament activ metabolit inactiv (majoritatea) Medicament activ metabolit activ metabolit toxic Codeina, Heroina Morfin Fenacetina Paracetamol N-acetil-p-benzo-chinon-imina Diazepam Nordiazepam Oxazepam Medicament activ metabolit activ Amitriptilina Nortriptilina Propranolol 4-hidroxi-propranolol Medicament inactiv (pro-medicament) metabolit activ Ciclofosfamida 4-hidroxi-ciclofosfamida aldofosfamida Pivampicilina Bacampicilina Ampicilina Levodopa Dopamina Enalapril Enalaprilat Locul biotransformrii Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual n orice esut al organismului, dar cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanelor exogene sunt localizate n ficat. Principalul loc al metabolizrii este n ficat, n microzomii hepatici, dar exist i alte esuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: plmni, rinichi, snge, mucoasa intestinal. Exemple: - hidroliza procainei are loc n snge; - izoprenalina este metabolizat de enzimele prezente n mucoasa intestinal. Efectul primului pasaj hepatic Medicamentele administrate oral ajung prin vena port n ficat nainte de a ptrunde n circulaia sistemic. Dac medicamentul este metabolizat n proporie mare la nivel hepatic => diminuarea aciunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau metabolism presistemic. Exemple de medicamente care sufer o eliminare presistemic semnificativ:

FARMACOLOGIE
Acid acetil salicilic Nitroglicerina Alprenolol Nortriptilina Clorpromazina Petidina Isosorbid dinitrat Propranolol Levodopa Salbutamol Metoprolol Verapamil Morfina Xilina Consecina: n cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativ dup primul pasaj hepatic, doza necesar unei administrri intravenoase va fi mult mai mic dect n cazul administrrii sale pe cale oral. Alte medicamente (ex.: Xilina) sufer o metabolizare important i rapid la primul pasaj hepatic nct nu pot fi utilizate pe cale oral. Etapele biotransformrii medicamentelor Biotransformarea medicamentelor n metabolii mai puin polari (hidrosolubili) cuprinde un numr important de reacii biochimice. Biotransformarea este catalizat de enzime microzomiale (localizate mai ales n ficat) sau nemicrozomiale (localizate n plasm, ficat, etc.). Exemple: - enzime microzomiale hepatice: monooxigenaze, hidroxilaze, esteraze; - esterazele (din plasma sanguin); - proteaze, lipaze, decarboxilaze (din mucoasa intestinal); - reductaze, decarboxilaze (din bacteriile intestinale); - oxidaze (din plmn); - MAO, decarboxilaze (din sistemul nervos). n general se consider c procesul de metabolizare are loc n dou faze care deseori dei nu invariabil decurg secvenial, fiind cunoscute ca: reaciile fazei I, respectiv ale fazei II. ETAPELE BIOTRANSFORMRII MEDICAMENTELOR ABSORBIA FAZA I M m. cu activitate farmacologic modificat M m. inactiv M C B BIOTRANSFORMAREA FAZA II A ELIMINAREA

M = substrat medicamentos (medicament) m = metabolit A, B, C = metabolii conjugai

FARMACOLOGIE
Reaciile fazei I n prima faz au loc procese de: oxidare, reducere i/sau hidroliz. Medicamentele liposolubile se transform n compui mai polari, mai hidrosolubili. Oxidarea este considerata reacia metabolic cea mai important. Reacia de oxidare poate fi: a) oxidare microzomial a M = reacie foarte important catalizat de enzimele microzomiale hepatice sau din alte organe; ea necesit sistemul: citocrom P450; NADPH; O2. Oxidarea se produce simplificat dup formula: citocrom P450 M-H + NADPH + H+ + O2 MOH + NADP + H2O medicament (substrat) medicament (oxidat) b) oxidare nemicrozomial Unele medicamente pot fi oxidate sub aciunea unor enzime prezente n citozolul sau microzomii celulelor: - alcool dehidrogenaza; - aldehid dehidrogenaza (oxideaz alcoolul etilic la acetaldehid i acetat); - monoaminooxidaza. Alte reacii ale fazei I sunt reacii: de reducere (Prednison), de hidroliz (hidroliza Procainei), de decarboxilare. Reaciile fazei II: n a II-a faz au loc procese de conjugare. Reacia de conjugare implic cuplarea moleculei de M sau a metabolitului su cu un substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil) i formarea compusului conjugat. Acesta este: - metabolit inactiv (n general); - mai hidrosolubil dect precursorul su; - eliminat mai uor prin urin sau bil. Glucoronoconjugarea este cea mai obinuit reacie a fazei a II-a. Are loc n ficat, dar i n plmn sau rinichi. FACTORII CARE INFLUENEAZ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR Metabolismul M poate fi influenat de numeroi factori: factori de mediu, vrsta, sexul, specia, factorii genetici, starea fiziologic particular, strile patologice, interaciunea cu alte medicamente. a) Factorii de mediu Pot contribui la variaia individual a metabolismului unui M. Exemple: - fumtorii metabolizeaz unele medicamente mai rapid dect nefumtorii (prin fenomenul de inducie enzimatic) b) Vrsta Una dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaia potrivit creia vrstele extreme (nou-nscutul i respectiv vrstnicii) sunt cele mai sensibile la aciunea medicamentelor. Exemple: - la nou-nscut echipamentul enzimatic este n general insuficient dezvoltat; anumite procese de conjugare (glucoronoconjugarea) se realizeaz mai lent. Au toxicitate crescut: Cloramfenicolul care nu se metabolizeaz i provoac "sindromul gri", opiaceele. Nou - nscutul poate metaboliza unele medicamente care traverseaz placenta (Fenitoina, Carbamazepina) ca i adultul. - vrstnicul: metabolizarea la vrstnic este modificat fa de adult i tnr att prin reducerea activitii enzimelor hepatice, a masei ficatului ct i a perfuziei sale sanguine. Exemple de M cu clearance hepatic diminuat: Diazepam, hipnotice barbiturice, Paracetamol, Fenilbutazona, Teofilina. c) Sexul:

FARMACOLOGIE
- diferene de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol, hormoni estrogeni, benzodiazepine, salicilai (sunt datorate hormonilor androgeni). d) Factorii genetici Influenez activitatea enzimelor metabolizante. Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. Exist: - acetilatori leni care sunt expui riscului toxicitii izoniazidei prin acumularea M; - acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazid pot deveni doze subterapeutice. e) Starea fiziologic particular Starea de graviditate, de stress poate influena metabolizarea anumitor M. f) Strile patologice Bolile hepatice acute i cronice (hepatita alcoolic, hepatita cronic activ, ciroza hepatic, hepatita acut viral) afecteaz marcat metabolismul hepatic al unor M. Dintre enzimele microzomiale cele mai afectate sunt oxidazele microzomiale. Exemplu: - timpul de njumtire (t1/2) al Diazepamului este mult prelungit la pacienii cu ciroz hepatic sau cu hepatit viral acut (administrarea unei doze terapeutice de Diazepam poate cauza n aceste situaii chiar com); Bolile cardiace reduc metabolizarea unor M (dependent de fluxul sanguin hepatic). Exemple: Xilina, Morfina, Propranolol, Verapamil. g) Asocierea medicamentelor Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenat determinnd stimularea sau diminuarea biotransformrii M administrate simultan. 1) inducia enzimatic = stimularea metabolismului M, fenomen care determin accelerarea metabolizrii M coadmininistrat, dar i diminuarea eficienei lui farmacologice. Efectul inductor acioneaz asupra enzimelor microzomiale hepatice (mai ales) i este dependent de M, doz i durata administrrii. Inducia enzimatic apare dup 1 - 3 zile i are o durat variabil (cteva zile cteva luni) dup ntreruperea tratamentului. Consecinele induciei enzimatice sunt: accelerarea metabolizarii unor medicamente existente n organism, a unor compui endogeni (bilirubina) sau pentru unele M chiar a propriei metabolizri (fenomenul de autoinducie enzimatic la Fenobarbital). Un inductor enzimatic foarte activ este Fenobarbitalul. Exemple de inductori enzimatici (M): - Fenobarbitalul i alte barbiturice, Carbamazepina, Fenitoina; - Rifampicina, Griseofulvina; - Diazepam, Clordiazepoxid; - Fenilbutazona. ! n asocierea Fenobarbital + anticoagulante orale NU se ntrerupe brusc inductorul risc crescut de hemoragie. 2) inhibiia enzimatic Administrarea concomitent a dou M poate determina i o diminuare a metabolizrii unui M cu consecina creterii efectului su terapeutic, dar i a incidenei i gravitii efectelor adverse. Exemple: Substane inhibitoare M. cu biotransformare diminuat Cloramfenicol Dicumarol, Tolbutamida Izoniazida Cimetidina Diazepam, Warfarina, Xilina, Teofilina ! De reinut: Fenilbutazona poate avea fie efect de inductor fie de inhibitor enzimatic.

FARMACOLOGIE
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR Reprezint mpreun cu etapa de metabolizare, etapa de "epurare" a M n organism. Cile fiziologice de eliminare sunt: - calea renal; - cile extrarenale. CALEA RENAL DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR Este principala cale de eliminare a M din organism. Depinde de: - starea funcional a rinichiului; - pH-ul urinar; Se elimin prin urin: metabolii hidrosolubili (de elecie) i nelegai de proteinele plasmatice; M nemetabolizate (n al II -lea rnd). Eliminarea renal implic trei mecanisme: 1) filtrarea glomerular; 2) reabsorbia tubular; 3) secreia tubular activ. 1) Filtrarea glomerular = proces pasiv prin care majoritatea M trec prin capilarele glomerulare n urina primar (excepie: compuii macromoleculari). Aceast trecere a M este n funcie de: - volumul de plasm filtrat n unitatea de timp exprimat prin clearance-ul creatininei; - procentul legrii M de proteinele plasmatice (factor limitativ al procesului). 2) Reabsorbia tubular Const n trecerea M din urina primar prin epiteliul tubular n interstiiu i snge. Este un proces pasiv sau activ, se realizeaz prin difuziune i depinde de pH-ul urinar. Se reabsorb: moleculele liposolubile. Modificarea pH-ului urinar este important n caz de intoxicaii. 3) Secreia tubular activ Este cel mai important i mai rapid mecanism de eliminare al M din organism. Se realizeaz prin transport activ cu ajutorul a dou sisteme transportoare pentru: - acizii organici (ex.: salicilai, peniciline, diuretice); - baze organice (ex.: antimalaricele, curarizantele). Modificarea elimnrii renale poate fi n dou moduri: a) eliminarea renal poate fi accelerat n intoxicaii prin modificarea pH-ului urinar. Exemple: - n intoxicaia cu acizi slabi (Fenobarbital) se alcalinizeaz urina cu bicarbonat de sodiu crete disocierea M acid crete eliminarea sa; - n intoxicaia cu alcaloizi, baze (Procaina) se acidific urina cu clorur de amoniu crete eliminarea sa. b) n stri patologice (insuficien renal) eliminarea renal a M este ncetinit, producndu-se o acumulare a M chiar la doze terapeutice. Exemplu: Streptomicina, n insuficien renal are un timp de njumtire crescut (de la 4,5 ore la peste 100 ore) se acumuleaz i se intensific ototoxicitatea i nefrotoxicitatea sa. Viteza de eliminare renal este exprimat cantitativ prin clearance-ul renal care este sczut n caz de insuficien renal. Factorii care influeneaz viteza de eliminare renal sunt: - diureza; - pH-ul urinei; - mecanismul de eliminare; - procentul de legare de proteinele plasmatice; - vrsta; - strile patologice. Eliminarea renal poate avea i consecine nefavorabile asupra rinichiului (ex.: sulfamidele pot precipita n tubii renali produc cristalurie).

FARMACOLOGIE
CI EXTRARENALE DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR 1) Eliminarea pe cale respiratorie Se realizeaz: - prin secreia glandelor bronice: iodurile (cu efect expectorant); - prin secreiile nazale; - prin epiteliul alveolar: substane gazoase i volatile (narcotice, alcoolul etilic). 2) Eliminarea pe cale cutanat este o cale minor de eliminare a M Se realizeaz: - prin secreia glandelor sudoripare; - prin celulele cornoase i fanerele care se pierd. Exemple: - prin transpiraie (salicilaii, Vitamina C, metale grele); - prin stratul cornos i fanere: Griseofulvina (cu importan terapeutic). Importana toxicologic: Arsenul i mercurul sunt prezente n pr de unde se pot doza chiar dup un timp ndelungat la cei decedai prin intoxicaii cu aceste elemente. 3) Eliminarea pe cale digestiv a) eliminarea prin secreia salivar este o cale minor. Se pot elimina: Cofeina, Fenitoina, Morfina, metalele grele (Pb, Hg). Eliminarea prin saliv poate fi important pentru dozarea unor M care realizeaz n saliv aceeai concentraie ca i n plasm (ex.: Diazepam, litiu, salicilai). b) eliminarea prin mucoasa gastric Se elimin: Rezerpina, Morfina. c) eliminarea prin secreia biliar Eliminarea biliar se realizeaz prin transport activ; se obine o concentraie mai mare de M n bil dect n plasm. Numeroase M (n primul rnd cele cu GM mai mare de 300) i metaboliii glucuronoconjugai sunt eliminate pe aceast cale. Se elimin i: antibiotice (Tetracicilina, Cloramfenicol, Eritromicina, Rifampicina) hormonii steroizi, citostatice (Vinblastina) glicozizi cardiotonici. Celulele hepatice posed trei sisteme transportoare: - pentru acizii organici i metaboliii glucuronoconjugai; - pentru bazele organice; - pentru hormonii steroizi i glicozizi cardiotonici. Utilitatea farmacoterapeutic: - colecistografia; - utilizarea n infeciile biliare a antibioticelor eliminate biliar (Ampicilina). Aspecte particulare ale eliminrii M prin bil: - ntrzierea eliminrii n insuficiena hepatic intoxicaii; - participarea la circuitul entero-hepatic; unele M (Morfina, Tetraciclina, Ampicilina, Paracetamol) i mai ales metaboliii glucuronoconjugai pot intra n circuitul entero-hepatic realizeaz o concentraie biliar mai mare de M i un efect prelungit, dar i toxicitate crescut. Prin administrarea repetat pot produce intoxicaii. 4. Eliminarea prin secreia lactat Cale nedorit de elimniare a M. Se pot elimina numeroase substane i M: Codeina, Morfina, barbiturice, alcool, nicotina, etc. Abreviere: M = medicament FARMACODINAMIA GENERAL Studiaz interaciunile dintre M i organism. Pentru un tratament raional, este indispensabil cunoaterea aciunii M. Modul de aciune al medicamentelor Medicamentele pot aciona: - specific (la nivelul receptorilor);

FARMACOLOGIE
- nespecific. FARMACORECEPTORII Numeroase M se fixeaz specific pe receptori medicamentoi. Receptorii medicamentoi (farmacoreceptorii) = structuri macromoleculare proteice capabile s interacioneze specific cu molecula de M formnd complexe care comand anumite aciuni biologice. Receptorii (R) pot fi situai: - la suprafaa membranei celulare; - n interior, n citoplasm; - n nucleu. Receptorii pot fi constituii din: enzime, proteine, acizi nucleici, polizaharide, lipide sau electrolii. R pot avea funcii diferite: - enzimatice: colinesterazele sunt R pentru M anticolinesterazice (ex.: Fizostigmina care blocheaz colinesteraza); - pot interveni ca mecanisme transportoare prin membrane: ATP-aza Na+/K+ dependent (ex.: pentru digitalice); - pot intra n structura celulelor: acizii nucleici sunt R pentru agenii alchilani citotoxici. Exist mai multe tipuri de R: 1) R care folosesc canalele ionice cnd acestea sunt incluse n structura R-ului (ex.: R colinergici subtipul nicotinic, R pentru GABA). 2) R care folosesc sistemul mesagerilor secunzi (AMPc, Ca2+). Complexul format agonist receptor prin intermediul unor proteine reglatoare acioneaz asupra adenilat ciclazei astfel: a) o protein activeaz adenilatciclaza care transform AMP-ul n AMPc; Ex. : - efectele -adrenergice ale catecolaminelor; - efectele H2 ale histaminei. b) o alt protein reglatoare inhib adenilatciclaza ceea ce determin scderea AMPc; Ex.: - efectele 1 ale adrenalinei, noradrenalinei; - efectul peptidelor opioide endogene (enkefaline, endorfine pe receptorii i ). c) se tie c prin depolarizarea celulelor se dechid canalele lente de calciu i astfel crete concentraia de calciu intracelular. n acelai sens cu depolarizarea acioneaz i activarea fosfolipazei C care determin eliberarea calciului din depozite. Ex.: - vasoconstricia produs de noradrenalin (efect 1-adrenergic). 3) R hormonilor (steroizi, pentru insulin) Sunt R intracelulari. Hormonii steroizi se combin cu un R din citoplasm i formeaz un complex; acesta ptrunde n nucleu unde se fixeaz de ADN i modific procesul de transcripie al ARN-ului (determin formarea unui ARNm specific i consecutiv sinteza uno proteine specifice responsabile de anumite efecte hormonale). Ex.: lipocortina - protein specific rspunztoare de efectul antiinflamator al hormonilor glucocorticoizi. n general structura R este mai puin cunoscut. Din punct de vedere structural exist 4 tipuri distincte: - R n serpentin; - R membranari cu funcie enzimatic; - R formai dintr-o protein care include un canal membranar; - R intracelulari. M pentru a aciona trebuie s posede: a) afinitate = capacitatea M de a forma n prezena unui R un complex M - R. Potena farmacologic a unui M este direct proporional cu afinitatea sa. b) eficacitate = activitate intrinsec = capacitatea M de a produce modificri n structura R i deci activarea sistemului efector asociat lui. Eficacitatea depinde de: numrul de R pe care se fixeaz M i de durata fixrii.

FARMACOLOGIE
Potena = cantitatea de M necesar pentru a produce 50% din efectul su maxim. Este msurat prin doza de M. M se pot comporta fa de R ca: - agoniti deplini/pariali; - antagoniti. Agonitii sunt SM care se fixeaz pe R, i acioneaz i produc efecte caracteristice. Pot fi: - agoniti deplini determin la nivelul R specifici o activitate intrinsec maxim produc efect maximal; - agoniti pariali determin la nivelul R specifici o activitate intrinsec submaximal efect submaximal. Antagonitii sunt SM care se fixeaz pe R (au afinitate), dar nu i acioneaz nu produc efect farmacologic. Ei mpiedic aciunea agonitilor (sunt utili n intoxicaiile medicamentoase) i pot fi: competitivi sau necompetitivi, reversibili sau ireversibili. Interaciunea M - R cu formarea complexului M-R se realizeaz prin legturi: ionice, de hidrogen, Van der Waals, covalente (mai rar). n general interaciunea M-R este reversibil. Dac legarea este covalent se formeaz complexe stabile (ex.: agenii alchilani se fixeaz de ADN), iar aciunea este: de lung durat, greu sau deloc reversibil, deseori cu caracter toxic. M + R COMPLEX M - R EFECT BIOLOGIC Exemple de R (dintre cei mai studiai): 1) R colinergici (muscarinici M1, M2, M3, M4, M5 i nicotinici); 2) R adrenergici (1, 2 i 1, 2); 3) R histaminergici (H1, H2); 4) R opioizi (subtipurile , K, ); 5) R corticosteroizilor fiziologici. FARMACOCINETICA este partea farmacologiei care studiaz drumul parcurs de medicamente n organism: absorbie, distribuie, eliminare. Latena este timpul scurs de la administrare pn cnd medicamentul ajunge la locul de aciune. Durata efectului depinde de perioada de contact dintre medicament i receptori. Un proces de baz al farmacocineticii este traversarea membranei biologice. Traversarea depinde de structura membranei celulare. Membrana celular este o structur bimolecular lipidic traversat de pori apoi. Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti: 1. Difuziune se face direct prin masa lipidic. 2. Filtrare se face prin porii apoi. 3. Transport activ. 4. Pinocitoz Procesul cel mai frecvent este difuziunea, realizat direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz membrana. Dar, un medicament trebuie s fie i hidrosolubil. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana celular. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate traversa membranele deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana.

FARMACOLOGIE
Capacitatea de disociere depinde de pH-ul soluiei i de constanta de disociere pKa a medicamentului. Un acid slab AH Log [ AH ] = pH pKa [ A ]A- + H+ [ A ] = 10 pKa pH [AH]

Dac pH = pKa al substanei, [ A ] = [ AH ] (cantitatea disociat = cantitatea nedisociat). Dac pH > pKa , raportul este subunitar, deci cantitatea nedisociat > cantitatea disociat (medicamentul se absoarbe mai uor). Dac pH < pKa , raportul este supraunitar, deci cantitatea nedisociat < cantitatea disociat (medicamentul se absoarbe mai greu). n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac. Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi; intervine n cazul medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari. Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular. Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie. Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor. Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor farmacocinetice. Absorbia este procesul prin care medicamentele trec de la locul administrrii n circulaia sanguin. Medicamentele se pot administra pe diverse ci: oral (prin nghiire), parenteral, sublingual, prin inhalaie. Administrarea oral este cea mai frecvent. Toate cile de administrare presupun procese de absorbie, cu excepia administrrii intravasculare. Absorbia digestiv depinde de polaritatea moleculei respective (cu ct molecula este mai liposolubil, cu att absorbia este mai intens). Medicamentele liposolubile se absorb repede i complet. Medicamentele hidrosolubile se absorb puin sau deloc; cele care sunt parial liposolubile se absorb parial.

FARMACOLOGIE
Absorbia digestiv poate fi influenat de factori funcionali; de exemplu, n cazul medicamentelor care se absorb parial, o importan deosebit o are tranzitul intestinal: dac este accelerat diminueaz absorbia, iar dac este ncetinit crete absorbia. Absorbia poate fi influenat i de ali factori: sucurile digestive pot inactiva unele medicamente prin digerare. De exemplu, n stomac, acidul clorhidric inactiveaz benzilpenicilina, fermenii proteolitici inactiveaz medicamentele cu structura peptidic sau proteic (de exemplu, insulina). factori fizici pH-ul acid inactiveaz unele medicamente (de exemplu, penicilina G). procesele de metabolism din interiorul celulelor parietale ale tubului digestiv. Dup absorbie, medicamentele trec n snge, n teritoriul de distribuie al venei porte, i de aici ajung la ficat. Aici, unele medicamente pot fi metabolizate foarte intens i nu mai ajung n circulaia sistemic. Medicamentele care se metabolizeaz intens la nivelul ficatului sufer un fenomen de prim pasaj hepatic (spre exemplu, lidocaina nu se administreaz oral pentru c este inactivat la primul pasaj hepatic). Absorbia medicamentelor este influenat de vascularizaia de la locul administrrii; cu vascularizaia este mai intens, cu att absorbia este mai rapid (de exemplu, o injecie intramuscular se absoarbe mai repede dect una subcutanat). Absorbia medicamentelor, mai ales cea digestiv, poate fi influenat de modul de preparare a medicamentelor. Astfel, absorbia este crescut pentru soluii apoase fa de cele uleioase. Pentru medicamentele solide (comprimate, de exemplu) absorbia este mai mic dect pentru soluii. Absorbia depinde de capacitatea formelor farmaceutice de a se dezagrega. Biodisponibilitatea reprezint procentul de medicament care ajunge de la locul administrrii n circulaia sistemic i este disponibil pentru aciune. Biodisponibilitatea este complet pentru administrarea intravenoas (100 %). Pentru alte ci de administrare biodisponibilitatea este mai mic de 100 %. Biodisponibilitatea poate fi influenat de: liposolubilitatea moleculei (medicamentele liposolubile au biodisponibilitate crescut). factori fiziologici (tranzitul intestinal, fenomenul de prim pasaj hepatic). forma farmaceutic. calitatea comprimatului i procesul de fabricaie. lotul de medicamente n cadrul aceleiai firme (poate s difere de la un lot la altul). Medicamentele bioechivalente sunt medicamentele care au aceeai biodisponibilitate. n snge multe medicamente se pot lega de proteine plasmatice (de regul se leag de albumine); legarea este stereospecific i reversibil. Forma legat este inactiv farmacodinamic, cea liber este activ, iar ntre cele 2 exist un echilibru dinamic. Cu ct medicamentul se leag mai puin de proteinele plasmatice, cu att forma liber este mai activ, avnd efecte mai intense i laten mai scurt. Exist situaii patologice cnd scade cantitatea de proteine plasmatice (ciroze, insuficien renal) crete forma liber a medicamentelor, cu efecte mai intense,dar crete i riscul de intoxicaii. Legarea de proteinele plasmatice se face competitiv; astfel, unele medicamente le pot deplasa pe altele de pe proteinele plasmatice. Medicamentele deplasate devin libere, crescnd concentraia formei active; se poate ajunge astfel la fenomene toxice. Exemplu: fenilbutazona + anticoagulante orale (Trombostop). Medicamentele absorbite, ajunse n snge, se pot distribui uniform n tot organismul organismul este astfel considerat un singur compartiment. Uneori, medicamentele se concentreaz mai mult n unele structuri dect n altele avem 2 compartimente: sngele i organul (trebuie s existe un sistem de trecere a medicamentului dintr-un compartiment ntr-altul). Din punct de vedere al aciunii, este important de cunoscut, n care din compartimente exist receptorii farmacologici. Compartimentul n care se gsesc receptorii poart numele de compartiment central.

FARMACOLOGIE
n unele cazuri exist 3 compartimente: compartiment de depozit, unul central i sngele. Exemplu: anestezicele generale intravenoase sunt foarte liposolubile i se concentreaz n organele care conin multe lipide (creier i esut adipos). Medicamentul ajunge prin snge la creier, apoi mai lent trece din snge n esutul adipos care este compartimentul de depozit; dac se repet administrarea la intervale de timp scurte, se realizeaz saturarea esutului adipos, iar efectul farmacodinamic crete. Eliminarea (excreia) medicamentelor n general, se poate face prin excreie urinar sau prin metabolizare. Exist i alte modaliti de eliminare: prin fanere (pr i unghii); de exemplu, arsenicul. excreie salivar are importan practic, fcndu-se dozarea medicamentului n saliv pe cale pulmonar se calculeaz concentraia medicamentului n aerul respirat. prin laptele matern anumite medicamente se administreaz cu pruden la femeile care alpteaz. Excreia urinar presupune 3 procese: filtrare, reabsorbie tubular i secreie. Medicamentele au dimensiuni care permit filtrarea glomerular; se filtreaz numai forma liber, nu i cea legat. Cu ct un medicament se leag mai mult de proteinele plasmatice, cu att se filtreaz glomerular mai puin. Reabsorbia tubular este cu att mai intens, cu ct medicamentul este mai liposolubil. Deci, medicamentele liposolubile se elimin puin prin excreie urinar.n schimb, medicamentele hidrosolubile se elimin n cantiti mari. Secreia tubular medicamentele care se elimin prin secreie tubular se excret mult i repede. Metabolizarea Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO2 i H2O). De obicei rezult compui polari care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze: 1. Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz. 2. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final compui polari. Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice, cum ar fi citocromul P-450; Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice.Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente, sczndu-le activitatea. De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producndu-se tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic. n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare s formeze compui activi, prin bioactivare. n acest caz, medicamentul poarta numele de prodrog. De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol. Toate procesele farmacocinetice pot fi cuantificate i apreciate cantitativ cu ajutorul unor parametrii farmacocinetici.Unii parametrii, numii parametrii farmacocinetici primari, pot fi msurai direct. Alii (parametrii farmacocinetici secundari)se calculeaz pe baza celor primari.

FARMACOLOGIE
Un parametru primar de baz este concentraia plasmatic (Cp) a medicamentului. Cp variaz n timp. De exemplu, dup administrare intravenoas, Cp crete brusc, apoi scade prin eliminarea medicamentului; dup administrare oral, Cp crete mai lent i apoi scade. Este foarte important momentul cnd se msoar Cp. Mai nou, se apeleaz la parametrii sintetici: vrful Cp i aria de sub curb (ASC). Dac cunoatem Cp i doza administrat putem calcula volumul aparent de distribuie (Vd). Vd = D / Cp. Vd msoar volumul lichidian total n care s-a rspndit medicamentul, aa cum rezult din concentraia realizat de medicament n plasm. Alt parametru este biodisponibilitatea (Bd) msoar proporia din doza administrat care ajunge n snge i este disponibil pentru aciune Se pornete de la premisa c administrarea intravascular are biodisponibilitate 100 %. Bd % = Qx 100 = Vd Cx 100 = Cx 100, Qiv Vd Cp Cp unde Qx este cantitatea de medicament care se introduce n organism printr-o cale oarecare de administrare; Qiv este cantitatea de medicament dat intravascular . Bd % = ASCx 100 ASCiv Eliminarea medicamentelor poate fi i ea msurat cu parametrii farmacocinetici; viteza de eliminare reprezint variaia cantitii de medicamente n timp. v = Q2 Q1 = Q = dQ = k Cn t2 t1 t dt k = constant, C= concentraie plasmatic, n = ordinul cineticii de eliminare. Dac n = 0 avem cinetic de ordinul 0 v = k, deci viteza este constant (cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp este constant); de exemplu, dup cinetica de ordinul 0 se elimin alcoolul etilic. Dac n = 1 cinetic de ordinul 1 dQ / dt = k C; C = Q / Vd i rezult: dQ = k Q dt Vd (dQ / Q) = k = constant = proporie de epurare dt Vd

Timpul de njumtire (T) este o constant de substan i reprezint timpul n care cantitatea de medicament din organism ajunge la jumtate. Se consider c, atunci cnd medicamentul a rmas n proporie de 1/16, el s-a eliminat complet din organism. Medicamentul care se elimin dup o cinetic de ordinul 1 se elimin dup o perioad de timp de 4 ori mai lung dect T. De exemplu, digitoxina are proporie de epurare 10 % n 24 de ore; se administreaz 0,1 mg zilnic. n prima zi avem 0,1 mg n organism din care se elimin 10 %; rmn 0,09 mg. A doua zi administrm 0,1 mg; n total avem 0,19 mg din care se elimin 10 %; rmn 0,17 mg. n ziua a 3-a se mai administreaz 0,1 mg; n organism avem 0,27 mg, din care se elimin 10 %. Se observ cum cantitatea crete de la o administrare la alta, iar digitoxina se acumuleaz pn cnd n organism se realizeaz o cantitate la care cantitatea eliminat devine egal cu doza administrat. Se obine o valoare de platou, constant care depinde de doz i de proporia de epurare. Platoul se atinge dup un timp de 4 ori mai lung dect T. Clearence-ul plasmatic al medicamentelor (Cl) reprezint volumul de plasm epurat complet de medicament ntr-un minut.

FARMACOLOGIE
Cl = D / ASC ne permite s calculm doza necesar meninerii constante a unei anumite cantiti de medicament n oragenism. Se administreaz exact aceeai cantitate care se elimin din organism ntre 2 administrri. D= t Cl Cp ; Cl reprezint epurarea indiferent de calea de epurare. Cl este o sum a clearence-urilor de organ. Clp = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe Cl de organ reprezint volumul de plasm epurat complet de un medicament ntr-un interval de timp, prin activitatea organului respectiv. Cl de organ depinde de: debitul sanguin i Cl intrinsec (capacitatea organului de a extrage medicamentul din snge). De exemplu, n insuficiena cardiac, scade debitul circulator hepatic i respectiv Clhepatic. Comparaia ntre Clrenal i Cl creatinin ne permite s apreciem modul de eliminare prin rinichi. Dac Cl medicament = Cl creatinin = 120 ml medicamentul se filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe tubular; dac Cl medicament < Cl creatinin are loc reabsorbie tubular; dac Cl medicament > Cl creatinin are loc secreie tubular. FARMACOTOXICOLOGIA reprezint o parte a farmacologiei care studiaz reaciile adverse i efectele nedorite ale medicamentelor. Reaciile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sntate, care apar la dozele obinuite folosite n terapeutic. Ele trebuiesc deosebite att de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt duntoare sntii (de ex. uscciunea gurii provocat de atropin), ct i de fenomenele de intoxicaie acut, care sunt manifestri nocive care apar la doze foarte mari, ce depesc pe cele utilizate n terapeutic. Intoxicaiile cu substane chimice nu intr n studiul farmacologiei, ci al toxicologiei; pot interveni n mod accidental (intoxicaia cu nicotin), n scop criminal, sau n cazurile de suicid (de ex. coma barbituric). Unele reacii adverse pot duce la moarte, altele la infirmiti sau pot genera o ntreag patologie (patologie iatrogen). Orice reacie advers la medicamente este foarte variat n funcie de: medicament, tipul de reacie advers, nivelul de pregtire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului. Frecvena reaciilor adverse depinde de grupa terapeutic a medicamentului; cela mai frecvente reacii adverse se nregistreaz la medicamentele anticanceroase, medicamentele cardiovasculare (la cele cardiovasculare, frecvena este de peste 20%). Frecvena reaciilor depinde i de tipul reaciilor adverse, adic unele sunt mai frecvente. Cnd frecvena este relativ mare, acestea sunt depistate naintea introducerii medicamentelor n terapeutic. Cele cu frecven mai mic de 1/1000 nu pot fi decelate dect ulterior printr-un sistem de supraveghere continuu a produselor medicamentoase. Acest sistem se numete farmacovigilen. n cadrul su, fiecare doctor are obligaia de a semnala orice reacie advers. Exemplu: Cloramfenicolul produce aplazie medular, cu mortalitate de aprox. 80 %; frecvena acestei reacii adverse este de 2 4 cazuri la 100 000 de pacieni tratai. Se apreciaz c un medicament este bine definit cam la 5 ani de la intrarea n uz. n funcie de mecanismele de producere, exist 3 categorii de reacii adverse: A. Reacii adverse toxice B. Reacii adverse idiosincrazice C. Reacii adverse alergice La acestea se adaug toxicomania i dependena.
A. Reacii adverse toxice sunt reacii dependente de doz; sunt cu att mai frecvente i mai

grave cu ct dozele sunt mai mari. Acestea reacii adverse sunt cele care pot fi depistate nainte de introducerea n terapeutic, respectiv din faza de cercetare pe animale de laborator. Cea mai sever reacie de tip toxic este moartea. Pe o populaie de animale se poate decela o relaie doz efect; sensibilitatea animalelor se distribuie dup curba lui Gauss. Pentru evaluarea

FARMACOLOGIE
toxicitii acute se determin doz letal 50 (DL50) este doza care omoar jumtate din animalele de laborator. DL 50 este un parametru prin care se determin toxicitatea unei substane. Este important compararea lui DL50 cu DE 50, i se calculeaz, cu ajutorul celor 2, un indice terapeutic (este raportul dintre DL50 i DE50). Normele internaionale stabilesc ca indicele terapeutic s fie mai mare dect 10, adic, dac doza letal este de cel puin de 10 ori mai mare, dect doza eficace medicamentele se pot folosi n terapeutic. Pentru medicamentele anticanceroase, se accept indici < 10. Exist situaii cnd nu se poate determina DL50, i atunci se calculeaz ali parametrii; doza letal minim DL1 (doza care omoar 1% dintre animale) i doza letal maxim DL 99 (doza care omoar 99 % dintre animale). Se determin i limitele mortalitii (DL1 DL99) care permite aprecierea pantei curbei lui Gauss, astfel obinndu-se informaii despre riscurile medicamentelor. Toxicitatea cronic se determin pe animale de laborator astfel: se administreaz zilnic substana de cercetat pe o anumit perioad de timp (perioad corelat cu durata tratamentului la om). Dac se prevede tratamentul la om pe timp nedefinit, se vor realiza experiene pe cel puin 2 specii de animale (dintre care una nu trebuie s fie roztoare). Animalele se vor examina periodic i se studiaz funcionarea diverselor aparate i sisteme. Apoi se sacrific i examineaz organele anatomopatologic. Astfel de cercetri trebuiesc confirmate i la om, deoarece se pot ntlni efecte toxice la persoanele tratate, care nu au fost decelate la animalele de experien. Mecanisme de producere: 1. Exagerarea efectului terapeutic, n urma aciunii medicamentului prin acelai mecanism i asupra acelorai receptori ca n cazul efectului terapeutic. De ex. medicamentele care scad frecvena cardiac, folosite la tratarea tahicardiei; la doze foarte mari apar reacii adverse, scznd tensiunea arterial sub valoarea normal. 2. Medicamentele care acioneaz prin intermediul acelorai receptori, dar n alt organ dect cel vizat de tratament. De ex. medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici produc bronhodilataie (folosite n astmul bronic); acestea acioneaz i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescnd consumul de O2 i activitatea inimii i putnd produce cardiopatie ischemic sau miocardit acut. 3. Medicamente care produc reacii adverse printr-un alt mecanism dect cel prin care produce efect terapeutic. De ex. aminoglicozidele (Streptomicina, Kanamicina) pot fi toxice pentru rinichi i pentru nervul VIII. Explicaii de apariie a toxicitii: a. Exist persoane mai sensibile la medicamente. Un organ bolnav este mai sensibil dect unul sntos; de aceea nu administreaz medicamente care sunt pot fi toxice pentru anumite organe bolnave (nu se administreaz medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu insuficien hepatic). b. Mrirea dozei pentru a obine un efect mai intens. Pot aprea probleme de ordin farmacocinetic care s creasc nivelul plasmatic al medicamentului (administrarea unui medicament la un bolnav cruia i este afectat organul de excreie pentru medicamentul respectiv, duce la creterea nivelului seric al medicamentului; de asemenea, dac organul afectat este ficatul, scad proteinele plasmatice, i crete forma liber a medicamentelor care se leag de acestea). O reacie de tip toxic se trateaz, iar tratamentul este acelai cu tratamentul intoxicaiei respective. Se iau urmtoarele msuri: Oprirea tratamentului i nlturarea toxinei. Dac substana este ingerat i ingestia s-a realizat n mai puin de 8 ore, se provoac vrsturi sau se fac splturi gastrice. Acestea nu se realizeaz pentru ingerarea de substane caustice. 1. Administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapid prin scaun. 2. Administrarea de crbune medicinal, care absoarbe medicamentul; precede spltura gastric.

FARMACOLOGIE
3. Administrarea de antidoturi medicamente care acioneaz invers dect toxicul, prin mecanism antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitiv, nltur toxicul de pe receptori. De ex. n intoxicaia cu organofosforice crete nivelul acetilcolinei; de aceea se administreaz un blocant al receptorilor colinergici atropina. Sau, n intoxicaia cu atropin, se administreaz Pilocarpin. Se mai pot administra substane care inactiveaz chimic medicamentul toxic: n supradozarea de heparin, se administreaz protamin. 4. Grbirea eliminrii toxicului din organism se realizeaz prin creterea diurezei (se administreaz diuretice). Se poate modifica pH-ul urinei pentru grbirea eliminrii: pentru o baz slab (amfetamina) se acidific urina. Se poate grbi metabolizarea hepatic a medicamentului. De ex. n intoxicaia cu metanol se administreaz cantiti crescute de etanol pentru inactivarea competitiv a enzimei alcool dehidrogenaz, care transform metanolul n formaldehid. Se mai poate apela i la dializ, pentru medicamentele care se leag puin de proteinele plasmatice. Se mai pot administra anticorpi specifici care fixeaz medicamentul. De ex. digoxina, digitoxina. 5. Susinerea funciilor vitale (respiraie artificial, etc.) i tratamentul specific manifestrilor intoxicaiei respective. De ex. n convulsii se dau anticonvulsivante. Aceste msuri se aplic n intoxicaiile propriu-zise. B. Reacii adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care prezint o sensibilitate crescut (responsivitate) la anumite substane. De regul, aceast sensibilitate este determinat genetic. n funcie de defectul genetic se pot manifesta ca i o intoxicaie cu medicamente, sau se pot manifesta complet diferit. Cele care se manifest ca o intoxicaie se datoreaz unui deficit de enzim care intervine n metabolismul medicamentului. De ex. Suxametoniu folosit n anestezie, este metabolizat de colinesteraz; deficitul ei produce paralizie muscular striat. Unele medicamente se metabolizeaz prin acetilare. n funcie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se mpart n acetilori leni i acetilori rapizi. La cei leni apar intoxicaii la doze terapeutice. Pot aprea reacii adverse i la deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza (enzim implicat n meninerea formei hematiei). Astfel, pot aprea anemii hemolitice la multe medicamente. C. Reacii alergice sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune. se produc la doze foarte mici de medicament dac persoana a fost sensibilizat la medicamentul respectiv. Aceste reacii implic un mecanism imun antigen anticorp (Ag-Ac). De regul, medicamentele nu sunt antigenice. Cel mai adesea ele funcioneaz ca haptene, cuplndu-se cu proteinele organismului i modificndu-le structura astfel nct nu mai sunt recunoscute ca self ( devin antigene). Aceste proteine modificate determin sinteza de Ac. Ca hapten poate funciona i un metabolit al medicamentului respectiv. Reacia alergic nu se produce la primul contact cu medicamentul, dar se produce o sensibilizare generatoare de Ac. La un nou contact, dac Ac sunt n exces se produce o reacie alergic. Alergia la medicamente este ncruciat pe grupe chimice de medicamente: cine este alergic la un medicament este alergic la mai muli produi nrudii structural din grupul respectiv. Pentru dezvoltarea alergiei trebuie ca medicamentul s formeze conjugai prin legarea covalent cu o protein sau un polipeptid din organism. Reaciile alergice pot aprea prin cele 4 mecanisme imunologice: 1. Mecanism de tip I anafilactic presupune formarea de Ac Ig E care se fixeaz pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor; cnd Ag (medicamentul) se cupleaz cu Ac., aceste celule elibereaz o serie de substane tisular active (histamina, leucotriene, prostglandine etc.) care provoac simptome caracteristice.

FARMACOLOGIE
Manifestrile clinice sunt variate: apar leziuni urticariene, febr medicamentoas, bronhospasm. Cel mai sever este ocul anafilactic care se manifest prin:scderea tensiunii arteriale mult sub valoarea normal (colaps), bronhospasm sever, edem laringotraheobronic, cianoz, dispnee acut. Evoluia este letal dac nu se face n timp util tratamentul adecvat. ocul anafilactic impune administrarea de adrenalin i cortizon. 2. Mecanism de tip II citotoxic - medicamentul se cupleaz de anumite proteine de pe suprafaa celulelor, le modific i le transform n Ag. Acest fapt duce la sinteza de Ac Ig. G mpotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii, leucopenii, lupus eritematos difuz, poliartrit reumatoid. De ex. Hidralazina. Un caz particular este cel al reaciilor citotoxice autoimune, n care sub influena unor medicamente se formeaz Ac fa de Ag nativi de pe suprafaa unor celule. Acesta este mecanismul anemiei hemolitice produse de metildopa, sau al hepatitei cronice active produse de fenilbutazon, sulfamide, izoniazid. 3. Mecanism de tip III presupune formarea de complexe imune Ag (medicament) -Ac, ce se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaiilor. Se activeaz complementul care determin fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke. 4. Mecanism de tip IV const n sensibilizarea limfocitelor, producndu-se reacii adverse de tip ntrziat. Manifestele sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristic fiind dermatita de contact, provocat de exemplu de antibiotice cu aplicare local (ex. neomicin, gentamicin). Nu toate persoanele dezvolt alergii, ci exist persoane susceptibile (atopice). Nu toate medicamentele sunt alergizante. Printre cele mai alergizante sunt penicilinele i sulfamidele. Alergia se poate dezvolta dup orice cale de administrare (cea mai sensibilizant este cea cutaneo-mucoas de aceea nu se administreaz medicamente alergizante pe aceast cale). Calea de prevenire a alergiilor o reprezint anamneza minuioas: dac a venit n contact cu medicamentul i cum l-a suportat: - a venit n contact de mai multe ori cu medicamentul i l-a suportat bine - a venit n contact, dar a fcut alergie - a venit n contact o singur dat cu medicamentul i l-a suportat bine. Acesta poate fi primul contact sensibilizant. - nu a luat niciodat medicamentul respectiv (dar poate s ia contact cu un medicament din aceeai grup). De aceea se impune pruden, iar prima administrare trebuie s se fac n prezena medicului. Toxicomania i dependena sunt cazuri particulare de reacii adverse toxice. n general, presupun 4 tipuri de manifestri: 1. Dependen psihic 2. Dependen fizic 3. Toleran 4. Psihotoxicitate Nu n toate cazurile se dezvolt toate 4 manifestrile, iar intensitatea manifestrilor depinde de caz. Dependena este o stare de intoxicaie cronic. Substanele capabile s provoace dependen au de cele mai multe ori aciuni psihofarmacologice (euforizant, halucinogen, stimulant psihomotorie). Principalele medicamente sau substane toxice, care dau dependen sunt: morfina, opioidele, cocaina, amfetaminele, barbituricele, tranchilizantele, LSD, alcoolul, i n mai mic msur nicotina i cafeina. 1. Dependena psihic - este determinat de interaciunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic i social. Dependena psihic este influenat i de o serie de manifestri patologice nlturate prin administrare. Efectul plcut, direct sau indirect (consecutiv calmrii unor simptome neplcute ca durerea sau anxietatea), l oblig pe toxicoman s recurg la repetarea

FARMACOLOGIE
administrrii drogului respectiv.Foarte frecvente sunt efectele plcute i favorabile pe care le are drogul. Ex. amfetaminele nltur oboseala i d o slab senzaie de bun-dispoziie; benzodiazepinele dau o stare de linite. n anumite situaii, factorii sociali pot fi importani. Pentru unele toxice, ale cror aciuni pot avea iniial un caracter predominant disforic (neplcut), este necesar nvarea componentei plcute a efectului psihic fcnd abstracie de reaciile neplcute; de exemplu, tutunul dezvolt dependen, dei provoac iniial fenomene neplcute. O contribuie important o au: influenele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea social i acceptarea social a drogului respectiv. 2. Dependena fizic - const n apariia unui sindrom caracteristic fiecrui drog la oprirea brusc a administrrii. Procesul este favorizat de prezena continu a unor concentraii mari de substan activ la nivelul esuturilor. Oprirea administrrii este urmat de sindromul de abstinen care const n manifestri clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmri periculoase. Sindromul de abstinen este caracteristic pentru fiecare grup de medicamente care dezvolt dependen. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse dect cele provocate de drog. Exemple: la alcool i barbiturice, sindromul de abstinen se manifest prin: tremor, delir, convulsii; la benzodiazepine prin anxietate sever; la amfetamine prin oboseal exagerat i hiperfagie; la opioide, manifestrile sunt severe producnd colaps i chiar moartea. 3. Tolerana - experimente pe animale i cercetri pe om au artat c tolerana i dependena fizic ncep s se dezvolte de la primele doze i se mresc progresiv n decurs de zile, sptmni sau luni, n funcie de cantiatea de medicament i de frecvena administrrii. Fenomenul prezint specificitate de grup chimic, dar mai ales farmacodinamic. Tolerana apare mai ales pentru efectele nervos-centrale cu caracter subiectiv, i mai puin pentru efectele periferice. Tolerana poate avea o explicaie farmacocinetic. Astfel, administrarea repetat de alcool, barbiturice i alte hipnotice face ca aceeai doz s realizeze progresiv, concentraii sanguine mai mici datorit stimulrii procesului de metabolizare a medicamentului respectiv, prin autoinducie enzimatic. De regul, ns, tolerana este n principal de natur farmacodinamic - se produce o scdere a reactivitii neuronilor respectivi, ca urmare a interveniei unor mecanisme adptative. Deci, aceleai concentraii de medicament produc progresiv rspunsuri mai slabe. Componenta farmacodinamic explic apariia sindromului de abstinen. Drogul determin efecte prin care organismul se opune aciunillor lui; cnd administrarea lui se oprete brusc, mecanismle opuse sunt n exces i determin manifestrile legate de sindromul de abstinen. 4. Psihotoxicitatea - se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu aspect psihotic, care apar n cazul folosirii ndelungate de substane care dezvolt dependena. Psihotoxicitatea determin modificarea grosolan a ierarhiei valorilor, mergnd pn la acte antisociale. Tratamentul dependenei este foarte dificil; urmrete 2 aspecte: A. Aspectul psihosocial B. Aspect medical - se refer la nturarea utilizrii drogului fr riscuri (fr apariia sindromului de abstinen). Sunt necesare msuri profilactice: aciuni educative, folosirea judicioas a medicamentelor cu potenial de dependen, reglementri care s previn abuzul de medicamente. Tratamentul curativ al dependeei se face n condii de spitalizare, cu supraveghere medical strict, utiliznd medicamente simptomatice i psihoterapie. Se utilizeaz diverse metode: - scderea progresiv a dozelor - nlocuirea unui drog cu altul, la a crui oprire sindromul de abstinen este mai blnd, mai puin zgomotos (ex. morfina, heroina se nlocuiete cu metadon). - tratament de aversiune - utilizeaz medicamnte care fac neplcut folosirea unor toxice (ex. terapia cu disulfiram la alcoolici). - utilizarea de medicamente sedative, stimulante, sau antidepresive, care contribuie la nlturarea unor simptome ce motiveaz folosirea toxicului.

FARMACOLOGIE

FARMACOLOGIE CURS 4 Medicamentele influeneaz n special sistemele de reglare. Exist 3 mari sisteme de reglare: 1. Sistemul nervos 2. Sistemul endocrin 3. Sistemul substanelor tisular active Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos Sistemul nervos este format din: - Sistem nervos central - Sistem nervos periferic

Simpatic Parasimpatic Modificarea funciei sistemului nervos vegetativ se datoreaz, de regul, influenrii procesului de transmisie sinaptic a impulsului nervos. Din punct de vedere farmacologic, sistemul nervos cuprinde 3 sisteme: 1. Sistemul colinergic utiliznd ca neurotransmitor acetilcolina 2. Sistemul adrenergic - utiliznd ca neurotransmitori adrenalina i noradrenalina 3. Sistemul nervos non-adrenergic, non-colinergic. Sistemul nervos colinergic Sinapsele colinergice folosesc ca mediator chimic acetilcolina; se gsesc n: SNC, ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, n medulosuprarenal (MSR), n sinapse parasimpatice terminale. Acetilcolina este sintetizat n citoplasma neuronilor colinergici din colin (captat din mediul extracelular) i din acetil coenzima A, sub influena colinacetil transferazei. (CH3)3N+-CH2CH2OH + CoASCOCH3 (CH3)3N+-CH2CH2OCOCH3 colin acetil Co A acetilcolina Acetilcolina este inactivat de colinesteraz ce se gsete n eritrocite i n esutul nervos. Acetilcolina mai este inactivat de butiril colinesteraza (pseudocolinesteraza) din plasm. Acetil colina este depozitat sub form inactiv n vezicule sinaptice, la nivelul membranei presinaptice. Potenialul de aciune, ajuns la captul axonului colinergic, provoac depolarizare, cu influx de ioni de Ca2+, ceea ce determin eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic. O sinaps colinergic este format din: membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat fanta sinaptic membran postsinaptic

Somatic Vegetativ

FARMACOLOGIE

Legend: = noradrenalin = acetilcolin M = receptor muscarinic N = receptor nicotinic 1 = sinaps terminal 2, 3 = sinapse ganglionare 4 = sinaps neuro- MSR 5 = sinaps neuromuscular 6 = sinaps terminal simpatic Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic. Activarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilitii membranare. Aciunea este terminat prin inactivarea rapid a acetilcolinei prin hidroliz enzimatic, catalizat de acetil colinesteraza. Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina. Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil. Populaia de receptori colinergici nu este omogen. Exist 2 alcaloizi (alcaloid = substan de origine vegetal, cu pH alcalin, care are efect biologic), care arat c receptorii nu sunt omogeni. Aceti alcaloizi sun muscarina i nicotina. Exist, astfel, 2 tipuri de receptori colinergici: muscarinici (M) i nicotinici (N). Date experimentale arat c nicotina se fixeaz numai de anumii receptori colinergici de la nivelul MSR, creierului, sinapsei somatice, ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici. Aceti receptori se numesc receptori nicotinici. Muscarina se leag la nivelul sinapselor parasimpatice efectoare i nu se fixeaz pe ceilali receptori. Acetia se numesc receptori muscarinici. Receptorii nicotinici sunt cuplai cu canalele de Na; sunt formai din 5 subuniti: 2 subuniti , i 3 subuniti , , . Subunitile formeaz spre exterior o rozet; aici se fixeaz acetilcolina la nivelul unor situsuri de legare specific, aparinnd subunitilor .

FARMACOLOGIE
Fixarea a 2 molecule de acetilcolin deschide canalele de Na+, iar Na intr n celul i depolarizeaz membrana. Receptorii nicotinici nu sunt omogeni: exist 2 substane care se fixeaz numai de anumii receptori nicotinici. Aceste substane sunt: Hexametoniu (CH3)3N+ - (CH2)6 N+(CH3)3 se fixeaz pe receptorii din ganglionii vegetativi, MSR i SNC. Decametoniu (CH3)3N+ - (CH2)10 N+(CH3)3 se leag pe receptorii somatici. Aceste substane se leag pe receptori cu radicalul (CH3)3N+ -. Receptorii nicotinici sunt mprii n 2 subtipuri: NM sau musculari situai n placa motorie i NN sau neuronali situai n ganglionii vegetativi, MSR i SNC. Diferena dintre cele 2 subtipuri de receptori este dat de distana dintre cele 2 subuniti : de 6 atomi de C, n cazul N N i de 10 atomi de C, n cazul NM. Receptorii muscarinici exist 5 subpopulaii de receptori muscarinici: M1.....M5. Receptorii M1 sunt situai la nivelul unor neuroni din SNC, n ggl. vegetativi i la nivelul unor terminaii presinaptice; M2 se gsesc n miocard i probabil la nivelul unor muchi netezi; M3 n celule glandulare, muchi netezi i n endoteliul vascular; localizarea M 4 i M5 n sistemul nervos ganglionar i SNC. Receptorii M1, M3 i M5 sunt cuplai cu proteine Gq; se activeaz fosfolipaza C formndu-se inozitol trifosfat (ITP) i diacilglicerol (DAG), cu creterea consecutiv a disponibilului de Ca2+ n celulele respective. M2 i M4 se cupleaz cu proteinele Gi cu scderea cantitii de AMPc intracelular. Acetilcolina provoac aciuni de tip muscarinic i nicotinic. Pentru dozele terapeutice predomin efectele muscarinice adic cele datorate stimulrii receptorilor colinergici de la nivelul celulelor efectoare inervate de parasimpatic. Acetilcolina exogen poate produce i aciuni nicotinice: stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea plcii terminale motorii, stimularea unor structuri receptoare senzitive (de ex. chemoreceptorii glomusului carotidian). Efecte digestive: - crete secreia salivar - crete secreia gastric de HCl i pepsin - crete peristaltismul stomacului, relaxeaz pilorul, grbind evacuarea coninutului gastric. - crete secreia glandelor intestinale. - crete motilitatea i scade tonusul sfincterelor grbind evacuarea intestinal. Efecte cardiovasculare: - asupra cordului are efecte deprimante: scade frecvena, scade viteza de conducere atrio-ventricular, scade excitabilitatea i contractilitatea; efectele sunt mai intense la nivelul atriilor, dect la nivelul ventriculelor. - provoac vasodilataie prin mecanism indirect: acioneaz asupra celulelor endoteliale care elibereaz factorul relaxant endotelial (monoxid de azot=NO), prin GMPc. Efecte pe musculatura organelor cavitare: - contract musculatura vezicii biliare i relaxeaz sfincterele - contract vezica urinar, ureterele, uterul i relaxeaz sfincterele Efecte pe ochi: - crete secreia lacrimal - contract musculatura circular a irisului producnd mioz - contract musculatura ciliar, bombnd cristalinul, adaptnd ochiul pentru privirea de aproape.

FARMACOLOGIE
- favorizeaz absorbia umorii apoase, scznd presiunea intraociular. Efecte pe glandele exocrine: - crete activitatea secretorie. Efecte la nivelul sinapselor: La aciunea unui impuls electric, se deschid canalele ionice de Na +, i rmn deschise o anumit perioad de timp; timpul ct rmn deschise se numete constanta de timp a canalului, i este de ordinul milisecundelor. Acest fapt are drept urmarea ptrunderea ionilor de Na n celul i depolarizarea celulei. Depolarizarea deschide la rndul ei canalele de K+. La nivelul membranei presinaptice exist i canale de Ca2+. Impulsul nervos face ca acestea s se deschid, i apare un influx masiv de Ca2+; intrarea Ca2+ n celul are drept urmare creterea concentraiei intracelulare de Ca; acest fapt determin veziculele cu acetilcolin s se apropie de membrana presinaptic, s se sparg i s elibereze n fanta sinaptic acetilcolina. Apoi, acetilcolina liber este hidrolizat rapid sub influena colinesterazei. Procesul decurge n 3 etape: fixarea acetilcolinei de enzim, hidroliza cu eliberarea de colin i desfacerea acetatului de pe enzim. Colinesteraza are o specificitate mare pentru acetil colin i este responsabil de inactivarea mediatorului la nivelul sinapselor colinergice. Pseudocolinesteraza este mai puin specific i inactiveaz probabil acetilcolina difuzat n afara sinapselor. Substanele medicamentoase pot interveni n diversele etape ale formrii i aciunii acetilcolinei. 1. Se poate mpiedica captarea colinei prin Hemicolinium i trietilcolin; aceti analogi ai colinei mpiedic competitiv transportul colinei la locul de formare al acetil colinei. Se produce un bloc presinaptic cu paralizia structurilor colinergice. 2. mpiedicarea captrii acetilcolinei n vezicule se folosete Vezamicolul. 3. Blocarea canalelor de Na cu tetradotoxin. 4. mpiedicarea eliberrii acetil colinei n fanta sinaptic cu toxin botulinic. 5. Grbirea eliberrii acetilcolinei n fanta sinaptic toxina produs de un pianjen numit vduva neagr duce la descrcare de cantiti crescute de acetilcolin n fant. 6. Blocarea colinesterazei se face cu anticolinesterazice care blocheaz colinesteraza determinnd acumularea acetil colinei n sinapse i efecte colinergice. 7. Aciunea asupra receptorilor colinergici se folosesc substane agoniste, cu acelai efect, sau antagoniste care produc efecte inverse. Aceste substane pot aciona selectiv asupra unor structuri: - medicamentele parasimpatomimetice (vagomimetice) stimuleaz receptorii muscarinici i provoac consecutiv efecte asemntoare celor ale excitrii nervilor parasimpatici. - medicamente parasimpatolitice (vagolitice ) blocheaz receptorii cu scoaterea din funcie a parasimpaticului. 8. Influenarea receptorilor nicotinici: - substane nicotinice stimuleaz ganglionii vegetativi - substane ganglioplegice paralizeaz ganglionii vegetativi 9. Influenarea receptorilor nicotinici de la nivelul plcii motorii: - substane curarizante depolarizante, care acioneaz stimulator asupra plcii motorii. - substane curarizante antidepolarizante, care blocheaz placa motorie. Receptorii nicotinici sunt mai puin sensibili dect cei muscarinici; deci sunt necesare doze mai mari de medicamente pentru stimularea receptorilor nicotinici. Acetilcolina nu poate fi folosit ca medicament datorit mai multor factori: rspndirea larg a receptorilor colinergici n organism. aciune prea intens, neselectiv i de scurt durat este metabolizat rapid de ctre colinesteraz.

FARMACOLOGIE
Exist analogi ai acetilcolinei care se utilizeaz n terapie: metacolina i carbacolina. Alte substane utilizate sunt pilocarpina i muscarina. Pilocarpina alcaloid din Pilocarpus Jaborandi. Are aciuni muscarinice puternice i aciuni nicotinice slabe. Deoarece are toxicitate mare, nu se folosete pe cale sistemic. Se utilizeaz n oftalmologie, n tratamentul glaucomului. La nivelul ochiului provoac mioz, spasm de acomodare cu creterea convergenei cristalinului i fixarea vederii pentru aproape, i scade presiunea intraocular prin grbirea absorbiei umorii apoase. Aciunile oculare se menin pn la 24 de ore pentru c nu este hidrolizat de colinesteraz. Medicamente parasimpatolitice Acioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale mpiedicnd efectele excitrii nervilor parasimpatici, ca i efectele muscarinice ale acetilcolinei, ale substanelor parasimpatomimetice i ale anticolinesterazicelor. Aciunea parasimpatolitic se datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici muscarinici, competitiv cu acetilcolina. 1. Atropina este un alcaloid coninut n cteva plante: Atropa belladonna (mtrgun), mselari, laur. Efectele farmacologice ale atropinei se datoreaz diminurii sau suprimrii controlului parasimpatic al diferitelor structuri. Atropina are aciune antispastic. Alcaloidul antagonizeaz specific aciunea spastic a acetilcolinei. Pe tubul digestiv: provoac uscciunea gurii; adic scade secreia salivar. scade secreia clorhidro-peptic; la ulceroi aciunea antisecretorie gastric este relativ slab. Efectul antisecretor i efectul antispastic care apar n urma administrrii pe cale sistemic dureaz 3-4 ore. scade secreia glandelor intestinale, scade peristaltismul producnd constipaie. Poate fi eficace n diferite afeciuni spastice digestive. Aparatul cardiovascular: provoac tahicardie, crete frecvena cordului, viteza de conducere atrioventricular, crete excitabilitatea. Se folosete n caz de bradicardie excesiv, bloc atrioventricular sau n intoxicaiile cu digital. suprim reflexele vagale cardioinhibitorii n doze mari dilat vasele Pe organele cavitare: relaxeaz muscularura neted a organelor cavitare relaxeaz moderat musculatura cilor biliare scade motilitatea ureterelor, diminueaz tonusul vezicii urinare, crete tonusul sfincterului vezical favoriznd retenia de urin. Pe aparatul respirator: bronhodilatator; scade secreiile nazal, faringian, bronic La nivelul ochiului: provoac midriaz, cicloplegie i crete presiunea intraocular. Midriaza se datoreaz paraliziei muchiului circular al irisului. Cicloplegia (paralizia muchiului ciliar) are drept consecin aplatizarea cristalinului cu mpiedicarea vederii de aproape. Atropina este folosit i n profilaxia sinecriilor n inflamaii ale irirsului, apar puni ntre iris i cristalin. Aciunea midriatic folosete pentru examenul fundului de ochi. Este antidot n intoxicaia cu parasimpatomimetice i anticolinesterazice. Ca efecte nedorite pot aprea uscciunea gurii, fotofobie i cefalee, dificultatea n vederea de aproape, constipaie i retenie de urin. Se folosete ca atare sau sub form de preparate de

FARMACOLOGIE
belladonn. Sulfatul de atropin se administreaz de obicei n injecii subcutanate, cte 0,25 1 mg o dat. Durata efectului este de aproximativ 6 ore pe cale sistemic i aproximativ o sptmn pe cale ocular. 2. Scopolamina are aceleai efecte ca i atropina, cu diferene la nivel de SNC. Atropina este excitator SNC, iar Scopolamina este un sedativ psihomotor cu aciune marcat. Se folosete ca sedativ n strile de agitaie motorie marcat. Toxicitatea Scopolaminei este relativ mare. Substituenii semisintetici i sintetici de atropin Substituenii de atropin cu aciune antispastic i antisecretorie gastric au avantajul unei frecvene i intensiti mai mici a efectelor adverse i au durat mai lung de aciune. Butilscopolamina (Scobutil) are aciuni parasimpatolitice intense la nivelul musculaturii netede digestive; are aciune antisecretorie gastric. Spre deosebire de Atropin nu se absoarbe deci, nu se administreaz n colic renal, biliar pentru c nu se obin efecte sistemice. Compuii cuaternari de amoniu trec cu greutate prin membrane, au o disponibilitate redus pentru absorbia n intestin i nu provoac efecte nervos-centrale. Propantelina, Metantelina sunt compui cuaternari de amoniu, utilizai n tratamentul ulcerului pentru aciunea antispastic, antisecretorie. Ca reacie advers, produc constipaie. Pirenzepina (Gastrozepin) blocheaz selectiv receptorii muscarinici M1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului.Este indicat n ulcer. La dozele terapeutice inhib secreia gastric, fr a avea alte efecte anticolinergice. Ali substitueni de Atropin, aplicai la nivelul ochiului, au efecte de durat mai scurt i provoac mai puine reacii adverse. Homatropina are aceleai efecte oculare, dar cu efect scurt de 24 de ore. Se utilizeaz n examenul oftalmoscopic. FARMACOLOGIE CURS 5 Influenarea receptorilor nicotinici se face cu ajutorul medicamentelor nicotinice i ganglioplegice. Medicamentele nicotinice Nicotinicele, n doze obinuite, stimuleaz ganglionii vegetativi, iar la doze mari produc paralizie. Aciunea se exercit asupra receptorilor colinergici de pe membrana postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari. Activarea receptorilor nicotinici provoac depolarizare i excitaie. La doze mari, ntr-o a 2-a etap, membrana se repolarizeaz i devine inexcitabil, ceea ce explic paralizia. Nicotina este un alcaloid obinut din frunzele de tutun. Se prezint ca un lichid uleios, incolor, inodor i foarte volatil, solubil n ap; n contact cu aerul capt culoare uor glbuie. Este o substan foarte toxic la om doza letal este de 60 mg (o pictur); ntr-o igaret, pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive (poloniu, stroniu) i gudroane (apar n fumul de igar), care au aciune iritant i au potenial cancerigen. Intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic. Intoxicaia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar, sau la cele care, dup o pauz lung de abstinen, fumeaz din nou. Intoxicaia acut sever survine accidental la muncitorii din industria tutunului.

FARMACOLOGIE
n forma uoar apar: grea, vom, diaree, crampe abdominale, salivaie, palpitaii, stare de ru. n forma sever apar colaps, hipotensiune, convulsii; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respiraiei. Intoxicaia cronic, poart numele de tabagism. Apare la cei care abuzeaz de fumat i creeaz dependen, mai ales psihic. Tabagismul se asociaz cu o cretere a frecvenei unor boli: creterea frecvenei cancerului pulmonar, i de vezic urinar. se produce bronita cronic, tabacic agraveaz boli cronice: cardiopatia ischemic, angina pectoral, boli vasculospastice, ulcer gastric sau duodenal. la mamele fumtoare: avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali, dezvoltarea copiilor este mai lent. Tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului. Metoda cea mai eficace este ntreruperea brusc. La fumtorii cu bronit cronic, abstinena determin agravarea bolii. Efectele nicotinei: stimuleaz receptorii ganglionari simpatici (S) i parasimpatici (PS), cu efecte muscarinice i efecte adrenergice. pe organele cu inervaie dominant PS, determin efecte muscarinice. pe organele cu inervaie dominant S (de ex. majoritatea vaselor), determin efecte adrenergice. pe organele cu inervaie echilibrat (S i PS), la doze mici determin efecte muscarinice, la doze medii d efecte adrenergice, iar la doze mari determin paralizie (deci, ganglionii PS sunt mai sensibili, ei reacionnd la doze mici). De ex., pe inim i tub digestiv, nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici, iar la doze medii d efecte adrenergice. pe aparatul respirator, fumatul crete rezistena cilor aeriene la fluxul de aer i crete secreia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice. pe suprarenal, stimuleaz eliberarea de catecolamine pe SNC, scade activitatea psihomotorie, capacitatea intelectual; stimuleaz, apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari. pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie. Medicamentele ganglioplegice Principalele substane ganglioplegice sunt: 1. Pentoliniu 2. Trimetafan Acestea produc paralizia ganglionilor vegetativi S i PS. Asupra aparatului cardiovascular, inervat dominant S: provoac scdere marcat a tensiunii arteriale (cele mai puternice antihipertensive existente). Efectul este evident n ortostatism. Controlul vasomotor simpatic, tonic i reflex, este suprimat. Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice i nu se mai permite redistribuirea sngelui n ortostatism. Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce la colaps sau lipotimie (bolnavii trebuie s stea culcai cteva ore dup administrarea medicamentului). Asupra aparatului digestiv: scot din funcie PS realiznd o ntrziere a tranzitului intestinal, de la constipaie pn la ileus paralitic. Efectele adverse digestive au mai mic importan, pentru c substanele se administreaz pe o perioad scurt de timp. Pentoliniul i trimetafanul nu pot fi administrate dect intravenos (n perfuzii); au laten sczut, 1-2 minute, iar durata efectului este foarte scurt (aprox. 10 min.). Fiind substane cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile urgene hipertensive i pentru controlarea hemoragiei, prin scderea tensiunii arteriale, n interveniile chirurgicale sngernde. Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reacii adverse. Scderea tensiunii determin mobilizarea sngelui din teritoriul cu vase sclerozate i inextensibile, ctre teritorii cu vase normale, ceea ce poate duce n timp la agravarea cardiopatiei ischemice. Vasele devenite rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata, iar teritoriile irigate de ele devin ischemice, sngele ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil.

FARMACOLOGIE
O structur denervat este mai sensibil: de aceea, prin administrarea lor se sensibilizeaz inima la catecolaminele circulante, agravnd aritmiile. Medicamentele care acioneaz asupra sinapselor nicotinice de la placa motorie Substanele curarizante Sunt blocante neuromusculare care relaxeaz, apoi paralizeaz musculatura striat. n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n: 1. Pahicurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul voluminoas, care se metabolizeaz greu: tubocurarina, galamina, pancuroniu. 2. Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic (pe un lan de atomi de carbon): hexametoniu, decametoniu, suxametoniu. Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n: 1. Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii, producnd depolarizarea fibrei musculare, putnd apare fasciculaii musculare. 2. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei. 1). Pahicurarerele Sunt,n general, curarizante antidepolarizante. Primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tubocurarin. Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii. Astfel, tubocurarina determin paralizia flasc a musculaturii striate. Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine, n funcie de doz: 1. Muchii degetelor 2. Muchii gtului 3. Muchii trunchiului 4. Muchii intercostali 5. Muchiul diafragmei Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie: pentru o intubaie traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului, iar pentru o intervenie chirurgical pe abdomen, doza necesar este mai mare. Existena gruprilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral, ci numai i.v. Dup injectare, efectul curarizant apare n circa 1 minut, atingnd nivelul maxim n 5 minute, i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min. n cazul administrrii unei doze mari, care ar putea paraliza diafragmul, exist un antidot: substanele care inhib colinesteraza. Aceste substane cresc cantitatea de acetilcolin n fanta sinaptic; astfel, acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici. Tubocurarina se folosete n situaiile n care este indicat relaxarea musculaturii: n anestezia general. Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor generale, dar doza trebuie mult crescut, devenind toxic. Astfel, tubocurarina permite scderea dozei de anestezic. Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n: reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea cap la cap a oaselor. n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivante Curarizantele au unele inconveniente:

FARMACOLOGIE
nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari, putnd astfel, s influeneze i receptorii ganglionari scade tensiunea arterial. produce eliberarea de histamin n organism, avnd reacii anafilactoide (asemntoare cu reaciile anafilactice): erupii urticariene, bronhospasm, scderea tensiunii arteriale, tahicardie. Aceste efecte adverse pot aprea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a curarizantelor. Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare. Avnd n vedere efectele adverse, au aprut 2 substitueni de sintez: galamina i pancuroniu. Galamina are o structur cu 3 grupri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun dect tubocurarina. Are acelai efect cu tubocurarina, dar efectul ganglioplegic i eliberarea de histamin sunt slabe. n schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare: tahicardie i creterea tensiunii arteriale.Deci, se impune utilizarea cu grij n cazul bolnavilor cardiaci i hipertensivi. Pancuroniu este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar galaminei. Efectul se instaleaz rapid, cam ntr-un minut i se menine mai puin de o or. Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune, probabil prin stimulare ganglionar simpatic. Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung. Latena este cu att mai lung i efectul este mai lung, cu ct doza este mai mare. De aceea, aceste curarizante nu pot fi folosite la relaxarea musculaturii gtului pentru intubare. 2). Leptocurarele Dintre leptocurare amintim: 1. Decametoniu are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit, greu de controlat. Este puin folosit. 2. Suxametoniu (succinil metoniu) are catena foarte scurt i este avantajoas folosirea sa n intubaia traheal. Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal. CH2 CO O - CH2 - CH2 - N+(CH3)3 CH2 CO O - CH2 - CH2 - N+(CH3)3 Suxametoniu Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici, ci i stimuleaz producnd depolarizare. Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora. Din punct de vedere clinic, apar fasciculaii musculare, urmate de paralizia muchilor. Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii: pentru c acioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai pot fi folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz. fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie, i uneori pot aprea pierderi de K+ n muchi. Datorit asemnrii cu acetilcolina (suxametoniu este format, practic, din 2 molecule de acetilcolin) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz, avnd astfel un efect de scurt durat. Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic. La acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij, pentru c, datorit deficitului de colinestaraz, suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din plasm. Astfel, rmne substan nemetabolizat i poate apare o reacie advers idiosincrazic ce poate avea drept efect paralizia diafragmului. Datorit existenei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea administrrii de suxametoniu: decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei la nivel sinaptic. Datorit efectului scurt, suxametoniul este indicat n intervenii de scurt durat ce necesit o relaxare muscular: intubaie traheal, endoscopie, reducere de fracturi. Poate fi utilizat i n intervenii de durat, dac este administrat n perfuzie i.v.

FARMACOLOGIE
Inhibitorii de colinesteraz Sunt substane care inhib colinesteraza, determinnd creterea cantitii de acetilcolin n sinapse i avnd efecte muscarinice i nicotinice. Asupra organele cu inervaie dominant PS, determin efecte muscarinice Asupra organele cu inervaie dominant S (de ex. majoritatea vaselor), determin efecte adrenergice. Exist 2 categorii de inhibitori: 1. Inhibitori ce au n structura lor grupri de amoniu se fixeaz reversibil pe colinesteraz, inhibnd activitatea acesteia pentru o perioad scurt de timp (cteva ore). Aceti inhibitori se absorb greu din tubul digestiv i de la nivelul tegumentelor i mucoaselor, i nu strbat bariera hematoencefalic (deci nu au efecte pe SNC). Aceste substane pot fi folosite ca medicamente. Fizostigmina este un alcaloid foarte toxic care se poate folosi n tratarea glaucomului, avnd un efect asemntor cu pilocarpina, dar fiind mai iritant. Datorit toxicitii mari,nu poate fi folosit pe cale general dect ca antidot n intoxicaia acut cu atropin. Neostigmina rezult prin modificarea structurii chimice a fizostigminei. Are structur cuaternar de amoniu i are toxicitate mai mic dect fizostigmina. Se administreaz i.v., n doze mici. Efecte: A. Efecte muscarinice: - pe musculatura neted gastrointestinal, cu stimulare puternic. Este recomandat n: hipotonia sau atonia gastrointestinal (ileus paralitic, cu excepia ileusului mecanic), constipaie. - pe musculatura neted a vezicii urinare, cu stimulare puternic. Este recomandat n: hipotonia, atonia i paralizia vezicii urinare. - datorit creterii de acetilcolin se produce: bradicardie i ncetinirea conducerii atrioventriculare, bronhospasm i hipersecreie bronic agravarea astmului, hipersecreie gastric, creterea peristaltismului i a secreiei glandelor intestinale. B. Efecte nicotinice: - stimularea musculaturii striate, datorit acumulrii acetilcolinei. Dac stimularea este prelungit (ca urmare a excesului de acetilcolin), apare paralizia. n miastenia gravis (boal datorat unui deficit de transmitere a excitaiei la nivelul plcii terminale motorii) neostigmina reface funcionalitatea musculaturii striate. Boala se caracterizeaz printr-o stare de oboseal patologic datorit scderii numrului de receptori nicotinici. Neostigmina se folosete i ca test pentru diagnosticare. - acioneaz ca antidot n intoxicaia cu substane curarizante antidepolarizante (tubocurarin i galamin). Reacii adverse: poate provoca colici intestinale i diaree. Este contraindicat la astmatici, n insuficiena cardiac, n timpul sarcinii, la parkinsonieni. La administrare, neostigmina se poate asocia cu atropina pentru blocarea efectelor adverse. 2. Inhibitori cu structur organofosforic se fixeaz ireversibil pe colinesteraz, inhibnd activitatea acesteia pentru o perioad lung de timp (sute de ore). Aceste substane nu au structur polar, deci se absorb uor pe cale respiratorie, digestiv sau cutanat, i strbat bariera hematoencefalic (deci au efecte pe SNC). Aceti inhibitori nu sunt folosii ca medicamente. Sunt substane foarte toxice i se folosesc ca insecticide sau ca arme chimice. Intoxicaia cu aceste substane este grav, mortal, dar poate fi tratat. Simptomatologia este ncadrat n aa numita criz colinergic, iar simptomele variaz cu doza i cu calea de absorbie. Principalele simptome sunt: grea vom

FARMACOLOGIE
hipersecreia glandelor exocrine: rinoree, sialoree, bronhoree, diaree, transpiraii. emisiuni involuntare de urin hipotensiune arterial cu bradicardie mioz semn caracteristic fasciculaii musculare la nceput; convulsii mai trziu confuzie mintal; com Tratamentul const n: ndeprtarea toxicului respiraie artificial; bronhoaspiraie injectare de doze mari de atropin 2mg i.v. din 2 n minute. FARMACOLOGIE Curs 6 Sistemul adrenergic Domeniul adrenergic are 2 componente : 1. Nervoas 2. Endocrin . 1. Componenta nervoas cuprinde neuroni i sinapse ce folosesc ca neurotransmitor urmtoarele catecolamine : noradrenalina (NA) sau norepinefrina este neurotransmitor la nivelul sinapselor simpatice terminale i al unor sinapse din SNC . adrenalina sau epinefrina (A) acioneaz la nivelul unor sinapse din SNC dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice din sistemul limbic, sistemul extrapiramidal i hipotalamus ) i sinapse din periferie (n teritoriul vaselor splanhnice i renale ). 2. Componenta endocrin cuprinde glanda medulosuprarenal, care secret un amestec de A i NA . Catecolaminele se sintetizeaz pornind de la L-tirozin ; n citoplasma neuronilor adrenergici i a celulelor din MSR, tirozina este hidroxilat n DOPA , iar aceasta este decarboxilat n dopamin . n veziculele granulare din terminaiile axonale, prin hidroxilare dopamina este transformat n noradrenalin ; prin N metilarea NA se formeaz adrenalina. NA este depozitat sub form inactiv n vezicule granulare la nivelul terminaiilor adrenergice. Veziculele din celulele din MSR care conin A sau NA au dimensiuni mai mari. La nivelul terminaiilor simpatice exist i neurotransmitori liberi ntr-o form protejat de inactivarea enzimatic . Impulsul nervos sau stimularea simpatic determin distrugerea granulelor de depozit i eliberarea n fanta sinaptic de NA . Se produc succesiv : depolarizarea membranei presinaptice cu influx de ioni de Ca, exocitoza veziculelor i eliberarea mediatorului . NA eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici de pe suprafaa membranei postsinaptice . Sunt declanate reacii chimice n lan care determin efectele corespunztoare asupra structurilor postsinaptice. Receptorii adrenergici se mpart n 2 clase mari : A. Receptori de tip - se mpart n 2 subclase: 1. Receptori 1 2. Receptori 2 B. Receptori de tip se mpart n 3 subclase : 1. Receptori 1 2. Receptori 2 3. Receptori 3 A. Receptorii de tip 1. Receptorii 1 sunt receptori cuplai cu proteina Gq ce activeaz fosfolipaza C ; aceasta desface fosfatidil-inozitoul n ITP i DAG . ITP stimuleaz eliberarea de ioni de Ca din depozitele celulare . Cuplarea mediatorilor cu receptorii 1 mai pot activa : -

FARMACOLOGIE
Fosfolipaza A2 hidrolizeaz acidul arahidonic i iniiaz producerea de prostaglandine i leucotriene. - Fosfolipaza D se formeaz acid fosfatidic. Activarea receptorilor 1 provoac efecte 1 adrenergice : - vasoconstricie cutanat , pe mucoase , renal i splanhnic. - contracia capsulei splenice - contracia musculaturii tractului genito-urinar. - midriaz prin contracia muchiului radiar al irisului . - relaxarea musculaturii tubului digestiv - hiperglicemie prin glicogenoliz i gluconeogenez. 2. Receptorii 2 sunt cuplai cu proteine Gi ce inhib adenilatciclaza i duce la scderea concentraiei de AMPc . Receptorii 2 sunt de 3 feluri : presinaptici, postsinaptici, extrasinaptici (nesinaptici). Efectele activrii receptorilor 2 presinaptici - inhib eliberarea de noradrenalin . Efectele activrii receptorilor 2 postsinaptici: relaxeaz musculatura neted a tractului gastrointestinal stimularea secreiei salivare inhibarea secreiei de insulin inhibarea secreiei de renin scderea intensitii procesului de lipoliz la nivelul adipocitelor. Receptorii 2 extrasinaptici se gsesc la nivelul plachetelor sanguine , iar stimularea lor produce agregare plachetar. B. Receptorii adrenergici sunt cuplai cu proteinele Ga, iar activarea lor provoac stimularea adenilatciclazei se formeaz o cantitate crescut de AMPc care activeaz proteinkinaze adenilat dependente . 1. Efectele stimulrii receptorilor 1 : stimuleaz activitatea cardiac, cu creterea contraciei miocardice i tahicardie. stimularea SNC , anxietate lipoliz i creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge. 2. Efectele stimulrii receptorilor 2 : relaxeaz musculatura neted bronic cu bronhodilataie relaxeaz musculatura neted a tractului genito-urinar. crete secreia de renin, insulin i glucagon. relaxeaz musculatura neted vascular (din muchii striai). provoac tremor al extremitilor. stimuleaz gluconeogeneza hepatic, glicogenoliza hepatic i muscular cu creterea glicemiei. 3. Efectele stimulrii receptorilor 3 - sunt mai puin cunoscute; provoac lipoliz cu eliberare de acizi grai din esutul adipos. Catecolaminele sunt inactivate prin biotransformare sau prin recaptare de ctre neuronii adrenergici . Recaptarea NA se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare: 1. Primul sistem trece NA din lichidul extracelular n citoplasma neuronilor adrenergici. 2. Al 2-lea este o ATP-az proton dependent, trece NA din citoplasm n veziculele de depozit. Bioinactivarea catecolaminelor este realizat de 2 sisteme enzimatice principale : 1. Catecol-O-metiltransferaz (COMT), care se gsete n citoplasm. COMT transform NA sau A din lichidul extracelular i NA sau A din snge, n normetanefrin (n cazul NA) i metanefrin (n cazul A). n continuare, aceti 2 produi intermediari, sub aciunea MAO sunt transformai n acidul vanililmandelic (acid 3 metoxi 4 hidroxi mandelic), ce va fi eliminat prin urin. 2. Monoamin oxidaza (MAO) care se gsete la nivelul mitocondriilor din butonii presinaptici. MAO dezamineaz oxidativ NA , rezultnd acidul dihirdroximandelic. Acidul dihirdroximandelic este transformat sub aciunea COMT n acid valinilmandelic, ce se va elimina prin urin.
-

FARMACOLOGIE
n intestin, catecolaminele administrate pe cale oral, sunt inactivate n mare parte prin reacii catalizate de sulfataze ale florei intestinale . Exist substane medicamentoase care activeaz sau blocheaz receptorii adrenergici, reprezentnd agonitii sau antagonitii din domeniul adrenergic . L-dopa administrat ca medicament merge pe calea transformrilor ce duc la formarea catecolaminelor. La bolnavii cu parkinson , dopa formeaz n creier dopamin i corecteaz deficitul de dopamin care d manifestrile motorii specifice bolii. Cocaina, care blocheaz recaptarea NA n terminaiile simpatice , crete disponibilul de NA pentru receptorii adrenergici , avnd efect simpatomimetic. Imipramina mpiedic recaptarea NA n neuronii din creier , mrind disponibilitatea NA n fanta sinaptic. A. Simpatomimeticele = stimulante adrenergice = adrenomimetice . B. Simpatolitice = blocante adrenergice = adrenolitice . C. Alcaloizii din secara cornut. A. Simpatomimeticele Sunt substane care provoac efecte asemntoare celor ale stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Marea majoritate a simpatomimeticelor au n structura lor un nucleu feniletilaminic. La catecolanime (adrenlin, noradrenalin) i izoprenalin, la nucleul feniletilaminic se mai adaug 2 grupri OH- fenolice n poziiile 3 i 4. Aceste grupri permit fixarea la receptorii adrenergici determinnd efectele i adrenergice. Lipsa unui OH- reduce efectele, mai ales pe cele , iar absena ambilor OH- (la amfetanim i efedrin) confer proprieti simpatomimetice indirecte. 1. Simpatomimeticele directe acioneaz direct asupra receptorilor adrenergici i membranari; unele au efecte predominant , altele au efecte predominant adrenergice. Efectele sunt potenate prin: denervarea simpatic (mpiedic captarea i inactivarea n terminaiile nervoase , i crete suprafaa receptoare disponibil ). cocaina ( mpiedic recaptarea i respectiv inactivarea ). rezerpina ( realizeaz denervare simpatic de natur chimic ) 2. Simpatomimeticele indirecte ptrund n terminaiile simpatice i elibereaz NA n fanta sinaptic, acionnd prin intermediul ei. Efectele lor sunt micorate prin : denervare simpatic, cocain ( scade permeabilitatea membranei presinaptice la simpatomimeticele indirecte ) i rezerpina ( epuizeaz depozitele de NA ). Dup aciunile farmacologice, simpatomimeticele se mpart n 3 grupe: I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate , care aciuni i adrenergice. II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare cu aciuni -adrenergice i 1-adrenergice. III. Simpatomimetice folosite ca : bronhodilatatoare , vasodilatatoare i relaxante uterine, care au aciuni 2 adrenergice. I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate : Adrenalina (epinefrina)- efecte : vasoconstricie n teritoriul cutanat, al mucoaselor i splanhnic . vasodilataie pe musculatura striat , cerebral i coronar . stimuleaz proprietile cordului . efect bronhodilatator relaxeaz musculatura neted digestiv , cu excepia sfincterelor .

FARMACOLOGIE
relaxeaz vezica i contract sfincterul vezical . midriaz crete glicemia , metabolismul oxidativ i valorile metabolismului bazal . crete secreia de ACTH ( deci i secreia corticosuprarenalei ) . Are o molecul instabil, uor oxidabil ; administrat oral, este distrus n mare parte , n tubul digestiv i n ficat. Injectat subcutanat se absoarbe lent din cauza vasoconstriciei locale . n organism este inactivat prin aciunea COMT i MAO i prin recaptare . Reacii adverse substan cu potenial toxic ; dozele terapeutice injectate subcutanat pot provoca anxietate, palpitaii, lein ; dozele mari hipertensiune brutal , accidente vasculare , aritmii grave, pn la fibrilaie ventricular . Injectat produce uneori ischemie local prin vasoconstricie excesiv . Administrare injecii subcutanate 0,25-0,5 mg ( se folosete soluia 1 la mie ). Mai rar se folosete calea i.v. i se injecteaz lent 0,1 - 0,5 mg cu mult pruden. Utilizarea terapeutic este limitat datorit aciunii brutale i a spectrului larg. Principala indicaie este ocul anafilactic, urmrindu-se stimularea inimii, creterea tensiunii arteriale, bronhodilataie, ndeprtarea edemului mucoasei traheobronice. n tratamentul crizei de astm bronic este utilizat n injecii subcutanate. n aplicaii locale , este folosit n scop decongestiv i antihemoragic . Efedrina este un alcaloid a crui structur chimic presupune prezena unui oxidril alcoolic, a unui substituent metil la carbonul al catenei laterale i la gruparea amino ; nu conine oxidrili fenolici . Aceste particulariti fac ca molecula s fie solubil, s treac uor prin membrane, s nu fie degradabil la nivel intestinal ; are efecte nervos centrale i durat prelungit de aciune . Acioneaz prin mecanism indirect, elibernd noradrenalin din terminaiile simpatice , i acioneaz n mic msur pe receptorii adrenergici . Efecte : vasoconstrictor , cu creterea tensiunii arteriale ; efectul este lent , cu durat mare i mai puin intens dect cel al adrenalinei . stimuleaz inima provoac stimulare psihomotorie cu ndeprtarea senzaiei de oboseal. bronhodilatator mai puin intens dect adrenalina . Nu poate fi folosit timp ndelungat : dup 7-10zile apar fenomene de tahifilaxie (se explic probabil prin epuizarea depozitelor de NA). Reacii adverse anxietate, insomnie, uneori palpitaii . Administrare subcutanat ( fiole de 10 mg i 50 mg ) , oral ( comprimate a 50 mg ), local pe tegumente i mucoase ( soluii 1 %) ca decongestiv. Se folosete limitat n tratamentul unor stri hipotensive, astm bronic , n miastenia gravis. II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare Noradrenalina ( norepinefrina ) efectul principal este vasoconstricia adrenergic . Efecte : vasoconstrictoare n teritoriile cutanate, ale mucoaselor i splanhnice cu consecine hipertensive. efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip 1 este n mare parte mascat prin reflexe cardioinhibitoare ( declanate de creterea tensiunii arteriale ) i prin rezistena periferic crescut . Efecte adverse dozele mari pot crete mult tensiunea arterial cu risc de accidente cerebrale , cardiace, vasculare. n cazul perfuziei prelungite, ntrerupte brusc, poate surveni hipotensiunea arterial. Provoac uneori fenomene ischemice, n regiunea venei n care este perfuzat. Pentru evitarea acestui fapt, este necesar infiltrarea local de fentolamin care mpiedic vasoconstricia. Administrare nu se administreaz oral (este polar); se administreaz n perfuzie intravenoas lent ( soluie 4 mg la 1000 ml ). Este util n tratamentul colapsului. Fenilefrina i etilefrina sunt amine simpatomimetice, necatecolice, cu molecule stabile. Acioneaz predominant direct. Au efecte 1 adrenergice vasoconstrictoare. Efectul este de durat mai lung. Se administreaz subcutanat, intramuscular, intravenos, mai ales n hipotensiune i colaps. Fenilefrina se administreaz i oral n strile de tensiune ortostatic.

FARMACOLOGIE
Nafazolina (rinofug) este un derivat sintetic cu efecte similare cu cele ale efedrinei; se aplic local n soluii de 1 la mie, ca decongestiv nazal. La copii se evit administrarea, deoarece se poate absorbi n cantiti crescute prin mucoasa nazal, cu deprimarea SNC. Se folosete maxim 7-10 zile datorit fenomenelor de tahifilaxie. Acioneaz prin eliberarea de NA. Este indicat mai ales n rinitele acute seroase. Dopamina catecolamin ce stimuleaz att receptorii adrenergici ct i pe cei dopaminergici din periferie. Efecte: crete fora contractil a miocardului crescnd debitul cardiac ( efect 1 adrenergic ) scade rezistena periferic, producnd vasodilataie mezenteric i renal ( efecte dopaminergic ). dozele mari mresc rezistena periferic total prin efect vasoconstrictor adrenergic . Se folosete sub form de perfuzie i.v. mai ales n oc cardiogen. Dobutamina este un derivat de dopamin care stimuleaz selectiv receptorii 1 adrenergici. Se folosete n perfuzie i.v. n oc sau insuficien cardiac. III. Simpatomimetice folosite ca: bronhodilatatoare, vasodilatatoare i relaxante uterine au aciuni 2 adrenergice fiind utile n astmul bronic, afeciuni vasculospastice periferice sau n iminena de avort sau de natere prematur. Structural, conin un substituent voluminos la gruparea amino care nu permite fixarea pe receptorii . Izoprenalina (bronhodilatin) este un bronhodilatator cu efect intens i durat relativ scurt. Se administreaz n inhalaii (aerosoli) sau sublingual n combaterea crizei de astm. Datorit efectului cardiostimulator (are i efecte 1) se folosete injectabil n blocuri atrioventriculare, insuficien cardiac. Reacii adverse : palpitaii, tulburri de ritm. Salbutamolul i fenoterolul sunt compui necatecolaminici cu efecte bronhodilatator (au predoninant aciune 2 adrenergic; aciunea 1 cardio stimulatoare este mai slab). Molecula este stabil ; efectul este durabil. Principala indicaie este astmul bronic. Salbutamolul este util i ca relaxant uterin. B. Simpatolitice Sunt substane care inhib funcia sinapselor adrenergice. Sunt clasificate n: A. Blocantele adrenergice, sau inhibitoare adrenergice sau adrenolitice - blocheaz direct receptorii adrenergici, mpiedicnd astfel efectele substanelor simpatomimetice i efectele stimulrii simpaticului. B. Neurosimpatolitice sau blocantele terminaiilor adrenergice acioneaz pe terminaiile simpatice periferice i epuizeaz depozitele de NA sau mpiedic eliberarea mediatorului chimic. A. Blocantele adrenergice directe 1. Blocantele adrenergice mpiedic aciunile ale adrenalinei prin blocarea electiv a receptorilor specifici. mpiedic vasoconstricia 1 adrenergic , dar nu i vasodilataia vasoadrenergic. majoritatea blocantelor adrenergice provoac vasodilataie prin diminuarea controlului simpatic vasomotor. favorizeaz tahicardia datorit blocrii receptorilor 2, cu eliberare crescut de NA care acioneaz asupra receptorilor adrenergici. Tolazolina este derivat imidazolic. Efecte : blocheaz receptorii adrenergici cu vasodilataie. stimuleaz inima, prin aciune adrenergic indirect. stimuleaz musculatura neted digestiv prin aciune parasimpatomimetic. stimuleaz secreia gastric prin aciune histaminic. Reacii adverse sunt relativ frecvente : de exemplu, tahicardia reflex excesiv.

FARMACOLOGIE
Contraindicaii sunt numeroase ; de exemplu : ulcer, cardiopatie ischemic. Indicaii n afeciuni vasculospastice. Fentolamina (regitina) este derivat imidazolic ; este utilizat ca vasodilatator n afeciuni vasculospastice . Se folosete n diagnosticul i tratamentul feocromocitomului (hipertensiunea arterial provocat de aceast tumor secretoare de catecolamine este sczut specific de fentolamin). Reacii adverse : hipotensiune excesiv ; contraindicaii la persoanele cu ateroscleroz. Prazosin este un blocant 1 adrenergic electiv care provoac vasodilataie i hipotensiune. Nu determin tahicardie reflex ( nu blocheaz receptorii 2). Este folosit ca antihipertensiv. 2. Blocantele adrenergice mpiedic selectiv efectele ale substanelor simpatomimetice i ale excitrii fibrelor simpatice . Ele acioneaz antagonist competitiv i blocheaz receptorii adrenergici de la nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic. Structura chimic: nucleu benzenic, caten lateral alchil aminic; ca i stimulantele adrenergice au un substituent voluminos la gruparea amino care permite fixarea electiv de receptorii . Blocantele se deosebesc de stimulentele adrenergice prin substituenii la nucleul aromatic. Principalele efecte sunt: pe inim: bradicardie se diminueaz aciunea stimulilor simpatici i al catecolanimelor; se micoreaz automatismul sinusal i cel ectopic, este ntrziat conducerea atrioventricular, este mrit perioada refractar a fibrelor miocardice. scad presiunea arterial; mecanismul antihipertensiv nu este bine precizat (se presupune c blocheaz adrenergic unele formaiuni din SNC, avnd drept rezultat scderea tonusului vasomotor periferic). La scderea tensional poate contribui diminuarea debitului cardiac (prin privarea inimii de controlul adrenergic cardiostimulator) ca i scderea activitii reninei. efect antianginos se diminu frecvena i intensitatea crizelor dureroase la bolnavii cu angin pectoral (scade controlul adrenergic al inimii cu micorarea contractilitii i a frecvenei sinusale. Reacii adverse: pot agrava astmul bronic, pot avea efecte duntoare la bolnavii cu insuficien cardiac; este necesar pruden n asocierea cu insulina sau antidiabeticele de sintez (pentru c inhibiia adrenergic mascheaz simptomele vegetative ale reaciilor hipoglicemice). Propranololul (Inderal) este principalul blocant. Efecte: antiaritmic, antianginos i antihipertensiv. nu produce coronarodilataie (mpiedic tahicardia de efort). nu produce vasodilataie. scade secreia de renin. are i aciune chinidinic (deprim miocardul prin aciune direct). Reacii adverse risc de deprimare cardiac excesiv, producere de blocuri de conducere, tulburri ale metabolismului glucidic. Contraindicaii la astmatici, bradicardici, diabetici, n caz de blocuri. Administrare se administreaz obinuit pe cale oral (cu doze zilnice ntre 40-240 mg n funcie de indicaii i de bolnav); se administreaz i injectabil. Metoprolol, Atenolol sunt blocante selective; la doze terapeutice blocheaz mai ales receptorii 1; sunt indicate n cazul unui risc crescut de bronhoconstricie (exemplu: bolnavi care sufer de angin i astm bronic). B. Neurosimpatoliticele sunt simpatolitice indirecte care blocheaz terminaiile adrenergice periferice; mpiedic, prin mecanisme diverse, eliberarea NA n fanta sinaptic. Scad sau anuleaz rspunsul la stimularea nervilor simpatici, inhib aciunea simpatomimeticelor indirecte, deoarece mpiedic eliberarea de NA. Poteneaz aciunea simpatomimeticelor directe realiznd o denervare sinaptic de natur chimic.

FARMACOLOGIE
-metildopa substitue dopa ducnd la formarea metil noradrenalinei, un fals mediator. Acesta acioneaz la nivelul unor structuri adrenergice din creier i determin inhibarea simpaticului periferic cu consecine hipotensive. Acioneaz i asupra receptorilor persinaptici 2 inhibnd eliberarea mediatorului adrenrgic. -metiltirozina mpiedic formarea catecolaminelor. Guanetidina este un derivat de guanidin cu structur cuaternar de amoniu. Are proprieti neurosimpatolitice datorit mpiedicrii eliberrii NA prin terminaiile simpatice, unde se acumuleaz i stabilizeaz membrana presinaptic. Datorit paraliziei periferice a simpaticului, guanetidina diminueaz controlul vasomotor tonic i reflex. Este folosit ca antihipertensiv n forme avansate de hipertensiune arterial . Este un medicament greu de mnuit terapeutic , deoarece exist o diferen mic ntre doza eficace i cea care produce colaps ortostatic . Contraindicaii insuficien coronarian, ateroscleroz cerebral avansat (hipotensiunea poate scdea periculos presiunea de perfuzie n teritoriile ischemice), insuficien renal, insuficien cardiac. Rezerpina (Hiposerpil, Raunervil) este alcaloid indolic cu aciune inhibitoare asupra terminaiilor simpatice i asupra unor terminaii adrenergice din creier. Efectul se datoreaz epuizrii depozitelor de adrenalin prin mpiedicarea transportului activ, care asigur captarea mediatorului n granulele de depozit. Este folosit ca antihipertensiv provoac hipotensiune arterial datorit diminurii controlului simpatic vasomotor. De asemenea, are aciune tranchilizant i neuroleptic datorit epuizrii depozitelor de catecolamine i serotonin din SNC. Reacii adverse: hipotensiune excesiv, sedare. Se administreaz n injecii intramusculare n urgene; n cazul administrrii orale efectul hipotensiv este slab, se instaleaz lent, i este de lung durat. Disulfiram scade depozitele de catecolamine. Clonidina stimuleaz electiv receptorii 2, provoac inhibiie simpatic, mpiedicnd eliberarea de NA .

C. Alcaloizii din secar cornut Alcaloizii din secara cornut reprezint o grup aparte printre substanele care acioneaz n domeniul adrenergic. Unii alcaloizi sunt agoniti pariali, iar sunt antagoniti, interesnd att catecolanimele ct i serotonina. Aceti alcaloizi au o structur chimic asemntoare: un nucleu tertraciclic i o molecul de acid lisergic. Se mpart n 2 grupe chimice: 1. Ergopeptinele sau alcaloizi peptidici: ergotamina, ergotoxina i un derivat de sintez bromocriptina. 2. Amide ale acidului lisergic: ergometrina, metilergometrina, metisergida i lisergida (LSD). Ultimele 3 substane sunt obinute prin sintez. Aceti alcaloizi au un spectru larg de aciune: stimulant i blocant adrenergice stimulant i blocant serotoninice ( n funcie de doz ) stimulant dopaminergic central vasoconstrictoare oxitocinic emetic Acest spectru larg este explicat prin asemnarea structural a alcaloizilor cu aminele biogene. 1. Ergopeptinele a. Ergotamina are n principal aciune vasoconstrictoare, predominant n teritoriul carotidian. Vasoconstricia se datoreaz stimulrii adrenergice i a receptorilor serotoninergici. La doze mari provoac vasoconstricie marcat, cu risc crescut de ischemie acut. La doze toxice are i proprieti blocante adrenergice.

FARMACOLOGIE
Este utilizat n tratamentul accesului de migren. b. Dihidroergotamina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian, fiind indicat n tratamentul migrenei. De asemenea, contract electiv venele este util n hipotensiunea ortostatic i n profilaxia trombozei venoase. c. Dihidroergotoxina are efect blocant adrenergic, producnd vasodilataie, n special n teritoriul cerebral i mbuntind metabolismul neuronal. Este folosit n tulburri de memorie senile. d. Bromocriptina produce stimulare dopaminergic central, fiind folosit n tratamentul bolii Parkinson. 2. Amidele acidului lisergic a. Ergometrina i metilergometrina cresc tonusul musculaturii uterului, prin stimulare adrenergic, acest efect fiind folositor n profilaxia metroragiilor postpartum. b. Metisergida provoac vasoconstricie n domeniul carotidian prin stimulare adrenergic i serotoninergic. Este folosit n profilaxia acceselor de migren. c. Lisergida sau LSD are proprieti psihotomimetice, halucinogene, prin aciune antiserotoninic i stimulant dopaminergic la nivelul SNC. FARMACOLOGIE CURS 7 Medicaia SNC Anestezicele Anestezicele generale sau narcoticele sunt substane care provoac deprimarea funciilor SNC, manifestat prin: somn anestezic pacientul nu poate fi trezit prin stimulii obinuii analgezie suprimarea reflexelor viscerale relaxarea musculaturii striate Analgezia efectul principal al anestezicelor const n : lipsa recepionrii durerii blocarea reaciilor motorii i vegetativi ca rspuns la stimulii dureroi. Suprimarea reflexelor vegetative i relaxarea musculaturii striate sunt necesare pentru majoritatea interveniilor chirurgicale. Un anestezic trebuie s aib cteva caracteristici pentru a obine efectele dorite : s produc toate efectele de mai sus ( somn, analgezie ...) la concentraii care s permit o bun oxigenare a esuturilor . s fie stabil chimic netoxic i inflamabil uor de administrat Instalarea i dezvoltarea anesteziei generale se face ntr-o succesiune de 3 perioade , fiecare perioad cuprinznd mai multe faze. Durata acestor faze este diferit de la un anestezic la altul, iar simptomele produse sunt influenate de medicaia preoperatorie i de intervenia chirurgical. Aceste perioade sunt: 1. Perioada de inducie are 2 faze : A. Faza de beie sau analgezie iniial B. Faza de excitaie sau delir 2. Perioada de anestezie general propriu-zis are 3 faze : A. Faza de somn superficial B. Faza de somn profund

FARMACOLOGIE
C. Faza de alarm 3. Perioada toxic. 1. Perioada de inducie a anesteziei generale este caracterizat prin : analgezie amnezie respiraie neregulat excitaie motorie i senzitiv deoarece prima structur atins de anestezic este scoara cerebral . Prin medicaia preoperatorie cu hipnotice i sedative se reduce excitaia. deprimare slab A. Faza de beie se manifest prin abolirea treptat a contienei , bolnavul rmnnd prezent n mediu ( rspunde la ntrebri ). Pot aprea euforie, stri onirice, halucinaii, de care bolnavul nu-i mai amintete. n aceast faz, este pstrat percepia senzorial, dar este redus sensibilitatea dureroas. B. Faza de excitaie ncepe odat cu pierderea contienei . Se caracterizeaz prin : pierderea contienei fenomene de excitaie psihomotorie ( pacientul poate cnta, rde, vorbi necontrolat). tonus muscular crescut. amnezie total . Aceast faz este bine s fie ct mai scurt, acest fapt realizndu-se cu ajutorul medicaiei preoperatorii. 2. Perioada de anestezie general propriu-zis se caracterizeaz prin : somn anestezic bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli externi. analgezie complet, celelalte percepii senzoriale fiind abolite. respiraie i activitate cardiovascular normale . n fazele avansate ale acestei perioade respiraia este deprimat , iar tensiunea arterial scade. De aceea, interveniile chirurgicale au loc la nceputul acestei perioade. A. Faza de somn superficial se manifest prin somn linitit , analgezie, reflexe spinale prezente, tonus normal al musculaturii . Muchii maseteri sunt contractai la nceputul acestei faze, poate apare spasmul laringian, dispare reflexul de clipire la atingerea genelor. B. Faza de somn profund se caracterizeaz prin dispariia treptat a reflexelor (inclusiv cele spinale) i relaxarea musculaturii. Micrile respiratorii sunt ample i rare . n aceast faz se realizeaz intervenia chirurgical. C. Faza de alarm se manifest prin deprimarea progresiv i marcat a funciilor cardiovasculare i respiratorii ; dac nu este sesizat, se trece n perioada toxic i se poate produce stop cardio-respirator. 3. Perioada toxic (sau de apnee) este caracterizat prin deprimarea puternic, pn la oprire, a respiraiei, a inimii , producndu-se colaps. Evoluia diferiilor indici fiziologici este caracteristic pentru fiecare perioad a anesteziei i definete gradul de anestezie. Aceti indici sunt : respiraia, circulaia, pupila, reflexele, musculatura, metabolismul. I. Respiraia : n perioada de inducie: este rapid i neregulat datorit: ndeprtrii mecanismelor frenatoare, excitrii reflexe prin iritaie local a cilor respiratorii, stimulrii prin hipoxie i hipercapnie a centrului respirator. n perioada de anestezie propriu-zis respiraia devine regulat , apoi diminu progresiv , datorit scderii sensibilitii centrului respirator la CO2 i deprimrii muchilor respiratori. n perioada toxic se pot produce accidente apnee toxic : ncetarea respiraie. De asemenea, prin iritarea mucoasei respiratorii se stimuleaz secreiile traheobronice ce nu pot fi eliminate datorit deprimrii mecanismelor de curire. Acest fapt determin obstrucia cilor respiratorii. Premedicaia cu atropin previne hipersecreia. Un alt accident posibil este spasmul laringian. II. Circulaia este n general deprimat de anestezia general. Dup stimulare iniial n perioada de inducie, revine la normal n perioada de anestezie propriu-zis, i este deprimat n faza de alarm. La anestezicele generale cu indice terapeutic mic ( aproximativ 2-3), o cretere uoar a dozelor poate ajunge n

FARMACOLOGIE
domeniul dozelor toxice cu risc de deprimare cardiac. La nceputul anesteziei apar reflexe vagale, care scad frecvena cordului; de aceea se d atropin i.v. III. Pupila n perioada de inducie i cea toxic se produce midriaz, iar n perioada de anestezie propriuzis este normal. IV. Reflexele sunt hiperactive n perioada de inducie, apoi sunt abolite treptat . n funcie de gradul de abolire a reflexelor se poate determina perioada sau faza n care se gsete bolnavul (abolirea fiind considerat marker) : reflexul cornean de clipire este abolit n faza de somn superficial. reflexul pupilar la lumin este abolit n faza de alarm. reflexul faringian, laringian, de deglutiie este abolit n faza de somn superficial. reflexul glotic este abolit la limita dintre faza de somn superficial i faza de somn profund. reflexele peritoneale sunt abolite n faza de somn profund V. Tonusul muscular este crescut n perioada de inducie , apoi este deprimat progresiv, n funcie de tipul anestezicului. Majoritatea anestezicelor nu produc abolire total dect la doze foarte mari , cnd sunt toxice. De aceea, se administreaz n paralel cu acestea substane paralizante de tipul curarizantelor. Mecanisme de aciune ale anestezicelor Anestezicele au aciune nespecific : provoac o deprimare cu hiperpolarizare i scderea excitabilitii neuronilor din diferite etaje SN, fiind implicate canalele de K+. Mecanismul molecular nu se cunoate. Reuita anesteziei generale depinde de medicaia preoperatorie i medicaia din timpul anesteziei. Scopul medicaiei preoperatorie este de : a calma bolnavul a scurta perioada de inducie a accentua analgezia a reduce influenele vagale reflexe . a mpiedica producerea aritmiilor ectopice de cauz simpatico-adrenergic a micora dozele de anestezic. Se folosesc ca medicamente preoperatorii : benzodiazepinele au efect sedativ, tranchilizant, hipnotic. unele miorelaxante curarizantele neuroleptice au efect sedativ, tranchilizant, antiemetic. atropina scad reflexele vagale. scopolamina parasimpatolitic, sedativ, amnezic. opioide ( morfin, peptidina ) accentueaz efectul analgezic. propranolul previne riscul aritmiilor induse prin descrcare de catecolamine. Anumite anestezice pot produce efecte deprimante respiratorii, i de aceea se asociaz cu alte medicamente: doxocram, flumazenil, maloxon, ce nltur deprimarea respiratorie . Tipuri de anestezii generale 1. Anestezia echilibrat se administreaz anestezic i medicaie colateral pre- , intra- i postoperatorie. 2. Anestezie total administrare i.v. de benzodiazepine i opioide. 3. Neurolepanestezia se administreaz neuroleptice, analgezic opiod, anestezic general inhalator. 4. Anestezia disociativ se administreaz ketamin . Parametrii farmacocinetici ai anestezicelor generale

FARMACOLOGIE
Parametrii farmacocinetici ai anestezicelor generale sunt urmtorii: 1. Presiunea parial a anestezicului n aerul inspirat va influena n mod direct ptrunderea anestezicului n organism . Presiunea parial a anestezicului din aerul alveolar ( care deseori nu este egal cu cea din aerul inspirat ) crete cu fiecare respiraie, pn la atingerea unui echilibru. Acest echilibru se atinge cu att mai repede cu ct presiunea parial din aerul inspirat este mai mare. 2. Coeficientul de partiie snge gaz este egal cu raportul dintre concentraie anestezicului n snge i concentraia anestezicului n amestecul gazos. Exist 2 tipuri de anestezice generale: A. Anestezice liposolubile trec n cantiti crescute n snge ( deci au coeficientul de partiie mare ), dar necesit un timp mai lung pentru dizolvarea n plasm i, deci, pentru a ajunge la SNC. Exemple: metoxifluran, eter. Acestea produc o perioad de inducie lung, iar revenirea din anestezie ia timp mai mult. B. Anestezice cu liposolubilitate mic au un coeficient de partiie mic n snge trece rapid o cantitate mic de anestezic, i ajunge repede la SNC. Exemple: ciclopropan, protoxid de azot. Acestea au perioad de inducie i revenire din anestezie scurte. Potena unui anestezic este dat de MAC = concentraia alveolar minim = concentraia de anestezic general din aerul alveolar ce provoac 1 nivel de anestezie general, ce permite intervenia chirurgical la 50 % din pacieni. Pe baza MAC i a coeficientului de partiie, se calculeaz doza anestezic relativ = MAC x coeficientul de partiie. Distribuirea anestezicelor generale n esuturi majoritatea fiind liposolubile, se vor distribui n esuturile cu membrane celulare bogate n lipide se vor concentra n SNC realiznd o deprimare progresiv ( pentru c este bogat vascularizat). Apoi se redistribuie esutului muscular, iar in final se depoziteaz n esutul adipos (pentru c este mai slab vascularizat). Eliminarea se face frecvent pe cale pulmonar , eliminndu-se primele anestezicele cu coeficient de partiie mic. Tipuri de anestezice generale A. Anestezice generale inhalatorii n funcie de starea de agregare, pot fi : 1. Lichide volatile : halotan, metoxifluran, enfluran, izofluran, eter dietilic. 2. Gazoase : protoxid de azot, ciclopropan. 1. Lichide volatile a. Halotanul este o hidrocarbur fluorat , cu poten i solubilitate medie . Efectul se instaleaz n aproximativ 10 minute. Provoac o analgezie cu deprimare muscular slab trebuie medicaie curarizant. Reflexele faringian i laringian sunt deprimate precoce, fiind uurat intubaia traheal. Deprim respiraia i produce bradicardie i hipotensiune. Dezavantaje : este aritmogen n anumite condiii (anoxie), sensibiliznd cordul la aciunea catecolaminelor. La cteva zile dup operaie poate apare o afectare hepatic, pn la necroz, prin mecanism idiosincrazic. Poate produce hipertermie malign : creterea temperaturii corpului cu rigiditate muscular. Este contraindicat la cei cu afeciuni hepatice, miocardice. Nu se asociaz cu adrenergice, cu substane care scad tensiunea ( blocante, neuroleptice) sau cu opioide ( pentru c deprim respiraia). b. Metoxifluran- este un eter halogenat , cu liposolubilitate mare, determinnd o inducie lent (15 min.) i o revenire dup anestezie lent.. Determin o analgezie bun cu o relaxare muscular incomplet. Avantaje : nu inhib motilitatea uterin , fiind utilizat n realizarea analgeziei n timpul naterii. Reacii adverse: nefrotoxicitatea datorit fluorurii care se formeaz prin metabolizare. c. Enfluran este un eter halogenat asemntor, ca efect, cu halotanului. n plus fa de halotan, produce o blocare neuromuscular bun; n schimb, are efect analgezic mai slab. Dezavantaje : deprimare respiratorie puternic ;nu realizeaz o deprimare cardiac foarte mare. Are inducie rapid.

FARMACOLOGIE
d. Izofluran- este un izomer al enfluranului. Datorit toxicitii reduse, tinde s nlocuiasc enfluranul i halotanul. Nu influeneaz inima i poate da vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale. Determin relaxarea musculaturii uterine. e. Eter dietilic nu se mai folosete. Este un gaz foarte iritant, determinnd pe mucoasa traheobronic hipersecreie i bronhospasm, iar pe mucoasa gastric , grea i vrsturi. Are liposolubilitate crescut deci inducie crescut. 2. Gazoase a. Protoxidul de azot se folosete n amestec cu O2 : 70% protoxid de azot i 30% O2 . Potena efectului anestezic este sczut, folosindu-se, n general, pentru completarea altor anestezice generale. Are liposolubilitate sczut are inducie rapid; produce analgezie rapid i marcat, i o relaxare muscular moderat. b. Ciclopropan d reacii cardiace adverse, cu aritmii; nu se mai folosete.
B. Anestezice generale intravenoase

1. Barbituricele prin modificarea structurii rezult compui cu anumite particulariti : a. tiobarbituricele sunt barbiturice cu un atom de S la carbonul 2, n locul atomului de O2; de exemplu: tiopentalul sodic (pentotal). b. barbituricele N-metilate adugarea unui CH3 la N1 ; de exemplu : metohexital sodic. Barbituricele au o liposolubilitate foarte mult crescut, deci ajung repede i n concentraii crescute n SNC, realiznd deprimarea rapid a SNC, cu somn anestezic. Se redistribuie foarte rapid din SNC, avnd deci un efect de scurt durat: efectul se instaleaz n 30 sec. i dureaz 15-20-30 min. Barbituricele pot folosite pentru intervenii de scurt durat :n manevrele ortopedice este analgezic i miorelaxant, n manevre endoscopice. Reacii adverse :deprimare respiratorie i cardiac, pot provoca bronhospasm ( crete reflexivitatea laringian i traheobronic); dac ajung paravenos, determin necroz local. 2. Benzodiazepinele Diazepamul i Miadzolamul determin o deprimare central lent i de intensitate mai mic dect barbituricele administrate i.v. Au i efect miorelaxant. Mecanism de aciune : faciliteaz transmiterea GABA-erig ce determin creterea influxului de Cl- , hiperpolarizarei inhibiie. n asociere cu acestea se mai d Flumazemil o benzodiazepin antagonist , ce acioneaz antagonist pe receptorii GABA, realiznd compensarea deprimrii respiratorii produse de benzodiazepinele agoniste. 3. Opioidele: a. Ketamina (ketalar) se nrudete chimic cu petidina . Dup injectarea i.v. are efect rapid n aproximativ 30 sec. , durata fiind pn la 30 min. Produce anestezie disociativ, fiind caracterizat prin desprinderea de mediu, urmat de somn superficial cu o analgezie marcat . Are efecte stimulante circulatorii. Acioneaz la nivelul scoarei cerebrale i al creierului limbic fiind antagonist competitiv fa de efectele acidului glutamic pe receptorii specifici NMDA. Reacii adverse : poate crete presiunea intracranian i ocular ( nu se administreaz n intervenii pe SNC sau ochi); la trezire pot apare : grea , vom, tulburri psihice (delir, halucinaii, convulsii). C. Neuroleptanalgezice se folosete asociaia droperidol (neuroleptic din clasa butirfenone) cu fentanil ( opioid nrudit cu petidina . Asociaia dropridol - fentanil (innovar) induce n aproximativ 4 min somnul , care dureaz 2-6 ore. Efecte : deprimare respiratorie i circulatorie marcat, analgezie bun, stare de linite; uneori prin inhibarea sistemului dopaminergic pot apare fenomene de tip extrapiramidal i rigiditate muscular. Anestezice locale Sunt substane care, prin aciune local pe neuroni i formaiunile nervoase periferice, determin pierderea reversibil a senzaiei dureroase . Nu afecteaz contiena sau funciile vitale ale organismului. Se indic n

FARMACOLOGIE
cazul unor intervenii chirurgicale mici, de scurt durat, n endoscopii, sau diferite afeciuni medicale. Anestezicele locale acioneaz pe neuroni i fibre nervoase. Cele mai sensibile sunt: fibrele nervoase subiri, cele amielinice, i axonii scuri. Fibre groase i mielinizate, somatice motorii sunt sensibilizate ultimele. De asemenea, fibrele nervoase superficiale sunt afectate naintea celor profunde, la care anestezicele difuzeaz mai greu. Ordinea influenrii este urmtoarea : 1. Fibrele vegetative 2. Fibrele dureroase 3. Fibrele termice. 4. Fibrele proprioceptive i tactile. 5. Fibrele motorii. Pierderea sensibilitii se datoreaz diminurii permeabilitii membranelor pentru ionii de Na +, urmat de mpiedicarea fluxului transmembranar de Na+ prin creterea pragului de excitabilitate, i, n final nu se mai realizeaz depolarizarea (nu se mai poate transmite influxul nervos). Anestezicele locale folosite clinic conin constant n structura lor un rest aromatic lipofil legat printr-o caten de 4-5 atomi de o grupare NH2 terminal hidrofil. Dup natura catenei de legtur a celor dou resturi ( aromatic i aminic ) anestezicele locale pot fi amide sau esteri. Anestezicele locale se folosesc sub form de sruri solubile n ap, frecvent clorhidrai n soluii stabile. n funcie de pKa i PH-ul local , poate predomina forma disociat sau nedisociat. De exp., Lidocaina are pKa = 7,9 iar la un PH = 7,35 predomina forma neionizat ( liposolubil ); deci, are efect rapid i destul de puternic. Procaina are un pKa de 8,9 iar la un PH de 7,35 predomin forma ionizat ; deci , are efect mai lent i intensitate mai mic. Tipuri de anestezii locale 1. de suprafa sau de contact se aplic direct pe tegumente sau pe mucoase. 2. de infiltraie const n injectarea anestezicului n piele sau esuturi, strat cu strat 3. de conducere sau regional injectarea anestezicului n apropierea unei formaiuni nervoase: nerv periferic (anestezie troncular) sau plex nervos (anestezie plexal) . Se realizeaz astfel un bloc nervos. Rahianestezia injectarea anestezicului n spaiul subarahnoidian n regiunea lombar. Sunt afectate rdcinile posterioare ale nervilor din aceast zon i straturi superficiale din mduv. Permite intervenii chirurgicale uoare( pe abdomenul inferior ). Anestezia epidural injectarea anestezicului n spaiul epidural. Poate difuza subarahnoidian , sau paravertebral. Farmacocinetic 1. potena este n funcie de liposolubilitate : cele liposolubile sunt active n doze mici 2. intensitatea aciunii este direct proporional cu concentraia anestezicului( concentraia este variabil n funcie de gradul de anestezie) 3. durata de aciune local a anestezicului este n funcie de 2 factori : legarea de proteinele plasmatice i tisulare(legarea determin efect prelungit ) vascularizaia local- n zone bogat vascularizate sau n cazul unui anestezic cu efect vasodilatator , durata de aciune este scurt; de aceea se asociaz cu vasoconstrictoare( adrenalin). Tipuri de anestezice A). anestezice cu structur amidic- sunt metabolizate hepatic prin dezaminare au durat de aciune mai lung 1. anestezice locale cu poten crescut i aciune prelungit ( mai mare de 3 ore ) : Bupivacain , Etidocaina , Tetracaina, Cineocain. 2. anestezice locale cu poten i durat de aciune medii( 1-2 ore ) : Lidocain , Mepivacain , Prilocaina

FARMACOLOGIE
B). Anestezice cu structur esteric au durat de aciune mai scurt (20-60 min.) i poten sczut; sunt rapid inactivate de colinesterazele plasmatice. Exemple : Procaina , Clorprocaina. Efecte adverse : anestezice amidice : stimulare SNC- pot aprea convulsii , stri de excitaie psihomotorie ,hipertermie malign.Sunt deprimante ale miocardului,producnd scderea tensiunii arteriale; Lidocaina are i efect antiaritmic. anestezice esterice : pot da reacii alergice locale sau generale ( se testeaz nainte de administrare ). Procaina are i efect de tip biotrofic , stimulnd regenerarea neuronal; este produsul activ din Gerovital. FARMACOLOGIE CURS 9 NEUROLEPTICE Neurolepticele pot influena funciile cognitive: percepiile, senzaiile, gndirea. Dac se administreaz n doze suficient de mari, produc semne i simptome ce constituie un sindrom neuroleptic caracterizat prin: 1. Sedare 2. Efect antipsihotic 3. Sindrom extrapiramidal 4. Sindrom vegetativo-litic i endocrin. 1). Sedarea - reprezint diminuarea global a activitii psihomotorii sub toate aspectele: scade activitatea motorie, psihointelectual, crete latena cu care rspunde la stimuli (n special la cei intelectuali). Difer de sedarea produs de sedative i hipnotice. Este mai degrab o stare de indiferen activ. Pacientul rspunde mai lent la stimuli pentru c nu prezint interes pentru stimulii respectivi, nu pentru c ntrzie elaborarea rspunsului. Pe animalele de laborator s-a demonstrat diminuarea pn la abolire a comportamentelor nvate, n funcie de complexitatea acestora: cu ct aceste sunt mai complexe, cu att sunt mai uor influenate. Orict s-ar mri doza, profunzime sedrii nu crete foarte mult. Coma apare la doze foarte mari. Neurolepticele produc scderea agresivitii; efectul antiagresiv este utilizat n psihiatrie pentru calmarea bolnavilor furioi i agresivi. 2). Efectul antipsihotic. Neurolepticele nltur manifestri psihopatologice ce apar n psihoze, indiferent de psihoza respectiv. Bolile psihice sunt: - psihoze - nevroze - psihopatii Manifestri psihopatologice ce pot fi tratate: a. iluzii patologice b. halucinaii i idei delirante c. catatonia d. autismul a. Iluziile patologice sunt percepii anormale (deformate) ale realitii. Acestea sunt considerate de bolnav ca fiind reale, dei contrazic realitatea obiectiv. b. Halucinaiile sunt percepii fr obiect (vizuale, auditive, tactile, etc.). Ideile delirante sunt caracterizate prin contrazicerea flagrant a realitii obiective (idei de grandoare, de persecuie, de urmrire). Unele idei sunt uneori

FARMACOLOGIE
argumentate foarte logic (delir sistematizat) ajungndu-se la convingerea unor persoane sntoase delir deux. Acest de tip de delir poate apare ntre soi: partenerul convins nu este influenat de tratamentul cu neuroleptice, deoarece medicamentele acioneaz numai asupra ideilor patologice. Pacientul triete n 2 lumi (cea real i cea proprie) aflate n contradicie. Trecerea frecvent de la una la alta este stresant, necesitnd efort de adaptare. Dup un timp, pacientul renun la una din cele dou lumi (de cea real de obicei) izolndu-se de societate autism. n urma tratamentului cu neuroleptice, pacientul se poate reinsera n societate. Delirul halucinant nesistematizat - delir cu argumentarea mai puin logic a ideilor schizofrenie. Delirul sistematizat halucinator parafrenie. Delirul sistematizat nehalucinator paranoia. c. Catatonia - stare de imobilitate, ce apare n schizofrenie. Dac pacientului i se imprim o anume poziie, acesta i-o menine aparent fr efort: perna psihic - pacientul se aeaz n clinostatism i i se ridic capul, iar acesta rmne n aceast poziie ca i cum ar avea o pern sub cap. 3). Sindromul piramidal (sindromul hiperton-hiperkinetic). Neurolepticele produc o stare asemntoare bolii Parkinson: rigiditate muscular cu lipsa supleei micrilor i tremurturi caracteristice ale membrelor. Uneori (mai ales la adolesceni), sindromul piramidal, se manifest la nivelul capului i gtului prin grimase, extensia capului, ochi deviai n sus; acest grup de manifestri se numete criz de plafonare. Aceste manifestri apar de la nceputul tratamentului, iar intensitatea lor este direct proporional cu doza; dispar la oprirea tratamentului. 4). Sindromul vegetativo-litic i endocrin este caracterizat prin: - deprimarea centrului termoreglator cu transformarea organismului din homeoterm n poikiloterm. Acest fapt este folosit n terapie, realizndu-se hipotermia controlat: scderea intensitii proceselor biologice, creterea rezistenei la hipoxie. Se poate utiliza n transplantul de cord, sau pentru scderea febrei n cazuri de excepie. - efect antivomitiv la doze mult mai mici dect cele pentru producerea celorlalte efecte. Se utilizeaz n tratamentul vrsturilor. - cretere apetitul, fiind asociat cu creterea n greutate. - hipotensiune ortostatic - se pot ntmpla accidente la trecerea din clino- n ortostatism pacientul este sftuit s se ridice lent. - crete secreia de prolactin, cu consecine diferite: la brbat produce impoten cu scderea libidoului. la femeie produce amenoree, galactoree, creterea libidoului. Mecanismul de aciune al neurolepticelor Neurolepticele blocheaz receptorii dopaminergici. Intensitatea efectului este direct proporional cu intensitatea blocrii receptorilor. n SNC exist zone bogate n receptori dopaminergici, asupra crora neurolepticele acioneaz: 1. Sistemul limbic - efectul antipsihotic se datoreaz blocrii receptorilor de la acest nivel. 2. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal. 3. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic i endocrin 4. Nucleul motor al vagului - determin creterea apetitului 5. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse. n cazul sistemului nigrostriat, exist o situaie mai special: la acest nivel, dopamina se afl n echilibru cu acetilcolina blocarea receptorilor dopaminergici determin creterea ponderii relative a acetilcolinei, determinnd efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste efecte pot fi, deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, n tratamentului bolii Parkinson, se fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin). Receptorii dopaminergici sunt cuplai cu o protein G: - receptorii D1 sunt cuplai cu Gs crete cantitatea de AMPc

FARMACOLOGIE
- receptorii D2 sunt cuplai cu Gi scade cantitatea de AMPc - receptorii D3 (D2-like) este o varietate de D2, fiind deci cuplai cu Gi - receptorii D4 (D2-like) este o varietate de D2, fiind deci cuplai cu Gi - receptorii D5 (D1-like) este o varietate de D1, fiind deci cuplai cu Gs De efectele antipsihotice i extrapiramidale sunt responsabili doar D2-like nu i D1-like.

Utilizarea neurolepticelor 1). n tratamentul psihozelor - unele neuroleptice au efect sedativ foarte mare n comparaie cu efectul extrapiramidal; acestea se numesc neuroleptice de tip sedativ cu poten relativ mic. Alte neuroleptice sedeaz puin, dar au efect extrapiramidal intens; se numesc neuroleptice de tip incisiv (acestea au poten crescut). n tratament se fac asocieri ntre acestea i blocantele colinergice centrale. 2). Cura cu neuroleptice are mai multe etape: I. Iniial se administreaz doze, ce cresc pn la atingerea unui platou cu obinerea rspunsului maxim posibil. II. Apoi doza se scade pn se obine doza minim, la care bolnavul are comportament normal. III. Se menine doza minim pentru o perioad lung de timp, deoarece astfel scade frecvena recderilor. Recderile frecvente determin evoluie spre demen. Dozele administrate i suportate de bolnavul psihic sunt foarte mari n comparaie cu o persoan normal. Grupele chimice A). Fenotiazine - pe o structur de baz, sunt 2 radicali: 1. R1 de la carbonul 2 este de obicei arid de electroni. 2. R2 de la carbonul 10 poate fi (catena lateral): - radical alifatic - Clorpromazina (cp de 25 mg) - este un neuroleptic de tip sedativ, avnd efect antidepresiv. n doze mari (600-800 mg) se folosesc ca antiagresive, ca sedative majore sau pentru cura cu neuroleptice. n doze mici (1 cp de 25 mg) are efect antivomitiv. Exist, ns, risc de sindrom extrapiramidal chiar i la doze mici. Au spectru farmacodinamic larg, dar intensitatea efectelor este moderat. - nucleu piperidinic - Tiolidazina - este un neuroleptic sedativ, avnd efect anxiolitic. Se administreaz singur sau asociat cu alte medicamente. Au poten medie. - nucleu piperazinic - Trifluoperazina i flufenazina - neuroleptice de tip incisiv sau dezinhibitorii. Sunt neuroleptice majore. B). Neuroleptice de tip tioxantinice - nucleu asemntor cu fenotiozinele, dar atomul de N din inelul mijlociu este nlocuit de carbon. Flupentixolul i Clorprotixenul - sunt folosite n tratamentul de ntreinere. C). Neuroleptice butirofenonice - Haloperidolul - este un neuroleptic incisiv (cu poten mare) cu proprieti antipsihotice i activitate antihalucinatorie i antimaniacal maxim. Alte neuroleptice butirofenonice sunt: Clozapina i Olanzapina; acestea au reacii adverse de mai mic intensitate, blocheaz foarte puin receptorii D2 i blocheaz probabil 5HT2 sau receptorul histaminergic H1. De asemenea, blocheaz i receptorii D4 i D5. FARMACOLOGIE CURS 10

FARMACOLOGIE
INFLUENAAREA STRII AFECTIVE Influenarea strii afective se realizeaz cu ajutorul medicamentelor antidepresive, antimaniacale, anxiolitice. Depresia psihotic - are 3 parametrii de caracterizare: - tristee profund - scderea activitii intelectuale - scderea activitii motorii n cadrul ei apare noiunea de durere moral: tristee profund nsoit de idei delirante de inutilitate i de autoacuzare. Este nsoit de: - imobilitate psihointelectual, - gndire lent, - laten mare la elaborarea rspunsului la ntrebri, - vocea este optit, - stare de imobilitate fizic (motorie): umeri czui, privete n pmnt (nu-i privete interlocutorul). Datorit acestor manifestri, apare dorin de sinucidere, dar bolnavul nu se sinucide (lipsa capacitii de a trece de la idei la fapte = ABULIA). Depresia psihotic apare n pusee, la aproximativ 10 % din populaie, mai frecvent la vrsta de 40-60 de ani i mai rar la adolesceni. Ca perioad de apariie, este mai frecvent la sfritul primverii i nceputul verii. Cnd episoadele de depresie alterneaz cu episoadele de manie, rezult psihoza maniaco-depresiv. Mania - este o stare de euforie, de hipertrofie a eu-ului. Maniacul se crede frumos, tnr, detept; face numai lucruri bune, are idei de autoapreciere i are o hiperactivitate psihointelectual i motorie. Maniacul are o atitudine specific: are pieptul nainte, vorbete mult i repede cu o voce puternic, tuntoare; este vesel, jovial, privete pe deasupra interlocutorului; are o atenie vie, dar nu fixeaz prea mult un obiect; uneori deruleaz ideile mai repede dect capacitatea sa de exprimare, i atunci renun la unele cuvinte (adjective, adverbe), i folosete multe verbe n exprimare. Trece cu uurin de la o idee la alta chiar dac nu au o legtur logic, aprnd idei disparate din contextul vorbirii = fuga de idei. Maniacul nu are argumente pentru ideile sale i nu vrea s conving interlocutorul c are dreptate. MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE Antidepresive triciclice Medicamentele antidepresive au fost descoperite prin studierea neurolepticelor. Au un efect bine demonstrat dup 2-3 sptmni de tratament. Nu toate manifestrile depresive dispar concomitent; prima manifestare care dispare este abulia. n schimb, rmne prezent dorina de suicid, iar datorit dispariiei abuliei exist posibilitatea de a se sinucide. Pericolul de suicid este cu att mai mare dac medicamentul antidepresiv poate fi un mijloc de sinucidere (n doze mari). Aceasta este prima reacie advers a medicamentelor antidepresive; de aceea depresia este considerat o mare urgen medical, iar tratamentul trebuie fcut sub strict supraveghere medical n primele 3 sptmni. Ulterior, dup dispariia abuliei, dispar i celelalte semne i simptome. Astfel, capacitatea de comunicarea a depresivilor crete, acetia exprimndu-i cu claritate i precizie sentimentele. Uneori devine uor euforic, hiperactiv. Efectele antidepresivelor: 1. Efect antidepresiv 2. Efect n tratamentul copiilor ce au fobie de coal i au performane reduse. 3. Se folosesc n tratamentul enurezisului nocturn (copiii care fac pe ei noaptea), scznd profunzimea somnului copilul se trezete mai uor. 4. Se folosesc n tratamentul bolilor cu dureri cronice n care pacientul este depresiv. 5. Se folosesc n tratamentul bolilor psihosomatice (ipohondria) persoane cu simptomatologia unor boli bine definit, dar fr substrat organic. Antidepresivele trateaz i depresia mascat datorit autocontrolului.

FARMACOLOGIE
6. Au efecte parasimpatolitice, deci sunt contraindicate ntr-o serie de boli, ele putnd agrava: glaucomul, globul vezical (la bolnavii cu adenom de prostat), scderea tranzitului intestinal, reacii adverse cardiace: bradicardie, aritmii ectopice, tulburri de conducere. 7. Efect sedativ nsoit de un efect anxiolitic = medicamente antidepresive de tip sedativ (Amitriptilina). 8. Cresc uor activitatea psihomotorie = medicamente anxiogene = medicamente antidepresive de tip incisiv = psihotone (Imipramina - anxietatea indus este deranjant i ngreuneaz evoluia tratamentului; de aceea se asociaz cu anxiolitice.). Mecanism de aciune Este neelucidat experimental. Efectul antidepresiv a fost pus n legtur cu proprietatea antidepresivelor de a inhiba recaptarea unor mediatori chimici: noradrenalina, serotonina (creterea cantitii acestor 2 mediatori n fanta sinaptic determin efectul antidepresiv), dopamina (produce o cretere a activitii SNC, fr consecine antidepresive). Noradrenalina (NA) i serotonina cresc n fanta sinaptic de la prima administrare a medicamentului, dar efectul global apare abia dup 2-3 sptmni de tratament. Creterea cantitii de NA i serotonin produce o scdere a rspunsului membranelor postsinaptice la neurotransmitorii respectivi prin efect de down regulation apare efectul antidepresiv ca urmare a scderii numrului de receptori postsinaptici -adrenergici i serotoninergici. Medicamentele antidepresive inhib recaptarea NA i serotoninei din fanta sinaptic n citoplasma celulei secretoare; astfel, crete biodisponibilitatea NA i serotoninei i scade rspunsul membranelor. Exist medicamente ce inhib doar recaptarea serotoninei: medicamente antidepresive atipice cu structur modificat (4 cicluri). Efectul antiderpesiv are aceeai intensitate, ns sunt mai bine suportate, pentru c nu cresc biodisponibilitatea NA nu au reacii adverse cardiace. De asemenea, nu au proprieti simpatolitice, au un efect slab sedativ i nu sunt anxiogene. Ex. Sertamina, Mianserina. Mianserina are efecte antiderpresive, nu are proprieti simpatolitice. Are efect sedativ slab. Nu se tie cum acioneaz, dar efectul antidepresiv are o laten mai scurt dect al celorlalte: efect dup 2-3 zile de tratament. Antidepresive inhibitoare de MAO Inhibarea MAO duce la creterea NA i serotoninei scade sensibilitatea membranei postsinaptice. Deci, intensitatea efectului antidepresiv este comparabil cu cea a antiderpresivelor triciclice, iar latena efectului este aceeai. Aceste antidepresive sunt greu suportate; creterea cantitii de NA duce la grave accidente cardiace: HTA, aritmii severe. Acestea sunt contraindicate n: - feocromocitom - cnd exist deja o cretere de NA - asocierea cu simpatomimetice (chiar i la doze mici se produce HTA). - consum de alimente bogate n tirozin (alimente fermentate - brnz, bere). Se recomand folosirea lor n depresii ce nu rspund la antidepresive triciclice. Tratamentul depresiilor: - Depresia uoar - tratamentul const n psihoterapie i medicaie antidepresiv. - Depresie moderat - tratament cu antidepresive triciclice i cvadriciclice. - Depresia sever - nu rspunde la tratamentul medicamentos se fac electroocuri. MEDICAMENTE ANTIMANIACALE LITIU Litiu administrat la animale de laborator d o uoar sedare. La omul normal nu produce nimic. La bolnavii n criz maniacal nltur criza mpreun cu manifestrile tipice. Latena efectului este de 5-10 zile; de aceea, la

FARMACOLOGIE
debutul tratamentului se administreaz neuroleptice cu rol de a liniti pacientul. Neurolepticele se dau pn i face efectul litiul; dup aceea, se administreaz numai litiu. n mania acut se administreaz Li i antipsihotice timp de 5-10 zile; dup aceast perioad se d doar Li. Reacii adverse - sunt de tip toxic: + - reversibile: crete retenia de Na i H2O la nceput de tratament apar edeme pe gambe; crete volumul tiroidei cu hipertiroidism. - ireversibile: tubulopatie renal crete diureza; poliurie i polidipsie (apare ca mecanism compensator n poliurie) apare diabetul insipid nefrogen. Li devine periculos dac concentraia plasmatic depete de 2-3 ori concentraia sanguin terapeutic. Biodisponibilitatea Li difer de la persoan la persoan, dar este constant la aceeai persoan. Se monitorizeaz permanent concentraia plasmatic a Li, i astfel frecvena reaciilor adverse scade. FARMACOLOGIE CURS 11 Medicamentele antiepileptice i antiparkinsoniene Medicamentele antiepileptice i antiparkinsoniene influeneaz funciile motorii ale SNC. Antiepilepticele = anticonvulsivantele - sunt capabile s opreasc convulsiile i s scad frecvena de apariie a convulsiilor, indiferent dac apar n epilepsie sau n alte condiii (convulsii febrile, meningitice, etc.). Convulsiile apar pentru c la un moment dat apare un focar ce descarc impulsuri cu frecven mare i foarte sincron. Aceast descrcare are consecine somatice n funcie de localizarea focarului. O descrcare aprut ntr-o zon nervoas, se ntinde n SNC din aproape n aproape (n pat de ulei) cuprinznd zonele nvecinate, determinnd o expresie somatic corespunztoare zonei afectate. Cnd convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunotinei. Cnd generalizarea apare foarte repede, avem de-a face cu marele ru epileptic: pacientul i pierde cunotina, cade, apare o contracie tonic a ntregii musculaturi (muchii extensori, uneori muchii respiratori i cei ai corzilor vocale poate scoate un strigt). Aceste manifestri dureaz cteva secunde sau zeci de secunde, apoi apar micrile spasmodice (1-2 minute), dup care bolnavul cade ntr-un somn profund, hipnotic. Alteori pot apare manifestri psihosomatice = micul ru epileptic - apare o stare de detaare i absen din mediu; dureaz 10-20 secunde, dup care bolnavul i reia activitatea ca i cnd nimic nu s-ar fi ntmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel. Focarul iniial se descarc la un anumit timp de generalizare; n funcie de localizare bolnavul are nite micri specifice sau senzaii specifice (aure); aceste aure sunt prevestitoare pentru criza epileptic. Aura este important pentru c localizeaz focarul epileptic i permite prevenirea medicamentoas a crizei. Medicamentele antiepileptice ntrerup criza i scad frecvena de apariie a crizelor: - scad frecvena de descrcare a excitaiei. - mpiedic extinderea excitaiei n restul creierului. Medicamentele antiepileptice nu acioneaz pe toate crizele epileptice. Se pot produce convulsii epileptice la animalele de laborator cu ajutorul ocurilor electrice. Dac se aplic un oc electric cu o frecven mai mare de 30 Hz, apar stri foarte asemntoare cu marele ru epileptic; dac frecvena este mai mic de 6 Hz, apar stri foarte asemntoare cu micul ru epileptic. Pentetrazolul poate produce la oareci i obolani convulsii asemntoare cu cele de la om. Tratamentul cu antiepileptice este de lung durat; la oprire, foarte frecvent boala reapare. Un astfel de tratament este nsoit de reacii adverse. Exist reacii adverse comune tuturor antiepilepticelor:

FARMACOLOGIE
- efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative; sedarea i efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel nct se dezvolt toleran la efectul sedativ , fr a se dezvolta toleran i la efectul antiepileptic. - afecteaz capacitatea de nvare i de memorare, produc lentoare n activitatea psihointelectual; aceste medicamente nu mpiedic activitatea social, dar este necesar un efort crescut pentru adaptare. - sunt de obicei inductoare enzimatice i cresc metabolismul altor medicamente; frecvent crete i metabolizarea vitaminelor, astfel nct cei aflai sub tratament cu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze De exemplu, 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B12 i acid folic ceea ce le produce o anemie megaloblastic. 1. FENITOINA - ca structur chimic este asemntoare cu fenobarbitalul; nu este activ pe micul ru epileptic; este activ pe marele ru epileptic i pe convulsii tonico-clonice. Mecanism de aciune: blocheaz canalele de Na, avnd efect antiepileptic (nu se mai depolarizeaz aa de uor membranele neuronale). D o serie de reacii adverse: - o uoar sedare de mic intensitate. - reacii adverse digestive: greuri, vrsturi, crampe abdominale. - reacii adverse neurologice: tremor al extremitilor, stri de confuzie, nistagmus (tremor al globilor oculari la fixarea unui punct). - relativ frecvent, d gingivit hipertrofic. - reacii adverse hematologice i imunologice (anemii hemolitice autoimune). - erupii cutanate. - mai rar, boli asemntoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide). 2. CARBAMAZEPINA - seamn cu medicamentele antidepresive triciclice, avnd + mecanism de aciune asemntor: blocheaz canalele de Na . Carbamazepina este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic; poate agrava micul ru epileptic. Mai este eficace n durerile neurologice: nevralgia de trigemen. Este la fel de eficace, dar mai bine suportat ca Fenitoina. Poate produce reacii adverse digestive i neurologice (la fel ca Fenitoina). 3. FENOBARBITALUL - este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic, fr a fi activ micul ru epileptic. Este foarte activ n convulsiile febrile la copii mici (este tratamentul de elecie). Mai este activ i n convulsiile sistemice (meningit). Injectabil, poate avea efect n starea de ru epileptic (starea de ru epileptic = epilepsie cu crize majore ce se succed foarte repede). Este mult mai folosit ca antiepileptic dect ca hipnotic. Fenobarbitalul acioneaz pe receptorii GABA-ergici; acesta se fixeaz de canalul de Cl-, pe situsul specific . Fixarea de receptori produce o modificare steric ce determin deschiderea canalului de Cl- i meninerea lui deschis. Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind contraindicat n boli genetice enzimatice (de ex. porfirii). + 4. PRIMIDONA - acioneaz prin blocarea canalelor de Na . Prin metabolizare se transform rapid n fenobarbital. Are efectele Fenitoinei i Carbamazepinei i reaciile adverse ale Fenobarbitalului. 5. Acidul VALPROIC - este activ pe marele ru epileptic i pe micul ru epileptic. De obicei se folosesc srurile acidului valproic, deoarece persist mai mult n organism. n marele ru epileptic- are aceleai efecte ca Fenitoina i Carbamazepina. n micul ru epileptic are acelai efect ca Etosuximida. Are reacii adverse mai puine dect Fenitoina i Carbamazepina: sedare uoar, dereglri digestive i neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatit) idiosincrazic.

FARMACOLOGIE
Acioneaz prin 2 mecanisme: + 1. Blocarea canalelor de Na 2. Creterea disponibilului de GABA - este mai puin probabil, deoarece se produce pentru doze mai mari dect cele antiepileptice. 6. BENZODIAZEPINELE - Diazepamul - este eficace pentru oprirea convulsiilor tonicoclonice i n starea de ru epileptic. Administrat injectabil este medicamentul de elecie pentru oprirea crizei convulsive. Alte medicamente: VIGABATRINA - inhib GABA-transaminaza crete disponibilul de GABA la nivelul sinapselor GABA-ergice, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic. Nu are efect n micul ru epileptic. GABAPENTINA - crete eliberarea de GABA n fanta sinaptic, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agraveaz micul ru epileptic. Medicamente ce acioneaz n micul ru epieptic ETOSUXIMIDA - are un spectru foarte ngust, acionnd numai n micul ru epileptic, neavnd nici un efect n marele ru epileptic. + + Are mecanism diferit: blocheaz canalele de Ca2 de tip T (canale de Ca 2 speciale), fiind 2+ 2+ canale de Ca receptor dependente. Canalele de Ca voltaj dependente sunt: - presinaptice - pe structuri receptoare - sunt de 2 categorii: - unele care dup ce au fost deschise, stau deschise circa 50 ms (mult) canale de tip L. - unele care rmn deschise puin de tip T. + Etosuximida blocheaz canalele de Ca2 de tip T de la nivelul talamusului, unde exist un pace-maker care descarc impulsuri. Reacii adverse: - sedare de mic intensitate - rar, d manifestri gastrice i neurologice. CLONAZEPAMUL - este eficace n micul ru epileptic, dar are un efect sedativ important. Administrat pe termen lung d tulburri de memorie. Din punct de vedere clinic se folosesc: - n marele ru epileptic i convulsiile tonico-clonice: Fenitoina, i Acidul valproic. - n micul ru epileptic: Etosuximida - n ambele: Acidul valproic Antiparkinsonienele La nivel nigrostriat exist un control al musculaturii striate ce regleaz acurateea, fineea i supleea micrilor voluntare. Acest control este posibil datorit echilibrului ntre dopamin i acetilcolin la nivel nigrostriat. Dezechilibrul ntre cele 2 substane produce manifestri specifice: - scderea cantitii de dopamin sau a numrului de receptori dopaminergici, duce la creterea cantitii de acetilcolin apare sindromul parkinsonian. Boala Parkinson reprezint distrugerea, de cauz necunoscut (distrugere idiopatic), a neuronilor dopaminergici. - creterea cantitii de dopamin - determin 2 feluri de micri: Carbamazepina

FARMACOLOGIE
1. Micri ample i rapide, necontrolate i neprevizibile micri coreice. 2. Micri ample i lente micri ondulante = atetozice. Cele 2 tipuri de micri se pot combina micri coreo-atetozice. n boala Parkinson exist 2 posibiliti de corectare: 1. Administrarea de dopamin 2. Blocarea receptorilor colinergici 1. Administrarea de dopamin nu are efect pentru c dopamina nu trece bariera hematoencefalic; de aceea se adminstreaz un precursor: Levodopa (din doza administrat, 1% ajunge n creier. Levodopa este transformat n dopamin de neuronii serotoninergici i colinergici (cei dopaminergici sunt distrui n Parkinson). Pentru c trece n creier doar 1 %, trebuiesc administrate doze mari. Cantitatea de Levodopa din periferie poate fi transformat de Dopa-carboxilaz fie n dopamin, fie n noradrenalin. Aceste substane produc reacii adverse noradrenergice: tahicardie, aritmii, hipertensiune arterial. S-a gsit, ns, substane care inhib Dopa-carboxilaza: Carbidopa i Benserazida. Acestea inhib enzima i nu strbat bariera hematoencefalic. Aciunea acestor 2 substane are 3 consecine: - nu se sintetizeaz Dopa n periferie - crete cantitatea ce trece n creier (10%) - nu se formeaz noradrenalin Eficacitatea tratamentului este limitat n timp (dup civa ani scade) datorit distrugerii continue a neuronilor dopaminergici. n boala Parkinson poate apare un fenomen bizar: fenomene On / Off = perioade de ameliorare/agravare ce apar ntre 2 administrri. Aceste fenomene dispar dac se administreaz cu o frecven crescut medicamente antiparkinsoniene, fr s se depeasc doza pe 24 de ore. Reacii adverse: - stare de grea i vrsturi - datorit stimulrii neuronilor dopaminergici de la nivelul hipotalamusului; aceste efecte nu pot fi contracarate de antivomitive, pentru c acestea blocheaz receptorii dopaminergici. - uneori sunt necesare doze mari pot produce micri coreo-atetozice - tulburri psihice - halucinaii, stri onirice. Bromocriptina - este un agonist parial. Are efect mai slab dect Levodopa, dar nu produce reaciile adverse ale Levodopei (nu este transformat n noradrenalin). Este mai puin folosit. De obicei, se folosete la nceputul tratamentului. n rest, se folosete n scderea secreiei de prolactin. Selegilina - inhib selectiv MAO B din creier. MAO B metabolizeaz dopamina crete disponibilul de dopamin, avnd efect antiparkinsonian. Are aceeai intensitate cu Levodopa. Nu se tie precis dac efectul ndelungat al Selegilinei se datoreaz creterii disponibilului de dopamin, sau mpiedic distrucia neuronilor dopaminergici. Efectul lung las impresia de stopare a evoluiei bolii. Amantadina - crete eliberarea de dopamin n fanta sinaptic. Are mai mic intensitate i eficacitate. Este medicamentul de rezerv cnd reaciile adverse ale celorlalte medicamente nu permite administrarea acestora. 2. Trihexifenidil (Romparkin) - blocheaz receptorii colinergici i ar trebui s echilibreze balana ntre dopamin i acetilcolin. ns Romparkinul crete supleea micrilor, dar nu combate tremorul. Deci, nu este un medicament de prim intenie, ci mai degrab se asociaz cu altele. Este important n corectarea sindromului extrapiramidal produs de tratamentul cu neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca i receptorii din periferie produce glaucom, constipaie (efecte parasimpatolitice). CURS 13

FARMACOLOGIE
Substantele ontacoide Substantele ontacoide actioneaza in apropierea locului lor de formare si au diverse functii fiziologice pe care si le exercita prin receptori specifici. Aceste substante sunt reprezentate de eicosanoide , care sunt de mai multe tipuri : - prostaglandine (PG) - prostacicline (PC) - tromboxani (Tx) - leucotriene (LT) - factorul activator plachetar Eicosanoidele sunt derivati ai acidului arahidonic din care rezulta o serie de substante , pe 2 cai : 1. Calea ciclooxigenazei se formeaza PG, PC, Tx 2. Calea lipooxigenazei se formeaza LT.

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE Fosfolipaza A2 ACID ARAHIDONIC Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

PG-G2 PG-H2 LT-B4 PG-E2 PG-F2 PG-I2 (PC) Tx-A2

LT-A4

LT-C4

LT-D4

Eicosanoidele au numeroase roluri : 1. Majoritatea PG produc vasodilatatie in multe teritorii ; PC are actiunea vasodilatatoare, iar Tx are actiune vasoconstrictoare. LT-C4 si LT-D4 scad tensiunea arteriala , probabil prin deprimarea inimii si diminuarii volemiei prin favorizarea exudarii plasmatice. 2. Intervin in generarea senzatiei de durere si favorizeaza efectul algogen al altor substante tisular active , ca serotonina si histamina. 3. Intervin sn generarea inflamatiei : au efect vasodilatator local, cresc permeabilitatea capilarelor, favorizand exudatia si are efect chemotactic pentru celulele proinflamatorii. 4. Intervin in producerea febrei. 5. Intervin in functionalitatea tubului digestiv : constituie un factor normal de aparare a mucoasei gastroduodenale fata de diverse agresiuni, in special fata de HCl din stomac, probabil prin cresterea secretiei de mucus (PG-E si PC ). 6. Intervin in reglarea motilitatii uterine : PG-F, PG-E2 stimuleaza contractia uterina, atat cea fazica, care ajuta la expulzia fatului in timpul travaliului, cat si cea tonica.

FARMACOLOGIE
7. Intervin in reglarea unor functii sanguine : a. PG-I2 se produce cu precadere la nivelul endoteliului vascular si are ca efect vasodilatatia si scaderea capacitatii de agregare a trombocitelor. b. Tx A2 - se produce cu precadere la nivelul trombocitelor si are ca efect vasoconstrictia si cresterea capacitatii de agregare a trombocitelor. Deci intre PG-I2 si Tx A2 se creeaza un echilibru dinamic care asigura o agregabilitate normala a trombocitelor, contribuind la echilibrul homeostaziei sanguine. 8. PG-E2 creste fluxul sanguin renal, mareste salurezasi stimuleaza secretia de renina. 9. PG-F contracta musculatura neteda bronsica , iar PG-E si PC o relaxeaza. Efectele eicosanoidelor se datoreaza activarii unor receptori specifici cuplati cu proteina G. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE Antinflamatoarele nesteroidiene au 3 efecte majore : 1. Analgezic 2. Antiinflamator 3. Antipiretic 1. ACIDUL ACETILSALICILIC (aspirina) - are actiune analgezica, antiinflamatoare si antipiretica , si actioneaza prin inhibarea ciclooxigenazei, care determina inhibarea sintezei de PG. EFECTE : - analgetic - difera de efectul analgetic al opioidelor, deoarece el actioneaza prin scaderea pragului sensibilitatii dureroase, si nu prin cresterea suportabilitatii. Actioneaza mai bine asupra durerii fazice decat asupra durerii tonice , si datorita faptului ca are si efect antiinflamator, actioneaza in special asupra durerilor produse de inflamatie. Pentru efectul analgetic este indicat in durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. Efectul analgetic se manifesta la doze de 500mg-1g/ o data. - actiunea antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice : reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoida si spondilita anchilopoietica. Actiunea antiinflamatoare se datoreaza deprimarii sintezei PG-E1 si PG-E2 ca urmare a inhibarii PG-sintetazei. Efectul antiinflamator se manifesta la doze de 2-4g / 24 ore. - actiune antipiretica - prin impiedicarea dereglarii centrului termoreglator sub influenta pirogenilor. - intervine in modificarea agregabilitatii plachetare : - dozele mici vor inhiba cu precadere ciclooxigenaza de la nivelul trombocitelor si mai putin ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ; deci scaderea sintezei de Tx A2 are efect antiagregant plachetar. - dozele mari inhiba si ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ceea ce duce la scaderea sintezei de PC efectul antiagregant dispare pentru ca PC-I2 inhiba agregarea plachetara. Efectul antiagregant se manifesta la doze de 100-300 mg / o data . - efect tocolitic ( relaxeaza uterul) - este util in tratamentul dismenoreei ; se administreaza cu prudenta pentru combaterea contractiilor la femeile gravide (tratamentul trebuie intrerupt inainatea nasterii datorita riscului de sangerare . Concentratiile sanguine de salicilat rezultat prin hidroliza sunt de circa 60 g/ml pentru o doza terapuetica unica si de 150-300 g/ml pentru administrarea cronica de doze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aparea incepand de la 200 g/ml , iar tulburarile metabolice grave apar la peste 450 g/ml.

FARMACOLOGIE
T este de circa 20 min. pentru acidul acetisalicilic si de 3-30 ore pentru salicilat. Eliminarea se face pe cale renala. REAC|II ADVERSE : - efect iritant pe mucoasa gastroduodenala : poate agrava sau produce gastritele si ulcerele . - inhibarea ciclooxigenazei deviaza metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de LT ceea ce poate duce la aparitia astmului bronsic sau la agravarea acestuia. - poate produce afectari parenhimatoase hepatice si renale, reversibile. - poate provoca reactii alergice (2% din cazuri). - dozele mari provoaca fenomene de salicilism : ameteli, cefalee, trinitus si ..........., tulburari de vedere, greata, voma, somnolenta sau excitatie cu stare convulsiva, hipertermie, eruptii acneiforme. - la doze foarte mari produce intoxicatia acuta : tulburarile neuropsihice se agraveaza, apar fenomene psihotice si halucinatorii, convulsii, coma , colaps prin dilatare vasculara directa si paralizie vasomotorie centrala ; bolnavul poate muri prin insuficienta respiratorie. INDICA|II : 1. Ca analgetic in diverse dureri : 500mg-1g / o data ; la copii se recomanda 10-20 mg/ Kg la 6 ore. 2. Ca antiagregant plachetar, in doze de 100-300 mg pe cale orala. 3. Ca antiinflamator : 2-4 g / 24 ore. In tratamentul reumatismului articular acut se dau 58 g / zi fractionat , cate 1g o data ; in poliartrita reumatoida (3-5g/zi ). CONTRAINDICA|II : - insuficienta hepatica si renala severe - la ulcerosi - boli hematologice : hipoprotrombinemie , hemofilie. - copii sub 5 ani. 2. DERIVA|I DE PARA-AMINO-FENOL a. Fenacetina - are actiune analgetica si antipiretica moderata si actiune antiinflamatorie slaba, fiind utilizata mai ales in asociatii antinevralgice. Prin metabolizare se transforma in paracetamol, care este mai bine suportat, ea mai formand si alti metaboliti, care sunt toxici pentru rinichi (pot produce nefrita toxica). Actioneaza si la nivelul SNC unde inhiba ciclooxigenaza. Reactii adeverse : - eruptii cutanate si leucopenie alergica - folosirea cronica duce la methemoglobinemie si anemie hemolitica. Se administreaza oral, 300-600 mg / o data. b. Paracetamolul - are aceleasi proprietati ca fenacetina, dar provoaca mai putin methemoglobinemie si nu favorizeaza hemoliza. Poate produce insa trombocitopenie. Reactii adverse - in doze mari produce o afectare toxica a ficatului. Se administreaza oral, 500mg o data , maxim 2,5g / zi . Un comprimat are 500mg. 3. DERIVA|I DE FENAZON{ a. Aminofenazona (Piramidon) - are proprietati analgetice antipiretice asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar are efecte antiinflamatorii mai reduse. Reactii adverse : - poate produce aplazie medulara de natura alergica cu mortalitate mare - prezinta risc cancerigen - eruptii cutanate

FARMACOLOGIE
- edem angioneurotic Se administreaza oral cate 300-600 mg / odata . b. Metamizolul sodic sau noraminofenazona (Algocalmin, Nevralgin) are toate proprietatile aspirinei, efectul analgetic fiind mai intens decat cel antipiretic, iar efectul antiinflamator fiind slab. Nu prezinta risc cancerigen, dar poate declansa aplazia medulara si agranulocitoza la bolnavii cu agranulocitoza la aminofenazona in antecedente. Un avantaj este faptul ca fiind solubil in apa, poate fi administrat si parenteral. c. Fenilbutazona si Oxifenbutazona au actiune, in principal, antiinflamatorie (antireumatica).Calmeaza durerea si scad fenomenele inflamatorii in poliartrita reumatoida, spondilita anchilopoietica, reumatism cronic, criza gutoasa, tromboflebita. Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si poate deplasa de pe proteine alte medicamente : anticoagulantele orale, sulfamide antidiabetice, sulfamide antibacteriene, carora le creste, asftel, efectul. Din metabolizarea Fenilbutazonei rezulta Oxifenbutazona (cu proprietati antiinflamatoare si de retentie hidrosalina) si -hidroxi-fenilbutazona (cu proprietati uricozurice , utila in tratamentul gutei. Reactii adverse : - iritatie gastrica cu arsuri, dureri epigastrice, greata, voma. - activarea ulcerului gastroduodenal si favorizarea complicatiilor: ............., melena, perforatii, penetratii. - retentie hidrosalina edeme. - risc de agranulocitoza si aplazie medulara . Contraindicatii : - la ulcerosi - la cardiaci , hipertensivi - in boli renale sau hepatice - in boli de sange si in alergii. Se administreaza oral, 600mg/zi timp de 7-10 zile, in 3 prize, dupa mese. Se poate administra si intramuscular si intrarectal. 4. INDOMETACINA - este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al sintezei de PG, efectul antiinflamator fiind mai puternic decat cel antipiretic si cel analgetic. Indicatii : - spondilita anchilopoietica - coxartroza - crize de guta - dismenoree Reactii adverse : - anorexie, greata, epigastralgii, diaree, ulcer - icter - potenteaza efectul anticoagulantelor orale risc de sangerare - tulburari de vedere - neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica (foarte rar ) - reactii alergice de tip anafilactic : eruptii urticariene, crize de astm. Contraindicatii : - ulcerosi - psihotici, parkinsonieni, epileptici (poate agrava boala). Se administreaza oral, in doze de 25 mg de 3-4 ori /zi, dupa mese.

FARMACOLOGIE
5. PIROXICAMUL - are toate proprietatile antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar durata efectului este lunga, astfel incat se poate administra o data/zi . Determina o iritatie gastrica puternica. 6. MELOXICAMUL - este inrudit cu Piroxicamul, are aceleasi efecte, dar riscul de afectare digestiva este mult mai mic. De asemenea, efectul antiagregant plachetar este mai mic. Studierea acestu medicamnet a dus la concluzia ca ciclooxigenaza este de 2 tipuri : - Ciclooxigenaza 1 care produce in mod tonic PG care sunt implicate cu precadere in mentinerea integritatii mucoasei digestive si in mentinerea normala a agregabilitati plachetare. - Ciclooxigenaza 2 care actioneaza fazic producand PG implicate in durere, febra si inflamatii. Deci, Meloxicamul inhiba mai mult ciclooxigenaza 2 decat ciclooxigenaza 1. Alte medicamente care inhiba selectiv ciclooxigenaza 2 sunt : Rofecoxitolul si Colecoxitolul care au efect antiinflamator, antipiretic si analgetic, fiind utile in tratamentul durerilor articulare cronice, in tratamentul dismenoreei, fara efecte pe mucoasa gastrica. Deoarece nu inhiba ciclooxigenaza 1, nu pot fi utilizate ca antiagregante plachetare. 7. ...................(Singulair) - inhiba specific receptorii pentru LT-C4 si LT-D4 aavand efect antiasmatic, cu eficacitate maxima pe astmul provocat de antiinflamatoarele nesteroidiene (in special astumul produs de aspirina). 8. Alte antiinflamatoare sunt : a. Iboprofenul (Brufen) este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte asemanatoare cu acidul acetilsalicilic. Reactii adverse: - tulburari dispeptice, mai ales gastralgii. - hemoragii digestive si ulcer (foarte rar) - citoliza hepatica - tulburari de vedere - tulburari hematologice Contraindicatii: - ulcerul si afectiunile hepatice - tulburari hematologice. b. Ketoprofenul si Diclofenacul (Voltaren) - sunt derivati aril-acetici cu proprietati similare Ibuprofenului, dar mai activi ca acesta. Au in special efect antiinflamator.

CURS 14 Histamina i antihistaminicele Histamina este o amin biogen care rezult prin decarboxilarea histidinei, reacie catabolizat de histidin-decarboxilaz. Majoritar, histamina este format n mastocite i n leucocitele bazofile, unde se gsete depozitat n formaiuni granulare, mpreun cu heparina, condroitin sulfai i ATP, iar cantiti mici se formeaz n mucoasa gastrica, unii neuroni i n esuturile care se dezvolta repede. Eliberarea din granule se face pe 2 ci: 1. Imunologica - pe suprafaa mastocitelor se leag Ig E sau Ig G, avnd drept efect + eliberarea de histamina cu consum de energie i Ca2 . Refacerea depozitelor se face dup cteva zile sau sptmni. 2. Prin mecanism de feed-back negativ, prin receptorii H2 ce se gsesc pe mastocitele din piele i bazofilele din snge. Din punct de vedere farmacologic, este importanta eliberarea chimica (morfina i tubocurarina) i mecanica de histamina. Orice agresiune chimica sau mecanica duce la eliberarea de histamina.

FARMACOLOGIE
Principalele cai de metabolizare constau n N-metilare, urmata de dezaminarea oxidativa sub influenta MAO, cu formare de acid imidazol acetic, sau sub influenta DAO, cu formare de acid imidazol acetic, care este n parte ribozoconjugat. n cursul administrrii orale, histamina este practic n ntregime inactivata de flora intestinala, cu formare de N-acetilhistamina. Mecanisme de aciune Mecanismul de aciune este reprezentat de acionarea specifica pe receptorii situai pe membranele celulare. Receptorii histaminici sunt de 3 tipuri; - H1 - localizat la nivelul musculaturii netede endoteliale, n creier (pe membrana postsinaptic). Sunt cuplai cu o proteina G legata de fosfolipaza C acioneaz prin creterea ITP i DAG. Un agonist parial selectiv este Fluorofenil histamina. - H2 - se gsesc n mucoasa gastrica, miocard, mastocite (mecanism de feed-back), creier (postsinaptic). Acest receptor este cuplat pozitiv cu adenilat cilaza (creste AMPc). Ca agonist parial selectiv: Dimaprid. - H3 - se gsesc n creier (presinaptic), plex mienteric. Sunt cuplai cu proteinele Gi scad concentraia de AMPc. Efectele histaminei 1. Pe aparatul cardiovascular: - hipotensiune explicata printr-o vasodilataie directa mediata H1 (cel mai important) i H2 la nivelul arteriolelor i sfincterelor precapilare - tahicardie reflexa i tahicardie prin aciune directa mediata H2 pe miocard. - cefalee pulsatila, senzaie de cldur, nroirea tegumentelor, prin efecte vasodilatatoare prin secreie de EDRF. - creste permeabilitatea vasculara edem. 2. Pe aparatul digestiv: - stimuleaz puternic secreia gastrica de HCl, pepsina i factor intrinsec (H1). - contracie a musculaturii gastrointestinale - la doze mari se produce diaree (H1). - stimuleaz secreia intestinala i cea a colonului. 3. Pe aparatul respirator: bronhoconstricie - efect slab la omul sntos i efect marcat la astmatici. 4. La nivelul terminaiilor nervoase: introdus intradermic provoac durere, prurit i dezvolt rapid o reacie vascular caracteristic, asemntoare papulei urticariene, numita tripla reacie: la nivelul injectrii apare o pat roie circular care este rapid nlocuit de o papul, nconjurat de o areol roie, neregulat. 5. Pe musculatura neted a aparatului genitourinar efectele sunt nesemnificative, dar unele femei gravide cu reacii anafilactice au avortat. 6. La doze mari este stimulata secreia MSR. Reacii adverse: - hipotensiune cu caracter ortostatic - cefalee - cldur, nroirea pielii. Histamina nu se administreaza ca medicament ! n terapeutic se folosesc antihistaminicele. ANTIHISTAMINICE H1

FARMACOLOGIE
(Antagonitii H1 selectivi) Din punct de vedere al cronologiei descoperii lor avem: 1. Antihistaminice de generaia I - dau sedare 2. Antihistaminice de generaia II - nu dau sedare pentru ca nu strbat bariera hematoencefalic. Antihistaminicele se absorb rapid i n proporie mare din intestin, i se distribuie larg n organism. Sunt metbolizate intensiv n ficat, majoritatea avnd efect relativ scurt: 4-6 ore. Medizina acioneaz 24 de ore, fiind antihistaminic cu aciune lunga. Antihistaminicele sunt amine ce prezint metabolii activi. Antihistaminicele au 2 categorii de aciuni: 1. Aciune care apare prin blocarea H1 - aciune antagonist complet reversibil. Au efect slab pe H3, iar efectul pe H2 este aproape neglijabil. Antihistaminicele H1 au efect antialergic. 2. Aciuni care apar prin alte mecanisme - pentru ca are structura asemntoare cu substanele care acioneaz pe receptorii colinergici, serotoninergici, 1 adrenergici. Au urmtoarele efecte: - sedare de intensitate variabila n funcie de produs (la copii pot sa apar fenomene de excitaie). - antiemetic - daca sunt administrate n profilaxia rului de micare - efect anticolinergic - prin blocarea receptorilor muscarinici. Aceste medicamente pot avea efecte favorabile i n unele rinite nonalergiceprin efecte parasimpatolitice. - efect antiparkinsonian - prin efect anticolinergic. - antagoniti pe 1 adrenergici - Fenotiazine - produc hipotensiune arteriala ortostatica. - pot bloca receptorii serotoninergici fr manifestri clinice importante. - aciune anestezica de tip local: Difenilhidramina i Prometazina blocheaz receptorii din + canalele de Na . 1. Antihistaminice din generaia I: a. Dimenhidrina - are efect sedativ puternic; se folosete pentru profilaxia rului de micare. b. Pirilamina - are efect sedativ moderat, ajutnd la instalarea somnului (nu induce somnul). c. Ciclizina i Meclizina - antihistaminice H1 cu efect sedativ slab, cu durata lunga de aciune, folosita i pentru profilaxia rului de micare. d. Clorfeniramina - este un sedativ slab, fiind un antialergic puternic; mai este folosit n asociaii medicamentoase n tratamentul rcelii. e. Prometazina - este fenotiazina cu efect sedativ destul de puternic. Efectul antihistaminic se instaleaz lent i este durabil - circa 12 ore. Are efect antiemetic eficace. Are oarecare aciune anticolinergic i antiserotoninergic; este anestezic local i analgetic. Se administreaz oral sub forma de clorhidrat, maleat sau teoclat de Prometazina, n doze de 25 mg seara la culcare. n urgente se dau 50 mg i.m. sau n perfuzie i.v. Este folosit i ca medicaie preanestezic sau ca sedativ i pentru combaterea insomniei, 25-50 mg seara. f. Ciproheptadina - are cea mai marcat aciune antiserotoninergic. 2. Antihistaminice din generaia II: a. Astenizolul (Hismanal) - are structura piperidinic i efect de lunga durata; se administreaz o data /zi i nu are efecte sedative sau anticolinergice. b. Terfenadina - are structura piperidinic i efect de lung durat ce se instaleaz rapid. c. Loratadina (Claritine) - are structura piperidinica i efect de lunga durata. d. Cetirizina este un compus cu structura piperazinic i are aceleai caracteristici ca cele de mai sus. INDICAII

FARMACOLOGIE
1. Reacii alergice - sunt de prim alegere pentru profilaxia i tratamentul reaciilor alergice slabe i moderate: n rinite alergice; n astm bronic nu se administreaz antihistaminice H1 pentru c au efect foarte slab. n reaciile alergice au efecte: sedativ, efecte de tip atropinic (retenie de urin), hipotensiune ortostatic, aritmii. 2. Dermatite atopice - are efect sedativ i antipruriginos. Nu se poate stabili care antihistaminic H1 este mai bun; de aceea se testeaz. n terapiile de lung durat, efectul poate s scad. 3. Ru de micare - pentru profilaxie, n special Dimenhidrina i Prometazina (cele de generaia I de obicei). Sunt indicate n afeciuni vestibulare (sindrom Meniere), grea matinal la gravide (nu toate antihistaminicele se pot da la gravide: piperazinele sunt contraindicate). Medicaia metabolic 1. Tratamentul gutei 2. Medicamente care influeneaz metabolismul oaselor. 1. Tratamentul gutei Guta este o afeciune metabolic familial caracterizat prin episoade recente de artrit acut produs prin depozitarea uratului monosodic n articulaii i cartilaje. De asemenea, pot s apar calculi de acid uric n rinichi. Guta este asociat cu creterea concentraiei de acid uric n plasm. Tratamentul are ca scopuri: - ndeprtarea atacului acut de gut. - prevenirea recurenelor atacurilor i litiazei urice. Patogenie: Crete concentraia de acid uric n lichidul sinovial, acidul uric cristalizeaz, iar cristalele sunt fagocitate de celulele sinovialei; aceste celule elibereaz prostaglandine, enzime lizozomale, IL1, etc. Aceste substane acioneaz ca factori chemotactici pentru PMN, producndu-se astfel amplificarea procesului inflamator n articulaii. Cele mai eficiente medicamente, ca tratament cronic, de prevenire a recurenelor, sunt cele care inhib activitatea leucocitelor. Tratamentul se prescrie numai la bolnavii cu gut i/sau cu litiaz uric. Deci, dac pacientul are hiperuricemie fr manifestri clinice, nu se d tratament. Medicamente
1.

Colchicina este un alcaloid care se absoarbe foarte uor i are un efect spectacular pentru pacient: atenueaz durerea i inflamaia de la nivelul articulaiilor n 12-24 de ore i le nltur n 2-3 zile. Nu are alte efecte metabolice i nu modific metabolismul acidului uric. Mecanism de aciune: se leag de tubulin (o protein intracelular) i inhib polimerizarea sa n microtubuli leucocitele nu mai pot migra la locul inflamaiei i nu se realizeaz fagocitoza cristalelor de acid uric. De asemenea, diminueaz producerea de acid lactic scade depunerea uratului (depunerea este favorizat de mediu acid). Indicaii: se administreaz n atacul acut de gut. Doza este de 0,5 mg, apoi cte 0,5 mg din 2 n 2 ore pn cnd dispare durerea sau apar reaciile adverse. Dac tratamentul este bine suportat se administreaz i tratament cronic. Reacii adverse: are un efect toxic mitotic, mpiedicnd formarea fusului de diviziune, prin legarea de proteina microtubular din structura sa. Astfel, se blocheaz mitoza n metafaz nucleii devin anormali, iar celulele pot muri toxicitatea ei este mare. Poate provoca: grea, vom, diaree, colici, gastroenterit acut. n administrarea cronic poate deprima

FARMACOLOGIE
hematopoieza, cu risc de agranulocitoz i anemie aplastic. Dac apare diaree, se nlocuiete Colchicina cu un antiinflamator nesteroidian. Se pot folosi toate, dar de obicei se folosete Indometacina: 50 mg la 6 ore; dup 3-4 prize apare rspuns favorabil se scade doza: 25 mg de 3-4 ori pe zi, timp de 4-5 zile. Nu sunt indicai salicilaii, pentru c aspirina la doze mici favorizeaz retenia de acid uric. 2. Uricozurice A. Probenecid crete secreia urinar a acidului uric, ca urmare a inhibrii sistemului transportor implicat n reabsorbia tubular a acestuia. Are un efect destul de lung. Reacii adverse: n doze mari inhib secreia tubular a penicilinelor, ducnd la creterea nivelului plasmatic al acestora. Poate da: erupii cutanate alergice, fenomene de iritaie gastrointestinal (se administreaz cu pruden n ulcer). Poate favoriza formare de calculi renali de acid uric; de aceea se administreaz lichide i se alcalinizeaz urina. B. Sulfinpirazona (Anturan) este un metabolit al Fenilbutazonei. Este, de asemenea, inhibitor al reabsorbiei tubulare la nivel renal. Efectul este comparabil cu Probenecidului i este antagonizat de salicilai Administrate n perioadele asimptomatice dintre accesele de gut i n artrita cronic tofic, scade valorile uricemiei ctre normal, mpiedic sau reduce frecvena acceselor i micoreaz complicaiile viscerale i osoase. 3. Allopurinol - este un analog sintetic al hipoxantinei (precursor al acidului uric) care inhib etapele terminale ale biosintezei de acid uric pentru c inhib xantinoxidaza (transform hipoxantina n xantin i pe aceasta n acid uric). Se folosete pe perioad lung (civa ani sau toat viaa), la pacienii cu tofi gutoi sau care elimin cantiti crescute de acid uric. Reacii adverse: este n general bine suportat. Se recomand ca la nceputul tratamentului s se asocieze cu doze mici de Colchicin, pentru a preveni crizele gutoase. Poate da intoleran gastrointestinal, nevrit periferic i vasculit necrozant. Pe timpul tratamentului pacientul nu trebuie s consume baze purinice (carne). 2. Medicamente care influeneaz metabolismul oaselor Reglarea metabolismului Ca2+ i fosfailor: - Parathormonul este hormonul principal crete concentraia de Ca i scade fosfatemia. La nivelul oaselor crete activitatea i numrul osteoclatilor. n rinichi crete reabsorbia de Ca i scade reabsorbia fosfailor. - Vitamina D se formeaz n piele din 7 dehidro-colesterol sub aciunea razelor UV. Din punct de vedere farmacologic ne intereseaz vitamina D3. Efectele vitaminei D: crete absorbia intestinal de Ca i a fosfailor, scade excreia renal a cestora, stimuleaz procesului de resorbie osoas crete calcemia i fosfatemia. - Calcitonina scade calcemia i fosfatemia prin inhibarea resorbiei osoase i prin scderea reabsorbiei tubulare. - Glucocorticoizii inhib transportul Ca prin peretele intestinal, crete excreia renal a Ca, crete resorbia osoas i blocheaz sinteza fibrelor de colagen la nivelul oaselor. Grupe de medicamente: 1. Bifosfonai A. Etidronat B. Pamidronat C. Alendronat

FARMACOLOGIE
Bifosfonaii ntrzie formarea cristalelor de hidroxiapatit. Absoria de Ca din intestin este redus (maxim cu 10 %). Alimentele ingerate scad acest procent; de aceea se administreaz pe stomacul gol). Reacii adverse: reflux gastro-esofagian pacientul trebuie s stea n ortostatism circa 1 or. Se acumuleaz n oase unde rmne cteva luni (acesta este T). Indicaii: se administreaz n hipercalcemia asociat cu procesele maligne, osteoporoz, sindromul de calcificare ectopic, boala Paget. 2. Plicamicina este un antibiotic citotoxic indicat n unele forme de hipercalcemie. Principala indicaie este boala Paget. Mecanism: se leag de ADN i inhib sinteza de ARN. Reacii adverse: are toxicitate mare. 3. Diureticele diureticele tiazide (de ans Henle) scad excreia renal a Ca. Hipercalcemia Trebuie tratat pentru c se nsoete de o deprimare progresiv a SNC ce poate evolua spre com sau deces. Cauze: hiperparatiroidism, cancer nsoit sau nu de metastaze osoase, terapia cu diuretice tiazinice. Medicamente administrate: - diuretice saline - Bifosfonai: Pamidronat perfuzie i.v. cu 60-90 mg - calcitonin nu are efecte puternice, dar este lipsit de reacii adverse. - nitrat de galiu (n USA) inhib resorbia osoas; se administreaz n perfuzii i.v. timp de 5 zile, 200 mg/ zi / m2. - plicamicin - de obicei se dau fosfai cea mai rapid cale: administrare de soluii perfuzabile: 1.5 g de fosfat elementar n perfuzie i.v. 6-8 ore. - glucocorticoizii. Hipocalcemia Are urmtoarele manifestri: tetanie, parestezii, risc de laringospasm, convulsii. Cauze: hipoparatiroidism, deficit de vitamina D, insuficien renal. Medicamente administrate: a). se administreaz Ca i.v., i.m., intern: gluconat de Ca este preferat pentru perfuzii i administrare i.v. fiind mai puin iritant pentru vene. carbonat de Ca preferat pentru uz intern. b). vitamina D (calcitriol) efectul apare n 24-48 de ore. c). preparatele ce asociaz Ca i vitamina D se evit pentru c nu se pot doza exact. Hiperfosfatemia Apare ca o complicaie a insuficienei renale. Se poate rezolva n cadrul dializei. Medicamente administrate: - perfuzii cu glucoz i insulin - se utilizeaz controlul dietei - antiacide cu aluminiu - Al(OH)3, ce formeaz fosfat de aluminiu, care nu se absoarbe. Hipofosfatemia se administreaz oral fosfai.

FARMACOLOGIE
Osteoporoza: Este o pierdere anormal a densitii osoase cu predispoziie la fracturi. Este mai frecvent la femei n perioada menopauzei, dar poate s apar i dup administrarea de glucocorticoizi, n tireotoxicoz, hiperparatiroidism, alcoolici, astronaui. Medicamente administrate: - Dup menopauz se dau ciclic estrogeni pe o perioad lung; pentru c exist riscul de cancer de miometru, se asociaz cu progesteron. - Se mai recomand o diet bogat n Ca i vitamina D. - Calcitonin - Fluor - Bifosfonai. Boala Paget: Este o afeciune osoas localizat, caracterizat printr-o resorbie osoas datorit activitii crescute a osteoclatilor, nsoit de o formare osoas secundar anormal. Cauza acestei boli este incert. Din punct de vedere paraclinic crete fosfataza alcalin n plasm i crete concentraia hidroxiprolinei n urin. Tratament: scderea durerii la nivel local, prevenirea fracturilor. - Calcitonin subcutanat sau i.m. 50-100 UI o dat la 2 zile. - Bifosfonai, dar dau ca reacie advers osteomalacie. - Plicamicina. CURS 17 ANTIARITMICE ANTIARITMICELE sunt medicamente capabile s opreasc o aritmie (s converteasc o aritmie n ritm sinusal). Medicaia antiaritmic cuprinde: 1. Medicamente antiaritmice propriu zise 2. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor Antiaritmicele nltur dereglrile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i de conducere a impulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii: 1. Aritmii prin automatism ectopic 2. Aritmii prin reintrare. Antiaritmicele influeneaz proprietile electrofiziologice ale fibrelor miocardice. Funcia miocardului este caracterizat printr-o secven de modificri ale potenialului transmembranar care corespund unei secvene de micri ionice din mediul intra- i extracelular. Curenii ionici se activeaz i se inactiveaz. Curentul de Na i Ca realizeaz depolarizarea, iar curenii de K sunt repolarizani. Depolarizarea - faza 0 Excitaia, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, determin o depolarizare brusc, urmat de un potenial de aciune (PA) care genereaz contracia sistolic. Aceast depolarizare se datoreaz unui influx busc de ioni de Na prin canalele membranare rapide. Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu rspuns rapid).

FARMACOLOGIE
La nivelul fibrelor miocardice cu automatism propriu, de la nivelul nodului sinusal i atrioventricular, depolarizarea sistolic se face ceva mai lent i are o amplitudine mai mic datorit curentului de Ca de intensitate mai mic, de durat mai lung, ce ptrunde prin canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu rspuns lent). Repolarizarea - cuprinde 3 faze: 1. Faza 1 - repolarizarea rapid- este determinat de oprirea influxului de Na printr-un mecanism de poart (se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor de K, datorit gradientului de concentraie. 2. Faza 2 - faza de platou - efluxul de K este diminuat i apare influxul de Ca; cei 2 cureni sunt de sens contrar, crendu-se un echilibru prin care potenialul este meninut constant. 3. Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de Ca. Potenialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este meninut prin intervenia pompelor de Na, K i Ca.
1 Na 0 3 K
+

Ca2

Micarea liber a ionilor, ca urmare a gradientului electrochimic se face prin structuri specifice: canalele ionice. Proprietile canalelor ionice: - au selectivitate: exist canale de Na, Ca i K. - sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comand deschiderea canalului respectiv la anumite valori ale diferenei de potenial. Astfel, se activeaz curentul corespunztor (n starea activ a canalului). - canalele ionice pot rmne deschise o perioad de timp bine definit exist o constant a canalului specific pentru fiecare canal. La nivelul miocardului valorile sunt: Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms. Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms. Canalul de K - constanta de timp - 500 ms. Exist 3 stri posibile ale canalelor ionice: - deschis (stare activ) - inactivabil - activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se deschide apare influxul de Na i depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n acelai timp, are loc stimularea senzitiv a canalelor de Ca i K, dar canalul Ca se deschide de 10 ori mai greu, fiind canal membranar de tip lent. Dup 0,5 ms se nchide canalul de Na i intr n stare inactivabil. La acest moment canalul de K este activ (i rmne aa pe tot parcursul repolarizrii), iar canalul de Ca nc nu s-a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2, se deschid canalele de Ca; curentul de Ca i curentul de K sunt egale din punct de vedere al intensitii, dar de sens contrar. Dup 50 ms canalul de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3 rmne deschis numai canalul de K care realizeaz repolarizarea. Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar dac nu le-a trecut constanta de timp.

FARMACOLOGIE
Voltajul transmembranar n repaus este de -80-95 mV pentru esutul miocardic cu rspuns rapid, i circa -60 mV pentru cel cu rspuns lent. n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci cnd ajunge la o valoare critic, declaneaz depolarizarea rapid (faza 0). Astfel, se realizeaz automatismul propriu specific nodului sinusal i sistemului Hiss-Purkinje. Celulele nodului sinusal, care se descarc cel mai frecvent, determinnd ritmul inimii, au funcie de pace-maker fiziologic. Suprimarea pace-maker-ului fiziologic sau creterea automatismului altor celule ale esutului specializat determin apariia focarelor de aritmie ectopice, care preiau aceast funcie. Ischemia, acidoza, intoxicaiile, etc. sunt factori patologici capabili s confere celulelor miocardice calitatea de pace-maker. Medicamentele antiaritmice deprim automatismul. Ele acioneaz prin inhibarea depolarizrii spontane diastolice (faza 4). Scderea vitezei depolarizrii face ca valoarea critic pentru declanarea potenialului de aciune s fie atins mai trziu. Conducerea impulsului n miocard depinde de viteza maxim a depolarizrii sistolice (faza 0) i de amplitudinea potenialului de aciune. Deci, cu ct viteza depolarizrii sistolice este mai mare i potenialul de aciune mai amplu, cu att conducerea este mai rapid. n timpul depolarizrii, celulele miocardice sunt inexcitabile, gsindu-se n perioada refractar efectiv(PRE). Durata acestei perioade este legat de durata potenialului de aciune. Prin repolarizare, la un moment dat, capacitatea de rspuns la stimuli revine. Medicamentele care vor ngreuna trecerea canalelor din starea activ n inactivabil vor alungi perioada refractar. Responsivitatea - este capacitatea membranei celulare miocardice de a rspunde la impulsul propagat. Este cu att mai mare, cu ct valoarea potenialului de repaus, n momentul excitaiei, este mai mare. Cnd potenialul de repaus este mare, viteza maxim a depolarizrii crete, respectiv conducerea este mai rapid. Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de intensitate mai mic. Medicamentele care ngreuneaz deschiderea canalelor ionice vor scade excitabilitatea. Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur buna funcionare a miocardului. Cnd aceti parametrii sunt n echilibru, totul decurge normal. Dezechilibrele pot determina aritmii. Deoarece muchiul cardiac constituie un sinciiu funcional, excitaia se propag n toate direciile prin conducere orto- i retrograd. Potenialele de aciune, care circul pe diferite ci, se ciocnesc n anumite puncte anulndu-se reciproc datorit perioadei refractare. n anumite condiii impulsul se propag circular ntr-o singur direcie fr s se mai sting, genernd continuu excitaie. Asemenea aritmii reprezint aritmii prin reintrare. Aceste aritmii presupun un obstacol anatomic sau funcional, care blocheaz conducerea n sens anterograd i determin propagarea lent, pe cale retrograd, de-a lungul circuitului, a undei de excitaie. Aritmiile prin focar ectopic - la un moment dat, apare un focar care poate descrca impulsuri cu o frecven mai mare dect nodul sinusal. Unele medicamente acioneaz prin scderea vitezei de depolarizare lente diastolice PA i atinge punctul critic mai trziu scade frecvena focarului ectopic nodul sinusal i reia funcia de pace-maker. Alte antiaritmice scad excitabilitatea crete pragul de declanare a PA. Clasificarea antiaritmicelor dup Vaugahn - Williams exist 4 clase: I. Blocante ale canalelor de Na. Canalul de Na are 2 pori: - poarta m - se gsete intracanalicular - se deschide repede. - poarta h - se gsete la polul intracelular - se nchide greu. n funcie de poziia celor 2 pori, se definete starea canalului: - starea activabil: poarta m este nchis, iar poarta h deschis.

FARMACOLOGIE
- starea activat: ambele pori sunt deschise. - starea inactivabil: poarta m este deschis i poarta h nchis Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea membranei. Situsul de legare al blocantelor se gsete intracanalicular, ntre cele 2 pori. Fixarea blocantului are 2 consecine: 1. Scade viteza de circulaie a ionilor de Na scade intensitatea curentului de Na scade viteza depolarizrii scade conductibilitatea. Toate blocantele canalelor de Na scad conductibilitatea. 2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta: ngreuneaz deschiderea canalelor scade excitabilitatea. Toate blocantele canalelor de Na scad excitabilitatea. ngreunarea trecerii din starea inactivabil n starea activ duce la creterea PRE. Toate blocantele canalelor de Na cresc raportul PRE/PA. Pentru c situsul este intracanalicular, medicamentul nu se poate fixa oricnd: se fixeaz bine dac canalul este deschis (stare activ). Blocantul se fixeaz mai puin bine dac canalul este n stare inactivabil (poarta m deschis i h nchis) i nu se fixeaz deloc n stare activabil (poarta m nchis i h deschis). Latena de aciune i intensitatea efectului blocantelor canalelor de Na vor fi cu att mai mari cu ct frecvena cordului este mai mare. Deci, blocantele canalelor de Na au afinitate fa de tahiaritmii. Imediat dup repolarizare apar asincronisme funcionale ale canalelor ionice: exist canalele de Na, de care s-a fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n stare activ au PRE crescut, i mai exist canale de Na de care nu s-a fixat medicamentul i au PRE normal. Efectul este cu att mai mare cu ct urmtoarea depolarizare va fi mai precoce. Blocante ale canalelor de Na - are 3 subclase: 1A. Substane care deprim moderat viteza depolarizrii sistolice i alungesc durata PA: CHINIDINA - acioneaz direct la nivelul miocardului prin urmtoarele mecanisme: - deprim moderat conductibilitatea, - alungete durata PA alungete i perioada refractar efectiv (PRE) atrial i a sistemului Hiss-Purkinje. - ngreuneaz deschiderea canalelor de Na scade excitabilitatea este eficace n aritmiile prin focar ectopic. Chinidina are i un slab efect parasimpatolitic antagonizeaz unele din efectele directe: produce tahicardie i facilitarea conducerii atrioventriculare. Dozele mici produc tahicardie, iar dozele mari au efect bradicardizant. Prin efect direct, chinidina scade viteza de conducere, iar prin efectul parasimpatolitic tinde s o creasc. Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxicaii, toxicitatea cardiac se manifest prin bloc atrioventricular i aritmii ventriculare. Indicaii - fiind un antiaritmic cu spectru larg, Chinidina este folosit n: - extrasistole supraventriculare - extrasistole ventriculare - tahicardie sinusal paroxistic - flutter atrial - fibrilaie atrial. Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii tratai. Reacii adverse - poate produce frecvent reacii adverse pe termen lung reaciile adverse apar cu o frecven de 25% (1 la 4): - este greu de suportat digestiv: produce grea, vrsturi, crampe, diaree. - reacii adverse neurologice: cefalee, ameeli, tulburri de vedere, confuzie.

FARMACOLOGIE
- reacii adverse cardiace - bloc atrioventricular sau agravarea lui, insuficien cardiac, hipotensiune (dac se administreaz i.v. nu se administreaz i.v.). - reacii adverse alergice - astm, urticarie, reacii de tip anafilactic. Dozele mari (sau cele mici la persoanele sensibile) pot produce intoxicaie caracteristic cinconism. Manifestri ale cinconismului: greuri, vrsturi, diaree, cefalee, ameeli, stri psihotice, confuzie, tulburri de vedere i auz. Contraindicaii: - n blocuri AV de grad III intr n asistolie datorit deprimrii focarului responsabil de ritmul idioventricular. - n blocul AV de grad II, dozele mari pot face trecerea n bloc AV de grad III. - n fibrilaii atriale cronice: sngele stagneaz n atrii se formeaz trombi n atrii, chinidina mobilizndu-i embolii. - n insuficiena cardiac, la hipotensivi. - n intoxicaia cu digitalic - la bolnavii cu hiperkaliemie. PROCAINAMIDA - are proprieti asemntoare Chinidinei, fiind ns mai bine suportat. Spre deosebire de Chinidin, nu are efect parasimpatolitic (este neglijabil) nu produce tahicardie i scade conducerea atrioventricular. Indicaii - are aceleai indicaii ca i Chinidina. Reacii adverse - dac se administreaz pe termen lung, reaciile adverse apar cu o frecven de 80% din bolnavii tratai. D reacii adverse digestive, neurologice, cardiovasculare, alergice. Poate produce sindrom lupoid. Se administreaz oral sau intravenos. Administrarea i.v. se realizeaz n urgenele cardiologice, pe o perioad scurt de timp, deoarece poate produce, uneori, tulburri neuropsihice. 1B. Substane ce scad puin viteza depolarizrii sistolice i scurteaz durata PA: LIDOCAINA (Xilina) - acioneaz prin urmtorul mecanism: - scad foarte puin conducerea i responsivitatea miocardului ventricular (practic, nu sunt modificate) i ale sistemului de conducere Hiss-Purkinje. Conducerea atrioventricular poate fi ncetinit, atunci cnd este deficitar n prealabil. - perioada refractar efectiv i durata PA n sistemul Hiss-Purkinje i miocardul ventricular sunt scurtate, dar PRE crete relativ, raportat la durata PA. - acioneaz direct asupra miocardului, blocnd canalele de Na, att pe cele activate (n timpul depolarizrii), ct i pe cele inactivate (la nceputul perioadei de repolarizare). Fixarea pe canalele de Na este repede reversibil, ceea ce explic afectarea electiv a miocardului bolnav (depolarizat, cu descrcare rapid). Indicaii - este de ales n aritmiile ventriculare periculoase, fiind larg folosit n serviciile de terapie intensiv. Nu se administreaz oral (se metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic), ci numai i.v. injectabil sau n perfuzie. n injecii i.v. se administreaz 50-100 mg / dat, repetnd eventual dup 5 minute, fr a depi 200-300 mg / or. Pentru susinerea efectului se recomand perfuzia i.v., 1-4 mg/min, pn la maximum 4g / 24 ore. n aritmiile digitalice sau din infarctul miocardic acut se recomand perfuzie i.v. continu pe perioada de 2448 ore. Reacii adverse - Lidocaina este bine suportat circulator. Folosirea dozelor mari impune pruden datorit riscului de colaps. Dozele crescute pot da reacii adverse neurologice: parestezii, sedare, convulsii, confuzie, chiar com.

FARMACOLOGIE
Contraindicaii - la bolnavii cu bloc complet (grad III), deoarece inhib focarul idioventricular, la bolnavii cu insuficien hepatic sever, la cei cu antecedente convulsive i n caz de alergie specific la Lidocain. FENITOINA - are proprieti asemntoare lidocainei. Din punct de vedere farmacocinetic, se absoarbe complet din tubul digestiv, dar absorbia este lent se administreaz oral numai ca tratament de ntreinere, n urgene administrndu-se i.v. Indicaii - n aritmiile din intoxicaiile cu digitalic, pentru c au avantajul de a nu deprima conducerea atrioventricular nu exist risc de bloc. Contraindicaii - injectarea i.v. impune pruden pentru c pot aprea fenomene de deprimare cardiovascular. Supradozarea provoac tulburri cerebeloase. MEXILETINA - este un antiaritmic ce se ncadreaz prin proprietile sale ntre Lidocain i Chinidin. Mecanism de aciune: - ca i Chinidina, scade moderat viteza depolarizrii sistolice n sistemul HissPurkinje i n miocardul ventricular. - ca i Lidocaina, micoreaz PA, dar crete durata relativ PER n sistemul HissPurkinje. Indicaii - Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile prin focar ectopic: aritmii digitalice, IMA. Se poate administra i oral i i.v. Reacii adverse - poate provoca grea, vom, rareori ameeli, foarte rar halucinaii. Dozele mari, date i.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie, convulsii. 1C. Substane care deprim viteza depolarizrii sistolice i nu influeneaz durata PA: Encaidina, Flecaidina, Lorcaidina, Propafenona. ENCAIDINA - mecanisme de aciune: - scade viteza depolarizrii sistolice scade conducerea - nu modific durata PA PRE este puin influenat. - produce un dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmiile prin reintrare (eficacitate de 90-99%). Reacii adverse - pot produce aritmii ventriculare severe (cu o frecven de 8%): torsada vrfurilor. Raportul risc/beneficiu nu este foarte favorabil, de aceea este folosit ca antiaritmic de rezerv n aritmii severe. II. Betablocante - blocarea receptorilor 1 adrenergici scad excitabilitatea, conducerea, frecvena sinusal i contractilitatea. Indicaii - sunt eficace n tratamentul tahicardiilor sinusale. Pentru c scad excitabilitatea sunt utile n tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Pentru c scade conducerea, realizeaz controlul frecvenei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii supraventriculare. Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respective intervine un mecanism simpato-adrenergic. Eficacitatea n tratamentul tahicardiei sinusale, extrasistolele adultului tnr, aritmiile care apar la bolnavii hipertiroidieni. Contraindicaii: insuficien cardiac, astm bronic. Reacii adverse: bradicardie, bloc, deprimarea contraciei miocardului mergnd pn la decompensare la bolnavii cu insuficien cardiac. PROPRANOLOLUL - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n urgene se poate da i.v, cu pruden, n doz de 1-2 mg. ACEBUTOLOLUL, ATENOLOLUL, METOPROLOLUL sunt blocante cu oarecare cardioselectivitate. Folosirea la bolnavii astmatici impune totui pruden. III. Substane care prelungesc perioada refractar - prelungesc perioada PA i perioadei refractare. Acioneaz astfel:

FARMACOLOGIE
- nu modific viteza de depolarizare sistolic - crete durata PA crete PRE - produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmii prin reintrare. - pot produce aritmii cu frecven mare, aritmii ventriculare severe. Aceste antiaritmice sunt de rezerv. AMIODARONA - bradicardizant i eficace n angina pectoral (dar nu se folosete ca antianginos pentru c este riscant datorit aritmiilor severe pe care le produce). Mecanism de aciune - creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul, datorit prelungirii repolarizrii (mai ales n faza a 3-a). Amiodarona blocheaz canalele de Na, mai ales cnd sunt n stare inactiv (la nceputul perioadei de repolarizare); de asemenea, mpiedic + efluxul de K din celulele miocardice. Indicaii - este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente. Se administreaz oral, folosind doze de atac timp de 8-10 zile, apoi se ntreine efectul cu doze mici, cte 5 zile / sptmn. n urgene se poate injecta i.v. Reacii adverse: utilizarea prelungit, fr pauze, poate determina apariia de depozite corneene pigmentare i hipotiroidie. Poate produce aritmii severe, ventriculare. Contraindicaii: n bradicardii, boli tiroidiene. BRETILUL - este un compus cuaternar de amoniu, cu proprieti neurosimpatolitice. Mecanism de aciune: crete caracteristic pragul fibrilaiei ventriculare prin aciune direct asupra miocardului. Indicaii: se folosete excepional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv al fibrilaiei ventriculare. Reacii adverse: grea, vom, bradicardie marcat, hipotensiune. Contraindicaii: n insuficiena cardiac i n bloc complet. SOTALOL - este un -blocant care prelungete mult PA. Este un antiaritmic cu spectru larg, util n diferite aritmii supraventriculare i ventriculare. Indicaii - aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrare. Reacii adverse: dispneea, bradicardia, ameelile i astenia. Insuficiena cardiac n 1% din bolnavii tratai apare pe fondul preexistent al unui deficit de pomp. De asemenea, prezint risc aritmogen. + IV. Blocai ai canalelor de Ca2 VERAPAMILUL - este un antiaritmic foarte activ. Mecanism de aciune: - deprim nodul sinusal bradicardie - deprim nodul atrioventricular inhib conducerea atrioventricular. - scade viteza depolarizrii sistolice + - scade excitabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de Ca2 . - scade conductibilitatea n fibrele cu rspuns lent. - scade contractilitatea n fibrele cu rspuns rapid. - se alungete PRE. Canalele de Ca din faza de platou asigur Ca necesar contraciei miocardice blocarea lor deprim contracia miocardului. De asemenea, mai produce i vasodilataie, putnd fi benefice pentru bolnavii coronarieni. Indicaii - n aritmiile supraventriculare pentru c ncetinete ritmul ventricular i n tahicardia joncional. Reacii adverse: fiind un deprimant miocardic puternic, poate fi cauz de bloc atrioventricular i decompensare. Contraindicaii: nu se d n bloc, insuficien cardiac, bradicardie. Nu se asociaz cu: - Propranololul pentru c apare sumarea deprimrii miocardice.

FARMACOLOGIE
- Digitalice pentru c apare risc mare de bloc - Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune marcat. DILTIAZEMUL - are proprieti asemntoare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic ct i ca antianginos. Tratamentul hipertensiunii arteriale(HTA) Efectul antihipertensiv se poate datora: - diminuarii tonusului simpatic periferic, ca urmare a afectarii functiei unor formatiuni centrale implicate in controlul vasomotor (aa acioneaz clonidina, metildopa, i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice) - paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici (ganglioplegicele) - paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina, rezerpina). - blocarea receptorilor adrenergici (prin Prazosin) sau adrenergici (prin Propranolol). - blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil). - aciune direct asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid, Nitroprusiat de Na). - creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton). - interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin). ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICE PRIN ACTIUNE CENTRAL - aceasta grup conine medicamente care acioneaz asupra SNC i determin scderea tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scderea tensiunii arteriale; totodat, scderea tonusului S periferic determin i scderea secreiei de renin, ducnd din nou la scderea TA CLONIDINA este un derivat imidazolic, agonist selectiv al unor receptori 1, 2 adrenergici presinaptici; stimuleaz rec. 1 adrenergici din creier(nc.tractului solitar i zona incerta) i determin scderea tonusului S periferic. Intervine i un mecanism periferic: stimularea rec. 1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de catecolamine n periferie. Administrat oral, are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid (10 min). Scderea TA este precedat de o cretere a valorilor tensionale, datorit faptului c medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori i la concentraii mari poate s stimuleze i receptorii 1 postsinaptici prin vasoconstricie determin acest vrf de HTA. Durata efectului este variabil 4-24 h; difer de la un pacient la altul, dar este constant pentru acelai pacient. De obicei, se testeaz durata efectului cnd se incepe tratamentul. Dac tratamentul se oprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound i crete TA la valori mai mari dect cele de la nceputul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt mai puin importante dac clonidina se asociaz cu alte antihipertensive. Reacii adverse: uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie. Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderat, folosit n tratamentul formelor medii i severe de HTA, adesea n asociaie cu altele. Mai este folosit i n tratamentul urgenelor hipertensive. Se administreaz oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se incepe cu doze mici). Alfa-metildopa - acioneaz ca analog metabolic al Dopa, ptrunznd n creier i transformndu-se n metil Noradrenalin. Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist mai puternic dect Adrenalina, acioneaz asupra receptorilor adrenergici din creier i scade

FARMACOLOGIE
tonusul simpatic periferic; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic; fluxul sanguin renal se menine. Latena este mai lung (peste 2 ore) i durata de aciune este mai mare dect cea a Clonidinei (12-24 ore). Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile adverse sunt rare. REACII ADVERSE - uscciunea gurii - constipaie - sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale. - fenomene de impoten sexual la brbai. Eficacitatea este moderat. Metil Dopa este indicat la bolnavii cu HTA moderat sau sever, de obicei n asociaii (de ex. cu Furosemid i Hidralazin). Se administreaz oral cte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se folosete n urgenele hipertensive. 2. Ganglioplegice Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor i cardiostimulator. Blocnd ganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpatic. Reprezentani: Pentoliniu i Trimetafan. EFECTE: - scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic - scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier, splin) - antihipertensive foarte puternice Frecvena mare a reaciilor adverse, datorit paraliziei neselective a ggl. vegetativi i caracterul brutal al hipotensiunii, cu scderea aportului sanguin n anumite teritorii importante, limiteaz mult utilizarea terapeutic a lor. Se administreaz i.v. cu efect rapid (1-2 minute) i durat sczut a efectului (aproximativ 10 min.). n tratamentul urgenelor hipertensive se utilizeaz n perfuzie i.v continu, iar ritmul perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arterial. Perfuzia se menine pn cnd un alt antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze. Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate n timpul unor intervenii chirurgicale sngernde, n urgenele hipertensive i pentru tratamentul edemului pulmonar acut. CONTRAINDICAII Este contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie folosit cu mult pruden n caz de ateroscleroz, insuficien renal, boli cardiace i hepatice. 3. Blocantele terminaiilor simpatice Blocantele terminaiilor simpatice inhib terminaiile simpatice periferice interfernd disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos. GUANETIDINA - mpiedica eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic realiznd o denervare simpatic a aparatului cardiovascular. EFECTE - este un antihipertensiv foarte intens; hipotensiunea produs are pronunat caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scderea debitului cardiac, diminuarea slab a rezistenei periferice. -scade fluxul plasmatic cerebral i renal. Denervarea simpatic a cordului, crete sensibilitatea cordului la catecolaminele circulante crete riscul de aritmii i poate agrava cardiopatia ischemic.

FARMACOLOGIE
Absorbia digestiv este incomplet, iar disponibilitatea prezint variaii mari de la o persoan la alta (3-30 % din doza administrat). Este antihipertensiv de rezerv folosit n cazurile de HTA sever sau cnd nu avem o alt soluie. De obicei se asociaz cu alte antihipertensive. Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe de la doze mici n mg i dozele se cresc progresiv n funcie de valoarea TA msurate n ortostatism. REACII ADVERSE - sunt frecvente: - ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz - lipotimie - colaps ortostatic - inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului - retenie hidrosalin - congestie nazal - diaree - bradicardie CONTRAINDICAII - aritmii - cardiopatie ischemic - ateroscleroz - deficite de pomp cardiac - astm bronic - feocromocitom REZERPINA (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia. EFECTE - blocheaz recaptarea catecolaminelor din citoplasm n granulele de depozit; n timp, se ajunge la epuizarea depozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului i tensiunea arterial. Efectul hipotensiv se datoreaz predominant interferrii funciei sinapselor simpatice terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic la nivelul terminaiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior. - diminuarea depozitelor sinaptice de dopamin i serotonin n SNC explic alte efecte ale Rezerpinei: sedare, depresie, tulburri extrapiramidale. Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 sptmni de la prima administrare i se menine timp ndelungat (aproximativ 2 sptmni dup oprirea tratamentului). Dac se administreaz doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dat efectul este mai rapid (aproximativ 1 or). n cazul injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat. REACII ADVERSE - uscciunea gurii - congestie nazal - diaree - sedare, somnolen, depresie - poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal; la cinele de experien produce ulcer. CONTRAINDICAII - ulcer, colit ulceroas - insuficien cardiac - insuficien renal sever - epilepsie - sarcin, alptare. Se folosete n tratamentul formelor moderate i severe de HTA n asociaii cu alte antihipertensive. n urgene hipertensive se administreaz i.m. Dozele obinuite: 0,25-0,5 mg oral o dat pe zi.

FARMACOLOGIE

4. Blocante -adrenergice TOLAZOLINA i FENTOLAMINA sunt derivai imidazolinici, neselectivi, ce blocheaz receptorii 1 postsinaptici provocnd vasodilataie i crescnd reflex tonusul simpaticului (datorit blocrii 2 presinaptice) se produce o descrcare de catecolamine i prin stimularea receptorilor 1 adrenergici determin tahicardie i creterea debitului cardiac; pe de alt parte crete secreia de renin care compenseaz tendina de scdere a TA secundar vasodilataiei. Nu sunt practic antihipertensive. Scad TA n feocromocitom (tumor secretant de catecolamine). Efectul este caracteristic, fiind folosite ca test de diagnostic. INDICAII - feocromocitom - n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai. - pentru prevenirea crizelor hipertensive n cursul interveniilor chirurgicale din feocromocitom. PRAZOSIN (Minipress) - derivat de chinazolin. EFECTE - blocheaz receptorii 1 postsinaptici - provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale; circulaia renal nu este influenat. - nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz receptorii 2 presinaptici acetia pot fi acionai de noradrenalina eliberat din terminaiile simpatice, ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului. Prazosinul scade TA n toate cazurile. REACII ADVERSE - hipotensiune ortostatic, mai puin intens dect cea dat de ganglioplegice i Guanetidin; dar, hipotensiunea ortostatic este foarte important la primul contact al pacientului cu medicamentul (fenomen de prim doz) prima oar se administreaz sub control medical. - poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai. Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei. Se administreaz de regul n asociaii, n formele moderate i severe. Se ncepe cu doze mici (0,5 mg) care cresc progresiv. Doza util obinuit este 5-10 mg/zi. Dac fenomenele de hipotensiune se repet se recomand administrarea seara la culcare. 5. Beta blocante EFECTE - blocarea receptorilor adrenergici din creier determin scderea tonusului simpatic periferic. - blocarea receptorilor 1 adrenergici de la nivelul cordului determin scderea forei de contracie, a frecvenei cordului i a debitului cardiac. - blocarea receptorilor 1(??) adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea secreiei de renin. Efectul blocantelor este un efect de sumaie algebric ntre tendina de a scade i tendina de a crete tensiunea.

FARMACOLOGIE
blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial. Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite n toate formele de hipretensiune arterial singure sau n asociaie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive. REACII ADVERSE - agravarea blocurilor AV - decompensarea insuficienei cardiace. - agravarea astmului bronic - arterite sau ishemie periferic - tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici Sunt considerate antihipertensive de prim alegere. ALTE INDICAII - crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu blocante) - angin pectoral - aritmii ectopice CONTRAINDICAII - astm bronic - insuficien cardiac necontrolat - bloc AV de grad mare - bradicardie marcat - afeciuni vasculospastice. ntreruperea brusc a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemic, aritmii severe. II. ANTIHIPERTENSIVE CARE ACIONEAZ{ DIRECT PE FIBRELE MUSCULARE ALE VASELOR Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct. HIDRALAZINA i DIHIDRALAZINA (Hipopresol) sunt compui cu structur hidrazinoftalazinic. Scad TA prin vasodilataie. Hipotensiunea corespunde scderii rezistenei vasculare periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare. Micorarea TA declaneaz o reacie simpatic cu tahicardie, creterea debitului cardiac i hipersecreie de renin. De asemenea, prin sistemul renin-angiotensin-aldosteron se produce + vasoconstricie i reinere de Na i ap. Toate aceste reacii reflexe nu contracareaz complet efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade. Tahicardia reflex produs de administrarea Hidralazinei poate fi important (crete tendina de consum de O2 a miocardului) i poate agrava o cardiopatie ischemic; putem contracara, ns, + tahicardia reflex asociind Hidralazin cu blocant. De asemenea, reinerea secundar de Na i ap, poate determina edeme; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cu diuretice. De exemplu, asocierea Hidralazin cu blocant i diuretic este avantajoas pentru c: are efect mai mare fa de efectele luate separat, asupra TA, iar n plus, i compenseaz reciproc reaciile adverse. Acest tip de asociere rezolv peste 90% din cazurile de HTA Fluxul sanguin este crescut n teritoriile: splanhnic, renal, coronarian i cerebral. Mrirea circulaiei renale este avantajoas la bolnavii cu insuficien renal. Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mic (30-50%) datorit metabolizrii la primul pasaj hepatic. Epurarea se face predominant prin N acetilare; activitatea enzimei acetilante prezint variaii individuale mari.

FARMACOLOGIE
Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg de 2 ori pe zi i dozele se cresc progresiv pn la cel mult 200 mg pe zi; administrat oral, efectul apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore. REACII ADVERSE sunt relativ frecvente: cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte intens, cu caracter pulsatil, cu aspect migrenoid i se impune renunarea la medicament. ameeli, tahicardie, palpitaii. grea tremor, parestezii congestie nazal, lacrimaie. edeme Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil. Hidralazina se folosete n asociaii, foarte rar ca tratament de prim intenie n monoterapie. MINOXIDILUL este vasodilatator musculotrop mai intens dect Hidralazina. Nu se folosete niciodat singur, deoarece are risc crescut de reinere de ap i Na, i de agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz (probabil datorit vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de HTA, n diverse asociaii i de obicei nlocuiete Hidralazina cnd aceasta s-a dovedit ineficace. NITROPRUSIATUL de Na (Nitrofericianura de Na) are efect foarte intens prin vasodilataie direct, cu scderea marcat a TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie reflex intens. Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurt (2-10 minute). Se folosete n tratamentul urgenelor, n perfuzie i.v. continu cu debit reglabil care se menine pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul. REACII ADVERSE: tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic. se poate transforma n tiocianai (substane methemoglobinemiante) astfel nct durata perfuziei nu trebuie s fie foarte lung. dozele mari pot produce confuzie mintal. DIAZOXIDUL se aseamn cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectului este variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunat. Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare. REACII ADVERSE tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice. hipotensiune arterial mult prea sever. are proprieti hiperglicemiante (inhib secreia de insulin) fiind contraindicat la diabetici. Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate. III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU Vasodilataia produs este datorat blocrii ptrunderii ionilor de Ca n celulele musculare netede ale arteriolelor, determinnd relaxarea fibrelor musculare. Exist 3 categorii de medicamente:

FARMACOLOGIE
A. Dihidropiridine grupa Nifedipinelor: Nifedipina, Nisalitina Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra cordului B. Grupa VERAPAMILULUI au structur fenil-alchil-aminic; au aciune intens asupra cordului i sczut asupra vaselor. Exemple: Verapamil, Tiopamil, Galapamil. C. Grupa DILTIAZEMULUI au structur benzotiazepinic. Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i pe vase (efect mai slab dect Nifedipina). Fiecare grup de medicamente se fixeaz pe receptori specifici. Numrul situsurilor de legare a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul de repaus este mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vor fi foarte puine situsuri pentru Nifedipin, care practic nu acioneaz pe cord. Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace. Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosit. Dihiroxipiridinele au mai puine reacii adverse i nu produc bradicardie excesiv, nu produc bloc AV, nu decompenseaz insuficiena cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex. Nifedipina sublingual are efect n 20 min. iar oral, la 1 or de la administrare. Durata efectului este de aproximativ 8 ore se administreaz de 3 ori pe zi. Se folosete ca tratament de prim intenie n forme moderate i severe, ca monoterapie sau n asociaii. IV. DIURETICELE Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na este un factor important n patologia HTA. Scderea concentraiei Na din organism determin ntotdeauna scderea TA. Medicamentele care scad Na din organism au efect n timp la 1-2 sptmni de la nceputul tratamentului.Se administreaz de obicei discontinuu, cel mai frecvent de 2 ori pe sptmn. Sunt larg folosite, ca medicaie de nceput, n formele uoare de HTA i n asociaie cu celelalte antihipertensive n formele moderate i severe. Alte diuretice acioneaz pe sistemul renin-angiotensin-aldosteron, inhib secreia de renin i deci scad producia de aldosteron, iar eliminarea de Na i ap crete. Hidroclorotiazida(Nefrix)- se administreaz oral, 25 mg de 1-2 ori pe zi REACII ADVERSE: scderea kaliemiei, hiperuricemie, hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cu gut i la diabetici. Furosemid- este util si la pacienii cu insuficien renal; injectat i.v. este folosit n urgene. Spironolactona- diuretic antialdosteronic, este util la pacienii la care hidroclorotiazida nu poate fi administrat. V. ANTIANGIOTENSINELE A. INHIBITORII ENZIMELOR DE CONVERSIE (IEC) IEC scad producia de angiotensin II i deci, scad tensiunea arterial. Renina, o enzim proteolitic secretat sub influena diverilor factori, acioneaz asupra angiotensinogenului ( globulin produs de ficat) formnd angiotensin I. Aceasta, sub aciunea enzimelor de conversie formeaz angiotensin II. Angiotensina II, cel mai puternic vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron. CAPTOPRILUL este un derivat de prolin, ce inhib peptidil dipeptidaza (enzima de conversie) i mpiedic formarea de angiotensin II. Deficitul de angiotensin II determin vasodilataie arteriolar i venoas cu scderea presiunii arteriale. De asemenea, este combtut hiperaldosteronismul producndu-se pierdere de Na i reinere de K. n plus, la efectul

FARMACOLOGIE
vasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie de kininaz), ca i formarea de PGE2 i prostaciclin (care este stimulat de bradikinin). n afara scderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizeaz regresia hipertrofiei ventriculare stngi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n HTA ct i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria i alte tulburri ale funciei renale. Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat att n monoterapie, ca medicament de prim alegere, ct i n asociaii. Se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv. REACII ADVERSE uneori, scdere excesiv a TA; fenomenul este favorizat de deficitul de Na, de aceea, administrarea diureticelor trebuie evitat la nceputul tratamentului. tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei) hiperkaliemie (nu se asociaz cu spironolacton, nu se suplimenteaz K). rareori, leucopenie, chiar agranulocitoz (favorizat de doze mari i de insuficien renal), i afectarea rinichiului. ENALAPRIL este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat i cu efect mai durabil. B. ANTAGONITI AI ANGIOTENSINEI II SARALAZINA este o octapeptid analoag cu angiotensina II; introdus n perfuzie i.v. scade HTA; se folosete n scop diagnostic. LOSARTANUL (Cozaar) blocheaz receptorii angiotensinei II. Are proprieti antihipertensive asemntoare Captoprilului. Spre deosebire de IEC, nu provoac tuse i edem angioneurotic. Diuretice Diureticele sunt medicamente capabile s creasc procesul de formare a urinii. Formarea urinii: 1. filtrare glomerular n capsula Bowman 2. reabsorbie tubular n tubul contort proximal, ansa Henle, tubul contort distal i tubul colector. prin filtrare se formeaz aproximativ 180 l. urin primar / 24 h, din care se reabsorb aproximativ 179 l., astfel nct diureza este 1 l./24h. creterea procesului de formare a urinii este posibil prin 2 mecanisme: 1. creterea filtrrii glomerulare 2. scderea reabsorbiei tubulare medicamentele ce acioneaz prin creterea filtrrii glomerulare au efect mai slab dect cele ce inhib reabsorbia tubular: ex. Un medicament ce influeneaz procesul cu 1%: n primul caz vor filtra 182 l. (diureza va deveni 2l.), n al doilea se vor reabsorbi 177 l. (diureza va deveni 3l.).

Medicamente ce cresc filtrarea glomerular administrarea de ap determin o diurez hipoosmolar; se pot folosi ceaiuri diuretice sau ap. diureza apoas poate fi util n anumite infecii urinare unele antibiotice (peniciline) sunt mai active n mediu hipoton

FARMACOLOGIE
poate mpiedica precipitarea unor medicamente (ex. sulfamide) n urin. medicamente vasodilatatoare toate sunt i diuretice; exemplu: vasodilatator cu efect diuretic: cafeina. Medicamente ce scad reabsorbia tubular
reabsorbia tubular const n reabsorbia ionilor Na+ din lumenul tubilor renali n lichidul

interstiial peritubular; medicamentele inhib reabsorbia srii i a apei, determinnd creterea eliminrilor de ap i sare (se mai numesc i saluretice). Reabsorbia Na+ are loc n 2 etape: Reabsorbie din lumenul tubular n interiorul celulelor peritubulare Trecere din citoplasma celulelor peritubulare n lichidul interstiial; are loc sub aciunea ATP-azei membranare Na+/K+, enzim ce: Acioneaz pe ntregul tub renal E inhibat de digitalice => n condiii experimentale ele cresc diureza; n condiii clinice acest mecanism e mai puin important, creterea diurezei avnd loc mai mult prin creterea fluxului renal. Trecerea ionilor din lumen n citoplasm - prin mai multe mecanisme diferite d.p.d.v. al localizrii i sensibilitii la diferite medicamente: Reabsorbie pasiv a Na+ la nivelul polului luminal datorit gradientului electrochimic. Reabsorbia ionilor Na+ cuplai cu un anion organic Transportul unor grupe de 4 ioni: Na+ + K+ + 2Cl Transportul unor grupe de 2 ioni: Na+ + Cl Transportul ionilor de Na+ prin schimb ionic cu K+ sau cu H+. D.p.d.v. al localizrii: Tubul contort proximal: reabsorbia Na+ - este foarte intens: se absorb 75% din ionii Na+ ce au filtrat glomerular; mecanisme: Reabsorbie pasiv (cel mai important mecanism la acest nivel) Reabsorbie a ionilor Na+ cuplai cu un anion organic n mic msur: schimb cu H+ -reabsorbia ionilor Na+ determin absorbia echivalentului electrochimic de Cl=> NaCl => atrage o cantitate echivalent de ap => n tubul contort proximal: absorbie izoosmotic => la nceputul ansei Henle: urin n cantitate redus, dar izoosmotic. Segmentul ascendent al ansei Henle se reabsorb 20% din ionii Na+; epiteliulansei henle este impermeabil pentru ap: n aceast regiune se absoarbe NaCl fr ap.; mecanisme: Transportul grupelor de 4 ioni pe tot parcursul segmentului ascendent Transportul grupelor de 2 ioni n poriunea final a segmentului ascendent i n poriunea iniial a tubului contort distal. -ionii Na+ reabsorbii n interstiiu pot trece n segmentul descendent al ansei Henle la acest nivel osmolaritatea este cu att mai crescut cu ct suntem mai aproape de vrful ansei. -la nivelul medularei renale osmolaritatea este f. mare. -ca i n segmentul ascendent, n cel descendent al ansei Henle osmolaritatea este cu att mai mare cu ct suntem mai aproape de vrful ansei: n aceast zon

FARMACOLOGIE
osmolaritatea este mult mai mare dect n capsula Bowman :segment de concentrare a urinii. -la nivelul poriunii terminale a segmentului ascendent al ansei Henle osmolaritatea este mult mai mic dect n capsula Bowman: segment de diluie. Tubul contort distal: se reabsorb 5% ionii Na+; mecanisme: Schimb ionic cu K+ - controlat de aldosteron Schimb ionic cu H+ - ionii de H+ pentru acest schimb provin din H2CO3 ce se formeaz din CO2 i H2O n prezena anhidrazei carbonice. -schimburile ionice sunt cu att mai intense cu ct concentraia Na+ din lumenul tubului contort distal este mai mare. Tubul colector: la acest nivel ajunge o urin hipoosmolar. Permeabilitatea pentru ap a tubului colector este sub controlul ADH. Cnd tubul colector ajunge n medular exist gradient ntre tub i medular, astfel nct se reabsoarbe ap fr NaCl => definitivare urin. Locul de aciune al medicamentelor: Segment ascendent ans Henle: mecanisme: Inhib absorbia grupelor de 4 ioni: diuretice de ans: furosemid, acid etacrinic=> inhib procesele de concentrare i diluare a urinii. Inhib absorbia grupelor de 2 ioni: diuretice tiazidice au efect mai slab ca diureticele de ans (acioneaz mai tardiv); inhib procesul de diluie => diurez cu urin concentrat. - prin ambele mecanisme crete concentraia ionilor Na+ n tubul contort distal => se accelereaz schimburile Na/K i Na/H => crete eliminarea urinar de H+ => acidifiere urin. Medicamente antialdosteronice Inhib schimbul Na/K din tubul contort distal => scade reabsorbia Na+ => efect diuretic. Acioneaz f. trziu => efect slab Scad eliminrile de K+. Medicamente ce inhib anhidraza carbonic acetazolamida Scad disponibilul de H+ => scad schimburile Na/H => scade reabsorbia de Na+ => efect diuretic. Efectul este f. slab: acioneaz tardiv; schimburile Na/H sunt cantitativ mai puin importante ca cele Na/H. Scad eliminrile de H+ => urin alcalin. Diuretice osmotice Filtreaz glomerular, nu se reabsorb => se elimin mpreun cu echivalentul osmotic de ap (astfel diferena de osmolaritate dintre tubul colector i medulara renal este mai mic).

Diureticele modific metabolismul hidric i electrolitic: Metabolismul hidric: diureticele determin eliminarea unor cantiti mari de ap => efecte pozitive: Eliminarea apei din snge determin creterea osmolaritii sngelui, cu mobilizarea apei dinspre esuturi spre patul vascular => diureticele sunt medicamente de elecie pentru tratamentul edemelor (orice tip de edem, mai puin cel inflamator).

FARMACOLOGIE
Scderea cantitii de ap din patul vascular determin uurarea muncii inimii => sunt medicamente de baz pentru tratamentul insuficienei cardiace. Scderea volemiei determin scderea tensiunii arteriale => sunt medicamente de prim alegere n tratamentul HTA. i efecte negative: Administrarea unor doze mari pe perioade lungi => deshidratare Scderea volemiei (mai ales brusc) poate determina hipotensiune arterial, lein, sincop. Hemoconcentraia poate favoriza apariia trombozelor vasculare. Metabolismul electrolitic diureticele intereseaz mai ales metabolismul Na+, K+, Ca+: Na+: Scderea cantitii de Na+ din organism => efect pozitiv la bolnavii cu edeme sau n tratamentul de fond al HTA. n anumite condiii se poate ajunge la hiponatremie: - acut: administrarea unor cantiti mari de doze active ntr-un timp scurt. - cronic: n tratamente de lung durat, mai ales dac restricia sodat alimentar este foarte sever. Hiponatremia se caracterizeaz prin sedare, scderea activitii psihomotorii, letargie; n hiponatremiile acute, concentraia sodiului poate fi normal. K+: Diureticele de ans i tiazidele cresc eliminrile de K+ => hipokaliemie se caracterizeaz prin: - hipoactivitate psihomotorie - crampe musculare - tulburri cardiace pe EKG: subdenivelare ST i unde T aplatizate. - tratamentul const n administrarea de K+: n formele uoare se recomand o diet bogat n K+ (vegetale),iar n formele cronice se administreaz KCl (nu se adm. n acelai timp cu diureticul, ci n pauze). Antialdosteronicele scad eliminrile de K+ => hiperkaliemie - aceleai manifestri + EKG: unde T nalte.

Ca2+:

Diureticele de ans cresc eliminrile de calciu =>pot produce sau agrava hipocalcemie, tetanie. Tiazidele scad eliminrile de calciu => pot produce sau agrava o hipercalcemie; sunt utile n profilaxia litiazei urinare calcice recurente. Diureticele de ans

furosemid, acid etacrinic efectul lor este foarte intens: dozele terapeutice cresc diureza de 5 ori; se poate ajunge pn la o diurez de 10 l./24h. latena este foarte scurt: intern - 1 h; injectabil: 3 15 min. durata efectului este scurt: 2 6h. urina eliminat are osmolaritate normal sau sczut; este bogat n Na+, K+, Ca+ i are pH acid. Efectul lor se menine i n insuficiena renal avansat, chiar cnd clearance-ul creatininei scade sub 10 ml/min. Au o gam foarte larg de doz: 20 mg odat 2 g/24h.

FARMACOLOGIE
Scad foarte brusc volemia, mai ales dac sunt administrate inj iv => scad foarte repede i intens tensiunea arterial: furosemidul este cel mai utilizat medicament n criza de HTA. Furosemidul este principalul medicament folosit n tratamentul edemului pulmonar acut (furosemid inj iv + digoxin inj iv): scade presiunea hidrostatic (scade volemia) i crete presiunea coloidosmotic (prin hemoconcentraie). Administrat intern, efectul este mai puin intens, mai puin brutal => se folosete ca tratament cronic n edeme, insuficien cardiac, tratament de fond HTA. Efectul este autolimitat n timp, datorit creterii reflexe a secreiei de aldosteron => tratamentul se face discontinuu: 5 zile da + 2 pauz; 1 zi da + 1 zi nu; 2 zile pe sptmn etc. Dpdv al suportabilitii: - Scderea brutal a volemiei i a tensiunii arteriale este neplcut: lein, palpitaii, tahicardie, acestea putnd s apar chiar dup fiecare administrare - Determin frecvent hipokaliemie, astfel nct este necesar administrarea KCl (fie alternativ, fie cnd a trecut efectul furosemidului) - Doze foarte mari la bolnavi cu insuficien renal cronic (care determin un grad de acumulare a medicamentului n organism) pot determina surditate. Diureticele tiazidice Au efect moderat; dozele terapeutice cresc diureza de 3 ori. Latena efectului este lung: 1 2 h. Durata efectului este lung: 12 24 h. Urina eliminat este izo sau hiperosmolar, este bogat n Na+, K+, si srac n Ca++. pH-ul: la doze mici este acid; la doze mari este alcalin, pentru c dozele mari inhib i anhidraza carbonic. Scade fluxul plasmatic renal, fr consecine pe efectul diuretic, dar cu efect vizibil la cei cu insuficien renal: nu sunt eficace i pot agrava insuficiena renal. Datorit latenei lungi, nu se pot folosi n urgene hipertensive sau n EPA. Se folosesc ca tratament cronic: - n orice tip de edem, n insuficien cardic, n tratamentul de fond al HTA - n profilaxia calculozei renale calcice recurente - Adjuvante n tratamentul diabetului insipid, deaorece scad procesul de diluare a urinii. - Sunt de prim alegere, fiind mai bine suportate ca furosemidul - Efecte adverse: - Hipovolemia produs este blnd - Hipokaliemia apare mai rar i e mai blnd; n general este suficient o diet bogat n alimente vegetale - Agraveaz insuficiena renal - Agraveaz diabetul zaharat (crete glicemia) - Agraveaz guta (crete uricemia) - n general, se d furosemid fie cnd diureticele tiazidice nu au avut efect, fie cnd exist contraindicaii majore - Administrarea este comod, de dou ori pe sptmn. - Au i slab efect vasodilatator

FARMACOLOGIE
- Medicamentele nu difer ntre ele dpdv al intensitii efectului, diferena fiind dat de poten. Hidroclorotiazida (Nefrix) unitatea de doz = 25 mg Butizida unitatea de doz = 5 mg - Au aprut i medicamente fr structur tiazidic, dar cu aceleai efecte: Indapamida, Xipamida etc; Indapamida are efect de durat mai mare: 24 48 h, iar efectul vasodilatator este mai intens. Se folosete n HTA. Medicamente antialdosteronice Blocheaz receptorii pentru aldosteron: Spironolactona: - efect slab sau foarte slab - latena efectului: foarte lung 2-3 zile - durata efectului: foarte lung 3-5 zile - urina eleminat este bogat n Na+ i srac n K+. - efectul este cu att mai intens cu ct cantitatea de aldosteron este mai mare => nu acioneaz deloc n lipsa aldosteronului, iar efectul poate fi foarte intens m prezena unei cantiti crescute de aldosteron - se folosesc in hiperaldosteronism: a) primar boala Conn de regul in monoterapie b) secundar: - dup administrarea unor medicamente: diuretice de ans, tiazide - unor boli: sindrom nefrotic, ciroz hepatic De regul n hiperaldosteronism secundar se folosete n asociaii cu diuretice de ans sau tiazidice, asocierea fiind util datorit: - Potenrii efectelor - Spironolactona mpiedic autolimitarea efecului diureticelor de ans - Risc foarte mic de a produce tulburri ale poasemiei - Reacii adverse: - Hiperkaliemie - mult mai frecvent dac se asociaz antialdosteronice cu sruri de potasiu => nicoidat nu se asociaz antialdosteronice i sruri de potasiu. Aciune invers fa de aldosteron Amilorid, Triamteren. Nu blocheaz receptorii pentru aldosteron Efectul nu este foarte clar Pot aciona i n lipsa aldosteronului, dar clinic n aceste condiii efectul este foarte slab Efectul lor crete n paralel cu creterea concentraiei de aldosteron Inhibitoare de anhidraz carbonic Acetazolamida Efect diuretic foarte slab, mai slab ca la antialdosteronice; nu se folosete ca diuretic Urina eliminat: bogat n Na+, pH alcalin Se poate folosi n: - Crize de mic ru epileptic: acioneaz pe o anhidraz carbonic cerebral - Crize de glaucom (mecanism neprecizat)

1. -

FARMACOLOGIE
Ca diuretic pentru alcalinizarea urinii Ulcer gastro-duodenal

Diuretice osmotice Manitol Este o substan hiperosmolar Se administreaz inj iv, nu prsete patul vascular Filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe Crete presiunea osmotic a sngelui, determinnd mobilizarea apei din esuturi: este extrem de eficace n unele tipuri de edem acut: ex cerebral Crete diureza; menine funcionalitatea glomerulului renal, chiar n condiii extreme: foarte util n insuficiena renal acut (previne agravarea bolii) Este riscant: creterea presiunii coloidosmotice, determin creterea volemiei => e contraindicat n: - HTA - Poate decompensa o insuficien cardiac, producnd chiar EPA; riscul de a produce EPA crete foarte mult la bolnavii cu insuficien renal. CURS 21 ANTIANEMICE

Anemia feripriv Fierul este indispensabil pt. organism, intrnd in constituia unor enzime ale oxidoreducerii celulare i a hemoglobinei (Hb). Fe ul alimentar 8-20 mg/zi , este de regul suficient pt. nevoile fiziologice (1mg/zi la brbatul adult , 1,4 mg la femeie ).Aportul este la limit n ultimele luni de sarcin i la sugari , la care necesarul este de cca. 6mg/zi. n caz de hemoragii semnificative , deficitul de Fe devine manifest i se traduce prin anemie. Fe -ul se absoarbe numai dac este sub form de Fe feros , bivalent; frecvent Fe-ul se gsete n form trivalent i transformarea din Fe feric n Fe feros se face numai dac PH-ul stomacului este acid. La bolnavii cu deficit de HCl sau la cei rezecai gastric absorbia duodenal de Fe este sczut. Substanele care cresc aciditatea gastric ( ex. acidul ascorbic ) cresc absorbtia de Fe. La persoanele sntoase absorbia intest. de Fe nu depete 10% , datorit unui mecanism limitativ reprezentat de proteine transportoare din celulele mucoasei duodenului terminal. n caz de deficit de Fe i cnd sunt sczute marcat depozitele de Fe absorbia crete la 25-30%, apoi scade progresiv , pe msur ce se corecteaz deficitul. Administrarea Fe mpreun cu alimentele micoreaz considerabil absorbia ( 4-10%). Antiacidele gastrice micoreaz disponibilitatea pentru absorbie. n snge , Fe circul legat de o beta 1 glicoprotein plasmatic, transferina ; ea contribuie la limitarea absorbiei Fe n funcie de nevoi. Fe este dus la mduva hematopoetic pentru sinteza de Hb. Cantitile excesive de Fe sunt stocate n macrofage , care constituie depozitele organismului n Fe.Nu se poate vorbi de o excreie de Fe se elimin puin , mai ales prin fanere i descuamarea tegumentelor.La femei , Fe se elimin fiziologic prin menstruaie. Carenele pot apare cnd nevoile organismului sunt mai mari dect posibilitile de aport de ex. copii n perioada de cretere accelerat , la femeia gravid ; carenele apar prin pierderi exagerate de Fe nu pe ci fiziologice , ci prin sngerri ( hemoragii abundente , sngerri digestive repetate ). Anemia feripriv este hipocrom i microcitar. Pentru diagnostic , se investigheaz: - capacitatea transferinei de a lega Fe-ul. - cantitatea de Fe din macrofage

FARMACOLOGIE
- se fac : hemograma , endoscopie , radiografie etc. Tratamentul const n administrarea de Fe. Pe cale oral, se administreaz sruri de Fe feros (sulfat, glutamat, fumarat de Fe2+). Absorbia medicamentului se face n funcie de gradul anemiei. n caz de deficit mare de Fe cu depozite sczute, se absoarbe pn la 30% ; pe msur ce anemia se corecteaz, absorbia Fe scade astfel nct este greu de ajuns la o intoxicaie cu Fe. Se administreaz pe stomacul gol, nainte de mas (eventual n asociaie cu substane care acidific coninutul gastric) sau la cel puin 3 ore dup mese. Pentru a evita iritaia gastric, se recomand nceperea tratamentului cu doze mai mici care se cresc progresiv. Durata tratamentului este de 4-6 luni. Dozele necesare profilactic (la femeile gravide) sunt de 15-30 mg/zi. Absorbia Fe pe stomacul cu alimente este sczut : scade att prin scderea aciditii gastrice, ct i prin faptul c unele substane conin chelatori care formeaz complexe cu Fe. Pentru creterea hemoglobinemiei cu 1 g % organismul are nevoie de 150 mg Fe elementar. Hematopoieza necesit aproximativ 1 sptmn, astfel nct, dup 5-7 zile de la nceperea tratamentului, apare un numr crescut de reticulocite, fiind semn patognomonic pentru eficacitatea tratamentului (acest lucru poart numele de criz reticulocitar). Hemoglobinemia crete progresiv, iar depozitele se completeaz relativ trziu. Pentru fiecare pacient se calculeaz doza necesar corectrii anemiei i completrii depozitelor : Cantitatea de Fe necesar = (deficitul de Hb x 150) + (400 mg-1000 mg pentru completarea depozitelor) n cazul n care o anemie microcitar i hipocrom nu rspunde la tratamentul cu Fe exist 2 posibiliti : - nu este anemie feripriv (face parte din anemiile sideroacrestice) - este anemie feripriv, dar continu pierderile. Fe pe cale oral este n general bine suportat. REACII ADVERSE . Pentru c preparatele sunt iritante, reaciile adverse sunt digestive : greuri, vrsturi, crampe abdominale. Deseori se produce constipaie (datorit fixrii hidrogenului sulfurat care este stimulent al tranzitului intestinal), alteori se produce diaree datorit iritaiei mucoasei. Coloreaz scaunul n negru. CONTRAINDICAII. Ulcer gastric sau duodenal, enterite, leziuni ulcerative ale tubului digestiv. Intoxicaia acut este accidental. Principalele manifestri sunt : gastroenterita acut, oc, afectarea ficatului, acidoz, com. Ca antidot se folosete Desferioxamina, chelator electiv pentru Fe pe care l detoxific. Injectarea de cantiti excesive de Fe, sau administrarea ndelungat pe cale oral provoac hemocromatoz Fe se acumuleaz n ficat i pancreas i poate dezvolta ciroz i diabet. PREPARATE: A. Injectabile : sunt indicate n situaii de excepie, cnd nu este oportun administrarea oral (deficit de absorbie, boli inflamatorii ale intestinului, intoleran la fierul oral, bolnavi care nu coopereaz) ; se folosesc complexe organice neionizabile. Se injecteaz i.v. sau i.m. n administrarea injectabil concentraia sanguin a Fe crete foarte mult. O parte din Fe se elimin prin urin deoarece nu tot Fe se leag de transferin. O parte din Fe este captat de macrofage (sistemul reticuloendotelial) depozitele se refac mult mai repede, practic, naintea corectrii anemiei. Latena cu care rspunde organismul este aceeai ca n cazul preparatelor orale criza reticulocitar apare dup aproximativ 7 zile. Administrarea i.v. nu reprezint o modalitate de tratament al urgenelor. Dextriferonul este un complex de Fe cu dextrin parial hidrolizat. Exist forme injectabile i.m (de ex. Fe polimaltozat) i preparate injectabile i.v. Fe dextranul i Fe sorbitolul sunt alte preparate injectabile. Mod de administrare : injectabil, o dat la 2 zile. Doza pentru o dat este de 100 mg. La nceput se administreaz doze mici (50 mg). Reacii adverse: - administrarea i.m. este adesea dureroas, pielea putndu-se colora n brun (injectarea se face prin deplasarea pielii).

FARMACOLOGIE
- colorarea tegumentului la locul injectrii. - administrat i.v. poate da iritaii ale venei, mergnd pn la flebit. - preparatele injectabile sunt de obicei alergizante febr, erupii cutanate, cefalee, ameeli, chiar oc anafilactic. - exist un risc important de supradozare pot apare depuneri de Fe n organe, de exemplu n ficat, pancreas, numite hemosideroz sau hemocromatoz, care pot evolua cu insuficiena organelor. B. Orale : Fe se administreaz obinuit, pe cale oral. Se folosesc : 1. Sulfatul feros ce conine 20% Fe i se folosete n doz de 300 mg-1g /zi n scop curativ i 75-150 mg/zi profilactic. 2. Glutamatul feros (Glubifer) ce conine 21-22% Fe, dozele utile fiind de 300-900 mg/zi curativ, i de 75-150 mg /zi profilactic. Anemiile megaloblastice Anemiile megaloblastice se datoreaz deficitului de vitamin B12 sau deficitului de acid folic. Vitamina B12 (numit i factor extrinsec) se cupleaz n stomac cu o protein numit factor intrinsec (produs de celulele parietale din mucoasa stomacului) i formeaz un complex ; astfel vitamina B12 este protejat de sucul gastric. Acest complex strbate tubul digestiv i se absoarbe la nivelul ileonului terminal. Ajuns n snge, vitamina B12 este transportat de ctre proteinele plasmatice. Roluri : vitamina B12 particip la procesele enzimatice : - transform metilmalonil CoA n succinil CoA . n deficitul de vitamin B12, aceast transformare nu mai are loc apare o acumulare de acizi grai necorespunztori din punct de vedere metabolic. Aceti acizi grai n exces se inser n membrana celulelor, cel mai mare impact avnd asupra celulelor nervoase apar fenomene neurologice caracteristice deficitului de vitamin B12. - transform homocisteina n metionin prin metilare. Gruparea CH3 este furnizat de metiltetrahidrofolat (reprezint forma de depozit a acidului folic) care se transform n acid tetrahidrofolic (reprezint forma activ a acidului folic). Acidul Folic particip la formarea bazelor azotate contribuind la maturarea acizilor nucleici. n deficitul de vitamina B12, nu mai are loc transformarea metiltetrahidrofolatului n acid folic activ (capcana metiltetrahidrofolatului). Astfel, apare un deficit n acid folic activ ce mpiedic maturarea nucleului celulelor, iar celulele vor avea asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic (citoplasm matur i nucleu tnr). Acest asincronism vizeaz acele celule care au multiplicare rapid (hematiile). Astfel, apare o abunden de celule cu nucleu tnr n mduva hematogen, care nu vor ajunge n periferie apare anemia. Acest defect de maturare al nucleului se ntlnete i la alte tipuri de celule : leucocite, celule epiteliale digestive este tulburat turn-over-ul celulelor tubului digestiv. Deci, defectul de maturare al nucleului apare att n deficitul de vitamin B12, ct i n deficitul de acid folic. Necesarul zilnic de vitamin B12 este foarte mic : 1-3 g, aportul zilnic depind cu mult acest necesar (30 g). Vitamina B12 realizeaz depozite foarte mari n ficat, care se estimeaz c ajung cel puin 5 ani. Deci, deficitul de vitamin B12 apare doar n situaii particulare : - cnd nu exist producie de factor intrinsec anemie perinicioas sau Biermer (atrofie gastric, rezecie gastric). - la bolnavii cu ileit terminal, rezecie de ileon terminal. - la persoanele care nu consum produse animale. n astfel de situaii, anemia se instaleaz tardiv, cam la 5 ani de la evenimentul respectiv. Deficitul de aicd folic apare mai frecvent: - la persoanele care au un ritm de cretere accelerat - la persoanele care au nevoie mai mare de acid folic (gravide).

FARMACOLOGIE
- n carene alimentare. - la persoanele care nu consum produse vegetale. Anemia prin deficit de vitamin B12 are n tabloul su i manifestri neurologice. Anemia prin deficit de acid folic nu d manifestri neurologice. Tratamentul n aceste anemii se face cu vitamina B12 i cu acid folic. Vitamina B12 corecteaz exclusiv anemia megaloblastic determinat de deficitul de B12, nu i pe cea determinat de deficitul de acid folic. n schimb, acidul folic le corecteaz pe amndou (????), ns nu i tulburrile neurologice din anemia prin deficit de B12. De obicei, dac nu se fac testele de specialitate, tratamentul se ncepe cu vitamina B12. Administrarea de vitamina B12 se d injectabil i.m sau subcutanat. Dozele sunt variabile : 100 g-1000 g / o dat. La nceput, administrarea se face la intervale mai mici de timp, ulterior din ce n ce mai rar (pn la o dat pe lun) : astfel : - 100 g o dat / 1 sptmn - 100 g o dat / 2 sptmni - 100 g o dat / 1lun (toat viaa pentru cei cu anemie perinicioas) Se pot da i doze de 1000 g / odat deoarece nu exist risc de supradozare. Efectul tratamentului este spectaculos : n cteva zile apare o ameliorare clinic i biologic ; dup o sptmn apare criza reticulocitar (crete mult numrul reticulocitelor). Administrarea de acid folic se face oral, 5 mg /zi. La tratamentul cu B12 se mai poate aduga acid folic i Fe pentru o perioad, pentru corectarea anemiei, apoi se trece pe tratament de ntreinere cu B12. La bolnavii rezecai gastric anemia apare n circa 5 ani, dar tratamentul trebuie nceput naintea apariiei. n tratamentul de urgen al anemiilor se apeleaz la transfuzii. Factorii de cretere hematopoietici Factorii de cretere hematopoietici sunt substane care permit multiplicarea, dezvoltarea i maturarea anumitor tipuri de celule. Exist un precursor precoce numit factorul de stimulare a coloniilor de granulocite i macrofage care stimuleaz precursorul comun al granulocitelor, monocitelor i macrofagelor. Acest factor se folosete n tratamentul anumitor cancere de snge, pentru refacerea grefelor sau autogrefelor de mduv osoas , i reluarea funciilor acestora. Exist i factori de cretere care acioneaz mai tardiv. Factorul de stimulare a coloniilor pentru granulocite este ERITROPOIETINA, ce are statut de hormon. Eritropoietina este produs la nivelul rinichiului i stimuleaz dezvoltarea hematiilor. Deci, toi bolnavii cu insuficien renal cronic (IRC) au anemie (este aproape patognomonic) se administreaz eritropoietina pentru normalizarea hemoglobinei i hematiilor n snge, mpiedicnd astfel, agravarea unor boli ischemice (cardiopatia ischemic). Tratamentul cu eritropoietin este un tratament cronic, pn la transplant sau pn la sfritul vieii bolnavului. Eritropoietina se mai poate folosi i n anemiile idiopatice, cu eficien mai slab. Reacii adverse: - sunt foarte rare la bolnavii cu IRC. - n condiii de dopping apare creterea exagerat a numrului de hematii crete vscozitatea sngelui cu creterea tensiunii arteriale pot apare tromboze. n cancerele de snge se recolteaz mduv osoas de la bolnav, se trateaz pentru distrugerea celulelor precursoare, apoi se reintroduce esutul prelevat (autogref) ; introducerea de esut compatibil = heterogref. Procese de coagulare

FARMACOLOGIE
Endoteliul: se opune vasoconstrictiei prin sinteza de NO (monoxid de azot); prostaglandinele sunt antiagregante plachetare, proteinele C si S sunt antitrombotice. Cand endoteliul e lezat (prin agresiune directa sau prin fisurarea ori ruperea unie placi de aterom), se declanseaza timpul plachetar, constand in 3 subtimpi: adeziune plachetara activare plachetara activare plachetara Ultimul subtimp determina activarea cascadei coagularii -> se formeaza trombusul -> acesta e supus actiunii plascminei => fibrinoliza. Timpul plachetar: adeziune plachetelor: lezarea endoteliului declanseaza aderarea plachetelor prin 2 mecanisme: 1. eliberarea factorului von Willebrand; 2. leziunea endoteliala descopera microfibrilele de colagen. Dupa adeziune, sunt lezate superficial membranele trombocitare si se declanseaza activarea plachetara. Lezarea membranei trombocitare determina descoperirea si activarea receptorilor membranari trombocitari cu structura glicoproteica (GP). Receptorii sunt de mai multe tipuri: GP I b leaga factorul von Willebrand GP II a leaga colagenul GP II b IIIa - leaga fibrinogenul de alte molecule, avand rol activ in agregare. Tot lezarea endoteliului determina eliberarea de trombina si ADP plachetar. Receptorii, odata activati, leaga mai bine fibrinogenul sau colagenul. Factorul von Willebrand, odata activat determina cresterea concentratiei calciului intraplachetar. Activarea plachetelor, cu activarea receptorilor, duce de asemenea la cresterea concentastiei calciului intraplachetar. Consecinte ale cresterii concentratiei Ca intraplachetar: determina agregarea plachetelor prin stimularea actinei si miozinei trombocitare (microcontractie de trombocit) activeaza tromboxan sintetaza , actionand pe fosfolipiele membranare => tromboxan A2 = factor proagregant. Astfel se amplifica activarea receptorilor, mai ales a lui GP II b III a , ceea ce duce la alipirea plachetelor intre ele si alipirea la cele ce au aderat de endoteliu (cale comuna). Vitamina K redusa e activa, iar forma oxidata e inactiva. Proteinele C si S influenteaza factorii XI a, VIII a, V a, prin down-regulation. Medicamentatie: I. Pe faza de lezare a endoteliului nu se prea actioneaza, decat eventual pt placile de aterom: se administreaza hipolipemiante: - statine : inhiba HMG Co A reductaza din hepatocit si creste nivelul HDL. Reactii adverse: afectare hepatica si afectare musculara cu rabdomioliza. Nu se dau singure, ci in asociatie cu o alimentatie saraca in grasimi. Ex: sinvastatin (zofor), atorvastatin (sortis) : scade mult si nivelul trigliceridelor serice. - pt scadrea trigliceridelor se folosesc fibrati, care sunt hipolipemianti cu actiune la nivelul plasmei, stimuland lipoproteinlipaza. Reactii adverse: afectare musculara. Ex de fibrati: fenofibrat (lipanthil), gemfibrozil (lopid). II. pe timpul plachetar actioneaza agentii antiplachetari. III. Pe coagulare actioneaza anticoagulantele, adiminstrate acut (injectabil) sau cronic. IV. Cu actiune pe fibrinoliza: se urmareste stimularea ei prin medicamentatia fibrinolitica, in tromboze arteriale relativ recente (ex: IMA, trombembolism pulmonar acut, ischemie acuta)

FARMACOLOGIE

Agenti antiplachetari: Agentii antiplachetari: aspirina., dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina. Aspirina: determina acilarea ireversibila a cox, ceea ce duce la scaderea sintezei de tromboxan A2. In doze mici, cox (ciclooxigenaza) plachetar e mai sensibil decat cox endotelial. Placheta, fiind anucleata, odata distrusa, cox nu se mai refacesi placheta respectiva nu mai elibereaza TX (tromboxan). In doze mari, inhiba constant si cox endotelial. Reactii adverse si contraindicatii: iritatie gastrica, reactii alergice, hemoragii (mai ales in asociere cu anticoagulante). Doza : 75 325 mg/zi ~ cp / zi. In SUA, 160 mg/zi Indicatiile tratamentului antiagregant: Boala coronariana ischemica: angina stabila, IMA transmural non q Bolnavi ce au avut un accident vascular ischemic: accident tranzitoriu Purtatori de valve, altele decat metalice (anticoagulante) Post by-pass. Nu se recomanda profilaxia cu aspirina la sanatosi, mai ales la batrani, pt ca exista risc de hemoragii. Dipiridamol: are efect antiagregant modest, folosit in doze mari creste sinteza de AMPc si Ca intraplachetar, dar are efect mai scazut ca aspirina. Produce usoara vasodilatatie coronariana pe arterele normale; in criza de angina pectorala apare fenomenul de furt = sangele e deviat si se agraveaza angina. Se administreaza persoanelor cu alergie la salicilati, intoleranta la aspirina. E ieftin. Doza: 50 mg de 3 ori/zi; dupa studii, s-a acceptat doza de 75 mg de 3 ori/zi. Fenomenul de furt apare mai ales in administrarea intravenoasa in accidente ischemice tranzitorii. Reactii adverse: flush, rush, usoara hipotensiune, tulburari gastrointestinale usoare. Indicatii: se foloseste in asociere cu aspirina la bolnavii cu valve artificiale. Sulfinpirazona (anturan) : inhiba ciclooxigenaza (cox), dar nu complet, avand proprietati antiagregante, dar fiind putin folosita in acest scop. E si uricozurica, de aceea folosita in tratarea artropatiei gutoase. E greu suportata. Doza : 800 mg/zi, in 4 prize. Da frecvent reactii de intoleranta gastro-intestinala (pirozis, greata, diaree). Doza administrata e la limita superioara a suportabilitatii si la cea minima a efectului. Afecteaza si functia renala (nu se administreaza in insuficienta renala). Contraindicatii: litiaza urica, ulcer. Ticlopidina (ticlid): e un medicament eficient, inhiba ireversibil activarea GP II b III a. Doza: 25o mg de 2 ori/zi. Efecte secundare: tulburari gastrointestinale (microhemoragii digestive, rareori ulcer, fenomenele fiind mai usoare decat la administrarea de aspirina), neutropenie (de 1 %) reversibila care apare in primele 3 luni de la inceputul tratamentului; de aceea se repeta hemoleucogramele la 2 saptamani, pana la sfarsitul lunii a treia. Clopidogrel (plavix): are acelasi mecanism de actiune ca si ticlopidina si aceleasi reactii adverse: tulburari gastro9intestinale de tip hemoragic, neutropenia apare mai rar. Exista studii ce

FARMACOLOGIE
dovedesc eficienta lui superioara fata de ticlopidina la bolnavii cu dilatare transmurala percutana (TDCA). Doza: 75 mg o data /zi. Alti antiagreganti: antagonisti ai receptorilor GP II b III a : Abciximab (reopro): e anticorp monoclonal anti receptor II b III a Eptifibatide (integrilin) e peptida sintetica Tirofiban (aggrastat) e, de asemenea, peptida sintetica. Se dau injectabil; ultimele 2 se dau in angina instabila, IMA non q, accidente coronariene acute. Primul se da in dilatatie transmurala percutana (TDCA).

Anticoagulante: Anticoagulante acute (A) si cronice (B) (A). Anticoagulante acute: Heparina clasica: e o mucopolizaharida anionica ce recunoaste ca mecanism de actiune cuplarea cu antitrombina III (anticoagulant natural), crescand de 1000 de ori proprietatile anticoagulante ale antitrombinei III. Actioneaza pe factorii VII a, IX a, II a. Actioneaza pe factorii activati, atat in vivo cat si in vitro. Are structura polara, de aceea nu se absoarbe si e distrusa de sucurile gastrice, nu traverseaza bariera hematoencefalica si nici placenta, putandu-se administra gravidelor care fac tromboflebite profunde. Are efect antitrombocitar prin inhibarea agregarii plachetelor, indusa de trombina. Complexul heparina antitrombina III actioneaza doar pe trombina libera. Clarifica plasma lipemica prin activarea lipoproteinlipazei. Se leaga de endoteliu, proteine plasmatice si macrofage, apoi se elimina renal. De aceea nu se administreaza in insuficiente renale. Administrare: intravenos: perfuzie continua sau intermitenta. Subcutanat: heparina sodica (se mai administreaza si I.V.) heparina calcica. Administrarea subcutanata e foarte dureroasa; se da profilactic in tromboflebite profunde si trombembolism pulmonar, in interventii chirurgicale pe micul bazin cand riscul trombogen e crescut. Doza administrata subcutanat: 5.000 10.000 U.I. Dozele pt administrare intravenoasa: in perfuzie continua : 1000 U.I./ ora si se urmareste bolnavul. Se mai pot administra 5000 UI, la 4 ore. APTT = timpul de tromboplastina partial activata: APTT = 1,5 2,5 x valoarea martor = 50 75 (80) secunde. Indicatii: avand actiune rapida si durata scazuta, se da in: Tromboza a venelor superficiale (la inceput) IMA, angina instabila Tromboembolie pulmonara Reactii adverse: Hemoragie; se foloseste ca antidot sulfatul de protamina, in perfuzie lenta, 1 mg la 100 UI heparina

FARMACOLOGIE
Trombocitopenie: reversibila Tromboze paradoxale datorita modificarii trombocitelor Alergie Osteoporoza, mai ales administrata timp indelungat gravidelor.

Heparine cu masa moleculara mica: dalteparina (fragparina), enoxaparina (flexana), nadroparina (fraxiparina), remiparina. Dalteparina se foloseste in tratamentul IMA non q, angina instabila, tromboza a venelor profunde (in acest caz, poate fi folosita si profilactic). Se administreaza subcutanat de 2 ori pe zi (timpul de injumatatire si biodisponibilitatea sunt superioare celor a heparinei). Se pot administra fara controlul APTT. Mecanism de actiune: ca heparina clasica, dar directionat mai mult pe Xa. Dozare: se foloseste unitatea antifactor Xa. Hirudina (?) se leaga direct cu afinitate mare fata de trombina deja legata de fibrina. Inhiba si agregarea palchetara. (B). Anticoagulante cronice: Se mai numesc si cumarinice sau antivitamina K. Inhiba transformarea formei oxidate a vitaminei in forma redusa, prin nhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale orala. Doar in vivo inhiba sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (VIII, IX, X, II). Trombostop (acenocumarona) Warfarina (mai ales in SUA) :timpul de injumatatire e mai mare. Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta (contraindicat gravidelor). Se leaga procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de latenta mai mare (timpul de latenta e egal cu timpul de viata al factorilor coagularii deja activati); are durata de actiune prelungita. Tratamentul e verificat prin determinarea INR. INR normal = 0, 85 1,2. Tratamentul e eficient si sigur cand INR = 2-3. De asemenea, se mai determina timpul Quick (care trebuie sa fie de doua ori valoarea martor), activitatea protrombinica (30 40 %). Indicatii: tromboza venelor profunde, IMA, trombembolism pulmonar (6 luni ), fibrilatie atriala cu stenoza mitrala, fibrilatie atriala ce va fi convertita. Reactii adverse: Sangerare: ca antidot se administreaza vitamina K fiola de 10 mg injectata intravenos lent (pt ca poate determina moarte subita), dar totusi hemoragia va dura ceva timp (minim 7 8 ore). Se mai administreaza plasma proaspata congelata si crioprecipitat. Rar, necroza tesutului gras din zona perfuziei, cu aparitia de microtromboze (medicamentul mai inhiba si proteinele C si S) La fat, in primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaza mai ales oasele. In ultimul trimestru, exista risc hemoragic la fat. Contraindicatii: sarcina, ulcer, alaptare, diateze hemoragice. Interactiuni medicamentoase: Datorita inhibitiei enzimatice, interactioneaza cu cimetidina, fenilbutazona. Datorita inductiei enzimatice, cu barbituricele, fenitoina, rifampicina. Datorita legarii in procent crescut de proteinele plasmatice, interactioneaza cu alte medicamente ce se leaga in cantitate mare: sulfamide antibacteriene sau antidiabetice, unele antiinflamatoare nesteroidiene (si la nivel gastric)

FARMACOLOGIE
Suferinte hepatice: se da doza scazuta Tireotoxicoza : doza scazuta Regimul vegetarian necesita o doza mai mare, pt ca legumele crude favorizeaza sinteza de vitamina K. Cei ce iau acenocumarol nu au voie: Injectii imtramusculare (fac hematom) Extractii dentare, lovituri etc Trebuie dozat periodic INR. Fibrinoliticele Alteplaze (tPA, rtPA) Streptokinaza Urokinaza Amistreplaze - toate acestea determina liza cheagului de fibrina prin activarea sau stimularea plasminei. Alteplaza e o enzima naturala ce se leaga de fibrina, la suprafata trombului si determina transformarea plasminogenului in plasmina. E tromboselectiva. Indicatiile trombolizei: trombus arterial recent (IMA, trombembolism pulmonar) adica la maxinm 6 8 ore dupa aparitia lui. Contraindicatii: traumatisme recente, interventii chirurgicale recente, accident vascular recent, HTA severa, ulcer, 30 minute dupa masajul cardiac. Contraindicatii pt alteplaza: in plus fata de cele amintite, intoleranta la glucoza. Streptokinaza nu are efect direct pe plasminogen, se leaga de el formand un complex, stoichiometric. Actioneaza pe plasminogenul liber. Doza: 1,5 milioane U. Contraindicatii: infectie recenta streptococica Reactii adverse: alergie, hipotensiune severa. Urokinaza se obtine din culturi celulare renale umane; activeaza direct plasminogenul. Reactiile adverse sunt mai usoare. Amistreplaze sunt constituite dintr-un amestec de streptokinaza si plasminogen; se poate administra o injectie la domiciliu. Toate cele patru au ca reactie adversa majora sangerarea masiva care se contracareaza cu acid tranexamic sau acid aminocaproic. !! de citit medicatia hemostatica din carte!! - - - - - - asta e tot, nu mai e nici o pagina 6. CURS 24 MEDICAIA ANTIULCEROAS Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.

FARMACOLOGIE
Cauzele leziunii ulceroase sunt pe deoparte creterea secreiei de HCl, iar pe de alt parte, scderea cantitii de mucus care protejeaz mucoasa gastric sau duodenal. Dac ulcerul apare unde exist HCl n cantitate mare, atunci nlturarea lui duce la vindecarea ulcerului. Exist 3 clase de medicamente : I. Antiacide reacioneaz chimic cu HCl i l neutralizeaz. II. Antisecretoare scad secreia de HCl. III. Protectoare ale mucoasei (citoprotectoare) protejeaz mucoasa gastric sau duodenal de agresiunea HCl i pepsinei. I. Medicamente antiacide

Sunt substane chimice simple care neutralizeaz HCl. Se folosesc compui de Ca2+ (oxid de Ca), de Mg (hidroxid de Mg, oxid de Mg, carbonat de Mg, trisilicat de Mg), de Al (hidroxid de Al), de Na (bicarbonat de Na). Aceti compui scad aciditatea gastric i favorizeaz vindecarea. Se clasific dup mai multe criterii : A. Dup rapiditatea de reacie : antiacide rapide sunt cele solubile (de ex. bicarbonatul de Na). antiacide lente sunt cele greu solubile (compui de Ca, Al, Mg). B. n funcie de capacitatea de a alcaliniza coninutul gastric : antiacide neutralizante care nu cresc pH-ul mai sus de 7. antiacide alcalinizante n cantitate mare pot crete pH-ul mai sus de 7 (bicarbonatul de Na). C. n funcie de capacitatea de a produce modificri sistemice de pH : antiacide sistemice sunt cele care se pot absorbi (bicarbonatul de Na). antiacide nesistemice (celelalte). Latena efectului este scurt (sub 30 de min.). Doza de antiacid se poate calcula n funcie de cantitatea de HCl secretat de bolnav. n mod normal, indiferent de antiacidul utilizat, 140 mEg sunt capabili s neutralizeze acidul clorhidric secretat pe parcursul a 2 ore. Durata efectului acestor medicamente depinde de timpul ct rmn n stomac. Efectul este variabil, n funcie de tranzitul gastric al pacientului. La cei la care tranzitul este mai rapid, durata efectului este mai mic, n timp ce la cei la care tranzitul este mai sczut, durata efectului crete. De obicei se practic asocierea antiacidelor cu parasimpatolitice (pentru ncetinirea tranzitului). Preparatele antiacide se administreaz singure sau se asociaz ntre ele n funcie de ce alte efecte adverse au . De obicei modific motilitatea tubului digestiv: compuii de Ca i Al au efect constipant, n timp ce compuii de Mg, efect laxativ. Formulele magistrale asociaz antiacide cu efect constipant cu antiacide cu efect laxativ. n prezent, exist preparate industriale care conin diveri compui cu aciune antiacid n diferite proporii, astfel nct s nu modifice tranzitul. Bicarbonatul de Na se administreaz n doze mici pentru a nu produce efecte sistemice legate de pH (riscul de alcaloz este crescut cnd se administreaz ndelungat n doze mari). Bioxidul de carbon care se elibereaz n urma reaciei poate da balonare i eructaii. Acioneaz de regul pe perioada a 2 ore se administreaz la 1 or dup mas cnd secreia de HCl este maxim, apoi se administreaz alt doz la 3 ore dup mas (la 2 ore dup prima administrare). Srurile de Ca pot produce pe termen lung hipercalcemie, stri de nefrocalcinoz, calculi renali. Magneziul se absoarbe puin ; totui, dac bolnavul prezint fenomene de insuficien renal, Mg se poate acumula n organism provocnd fenomene de deprimare nervoas central. Antiacidele au o serie de avantaje : sunt bine suportate, sunt real eficace i sunt foarte ieftine.

FARMACOLOGIE
n practica medical actual sunt puin folosite datorit incomoditii lor (este dificil de administrat pe o perioad lung de timp datorit intervalelor frecvente la care trebuiesc administrate). II. Antisecretoare 1. Parasimpatolitice avnd n vedere c parasimpaticul (PS) are efect stimulator asupra secreiei de HCl, administrarea de medicamente parasimpatolitice duce la scderea secreiei de HCl. Exist 3 faze ale digestiei gastrice : cefalic provocat de vzul, mirosul sau/i gndul legate de alimente ; este aflat sub control nervos vagal. gastric provocat de contactul stomacului cu alimentele, iar controlul este mixt (nervos i umoral). intestinal controlul este dominant umoral. Parasimpatoliticele (atropina) scad secreia gastric, n special n faza cefalic i gastric, i influeneaz puin faza intestinal. Parasimpatoliticele se administreaz nainte de mas. Parasimpatoliticele au o serie de dezavantaje : au efecte nedorite : uscciunea gurii, tulburri de vedere, tahicardie, constipaie, etc. ngreuneaz evacuarea stomacului prin creterea tonusului sfincterului piloric i prin scderea motilitii gastrice. Se fac asocieri ntre atropin i antiacide : parasimpatoliticele acioneaz nainte de mas i n timpul fazei gastrice, n timp ce antiacidele scad secreia de HCl din timpul fazei intestinale. Pe de alt parte, datorit faptului c parasimpatoliticele mpiedic evacuarea gastric se prelungete durata de aciune a antiacidelor. Exist compui de sintez care nu se absorb n tubul digestiv : sunt parasimpatolitice cu structur cuaternar de amoniu (Propantelin, Metantelin, Butilscopolamin). Sunt bine suportate i singura reacie advers pe care o mai au este contipaia. Pirenzepina (Gastrozepin) se absoarbe puin i este un antisecretor cu aciune selectiv acioneaz asupra subpopulaiei de receptori M1 pe care-i blocheaz selectiv, i nu produce nici reacii adverse de tip atropinic, nici constipaii. Dozele mari blocheaz toi receptorii muscarinici, ducnd la efecte adverse de tip atropinic. Parasimpatoliticele sunt eficace n ulcerele cu hipersecreie moderat. Blocantele receptorilor histaminergici H2 (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin). Blocarea acestor receptori duce la scderea secreiei de HCl att n fazele controlate prin mecanism nervos, ct i n cele controlate umoral. Efectul acestor medicamente este mai intens. Statistic, procentul de vindecri este mai mare dect cel al vindecrilor cu antiacide i parasimpatolitice. n cazul ulcerelor obinuite, efectele antiacidelor sunt similare cu efectele medicamentelor care inhib receptorii histaminergici H2, dac se administreaz suficient de des i n cantitate suficient de mare. Pentru ulcerele cu hipersecreie de HCl mrit, efectele blocantelor H 2 sunt net superioare fa de antiacide. Alte avantaje ale utilizrii antihistaminergicelor : nu modific evacuarea stomacului pot fi administrate i la bolnavii cu esofagit de reflux (parasimpatoliticele, ngreunnd evacuarea stomacului, sunt contraindicate la aceti bolnavi) se administreaz comod ( Cimetidina de 4 ori/zi ; Ranitidina de 2 ori/zi, dimineaa i seara, iar ca tratament de ntreinere se administreaz 1 dat /zi, seara, nainte de culcare).
2.

FARMACOLOGIE
Sunt bine suportate, n general. Pot aprea fenomene de diaree, datorit unei creteri compensatorii de gastrin. S-au semnalat fenomene de ginecomastie la brbai, frecvent la Cimetidin i foarte rar la Ranitidin i Famotidin. Cimetidina poate avea efect inhibitor enzimatic se impune pruden la asocierea cu Teofilin, antibiotice macrolide, anticoagulante cumarinice, Fenitoin. n cazul administrrii ndelungate a blocantelor H2 histaminergice, exist 2 riscuri teoretice, nedemonstrate prin exemple n practica medical : 1. Scderea secreiei de HCl este att de important, nct este posibil s dispar funcie stomacului de protejare fa de infeciile digestive. Astfel, pe termen lung, pot apare infecii enterale. 2. Scderea secreiei de HCl duce la creterea reactiv a secreiei de gastrin ; celulele secretoare de gastrin (celulele G) prolifereaz existnd riscul de hiperplazie i dezvoltarea de cancere. Nu s-a citat nici un caz de cancer ca urmare a tratamentului cu aceste medicamente. Cimetidina este singurul medicament din aceast clas asupra cruia s-au fcut studii prin care s-a demonstrat c administrate pe o perioad lung de timp scade frecvena recderilor n ulcer. De obicei, este necesar biopsie gastric i numai dup aceea se urmeaz tratamentul antiulceros. Tratamentul antiulceros poate masca un eventual cancer i mpiedic diagnosticul precoce al lui. Acest lucru se ntmpl mai ales n cazul unui cancer gastric ulcerat dac tratm ulceraia, ea se poate vindeca iar simptomatologia dispare. 3. Blocantele pompei de protoni Sunt inhibitoare ale pompei ionice, care transform ionii H + din snge n HCl, prin cuplarea cu ionii de Cl n canaliculele glandei secretoare. Omeprazolul derivat de benzimidazol, care nu este activ ca atare : devine cu att mai solubil cu ct pH-ul este mai acid. Acolo unde este aciditate maxim, se transform n forma activ care se fixeaz ireversibil de pompele de protoni. Dispariia efectului se produce prin sinteza de noi molecule cu valoare de pompe de protoni. Efectul este de lung durat peste 24 de ore (chiar pn la 3 zile). Inhib secreia de HCl att pe cea stimulat ct i pe cea bazal. Efectul este maxim. Studiile efectuate au artat c pentru ulcerele medii obinuite efectul obinut este similar cu efectul inhibitorilor H2. Dar, au fost semnalate rezultate net superioare n caz de secreie exagerat de HCl (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison, discrimii, mastocitoz ). Sunt comod de administrat se administreaz o singur dat pe zi. Reacii adverse diaree, datorit creterii reflexe de gastrin. Aceste medicamente au 2 riscuri teoretice : 1. Dispariia barierei antiinfecioase a stomacului. 2. Risc de neoplazie. Durata administrrii este limitat nu trebuie s depeasc 2 sptmni. 4.Inhibitorii anhidrazei carbonice Acetazolamida inhib anhidraza carbonic, enzim important n secreia ionilor H+ . n tratament, se fac asocieri de acetazolamid cu antiacide. Reacii adverse : astenie, somnolen, dureri musculare, parestezii ale extremitilor. Preparatul numit Ulcosilvanil conine 400 mg acetazolamid / comprimat ntr-o asociaie complex. III. Protectoare ale mucoasei gastrice 1. Compuii de bismut (carbonat bazic de Bi, fosfat, subnitrat, subcitrat de Bi coloidal). Bismutul reacioneaz cu proteine ale mucoasei digestive formnd proteinatul de bismut care constituie o barier protectoare a mucoasei tubului digestiv ; astfel crete rezistena mucoasei la aciunea HCl. Srurile de

FARMACOLOGIE
bismut au i o capacitate slab de a neutraliza HCl. Au eficacitate comparabil cu antiacidele. Se utilizeaz i n tratamentul unor leziune ale mucoasei digestive n ansamblu. Dozele mici produc constipaie, iar dozele mari diaree. Coloreaz scaunul n negru, confundndu-se cu melena. Se administreaz n doze mici i pe perioade scurte. Se absoarbe n cantiti mici din tubul digestiv. Administrat n cantiti mari i mai ales la bolnavii cu insuficien renal se acumuleaz provocnd un sindrom neurologic grav encefalopatie mioclonic. 2. Sucralfat este un compus care ader intim de zona lezat formnd o barier n calea HCl i pepsinei ; formeaz un fel de pansament gastric. Este real eficace n ulcerele obinuite. 3. Carbenoxolona este un alcaloid care stimuleaz secreia de mucus crescnd protejarea mucoasei i favoriznd vindecarea leziunilor ulceroase. Este real eficace, dar este foarte rar utilizat, deoarece are efect aldosteronic. FARMACOLOGIE CURS 25 Medicaia Aparatului Digestiv II Stimulantele i substituientele secreiei digestive 1. Stimulantele secreiei digestive (Amarele) sunt substane cu gust amar, ce stimuleaz reflex secreia salivar i gastric. Se folosesc sub form de tincturi : - Tinctura de cola conine cafein - Tinctura de Genian - Tinctura de China conine chinin - Tinctura de nuc vomic conine stricnin (un alcaloid toxic nu trebuie administrat mai mult de 1 g tinctur / zi). Se administreaz nainte de mas, cte 10-12 picturi, pentru stimularea apetitului. 2. Substituientele secreiilor digestive : a. Acidul clorhidric diluat este un preparat oficinal ce conine10% HCl. Indicaii : n combaterea tulburrilor dispeptice, la bolnavii cu aclorhidrie. Se administreaz oral, cte 2-10 ml diluai ntr-un pahar cu ap. Amestecul obinut se bea cu paiul, pentru a nu evita contactul HCl cu dinii. Se mai poate administra i betain clorhidrat sau acidul glutamic clorhidrat, ce reacioneaz cu apa i elibereaz HCl. b. Pepsina este o enzim proteolitic a sucului gastric, ce poate fi asociat cu HCl. c. Pancreatina este un preparat ce conine enzime pancreatice : tripsin, lipaz,amilaz. Indicaii : n tulburri dispeptice din cadrul insuficienei pancreatice exocrine. Mod de administrare. Pentru c enzimele pancreatice sunt inactivate de acidul clorhidric, se administreaz n timpul meselor sau se folosesc preparate enterosolubile. De asemenea, se mai pot asocia cu anticolinergice sau cimetidin. Preparate ce conin pancreatin : Triferment, Combizym, Cotazym, Nutrizym. d. Colereticele sunt substane ce stimuleaz producerea de bil n ficat. Acioneaz, probabil, osmotic. Ca substane coleretice se folosesc : Acizii biliari naturali i acidul dehidrocolic (obinut prin semisintez). Aceste substane produc o secreie biliar abundent, apoas = aciune hidrocoleretic. Sunt folosii pentru drenarea bilei i pentru splarea cilor biliare cnd acestea conin nisip sau calculi mici. Srurile biliare se mai folosesc n caz de deficit de bil, pentru a uura absorbia i digestia grsimilor (fistul biliar, colestaz).

FARMACOLOGIE
Utilizai timp ndelungat poate determina scderea rezistenei la agresiune a mucoasei esofagiene i gastrice. De asemenea, exist riscul de fenomene toxice n domeniul hepatobiliar. Acizii biliari i srurile biliare pot da, uneori, diaree. Acidul chenodezoxicolic este un acid biliar natural ce favorizeaz dizolvarea calculilor biliari de colesterol, prin solubilizarea acestuia. De asemenea, scade concentraia colesterolului n bil. Durata tratamentului este 6 luni 2 ani. Este indicat cnd intervenia chirurgical este contraindicat sau cnd simptomatologia este redus. Fenilpropanolul (Carbicolul) este un produs de sintez care are aciune coleretic slab i nu are efecte adverse. Antivomitivele Sunt medicamente capabile s nlture senzaia de grea i voma. Acestea acioneaz n special la nivelul centrilor nervoi implicaii n actul vomei (centrul vomei, zona chemoreceptoare declanatoare din bulb, nucleii vestibulari), interfernd cu aciunea unor mediatori chimici (dopamin, serotonin, histamin, acetilcolin). Clase de medicamente : 1. Neuroleptice n special fenotiazinele : - Clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin) - Proclorperazina (Emetiral). - Tietilperazina (Torecan). Acestea acioneaz predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare din bulb (prin antagonizarea dopaminei). Reacii adverse : somnolen, hipotensiune ortostatic. Contraindicaii : bolile hepatice, insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu anestezice generale sau morfin, impun pruden. 2. Metoclopramida (Primeran, Reglan) deprim zona chemoreceptoare declanatoare (prin antagonizarea dopaminei). De asemenea, stimuleaz peristaltismul gastric i relaxeaz sfincterul piloric este util n diskinezii digestive i pentru unele procedee diagnostice ( endoscopie, examen radiologic). 3. Odansetron (Zofran) este eficace n vrsturile severe provocate de citostatice. Este anatgonist al serotoninei , care este eliberat sub aciunea citostaticelor. 4. Scopolamina este anticolinergic i sedativ psihomotor. Este indicat n rul de micare, prin inhibarea unor receptori colinergici la nivelul nucleilor vestibulari. 5. Antihistaminice : Prometazina (Romergan), Difenhidramina, Clorfeniramina, deprim centrul vomei i nucleii vestibulari. Sunt indicate n rul de micare, vrsturile din sarcin, vrsturile medicamentoase.

Laxativele i purgativele Sunt medicamente ce favorizeaz eliminarea materiilor fecale. Diferena dintre laxative i purgative este urmtoarea : - cu ajutorul laxativelor se elimin un scaun moale i format. - sub influena purgativelor se elimin scaune numeroase de consisten lichid sau semilichid.

FARMACOLOGIE
Mecanisme de aciune Laxativele i purgativele acioneaz prin : - stimularea direct a motilitii grbirea tranzitului intestinal - creterea difuziunii i secreiei active a apei i mresc coninutul n ap al electroliilor n intestin - reinerea apei n intestin prin fore hidrofile
materiilor fecale

Indicaii

sau osmotice. nmuierea direct a scaunului.

- n constipaia funcional - pentru a evita efortul de defecaie la bolnavii cu hernie, insuficien cardiac, boal coronarian, hemoroizi, fisuri anale i alte afeciuni anorectale. - pentru pregtirea examenului radiologic. - purgativele sunt folosite n unele intoxicaii alimentare sau medicamentoase, sau dup administrarea de antihelmintice (pentru eliminarea paraziilor intestinali). Contraindicaii - utilizarea ndelungat poate duce la boala laxativelor : pierderi de ap, electrolii, vitamine, fenomene de colit. - la bolnavii cu apendicit, sau n prezena durerilor abdominale. - obstrucia intestinal Clase de medicamente 1. Laxativele de volum sunt reprezentate de fibrele vegetale nedigerabile i de coloizii hidrofili, care, n contact cu apa i mresc volumul i cresc coninutul colonului, stimulnd peristaltismul. Sunt indicate n : constipaia funcional, anorexie (nu exist aport suficient de fibre vegetale). Cele mai utilizate sunt : - Metilceluloza, Carboximetilceluloza sodic. - Agarul (geloza), seminele de in. Eliminarea scaunului se produce dup 1-3 zile. Purgativele saline sunt reprezentate de sruri ale unor substane , care, administrate oral, au efect laxativ sau purgativ, n funcie de doz. Mecanismul lor de aciune este reinerea apei prin osmoz. Apa reinut n intestin realizeaz un scaun lichid, de volum crescut, ceea ce determin secundar i creterea peristaltismului. Scaunul se elimin la 1-3 ore de la administrare. La doze mici apare efectul laxativ. Reacii adverse: - soluiile concentrate sunt iritante producnd grea/vom. - pot duce la deshidratare.

2.

FARMACOLOGIE
Mg2+ din sulfatul de magneziu, poate produce deprimare central marcat dac nu este bine eliminat din organism (n insuficiena renal i la copii. - Na+ din sulfatul de Na+ poate fi duntor la bolnavii cu insuficien cardiac. Purgative iritante are aciune iritant asupra mucoasei colonului, stimulnd micrile propulsive datorit declanrii de reflexe mediate de plexul submucos. De asemenea, favorizeaz difuziunea i secreia electroliilor i a apei n intestin. Indicaii : sunt utile cnd este necesar evacuarea rapid a intestinului. n constipaia obinuit este indicat numai n cazurile refractare la msurile igienodietetice i la purgativele de volum. Contraindicaii : apendicita acut i abdomenul acut reprezint contraindicaii absolute. Uleiul de ricin n doze terapeutice provoac n 1-6 ore eliminarea a 1-2 scaune semilichide. Efectul se datoreaz acidului ricinoleic care se elibereaz sub influena lipazei pancreatice i acioneaz asupra intestinului subire, stimulndui peristaltismul. Contraindicaii : rareori provoac colici intestinale. Poate declana travaliul la femeile nsrcinate , aproape de termen. Purgative antrachinonice Frangula provoac dup 6-8 ore eliminarea a 1-2 scaune moi sau semilichide, datorit unor compui antrachinonici care se elibereaz n colon sub influena florei intestinale. Indicaii : n cazuri de evacuare rapid a intestinului i n cazuri rebele de constipaie funcional. Reacii adverse : folosirea prelungit poate provoca colit, pierderi de electrolii, vitamine i ap. Se elimin prin lapte produce diaree la sugari. Dantronul derivat antrachinonic de sintez cu proprieti asemntoare purgativelor antrachinonice. Fenolftaleina (Ciocolax) este un compus de sintez derivat din difenilmetan. Efectul este prelungit datorit intrrii n ciclul enterohepatic a unei pri de medicament. Coloreaz urina i fecalele n rou. Produce unoeri reacii alergice, mai ales erupii cutanate pigmentare. Oxifenisatina este un alt derivat de difenilmetan cu proprieti purgative. Poate afecta toxic ficatul. Laxativele prin nmuierea scaunului uureaz progresia coninutului intestinal i nmoaie direct scaunul. Sunt de ales la persoanele care elimin greu scaunul : btrni, bolnavi la pat, n afeciunile anale acute (hemoroizi, fisuri anale) i n toate situaiile care impun evitarea efortului de defecare. Uleiul de parafin, administrat oral, nmoaie scaunul. Este nedigerabil i rmne n cea mai mare parte n intestin, ptrunznd n bolul fecal, uurndu-i progresiunea i eliminarea. n general este bine tolerat. Produce uneori prurit anal. Administrat ndelungat, interfer cu absorbia unor factori liposolubili, inclusiv a vitaminelor liposolubile. Se absoarbe n mici cantiti i se poate depune n ganglionii mezenterici i n esutul reticulo-endotelial (ficat, splin), unde provoac reacii granulomatoase.
-

3.

4.

Medicaia prokinetic

FARMACOLOGIE
Cuprinde medicamente care stimuleaz motilitatea gastrointestinal, fiind utile n sindromul de hipomotilitate gastric, n esofagita de reflux i pentru examenul radiologic al tubului digestiv. Acioneaz prin antagonism central i periferic fa de dopamin i/sau prin mecanism colinergic periferic, la nivelul plexului mienteric. Metoclopramida este un antagonistdopaminergic, care are i proprieti stimulante colinergice. Grbete golirea stomacului i crete peristaltismul intestinului subire. Domperidona (Motilium) i Cisaprida sunt alte medicamente prokinetice. A. Antidiareice Sunt substane care acioneaz prin : - reducerea peristaltismului (opioidele i anticolinergicele) - cresc vscozitatea coninutului intestinal (substane absorbante i protectoare). Opioidele Reduc micrile peristaltice, producnd n schimb stimularea contraciilor segmentare i creterea tonusului sfincterelor. De asemenea, inhib reflexul anal de defecaie. Efectele sunt explicate prin : - interferarea unor mecanisme colinergice i necolinergice (mediate de endorfine, serotonine) la nivelul plexului mienteric ; - reducerea secreiilor biliare i pancreatice. n terapie se folosete tinctura de opiu ce conine 10 mg morfin la 1 g de tinctur sau la 56 de picturi (1 % morfin). Se administreaz cte 10-15 picturi de 3-4 ori /zi. Indicaii : diareea acut, ileostomie, colostomie. Reacii adverse : riscul apariiei dependenei. Contraindicaii : colita ulceroas i ocluzia intestinal. Alt opioid folosit este Codeina, avnd aceleai proprieti constipante ca i morfina, dar riscul de dependen este mult mai mic. Se administreaz 20-30 mg la 6 ore. Alte medicamente cu efect opioid antidiareic sunt Difenoxilatul i Loperamida (Imodiu). Acestea au aciune mai specific pe tubul digestiv i produc dependen. Parasimpatoliticele Atropina are aciune anticolinergic asupra tubului digestiv, inhibnd-i motilitatea. Se administreaz oral, cte 0,5 mg de 3-4 ori /zi. Se mai utilizeaz i ca extract de beladon, cte 30 mg, sau tinctur de beladon, cte 30-60 picturi. Butilscopolamina (Scobutil) i Propantelina au aciune mai electiv pentru tubul digestiv. Antidiareice cu aciune absorbant i protectoare Caolinul este silicat de aluminiu . Se administreaz cte 5-15 g, pe nemncate, n cazuri de diaree acut. Nu se asociaz cu alte medicamente pentru c micoreaz absorbia. Crbunele medicinal activat se administreaz cte 2-8 g /zi n diarei acute, flatulen. n doze mari este indicat n intoxicaiile cu medicamente administrate oral.

FARMACOLOGIE

B. Antispastice Antispasticele se mpart n 2 grupe : - antispastice parasimptolitice mpiedic influenele excitomotorii vegetative. - antispastice musculotrope acioneaz direct asupra musculaturii netede. Antispastice Parasimpatolitice Aceste medicamente reduc tonusul i peristaltismul gastrointestinal, fiind util n ulcer i n afeciunile spastice ale tractului gastrointestinal. Atropina este un parasimpatolitic neselectiv, cu efect de 3-5 ore. Se administreaz : - injectabil subcutanat 0,5-1 mg sulfat de atropin - oral 0,3-1 mg de 3-4 ori/zi. Se mai folosesc extractul de beladon i tinctura de beladon. Reacii adverse : n doze mari apar : - uscciunea gurii - tulburri de vedere - dificultate n urinare (se contraindic n adenom de prostat). - constipaie. Butilscopolamina bromur - este un derivat cuaternar de amoniu al scopolaminei se absoarbe puin. De aceea, se administreaz injectabil i.v. sau i.m. Preparatul Scobutil compus asociaz butilscopolamin cu un analgezic (Noramidopirin metansulfonat). Oxifenoniul i Propantelina - sunt compui cuaternari de amoniu ce efecte mai elective dect atropina. Antispastice Musculotrope Papaverina este un alcaloid izochinolonic din opiu, ce are proprieti antispastice i vasodilatatoare prin aciune musculotrop. Are eficacitate terapeutic redus. Se administreaz oral , cte 100 mg de 3-5 ori /zi, sau injectabil subcutanat sau n perfuzie i.v. Injectarea i.v direct trebuie evitat datorit riscului de aritmii, bloc AV. Mebeverina este antispastic de sintez. Se administreaz oral i este bine suportat. C. Antiflatulente Sunt medicamente capabile s uureze eliminarea gazelor din stomac i intestin. Dimeticona (Ceolat) sau Simeticona are proprieti antiflatulente datorit modificrii tensiunii active a coninutului intestinal gazificat, cu consecine antispumante. Crbunele medicinal este puin eficace pentru combaterea flatulenei. Carminativele favorizeaz eliminarea gazelor din tubul digestiv. Se folosesc preparate vegetale : anason, ment etc. Efectul apare datorit unei aciuni iritante slabe la nivelul mucoasei ce are drept consecin stimularea slab a motilitii i relaxarea sfincterelor. Sistemul Nervos Central

FARMACOLOGIE
Anestezice Generale Sunt substane care deprim SNC producnd somn anestezic, analgezic, deprimarea reflexelor viscerale i relaxarea musculaturii striate. Afectarea SNC se face ncepnd cu structuri mai noi aprute filogenetic (primele afectate fiind emisferele cerebrale), ultima structur afectat fiind mduva spinrii. Anestezia general are 3 perioade : perioada de inducie care se caracterizeaz prin fenomene nedorite, din acest motiv este bine s fie ct mai scurt perioada de anestezie propriu zis (adevrat) perioada toxic sau a apneei la care apare stop cardio-respirator i colaps n perioada de inducie i toxic, pupila este mitriatic, apar tulburri de ritm cardiac i crete tensiunea arterial. n perioada de anestezie propriu-zis, pupila este normal, deasemenea parametrii cardiocirculatori i respiratori se menin n limite normale. Anestezicele generale deprim cordul i sensibilizeaz la aciunea aritmogen a catecolaminelor, deprim respiraia i centrii termoreglrii. Din punct de vedere farmacocinetic, anestezicele generale sunt de 2 tipuri: AG inhalatorii AG intravenoase AG inhalatorii Se administreaz inhalator, se absorb la nivel pulmonar, sunt distribuite SNC, terminarea se face prin elimanarea respiratorie a anestezicului (ele nu sunt modificate hepatic i nici nu sunt eliminate renal). Parametrii care influeneaz AG inhalatorii : factori care in de anestezic : mrimea moleculei de anestezic concentraia anestezicului n aerul respirat i n aerul alveolar concentraia anestezicului n sngele venos pulmonar coeficientul snge aer al anestezicului acesta reprezint raportul dintre solubilitatea anestezicului n snge i solubilitatea acestuia n aer, cu ct acest coeficient este mai mare cu att anestezicul este mai solubil n snge i durata perioadei de inducie este mai lung. Factori care in de organism : frecvena i amplitudinea respiraiei afeciuni cardiovasculare afeciuni respiratorii Halotan este un anestezic cu potena medie perioada de inducie are durata medie, din acest motiv trebuie scurtat (scurtarea perioadei de inducie se face prin administrarea de AG intravenos sau prin administrarea iniial de protoxid de azot) analgezia produs nu este complet, completarea se face prin administrarea de analgezice opioide relaxarea musculaturii striate se face prin administrarea de curarizante Halotanul deprim cordul i l sensibilizeaz la aciunea aritmogen a catecolaminelor Halotanul nu este iritant al traheei i broniilor, de aceea poate fi folosit la pacieni asmatici

FARMACOLOGIE
produce relaxarea uterin, din acest motiv este contraindicat n naterea normal deoarece favorizeaz sngerarea postpartum, dar este avantajos n cazul naterilor cu fetui n poziie anormal deoarece n acest caz uureaz manevrele de versiune i extracie a ftului.

ca reacii adverse halotamul poate produce : afectare hepatic, aritmii, deprimare cardiac caracteristic determin hipertermie malign caracterizat prin creterea temperaturii corpului i ridigitate muscular contraindicaii : la pacienii cu afeciuni hepatice la pacienii cu risc de aritmii n naterea normal la cei care au fcut febr anterior cu halota Metoxifluran are aceleai proprieti ca halotanul nu produce relaxare uterin nu determin hipertermia malign dar poate produce afectare renal Enfluran este asemntor metoxifluranului poate produce ca reacie advers convulsii (contracia musculaturii scheletice) Izofluran este asemntor cu enfluranul are avantajul c nu deprim cordul i nu sensibilizeaz la aciunea aritmogen a catecolaminelor Eterul (eterul dietilic) este un anestezic cu perioada de induie foarte lung este un iritant foarte puternic traheobronic, din acest motiv este contraindicat la asmatici i obligatoriu trebuie administrat atropin n preanestezie relaxarea musculaturii striate este complet este contraindicat asocierea eterului cu alte substane care produc bloc neuro-muscular cum sunt curarizantele sau antibioticele aminoglicozidice Protoxidul de azot (NO) are perioada de inducie scurt analgezia i relaxarea muscular nu sunt complete nu produce bronhospasm nu are efecte deprimante cardiace i aritmogene semnificative Ciclopropanul are perioada de inducie scurt este puin folosit din cauza riscului mare de deprimare cardiac i de producere de aritmii severe Toate Ag inhalatorii acioneaz nespecific, intensitatea efectului depinde numai de numrul de molecule care ajung n SNC i nu depind de felul moleculei. AG intravenoase Se administreaz intravenos, se distribuie rapid SNC, terminarea efectului se datoreaz metabolizrii hepatice a substanei

FARMACOLOGIE
Acioneaz specific o perioad de inducie foarte scurt, i o durat scurt a aciunii. Sunt folosite pentru intervenii de durat scurt sau pentru inducerea anesteziei. Anestezicele intravenoase sunt de 2 tipuri n funcie de structura i mecanismul lor de aciune: A. Barbituricele Folosite ca AG, se folosesc tiobarbituricele care au efecte rapide e de durat scurt. Acioneaz la nivelul receptorilor GABA favoriznd aciunea GABA inhibitor. Produc un somn anestezic de bun calitate, dar analgezia i relaxarea musculatorie nu sunt complete Ca reacii adverse pot produce reacii alergice, afectare hepatic, hipotensiune, au aciune enzimatic hepatic. Sunt contraindicate la : la pacienii alergici la barbiturice la hipotensivi la hepatici la cei cu porfirie hepatic n boala Addison 1. Tiopental sodic 2. Hexobarbital sodic B. Derivai de peditin Petidina este un analgezic opioid sintetic. Produc analgezie de bun calitate, dar somnul i relaxarea musculaturii striate sunt incomplete. Acioneaz la nivelul receptorilor endorfinici (opioizi). Ca reacii adverse pot produce hipotensiune, bronhospasm, tulburri neuropsihice, deprimare respiratorie, tahi-aritmii i reacii alergice. n cazul supradozrii se administreaz ca antidot antagoniti ai morfinei cun sunt Nnalorfina i Nanoxalona. 1. Ketamina produce o anestezie particular, numit anestezie disociativ. 2. Fentanil Droperidol (asociaie) asociaz efectele analgezice ale fentanilului, care este derivat de peptidin; cu efecte neuroleptice ale droperidolului care este neuroleptic butirofenonic asemntor cu haloperidolul aceast asociaie produce o anestezie caracteristic numit neurolept analgezic. Anestezice locale Sunt substane care produc pierderea reversibil a sensibilitii tactile, termice i dureroase delimitat la nivelul locului de administrare. AL acioneaz ca stabilizatori membranari, ele blocheaz canalele de sodiu mpiedicnd influxul de sodiu i depolarizarea. Acioneaz iniial pe fibrele amielinice subiri (mielina mpiedic efectul AL). AL sunt de 3 tipuri : anestezice de suprafa sau contact (anestezicul se aplic pe tegumente sau mucoase) anestezice prin infiltraie (anestezicul se injecteaz intramuscular n mai multe straturi perinervos) anestezie troncular sau de conducere din care fac parte rahianestezia i anestezia epidural (anestezicul se injecteaz n apropierea unui trunchi nervos) Durata anesteziei locale depinde de mrimea moleculei de anestezic i de polaritatea ei, de concentraia soluiei de anestezic i de nivelul vascularizaiei locale (cu ct vascularizaia este mai

FARMACOLOGIE
bogat cu att anestezia local dureaz mai puin, din acest motiv asocierea anestezicului cu substane vasoconstrictoare cum este adrenalina, este folosit pentru prelungirea duratei anesteziei). Indicaii terapeutice : o administrate local o sunt folosite ca anestezice pentru diferite intervenii chirurgicale o pentru combaterea unor stri dureroase o unele au i indicaii sistemice (administrate intravenos sau intern) Reacii adverse : o cefalee o senzaie de frig o amoreal perioral i a limbii o deprimare cardiac, aritmii o hipotensiune o reacii alergice manifestate diferit de la erupii cutanate , bronhospasm pn la oc anafilactic Contraindicaii : o la pacienii cu alergie la substan o la copii o la btrni o la hipotensivi o la asmatici Din punct de vedere structural, AL sunt de 2 tipuri : Al cu structur amidic AL cu structur esteric AL cu structur amidic Au poten i durat a efectului medie sau lung, prezint risc mai mic de reacii alergice. 1. Lidocaina (Xilina) se folosete pentru toate tipurile de AL n concentraii ntre 0,5-5 % administrat sistemic intravenos este folosit ca anti-aritmic n tratamentul aritmiilor severe ventriculare (este un anti-aritmic de clasa I b ) sistemic nu este util dac se administreaz intern deoarece este metabolizat rapid la primul pasaj hepatic, datorit metabolizrii hepatice rapide substana administrat ca anestezic are efecte relativ scurte comparativ cu alte anestezice amidice, din acest motiv este necesar frecvent asocierea ei cu adrenalina pentru prelungirea efectului 2. Supivacaina - au aceleai proprieti cu ale xilinei, dar au efecte de durat mai lung, din acest 3. Mevivacaina motiv sunt mai avantajoase la pacienii la care este contraindicat adrenalina; nu se
folosec ca antiaritmice

AL cu structur esteric Au efecte i poten mic, prezint un risc mare de reacii alergice. 1. Procaina este folosit pentru toate tipurile de AL n concentraii ntre 0,5-5 % are i unele indicaii sistemice: administrat intravenos este folosit ca analgezic pentru combaterea unor dureri severe (la pacienii canceroi, politraumatizai)

FARMACOLOGIE

administrarea intravenos are efecte vasodilatatare, din acest motiv este utilizat pentru combaterea vasospasmului la pacienii cu sindrom RAYNAUD, arterit obliterant sau la pacienii cu degerturi

administrat injectabil, intern au local, ultima sub form de unguente, are efecte biotrofice (mbuntete metabolismul celulelor i mpiedic mbtrnirea lor) din acest motiv este folosit n diferite preparate um sunt : Gerovital i Aslavit care au efecte biotrofice administrat intern sau injectabil, intramuscular sau intravenos are efecte de tip NOORTROP asemntoare Piracetamului, din acest motiv este folosit n tratamentul tulburrilor de memorie la btrni. Procaina are efecte de durat foarte scurt deoarece este metabolizat repede de colinesteraz, din acest motiv este contraindicat n plus la pacienii cu deficit genetic de colinesteraz i nu se asociaz cu medicamente anti-colinesterazice. 2. Penzocaina se folosete ca anestezic numai n aplicaii locale sub forma de soluii unguente utile pentri combaterea pruritului i a unor dureri locale administrat intrarectal sub form de supozitoare, este utilla pacienii cu hemoroizi sau fisuri anale. 3. Cocaina se folosete ca anestezic local de suprafa n ORL nu poate fi injectat deoarece datorit efectelor simpato-mimetice indirecte produce vasoconstricie puternic la locul injectrii cu ischemie i necroz. Hipnotice Sunt substane care produc sau prelungesc somnul. Din punct de vedere structural aparin mai multor clase structurale. Se mpart n mai multe grupe importante: A. Hipnotice barbiturice B. Hipnotice nebarbiturice Hipnotice barbiturice Produc un somn diferit de somnul fiziologic care se caracterizeaz prin creterea duratei totale de somn, dar cu scurtarea perioadei de somn rapid. Acioneaz la nivelul R GABAergici, favoriznd aciunea GABA inhibitorie. n functie de durata efectului hipnotic, barbituricele se mpart n 2 grupe: Barbiturice cu aciune lent i de efect de lung durat Cum sunt Barbitalul i Fenobarbitalul. Sunt indicate n tratamentul insomniei prin deficit de meninere a somnului. Au risc mare de a produce dependen i capacitate mare de a produce inducie enzimatic. Barbiturice cu efecte rapide i de durat medie sau scurt Cum sunt Amobarbitalul, Ciclobarbitalul, Secobarbitalul i Pentobarbitalul. Sunt indicate n tratamentul insomniei prin deficit de inducere a somnului. Au risc mai mic de a produce toleran i dependen. Produc mai puin inducie enzimatic hepatic. Barbituricele determin ca reacii adverse: somn neodihnitor reacii alergice somnolen toleran i dependen

FARMACOLOGIE
Pe lng efectul deprimant nervos central barbituricele produc i inducie enzimatic hepatic. Datorit acestui efect ele sunt folosite terapeutic pentru profilaxia icterului nuclear la nou nscui i pentru tratamentul icterului colestatic. Din cauza acestui efect produc toleran i dependen. Produc interaciuni farmacocinetice cu alte medicamente metabolizate hepatic, cum sunt antidiabeticele orale i anticoagulantele orale crora le scade efectele. Din cauza aciunii inductoare enzimatice, barbituricele sunt contraindicate la pacienii cu profilaxie hepatic. Pe lng aceasta, barbituricele mai sunt contraindicate: la pacienii cu insuficien hepatic la cei cu alergie la pacienii vrstnici i la copii Datorit aciunii deprimante nervos centrale, barbituricele mai au i efecte sedative i anticonvulsivante Hipnotice nebarbiturice n aceast grup sunt incluse mai multe categorii structurale: Benzodiazepinele sunt folosite ca hipnotice au efecte sedative tranchilizante i miorelaxante unele dintre ele ns au i efecte hipnotizante Florazepamul, Nitrazepamul i Flunitrazepamul sunt benzodiazepine care au efecte hipnotice de durat relativ scurt i care sunt utile n tratamentul insomniei primare, acioneaz la nivelul receptorilor GABA ergici favoriznd aciunea GABA inhibitoare Au avantajul ca aduc un somn asemntor celui fiziologic i au risc mai mic de a produce toleran i dependen Cloral hidratul este un compus cu structur alcoolic care are efecte hipnotice i anticonvulsive ca reacii adverse produce iritaie puternic la nivelul tractului digestiv Sedative i tranchilizante

Efectul sedativ este un efect de linitire. Efectul tranchilizant sau anxiolitic reprezint efectul de inlturare (oprire) a anxietii. Cele dou efecte nu pot fi separate complet unul de cellalt, din acest motiv substanele care produc unul dintre efecte l determin i pe cellat. Ca sedative s-au folosit bromurile i unele tincturi vegetale cum este valeriana; actual ca sedative se folosesc substane tranchilizante cum sunt Benzodiazepinele, Meprobamat i Hidroxizina. Benzodiazepine Sunt substane care au efecte sedative, tranchilizante i miorelaxante, unele dintre ele au i efecte hipnotice i anticonvulsivante. Benzodiazepinele acioneaz la nivelul receptorilor GABA ergici favoriznd aciunea GABA inhibitoare. Principalele substane sunt : Diazepam Oxazepam Lorazepam Clonazepam Benzodiazepinele sunt indicate n tratamentul :

FARMACOLOGIE
strilor anxioase strilor de agitaie psihomotorie sindroamelor organice din cauze psihovegetative Ca reacii adverse benzodiazepinele pot produce : sedare somnolen toleran i dependen diminuarea capacitii intelectuale i de efort fizic Sunt contraindicate : la pacienii cu miastenia gravis la pacienii cu alergie la benzodiazepine la copii la femei nsrcinate Benzodiazepinele se administreaz intern sau injectabil majoritatea dintre ele nu sunt active, devenind active dup metabolizare hepatic, acestea fiind contraindicate la persoane cu insuficien hepatic, excepie fcnd Oxazepamul i Lorazepamul care sunt active i care pot fi administrate i la pacieni cu insuficien hepatic. Meprobamatul Are efecte sedative tranchilizante i hipnotice, produce i inducie enzimatic hepatic, din acest motiv este contraindicat la pacieni cu porfirie hepatic. Hidroxizina Este o substan cu proprieti antihistaminice, sedative i tranchilizante. n tratamentul anxietii se folosesc i alte substane cum sunt Propanololul i Clonidina. Deprimante ale SNC Cuprinde substane cu aciune : A. Antiparkinsonian B. Anticonvulsivantele (antiepileptice) C. Miorelaxantele centrale Antiparkinsoniene Sunt substane utile n tratamentul simptomatic al bolii Parkinson, ele nltur tulburrile motorii i vegetative, dar nu influeneaz evoluia bolii. Sunt de dou tipuri : Antiparkinsoniene dopaminergice Antiparkinsoniene anti-colinesterazice Antiparkinsoniene dopaminergice Acioneaz prin creterea controlului dopaminergic n sistemul extrapiramidal (nucleul caudat, nigrostriat i putamen). LDopa acioneaz prin creterea sintezei de dopamin n tractul nigrostriat

se administreaz intern, ns este degradat repede la periferie sub aciunea decarboxilazei, din acest motiv numai o mic cantitate ajunge n SNC pentru producerea efectelor antiparkinsoniene (dopamina format la periferie nu poate trece bariera hemato-encefalic i nu intervine n efectul antiparkinsonian ea determin numai reacii adverse periferice

FARMACOLOGIE
Bromocriptina este asemntoare alcaloizilor din secara cornut are efecte antiparkinsoniene datorit stimulrii directe a receptorilor dopaminergici produce i scderea secreiei de prolactin, din acest motiv este folosit n unele forme de cancer Amantadina este o substan cu aciune antiviral i antiparkinsonian efectul antiparkinsonian este datorat creterii eliberrii de dopamin n sistemul extrapiramidal Antiparkinsoniene anticolinesterazice Sunt substane cu aciune parasimpaticolitic la nivel central. Ele influeneaz predominant tulburrile vegetative din boala Parkinson i mai puin tulburrile motorii. Trihexifenidil Produce ca reacii adverse: sedare, uscarea gurii, tulburri de vedere, constipaie i tulburri de miciune. Este contraindicat la pacienii cu glaucom i la pacienii cu adenom de prostat. B. Antiepileptice sau anticonvulsivante Sunt substane utile n tratamentul epilepsiei. Ele mpiedic producerea convulsiilor, dar nu influeneaz evoluia bolii. Tratamentul antiepileptic se face toat viaa, de obicei prin asocierea a dou sau mai multor antiepileptice. Din acest motiv apar frecvent reacii adverse, cele mai importante fiind: tulburri hematologice cu anemie, leucopenie i trombocitopenie, sngerri (datorit hipovitaminozei K), osteoporoz, osteomalacie (datorate hipovitaminozei D), afectare hepatic, reacii alergice, pot fi teratogene (din acest motiv antiepilepticele sunt teoretic contraindicate n sarcin. Practic ns, deoarece criza epileptic poate produce afectare fetal sever n sarcin tratamentul antiepileptic se continu cu doze minime eficace terapeutic). Antiepilepticele aparin mai multor grupuri structurale. Hidantoinele Fenitoina este util n tratamentul crizelor majore este folosit i ca antiaritmic deoarece crete pragul sensibilitii neuronale este folosit n tratamentul nevralgiilor severe, cum sunt cele de facial, trigemen, glosofaringian.

principalele reacii adverse ale fenitoinei: afectare hepatic, hipovitaminozele K i D caracteristic, produc hipertrofie gingival. Barbituricele i dezoxibarbituricele Fenobarbitalul este util n tratamentul crizelor majore poate fi util i n tratamentul crizelor minore. Primidona este asemntoare fenobarbitalului este un dezoxibarbituric este util n tratamentul crizelor majore. Derivai de iminostilben Carbamazepina este util n tratamentul crizelor majore

FARMACOLOGIE
se folosete i n tratamentul nevralgiilor severe ca reacii adverse: sngerri, hipovitaminoze K i D Acidul valproic i derivai Acidul valproic este un antiepileptic cu spectru larg util n tratamentul crizelor majore i minore. Valpromida este o amid a acidului valproic are aceleai indicaii ca i acidul valproic. Oxazolidin dionele Trimetadiona este util n tratamentul crizelor majore ca reacii adverse produce mai frecvent reacii alergice care uneori pot fi severe, manifestndu-se sub form de sindrom lipoid sau sindromul Stevens Johnson. Succinimidele Etosuximida la fel ca la trimetadiona Benzodiazepinele Diazepamul este util n tratamentul unor forme de epilepsie n general asociat altor antiepileptice

injectat poate fi util n combaterea crizei. Clonazepamul la fel ca la diazepam Inhibitori de anhidraz carbonic Acetazolamida are proprieti : antiepileptice, antiulceroase diuretice Sultiamul este folosit predominant ca antiepileptic C. Miorelaxantele centrale Sunt substane capabile s relaxeze musculatura striat spastic, indiferent dac spasmele sunt datorate unor cauze locale sau dac sunt produse prin mecanisme reflexe mono- sau polisinaptice. Diazepam Baclofen Neuroleptice (antipsihotice) Sunt medicamente utile n tratamentul tulburrilor psihice. Efecte :

Au efect sedativ caracterizat prin indiferena pacientului Efect anti psihotic Au efecte parasimpato i simpato litice, produc produc hipotensiune prin blocarea receptorilor ?1 periferici, tot datorit deprimrii controlului vegetativ au efecte antiemetice

FARMACOLOGIE
fiind folosite folosite pentru combaterea vomei produs de citostatice i au efecte hipotermizante fiind utile pentru obinerea hipotermiei controlate Influeneaz secreiile endocrine, determinnd creterea secreiei de prolactin manifestat prin ginecomastie, impoten sexual, tulburri menstruale i galactoree. Produc i scderea secreiei de STH i corticosuprarenal Produc tulburri extrapiramidale de tip parkinsonian, sunt tratate prin antiparkinsoniene anticolinergice (este contraindicat administrarea de antiparkinsoniene antidopaminergice deoarece acestea antagonizeaz efectul neuroleptic). O manifestare sever a sindromului extrapiramidal este sindromul malign Mecanismul de aciune este c scioneaz ca antagoniti ai receptorilor dopaminergici D1 i D2 Indicaii terapeutice : antipsihotice antiemetice pentru obinerea hipotermia controlat Reacii adverse : sedare tulburri vegetative tulburri cardiace hipotensiune tulburri endocrine reacii alergice Contraindicaii : n sarcin la pacienii cu insuficien hepatic i renal la cardiaci la hipotensivi la asmatici Din punct de vedere structural neurolepticele sunt de mai multe tipuri : Neuroleptice fenotiazinice o o Levomepromazina Clorpromazina
- au catena lateral alifatic i sunt neuroleptice sedative

o
o o

Tioridazina : are un nucleu piperidinic n catena lateral, are toate efectele de intensitate medie Flufenazina Trifluoperazina
- au nucleu piperazinic n catena lateral - sunt neuroleptice majore (au efecte antipsihotice puternice)i incisive sau dezinhibitorii

Neuroleptice tioxantemice o Clorprotixen Neuroleptice butirofenonice o Haloperidol : este un neuroleptic major i incisiv, are efecte antiemetice puternice, produce puin sedare i tulburri extrapiramidale Antidepresivele i Litiu n aceast categorie sunt cuprinse : antidepresivele triciclice, inhibitori de mono-amino oxidaz

FARMACOLOGIE
Antidepresive triciclice Sunt substane utile n tratamentul depresiei endogene (melancolie), acioneaz prin creterea sintezei de catecolamine. Indicaii terapeutice : n tratamentul melancoliei pot fi utile ca medicaie adjuvant n tratamentul enurezisului nocturn Reacii adverse : inversarea dispoziiei afective, n primele luni de tratament crete riscul de sinucidere tulburri vegetative de tip atropinic sedare Imipramina are efecte antidepresive i parasimpatolitice este contraindicat la pacienii cu glaucom i adenom de prostat Amtriptilina Nortriptilina - au mai puine efecte de tip atropinic Mianserina este un antidepresiv tetraciclic Inhibitori de mono-amino oxidaz Au efecte antidepresive mai slabe dect compuii triciclici, sunt de ales la pacienii care nu rspund la tratamentul cu antidepresive triciclice Au aceleai reacii adverse i contraindicaii. Tranilcipromina Fenelzina Litiu Este un metal alcalin, care la omul normal nu produce modificri psihice, la pacienii cu manie are un efect antimaniacal. Este util n tratamentul maniei i psihozelor ciclice maniaco-depresive. Litiu are un indice terapeutic mic, din acest motiv tratamentul se face cu controlul litemiei. Reacii adverse : diabet insipid nefrogen poliurie polidipsie afectare tiroidian efecte teratogene Contraindicaii : la femei nsrcinate la pacienii cu afectare renal la hipotensivi Analgezice. Euforizante Sunt substane care au efecte analgezice puternice i produc euforie n aceast categorie sunt cuprinse 3 tipuri de substane : o Derivai naturali din opiu o Derivai sintetici i semisintetici de opiu o Antagonitii morfinei litiu

FARMACOLOGIE
Derivai naturali din opiu Opiu

este extractul uscat din macul alb conine numeroi alcaloizi, cei mai importani fiind morfina, codeina; cu structur fenantrenic, avnd proprieti analgezice i euforizante, i papaverina i noscapina cu structur izochinolinic i care nu au efecte analgezice, papaverina avnd un efect antispastic de tip musculotrop, iar noscapina este antitusiv Morfina are numeroase efecte : are efect analgezic puternic, dar se folosete limitat din cauza riscului de dependen are efecte antitusive puternice, dar se folosete puin ca antitusiv tot din cauza dependenei deprim respiraia producnd scderea frecvenei i creterea amplitudinii, din acest motiv este folosit n tratamentul edemului pulmonar, dar poate produce ca reacie advers deprimare respiratorie sever i respiraie patologic scade peristaltismul intestinal producnd constipaie, este folosit ca antidiaree n sindroamele diareice severe are efecte emitizante dar ca agent emitizant se folosete un derivat apomorfina produce spasme ale sfincterelor digestive n special al sfincterului Odi, din acest motiv este contraindicat la pacienii cu pancreatit acut necrotic hemoragic produce meioza produce stimularea sistemului nervos central i euforie produce eliberare de histamin avnd ca urmare vasodilataie i hipotensiune, bronhospasm i reacii alergice dozele mari produc intoxicaie acut care se trateaz prin antagoniti ai morfinei cum sunt Nalorfina i Naloxona administrarea timp ndelungat determin intoxicaie cronic cu toleran de tip farmacodinamic i dependen fizic i psihic, tratamentul intoxicaiei cronice se face prin scderea treptat a dozelor de morfin sau prin nlocuirea morfinei cu metadona care apoi poate fi oprit brusc. Este contraindicat oprirea brusc a administrrii morfinei deoarece n acest caz apare un sindrom de abstinen grav care poate fi chiar mortal morfina crete presiunea lichidului cefalo rahidian (LCR) din acest motiv este contraindicat la pacienii cu hipertensiune intra-cranian acioneaz ca antagonist al receptorilor endorfinei M,K,O. se admnistreaz intern sau injectabil Codeina (metil-morfina) are efecte : analgezice antitusive antidiareice deprim respiraia i favorizeaz bronhospasmul se folosete des ca antitusiv i analgezic are avantajul c produce greu tolerana i dependenta reacii adverse : constipaie contraindicaii :

FARMACOLOGIE
la pacienii cu tuse productiv la asmatici la cei cu depresie respiratorie se administreaz intern Derivate sintetice i semisintetice Petidina

are efecte analgezice de intensitate mai mic comparativ cu morfina efectul spastic este mai slab, din acest motiv este de ales n tratamentul colicelor are acelai risc de toleran i dependen ca i morfina spre deosebire de morfin produce mitriaz Metadona are aceleai proprieti ca i morfina numai c sindromul de abstinen care apare la oprirea brusc a metadonei este mai puin sever este folosit ca analgezic i pentru dezintoxicarea morfinomanilor i a intoxicailor cronici cu heroin Pentazocina are aceleai proprieti ca i morfina, dar se comport ca agonist antagonist pe receptorii endorfinici este mai puin spastic, dar riscul de tulburri psihice este mai mare ca la morfin Antagonitii morfinei Sunt substane utile n tratamentul intoxicaiilor acute cu morfin. Sunt contraindicate la pacienii cu intoxicaie cronic, deoarece declaneaz sindromul de abstinen. Nalorfina se comport ca agonist parial al receptorilor endorfinici administrat singur are efectul la fel ca morfina, dar de intensitate mic administrat n prezena morfinei blocheaz efectele morfinei Naloxona - sunt antagoniti ai receptorilor endorfinici Naltrexona
- nu au efecte proprii, mpiedic doar efectele morfinei

FARMACOLOGIE CURS12 Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase

Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase se face cu analgezice. Cel mai puternic analgezic folosit este morfina. Morfina este o substan ce se gsete n opiu. Opiul este extras din macul alb. Durerea este de 2 tipuri: - durerea fazic - cnd se produc anumite leziuni datorit unor stimuli ce au atins o anumit intensitate. Aceast durere dureaz atta timp ct persist stimulul, iar dup dispariia stimulului, nceteaz. - durerea tonic - este de lung durat i persist dup ce dispare stimulul dureros. Efectele morfinei au unele particulariti: 1. Morfina acioneaz n special asupra durerii tonice, cea fazic fiind influenat doar la doze mari. 2. Dispare componenta psiho-afectiv a durerii: bolnavii simt durerea, dar nu-i mai deranjeaz. Deci, morfina scade intensitatea afectiv a durerii; de asemenea, diminueaz orice stimul negativ din punct de vedere afectiv.

FARMACOLOGIE
3. Crete intensitatea stimulilor pozitivi. Diminuarea stimulilor negativi i intensificarea stimulilor pozitivi explic dependena. 4. Morfina, datorit efectelor de mai sus, este cel mai puternic anxiolitic, dar nu se folosete datorit riscului de dependen. 5. Este sedativ: scade activitatea motorie i intelectual, iar la doze mai mari produce somnul hipnotic. Pe acest fond de sedare se produce o exagerare a imaginaiei i o diminuare a discernmntului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta orice). Aceast stare este nsoit de o stare de bine (euforie) ce nu apare de obicei la prima administrare. La prima administrare apare o stare de discomfort (disforie); dac se continu administrarea, apare euforia. 6. Are efecte somatice: este un bun deprimant al centrului tusei (dar nu se utilizeaz terapeutic); se folosete ns, ntr-o fractur costal, n care tusea poate agrava leziunea. La bolnavii cu bronit cronic deprimarea centrului tusei nu este benefic pentru c mpiedic eliminarea secreiilor. 7. Diminueaz tranzitul intestinal foarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree, dar poate apare ca reacie advers constipaia. 8. Este un deprimant puternic al centului respirator; deprimarea apare la doze apropiate de cele analgetice, putnd merge pn la oprirea respiraiei. Deprimarea respiraiei este astfel, cea mai importatnt reacie adevrs n administrarea acut. }n administrarea cronic, cea mai important reacie advers este dependena. 9. Este eliberatoare de histamin, ceea ce are drept consecine: vasodilataie, scderea tensiunii arteriale, bronhoconstricie (asocierea cu deprimarea respiraiei fiind foarte grav), erupii urticariene. 10. Stimuleaz centrul vomei; de aceea determin uneori greuri i vrsturi. 11. Contract sfincterele, n mod special sfincterul Oddi. Acest fapt este important n tratamentul colicii biliare, deoarece morfina diminueaz durerea, dar prin contracia sfincterului Oddi crete spasmul cii biliare. De aceea, se ncearc scderea durerii colice prin alte medicamente. Dac durerea nu se calmeaz, se d morfin asociat cu un antispastic (atropin). 12. Produce mioz. 13. Administrat mai mult de o sptmn, morfina dezvolt toleran i dependen. Aceste manifestri sunt complete: dependen fizic, psihic, toleran i psihotoxicitate. Dependena psihic este corelat cu efectele resimite de bolnav ca favorabile: o stare de bine, efecte anxiolitice, etc. Dependena fizic este corelat cu oprirea brusc a administrrii de morfin, ceea ce duce la apariia sindromului de abstinen, ce are urmtoarele semne i simptome: - bolnavul este agitat, anxios, cu midriaz. - prezint piloerecie. - este tahipneic, i crete tensiunea arterial. - are diaree i crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de dureri difuze. Tolerana este de tip farmacodinamic: toxicomanul i crete doza de drog pentru a obine starea pe care o vrea. Astfel, ajunge s-i administreze doze care depesc doza letal cu mult. Tolerana se dezvolt i n funcie de efectul analgetic. De obicei se dezvolt o toleran intens fa de durerea fazic, i o toleran sczut fa de durerea tonic; deci, se poate utiliza morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung. Se dezvolt toleran fa de reaciile adverse: fa de efectul vomitiv i de deprimarea respiratorie. Aceast toleran se poate diminua foarte repede (n 2-3 zile), acest fapt fiind periculos: dac 3 zile morfinomanul nu-i administreaz morfin, iar dup 3 zile i administreaz doza obinuit, poate avea efect letal prin deprimarea respiraiei. Mecanism de aciune Morfina acioneaz pe receptori specifici numii receptori opioidergici. Apoi s-au descoperit substane endogene pentru aceti receptori. Prima dat au fost descoperii 3 tipuri de receptori: , k, . Apoi receptorii s-a descoperit c sunt receptori pentru feniciclidina. Ulterior s-au descris i receptorii , n prezent receptorii , k, fiind bine definii.

FARMACOLOGIE
Pentru receptorii , k, exits mai multe subtipuri: 1, 2, k1, k2, k3, 1, 2. Acetia au fost definii din punct de vedere chimic (prin substanele care se leag la receptori) i prin clonare. Cnd au fost definii prin clonare, pe lng aceti receptori, s-au mai descoperit nite receptori speciali pe care se fixeaz nici morfina nici substanele endogene. Acetia se numesc receptori opioid like (ORL). De aceti receptori, pe lng morfin, se mai leag agonitii fiziologici. Iniial au fost descoperii 2 agoniti fiziologici: 2 pentapeptide care determin aceleai efecte cu morfina; acestea au fost numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din: Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu = Leuenkefalina Tyr - Gly - Gly - Phe - Met = Metenkefalina Pentapeptidele se gsesc n structura unor molecule mai mari (precursori) numite proenkefaline. Enkefalinele acioneaz asupra receptorilor i . S-a constat c exist peptide mari ce nglobeaz secvena de aminoacizi Tyr - Gly - Gly - Phe, ce acioneaz ca atare asupra receptorilor i fr a fi lizate la enkefaline. Acestea se numesc endorfine. i acestea se gsesc sub forma unor precursori mai mari: POMC (proopiomelanocortina) sintetizat la nivelul hipofizei i care este scindat n 3 substane: endorfin, ACTH, MSH. Eliberarea celor 3 substane se face echimolecular (1:1:1). ACTH, MSH se secret n condiii de stress cronic, i pentru c reacia de eliberare este echimolecular, nseamn c n stress se elibereaz i endorfine. i pe receptorii k acioneaz nite peptide mari care conin tot cei 4 aminoacizi, peptide ce numesc dinorfine. Acestea se gsesc n organism ca prodinorfine. Pe receptorii ORL acioneaz o substan endogen: Nociceptina, care are efect analgezic. Stimularea receptorilor , k, produce: - : analgezie supraspinal, deprimare respiratorie marcat, stare de euforie i dependen fizic. - k: analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i mioz. - : poteneaz efectele analgezice ale activrii receptorilor i k cooperare - i -k. Analgezia supraspinal i spinal O leziune produs la nivelul organismului stimuleaz secreia unor substane algogene: K , prostaglandine, histamin, seroronin. Acestea stimuleaz terminaiile nervoase libere i genereaz un influx nervos. Apoi factorii care au produs leziunile dispar i odat cu ei, i substanele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei unde ia calea a 2 sinapse: - la nivelul cornului anterior face sinaps cu neuronii motori pentru iniierea reflexului de aprare. - o sinaps prin care informaia dureroas este dus spre SNC. La nivelul acestor sinapse exist un sistem de control al intensitii stimulului nervos realizat prin fibre nervoase care vin din neuronii din SNC (cei mai numeroi neuroni care trimit fibre se gsesc n jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaz prin peptidele endogene opioide. La nivelul mduvei, opioidele acioneaz pe receptorii k analgezie spinal; n SNC, acestea acioneaz pe receptorii . Se crede c i creterea secreiei de serotonin duce la diminuarea durerii. Receptorii opioidergici sunt cuplai cu proteinele G: cel mai adesea cu Gi i uneori cu Go. Deci, stimularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AMPc. Unele proteine G determin, de asemenea, modific + + activitatea canalelor de Ca2 i K . Mecanismul de aciune molecular pare s fie implicat n sindromul de abstinen la morfin: administrarea cronic de doze mari de morfin duce la creterea sintezei de AMPc. Medicamente sintetice
+

FARMACOLOGIE
Acestea sunt: agoniti, antagoniti, agoniti pariali i agoniti - antagoniti (sunt agoniti pe unii receptori k i antagoniti pe alii - ). Agoniti Morfina are efect slab n afeciuni reumatice (acestea fiind afeciuni inflamatorii). Morfina se administreaz dac durerea are 2 caracteristici: - este foarte intens - nu poate fi calmamt cu alte medicamente Se adminstreaz n: - neoplasme - durerea din IMA - colic care nu a rspuns la tratamentul cu antispastice Bolnavii cu afeciuni neoplazice rspund cel mai bine la morfin, i pentru c dau o toleran sczut. Se administreaz subcutanat cte 10 mg / o dat. Se poate administra i oral n tratamentele cronice. Biodisponibilitatea n acest caz este mic, dar administrarea cronic duce la creterea biodisponibilitii. Doza pentru administrarea oral acut este de 6 ori mai mare dect doza injectabil, iar pentru administrarea cronic este de 3 ori mai mare, din cauza biodisponibilitii sczute. Heroina - are poten mai mare ca morfina (10 mg de morfin sunt echivalente cu 4-5 mg de heroin). Heroina are o particularitate: strbate uor bariera hematoencefalic dezvolt mai repede dependen i toleran. Hidromorfona - are aceleai proprieti cu morfina, dar are o poten mai mare (10 mg morfin sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfon). Traverseaz bariera hematoencefalic la fel ca morfina. Metadona - acioneaz pe toi receptorii, avnd toate prorpietile morfinei. Are o particularitate: se absoarbe foarte bine n tubul digestiv (aproximativ 95% din cantitate administrat) fiind deci mai avantajoas dect morfina. Are o durat de aciune mai mare ca morfina, administrrile fiind mai rare (efectul morfinei dureaz 4-6 ore, iar metadona 8 ore). La oprirea brusc a tratamentului sindromul de abstinen este mult mai slab se utilizeaz n tratamentul toxicomaniei i dependenei. Petidina - (Mialgina) - acioneaz pe toi receptorii. Potena ei este mai mic: 10 mg morfin sunt echivalente cu 50 mg petidina). Pe lng aciunea pe receptorii opioidergici are i efect parasimpatolitic petidina nu produce mioz i poate fi administrat n colice fr asociere cu atropin. Codeina - (Metilmorfina) - acioneaz pe toi receptorii.Efectul analgezic este mult mai slab (este comparabil cu efectul Paracetamolului). Alte efecte: - efect antitusiv - se manifest la doze foarte mici n comparaie cu dozele la care se manifest efectul morfinei este foarte utilizat ca antitusiv. - scade tranzitul intestinal - deprimarea respiratorie este nesemnificativ. - nu are efecte psihice, iar riscul de apariie a toxicomaniei i dependenei este neglijabil. Antagoniti pariali Pentazocina (Fortral) - acioneaz agonist asupra receptorilor k i agonist parial pe receptorii este un puternic analgezic. Spre deosebire de morfin produce deprimare respiratorie slab i produce disforie (uneori cu halucinaii). D dependen mai mai slab ca morfina. Cnd se asociaz cu Morfin, Heroin, Hidromorfon, Metadon, Petidin, fiind agonist parial pe , la un morfinoman poate declana sindromul de abstinen. Agonist-antagoniti Nalorfina - este o substan agonist pe k i antagonist pe . Are efecte analgezice, ns sunt de scurt durat dect cele produse de morfin; de aceea nu se folosete ca analgezic. Administrarea de Nalorfin n intoxicaiile acute cu morfin combate efectele produse de aceasta, inclusiv deprimarea respiratorie. Se folosete ca antidot n intoxicaia acut cu morfin; administrat la morfinomani determin sindrom de abstinen.

FARMACOLOGIE
Antagoniti Naloxona - este un antagonist pur. Combate toate simptomele caracteristice efectelor morfinei. Este contrindicat la toxicomanii dependeni de morfin sau heroin. Se utilizeaz n intoxicaia acut cu morfin sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfin, Naloxona se poate utiliza n intoxicaia acut cu Pentazocin. Se folosete cu grij n combaterea efectelor morfinei utilizat ca analgezic n timpul operaiilor. Dac se suplimenteaz anestezia cu opioide, postoperator se poate folosi Naloxona pentru trezire, dar aceasta exacerbeaz durerea. Naloxona se mai folosete pentru a preveni recderile toxicomanilor dup cura de dezintoxicare. SISTEMUL NERVOS VEGETATIV DOMENIUL COLINERGIC Reprezint totalitatea neuronilor i a sinapselor care folosesc ca mediator chimic acetilcolina. Acetilcolina este sintetizat din colin i acetat activ sub aciunea colin-acetelazei. Dup sintez acetil-colina este depozitat n vezicule presinaptice din care este eliberat n fanta sinaptic n momentul depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de calciu. Dup eliberare acetil-colina acionez pe receptorii colinergici post sinaptici care sunt de 2 tipuri: a) muscarinici (M) b) nicotinici (N) a) Receptorii muscarinici (M) - sunt receptori n serpentin - sunt stimulai specific de muscarin - sunt de 5 tipuri: M1, M2, M3, M4, M5 o receptorii M1 - sunt situai n SNC i n unele plexuri nervoase periferice o receptorii M2 sunt situai la nivelul efectorului vegetativ ( glande endocrine, musculatura neted) b) Receptorii nicotinici (N) - sunt receptori n serpentin - sunt stimulai specific de nicotin - sunt formai din 5 subuniti care formeaz un canal de sodiu - stimularea lor determin deschiderea canalului de sodiu urmat de un influx de sodiu i depolarizare membranar - sunt de 2 tipuri : o receptori N ganglionari situai la nivelul ggl. vegetativ parasimpatic i la nivelul glandei medulosuprarenale o receptori N musculari situai la nivelul plcii terminale motorii Terminarea efectului colinergic se datoreaz degradrii acetil-colinei de ctre colinesteraze, sunt 2 tipuri de colinesteraz: - colin-esteraza adevrat sau acetil-colin-esteraza, care are o putere foarte mare de degradare a acetil-colinei - pseudo colin-esteraza sau butiril-colin-esteraza. Substanele cu aciune n domeniul colinergic sunt de 2 tipuri: A. Parasimpato-mimetice B. Parasimpato-litice Parasimpato-mimeticele - sunt substane cu actiune similar cu stimularea vagal - sunt de 2 tipuri:

FARMACOLOGIE
o o a) Parasimpato-mimeticele directe b) Parasimpato-mimeticela indirecte

Parasimpato-mimeticele directe Acioneaz ca agoniti ai RM (receptori muscarinici) Not: Agonitii = o substan care se fixeaz pe un receptor i produce stimularea receptorilor respectivi. 1. Acetil-colina - stimuleaz RM i RN - efecte : o deprimare cardiac i vaso-dilataie cu hipotensiune o bronho-constricie i creterea secreiilor traheo-bronice o stimuleaz peristaltismul digestiv i crete secreiile digestive o la nivelul ochilor produce mioza prin contracia musculaturii irisului, produce spasm de acomodaie cu fixarea vederii de aproape datorit contraciei musculaturii ciliare i scade presiunea intraocular datorit favorizrii scurgerii umorii apoase din compartimentul anterior al ochiului - acetil-colina are structur cuaternar de amoniu (structur polar) din acest motiv trece greu prin membranele biologice - nu se folosete n scop terapeutic deoarece are efecte brutale (efecte de intensitate mare care se instaleaz foarte repede) generalizate i de foarte scurt durat. 2. Pilocarpina - este un alcaloid vegetal - are structur diferit de a acetil-colinei, din acest motiv nu este degradat de colinesteraz i are efecte de lung durat - stimuleaz n special RM - efecte : o creterea secreiilor exocrine n special secreia salivar i sudoripar (transpiraia) o scade presiunea intraocular - este o substan destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaiile cu atropin - principala utilizare a pilocarpinei e n aplicaiile locale conjunctivale pentru tratamentul glaucomului (n acest caz se folosesc soluii de concentraie ntre 0,5 i 4 % 3. Muscarina - este un alcaloid vegetal foarte toxic care stimuleaz numai RM - nu se folosete terapeutic, se folosete numai experimental Parasimpato-mimeticele indirecte Acioneaz prin inhibarea colin-esterazei determinnd acumulare de aceti-colin n fanta sinaptic, din acest motiv numindu-se i anticolinesterazice. Sunt de 2 tipuri: - I. reversibile - II. Ireversibile Anticolinesterazice reversibile 1. Filostigmin - este un compus cuaternal de amoniu

FARMACOLOGIE
este destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaia cu atropin - aplicat local conjunctival este util n tratamentul glaucomului, dar are un dezavantaj c produce iritaie local 2. Neostigmina - are structur cuaternar de amoniu - este mai puin toxic - acioneaz pe RM i RN - indicaii terapeutice datorit efectelor M este folosit n : o tratamentul ileusului paralitic postoperator o tratamentul atoniei sau hipotoniei vezicii urinare o tratamentul glaucomului o ca antidot n infecia cu atropin - datorit efectelor N este folosit n tratamentul miasteniei gravis i supradozrii curarizantelor - reacii adverse : o colici digestive o diaree o vrsturi o hipotensiune o bradicardie o bronhospasm - contraindicaii : o n ileusul obstructiv o la pacieni cu obstacole mecanice pe cile urinare o la hipotensivi o la asmatici o n insuficiena cardiac o la femeile nsrcinate o la pacienii la care s-a administrat curarizante depolarizante - mod de administrare : se administreaz fie injectabil intra-venos fie intern 3. Edrofoniu - are proprieti asemntoare cu a neostigmina, dar efectele sunt de durat foarte scurt, se folosete numai pentru diagnosticul miasteniei gravis Anticolinesterazice ireversibile Inactiveaz ireversibil colin-esterazele, nu se folosesc terapeutic, sunt substane toxice folosite ca gaze toxice de lupt cum sunt Trilam, sau ca insecticide n agricultur cum sunt organo-fosforicele; de exemplu Parationul. Organo-fosforicele : sunt substane foarte liposolubile, ele ptrund uor n organism prin inhalare, ingestie sau trans-tegumentar. Intoxicaia cu organo-fosforice se manifest ca o criz colinergic endogen. Tratamentul intoxicaiei cu organo-fosforice se face prin : - ndeprtarea toxicului neabsorbit (splturi gastrice dac a nghiit ) - administrarea intravenoas de doze mari de atropin (1,2 fiole la 2-4 minute) - administrarea de reactivator de colin-esteraz (oximele Obidoxima) - administrarea de anti-convulsivante Not : Absorbie = trecerea de substane de la locul de administrare n snge -

FARMACOLOGIE
Parasimpato-litice Sunt substane care mpiedic producerea efectelor vagale. Sunt de 2 tipuri : I. Parasimpato-litice directe II. Parasimpato-litice indirecte Parasimpato-litice directe Acioneaz ca antagonist al RM (antagonist = substan care se fixeaz pe receptor, dar nu l stimuleaz i astfel mpiedic aciunea agonistului) Atropina - este una alcaloid vegetal cu structur aminic - efecte : o la nivelul ap. cardio-vascular produce tahicardie i creterea vitezei de conducere la nivel cardiac, din acest motiv este folosit n tratamentul blocurilor cardiace produse de digitalice o la nivelul ap. respirator produce scderea secreiilor i mpiedic bronhospasmul i bronho-constricia produse de anestezice o la nivelul ap. digestiv scade secreiile gastrice, din acest motiv poate fi folosit ca anti-ulceros, datorit scderii secreiilor digestive poate apare un efect advers de uscare a gurii o la nivelul musculaturii netede digestive, biliare, urinare scade contraciile, din acest motiv poate fi folosit ca antispastic miotrop, datorit scderii contraciilor digestive ea poate produce constipaie, iar datorit scderii contraciilor vezicii urinare poate produce reacia advers de retenie urinar o la nivelul ocular produce mitriaz datorit relaxrii musculaturii circulare a irisului, datorit acestui efect este folosit pentru producerea mitriazei pentru examenul fundului de ochi i pentru a mpiedica producerea aderenelor ntre iris i cristalin la pacienii cu irido-ciclite, datorit mitriazei atropina produce ca reacii adverse : fotofobia, deoarece efectele atropinei sunt de lung durat, ea nu mai este folosit pentru indicaii oftalmologice dect foarte rar - la nivelul ochilor atropina mai produce cicloplagie (incapacitatea adaptrii vederii la aproape datorit lipsei de contracie a musculaturii ciliare). Datorit cicloplegiei este folosit pentru determinri ale indicelui de refracie al cristalinului la copii, dar produce ca reacie advers incapacitatea adaptrii la vederea pentru aproape, datorit cicloplegiei; ea crete presiunea intraocular i este contraindicaie n glaucom - atropina mai este folosit pentru tratamentul intoxicaiilor cu parasimpato-mimetice directe sau indirecte - contraindicatiile atropinei sunt : o glaucomul (boala caracterizat prin creterea presiunii intra-oculare ) o adenomul de prostat - administrare se administreaz intern i injectabil intra-venos (IV) n doze de 0,5-1mg odat Scopolamina - este un alcaloid vegetal foarte liposolubil - trece uor barieera hemato-encefalic - are toate efectele atropinei, dar n plus are efecte anti-emetice i deprimante pentru sistemul nervos central (SNC) - este folosit limitat la pacienii cu agitaie marcat i n tratamentul rului de micare - ca reacii adverse produce : o uscarea gurii

FARMACOLOGIE
o constipaie o tulburri de vedere o tulburri de miciune o sedare marcat are aceleai contraindicaii ca ale atropinei Butil-scopolamina este butil derivatul cuaternar de amoniu al scopolaminei datorit structurii polare nu trece bariera hemato-encefalic i nu apar efecte deprimante pe SNC are numai efecte periferice antispastice i antisecretorii se folosete n principal n tratamentul colicelor digestive, biliare i renale se administreaz fie intern fie injectabil Oxifen ciclimina Propantelina Metantelina Oxifenoniu Pirenzepina - sunt substane cu proprieti antisecretorii i antispastice

- sunt indicate ca antiulceroase i n tratamentul colicelor - au aceleai reacii adverse i contraindicaii ca i atropina

este un parasimpato-litic care la doze obinuite blochez selectiv RM, din plexurile nervoase digestive datorit efectului antisecretor localizat digestiv se folosete ca anti-ulceros ca reacii adverse poate produce diaree Homatropina este un parasimpato-litic de uz oftalmologic are aceleai indicaii, reacii adverse i contraindicaii oftalmologice ca i atropina, dar are avantajul unui efect de durat mult mai scurt Ipratropin este un parasimpato-litic folosit ca anti-asmatic se administreaz inhalator

Parasimpato-litice indirecte Toxina botulinic Beta-bungaro toxina - acioneaz prin mpiedicarea eliberrii de acetilcolin - produce bloc presinaptic colinergic Substane ganglionare Acioneaz pe RN (receptorii nicotinici) ganglionari. Sunt de 2 tipuri : nicotinice i ganglioplegice Nicotinice - produc iniial stimularea RN ganglionari parasimpatici, apoi a celor simpatici i apoi produce paralizii ganglionare 1. Nicotina - este un alcaloid toxic din frunzele de tutun - este foarte liposolubil - n mod obinuit ptrund n organism prin fumat

FARMACOLOGIE
intoxicaia cronic se numete tabagism, se caracterizeaz prin dependen psihic i se trateaz prin oprirea brusc a fumatului Ganglioplegice - sunt substane care blocheaz de la nceput RN ganglionar - ele acioneaz ca antagoniti ai RNg - produc oprirea controlului digestiv la nivel periferic, manifestat n principal prin vasodilataie cu hipotensiune i scderea peristaltismului intestinal - sunt indicate n tratamentul crizelor hipertensive severe i pentru obinerea hipotensiunii controlate - sunt administrate injectabil intravenos - ca reacii adverse pot produce: o hipotensiune sever pn la colaps o tulburri ischemice n teritoriile cu artero-scleroz o constipaie pn la ileus paralitic - sunt contraindicate la pacienii cu artero-scleroz cerebral sau coronarian avansat 2. Trimetafan 3. Hexametonin
-

Substane curarizante Acioneaz la nivelul RN muscular i produc relaxarea musculaturii striate. Afectarea musculaturii striate se face ncepnd cu muchii care fac micri fine i rapide (cum sunt muchii feei sau ai minii), apoi sunt cuprinse alte grupe musculare, ultimul muchi afectat fiind diafragmul. Toate curarizantele au structuri cuaternare de amoniu i se administreaz injectabil intravenos(IV). Curarizantele sunt indicate pentru: o relaxarea musculaturii striate n caz de intervenii chirurgicale o a uura manevrele de reducere a fracturilor sau a luxaiilor n ortopedie o a uura manevrele de intubare o combaterea unor crize convulsive cum sunt cele din tetanos sau din electroocuri Reacii adverse : o apnee toxic prin supradozare o ileus paralitic o hipotensiune o bronhospasm o reacii alergice Contraindicaii : o la pacienii cu deficit respirator o la pacienii alergici la curarizante o la pacienii asmatici o la pacienii hipotensivi o la pacienii cu deficit genetic de pseudo-colinesteraze sunt contraindicate curarizantele depolarizate Curarizantele sunt de 2 tipuri : Curarizante anti-depolarizante Acioneaz ca antagoniti ai RN muscular, produc de la nceput relaxare a musculaturii striate. n cazul supradozrii se administreaz ca antidot anti-colinesterazicele reversibile. 1. D-tubocurarina 2. Galamina

FARMACOLOGIE
3. Pancuroniu Curarizante depolarizante Produc iniial stimularea RN muscular, manifestat prin fasciculaie muscular urmat radip de epuizare RN i relaxare musculaturii striate, n supradozarea lor este absolut contraindicat administrarea de anticolinesterazice. 1. Suxametoniu (succinil-colina) - este format din 2 molecule de acetilcolin cuplate ntre ele - este rapid degradat de colinesteraze, din acest motiv are efecte de foarte scurt durat. 2. Decametoniu DOMENIUL ADRENERGIC Reprezint toate sinapsele care folosec ca neurotransmitor catecolaminele. Catecolaminele sunt : 1. Adrenalina 2. Noradrenalina 3. Dopamina Domeniul adrenergic are 2 componente : nervoas i umoral. Umoral - reprezentat de medulo-suprarenal care secret n circulaie un amestec de adrenalin i noradrenalin. Sinteza catecolaminelor se face ncepnd de la tirozin care este transformat n dopamin apoi n noradrenalin care la rndul ei se transform n adrenalin. Dup sintez catecolaminele sunt depozitate n vezicule presinaptice de depozit din care sunt eliberate n fanta sinaptic n momentul depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de Ca+2. Catecolaminele acioneaz pe receptorii adrenergici. Receptorii adrenergici sunt receptori n serpentin i sunt de 4 tipuri: o R 1 o R 2 o R 1 o R 2 Receptori 1 - produc vasoconstricie - mitriaz prin contracia musculaturii radiare a irisului - stimularea tractului genito-urinar, datorit stimulrii fosfatidial-inozitolic cu creterea concentraiei calciului intracelular Receptorii 2 - sunt de 3 tipuri : o R 2 postsinaptici : produc relaxarea tractulu digestiv, creterea secreei salivare, scad secreia de insulin i renin o R 2 presinaptici : care cnd sunt stimulai determin inhibarea eliberrii de catecolamine (au rol ntr-un mecanism de feed-back negativ (-) simpatic) o R 2 extrasinaptici : sunt descrii n principal la nivelul trombocitelor i produc creterea agregrii trombocitare - efectele R 2 sunt produse prin inhibarea adenilat-ciclazei cu scderea consecutiv a cantitii de AMPc (adenilat monofosfat ciclic) Receptorii 1 - produc stimularea tuturor funciilor cardiace (frecvena, viteza de conducere, fora de contracie, consum de oxigen)

FARMACOLOGIE
-

mai produc stimularea SNC cu anxietate i creterea secreiei de renin Receptorii 2 - produc vasodil., bronhodil., relaxarea tractului genito-urinar (relaxarea uterului se numete efect tocolitic) - mai produc tremor al extremitilor, cresc secreia de insulin, glucagon, cresc gluconeogeneza i glicogenoliza avnd efect hiperglicemiant Efectele 1 i 2 sunt produse prin activarea adenilat-cilazei cu creterea AMPc celular. Terminarea efectului adrenergic se datoreaz recaptrii n terminaia presinaptic prin mecanisme active i parial datorit degradrii catecolaminelor prin 2 sisteme enzimatice : MAO ( mono-amin-oxidaza) care este predominant n mitocondrii COMT (catecol-o-metil-transferaza) predominant n citoplasm Indiferent de succesiunea n care acioneaz cele dou sisteme enzimatice, produsul final de metabolizare este acidul vanil-mandelic care se elimin urinar, dozarea acestuia din urm d informaii referitoare la tonusul simpatic. SUBSTANE CU ACIUNE N DOMENIUL ADRENERGIC Simpato-mimetice Sunt substane care produc efecte similare stimulrii adrenergice. Sunt de 2 tipuri : Simpato-mimeticele directe Acioneaz ca agoniti ai receptorilor adrenelgici, pentru ca o substan s se poat fixa pe R adrenergici, ea trebuie s aib n molecul cele 2 grupri oxidil fenolice, n plus mrimea radicalului de la gruprea aminic, influeneaz i el fixarea pe R adrenergici, cu ct acesta este mai mare substana va stimula mai puini R i mai muli R , n special R 2. Adrenalina (epinefrin) - este o catecolamin, stimuleaz toi receptorii adrenergici - produce n principal : vasoconstricie, stimularea cardiac i vasodilataie coronarian - este indicat n tratamentul : o ocului anafilactic, n acest caz este util deoarece produce stimulare cardiac, vasoconstricie, bronhodilataie o crizelor severe de astm bronic deoarece produce bronhodilataie o hemoragiilor ca hehostatic deoarece produce vasoconstricie o pentru potenarea (crete efectul) efectului anestezicelor locale prin vasoconstricie - reacii adverse : tahicardii, aritmii cardiace, chiar fibrilaie ventricular - adrenalina nu este util administrat intern deoarece oxidili-fenolice sunt repede degradai de enzimele digestive prin sulfatare, n plus ea determin o polaritate crescut a moleculei din acest motiv ea nu se poate absorbi din tubul digestiv - administrarea se face numai injectabil intravenos sau subcutanat. Noradrenalina (norepinefrina) - este o catecolamin care stimuleaz R 1, R 2 i foarte puin R 1 - principalul efect este vasoconstricia - principala utilizare teraputic este n tratamentul colapsului administrat prin perfuzie intravenoas - noradrenalina nu poate fi administrat intern din aceleai motive ca i adrenalina - reacii adverse : - sunt amine necatecolice de sau coronariene o hipertensiune sever cu accidente vasculare cerebralesintez care stimuleaz R 1 producnd vasoconstricie, efectele sunt de intensitate o vasa spasm la locul injectrii cu tulburri ischemice, n acest caz se medie i de durat relativ lung, administreaz fentalamin ca antidote
- sunt indicate n tratamentul colapsului i al hipotensiunii ortostatice, ca - reacii adverse pot produce crize hipertensive severe cu accidente vasculare

FARMACOLOGIE
Fenilefrina Etilefrina Metoxamina Metaraminol Izoprenalina este o catecolamin sintetic care stimuleaz R 1 i R 2 produce bronhodilataie i stimulare cardiac indicaii : o tratamentul astmului bronic prin administraie sublingual i inhalator o n tratamentul unor forme de insuficien cardiac administrate intravenos reacii adverse : tahi-aritmii, palpitaii, crize anginoase Dobutamina stimuleaz numai R 1 este indicat n tratamentul ocului cardiogen se administreaz n perfuzie intravenoas Dopamina stimuleaz receptorii dopaminergici periferici i R 1 i R 1 produce : stimulare cardiac, vasoconstricie periferic, vasodilataie splenic (n teritoriul digestiv) este indicat n tratamentul colapsului se administreaz n perfuzie intravenoas Salbutamol : are structur de saligenin Derbutalina Fenotecol Orciprenalina
-

- au structur de rozercinol

sunt substane care stimuleaz R 2 produc bronhodilataie i relaxare uterin indicaii terapeutice : o n tratamentul astmului bronic o pentru profilaxia naterilor premature i a iminenei de avort datorit efectului tocolitic reacii adverse : o administrate injectabil pot produce: tahi-aritmii palpitaii crize anginoase o mai pot determina anxietate o tremor al extremitilor (membre) contraindicaii : o la pacienii cu cardiopatie ischemic

FARMACOLOGIE
o la pacienii cu tahi-aritmii

Simpato-mimeticele indirecte Sunt substane care acionnd prin mecanisme diferite determin creterea cantitii de catecolamine la nivelul sinapselor adrenergice. L-dopa - este un precursol al catecolaminelor - acioneaz prin creterea aintezei de catecolamine - este folosit ca medicament anti-parkinson-ian dopaminergic n boala Parkinson Efedrina - acioneaz n principal prin creterea eliberrii de catecolamine - structura sa este caracterizat prin lipsa oxhidrililor fenolici, din acest motiv substana nu se poate fixa direct pe receptorii adrenergici - lipsa oxhidrililor fenolici face ca substana s aib o polaritate sczut, motiv pentru care se absoarbe din tubul digestiv - datorit lipsei oxhidrililor fenolici substana este stabil la aciunea enzimelor digestive - efecte : o produce stimularea SNC o produce stimulare cardiac i vasoconstricie o produce bronhodilataie i stimularea musculaturii scheletice - indicaii : o n tratamentul hipotensiunii o n tratamentul astmului bronic o n tratamentul miasteniei gravis o aplicat local pe tegumente samucoase este indicat n tratamentul hemostatic (oprirea sngerrilor) dau decongestiv (scderea edemului) al mucoaselor conjunctivale i nazale - reacii adverse : insomnie, agitaie, hipertensiune - folosirea ndelungat produce tahifilaxie (toleran instalat rapid) din acest motiv efedrina nu trebuie folosit mai mult de 7-10 zile - se administreaz inern sau injectabil sau n aplicaii locale pentru efectele topice - contraindicaii : la copii, n sarcin, la cardiaci, la hipertensivi Nafazolina - are aceleai proprieti ca efedrina, dar este mult mai toxic, din acest motiv nu este folosit sistemic - se administreaz local conjunctival sau nazal ca decongestiv sau hemostatic - este contraindicat la copii Amfetamina Metil fenidatul Amfepramona Imipramida Amitriptilina Nortriptilina
- sunt substane cu efecte stimulante psiho-motorii anorexigene (lips de poft de mncare) i simpatomimetice datorit creterii eliberrii de catecolamine

- sunt substane cu structuri triciclice, folosite ca antidepresive - acioneaz prin mpiedicarea recaptrii catecolaminelor

FARMACOLOGIE
Cocain este un anestezic local cu structur esteric are i efecte simpatomimetice datorate mpiedicrii recaptrii catecolaminelor prin blocarea sistemului transportor de la nivelul membranei presinaptice - datorit efectelor simpato-mimetice cocaina nu poate fi administrat ca anestezic injectabil deoarece produce produce vasoconstricie marcat cu ischemie i necroz, este folosit ca anestezic numai n aplicaii locale n ORL - administrarea cronic a cocainei determin dependen psihic numit cocainomanie, tratamentul cocainomaniei se face prin oprirea brusc a administrrii de cocain. Tranilcipramina Fenelzina

- sunt substane folosite ca antidepresive, acioneazprin inhibarea MAO (mono amin oxidazei) se mai numesc i inhibitori de mono amin oxidaze (IMAO)

Simpato-litice Sunt substane care mpiedic efectele stimulrii adrenergice Sunt de 2 tipuri : Simpato-liticele directe Simpato-liticele indirecte Simpato-liticele directe Acioneaz ca antagoniti ai receptorilor adrenergici. Talazolina - blocheaz R 1 i R 2 - produce (efecte) : o vasodilataie o tahicardie prin mecanism reflex o creterea peristaltismului digestiv i a secreiilor gastrice prin efecte parasimpatomimetice i histamina eliberatoare - este folosit n tratamentul : o feocromocitomului (tumoare de suprarenal care secret n exces catecolamine) o sindroamelor vasospastice (sindrom RAYNAUD) - reacii adverse : hipotensiune, tahi-aritmii, tulburri ischemice n teritorii cu arteroscleroz, pirozis, ulcer gastric - contraindicaii : la cei cu arteroscleroz avansat coronarian sau cerebral i la cei cu ulcer - substana nu poate fi folosit ca antihipertensiv din cauza tahicardiei reflexe pe care o produce datorit blocrii R2 presinaptice Fentolamina - blocheaz R1 i R2 - are aceleai proprieti ca i talazolina, nu are ns efecte parasimpato-mimetice i este mai bine suportat Prazosin - blocheaz selectiv R1, producnd vasodilataie, nu determin tahicardie reflex deoarece nu blocheaz R2 presinaptici - este folosit n tratamentul hipertensiunii arteriale cronice - reacii adverse : produce fenomenul de prima doz caracterizat prin colaps i lipotimie, din acest motiv prima doz trebuie administrat sub controlul medical.

FARMACOLOGIE
-

Propanololul blocheaz R1 i R2 este folosit ca anti-hipertensiv deoarece prin blocarea 1 scade debitul cardiac i secreia de renin, iar prin blocarea unor R n SNC scade controlul simpatic periferic este folosit ca anti-anginos deoarece prin blocarea R1 scade consumul de oxigen al cordului este folosit ca anti-aritmic deoarece mpiedic influenele simpatice cardio-stimulatoare este folosit ca anti-migrenos deoarece prin blocarea R2 mpiedic vasodilataie cerebral marcat se administreaz intern sau injectabil reacii adverse : hipotensiune, bradicardie (scderea frecvenei cardiace), blocuri, bronhospasm, vaso-spasm contraindicaii : o la hipotensivi o la bradicardici o n insuficiena cardiac acut o la asmatici o cei cu sindroame vasospastice o la diabetici n tratamentul cu anti-diabetice Atenolol Metaprolol

- blocheaz selectiv R1, au aceleai indicaii ca i propanololul, au ns avantajul c pot fi folosite la astmatici i la cei cu sindroame vasospastice

Simpato-liticele indirecte Sunt substane care acionnd prin mecanisme diferite, scad cantitatea de catecolamine n sinapsele adrenergice. Alfa-metil dopa - duce la sintez de alfa-matil noradrenalin i alfa-matil adrenalin, neuro-transmitori fali cu efecte inhibitorii - produce vasodilataie i scderea tensiunii arteriale - este folosit ca antihipertensiv - se administreaz intern Goanetidina - este un alcaloid vegetal care mpiedic eliberarea de catecolamine - produce vasodilataie - este folosit n tratamentul cronic al formelor severe de hipertensiune arterial - reacii adverse : hipotensiunea, tulburri ischemice Rezerpina - este un alcaloid vegetal - mpiedic recaptarea catecolaminelor n veziculele presinaptice de depozit, determinnd epuizarea veziculelor presinaptice - este folosit ca anti-hipertensiv att ca tratament cronic administrat inern ct i ca tratament de criz administrat injectabil - are i efecte anxiolitice (scade stress puternic) i neuroleptice (anti-psihoz) - reacii adverse : o hipotensiune o scderea fluxurilor plasmatice tisulare inclusiv n teritoriul renal o sedare, somnolen

FARMACOLOGIE
-

contraindicaii : o n insuficiena renal o la pacienii cu arteroscleroz avansat Clonidina este un agonist selectiv al R2 a prin stimularea unor R n SNC, determin scderea tonusului simpatic periferic, iar prin stimularea R2 presinaptici scade eliberarea de catecolamine n periferie produce vasodilataie i scderea tensiunii arteriale este folosit ca anti-hipertensiv reacii adverse : hipotensiune, sedare, somnolen contraindicaii : tratamentul nu trebuie oprit brusc deoarece pot apare crize hipertensive Aparatul cardio- vascular Medicaia tonic cardiac

Sunt substane care produc n principiu creterea forei de contracie a cordului i sunt indicate n tratamentul insuficienei cardiace. n aceast categorie sunt cuprinse : A. Glicozidele tonice cardiace B. Simpatomimetice 1 stimulante C. Teofilina Glicozidele tonice cardiace Sunt compui cu structur steroidic care au n molecul un ciclu lactonic esenial pentru producerea efectelor i una sau mai multe grupri hidroxil care determin proprietile farmacocinetice Ele produc la nivelul cardio-vascular urmtoarele efecte : - cresc fora de contracie a inimii (efect inotrop pozitiv); datorit acestui efect ele sunt folosite n tratamentul insuficienei cardiace - scad conducerea atrio-ventricular (efect dromotrop negativ); datorit acestui efect ele sunt utile n tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, dar pot produce ca reacii adverse diverse blocuri atrio-ventriculare, acestea sunt produse prin mecanism vagal i sunt tratate prin administrare de atropin - scad frecvena cardiac (efect cronotrop negativ) - favorizeaz aritmiile ectopice (efect batmotrop pozitiv); din acest motiv ele pot produce ca reacii adverse aritmii ventriculare severe, mai frecvent produc bigeminism; aritmiile produse de digitalice se trateaz cu antiaritmice care nu scad conducerea atrioventricular ,cum sunt Fenitoina i Mexiletina - pe ECG digitalicele produc creterea intervalului RR i intervalul PR, scurteaz durata complexului QRS i produc modificri de faz terminal cu subdenivelare a segmentului ST i aplatizarea sau negativizarea undelor T; modificri asemmntoare cu cele produse de ischemie - la nivel vascular la omul normal produce vasoconstricie cu creterea rezistenei periferice i care mpiedic creterea debitului cardiac, la cei cu insuficien cardiac produc vasodilataie cu creterea marcat a debitului cardiac Mecanism de aciune : Digitalicele blocheaz Na+/K+ - ATP-aza, rezult acumulare de sodiu intracelular care activeaz pompa Na+/Ca2+ care scoate Na+ i introduce Ca2+ n celul rezultnd n final creterea Ca2+ intracelular care favorizeaz contracia. Indicaii : n tratamentul insuficienei cardiace

FARMACOLOGIE
n tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare Reacii adverse : blocuri cardiace aritmii tulburri digestive tulburri de vedere cefalee Contraindicaii : - n miocardiopatia - hipertrofia obstructiv - n sindromul WPW (n sindroame de preexcitaie) Digitalicele au o cinetic de ordinul I (toate medicamentele cu excepia alcoolului au o cinetic de ordinul I ). Din puncte de vedere cinetice digitalicele se mpart n 2 grupe : 1. Digitalice cu aciune lent i durat lung 2. Digitalice cu aciune rapid i durat scurt Digitalice cu aciune lent i durat lung Sunt de ales n tratamentul de ntreinere la pacienii care uit s ia medicamentele, au risc mult de acumulare i reacii toxice, din aceast cauz sunt contraindicate la pacienii cu risc de acumulare (n insuficien hepatic). Digitoxina - are o singur grupare hidroxil n molecul - se administreaz numai intern - se absoarbe din tubul digestiv - se leag de proteinele plasmatice - este eliminat prin metabolizare hepatic Digitalice cu aciune rapid i durat scurt Sunt folosite n tratamentul urgenelor sau ca tratament de ntreinere, sunt de ales la pacienii cu risc de acumulare. Digoxina - are 2 grupri hidroxile n molecul - se administreaz intern sau injectabil - se absoarbe bine din tubul digestiv - se leag moderat de proteinele plasmatice - se elimin predominant renal Lantozida C - este asemntoare digoxinei Deslanozida Strofantina G - are 4 grupri hidroxil n molecul - nu se absoarbe n tubul digestiv se administreaz injectabil - nu se leag de proteinele plasmatice - nu se elimin renal Simpatomimetice 1 stimulante Se folosesc substane cu aciune 1 stimulante care sunt utile n tratamentul unor forme de insuficien cardiac, deoarece produc creterea frecvenei cardiace, cresc viteza conducerii atrioventriculare, cresc fora de contracie a inimii i consumul de O2 al cordului.

FARMACOLOGIE
Adrenalina Izoprenalina Dobotamina Dobamina Teofilina Este un alcaloid xantinic care produce stimulare cardiac, stimulare a SNC, bronhodilataie, stimuleaz secreia gastric i crete diureza. Mecanism de aciune : Inhib fosfodiesterazele i crete AMPc , crete concentraia de Ca2+ intracelular i antagonizeaz adenozina. Indicaii terapeutice : n tratamentul unor forme de insuficien cardiac n tratamentul astmului bronic Se folosete ca tratament de ntreinere administrat intern, sau ca tratament de criz administrat injectabil intravenos foarte lent. Reacii adverse : - cefalee - anxietate, insomnie - valuri de cldur facial - aritmii, palpitaii, crize anginoase Injectarea intravenoas rapid poate determina aritmii severe, hipotensiune, chiar accidente mortale Contraindicaii : - la pacienii cu angin pectoral - la pacienii cu infarct - la cei cu accidente vasculare - la cei cu aritmii - la ulceroi - la cei cu insuficien hepatic - la cei cu insomnii Medicaia antianginoas Sunt substane utile n tratamentul profilactic sau curativ al anginei pectorale. Tratamentul antianginos poate aciona prin coronarodilataie cu creterea aportului de O2 la nivel cardiac sau prin scderea consumului de O2 al cordului care se poate realiza prin deprimarea activitii cardiace sau prin scderea muncii inimii prin scderea postsarcinii (vasodilataie arterial) sau prinscderea presarcinii (vasodilataie venoas). Din punct de vedere al coronarodilataiei este util numai silatarea coronarelor mari, dilatarea coronarelor mici este dezanvantajoas deoarece poate produce fenomenul de furt sangvin coronar care agraveaz angina. n tratamnetul antianginos se folosesc : A. Nitraii organici B. Blocantele adrenergice C. Blocantele canalelor de calciu D. Alte antianginoase Nitraii organici Produc : - vasodilataie pe coronarele mari, - creterea aportului de O2 la nivel cardiac - dilataie venoas cu scderea presarcinii.

FARMACOLOGIE
Mecanisme de aciune : cresc producerea de oxid nitric (factor endotelial vasodilatator) cu efecte vasodilatatoare. Nitraii se absorb bine n tegumente sau mucoase, ns sunt repede metabolizai la primul pasaj hepatic, din acest motiv sunt administrate doze mari care depesc capacitatea ficatului de metabolizare i determin concentraii plasmatice sistemice active. Reacii adverse : - cefalee - senzaia de cldur facial - hipotensiune care poate produce tahicardie reflex care reactiveaz angina Tratamentul cronic cu nitrai determin toleran. Nitroglicerina - se administreaz sublingual ca tratament de criz sau intern sau tegumentar ca tratament profilactic Izosorbid dinitralul - se administreaz sublingual ca tratament de criz sau intern ca tratament de fond Pentaeritritril tetranitratul - se folosete administrat intern ca tratament de fond Blocantele 1 adrenergice Scad frecvena cardiac prin blocarea 1 adrenergic i astfel scad consumul de O2 al cordului. Sunt de ales n tratamentul profilactic al anginei stabile de effort. Propranolol Atenolol Domeniul adrenergic Metaprolol Blocantele canalelor de sodiu Nifedipina - produce vasodilataie arterial cu scdereapostsarcinii i vasodilataie pe coronarle mari cu scderea aportului de O2 . - reacii adverse : cefalee, hipotensiune, uneori tahicardie reflex Verapamil Diltiazem
-

sunt blocante ale canalelor de calciu care pe lng efectele nifedipinei produc i deprimarea cardiac cu scderea consumului de O2 blocantele canalelor de Ca sunt folosite ca tratament profilactic n angina pectoral vasospastic (prins meta), iar cele cu aciune deprimant cardiac sunt folosite n tratamentul de fond n angina pectoral stabil de efort Varapamil i Diltiazem pot produce ca reacii adverse : hipotensiune, bradicardie, blocuri, decompesare cardiac contraindicaii : la pacienii cu insuficien cardiac Alte antianginoase Dipiridamolul este puin util ca antianginos deoarece dilat coronarele mici are ns efecte antiagregante plachetare, din acest motiv este utilizat pentru profilaxia trombozelor arteriale Amrinona - sunt substane cu aciune deprimant cardiac folosite ca Milrinona
antiaritmice i antianginoase

Medicaia antiaritmic

FARMACOLOGIE
Sunt substane utile n tratamentul profilactic sau curativ al aritmiilor cardiace produse n focare ectopice sau prin mecanisme de reintrare. Antiaritmicele se mpart n 4 clase : Antiaritmicele(AA) care blocheaz canalele de Na+ Acestea se mpart n 3 subclase : AA care cresc durata potenialului de aciune Chinidina - este un antiaritmic cu spectru larg folosit n tratamentul aritmiilor atriale i ventriculare - se administreaz numai intern - crete durata complexului QRS - are proprieti parasimpato-mimetice datorit crora poate determina tahicardie Procainamida - au proprieti asemntoare chinidinei, dar pot fi administrate Disopiramida
i injectabil

AA care scurteaz durata potenialului de aciune Lidocaina (Xilina) - determin scurtarea duratei potenialului de aciune i a perioadei refractare, ns raportul perioadei refractare supra durata potenialului de aciune este crescut - este antiaritmic util numai n tratamentul aritmiilor ventriculare - este de ales pentru profilaxia aritmiilor la pacienii cu infarct miocardic deoarece deprim n principal numai miocardul bolnav - se administreaz injectabil, intravenos, administrarea intern nu este util deoarece este rapid metabolizat la primul pasaj hepatic - scade puin conducerea atrio-ventricular - reacii adverse : hipotensiune convulsii reacii alergice Fenitoina Mexiletina
- au proprieti asemntoare ca ale lidocainei, dar pot fi administrate i intern, - nu scad conducerea atrio-ventricular, din acest motiv sunt de ales n tratamentul aritmiilor produse de digitalice

AA care nu influeneaz perioada potenialului de aciune Flecainida - este un antiaritmic util n tratamentul aritmiilor ventriculare severe - este considerat de rezerv deoarece are risc numai aritmogenice Blocantele adrenergice mpiedic influenele cardiostimulatoare datorit blocrii receptorilor 1 cardiace. Sunt de ales n tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare produse prin hipertonie simpatic cum sunt cele de la hipertiroidieni. Propanolol Atenolol Domeniul Adrenergic Metoprolol Antiaritmice care cresc caracteristic durata PA Amiodarona este un compus iodat de sintez cu aciune vasodilatatoare i deprimant cardiac este util n tratamentul aritmiilor ventriculare severe se administreaz intern

FARMACOLOGIE
se acumuleaz lent n organismul, din aceast cauz tratamentul trebuie fcut cu pauze compensatorii - reacii adverse : produce modificarea testelor tiroidine hipo sau hiper tiroidie, depuneri pigmentare corneene sau tegumentare - este contraindicat la tiroidieni i la cei cu insuficien hepatic Bretil - este un compus cu aciune deprimant cardiac - folosit n tratamentul aritmiilor ventriculare severe Blocantele canalelor de calciu Sunt utile ca antiaritmice numai compuii cu aciune deprimant cardiac Sunt utile n tratamentul aritmiilor supraventriculare i joncionale. Acioneaz prin deprimarea nodului sinusal i a celui atrio-ventricular. Verapamil Diltiazem
- reacii adverse : bradicardie, blocuri, hipotensiune - contraindicaii : n insuficiena hepatic i cea cardiac

Medicaia anti-hipertensiv Sunt substane utile n tratamentul hipertensiunii arteriale. Compliana pacientului la tratamentul cu anti-hipertensive este mic deoarece boala este n general asimptomatic, iar tratamentul se face cu 2 sau mai multe anti-hipertensive care cost mult i produc frecvent reacii adverse. n tratamentul antihipertensiv se folosesc : A. B. C. D. E. Substane cu aciune simpato-litic Blocante ale canalelor de calciu Vasodilatatoare musculotrope Inhibitori ai enzimei de conversie Diuretice

Substane cu aciune simpatolitic Simpatoliticele prin aciune central - nu scad fluxul plasmatic renal, dina cest motiv pot fi folosite la pacienii cu insuficien renal - sunt simpatolitice indirecte : Alfa Metil Dopa Clonidina Ganglioplegice - sunt folosite n tratamentul urgenelor hipertensive severe - scad fluxul plasmatic tisular, inclusiv la nivel renal - sunt contraindicate la pacienii cu insuficien renal Trimetafen substan ganglionar Blocantele terminaiilor periferice adrenergice - sunt simpatolitice indirecte : Rezerpina Guanetidina blocantele - sunt simpatolitice directe :

FARMACOLOGIE
Propranolol Atenolol Metaprolol Blocantele 1 adrenergice Prazosin - simpato litice directe Blocante ale canalelor de calciu Nifedipina produce vasodilataie arterial cu scderea tensiunii administrat intern este folosit ca tratament de fond, iar administrat sublingual este folosit ca tratament de criz Verapamil - produc vasodilataie arterial i deprim cordul cu scderea Diltiazem
debitului cardiac

Vasodilatatoarele musculotrope Produc vasodilataie prin acionare direct asupra fibrelor musculare netede Hidralazina - cresc influxul plasmatic tisular inclusiv n teritoriul renal, pot fi utile i n Dihidralazina tratamentul insuficienei cardiace Minoxidilul Diazoxidul Nitroprusiatul de sodiu
- ca reacii adverse pot produce hipotensiune i sindromul lipoid - sunt folosite n general n tratamentul urgenelor hipertensive, se administreaz injectabil

Inhibitori ai enzimelor de conversie Sunt substane care blocheaz peptidil-peptidaza (enzim de conversie); i mpiedic transformarea angiotensinei I n angiotensin II, determin creterea reninemiei. Sunt folosite ca antihipertensivi i n tratamentul insuficienei cardiace. Captopril Enalopril Diuretice Sunt substane care cresc eliminarea de sodiu i ap prin aciunea la nivel renal. Diureticele sunt mprite n 4 categorii : A. Diuretice diazinice B. Diuretice de ans C. Diuretice antialdosteronice D. Diuretice osmotice A,B i C determin scderea volemiei i sunt folosite n tratamentul hipertensiunii arteriale i n tratamentul insuficienei cardiace. Diureticele diazinice - au efecte lente i de durat medie sau lung - acioneaz prin mpiedicarea reabsorbiei sodiului i a apei la nivelul segmentului de diluie al Ansei Henle - dozele mari inhib anhidraza carbonic, determinnd alcalinizarea urinei - urina produs este de volum crescut, bogat n Na, K, Cl, Mg, dar srac n calciu (diazidele scad eliminarea renal de calciu) - urina este concentrat i alcalin - diazidele nu sunt active la pacienii cu filtrat glomerular redus (la pacienii cu insuficien renal) - indicaii :

FARMACOLOGIE

-

datorit aciunii diuretice sunt indicate ca antihipertensive pentru tratamentul edemelor i n tratamentul insuficienei cardiace deoarece concentreaz urina sunt indicate n tratamentul diabetului insipid nefrogen deoarece scade eliminarea renal de Ca sunt indicaie n tratamentul litiazei renale calcice (piatr la rinichi) i n tratamentul hipercalciuriei

reacii adverse : hipokalemie, diazidele sunt diuretice care pierd K din acest motiv trebuie suplimentat aportul de K sau se asociaz cu diuretice antialdosteronice deshidratare creterea glicemiei creterea uricemiei - contra indicaii : n insuficiena renal n sarcin la diabetici la alergie la compuii respectivi la cei cu gut - diazidele se administreaz intern, i sunt folosite doar n tratamentul cronic - au efecte de durat mai lung, din Hidroclordiazida aceast cauz sunt mai avantajoase n Clortalidona tratamentul antihipertensiv Clopamida Diureticele de ans - sunt compui care mpiedic reabsorbia sodiului ia apei pe toat poriunea ascendent a Ansei Henle (mpiedic astfel att procesul de diluare ct i pe cel de concentrare al urinii) - urina produs este de volum crescut, bogat n Na, K, Ca, Mg, Cl, i este hipoton - sunt diuretice care pierd K din organism - au efecte rapide, intense i de durat scurt - sunt folosite att n urgene, administrate injectabil intravenos ct i ca tratament cronic adminstrate intern - sunt active i n cazul unui filtrat glomerular redus - indicaii : n tratamentul edemelor severe (edem pulmonar, etc.) n tratamentul hipertensiunii arteriale n tratamentul insuficienei cardiace n tratamentul insuficienei renale (cu condiia a nu fie anuric pacientul) n tratamentul intoxicaiilor cu substane ce se elimin renal - reacii adverse : hipocalcemie hipotensiune creterea glicemie si a glicuriei (mai puin cala diazide) la doze mari pot produce surzitatei afectare renal - contra indicaii : la pacienii cu obstrucii mecanice pe cile urinare la pacienii cu insuficien renal n stadiul anuric n primul trimestru de sarcin

FARMACOLOGIE
Diuretice antialdosteronice sunt substane care prin aciunea la nivelul tubului contort distal mpiedic efectele aldosteronului de reinere an organism a sodiului i a apei prin schimburi cu K i H+ - efectul lor depinde de prezena aldosteronului n plasm i este direct proporional cu concentraia aldosteronului - antialdosteronicele cresc caracteristic raportul Na / K urinar - ele sunt diureticele care economisesc K, din acest motiv este contraindicat asocierea lor ntre ele sau cu sruri de K Spironolactona - acioneaz ca antagonist al aldosteronului Amilorid - acioneaz prin mecanism invers aldosteronului , Triamteren nu sunt Diureticele osmotice antagoniti - sunt substane care filtreaz glomerular, nu se reabsorb n tubi i rein o cantitate mare de ap n tubi prin fore osmotice - indicaii : n edemul cerebral n criza acut de glaucom n insuficiena renal n stadiul preanuric n intoxicaiile cu substane eliminate renal - contraindicaii : deoarece produc creteri temporare ale volemiei, sunt contraindicate n insuficiena cardiac, n cazul obstruciilor mecanice pe ci urinare, la pacienii cu insuficien renal n stadiul anuric Manitol - se administreaz injectabil intravenos Medicaia antiulceroas
-

n tratamentul ulcerului se folosesc : I. Antiacide II. Inhibitori ai secreiei gastrice III. Protectoare ale mucoasei Antiacide Sunt substane care neutralizeaz acidul clorhisric mpiedicnd aciunea clorhidropeptic asupra mucoasei. Toate antiacidele alcalinizeaz urina. Antiacidele se mpart n dou categorii : Antiacidele nesistemice sunt antiacide care se absorb puin n tubul digestiv i nu produc alcaloz metabolic sunt : o sruri de Mg (magneziu) : oxid de Mg hidroxid de Mg sulfat de Mg au efecte antiacide care se instaleaz relativ lent i sunt de durat medie produc diaree la pacienii cu insuficien renal

FARMACOLOGIE
o Mg absorbit poate produce deprimare SNC srurile de Ca (calciu) : carbonat de Ca pot produce ca reacii adverse : constipaie, hipercalciurie i litiaz, creterea gastrenemiei cu revenire a hiperaciditii srurile de Al (aluminiu) : oxid de Al hidroxid de Al efecte lente i de durat lung ca reacii adverse pot produce constipaie i pierderea de fosfai din organism Antiacidele sistemice se absorb din tubul digestiv i potproduce alcaloz sistemic este reprezentat de bicarbonatul de sodiu are efecte rapide, intense i de durat scurt produce revenirea hiperaciditii poate determina creterea volemiei cu decompensri ale hipertensiunii arteriale sau ale insuficienei cardiace este contrainicat la hipertensivi i la cei cu insuficien cardiac Inhibitori ai secreiei gastrice acide Blocantele H2 histaminergice prin blocarea receptorilor H2 la nivelul celulelor parietale mpiedic efectele histaminei de stimulare a secreiei gastrice Cimetidina - are efecte inhibitoare enzimatice hepatice, dina cest motiv crete efectul altor substane metabolizate hepatic - poate produce ginecomastie Ranitidina - are mai puine efecte adverse Blocantele pompei protonice - sunt substane care mpiedic aciunea pompei protonice de la nivelul celulelor parietale i astfel scad formarea de acid clorhidric - sunt indicate n tratamentul : ulcerului gastric sau duodenal esofagitei de reflux sindromului Zolinger Ellison Omeprazol - se administreaz intern sub form de capsule enterosolubile sau injectabil Parasimpatolitice 1. Atropina 2. Pirenzepina
-

Inhibitori ai hidrolazei carbonice sunt substane care mpiedic formarea de acid carbonic sub aciunea hidrolazei carbonice

FARMACOLOGIE
sunt indicate ca : antiulceroase, antiepileptice, antiglaucomatoase, au efecte diuretice Acetazolamida ca reacii adverse poate produce alergii i paraestezii ale extremitilor Antigastrinice sunt substane care blocheaz receptorii pentru gastrin de la nivelul celulelor parietale gastrice i mpiedic efectele gastrinei de stimulare a secreiei gastrice acide Proglumida Protectoare ale mucoasei

Sunt substane care administrate intern n mediu acid gastric, formeaz pelicule protectoare la suprafaa mucoasei favoriznd astfel vindecarea ulcerului Srurile de bismut Citrat de bismut coloidal - ca reacii adverse poate produce : diaree sau constipaie coloreaz scaunul n negru-brun dozele mari la pacienii cu insuficien renal pot produce encefalopatie mioclonic ANTIARITMICELE Clasificarea antiaritmicelor: Clasa I IA Chinidina Procainamida Disopiramida IB Lidocaina Mexiletin Fenitoina Tocainida IC Propafenona Flecainida Encainida Atenolol Propranolol Metoprolol Amiodarona Sotalol Tonsilat de Bretilin Verapamil Mecanismul de actiune Blocante ale canalelor de Na Intense Blocante ale canalelor de NA Modeste Blocante ale canalelor de Na Intense Blocheaza receptorii 1 adrenergici Efecte electrofiziologice Incetineste faza 0 de Incetinesc faza de repolarizare 3 (mareste QRS, ST) Scurteaza faza 3 de repolarizare ( K)

Incetineste marcat faza 0 de depolarizare Nu modifica faza de repolarizare (3) Creste durata potentialului de actiune Creste timpul de repolarizare Deprima faza 4 de depolarizare diastolica lenta Prelungeste faza 3 de repolarizare Prelungeste timpul de depolarizare (creste durata potentialului de actiune) Scurteaza potentialul de actiune

Clasa II

Clasa III

Blocheaza canalele lente de K Blocheaza canalele de Ca

Clasa IV

FARMACOLOGIE
Diltiazem Determina si efecte inotrop negative: deprima nodul sinusal bradicardie, NAV inhiba conducerea AV

Clasificarea dupa locul de actiune: NSA Beta blocante Digoxin Chinidina Amiodarona Verapamil NAV Digoxin Beta blocante Verapamil Diltiazem Cai accesorii Disopiramida Amiodarona Flecainid Ventriculi Lidocaina Procainamida Beta blocante Amiodarona Chinidina Fenitoina Mexiletin (Encainida, Flecainida, Propafenona, Lorcainid IC). Cresc mortalitatea in IMA. Antiaritmice neclasificate: - atropina bradicardia sinusala - adrenalina stop cardiac - izoprenalina blocuri cardiace - digoxina Fia - adenozina TPSV - cl de calciu TV prin - sulfatul de Mg - FiV, intoxicatie digitalica si torsada de varfuri Alegerea antiaritmicelor probleme majore: - genereaza noi aritmii - creste riscul mortii subite (la cei cu FiV) - proaritmie generata prin mai multe mecanisme Proaritmiile sunt citate mai ales la: - clasa I (subclasa Ia) - clasa III (mai ales sotalolul) Incidenta creste in: - hipoK (postdiuretice) - hipoMg - pe fond de bradicardie Decl fenomene de postdepolarizare pe fond de bradicardie torsada de varfuri FiV Produc alungirea QT:

FARMACOLOGIE
- Chinidina - Disopiramida - Amiodarona - Bepridil antianginos - Sotalol - Prenilamina antianginos - Derivati triciclici - Fenotiazine - Eritromicina - Antihistaminice: Astemizol, fexofenadina QT prelungit: concentratie scazuta de K, Mg Torsada varfurilor: -geneza-blocante K -antihistaminice -fenotiazine -antidepresive triciclice -ketoconazol -dieta proteica lichida -largirea QT apar complexe ventriculare premature aparitia unde U -TV e responsabila de 20% dintr totalul mortilor subite -tratament: Preventie accelerarea ritmului cardiac (isoprenalina/sonda de elecrostimulare sistolica) Sulfat de magneziu INDICATII Ia vitezei fazei 0 prelungirea potentialului de actiune viteza de conducere tahiaritmii atriale, atrioventriculare, jonctionale, ventriculare Ib durata potentialului de actiune scurteaza faza 3 TV (lidocaina) (prevenirea FiV in IMA) TV, aritmie ventriculara cronica Deprima marcat faza 0 Ectopii ventriculare Aritmii ventriculare refractare Propafenona spectru larg aritmic: AV, ASV, WPW, FiA Deprima panta fazei 4 (deprima automatismul, frecventa si contactilitatea) Tahicardii prin predominanta simpatoadrenergica (inclusiv in IMA) FiA, FlA, tahicardie nodala reintranta Prelungirea fazei 3 de repolarizare (prelungirea duratei potentialului de actiune si a perioadei refractare efective) Tulburari de ritm postinfarct sau din ischemie (Sotalol) Aritmii ventriculare cu risc vital, FiV (Bretilin)

Ic

II

III

FARMACOLOGIE
FlV sau TPSV (amiodarona toxicitate mare) Scaderea depolarizarii spuntane (faza 4) Scaderea vitezei de conducere AV Scurtarea PA TPSV (verapamil) sau scaderea frecventei cardiace in FiA Scheme de tratament: 1/ Tahicardie sinusala -tratamentul cauzelor sau inlaturarea factorilor favorizanti: durere, hipovolemie, IC, tireotoxicoze, anxietate -atenolol/metoprolol 25-100 mg/zi po -verapamil (eliberare lenta) 160-480 mg/zi po 2/ FiA si FlA -probleme: aritmia in sine si complicatiile tromboembolice posibile -prevenirea acestui risc: initial: anticoagulante heparinice enoxaparin 1mg/kg c, 2x/zi dalteparin 120 UI/kg. 2x/zi maxim 10000 UI heparina obisnuita 5000 UI iv apoi perfuzie 1000 UI/ora ulterior: antocagulant de sinteza warfarina 5 mg/zi po sau aspirina 325 mg/zi are 30-50% din eficienta warfarinei acenocumarol 10-20 mg initial 2-3 zile, monitorizare in functie de timpul de protrombina (TQ 240 normal) -prima optiune: mentinerea controlului frecventei si nu a ritmului FiV, controlul vrecventei ventriculare pe termen lung Atenolol/Metoprolol 25-100 mg/zi (metoprolol 2x/zi) Diltiazem 180-360 / Verapamil 160-480 -la varstnici, sedentari se poate administra suplimentar digoxina: 62.5 mcg corelat cu clearance creatinina -controlul de urgenta al frecventei cardiace necesita Metoprolol 5-10 mg iv Esmolol 500 mcg/kg iv sau Verapamil 1 mg/min iv pana la 15 mg cu monitorizarea TA -profilaxia se poate realiza cu beta blocante Efecte adverse Amiodarona Beta blocante Calciu blocante Disopiramida Frecainida Lidocaina majore Extracardiace Caracteristice grupului ICC, BAV ICC, torsada de varfuri Creste mortalitatea postinfarct Bradiaritmie Extracardiace CI relative la boala de fond Af pulmonare, hepatice, tulburri neurologice Astm, diabet, diabet insulini dependent Disfunctie ventriculara, tulburari de conducere Disfunctie ventriculara, prelungirea QT, hipoK Boala coronariana Parkinson, af convultivante IV

FARMACOLOGIE
Procainamida Propafenona Chinidina Extracardiace Extracardiace, ICC bradiaritmii Torsada de varfuri Artrita cronica Disfunctie VS, tulburari de conducere Prelungirea QT, hipoK Contraindicatii Boala pulmonara Boala hepatica Neuropatie Astm Diabet insulinodependent Disfunctie ventriculara Culburari de conducere QT prelungit IR Glaucom Boala cardiaca Tulburari de conducere Artrita cronica Parkinson Parkinson QT> hK Astm Diabet insulinodependent QT>, hK

Efecte adverse ale antiaritmicelor Amiodarona Fibroza pulmonara Neuropatie periferica Disfunctie hepatica si tiroidiana Depozite corneene Exacerbare bronhospasm Hiperglicemie ICC, BAV ICC TVf Retentie urinara Creste presiunea intraoculara Creste mortalitatea postinfarct Bradiaritmii Agranulocitoza Tremor Bronhospasm ICC Torsada de varfuri Bronhospasm Torsada de varfuri

Beta blocante Ca blocante Disopiramida

Flecainida Procainamida Lidocaina Propafenona Chinidina Sotalol

Contraindicatii: Cardiace: IC: Disopiramida, flecainida Disfunctie sinusala sau AV: digitalice, verapamil, diltiazem, beta blocante, amiodarona WPW: tulburari de cord infranodulare: digitalice, verapamil, diltiazem, blocanti can Na, amiodarona QT prelungit: chinidina, procainamida, sotalol Transplant cardiac: amiodarona Asocieri nerecomandate: IA + IB (canale Na activate) (canale Na inactivate) Ex Mexiletina + Chinidina Mexiletina + Procainamida Nu se asociaza compusi din aceeasi clasa Pentru intervalul QT prelungit nu se adauga IA sau amiodarona sau sotalol Nu se asociaza amiodarona cu beta blocant (efecte beta blocante aditive)

FARMACOLOGIE
Cele mai frecvente asocieri: I + beta blocant (nu sotalol) Alte asocieri: - Propranolol cu flecainida (domina efectul proaritmic al flecainidei) - Mexiletin/procainamida cu sotalol/amiodarona - IA cu sotalol (date clinice incomplete) - Mexiletin cu propranolol - Chinidina cu verapamil (!hipotensiune) - Verapamil cu disopiramida - Propafenona cu chinidina/procainamida Propafenona: Structura similara cu beta blocantele adrenergice Blocheaza intens si stabil canalele de Na Blocheaza si canalele de K (ca si flecainida) Beta blocant adrenergic, scade Fc indusa de efort Minora lungire a QT Indicatii: TASV, WPW, aritmii ventriculare, FiA si FiV recurente Digestiv I Medicatie pentru: Eradicarea HP Antisecretoare Antiacide Protectoare Prokinetice Polizaharide celuloza Emoliente Lubrifiante Stimulante laxative Laxative osmotice Antiinflamatoare Opioide Rehidratare

Farmacologie clinica

Ulcer peptic

Reflux gastroesofagian Constipatia

Diareea

Emeza

Medicatia antiulceroasa Categorie mecanism Antiacide Anticolinergice Exemple Mg, oxid, hidroxid Propantelina Mecanism actiune Neutralizare Blocheaza receptorii muscarinici

FARMACOLOGIE
Antagonisti receptori H2 Prostaglandinele Protectoare Inhibitori ai pompei prot Antimicrobiene Farmacoterapia antiulceroasa Ulcer si HP+(D=90-95%,G=50-80%) Antisecretoare Omeprazol 40 mg/zi Lansoprazol 15-30 mg/zi Pantoprazol 40 mg/zi Bl r H2 Cimetidina 800 mg/zi noaptea Ranitidina 300 mg/zi noaptea Famotidina 40 mg/zi noaptea Protectoare Prep bismut 525 mg x 4/zi Cimetidina Misoprostol Sucralfat de bismut Omeprazol Claritromicin Blocheaza r H2 Scade AMPc, scade H Protejeaza mucoasa Supresie HP Scade ATPaza (H, K) Scade H Anti HP

Antimicrobiene Metronidazol 400 mg x 3/zi sau Tinidazol Claritromicin 500 mg x 2/zi sau Amoxicilin 500 mg x 3/zi Durata standard: 2 saptamani Eradicare 87-91% Ulcer si HPDuodenal Bl r H2 Cimetidina 800 mg/zi noaptea sau Ranitidina 300 mg/zi noaptea Famotidina 40 mg/zi noaptea Nizatidina 300 mg/zi noaptea Durata: 4-8 saptamani Vindecare 80-95% Gastric Bl r H2 Cimetidina 400 mg x 2/zi noaptea sau

PRIMA OPTIUNE

FARMACOLOGIE
Ranitidina Durata: 10-12 saptamani Vindecare: 90% Control gastrosec + biopsie Suspiciune: malign Persistenta ulcer: rezectia Ulcer Intoleranta la scaderea aciditatii Sucralfatul (complex dizaharid cu hidroxid de aluminiu) Adera la baza ulceratiei Complex cu pepsina si sarurile biliare Creste productia locala de bicarbonat Creste productia de mucus Supresia HP Aciditatea modest redusa Doze: 1 g x 4/zi, 1 h inaintea meselor si la culcare Durata: max 8 saptamani Tratament intretinere: 1 g/zi Ef secundare: constipatia 1. Ulcer activ Bl r H2 Cimetidina 800 mg/zi Ranitidina 300 mg/zi Famotidina 40 mg/zi Se administreaza intre cina si culcare 2. Inhibitori ai pompei de protoni se administreaza dimineata, inaintea micului dejun Omeprazol 20 mg Lanzoprazol 30 mg Pandoprazol 3. Tratament de intretinere a. Bl r H2 Cimetidina 800 mg/zi noaptea Ranitidina 300 mg/zi noaptea Famotidina 40 mg/zi noaptea 150 mg x 2/zi noaptea

b. Inhibitori ai pompei de protoni Omeprazol 20 mg Lanzoprazol 30 mg Pandoprazol c. Preventia ulcerului indus de AINS: Nisoprostol 200 mcg x 3/zi Inhibitori de pompa de proton Interactiuni medicamentoase

FARMACOLOGIE
Cimetidina scade activitatea citP450: 1. scade emtabolismul hepatic 2. scade emtabolismul benzodiazepinelor 3. bloc canalele de Ca 4. carbamazepina 5. labetolol 6. metoprolol 7. metronidazol 8. fenitoin 9. ADT 10. chinidina 11. teofilina Ranitidina, Famotidina, Nizatidina nu inhiba citP450 Efecte adverse: cefalee, somnolenta, fatigabilitate, stari confuze, halucinatii, insomnie, greata, voma, discomfort digestiv, diaree, constipatie, trombocitopenie, alopecie, ginecomastie, inapetenta, artalgie. Efecte secundare Cimetidina: Vezi mai sus + galactoree Ranitidina, famotidina: nu interfera cu citP450, nu au efecte semnificative antiandrogenice Omeprazolul, Lanzoprazol: hipergastrinemia secundara de rebound, hiperplazia mucoasei gastrice Antiacide Saruri de Al si Mg (hidroxid de Al si Mg) Comp de Al constipatie Comp de Mg diaree Protectoare Sucralfat Bismut coloidal Misoprostal f bine tolerat stimulare uterina, diaree, greata

Clasificarea compusilor antiemetici Clasa Antagonisti de receptori 5HT3 Antagonisti de receptori antidopaminergici centrali Antagonisti de receptori H3 Blocanti receptori muscarinici Agonisti de receptori canabinoizi Antiemetice Fenotiazide Proclorperazina Prometazina Exemple Ondansetron Granisetron Metoclopramid Prometazina Ciclizina si alte antihistaminice Scopolamina Dronabinol Eficienta Emeza indusa de citotoxice Emeza indusa de citotoxice Voma vestibulara (rau de miscare) Rau de miscare Emeza prin citotoxice

FARMACOLOGIE
Antiemetice antihistaminice Difenhidramina Ciclizina Diverse Hidroxizina Butirofenonele Corticoizii dexametazona, metilprednisolon Antagonisti ai receptorilor 5HT3 Ondansetron iv 0.15 mg/kg corp x 3 (la 4-8h) Granisetron Dolasetron Ef adverse: proteinurie, antiem Neostigmina ef colinergice: salivatie, transpiratii, lacrimare, defecatie, crampe, agravarea astmului (Crampe abdominale, spasme ale musculaturii striate, hipersalivaie, mioz, uneori chiar stri de colaps) Metoclopramid (Somnolenta, stare de oboseal, ameteli si uneori: cefalee, insomnie, agitaie, constipatie sau diaree, meteorism; fenomene extrapiramidale (ndeosebi la copii si tineri): spasme faciale, miscri involuntare, torticolis, simptome care de regul cedeaz la ntreruperea tratamentului; diskinezie tardiv n cazul unor cure prelungite; efecte endocrine: amenoree, galactoree, ginecomastie, hiperprolactinemie) Domperidom (antagonist al dopaminei)- antidopaminergice: ef parkinsoniene, hiperprolactinemie, galactoree Clasa Colinergice Antidopaminergice Modulari receptori serotonina Compusi motilin-mimetici Exemple Betanecolol Prostigmina si altele Domperidom Metoclopramid Exitromicin (macrolide) Mecanism de actiune Activitate muscarinica Creste Ach Antagonizeaza receptorii D2 Activeaza r 5HT4 Antagonism r D2 Activarea r motilina

Motilina este un hormon peptidic care exista in celulele musculare netede intestinale si este simulator al motilitatii superioare. Antidiareice Tratament etiologic Tratament simptomatic: - Opiacee: Difenoxilat (5mg x 4/zi) Loperamid (4 mg inintial, 2 mg dupa fiecare evacuarte, max 16 mg/zi) Codeina - Protectoare Bismut subsalicilat (cp 2x max 8/zi) - Rehidratare orala Solutie polielectrolitica (OMS) ce contine electroliti si glucoza

FARMACOLOGIE
Acizii biliari Steroizi naturali sintetizati in ficat Efecte: - cresc fluxul biliar - FB + asupra sintezei de colesterol - faciliteaza absorbtia lipidelor si vitaminelor liposolubile Reprezentanti: ac colic ac chemodeoxicolic ac deoxicolic Proprietati terapeutice: litolitice dizolva calculii biliari formati din cristale de coleststerol monohidrat de pana la 15 mm in diametru Preparate medicamentoase: Ac chemocolic Ac ursodeoxicolic (13-15 mg/zi in 2 prize) Indicatii: calculi biliari din colesterol ciroza biliara Medicamente destinate bolilor inflamatorii intestinale (inflamatii cronice, etiologie nedeterminata) Colita ulceroasa si boala Crohn 1. 5 aminosalicilati Sulfasalazina = mesalamina = sulfapiridina Componenta activa majoritatea ajunge in intestinul gros 60-80% raspund la terapie in forme medii de colita ulcerativa B Crohn raspunde slab la sulfasalazina Doze: 4g/zi divizat in 4 prize 2. Glucocorticoizi Budesonid 3. Comp imunosupresori (a IIa optiune la pacientii care nu raspund la glucocorticoizi) Derivati de tioguanina 6 mercaptopurina (1.5 mg/kg corp/zi) azotioprina (2-2.5 mg/kg corp/zi) Eficienta buna pe termen lung (3-6 luni de tratament) Ef secundare: supresia maduvei hematopoietice Metotrexat Debutul actiunii este mai rapid decat la 6 mercaptopurina si azotioprina, eficienta buna in BC Doza: 15-25 mg/saptamana im Ef secundare: supresia medulara si epit intestinal, alopecie Ciclosporina Eficienta ridicata in colita ulcerativa care nu raspunde la glucorticoizi

FARMACOLOGIE
Doza 4 mg/kg corp/zi infuzie Necesita monitorizare Alti compusi Tacrolimus Micofenolat 4. Modificatori ai raspunsului biologic Infliximab (nu are ef secundare) Ig (soarece si om) care leaga TNF pe care-l neutralizeaza Indicatii: BC medie si severa: 2/3 din pacienti raspund dupa prima infuzie Administrare: infuzie unica iv 5 mg/kg corp Ef adverse: frecvente 10-45% dintre pacientii tratati posibil: anemie megaloblastica (impiedica absorbtia acidului folic) R alergice: artralgii, hemoliza, agranulocitoza, trobocitopenie, urticarie FARMACOLOGIE CLINICA Indici de calitate in terapia medicamentoasa: Alegerea medicamentului complianta cu asortimentul recomandat Costul medicamentului complianta cu recomandarile medicale Posologie variatia individuala adaptata la greutate, varsta si fct renala Asocieri de medicamente interactiuni anticipate Prescrierea de medicamente devierea de la cerintele oficiale Informatii despre medicament numarul de pacienti care nu cunosc beneficiile si costurile tratamentului Notiuni de baza Biodisponibilitatea: viteza si marimea cu care un medicament (partea activa) patrunde in circulatia sistemica si devine disponibil la locul de actiune Este influentata de: - boli asociate - alimentatie - stare fiziologica - varsta Modalitati de evaluare: - determinarea nivelului in sange (Cmax) - determinarea excretiei urinare - determinari farmacologice Bioechivalenta este raportul dintre doua biodisponibilitati: a medicamentului cunoscut (etalon) si a medicamentului de studiat (pentru medicamente administrate pe cale orala) Premaratele medicamentoase bioechivalente sunt definite drept echivalente farmaceutice sau alternative farmaceutice atunci cand viteza si marimea absorbtiei nu difera semnificativ. Volumul de distributie: volumul ipotetic in care ar fi distribuit medicamentul la o concentratie cu cea gasita in sange Medicament distributie transport prin membrana a) rapid (4 compartimente deschise) b) lent (2 compartimente deschise) Vd = 5l - volumul circulator Vdmin = volumul plasmatic (4.3% din greutate)

FARMACOLOGIE
Vd = 10 20l = + extracelular Vd = 25 30l = + intracelular Vd = 40l = totalitatea lichidelor corpului Daca Vd>G depozitari in anumite tesuturi Vd/G = coeficient de distributie valabil pt medicament Aplicatii clinice ale Vd: D de saturare (mg) = Csteady state (mg/l) x Vd (l) Aplicatii clinice ale Cl D de intretinere (mg/h) = Ctinta (mg/l) x Cl Aplicatii clinice ale T1/2 = timpul necesar pentru ca Css sa ajunga la jumatate la doze repetate uzual T1/2 = (0.693 x Vd) / Cl Compartiment: entitate caracterizata printr-un volum definit si o anumita concentratie de medicament continuta in acel volum. Compartimentul central: suma tuturor organelor in care concentratia medicamentului intra in echivalenta instantanee cu cea din sange si plasma.

Oprirea perfuziei Steady state

T = 5 T1/2

T1/2

Administrarea iv cu viteza constanta (in perfuzie) Relatia dintre administrare si concentratie: Concentratia plasmatica scade daca: - absorbtia e scazuta - distributia e ampla - metabolizarea e intensa - excretia este crescuta Concentratia plasmatica creste daca: - absorbtia e crescuta - distributia e scazuta - metabolizarea scazuta - excretia scazuta Etape de seletie a tratamentului medicamentos rational: - stabilirea obiectivului terapeutic - medicamente uzuale sunt adecvate pentru pacient? Verificarea eficientei si sigurantei tratamentului - elaborarea prescrierii initierea tratamentului

FARMACOLOGIE
informarea si instruirea pacientului asupra tratamentului si avertizarea sa cu privire la reactiile adverse - monitorizarea (si orirea) tratamentului Definirea pacientului: - boala sau simptom - semne ale bolii de baza - probleme psihice sau sociale - efecte adverse - polipragmazie - abestenta aderentei la tratament - solicitareade tratament prfilactic - combinatii diverse ale celor de mai sus Etapele alegerii unui medicament: - precizarea diagnosticului - precizarea obiectivului terapeutic - inventar al grupelor terapeutice eficiente - alegerea unui grup eficient terapeutic conform cu criteriile - alegerea unui medicament Factori de risc crescut / grupe - sarcina - lactatie - copii - batrani - IR - IH - alergii - alte boli - alte terapii medicamentoase ASTMUL BRONSIC Sensibilizare susceptibilitate genetica factori de mediu (infectii, fumat, iritanti) alergeni ASTM Inflamatie Hiperreactivitate bronsica Bronhospasm Dispnee acuta Hipersecretie mucus Infl cai respiratorii Hiperreactivitate bronsica Farmacoterapia bronhospasmului corelata cu severitatea bronhospasm medicamente -

FARMACOLOGIE
Severitate Usor: < 2 crize / saptamana Mediu: > 2 crize / saptamana Grav: crize zilnice Tratament agonisti 2 adrenergici inhalatori (la nevoie) corticosteroizi inhalatori cromoglicani inhalatori glucucurticoizi glucocorticoizi inhalatori + po (alternative day therapy)

Scop terapeutic: - combaterea crizei bronhospastice - controlul crizelor recurente - scaderea infl bronsice si a hiperreactivitatii asociate

Antiasmaticele bronhodilatatoare 1. Prima linie Agonisti 2 adrenergici - antagonisti necompetitivi pentru agentii spasmogeni - efecte reduse sau absente asupra hiperreactivitatii - exemple: - Salbutamol efect imeadiat (30 de minute) - Terbutalin durata 4-6 ore (durata scurta); perfuzie iv status asmaticus - Fenoterol - Albuterol - util la nevoie (BPOC), combaterea bronhospasmului acut - Salmeterol (efecte prelungite) - Formoterol - durata 12 ore (inhalator) - administrare 2 x pe zi - adjuvant pentru corticoterapie (asoc sinergica, control simptomatic de lunga durata) 2. Linia a doua: Teofilina (metilxantina) - antagonist necompetitiv pentru spasmogeni - fereastra terapeutica ingusta - efecte adverse cardiace, SNC, digestive Administrare: - oral T/2 = 12h - perfuzie (status asmaticus) Interactiuni medicamentoase: antibioticele cresc timpul de injumatatire, antiepilepticele il scad. (Teofilina scade efectul sedativ al benzodiazepinelor si se comporta antagonist fata de curarizantele antidepolarizante. Dozele de Teofilina trebuie micsorate sub tratament concomitent cu eritromicina, clindamicina sau cimetidina si crescute la fumatori. Supradozare: Simptome: voma, agitatie, logoree, confuzie mintala, tulburari respiratorii si hiperventilatie, depresie respiratorie, hipertermie, convulsii, tahicardie, fibrilatie ventriculara, hipotensiune. ) Antimuscarinice (Ipratropiu, Oxitropiu) Administrare: inhalatorii durata 5-8 ore cu maxim 30-60 minute

FARMACOLOGIE
- adjuvant pentru 2 si CS - in br cr cu bronhospasm 2 adrenergice uzuale: metaproterenol albuterol bitolterol pirbuterol terbutalina fenoterol salbutamol salmeterol formoterol

Actiune scurta-medie 3-6 ore

Actiune lunga >12 ore

mecanismul 2 adrenergicelor antiasmatice: - bronhodilatatie - stabilizare mastocitara - inhibarea eliberarii leukotrienelor - scaderea permeabilitatii microvasculare - scaderea exudatului si edemului cailor aeriene - cresterea clearanceului mucociliar - cresterea secretiei de mucus reactii adverse 2 adr - tremor - greata - voma - tahicardie - aritmii - HTA - hK - agitatie - nervozitate - cefalee - roseata pielii - slabiciune - transpiratii - toleranta Initierea tratamentului cu teofilina A. Copii (6-15 ani) si adultii (16-60 ani) fara factori de risc Copii sub 45 kg 1. Doza initiala 12-14 mg/kg corp/zi la 12 h Copii peste 45 kg si adulti 300 mg/zi la 12 h

FARMACOLOGIE
2 Dupa 3 zile, daca tolereaza, se ridica la 3. Dupa alte 3 zile, daca tolereaza, se ridica la 16 mg/kg corp/zi pana la maxim 400 mg/zi la 12 h 20 mg/kg corp/zi pana la 600 mg/zi la 12 h 400 mg/zi la 12 h 600 mg/zi la 12 h

B. Pacientii cu factori de risc: sub 16 mg/kg corp/zi pana la maxim 400 mg/zi simptome ale intoxicatiei cu teofilina: - voma, durere abdominala, diaree, hematemeza - hK, hiperglicemie, tulburari acido-bazice, rabdomioliza - tahicardie sinusala, supraventriculara, extrasistole, fibrilatie atriala, flutter, tahicardie atriala multifocala, aritmie ventriculara cu instabilitate hemodinamica - nervozitate, tremor, dezorientare, convulsii - moarte interactiuni (T1/2 = 8h) Scad T1/2 Inductori enzimatici: - fenobarbital - rifampicina - fenitoina - carbamazepina Fumatul Alcoolismul cronic Cresc T1/2

Inhibitori ai cit P450 - contraceptive orale - eritromicina - ciprofloxacina - bloc de Ca - fluconazol - cimetidina Boli hepatice Insuficienta cardiaca Infectii virale Concentratia serica a teofilinei poate creste la pacientii care folosesc cimetidina, chinolone, ex. ciprofloxacina, macrolide, ex. eritromicina si troleandomicina, concurential cu preparatele pe baza de teofilina. Cresteri ale concentratiei plasmatice a teofilinei au fost observate la administrarea de estrogeni, alopurinol si propranolol. Scaderi ale concentratiei plasmatice ale teofilinei pot aparea in timpul terapiei concomitente cu fenobarbital, fenitoin si rifampicina, deoarece aceste medicamente cresc clearance-ul teofilinei. S-a demonstrat ca teofilina scade concentratia plasmatica a litiului. Administrarea concomitenta de ketamina si teofilina poate reduce nivelul pragului de inducere a convulsiilor. Xantinele pot potenta hipokalemia rezulatata in urma terapiei cu 2-agonisti, steroizi, diuretice si hipoxiei. Precautii suplimentare sunt recomandate in astmul sever. Se recomanda ca nivelele plasmatice ale potasiului sa fie monitorizate in aceste situatii. Antiinflamatoarele anti AB 1. Glucocorticoizii - nu produc bronhodilatatie - nu antagonizeaza imediat un spasmogen - status asmaticus medicamentul salvator

FARMACOLOGIE
scade dezvoltarea tolerantei la agenti adrenergici (inhiba replicarea in jos a receptorilor adrenergici) sau creste numarul receptorilor Administrare: - inhalatorie (este un avantaj) Beclametazon Budesonid Fluticazon - orala (AB cronic sever) se recomanda cura scurta Prednisolon (plus inhalator) - IV (hemisuccinat de hidrocortizon) 2. Stabilizante macrocitare Cromoglicat de Na, Nedocromil - profilactic - nu e bronhodilatator - previne spasmul, inflamatia si hiperreactivitatea bronsica - previne criza indusa de efort, alergeni, iritanti - copii raspund mai bine Administrare: inhalatorie, pulbere sau solutie nu se absorb pe cale orala 3. Antileukotriene (antagonisti ai receptorilor pentru LTC3, LTC4, LTE5) Exemple: Zafirlukast, Pranlukast, Montelukast (Singulair), Cinalukast 4. Inhibitori de 5-lipooxigenaza (blocarea formarii leukotrienelor) Exemple: Zileuton Mecanismul antiinflamator al glucocorticoizilor La nivel celular: - scade afluxul si activitatea lucocitara (proces inflamator) - scade activitatea mononuclearelor - scade proliferarea vaselor de sange (bun in neoplasm) - scade expansiunea clonala LB si LT Asupra mediatorilor inflamatiei si proceselor imune: - inhiba transcriptia genelor pentru COX2 indusa de citokine (interleukine), moleculelor de adeziune intercelulara - scade sinteza eicosanoidelor - scade sinteza de IgG - modifica transcriptia genelor pentru colagen Rezulta: - scaderea procesului inflamator - scaderea intensitatii procesului si reactiilor autoimune - reducerea proceselor de vindecare a plagilor si ale - scade activitatea hiperreactivitatii br - impiedica desensibilizarea Corticoterapia locala (inhalatorie)in astmul bronsic Efecte confirmate: - scaderea sau diminuarea nevoii de CS sistemici - scaderea simptomatologiei sau exacerbarilor AB - ameliorarea functiei pulmonare - scaderea variatiilor diurne ale functiei pulmonare - scaderea nevoii de bronhodilatatoare de urgenta (2 agonisti) - scaderea crizelor nocturne si a echivalentelor AB nocturne (tuse) - imbunatatirea indicilor calitatii vietii Alte efecte posibile/probabile: - scaderea spitalizarii si a cazurilor de deces -

FARMACOLOGIE
- scaderea vitezei de declin a functiei pulmonare - cresterea perioadelor de remisie sustinuta a crizelor QUALY - 1 an unitate de masura pentru caliatatea vietii (Quality-Adjusted life years: An adjustment of life expectancy that reduces the overall life expectancy by amounts, which reflect the existence of chronic conditions causing impairment, disability, and/or handicap) Efecte adverse: - Metabolism: intoleranta glucidica, obezitate, dislipemie, proteoliza, inhibarea sintezei proteice - Sist osos: scade absorbtia CA, osteoporoza, necroza avasculara a capului femural - CV: retentie hidrosodica, HTA, ATS - Supresia sistemului imun: vulnerabilitate la infectii - Musculatura striata: miopatie, scaderea masei musculare - Piele: atrofie, Ap reproducator: hipogonadism - T digestiv: ulcer peptic - Neuropsihice: euforie, depresie, tulburari de somn, ideatie psihotica - Tulburari de crestere la copil: scaderea de hormoni de crestere mai ales inhibarea efectului factorilor de crestere insuline-like - Scade secretia de hormon tireostimulant Strategii de reducere a efectelor adverse a glucocorticoizilor: - Selectivitate tisulara (redusa de disponibilitatea in compusi selectivi) - Mimarea secretiei circadiene a glucocorticoizilor - Terapia alternanta o Reduce supresia axului HHC o Se mentine remisia afectiunilor tratate o Se reduc si efectele adverse - Administrare locala -inhalatori (potenta crescuta, ef de prima trecere) -intraarticulara (ef indelungat pentru medicamentele ce nu necesita pasaj hepatic pentru activare -cutanat (potenta inalta, ef sistemice foarte reduse) Efectele adverse ale glucocorticoizilor inhalatori - Locale: -disfagie (favorizeaza dezvoltarea de fungi) -candidoza orofaringiana (favorizeaza dezvoltarea de fungi) -iritatia gatului si tuse - Sistemice -supresia CSR -efecte asupra cresterii la copii -cresterea in greutate, obezitate truncala -atrofia pielii -cataracta, glaucom -osteoporoza -HTA, hiperglicemie -ulcer -alterarea dispozitiei, psihoza -diseminarea inf cu varicela Exista si forme de astm bronsic care necesita ci corticoterapie sistemica: efecte adverse + corticodependenta. Stabilizatori ai mastocitelor Reprezentanti: - Cromoglicat de Na - Nedocromil

FARMACOLOGIE
Mecanism de actiune: inhibiba degranularea mastocitara probabil prin blocarea influxului de Ca Efecte: - prima optiune de tratament la copii pentru prevenirea crizelor - pentru controlul de durata lunga al astmului bronsic - pentru combaterea bronhospasmului la efort - nu e eficient in criza - efectul se instaleaza dupa 1-2 saptamani de tratament sau mai mult Administrare: - inhalator de 3-4 ori pe zi - la copiii mici sirop (ketotifen) Efecte adverse:-cefalee -iritatie -bronhospasm tranzitoriu -tuse -gat uscat -roseata a tegumentelor Modificatori ai leukotrienelor Ef leukotriene: -bronhospasm -cresterea permeabilitatii vasculare -cresterea secretiei de mucus -atractia si activarea celulelor proinflamatorii Inhibitori ai productiei de leukotriene: ZILEUTON Antag (competitivi) ai receptorilor pentru leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4): ZAFIRLUKAST, PRANLUKAST Complianta la tratament - explicati pacientului scopul tratamentului. Complianta crescuta in masura in care explicatiile corespund dorintelor pacientului - tratament cat mai simplu (preparate retard) - cat mai putine reactii adverse, cat mai putine doze pe zii, cat mai putine medicamente - det obiceiului de administrare a tratamentului zilnica - raliati familia la context - pastrati legatura cu pacientul Ficat 4 cm sub rebord costal in astm bronsic => cautare limitei superioare (ficatul poate fi intins) si este in limite normale. 1/ Dg: AB in criza indusa de tratamentul cu blocant neselectiv (propranolol) Tratamentul pentru AB + HTA std II: AB - 2 agonisti (Salbutamol inhalat 2 puffuri la 6 ore) - Cortico terapie locala sau sistemica fara reactii adverse (retentie hidrosalina) dexametazona inh sau hexametazona inh HTA - IEC (captopril) + - diuretic (Hidroclorotiazida) sau - Nepicolol bloc supraselectiv sau - bloc de Ca 2/ Dg: AB alergic sever persistent

FARMACOLOGIE
Internare stabilizare bolnav oxigenoterapie bicarbonat teofilina Prednisolon iv M locala de urgenta (2 agonisti: Salbutamol 2 puffuri, Cortizon local 2 puffuri la 10 minute dupa salbutamol (deschide bronsia) => efect de durata) Daca nu trece 2 agonisti iv LAXATIVE I ALTE STIMULANTE ALE MOTILITII GASTROINTESTINALE Laxativele i purgativele Medicamente anticolinesterazice I. LAXATIVELE I PURGATIVELE Sunt medicamente care grbesc tranzitul intestinal i/sau mresc coninutul n ap al materiilor fecale. Acioneaz prin: stimularea direct a motilitii intestinale; creterea difuziunii i secreiei active de ap i electrolii; reinerea apei n intestin prin fore hidrofile sau osmotice; nmuierea direct a scaunului. DIFERENA LAXATIVE PURGATIVE efect farmacologic mai blnd scaun efect farmacologic agresiv scaune normal ca aspect i consisten voluminoase, apoase ce produc golirea intestinului eliminarea scaunului are loc dup 8-12 ore eliminarea scaunului are loc dup 2-6 ore de de la administrare (efect lent) la administrare (efect rapid) utilizate n: utilizate n: - constipaie cronic funcional; - intoxicaii diverse pentru a grbi eliminarea - pentru a uura defecaia la anumite categorii toxicului n organism; de pacieni (cu hemoroizi, fisuri anale, - asociate cu antihelmintice pentru a favoriza postoperator, hernii, cardiovascueliminarea viermilor intestinali; lari). - preoperator; - pregtirea pentru examene radiologice, proctologice (irigografii, irigoscopii, colonografii) administrate seara, la culcare administrate dimineaa pe nemncate efecte adverse pot apare dup administrri efecte adverse pot apare dup administrri repetate: repetate: - accentuarea constipaiei; - sindrom de deshidratare - "boala laxativelor" - (fenomen de colit) Sunt: Contraindicaii: - sindrom dureros abdominal; - abdomen acut chirurgical. A. LAXATIVE DE VOLUM Cuprind fibre vegetale nedigerabile sau coloizii hidrofili cu structur polizaharidic care cresc coninutul intestinal excit baroreceptorii declaneaz peristaltismul. Nu se diger, nu se absorb, nu sunt toxice. Produc uneori flatulen. Se indic n constipaia funcional. Sunt: - pinea integral; - trele; - mmliga;

FARMACOLOGIE
- fructe: prune, curmale, smochine, kiwi; - semine de in, dovleac; - metilceluloza i carboximetilceluloza; - agarul sau geloza; - Galcorin granule. B. LAXATIVE PRIN NMUIEREA SCAUNULUI Sunt substane care ptrund n scaun, l nmoaie i i uureaz propulsia lui. Se utilizeaz la persoanele care prezint o eliminare dificil a scaunului: btrni, bolnavi la pat, afeciuni rectoanale. Sunt: docusatul sodic => Sintolax - este sodiu dioctil sulfosuccinat care se comport ca un agent tensioactiv ptrunde n scaun i devine un surfactant anionic atrgnd apa i grsimile n bolul fecal; are potenial hepatotoxic; uleiul de parafin Agarol emulsie, Paragel , Mil-par - amestec de hidrocarburi alifatice obinute din petrol; este nedigerabil, ptrunde n bol i i uureaz progresia i eliminarea; interfer absorbia intestinal a factorilor liposolubili - inclusiv vit. A, D, E, K. C. PURGATIVELE SALINE (PURGATIVELE OSMOTICE) Sunt sruri care administrate oral rein apa n intestin prin osmoz cresc volumul cresc peristaltismul. Dozele mici => efect laxativ; dozele mari => efect purgativ. Se folosesc de obicei atunci cnd este necesar evacuarea rapid a intestinului: - examen radiologic; - intervenii chirurgicale; - intoxicaii alimentare sau medicamentoase. Efecte adverse sunt: - "aciunea sare" iritant cu greuri i vrsturi - de cationii absorbii - Mg ce determin intoxicaie acut cu deprimare central; Na ce agraveaz o insuficien cardiac; fosfai ce produc hipocalcemie sever. Sunt: Sulfatul de magneziu (sarea amar); 5g laxativ; 15g purgativ - n ap pe nemncate Hidroxidul i oxidul de magneziu; 2g laxativ Citrat de magneziu = limonada Rog; Sulfatul de sodiu = sarea Glauber; 15g cu mult ap Fosfatul de sodiu; 4g Tartrat de sodiu i potasiu = sarea Rochelle; 10g Lactulose sirop; Enemax fl 120 ml intrarectal D. PURGATIVELE STIMULANTE ALE MOTILITII INTESTINALE (PURGATIVELE IRITANTE) Sunt substane medicamentoase care acioneaz prin aciune direct asupra mucoasei intestinului subire sau colonului purgative de contact: - prin iritare i excitarea plexului submucos sau mienteric; - prin creterea permeabilitii mucoasei care determin sporirea difuziunii de ap i electrolii. Utile n evacuarea rapid a intestinului: - pregtirea pentru examenul radiologic; - pregtirea pentru examenul endoscopic; - pregtirea pentru intervenii chirurgicale.

FARMACOLOGIE
Contraindicaii: - abdomen acut chirurgical. Sunt: Oleul de ricin: - sub aciunea lipazei pancreatice este descompus n acid ricinoleic ce stimuleaz peristaltismul intestinal; - se administreaz cnd este nevoie de o singur purgaie pe stomacul gol la copii (chiar i sub 2 ani) i aduli. Purgativele antrachinonice: - frangula, rubarba, sena, aloe, cascara sagrada - produse vegetale; - dantron - derivat sintetic. Aceste substane sub aciunea florei intestinale elibereaz derivai antrachinonici: emodin i acidul grisofanic, care mai apoi au aciune iritant asupra colonului declannd astfel unda peristaltic. Utile n constipaie funcional rebel la alte tratamente. Efecte adverse: - colici abdominale; - obinuin (chiar dependen); - leziuni intestinale: colita, steatoree; - pierdere de ap i electrolii cu hipokaliemie, hiponatremie, deshidratare. Califig ; Tisasen ; Regulax ; Rixative (Sena) Ciocolax (Fenoftaleina) Laxadin ; Dulcolax ; Laxatin ; Cortelax ; Carbocif (Bisacodil) II. MEDICAMENTE ANTICOLINESTERAZICE Neostigmina: Miostin - substan colinergic prin mecanism anticolinesterazic stimuleaz motilitatea digestiv: - crete motilitatea poriunii inferioare a esofagului; - crete motilitatea gastric; - crete motilitatea intestinului subire i colonului. - util n ileus paralitic postoperator; crete secreia gastric acid; contract muchiul detrusor al vezicii urinare i favorizeaz relaxarea trigonului i sfincterului extern - util n atonia vezical postoperatoare; stimuleaz musculatura striat - util n miastenia gravis. Administrare oral i injectabil Betanecol: Bethanecol - substan colinergic cu aciune pe receptorii rezisteni la colinesteraze cu efecte evidente pe musculatura neted digestiv i urinar - util n atonie gastric, distensie abdominal postoperatorie; retenie urinar. Administrare oral i injectabil

FARMACOLOGIE
ANTIVOMITIVE Sunt substane medicamentoase care previn sau opresc reflexul de vom. Antivomitivele acioneaz la nivelul formaiunilor centrale implicate n actul vomei (centru vomei, zon chemoreceptoare declanatoare din bulb i nucleul vestibular) sau interfereaz unii neurotransmitori (dopamina, GABA, acetilcolina, serotonina) oprindu-le aciunea. Utilizri terapeutice: stri patologice digestive: gastroenterite, colopatii, neoplazii, peritonite, ocluzii; stri patologice extradigestive cu grea i vom: neurologice (meningit, hipertensiune intracranian), dezechilibre metabolice; greaa i voma induse prin anestezie, boala de iradiere, manevre chirurgicale, medicamente (opioide, antibiotice i mai ales chimioterapice). Efecte adverse: somnolen, ameeli, sindrom extrapiramidal I. Medicamente prokinetice Sunt substane medicamentoase care stimuleaz motilitatea gastrointestinal prin mecanism antidopaminergic i/sau colinergic. Metoclopramida (Metoclopramid ; Cerucal ; Gastrotem ) Aciune farmacodinamic: - stimuleaz motilitatea stomacului i intestinului subire; - crete tonusul sfincterului esofagian inferior; - mpiedic relaxarea poriunii superioare a stomacului; - stimuleaz contraciile antrale; - relaxeaz sfincterul piloric; - relaxeaz duodenul; - mpiedic refluxul duodeno-gastric i gastro-esofagian i oprete reflexul de vom - efect antivomitiv. Mecanism de aciune: Blocheaz receptorii dopaminergici la nivel central i periferic: Central: la zona chemoreceptoare "CTZ" din centrul vomei; Periferic: - stimuleaz eliberarea de Acetilcolin i sensibilizarea musculaturii gastrice lezate la aciunea ACC; - crete tonusul sfincterului inferior al esofagului (antireflux), stimuleaz contracia intestinului i colonului, accelereaz tranzitul. Util n: sindroame de vrstur; sindromul de hipomotilitate gastric; esofagita de reflux. Contraindicat n: hemoragii gastrointestinale; ileus mecanic; perforaie digestiv; feocromocitom (sunt posibile pusee hipertensive); cancer de sn (medicaia provoac hiperprolactinemie); asociere cu atropina, antiparkinsoniene anticolinergice, neuroleptice (aciuni centrale comune), digoxina. Efecte adverse: n general bine tolerat;

FARMACOLOGIE
poate produce somnolen sau insomnie; cefalee; reacii distonice acute: trismus, torticolis, opistotonus; simptoame extrapiramidale: akatisie. Domperidona (Motilium ) antivomitiv de intensitate medie, dopaminergic (nu i colinergic); idem metoclopramida; efectele adverse, mai ales cele extrapiramidale sunt mai rare. Mecanism de aciune: antivomitiv pentru c: - central antagonizeaz receptorii dopaminergici n centrul vomei; - periferic crete viteza de golire gastric; regleaz motilitatea gastrointestinal i crete tonusul sfincterului inferior al esofagului. Cisaprida (Propulsin ; Propulsid ; Cordinax ) idem metoclopramida + stimuleaz motilitatea colonului - util n constipaia cronic idiopatic propulsiv prin mecanism periferic - stimuleaz eliberarea de acetilcolin la nivelul musculaturii gastrointestinale amelioreaz golirea stomacului + crete tonusul sfincterului inferior al esofagului, crete peristaltismul colonului.

FARMACOLOGIE
II. Fenotiazinele Proclorperazina (Emetiral) antivomitiv prin blocarea receptorilor dopaminergici centrali; poate produce sindroame extrapiramidale i sedare; antivomitive moderate n tratamentul vrsturilor dup anticanceroase. Clorpromazina (Plegomazin, Clordelazin) Tietilperazina (Torecan) III. Butirofenonele antivomitive prin blocarea receptorilor dopaminergici la nivelul zonelor declanatoare din bulb. Util n sindromul de vrstur dup anticanceroase (Cisplatin). Haloperidol Droperidol IV. Benzodiazepinele Lorazepam Alprazolam Antivomitive utilizate n tratamentul profilactic al vrsturilor V. Corticosteroizii Dexametazona Metilprednisolonul antivomitive n tratamentul cu anticanceroase probabil prin sinteza de prostaglandine. VI. Canabinoidele: - derivaii de Marijuana - Nabilona - Dronabinola antivomitive n tratamentul cu anticanceroase utilizate limitat datorit efectelor adverse: sedare, halucinaii, vertij, dezorientare VII. Antiserotoninicele acioneaz prin antagonizarea serotoninei la nivelul receptorilor 5HT3 centrali i periferici (stimularea receptorilor provoac grea) Anticanceroasele antimitotice (Cisplatin) pe cale oral => citoliza celulelor mucoasei digestive enterocromafine (bogate n serotonin) cu stimularea intens a rceptorilor 5HT 3 centrali i periferici => voma. Blocarea acestor receptori inhib voma indus de anticanceroase (antimitotice). Se pot administra ca monodoz nainte de chimoterapia anticanceroas pentru profilaxia vomei. Sunt: Ondansetron Granisetron Tropisetron VIII. Combinaii de antivomitive posibile Avantaje: crete efectul antivomitiv, scade toxicitatea. ex.: Corticosteroizi + Metoclopramida + Fenotiazine; Benzodiazepine

FARMACOLOGIE
ANTIDIAREICE Sunt substane medicamentoase care scad tranzitul intestinal. Sunt: antidiareice simptomatice antidiareice etiologice A. Antidiareice simptomatice 1. Antipropulsive inhibitoare ale peristaltismului - cresc tonusul fibrelor circulare i blocheaz peristaltica Sunt derivai de opiu: a) Loperamida = Imodium Este un analog structural al opiaceelor, cu aciune selectiv i puternic pe fibrele musculare netede intestinale (fr efecte centrale aa cum se ntlnesc la Morfina). Prezint toleran bun i nu dezvolt dependen. Se prezint sub form de comprimate orale. b) Tinctura de opiu Aciune selectiv pe musculatura neted pe care o contract aproape uniform blocnd peristaltica => scade propulsia coninutului intestinal; scade activitatea secretorie intestinal => efect antidiareic la doze mici (10-15 pic de 3 ori pe zi). Prezint risc de dependen. 2. Antidiareice absorbante - acoper mucoasa intestinal i scad iritaia. Sunt: a) Crbunele medicinal - acioneaz prin absorbia substanelor nocive din tubul digestiv (produi de fermentaie, putrefacie, toxine bacteriene, substane toxice). Este utilizat limitat, datorit eficienei sale modeste doar n: - dispepsii de fermentaie sau putrefacie; - flatulen; - intoxicaie acut cu alcaloizi. Se administreaz oral 1 comprimat de 3 - 4 ori/zi. b) Diosmectita - Smecta Particule mici de substan medicamentoas acoper mucoasa digestiv asigurnd citoprotecie global ntregii suprafee. Fiind un silicat natural interacioneaz cu mucusul prezent la nivelul mucoasei digestive crescndu-i rezistena gelului. Poate absorbi virui i fixa bacterii (E.coli) toxine bacteriene sau gaze. Normalizeaz tranzitul intestinal n 72 ore la 80% dintre pacieni. Este bine tolerat chiar i la vrste mici (sugari). Utilizat n : sindroame diareice acute; colon iritabil. Prezentare: pulbere plicuri pentru suspensie buvabil. 3. Antidiareice astringente a) Taninul - formeaz un film protector i scade secreiile intestinale precum i excitabilitatea fibrelor lezate; fixeaz apa i electroliii. B. Antidiareice etiologice Sunt substane medicamentoase neabsorbabile cu efect n sindroamele diareice, infecioase: a) Antibiotice: Colimicina; Polimixina Ampicilina; Amoxicilina Neomicina; Streptomicina b) Antiseptice: Nifuroxazid - Antinal Furazolidon - Furazolidon Clorchinaldol - Saprosan Tilbroquinol - Intetrix

FARMACOLOGIE
c) Antifungice (anticandidozice): Nistatin - Stamicin Natamicin - Pimafucin Miconazol Ketoconazol d) Antidiareice microorganisme - sunt pulberi liofilizate de lactobacillus Enterolactil Flonivin

FARMACOLOGIE
COLERETICE, COLAGOGE I ALTE MODIFICATOARE ALE SECREIEI BILIARE Colereticele Sunt substane medicamentoase care cresc cantitatea de bil excretat la ficat. Se disting dou tipuri de produse: coleretice adevrate care modific compoziia bilei prin creterea excreiei de compui organici; hidrocoleretice care determin secreia unei bile diluate fr creterea excreiei de compui organici. Colagogele Sunt substane medicamentoase care stimuleaz motilitatea cilor vezicii biliare. a) Colereticele adevrate 1. Fenobarbitalul este un coleretic adevrat. Efectele sunt datorate induciei enzimatice scade concentraia sanguin a bilei conjugate i a srurilor biliare n colestaza hepatic i extrahepatic. Utilizri terapeutice: icter neonatal b) Hidrocoleretice Excretate prin bil acioneaz prin mecanism osmotic. 1. Srurile biliare - bila bovin uscat Colebil dg 2. Acidul dehidrocolic - folosit ca drenor biliar dup operaiile pe aparatul biliar Fiobilin 3. Propilbenzen - lichid uleios coleretic i colecistokinetic Carbicol 4. Cynara scolimus (Anghinara) Anghirol - coleretic, colecistokinetic; - stimuleaz funcia antitoxic a ficatului; - stimuleaz mobilizarea colesterolului; - laxativ, spasmolitic, antiinflamator. Utilizri terapeutice: colecistite acute i cronice; ciroze hepatice; constipaie. 5. Terpene: sunt uleiuri volatile, amestec de mentol pinem, cineol n uleiuri vegetale; au efect coleretic i antispastic. Bilichol ; Rowachol 6. Alte produse vegetale cu efect colagog i coleretic Tarbedol c) Colagoge Toate colereticele sunt colagoge. Sulfatul de magneziu - colagog pur, adevrat. Dizolvanii calculilor biliari Colesterolul este insolubil n ap. Solubilitatea sa n bil este foarte limitat. Cu toate acestea bila uman este fiziologic saturat n colesterol. n cazul suprasaturaiei calculi biliari. Prin modificarea compoziiei bilei, medicamentele mpiedic precipitarea i favorizeaz dizolvarea calculilor biliari. 1. Acidul chenodezoxicolic - Chenofalk ; Henokol Exist n mod fiziologic n ficat. Administrat per os el este captat de hepatocite, conjugat i excretat prin bil. Inhib o enzim cu rol n sinteza hepatic a colesterolului; Diminu secreia biliar a colesterolului; Favorizeaz dizolvarea calculilor biliari din colesterol. 2. Acidul urodezoxicolic - Ursofalk ; Ursicon asemntor acidului chenodezoxicolic Utilizri terapeutice:

FARMACOLOGIE
litiaz biliar inoperabil (cu calculi biliari necalcificai) - 6 luni - 2 ani tratament; ciroza biliar primitiv. Contraindicaii: sarcin; ulcer gastroduodenal; hepatit cronic; Principii de utilizare raional: Hidrocolereticele i colagogele sunt indicate n diskinezii biliare, contraindicate n calculoze biliare; Acidul chenodezoxicolic i urodezoxicolic sunt indicate n calculoza colesterolic (radiotransparent) cu diametru mai mic de 15 mm. ANTIPARAZITARE Substane medicamentoase utile n diferite boli parazitare. A. Antihelmintice 1. Cu aciune pe nematode a) Pe nematode intestinale: oxiuri, ascarizi, ankilostoma, trichinella Mebendazol - Vermox Tiabendazol - Mintezol Piperazina - Nematocton Pirvinium Pamoat - Vermigal Levamisol - Decaris Utile n: oxiuroz, ascaridioz, ankilostomiaza, trichineloz. Decaris este i imunomodulator - util ca imunostimulant n PCE. Efecte adverse: colici abdominale, grea, vom b) Pe nematode tisulare: filaris, teniasolium, trichinella Dietilcarbamazina - Loxuran 2. Cu aciune pe cestode: tenia saginata, himenolepsis nana Niclosamida - Niclosamid B. Antiamoebiene 1. Metronidazol - Metronidazol ; Flagyl Acioneaz pe: tricomonas vaginalis, giarda lamblia, balantidium coli, blastocisys hominis, gardnerella !!! bacterii anaerobe inclusiv Bacteroides i clostridii (vezi antibacterienele!) Farmacocinetic: Biodisponibilitatea este aproximativ 90-100% dup administrare. Se poate administra oral, parenteral i topic (vaginal). Se absoarbe bine dup aproximativ 3 ore. Se leag de proteinele plasmatice 5-20%; T1/2 este de 8,5 ore. Se concentreaz bine n peretele intestinal; se metabolizeaz hepatic, se elimin renal. Utilizri terapeutice: vaginite cu tricomonas, gardnerella (250 mg - 1comp 3 ori/zi; 7-10 zile ambii parteneri); lambliaz (giardioz) 250 mg de 3 ori/zi; 5 zile amoebiaz; preoperator pentru profilaxia infeciilor cu anaerobi n apendicectomii, chirurgia colorectal, histerectomii; ulcere de gamb, gingivita acut ulcerativ. Efecte adverse: gust metalic, greuri, vrsturi, diaree, stomatit; cefalee, insomnie, ameeli, parestezii, ataxie;

FARMACOLOGIE
efect antabuz (cu alcoolul); arsuri uretrale; rash cutanat; teratogenitate (ndeosebi n trimestrul I de sarcin) Prezentare: comp. orale; comp. vaginale, soluie perfuzabil. 2. Tinidazol - Fasiygin comp., suspensie oral, fl. 3. Ornidazol - Tiberal comp., fiole Contraindicaii: sarcin; n asociere cu alcoolul (efect antabuz). FARMACOTOXICOLOGIA Studiaz efectele adverse post medicamentoase. Reaciile adverse post medicamentoase apar la administrarea unor doze uzuale de M. Se difereniaz de efectele nedorite de ordin farmacodinamic (de ex.: xerostomia dup Scobutil) i de reaciile adverse prin nerespectarea contraindicaiilor unui M. Dup mecanismul de producere i manifestrile clinice, reaciile adverse medicamentoase sunt de 4 tipuri: A. reacii adverse toxice: propriu-zise; cancerigene; mutagene; teratogene. B. reacii adverse idiosincrazice C. reacii adverse alergice D. tolerana i farmacodependena. A. Reacii adverse medicamentoase de tip toxic Sunt direct proporionale cu doza de M administrat. Se datoreaz aciunii directe a M pe diferite esuturi, organe, sisteme. Factorii favorizani particulari ai apariiei reaciilor toxice la M sunt: a) reactivitatea particular a bolnavului la unele M: unii bolnavi prezint la administrarea de doze terapeutice de M, reacii toxice datorit unei metabolizri particulare a M i a unei sensibiliti exagerate a esutului int la acel M. b) stri patologice asociate. 1) Reacii adverse toxice propriu-zise Pot avea diferite localizri: hepatotoxicitate manifestat prin: necroz hepato-celular, colestaz, leziuni vasculare hepatice; Sunt hepatotoxice: Paracetamol, Izoniazida, Halotan. nefrotoxicitate manifestat prin tubulopatii acute i cronice; Medicamente nefrotoxice: Furosemid, Fenacetina, aminoglicozide (Gentamicina). medulotoxicitate datorat: citostaticelor, Cloramfenicol. alopecie: anticanceroase. 2) Reacii adverse toxice cancerigene Unele M pot favoriza apariia sau evoluia mai rapid a cancerului. Ex.: Aminofenazona, Cimetidina. 3) Reacii adverse mutagene Unele M pot produce modificarea fenotipului care dup mai multe generaii poate determina modificarea genotipului. M cu potenial mutagen: anticanceroase, Metronidazol, antiepileptice (Acid valproic), neuroleptice (Levomepromazina).

FARMACOLOGIE
4) Reacii adverse toxice teratogene Unele M administrate la gravide traverseaz uor placenta i produc la ft sau embrion malformaii congenitale. Riscul cel mai mare este atunci cnd se administreaz M cu potenial teratogen n primele 3 luni de sarcin. Medicamente teratogene: anticanceroase, aminoglicozide, Trombostop. B. Reacii adverse idiosincrazice Sunt reacii adverse independente de doza administrat. Ele se caracterizeaz prin apariia unui rspuns anormal calitativ i cantitativ al organismului dup administrarea unui M, datorat particularitilor genetice ale acelui organism. Idiosincrazia apare dup prima doz de M administrat sau la scurt timp de la iniierea tratamentului. a) n cazul administrrii Izoniazidei (HIN) la pacienii actilatori rapizi respectivi leni: acetilatorii rapizi sunt mai expui riscului hepatotoxicitii HIN (prin eliberarea la acetia n exces a unui metabolit hepatotoxic al HIN). Profilaxia se realizeaz cu: Vitamina B6 (hepatoprotector). acetilatorii leni prezint risc de polinevrit periferic. Profilactic se administreaz: Vitamina B6 (trofic i pentru celula nervoas). b) unii pacieni prezint deficit genetic enzimatic de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz (eritrocitar) => risc de hemoliz sever dup o doz terapeutic de: sulfamide, Furazolidon, Nitrofurantoin, Doxorubicina, Acid Nalidixic, Fenacetina. C. Reacii adverse imuno-alergice Sunt reacii nocive care implic mecanisme imune. Pot fi date de: medicament (Penicilina G, Procaina, Acid acetilsalicilic); metabolii medicamentoi; impuriti proteice; auxiliari. Aceste reacii implic o sensibilizare prealabil. Sunt 4 tipuri de mecanisme: 1. Reacia alergic de tip anafilactic (Tip I) Este o reacie imediat, care se declaneaz prin cuplarea antigenului circulant medicamentul, cu IgE care se gsesc fixate pe celule (mastocite celulare); se produce eliberarea mediatorilor umorali: histamina, leucotriene, prostaglandine, kinine. Manifestare clinic acut: ocul anafilactic. Survine dup: injectarea i.v. a medicamentelor, n cteva minute; administrarea oral a M n cteva ore. Se datoreaz: penicilinelor, Procainei. Tratamentul ocului anafilactic: Adrenalin, i.v. lent 0,3 - 0,5 mg diluat n 10 ml ser fiziologic, administrat n 10 minute; Hemiscuccinat de hidrocortizon, perfuzie i.v. 250 - 500 ml; Romergan, o fiol i.m. Alte manifestri clinice: urticarie, rinit, astm bronic. 2. Reacia de tip II (citotoxic) Reacia dintre anticorpii circulani (IgG i IgM) i celulele sanguine sau tisulare devenite antigenice prin fixarea medicamentelor. Se activeaz complementul i se produce liza celulelor (ex.: a hematiilor). Manifestri clinice: anemie hemolitic imun (penicilinele, Rifampicina); granulocitopenie (Aminofenazona);

FARMACOLOGIE
trombocitopenie (Chinidina, sulfamide, diuretice tiazidice). 3. Reacia de tip III (prin complexe imune) Antigenul formeaz cu anticorpii circulani IgG un complex; acesta se fixeaz n vasele mici (capilare) sau n membranele bazale, activeaz complementul i determin leziuni sau inflamaii vasculare sau perivasculare. Manifestri clinice: maladia serului (la 8 - 10 zile dup sulfamide, peniciline, antiepileptice, antitiroidiene, ioduri); urticarie, edem Quincke (dup Acid acetil salicilic, peniciline). 4. Reacia de tip IV (mediat celular) Leziunea principal se datoreaz infiltrrii cu limfocite sensibilizate care elibereaz limfokine => inflamaie, edem local. Manifestare clinic: cutanat (dermatita de contact) dup aplicarea local de Neomicin, Gentamicin. D. Tolerana i farmacodependena 1. Tolerana Const n diminuarea sau chiar dispariia sensibilitii organismului fa de unele aciuni ale unui medicament. Tipuri de toleran: nnscut (de specie; de grup: acetilatorii rapizi prezint rezisten la Izoniazid, Hidralazin necesitnd doze mai mari); dobndit Tolerana dobndit poate fi: acut (tahifilaxie); cronic (obinuin). Tolerana acut (tahifilaxia) Tahifilaxia este forma de toleran medicamentoas manifestat prin diminuarea progresiv a intensitii efectului dup administrri repetate la intervale scurte de timp. Apare frecvent la: Efedrin, bronhodilatatoare simpaticomimetice. Se instaleaz rapid, este reversibil i de scurt durat dup ntreruperea tratamentului. Poate fi complet (pn la dispariia efectului). Mecanisme de producere a tahifilaxiei: prin epuizarea unor receptori sau factori intermediari (mediatori) n mecanismul de aciune; prin mecanismul de desensibilizare. Tolerana cronic (obinuina) Se manifest prin: diminuarea treptat a unor efecte ale medicamentelor administrate repetat; necesitatea creterii dozelor pentru obinerea aceluiai efect. Caracteristici: se instaleaz lent i nu este niciodat complet; este reversibil i are o durat variabil; prezint intensiti diferite pentru diferite efecte ale unui medicament (ex.: Morfina poate determina toleran intens la aciunea analgezic). Consecina obinuinei: necesit creterea dozei pentru a obine acelai efect. Obinuina se poate instala pentru: nitrai organici (Nitroglicerina, Isosorbid dinitrat), hipnotice barbiturice (Fenobarbital), tranchilizante minore (Diazepam, Meprobamat). Mitridatismul = o form de obinuin manifestat prin capacitatea organismului de a suporta doze toxice ale unei substane administrate n cantiti progresiv crescnde, fr simptome deosebite (fumtorii prezint mitridatism la nicotin).

FARMACOLOGIE
2. Farmacodependena Farmacodependena este o stare psihic sau/i fizic caracterizat prin modificri de comportament i alte reacii, incluznd nevoia de a lua substana continuu sau periodic pentru a resimi efecte psihice sau a evita suferinele privaiunii (definiia OMS). Tipuri de farmacodependen: farmacodependena psihic; farmacodependen fizic. Farmacodependena psihic Se caracterizeaz prin nevoia irezistibil de ordin psihologic de administrare a unui medicament pentru a obine anumite stri (euforie dup analgezice opioide) sau cu scopul nlturrii unui disconfort psihic. Farmacodependen fizic Este o stare patologic consecina administrrii repetate a unei substane. Se evideniaz la reducerea important a dozelor sau la ntreruperea administrrii prin apariia sindromului de abstinen. Sindromul de abstinen se manifest prin simptome caracteristice (psihice, vegetative, somatice). Ex.: n cazul Morfinei acest sindrom const n tahicardie, tahipnee, transpiraii, greuri, vrsturi, stare de agitaie, convulsii. Se trateaz n spital prin administrarea antidotului specific. PSIHOSTIMULANTE (neurotrope, neurodinamice) Sunt medicamente capabile s amelioreze funciile asociative i integrative superioare, mai ales cnd sunt tulburate prin procese hipoxice, toxice, traumatice sau involutive, n cazul unor suferine cerebrale acute sau cronice. Efectele benefice se realizeaz prin influenarea pozitiv a metabolismului neuronal. 1. PIRACETAM derivat al acidului gama-aminobutiric (metabolit care funcioneaz ca neurotransmitor, inhibitor la unele sinapse din SNC) Aciune farmacodinamic - efect protector fa de consecinele negative ala hipoxiei cerebrale asupra performanelor psihomotorii - amelioreaz procesele de nvare i memorizare Mecanism de aciune - faciliteaz transferul de informaie la nivelul emisferelor cerebrale, fiind semnalat o cretere a eficienei sistemelor colinergice i catecolaminergice din creier - reduce consumul de oxigen al neuronilor, favorizeaz arderea glucozei, menine formarea de ATP i activeaz G-6-PD, fr s creasc formarea de lactat Utilizri terapeutice - tulburrile insuficienei cerebro-corticale: sindroame psihoorganice involutive i n sindroame de suferin cerebral cronic dup traumatisme, accidente vasculare cerebrale i la alcoolici - suferine cerebrale acute (delirium tremens, com traumatic sau toxic) - la copiii cu tulburri de comportament sau cu stri de ntrziere a dezvoltrii psihomotorii Efecte adverse - agitaie i nelinite - poate micora pragul convulsiv la epileptici - necesit administrarea n doze mai mici n caz de insuficien renal - este contraindicat n primul trimestru de sarcin Prezentare i administrare: PIRACETAM cp. 400 mg 3 x/zi f. 1 g/5 ml i.v./ i.m. 2. PIRITINOL

FARMACOLOGIE
nrudit chimic cu piridoxina i penicilamina Aciune farmacodinamic - amelioreaz coordonarea psihomotorie; - crete atenia i concentrarea; - poate corecta tendinele depresive. Mecanism de aciune - favorizeaz trecerea glucozei prin bariera hematoencefalic i utilizarea sa de ctre neuroni. Utilizri terapeutice: - astenia psihic; - ateroscleroza cerebral; - sindromul funcional al traumatismelor cerebrale; - tendina depresiv; - poliartrita reumatoid; - la copil: tulburri de comportament, ntrzierea psihomotorie. Efecte adverse Sunt mai frecvente i uneori severe n cazul administrrii ndelungate pentru tratamentul poliartritei reumatoide (pentru efectele neurotrope se folosete pe perioade scurte de timp) - agitaie, insomnie; - erupii cutanate alergice; - trombocitopenie, leucopenie; - proteinurie. Contraindicaii: - insuficiena renal i nefropatia cu proteinurie; - LED, dermatoze severe, miastenia gav; - tulburri hematologice; - insuficien hepatic; Prezentare i administrare: Piritinol dj. 100 mg; Encephabol dj. 100; 200 mg. susp. int. 3. MECLOFENOXAT Aciune farmacodinamic: - stimulant central cu scderea senzaiei de oboseal; - amelioreaz procesul de memorizare. Mecanism de aciune: - rezistena la hipoxie; - amelioreaz metabolismul glucidic la nivelul neuronilor; - vasodilataie cerebral. Utilizri terapeutice: - insuficien cerebral; - sechele de AVC, traumatisme craniene; - anestezie antagoniznd deprimarea respiratorie. Efecte adverse: insomnie. Contraindicaii: psihoze cu nelinite i agitaie. Prezentare i administrare: Meclofenoxat cp. 100 mg, 2x /zi f - i.v. n situaii acute i anestezie. ANTIEPILEPTICE Sunt substane anticonvulsivante capabile s mpiedice specific crizele de epilepsie. 1. FENITOINA

FARMACOLOGIE
Aciune farmacodinamic: - anticonvulsivant; - antiaritmic; - inductor enzimatic. Mecanism de aciune: - blocarea canalelor de sodiu voltaj - dependente prelungirea strii lor inactive i scderea conductanei pentru Na+. Stabilizarea membranei inhibarea generrii de poteniale de aciune repetitive. Utilizri terapeutice: - crizele majore tipice de epilepsie i crizele focale; - nevralgii trigeminale. Efecte adverse: - ataxie, tulburri vizuale; - nevrite periferice, micri coreiforme; - gingivit hipertrofic; - acnee, hirsutism; - erupii cutanate; - tulburri hematologice; - hipovitaminoz. Prezentare i administrare: cp. 100 mg - 2 - 3x /zi f. 250 mg/5 ml - i.v. lent. 2. FENOBARBITAL Aciune farmacodinamic: - anticonvulsivant; - sedativ i hipnotic; - coleretic; - inductor enzimatic. Mecanism de aciune: facilitarea aciunii inhibitoare a GABA: se fixeaz pe receptorul GABAergic favorizeaz aciunea GABA de deschidere a canalelor Cl- hiperpolarizare. Utilizri terapeutice: - crize majore tipice de epilepsie, crizele focale + alte forme; - sindrom convulsivant la copil. Contraindicaii: porfiria hepatic Efecte adverse: - sedarea; - nistagmus, ataxie; - acnee, hirsutism; - osteomalacie, anemie megaloblastic. Prezentare i administrare: cp. 100 mg; 15 mg - 1 - 3 x/zi; f. 40 mg/1 ml, 200 mg/2 ml - i.m. ! Observaii: - Asocierea fenitoin - fenobarbital este util deoarece fenitoina trateaz crizele psihomotorii, iar fenobarbitalul combate fenomenele focale reziduale - Efectul inductor enzimatic interaciuni medicamentoase. Asocierea cu alte medicamente necesit creterea dozelor acelor medicamente. 3. CARBAMAZEPINA Aciune farmacodinamic - anticonvulsivant. Mecanism de aciune i utilizri terapeutice - idem Fenitoin Contraindicaii - sarcin (trimestrul I);

FARMACOLOGIE
- blocul A - V; - afeciuni hepatice grave. Efecte adverse - sedare minim; - iritaie gastric; - ataxie, uscciunea gurii, tulburri de vedere; - hipovitaminoze, hemoragii; - reacii idiosincrozice: discrazii sanguine, erupii cutanate; - cardiace: HTA, bloc A - V. Prezentare i administrare: cp. 200, 400 mg; oral: 2 x 100 mg/zi, apoi la 600 mg/zi. 4. ACIDUL VALPROIC Aciune farmacodinamic i mecanism de aciune - anticonvulsivant prin blocarea canalelor de Na+ voltaj dependente. Utilizri terapeutice - toate formele de epilepsie. Efecte adverse - grea, vom, epigastralgii; - tremor, cderea prului, n G; - FAL, GOT, GPT hepatit, pancreatit; - trombocitopenie, hipofibrinogenemie Prezentare i administrare: oral cp. 150, 200, 300, 500 mg de 2 x/zi, dozele crescnd progresiv; i.v. lent: valproat sodic.

FARMACOLOGIE
ANTIPARKINSONIENE LEVODOPA precursor metabolic al dopaminei Aciune farmacodinamic i mecanism de aciune - cel mai eficace antiparkinsonian atenund rigiditatea, hipokinezia i apoi tremorul; - favorizeaz formarea de dopamin: ptrunde n n. caudat captat de terminaiile nervoase dopaminergice i transformat n dopamin; - acioneaz receptorii dopaminergici D2. Farmacocinetic - metabolizat hepatic decarboxilare - < 1% creier dopamin Utilizri terapeutice - boala Parkinson Efecte adverse: - micri anormale involuntare: diskinezie (clipire, deschiderea gurii, rotirea spontan a membrelor, torsiunea i nclinarea capului); apar la 1-4 ore de la administrarea medicamentului i lipsesc la trezirea din somn - digestive (grea, vom, anorexie, constipaie) - apar mai ales dac se administreaz pe stomacul gol - hTA ortostatic; necesit diet bogat n sare i evitarea antihipertensivelor - aritmii cardiace; - tulburri de somn: somnolen (la btrni), insomnie (la tineri); insomnia i comarurile impun reducerea dozei administrate seara - psihice: reacii maniacale, stri paranoide, halucinaii Contraindicaii: - psihoze severe; - boli cardiace grave; - melanom malign; - sarcin n primele luni. Administrare: oral, 4 doze zilnice ! Observaie: Efectul terapeutic este diminuat de mesele bogate n grsimi i proteine, de tensiunea psihic i este scurtat de efortul fizic. ASOCIATIILE LEVODOPA - INHIBITORI DE DOPA DECARBOXILAZA Inhibitorii de dopa decarboxilaz sunt catecolamine de sintez care acioneaz numai n periferie, diminund astfel transformarea dopei n dopamin n esuturile periferice cantitatea de dopa disponibil pentru refacerea depozitelor de dopamin din corpul striat. Avantaje: - permit utilizarea de doze mai mici de Levodopa (1/5-1/4 din doza zilnic obinuit) - fac posibil atingerea rapid a dozei utile; - permit administrarea la intervale mai mari; - concentraia plasmatic a Levodopei prezint fluctuaii mult mai mici - efectele adverse digestive i aritmiile apar mai rar. De preferat: - cazuri severe de boal Parkinson; - situaii ce fac dificil utilizarea Levodopei ca medicament unic. Reprezentani: MADOPAR = LEVODOPA + BENSERAZID 4/1 100 mg 25 mg 200 mg 50 mg

FARMACOLOGIE
SINEMET = LEVODOPA + CARBIDOPA 4/1; 10/1 100 mg 10 mg 250 mg 25 mg 100 mg 50 mg SINEMET CR 200 mg 50 mg REGULI DE BAZ N INSTITUIREA I CONDUCEREA ANTIBIOTERAPIEI ANTIBACTERIENE Pentru a beneficia i pe viitor de eficiena deosebit a ATB antibacteriene singura condiie este folosirea lor raional. Aceasta implic o lupt cu abuzurile n prescriere, consumul excesiv i iraional. "Cnd prescrie antibiotice, medicul zilei de azi trebuie s se gndeasc la viitorul medicinei de mine." Succesul terapiei cu antibiotice solicit o informare la zi a medicilor din toate specialitile cu date noi despre aceste medicamente, ct i un diagnostic mai precis, precoce i complex clinic, pe ct posibil i bacteriologic. Medicul trebuie s aprecieze dac ATB sunt indicate sau nu, precum i momentul instituirii tratamentului. ATB sunt indicate numai n infecii cu germeni sensibili (bacterii, spirochete, leptospire, richettsii, chlamidii, mycoplasme), dar sunt contraindicate n infecii virale; ATB sunt inutile n boli bacteriene spontan curabile (infecii cu rezolvare chirurgical, infecii ale cilor respiratorii superioare); Momentul nceperii antibioterapiei se apreciaz astfel: - n boli infecioase grave, tratamentul se instituie imediat pe criterii statistice de probabilitate (diagnostic clinic i bacteriologic prezumtiv); - n boli cu evoluie benign tratamentul poate fi temporizat pn apar datele clinice i paraclinice, precum i confirmarea bacteriologic (ex. pielonefrite). Indicaiile antibioticelor ATB i CHT sunt folosite att n scop terapeutic ct i profilactic.

FARMACOLOGIE
A. Indicaii terapeutice: Alegerea ATB n funcie de agentul patogen Agent patogen Prima alegere Brucella Tetraciclin + Streptomicin Campylobacter jejuni Macrolide Chlamydia Tetraciclin, Doxiciclin Enterococcus faecalis Ampiclini + Gentamicin Gardnerella vaginalis Metronidazol Gonococ Ceftriaxon, Penicilina G Haemophilus influenzae Ampi/Amoxi+Inhibitor de betalactamaz Mycobacterium tuberculosis HIN+Rifampicin+Pirazinamid Etambutol Rickettsia Tetracicline, Cloramfenicol Salmonella typhi i Ciprofloxacin, Cloramfenicol, S. parathypi A, B, C Amoxicilin Staphylococcus sensibili la Penicilina G pen. G Staphylococcus rezistent la Oxacilin (i.v.), Nafcilin, pen. G, meti-S Dicloxacilin (oral) Alternative Rifampicin, Cotrimoxazol Tetraciclin, Fluorochinolone Macrolide, Fluorochinolone Vancomicin Amoxicilin CEF II, Spectinomicin CEF II sau CEF III, Cotrimoxazol Streptomicin, Etionamid Cotrimoxazol, Ceftriaxon, Cefoperazon CEF I/II, Eritromicin, Lincomicin Cefazolin, CEF I, CEF II, CEF III, Lincomicin, Eritromicin, Macrolide noi, Amoxi+Inhibitor de betalactamaz Fosfomicin, Acid fusidic, Rifampicin Eritromicin, CEF I, CEFII Vancomicina Eritromicin, CEF I, CEFII Lincomicina Eritromicin

Staphylococcus meti-R Streptococus pneumoniae Streptococus pyogenes Treponema pallidum

Vancomicin, Teicoplanin Penicilina G Penicilina G Penicilina G

B. Indicaii profilactice: Indicaiile profilaxiei cu antibiotice n infecii specifice transmisibile (chimioterapia specific) Boala care trebuie Antibiotice prevenit Schema folosit Scarlatina i angina Pen. V: 400.000 u. la fiecare 8 ore, timp de 5 cu streptococ beta- zile, sau Benzatinpenicilin (Retarpen), hemolitic grup A 600.000 u. la 2-3 sptmni la copil; 1200000 u. la adolescent Blenoragia Eritromicin: 2g/zi, timp de 3 zile sau Tetraciclin sau Ampicilin sau Cefuroxim sau Ceftriaxon Sifilisul n primele 7 zile de la contact Procainpenicilin (Efitard) 1200000 u./zi, timp de 4 zile; a5-a zi benzatinpenicilin 1200000u. i.m. Observaii La contaci Protecie foarte bun Profilaxia nu se practic la aduli cu exudat faringian neg. La contaci, n primele 24-48 de ore Protecie bun Observare prelungit (clinic i serologic), pentru confirmarea aciunii profilactice. Protecie bun

FARMACOLOGIE
Dup 7 zile de la contact: Benzatilpenicilin n caz de sensibilizare la pen.: 1200000u., 8 injecii i.m. (1 fl/3 zile sau Pen. Eritromicin sau Macrolide noi G 400000u. la fiecare 6 ore timp de 12 zile, sau Procainpenicilin (Efitard) 1200000u./zi, ntr-o singur injecie, timp de 12 zile Izoniazid: 10 mg/kg GC/zi 3 luni Copii cu risc crescut de mbolnvire sau reactivare (n focar, anergie)

Tuberculoza

Indicaiile ATB n specialiti chirurgicale: Traumatisme craniene cu fractur sau fisur de baz; Prevenirea endocarditei bacteriene, n chirurgia cardiac; Politraumatisme, plgi penetrante toracoabdominale, fracturi deschise, arsuri ntinse; Intervenii pe focare septice osoase sau otomastoidiene; Prevenirea infeciilor bronhopulmonare, la bolnavi cu intubaie traheal sau traheotomizai; Sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv (intervenii pe colon); Prevenirea infeciilor dup cateterizri ale tractului urinar; Intervenii operatorii pe ci urinare infectate (adenom de prostat, malformaii, tumori, etc.); Prevenirea infeciilor n chiuretaje pentru avort incomplet, precum i a infeciilor post partum. ASOCIERILE DE ATB Asocierile de ATB trebuie rezervate unor situaii clinice speciale, de excepie; Monoterapia se prefer de cte ori este posibil n infecii benigne cu germen bine precizat, cu sensibilitate cunoscut la ATB (ex.: infecii cu streptococ beta-hemolitic grup A, n pneumonia lobar pneumococic etc.). Cnd germenul implicat este foarte sensibil la un ATB "de elecie", monoterapia este suficient, chiar i n infecii foarte severe (ex.: monoterapie cu pen. G, n doze mari, n meningita meningococic).

FARMACOLOGIE
Asocieri de antibiotice; scopul asocierii i indicaii Scopul asocierii Realizarea unui tratament iniial de "acoperire" bacteriologic, cu lrgirea spectrului de aciune, n infecii acute foarte severe (numai pn la izolarea germenului patogen) Situaiile n care poate fi folosit Septicemii, endocardite bacteriene, bronhopneumonii grave, empieme, peritonite i pelvi-peritonite acute, otomastoidit acut, meningite otogene etc. Pen. G+Oxacilin+ Gentamicin sau Cefalosporin+Gentamicin ("acoper" germenii penicilinosensibili, stafilococul i bac. gramneg. "de spital") Cnd se suspecteaz i etiologia anaerob (Bacteroides), se adaug Metronidazol Tuberculoz: Izoniazid+Rifampicin + Etambutol (sau Pirazinamid) Endocardite: pen. G + Streptomicin (Str. viridans); Ampicilin + Gentamicin (enterococ); Oxacilin + Gentamicin (stafilococ auriu etc.) Pest, morv, tularemie, bruceloz: Tetraciclin+Streptomicin+Cotrimoxazol (oral). Dizenterie cronic: Neomicin (oral) + Ampicilin (parenteral) n tratamente prelungite cu ATB cu spectru larg: Tetraciclin sau Ampicilin+Nistatin (sau fluconazol) Operaii cardiovasculare, chirurgie abdominal, operaii pe ci urinare infectate, politraumatizai, chiuretaje sau nateri pe endometru infectat, bolnavi supui terapiei intensive, comatoi, leucemici: diferite asocieri de obicei o betalactamin + un aminoglicozid sau cu fluorochinolone. Dup caz, vancomicin, imipenem, ureidopeniciline etc.

Obinerea unui efect bactericid indicat pentru sterilizarea focarelor greu accesibile i mpiedicarea selectrii de mutante rezistente

Vindecarea i sterilizarea n boli transmisibile grave sau cronicizate sau cu potenial de cronicizare Prevenirea candidozelor postantibiotice Profilaxia infeciilor cu germeni imprevizibili la bolnavi cu factori de risc sau imunodeprimai, supui interveniilor chirurgicale sau tratai cu imunosupresive

n alegerea ATB pentru asocieri, trebuie s se in seama att de criteriile de opiune expuse anterior la "monoterapie", ct i de o serie de principii, reguli de asociere sau contraindicaii, expuse n cele ce urmeaz: 1. Asocierea trebuie s realizeze un efect sinergic bactericid. Astfel, este permis i recomandabil asocierea unui ATB bactericid din familia betalactaminelor (Penicilina G, Oxacilin, Cefalosporin, Imipenem, etc.) cu un alt ATB bactericid din familia aminoglicozidelor (Streptomicin, Gentamicin, Amikacin etc.). 2. n infeciile "mixte" n care sunt implicai 2 sau 3 germeni patogeni (presupui sau izolai) este necesar ca fiecare agent patogen n parte s fie sensibil la cel puin unul dintre ATB din asociere. 3. n alegerea ATB pe criterii de probabilitate, n practica pediatric i, mai ales, n cea chirurgical, trebuie s se in seama de frecvena implicrii etiologice a germenilor "de spital", rezisteni la ATB uzuale. n infeciile grave intraspitaliceti terapia iniial va folosi ATB "de rezerv.

FARMACOLOGIE
4. NU trebuie s fie folosite asocieri antagoniste. Trebuie evitat, pe ct posibil, asocierea dintre un ATB bactericid din grupul penicilinei, cu altul bacteriostatic cu spectru larg. Astfel, Penicilina G (bactericid numai n faza de multiplicare a germenilor) nu trebuie asociat cu Tetraciclina sau cu Cloramfenicolul, care - prin efectul lor bacteriostatic - trec germenii n faza de laten, oprindu-le multiplicarea, anulnd astfel aciunea bacteriei a pen. G; aciunea aminoglicozidelor nu este stnjenit de efectul bacteriostatic al ATB cu spectru larg; 5. NU trebuie s fie asociate 2 ATB din grupul aminoglicozidelor (Streptomicin, Kanamicin, Gentamicin) sau al polipeptidelor (Colistin); Vancomicina deoarece i sumeaz efectele nefroi ototoxice. 6. NU trebuie s fie asociate 2 ATB cu spectru larg (Tetraciclin, Cloramfenicol, Ampicilin), care - pe lng faptul c au acelai domeniu de aciune (asociere inutil) - prezint riscul unei disbacterioze grave sau cu Candida sau cu stafilococ. De asemenea, asocierile Macrolide + Lincosamide este contraindicat. Posibilitile i limitele antibioticelor Active numai dac germenii sunt sensibili (unele bacterii, rickettsii, micoplasme, chlamidii); "Nu nvie ceea ce este mort" (puroi, sfacele, necroze, esuturi devitalizate); Nu scad febra postoperatorie (de resorbie), nervoas central, din colagenoze, din neoplasme i din viroze; Nu au aciune asupra virusurilor, nu previn suprainfeciile bacteriene; Nu sunt lipsite de pericole; Nu se poate obine o sterilizate total, numai prin antibiotice, n infeciile locale (cu puroi, sfacele, necroze) i nici n cavitile naturale; n infeciile locale, se face tratament local (chirurgical, de asanare, splarea focarului septic); antibioticele pot fi uneori adjuvante. Infeciile plurimicrobiene sunt de obicei locale: infeciile sistemice i metastazele septice sunt des unimicrobiene (excepie cele cu anaerobi); n profilaxia i tratamentul infeciilor locale plurimicrobiene (afeciuni pluricontaminate), se va folosi de urgen un tratament local chirurgical, de curire mecanic, drenare, splare. Pe ct posibil, se va amna atbter, pentru a o folosi eventual ulterior, "intit" fa de germenii patogeni prepondereni; Abuzul de ATB i utilizarea n infecii locale de "baterii de antibiotice", favorizeaz selecia de germeni cu un nalt grad de plurirezisten; Se va scurta la maximum expunerea bolnavilor (preoperator, handicapai) la posibilitatea unor contagiuni intraspitaliceti cu germeni "de spital" (evitarea infeciilor iatrogene); Febra i fenomenele infecioase, care apar sub atbter, sau care persist nemodificate peste 48 de ore n infecii acute i peste 5-10 zile n infecii cronice, indic de obicei ineficacitatea tratamentului; el va fi suprimat, reconsiderat i eventual modificat. MEDICAMENTE CU ACIUNE N DOMENIUL ADRENERGIC Sistemul simpato-medulosuprarenal (folosind drept mesageri chimici 2 catecolamine NORADRENALINA i ADRENALINA) este indispensabil pentru aprarea organismului n condiii de lupt, favoriznd producerea de energie i distribuirea sngelui ctre organele vitale. Sinapsele adrenergice se gsesc la periferia simpatic - sinapse neuroefectoare simpatice i n creier. Ele folosesc ca neurotransmitori noradrenalina i adrenalina (mai ales n sinapsele adrenergice SNC). Efectele stimulrii receptorilor adrenergici 1 adrenergici vasoconstricia cutanat i mucoas;

FARMACOLOGIE
contracia capsulei splenice; midriaz; 2 adrenergici vasoconstricie; relaxarea musculaturii netede gastro-intestinale (prin inhibiie vagal); scade secreia de insulin; favorizeaz agregarea plachetar; 1 adrenergici stimularea funciilor inimii (inotrop, cronotrop, batmotrop, dromotrop - pozitiv); stimulare SNC; creterea secreiei de renin; lipoliz cu creterea cantitii de AG din snge; bronhodilataie; vasodilataie; relaxarea musculaturii gastro intestinal; relaxarea musculaturii uterine; glicogenoliz + hiperglicemie. SIMPATICOMIMETICE = ADRENERGICE = AGONITI AI RECEPTORILOR ADRENERGICI Sunt medicamente care produc efecte asemntoare stimulrii simpatice. Sunt: I. SIMPATICOMIMETICE DIRECTE = ADRENERGICE DIRECTE A) neselective: - ADRENALINA = EPINEFRINA (1,2;; 1,2) - NORADRENALINA = NOREPINETRINA - DOPAMINA - DOBUTAMINA - DOPEXAMINA - ETILEFRINA adrenergice: 1 - FENILEFRINA - METOXAMINA - METARAMINOL - OXIMETAZOLINA - XILOMETAZOLINA B) selective 2 - CLONIDINA adrenergice: neselective: - ISOPRENALINA - ORCIPRENALINA 1: - PRENALTEROL - PIRBUTEROL 2: - SALBUTAMOL - TERBUTALINA - FENOTEROL - CLENBUTEROL - REPROTEROL - ISOETARINA - SALMETEROL - SEREVENTR 2 adrenergici

FARMACOLOGIE
II. SIMPATICOMIMETICE INDIRECTE = ADRENERGICE INDIRECTE - EFEDRINA - NAFAZOLINA

FARMACOLOGIE
A. Adrenergice neselective: ADRENALINA = EPINEFRINA - catecolamin endogen simpaticomimetic + hormon secretat de medulosuprarenal; - simpaticomimetic cu spectru larg (1,2, 1, 2) Aciune farmacodinamic: pe vase vene - vasoconstricie puternic de creterea rezistenei vasculare (1,2) din piele, mucoase, rinichi, splin; artere - arterioconstricie precapilar + fluxul sanguin cutanat ( 2) - arteriodilataie n teritoriul musculaturii striate, cerebrale, coronare; pe inim: crete frecvena cardiac = tahicardie (crete viteza de conducere ( 1) A-V = dromotrop pozitiv +; scurteaz perioada refractar atrial i ventricular); crete fora de contracie a inimii; - crete travaliul cardiac mai ales al ventriculului stng - crete debitul btaie i crete debitul cardiac pe minut - crete consumul de O2 al miocardului crete moderat presiunea sistolic consecina stimulrii inimii i a scderii rezistenei periferice - prin vasodilatare n musculatura striat. pe TA: - cresc modest valorile tensionale pentru c crete presiunea sistolic i scade presiunea diastolic; pe musculatura neted: ( 2) bronhii - bronhodilatatoare ( 2) intestin - relaxarea musculaturii netede intestinale; contracia sfincterelor

FARMACOLOGIE
( 2) vezic urinar - relaxarea musculaturii vezicale contracia sfincterelor ( 2) miometru, ochi - relaxarea musculaturii miometrului - contract muchiul radiar al irisului () capsula splenic - contract capsula splenic pe SNC: - excitaie i anxietate pe metabolism: () glucidic = hiperglicemie - stimularea glicogenolizei ( 2) - scderea captrii de glucoz n celul - scade secreia de insulin ( 1) lipidic - lipoliz periferic cu creterea cantitii de acizi grai bazal - crete metabolismul bazal i consumul de O2 Utilizri terapeutice oc anafilactic pentru c: - stimuleaz inima - crete TA - ndeprteaz edemul laringian - produce bronhodilataie astm bronic n criz - n urgen (s.c.) pentru c: - produce bronhodilataie - descongestioneaz mucoasa sincop cardiac (+ ocuri electrice + masaj cardiac) intracardiac - urme fine sau 0,5 ml sol 1 hemostatic local n epistaxis , varice esofagiene, ulcer descongestionat al mucoasei conjunctivale (conjunctivitate) sau nazale mpreun cu xilina (xilina + adrenalina fiole) pentru efectul vasoconstrictor prelungete aciunea anestezicului local Efecte adverse: - anorexie, tremurturi, paloare, ameeli, cefalee, palpitaii; - hipertensiune arterial, accident vascular cerebral, aritmie (fibrilaie ventricular); - la cardiaci cu cardiopatie ischemic IMA; - dureri n regiunea sprncenelor sau a frunii (n oftalmologie). Contraindicaii: - HTA; - cardiaci: - cardiopatie ischemic - aritmii - tahicardie Prezentare: ADRENALINA 1 fiole 1 ml; s.c., i.v., i.v. perfuzie, local. NORADRENALINA Simpaticomimetic cu spectru larg ( 1, 2, 1, 2). Aciune farmacodinamic: asemntoare Adrenalinei mai ales: pe vase: pe arteriole i venule - vasoconstricie creterea rezistenei totale cu mrirea TA sistolice i diastolice => efect cardioinhibitor reflex vagal efectul cardiostimulator este mascat. Utilizri terapeutice: stri hipotensive acute grave colaps (sub 50 mmHg) Efecte adverse: - anorexie, palpitaii, cefalee; - HTA Prezentare: NORATRINAL f 1 ml 2 i 4; i.v. perfuzie DOPAMINA

(rinite)

perferice i astfel

FARMACOLOGIE
Catecolamin direct pe receptorii adrenergici i dopaminergici. Aciune farmacodinamic: pe inim - stimuleaz miocardul prin efect 1 direct i indirect; ( 1) - crete fora contractil i frecvena cardiac; - crete debitul cardiac prin efect inotrop + i mai puin prin tahicardie; pe vasele renale - vasodilataie - crete filtrarea glomerular = crete clearance-ul plasmatic; Utilizri terapeutice: oc cardiogen, traumatic, hipovolemic - mai ales la bolnavii cu oligurie edem pulmonar acut; insuficiena cardiac congestiv, sever. Efecte adverse: - tahicardie, aritmii, ischemie miocardic Prezentare: DOPAMINA, DOPAMIN, DOPMIN, i.v. perfuzie

FARMACOLOGIE
DOBUTAMINA Aciune farmacodinamic: pe inim stimuleaz contracia miocardic - inotrop + ( 1) - tahicardie - crete debitul cardiac - crete fluxul coronarian Utilizri terapeutice: insuficiena cardiac acut prin infarct acut de miocard insuficiena cardiac cronic Efecte adverse: - aritmii, dureri anginoase Prezentare: DOBUTAMINER; DOBUTREXR i.v. perfuzie DOPEXAMINA Aciune farmacodinamic: pe inim: - crete contracia miocardului - crete debitul btaie pe vase: - vasodilatator mai ales renal visceral Utilizri terapeutice: n curs de investigaie pentru insuficien cardiovascular acut. ETILEFRINA Aciune farmacodinamic: stimulent cardiac + vasoconstrictor Utilizri terapeutice: hipotensiune Prezentare: EFFORTILR, TOMASIN RETARD, oral + perfuzie i.v.

FARMACOLOGIE
B. Adrenergice selective 1 adrenergice: vasoconstrictoare 1. FENILEFRINA = NEOSYNEPHRINER vasoconstrictor susinut timp de 50 minute Utilizat n: hipotensiune arterial dup rahianestezie tahicardie paroxistic atrial Administrare: s.c., i.m., i.v. 2. METOXAMINA = VASOXYLR idem fenilefrina 3. METARAMINOL = ARAMINER vasoconstrictor 90 minute Utilizat n: hipoTA din rahianestezie - infarct miocardic (IMA) 4. OXIMETAZOLINA = NASIVINR 5. XILOMETAZOLINA = DECOZOLINER vasoconstrictoare locale pentru mucoasa nazal i conjunctival asemntor efedrinei, ns nu dezvolt tahifilaxie. adrenergice: 1. ISOPRENALINA = BRONHODILATIN+ ISOPROTERENOLR ISUPRELR ALEUDRINR Aciune farmacodinamic: pe inim - stimulant cardiac cu aciune inotrop pozitiv tahicardie + => crete debitul cardiac, crete fluxul coronarian, crete consumul de O2 pe vase - vasodilatator cu scderea rezistenei vasculare periferice Concluzii: crete uor TA sistolic scade TA diastolic pe bronhii - bronhodilatator cu aciune intens, de scurt durat pe intestin - relaxant al musculaturii gastrointestinale

FARMACOLOGIE
Utilizri terapeutice: bronhospasm - bronite astmatiforme - bronectazie cu emfizem astm bronic n criz (eficacitate slab) oc cardiogen asistolie - administrare i.v. fibrilaie ventricular rezistent la electrooc Efecte adverse: - efecte aritmogene: palpitaii, tahicardie, aritmii - ischemie miocardic = infarcte subendocardice Dac utilizarea este corect aceste efecte apar rar. Prezentare: aerosoli presurizai dozai 0,1 mg/puf aerosoli inhalaie 0,5 ml sol 0,5% sublingual cp 10 mg 2. ORCIPRENALINA = ORCIPRENALINER ASTMOPENTR ALUPENTR - analog al izoprenalinei cu efect mai durabil - administrare n aerosoli 1 - 2 puf de 3 - 4 ori/zi; oral 3. PRENALTEROL = VERBIANR i PIRBUTEROL = EXIRELR 1 adrenergic relativ selectiv Aciune farmacodinamic: pe inim - crete debitul cardiac i volumul de ejecie sistolic pe vase - scade rezistena periferic crescut n IC prin hiperfuncia Nu modific consumul de O2 al miocardului i TA Utilizri terapeutice: insuficien cardiac rezistent la alt medicaie

simpatic

FARMACOLOGIE
II. SIMPATICOMIMETICE INDIRECTE = ADRENERGICE INDIRECTE 1. EFEDRINA - simpaticomimetic mixt: indirect: prin eliberarea NA din terminaiile simpatice direct: asupra receptorilor i Aciune farmacodinamic asemntoare Adrenalinei i Noradrenalinei dar de durat mai lung pentru c este distrus de MAO ! crete TA sistolic i diastolic prin stimularea cardiac i vasoconstricie Utilizri terapeutice: hipotensiune arterial rinite (descongestionant nazal) astm bronic (puin folosit pentru c produce tahifilaxie) Prezentare: EFEDRIN cp.; f. 2. NAFAZOLINA - simpaticomimetic indirect - vasoconstrictor i descongestionant local al mucoasei nazale i conjunctivale Utilizri terapeutice: rinite alergice acute conjunctivite alergice i acute n administrri indirecte produce iritaie local resimit prin nepturi. n administrri cronice produce lezarea mucoasei i tahifilaxie. Prezentare: NAFAZOLR; PROCULINR

NU

FARMACOLOGIE
SIMPATICOLITICE = ADRENOLITICE = ANTAGONITI AI RECEPTORILOR ADRENERGICI Sunt medicamente care mpiedic efectele simpaticului. Clasificare: I. SIMPATICOLITICE DIRECTE = ADRENOLITICE A. adrenolitice = blocante a. sintetice Antiischemice - TALAZOLIN - FENTOLAMINA - FENOXIBENZAMINA Antihipertensive - DERIVAII DE CHINAZOLIN - PRAZOSIN - DOXAZOSIN - TERAZOSIN b. naturale Alcaloizi de secar cornut ERGOTAMINA - DIHIDROERGOTAMINA - METISERGIDA ERGOTOXINA - DIHIDROERGOTOXINA - NICERGOLINA ERGOMETRINA - METILERGOMETRINA B. adrenolitice = blocante II. SIMPATICOLITICE INDIRECTE = SIMPATICOLITICE PROPRIU-ZISE NEUROSIMPATICOLITICE a) centrale: - metil dopa - rezerpina b) periferice: - guanetidina A. adrenolitice sintetice ( blocante) 1. Antiischemice - produc vasodilatare modest, limitat la unele teritorii "fr hipotensiune" - amelioreaz irigaia deficitar la nivelul membrelor i creierului prin efect adrenolitic i musculotrop direct. TALAZOLIN vasodilatator slab produce scderea modest a rezistenei periferice cu creterea capacitii venoase; Utilizri terapeutice: afeciuni vasculospastice Efecte adverse: tahicardie, aritmii, dureri anginoase - stimulare adrenergic grea, vom, diaree - stimulare PS mimetic Prezentare: TOLAZOLIN, cp., f. FENTOLAMINA vasodilatator - predominent arteriodilatator slab, venodilatator mai puternic dect tolazolinul

FARMACOLOGIE
Utilizri terapeutice: hipertensiunea arterial din feocromocitom disfuncie sexual - produce erecie - n administrare intracavernoas (administrare cronic => fibroz cavernoas) Prezentare: REGITIN f. i.v. perfuzie DIBENZILINAR vasodilatator + stimulant cardiac Utilizri terapeutice: feocromocitom combaterea obstruciei n adenom de prostat Prezentare: DIBENZILINA cp. 2. Antihipertensive: Derivaii de chinazolin PRAZOSIN vasodilatator - arteriolo i venodilataie = scderea TA prin scderea rezistenei vasculare TA scade mai des n ortostatism (prin venodilataie) scade concentraia colesterolului LDL, crete concentraia HDL Mecanism de aciune: blocheaz receptorii 1 adrenergici postsinaptici la nivelul musculaturii netede vasculare; nu influeneaz receptorii 2 adrenergici presinaptici; astfel NA eliberat se fixeaz pe ei i mpiedic eliberarea ulterioar a noradrenalinei. Aceasta explic lipsa tahicardiei. Utilizri terapeutice: insuficien cardiac - corecteaz deficitul de pomp; - crete debitul cardiac prin veno i arterodilataie; - descongestioneaz plmnii prin micorarea presiunii de umplere ventricular. HTA (la gutoi i diabetici care nu suport diureticele) hiperlipemie i hipercolesterolemie Efecte adverse: - hipoTA - agravarea unei cardiopatii (pentru aceasta se asociaz cu propranolol) - "fenomenul primei doze" = ru, palpitaii, ameeli, lein la ~ 50' de la admin. Prezentare: PRAZOSIN; MINIPRESS comp. 1 mg 2 x 0,5 mg I sptmn 2 x 1 mg II sptmn 3 x 1,5 mg III sptmn B. blocante (naturale) Alcaloizii de secar cornut 1. ERGOTAMINA (GYNERGEN) ! ! OBSERVAIE: Ergotamina este o substan cu efect blocant doar n doze mari (toxice). n doze mici (terapeutice) are efect adrenergic. Aciune farmacodinamic: a. vasoconstricie - arterial i venoas vasoconstricie - pe carotide b. aciune antimigrenoas !!! aciune ocitocic slab

FARMACOLOGIE
Utilizri terapeutice: migrene cefalee vascular Prezentare: GYNERGEN cp., f. - oral COFEDOL+ (ERGOTAMINA + COFEINA) - comp. 2. DIHIDROERGOTAMINA vasoconstrictor - venoconstrictor bun, arterioconstrictor slab => antimigrenos ! ! ! migrene - parenteral i.m. sau i.v. 3. METISERGIDA = DESEROLR = SANSERTR - menine tonusul carotidian - util n migrene, cefalei vasculare - oral 4. ERGOTOXINA = DH-ERGOTOXINER, HYDERGIN, REDERGINR, SECATOXINR Aciune farmacodinamic: vasodilatator prin nlturarea componentei spastice, normalizeaz circulaia cerebral i muscular - crete fluxul sanguin cerebral - crete circulaia retinian - crete fluxul sanguin muscular hipoTA bradicardie mai ales cnd tonusul simpatic este crescut la nivelul peretelui vascular Utilizri terapeutice: tratament periodic n: - ateroscleroza crebral - accidente cerebrale ischemice - tulburri de circulaie retiniene - tulburri cohleovestibulare sindromul Raynaud arteriopatii obliterante (eficacitate slab) 5. NICERGOLINA = SERMIONR cp., f. Aciune farmacodinamic: asemntoare ergotoxinei 6. ERGOMETRINA = ERGOMET = ERGOTRAT - alcaloid de secar cornut Aciune farmacodinamic: aciune ocitocic !! stimulant a miometrului - stimuleaz tonusul, frecvena i amplitudinea contraciilor uterine - uterotonic brutal - tetania uterin - hemostatic uterin - prin nchiderea sinusurilor venoase din miometru Utilizri terapeutice: profilaxia i tratamentul hemoragiilor postpartum i postavortum retenie de lohi 7. METILERGOMETRINA = METERGINR = PANTERGINR proprieti farmacodinamice asemtoare ergometrinei, dar de poten mai mare; Utilizri terapeutice: natere dificil

FARMACOLOGIE
MEDICAIA ANTIBACTERIAN "Era antibioticelor" nceput cu ase decenii n urm a schimbat considerabil viziunea omului suferind i a medicului despre moartea prin infecie. Din 1940 antibioticele au adus cele mai mari beneficii terapeutice reprezentnd medicaia cu cea mai frecvent prescriere. Pentru medicii din toate specialitile i pentru bolnavi, antibioticul reprezint "monstrul sacru" al terapeuticii. De aceea se afirm c "prescrierea de antibiotice a devenit pentru medici i pacienii zilelor noastre un veritabil viciu". ANTIBIOTICELE I CHIMIOTERAPICELE ANTIBACTERIENE reprezint un grup de medicamente care mpiedic sau distrug multiplicarea germenilor implicai n producerea unor sindroame infecioase. Antibioticele (atb) sunt medicamente extrase din natur (mucegaiuri, ciuperci, fungi, actinomicete) preparate semisintetic sau sintetic dup aceste modele. Chimioterapicele antibacteriene (cht) sunt medicamente preparate prin sintez chimic dup modele concepute raional, tiinific, de om. Exist astzi tendina ca toate substanele cu aciune antimicrobian s fie reunite sub denumirea de "antibiotice". Clasificare: Criteriile de clasificare ale antibioticelor i chimioterapicelor antibacteriene sunt multiple: Dup structura chimic: ATB se grupeaz n familii Betalactamine Glicopeptide Aminoglicozide Polipeptide ciclice Macrolide Cicline Lincosamide Rifampicine Dup tipul spectrului antimicrobian: ATB cu spectru ngust; ATB cu spectru larg; ATB cu spectru ultralarg. Dup mecanismul de aciune: ATB bactericide (omoar germenii); ATB bacteriostatice (mpiedic multiplicarea germenilor). Dup aciunea selectiv n infecii localizate ATB intestinale (neabsorbabile); Chimioterapice urinare. I. BETALACTAMINE (BL) Sunt ATB cele mai folosite n terapeutic; este clasa cu cei mai numeroi membrii. Denumirea clasei este dat de prezena n molecul a unui nucleu (inel) Betalactamic; ntre o grupare carbonil i un atom de azot se formeaz o legtur amidic denumit betalactam inta de aciune a betalactamazelor, exoenzime produse de stafilococ i de ali coci Gram negativi i Gram pozitivi care inhib aciunea antimicrobian a antibioticelor din aceeai clas.

N O
2 1

Legtura amidic (betalactama) locul de aciune a betalactamazelor.

Mecanism de aciune: Comun la toate medicamentele acestui grup.

FARMACOLOGIE
Betalactaminele au aciune bactericid pe bacteriile tinere care nu au nc perete i urmeaz s i-l sintetizeze. Unele bacterii adulte au membrana celular dublat de un perete celular plasat n afara ei, cu rol de protecie fa de factorii agresivi, externi. Imediat dup multiplicare tinerele bacterii nu au acest perete i-l sintetizeaz treptat. BL acioneaz doar asupra formelor tinere n timpul acestei sinteze astfel: se fixeaz pe P.B.P (penicilin - binding protein) prezeni pe membrana celular bacterian pentru a servi ca substrat pentru transpeptidaze, enzime necesare pentru sinteza peptidoglicanului component de baz din structura peretelui celular. n felul acesta cascada reaciilor cu rol n sinteza peretelui bacterian este ntrerupt, i nu mai are loc. Precursorii se acumuleaz n celula bacterian, aceasta prin prea plin se sparge i moare. Acioneaz astfel att asupra bacteriilor Gram pozitive ct i Gram negative. Clasificare: monobactami: Aztreonam Betalactamine dibactami: - Penami (Peniciline) - Inhibitori de betalactamaz + Penami - Penemi - Carbapenemi - Cefeme (Cefalosporine) - Carbacefeme tribactami: Sanfetrinem

DIBACTAMI Penami (Peniciline) 1. Peniciline biositetice naturale Penicilina G (Benzilpenicilina) "capul de serie" al penicilinelor Spectru de aciune: Streptococ hemolitic grup A, streptococ viridans, stafilococi albi i aurii (nesecretori de penicilinaz) pneumococ, meningococ, spirochete, bacilul crbunos, bacil difteric. Utilizri terapeutice: angine streptococice, scarlatina, pneumonia pneumococic, antrax, difterie, sifilis, meningite, septicemii, endocardite (n asociere cu aminoglicozide). Farmacocinetic: Dup administrare i.m. absorbie bun; concentraia plasmatic maxim se obine n aproximativ 30 minute, i se menine 4-6 ore. Dup administrarea i.v. (bolus, perfuzie) concentraia plasmatic se obine rapid. Legarea de proteinele plasmatice este de 65%. Difuzeaz bine n esuturi (cu excepia LCR, glob ocular, seroase). Traverseaz placenta, se regsete i n laptele matern. Metabolizarea hepatic i concentrarea biliar sunt reduse. Se elimin renal. Eliminarea urinar scade n insuficiena renal, la nou-nscut i dup administrarea de probenecid. Reacii adverse: Hipersensibilitatea (cea mai frecvent reacie advers).- de la alergii minore la oc anafilactic mortal. Penicilina G nu are prag toxic; rareori poate apare febra medicamentoas, anemie hemolitic, reacii tip Herxheimer (n tratamentul sifilisului) datorit eliberrii masive de toxine, consecina distrugerii de spirochete; nefrit intestinal sau necroz tubular dup perfuzii, cu doze "mamut". Administrare: Se poate administra i.m. (este dureroas) i i.v. (tendina general actual). Dizolvarea flaconului de Penicilin G se face cu ser fiziologic sau ap distilat (nu cu glucoz). Amestecul n sering sau flaconul de perfuzie, cu alte medicamente este interzis. Penicilina G: flacon de 400.000 UI; 1.000.000 UI i 5.000.000 UI

FARMACOLOGIE
Penicilina V (Fenoximetilpenicilina) Asemntoare Penicilinei G privind spectru i mecanismul de aciune. Administrarea este ns mai comod i preul de cost mai mic. Eficiena terapeutic este mai mic ns poate fi crescut astfel: - administrarea s se fac pe stomacul gol (cu o or nainte de mas); - respectarea intervalelor ntre doze (din 6 n 6 ore); - dozele de Penicilin V s fie duble fa de cele corespunztoare de Penicilin G. Utilizri terapeutice: infecii uoare/moderate cu germenii sensibili (ambulator). Efectele adverse sunt ndeosebi erupii cutanate alergice. Administrare: Se administreaz oral (rezist n mediu gastric) nainte de mncare, din 6 n 6 ore. Penicilina V cp. 400.000 UI; Ospen cp. 1.000.000 UI. Efitard (Procainpenicilina) - Este o penicilin de semidepozit: o singur administrare i.m. pe zi asigur o penicilinemie seric activ pentru 24 de ore; - Asemntoare Penicilinei G privind spectru i mecanismul de aciune; - Dezavantajul este riscul n plus al sensibilizrii i la procain. Efitard fl. 800.000 UI Moldamin (Benzatinpenicilina) - Este o penicilin de depozit cu o durat de 5 - 6 zile (Moldamin) i 3 - 4 sptmni (pentru preparatele din import: Retarpen, Extencilin, Tardocilin); - Asemntoare Penicilinei G privind spectru i mecanismul de aciune; - Are utilizri limitate n infeciile cu streptococ hemolitic, reumatism articular acut, sifilis; - Administrare doar i.m. (NU i.v. risc de accidente grave ca embolie pulmonar); - NU la copii sub 3 ani. Moldamin fl. 600.000 UI i 1.200.000 UI 2. Peniciline antistafilococice (Peniciline "M") "Capul de serie" a fost Meticilina, motiv pentru care grupul se mai numete "Peniciline M". Actualmente Meticilina este scoas din uz datorit nefrotoxicitii sale, dar rmne ca un termen de referin pentru acest grup. Sunt active pe stafilococii secretori de betalactamaze sensibile, rezistente la Penicilina G !!! Stafilococii pot fi de 3 feluri: - Stafilococi nesecretori de betalactamaze, sensibili la Penicilina G (10%); - Stafilococi meticilinosensibili, rezisteni la Penicilina G, sensibili la penicilinele "M" i alte Betalactamine (meti-S); - Stafilococi meticilinorezisteni, rezisteni la Penicilina G, peniciline M i la marea majoritate a BL (meti-R). Oxacilina, cea mai folosita Penicilina M Spectru de aciune: Stafilococi meticilinosensibili, productori de betalactamaze. Utilizri terapeutice: - infecii stafilococice (monoterapie); - infecii stafilococice grave (endocardite, septicemii) n asociere cu un aminoglicozid activ (Gentamicin, Amikacin). Farmacocinetic: Dup administrare oral se absoarbe 30-60%, absorbia fiind stnjenit de alimentaie (administrare nainte de mese). Dup administrare i.m., dar mai ales i.v. (bolus, perfuzie) concentraiile plasmatice maxime (pickuri) se obin rapid i se menin 4-6 ore. Difuzeaz bine, dar lent n esuturi. n LCR, seroase i bil realizeaz concentraii insuficiente. Se elimin bine renal.

FARMACOLOGIE
Administrare: Se poate administra oral, i.m., i.v. Nu prezint prag toxic, permind administrarea de doze mari (i.v.) n infecii stafilococice grave Oxacilin caps i fl. Cloxacilina (absorbie digestiv 40-50%) Dicloxacilina (absorbie digestiv 60%) Nafcilina - asemntoare Oxacilinei 3. Aminopenicilinele (Peniciline "A") "Capul de serie" a fost Ampicilina, de unde denumirea de Peniciline A. Ampicilina Spectru de aciune: - "lrgit" Cuprinde coci Gram pozitivi i negativi (germenii sensibili la Penicilin) precum i pe unii bacili Gram negativi aerobi, enterococ, bacil tific, salmonele, colibacili, Klebsiella i Proteus. Utilizri terapeutice: Dizenterie, febr tifoid, angiocolite, infecii urinare, meningite, infecii respiratorii, pneumonii, bronhopneumonii, endocardite. Farmacocinetic: Dup administrare oral sau parenteral (i.m., i.v.) realizeaz concentraii biliare nalte (este ATB "biliar"). De asemenea se concentreaz bine renal. Traverseaz bariera feto-placentar i prin lapte, ns este n general bine suportat de copilul mic. Contraindicaii: n infeciile de "spital"; n alergii la ampicilin. Administrare: Administrarea oral este folosit n infecii uoare i medii (absorbie 40%); este influenat de alimente. Administrarea parenteral mai ales i.v. n infecii severe n asociere cu aminoglicozidele. Prezentare: caps i fl. Asociere: Ampicilina + Sulbactam = Sultamicilina (DCI) Unasyn (Pfizer) (vezi IBL). Amoxicilina Spectrul de aciune este asemntor Ampicilinei ns este mai eficace dect aceasta, are o biodisponibilitate net superioar acesteia; absorbia intestinal este aproape complet, nefiind afectat de alimente. Utilizri terapeutice: Infecii pulmonare (se concentreaz bine n sput), boli diareice (febr tifoid), infecii urinare, gonoree. Este mai eficace dect Ampicilina, de unde tendina de nlocuire a acesteia cu Amoxicilina; rezultatele sunt net superioare, mai ales dup formele parenterale. Asocierea Amoxicilin + Acid clavulanic = Augmentin (vezi IBL). 4. Carboxipeniciline "Capul de serie" a fost Carbenicilina. Sunt primele Peniciline active pe piocianic (Pseudomonas aeruginosa). Actualmente din acest grup singura substan folosit n terapie este ticarcilina. Ticarcilina Are aciune bactericid superioar fa de cefalosporinele generaiei III. Spectru de aciune: piocianic (este de 4 ori mai activ dect Carbenicilina) proteus, enterobacter, serratia. Utilizri terapeutice: Infecii severe cu germenii sensibili Administrare: parenteral Asocierea Ticarcilina + Acid clavulanic = Timentin (vezi IBL)

FARMACOLOGIE
5. Ureidopenicilinele Mezlocilina Spectru de aciune: H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, bacili dizenterici, Enterococi, Pneumococi. Utilizri terapeutice: infecii urogenitale i biliare cu bacili Gram negativi (n asociere cu un aminoglicozid). Administrare: parenteral Azlocilina Asemntoare Mezlocilinei, ns cu activitate net superioar pe piocianic, indicat ca terapie de prim intenie n infecii severe cu piocianic (n asociere cu un aminoglicozid sau cu o ciprofloxacin). Piperacilina Cea mai activ i cea mai folosit ureidopenicilin !!! Mai des n asociere cu inhibitori de betalactamaz: Piperacilina + Tazobactam = Tazocin fl. i.m., i.v. (vezi IBL). Spectru de aciune: piocianic (cea mai puternic aciune; B. fragilis, Enterobacter, Serratia, Proteus, Enterococ). Utilizri terapeutice: infecii urinare, biliare, osoase, meningite cu bacilii Gram negativi amintii mai sus. Administrare: parenteral (i.m., i.v.) 6. Inhibitori de betalactamaze (IBL) Rezistena bacterian fa de betalactamaze are 3 mecanisme principale: - alterarea permeabilitii peretelui bacterian; - scderea afinitii P.B.P. fa de moleculele de betalactamine (peniciline, cefalosporine); - creterea produciei de betalactamaze, enzime capabile s hidrolizeze inelul betalactamic, inactivnd astfel numeroase betalactamine. Betalactamazele produse de stafilococi, coci Gram negativ i coci Gram pozitiv sunt exoenzime - ce inactiveaz Penicilina G i V, aminopenicilinele, carboxipenicilinele i ureidopenicilinele, dar NU inactiveaz Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina i nici CS gen. II, III, IV. Betalactamazele produse de bacili Gram negativi sunt endoenzime. Strategia combaterii rezistenei bacteriene fa de Betalactamine a luat n calcul obiective principale: - Descoperirea de noi Betalactamine rezistente fa de betalactamaze - ex.: CS generaiei III i IV; - Descoperirea inhibitorilor de betalactamaze (substane medicamentoase capabile s distrug betalactamazele) ceea ce face ca bacteria rezistent s devin sensibil la betalactamine. Inhibitorii de betalactamaz (IBL) sunt: acidul clavulanic sulbactamul tazobactamul Aceste substane sunt de fapt nite antibiotice betalactamice cu aciune antibacterian minor, sczut. Mecanism de aciune: Bacteriile rezistente la antibiotice au aceast putere datorit enzimei inactivatoare, betalactamaza care atac i desface legtura amidic (betalactama) a antibioticului, inactivndu-l. Cnd ATB de baz (Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina) este ineficient singur (fiind distrus de betalactamaz), asocierea n acelai preparat farmaceutic cu un alt ATB minor inhibitor de betalactamaz (Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam), devine o soluie salvatoare. Acesta din

FARMACOLOGIE
urm joac rolul unui "body guard" activ, a unui "partener sinuciga" sau "partener de sacrificiu", care prin sacrificarea sa protejeaz ATB principal fa de betalactamaz. Astfel inhibitorul de betalactamaz formeaz un complex inactiv cu betalactamaza, lsnd libertate de aciune ATB principal s atace bacteria.

Principalele produse comerciale cu asociere de IBL + betalactamine 1. Asocierea Acid clavulanic + Amoxicilin = Augmentin, Amoxiklav Spectru de aciune: cuprinde germeni pe lng cei din spectrul Amoxicilinei n plus i pe Stafilococi i Gonococi rezisteni la Penicilina G i pe E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, H. influenzae. Realizeaz concentraii mari n bil, sput, urin, placent. Prezentare: suspensie, capsule, fl. (i.m., i.v.) n ritm de administrare la 8 ore. 2. Asocierea Acid clavulanic + Ticarcilina = Timentin Spectru de aciune: idem ca n asocierea de mai sus n plus pe Enterobacter i Piocianic. Prezentare: fl. (i.m., i.v.) n ritm de administrare la 6 ore. 3. Asocierea Sulbactam + Ampicilin = SultamicilinaDCI - Unasyn Spectru de aciune: similar cu asocierea Acid clavulanic cu Amoxicilin. Prezentare; capsule, suspensii, fl, i.m.i.v. n ritm de administrare la 8 ore. Asocieri recente: Tazobactam + Ceftriaxon Tazobactam + Cefoperazon =>au sporit efectul bactericid pe Piocianic, Bacteroides Avantajele asocierii IBL + Betalactamine: - lrgirea spectrului de aciune i al utilizrilor terapeutice;

FARMACOLOGIE
- reducererea numrului de eecuri terapeutice legate de rezistena bacterian indus de betalactamaze mai ales pe germenii de spital cu rol n infeciile nosocomiale (Stafilococ, Enterococ, Piocianic, Proteus, Enterobacter, Citrobacter etc.). Penemi Sunt substane medicamentoase ntre peniciline i cefalosporine aflate n faza de experimentareclinic, ca Ritipenem fl. uz parenteral i Ritipenem Acoxil de uz oral. Sunt foarte active, cu spectru larg pe bacterii Gram pozitive i Gram negative (exceptnd piocianicul). Sunt rezistente la Betalactamaze. Carbapenemi Imipenem - Cilastatina este "capul de serie" al Carbapenemilor Spectru de aciune: este "ultralarg" cuprinznd aproape toate bacteriile i cele secretoare de betalactamaze, pneumococi rezisteni la penicilin, piocianic. Mecanism de aciune: Ptrund prin peretele bacterian se fixeaz preferenial pe PBP 2 producnd un efect bactericid rapid i intens. Farmacocinetic: Difuzeaz bine n esuturi, intr n LCR, se elimin 90% urinar. Administrare: flacoane i.v. sau i.v. perfuzie Cefeme - Cefalosporine Cefemele includ n grupul lor marea familie de Cefalosporine (CEF). Mecanism de aciune: CEF se fixeaz pe P.B.P (penicilin binding protein) aflate pe membrana bacterian ce servesc ca substrat pentru transpeptidaze, enzime necesare pentru sinteza peptidoglicanului, component de baz din structura peretelui celular (aflat n afara membranei celulare) inhibnd astfel formarea peretelui la bacteriile tinere (n faza de multiplicare). n plus se fixeaz pe autolizine determinnd distrugerea bacteriei. Spectru de aciune difer de la o generaie la alta. CEF parenterale din generaia I Sunt: Cefazolina (Kefazol) Cefazedona Cefalotina (Keflin) Cefapirina Au spectru "lrgit" rezultat din asocierea Penicilinei G + Oxacilina + Ampicilina: coci Gram pozitivi (streptococi, stafilococi, pneumococi sensibili la Penicilin) i unii bacili Gram negativi (E. coli, Klebsiella, Proteus). Se utilizeaz n infecii acute sau recidivante ORL, respiratorii, urinare, cutanate. CEF parenterale din generaia II Sunt: Cefuroxima (Zinnat) Cefotiam Cefamandol (Mandol) Cefotem Au spectru "larg" rezultat din asocierea Penicilinei G + Oxacilina + Ampicilina + Gentamicina + Metronidazol: coci Gram pozitivi (streptococi, pneumococi, stafilococi) i bacili Gram negativi (E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter). Se utilizeaz n infecii extraspitaliceti, ca monoterapie, infecii ORL, bronhopulmonare, pielonefrite, septicemii sau n asociere cu aminoglicozide sau cu o fluorochinolon. CEF parenterale din generaia III Sunt: Cefotaxima (Claforan) Ceftriaxona (Rocephin)

Ceftazidima Cefoperazona (Cefobid)

FARMACOLOGIE
Au spectru "ultralarg" rezultat din asocierea Penicilinei G + Oxacilina + Ampicilina + Gentamicina + Ticarcilina + Metronidazol: coci Gram pozitivi, coci Gram negativi, bacili Gram negativi aerobi (Enterobacter, Piocianic, Bacteroides fragilis). CEF parenterale de generaia IV Sunt: Cefpiroma Cefepima Au spectru "foarte larg" ce include chiar i Enterococul, "oaia neagr a CEF". CEF orale "vechi" Corespund CEF parenterale generaia I. Multe au fost scoase din uz. Sunt folosite doar n tratament ambulator, n infecii uoare i medii ORL, respiratorii, cutanate. Sunt: Cefalexina (Ospexin) Cefaclor (Ceclor) CEF orale "noi" Corespund CEF parenterale generaia II i III. Se folosesc n tratament ambulator. Sunt: Cefuroxim -Axetil (Zinnat) gen. II Cefotaxim (Spirosine) gen. III Ceftibuten (Cedax) gen. III Reacii adverse: - reacii de hipersensibilizare; - reacii hematologice: neutropenie, trombocitoz, trombocitopenie; - nefrotoxicitate; - hepatotoxicitate; - neurotoxicitate (convulsii la sugar i copil mic - doze mici); - reacii gastrointestinale: greuri, vrsturi, diaree; - reacii locale: flebite i dureri la locul injectrii. Carbacefeme Sunt BL moderne ntre carbapenemi i cefeme. Au fost obinute n SUA unde de altfel se afl n curs de experimentare clinic. Loracarbef - "capul de serie" cu spectru antibacterian larg (Gram pozitivi, Gram negativi) rezistent la aciunea betalactamazelor sintetizate la ora actual de muli germeni. Se administreaz oral. MONOBACTAMII Au un singur inel betalactamic. Aztreonam Se concentreaz bine n bil i esuturi; se elimin urinar. Se administreaz injectabil (i.m., i.v.) Acioneaz doar pe germenii Gram negativi aerobi (nu pe Gram pozitivi i pe anaerobi). Este foarte activ pe piocianic. TRIBACTAMII Au 3 inele betalactamice condensate. Actualmente sunt n faz de experimentare clinic n Italia; sunt deosebit de promitori. Sanfetrinem - "capul de serie" Bactericid cu spectru ultralarg activ pe germeni Gram pozitivi i Gram negativi (inclusiv piocianic) aerobi i anaerobi. Rezistent la Betalactamaze. II. AMINOGLICOZIDE (AGZ) ATB foarte folosite (dup Betalactamine). Mecanism de aciune: AGZ sunt bactericide care omoar germeni n repaus i n faza de multiplicare prin inhibarea sintezei proteinelor bacteriene dup fixarea lor pe subunitatea 30S ribozomial. Asocierea AGZ + BL este sinergic: AGZ susine aciunea bactericid. Spectru de aciune: - bacili Gram negativi aerobi: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, PIocianic;

FARMACOLOGIE
- coci Gram pozitivi: stafilococ, enterococ. Pentru c n timp ce unii dintre ei i-au selectat mutante rezistente, actualmente sunt necesare asocieri sinergice AGZ + BL sau fluorochinolone. Reacii adverse: - ototoxicitate, deseori ireversibil; - nefrotoxicitate, reversibil. Apar de obicei dup doze mai, la tratamente peste 10-14 zile. AGZ din generaia I Streptomicina - "capul de serie", n prezent are utilizri limitate doar n bruceloz, pest, tularemie i n TBC (acioneaz pe Bacilul Koch). Se administreaz injectabil. Kanamicina, rareori folosit n TBC i n aplicaii locale. Neomicina folosit doar pe cale oral i local (neomicin + bacitracin) pulbere sau unguent. Spectinomicina (Trobicin) utilizat ca tratament "minut" n doz unic (2 g/zi) pentru tratamentul gonoreei. AGZ din generaia II S-au impus n terapeutic prin spectru de aciune mai larg i activitate bactericid superioar. Gentamicina i Tobramicina Acioneaz pe bacterii Gram negativi inclusiv piocianic, H. influenzae i Nesisseria stafilococi, enterococi. Aciunea pe stafilococ i enterococ crete n asociere cu BL sau cu rifampicina. Dup administrare nu sunt metabolizate, deci se elimin active. Se concentreaz n rinichi (Gentamicina se acumuleaz n parenchimul renal fiind chiar toxic), lichidul sinovial, pleural, pericardic, sput, ft. Sunt interzise n sarcin. Gentamicina este cel mai utilizat AGZ. Se administreaz deseori cu BL (a nu se amesteca n siring sau flacon de perfuzie pentru c se inactiveaz). Se mai pot administra n terapie local: colir, unguent, perle (bile) pentru uz ortopedic. AGZ din generaia III Produsele sunt mai active pe germeni sensibili i mai puin toxice dect AGZ celorlalte generaii. Amikacina AGZ de "elecie" n serviciile de terapie intesiv (Gentamicina n infeciile extraspitaliceti). Spectru de aciune i farmacocinetic: asemntoare Gentamicinei Utilizat n tratamente "de prim intenie" n infecii grave, septicemii, endocardite, pneumonii, pielonefrite, peritonite, de obicei n asociere cu BL. Se administreaz parenteral.

FARMACOLOGIE
III. MACROLIDE Macrolidele adevrate sunt ATB ce conin un inel lactonic. ATB folosite mult n terapeutic pentru c au: - spectru antimicrobian larg; - difuzie tisular foarte bun, ptrund i intracelular, de aceea sunt eficace chiar i n infecii produse de germenii intracelulari (Chlamidia, Mycoplasma, Legionella); - toxicitate sczut i toleran foarte bun; deci pot fi folosite la gravide, copii sub 3 ani, bolnavi cu insuficien renal cronic; - complian terapeutic bun, n special "noile macrolide" pentru c au T1/2 crescut i pot fi prescrise n 2 sau 1 priz/zi. Clasificare: 1. Macrolide adevrate Inel lactonic cu 14 atomi - compui naturali: - Eritromicina - Oleandomicina - compui semisintetici: - Roxitromicina - Claritromicina - Diritromicina Inel lactonic cu 15 atomi - Azalide - Azitromicina Inel lactonic cu 16 atomi - Compui naturali - Josamicina - Spiramicina - Compui semisintetici: - Rokitamicina Inel lactonic cu 17 atomi - compui semisintetici: - Lankacidina 2. Sinergistine: - Pristinamicina - Virginamicina Alt criteriu de clasificare al macrolidelor poate fi ordinea introducerii lor n practica medical. Astfel avem:

Macrolide "vechi":

Macrolide "noi":

- Eritromicina - Oleandomicina - Josamicina - Spiramicina - Roxitromicina - Claritromicina - Diritromicina - Azitromicina - Rokitamicina

"Macrolide vechi" "Capul de serie" este Eritromicina Eritromicina Este folosit i n prezent. Mecanism de aciune: const n inhibarea sintezei ribozomiale a proteinelor bacteriene ca urmare a fixrii ATB pe subunitatea 50 S ribozomial. Au efect bacteriostatic la doze terapeutice i bactericid la doze mari. Observaie: NU se asociaz cu Cloramfenicolul pentru c au acelai loc de aciune.

FARMACOLOGIE
Spectru de aciune: Acioneaz pe coci Gram pozitivi i Gram negativi, bacili Gram pozitivi, chiar i pe Actinomicete, Mycoplasme, Chlamidii, Ricketzii. Eritromicina este ATB de nlocuire la bolnavii sensibilizai la peniciline !!! Farmacocinetic: Dup administrare oral se absoarbe digestiv (duodenal) neregulat cu mari variaii individuale, datorit instabilitii ei n mediul acid. Se distribuie bine n esuturi i compartimentele lichidiene (cu excepia LCR). Are T1/2 de aproximativ 6 ore, ceea ce ne oblig la administrri repetate din 6 n 6 ore (complian sczut). Utilizri terapeutice: Angine streptococice (Eritromicina este alternativa pentru pacienii sensibili la Penicilina G), pneumonie interstiial cu Mycoplasme, Legionella, Chlamidii (n asociere cu Fluorochinolone), profilaxia RAA, sifilis, erizipel, boli sexuale cu chlamidii (cervicite, uretrite). Efecte adverse: sunt lipsite de gravitate, sunt n general gastro-intestinale (greuri, vom, epigastralgii), aprute ca urmare a stazei gastrice, pentru c Eritromicina inhib Motilina, hormon gastro-intestinal ce determin motilitatea intestinal. Administrare: comprimate orale din 6 n 6 ore. Spiramicina, macrolid asemntor Eritromicinei, ns foarte activ pe coci Gram pozitivi i inactiv pe bacili Gram negativi (sunt rezisteni). "Macrolide noi" Sunt macrolide de semisintez care au putut fi mbuntite din punct de vedere farmacocinetic (stabilitatea n mediu acid, difuziune tisular, penetrarea intracelular i chiar spectrul de aciune). Avantajele fa de "Macrolidele vechi": Stabilitatea n mediu gastric acid le permite o cretere a biodisponibilitii (Bd) i eficacitii terapeutice; mbuntirea penetrrii tisulare le determin un spectru larg de aciune; Timpul de njumtire (T50) crescut (8 - 60 ore) permite o administrare comod (1 sau 2 prize /zi) i o complian terapeutic crescut; Reaciile adverse i interaciunile medicamentoase sunt rare. Mecanism de aciune Asemntor macrolidelor vechi. Pot fi i ele bacteriostatice sau bactericide n funcie de concentraia de SM i de specia microbian. Spectru de aciune: Asemntor macrolidelor vechi, la care se adaug toxoplasma gondi, Helicobacter pylori, Camphylobacter jejuni, Mycobacterium avium (la pacienii cu SIDA). Sunt active pe bacilii Gram negativi (b. coli, Salmonella, Shigella, Yersinia) mai ales Azitromicina. Farmacocinetic: Dup administrare oral se absorb bine la nivel intestinal. Au o stabilitate mare n mediu gastric acid. Se distribuie foarte bine n esuturi (n tot organismul) realiznd concentraii intracelulare crescute. Ptrund inclusiv n esutul pulmonar (Roxitromicina i Claritromicina). Sunt stocate n esuturi i se elimin lent la nivel renal, ceea ce le determin un efect postantibiotic ce const n persistena aciunii antimicrobiene chiar la ncetarea administrrii (72 ore); acesta influeneaz ritmul de administrare i permite prelungirea aciunii. Utilizri terapeutice: Idem Eritromicina, la care se adaug: bronite cronice acutizate (Azitromicina); infecii intestinale cu Camphylobacter jejuni; infecii cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastroduodenal (Claritromicina); toxoplasmoza (Clari i Azitromicina); infecii cu Mycobacterium avium la bolnavii cu SIDA (Claritromicina, Azitromicina); profilaxia endocarditei bacteriene (Roxitromicina);

FARMACOLOGIE
infecii genitale cu Chlamidia (copii sub 7 ani, sarcin ca alternativ la Tetraciclin). Efecte adverse: gastrointestinale (mai reduse dect dup Eritromicin). Administrare: oral (n general) de 2 ori/zi (Claritromicina, Roxitromicina) sau monodoz (Diritromicina, Azitromicina); intravenoas (Claritromicina - Klacid). Prezentarea principalelor macrolide DCI Nume comercial Forme farmaceutice Eritromicina Eritromicina, Eritrocin comp. 200, 300 mg; flacoane (i.v.); pulbere pentru uz oral Roxitromicina Rulid comp. 150 mg Claritromicina Klacid comp. 250 mg flacoane sirop Azitromicina Zitaromax comp. 250 mg Spiramicina Rovamycine comp., flacoane, sirop IV. LINCOSAMIDE Sunt: Lincomicina Clindamicina Dei au structur chimic diferit de cea a macrolidelor, spectrul lor de aciune este asemntor. Utilizarea lor este limitat datorit reaciilor adverse: alergice (cutanate) i toxice hematologice (leucopenie, neutropenie, purpur trombocitopenic, agranulocitoz). Dar cea mai grav reacie advers este colita pseudomembranoas post antibiotic (mai ales post Clindamicina), complicaie foarte grav cu Clostridium, Stafilococi, Candida. Lincosamidele nu pot fi administrate n bolus (pericol stop cardiac, hipotensiune) ci doar perfuzii lente sau administrare i.m. Lincomicina activ pe streptococi, stafilococi i pe anaerobi (inclusiv Bacteroides fragilis). Indicaia principal este reprezentat de infecii cu stafilococ osteoarticulare (ptrunde bine n esutul osos) i profilaxia endocarditei infecioase la pacieni supui manevrelor dentare (n alergie la Penicilina G). Se administreaz oral i parenteral. Clindamicina este asemntoare Lincomicinei. Se prefer n infeciile cu Bacteroides fragilis. V. GLICOPEPTIDE Sunt: Vancomicina Teicoplanina Vancomicina este :"capul de serie" al acestui grup Mecanism de aciune: Bactericid pentru c inhib sinteza peretelui bacterian n faza de multiplicare a germenilor, afecteaz permeabilitatea membranei citoplasmatice i sinteza de ARN bacterian. Spectru de aciune: limitat pe germeni Gram pozitivi, Streptococ pyogenes, Streptococ pneumoniae, Streptococ viridans, Streptococ faecalis, Streptococ bovis, Stafilococ aureus, Stafilococ epidermidis, bacil difteric, bacil crbunos, Listeria i Clostridium. Farmacocinetic: Dup administrare oral, absorbia digestiv este sczut. Se poate administra i.v. perfuzie. Au T1/2 (T50) de 6 - 8 ore. Se elimin renal prin filtrare glomerular. n anurie T1/2 se prelungete pn la 9 zile. Difuzeaz bine n pleur, pericard, lichid sinovial, dar nu trece prin meningele inflamat. Utilizri terapeutice: Vancomicina este "ATB" de rezerv folosit n infeciile grave cu germeni rezisteni la alte antibiotice.

FARMACOLOGIE
infecii stafilococice severe (la alergici la BL): endocardite, septicemii, pneumonii, meningite; Vancomicina este antibiotic de elecie; se poate asocia cu Gentamicina, Rifampicina, Cotrimoxazol, sau Imipenem; colita pseudomembranoas cu Clostridium; profilaxia endocarditei bacteriene, peritonitei stafilococice (la alergici la BL). Reacii adverse: sunt frecvente ceea ce limiteaz utilizarea. dureri intense dup administrarea i.m. (se administreaz i.v.); tromboflebite dup administrare i.v.; ototoxicitate ireversibil; nefrotoxicitate reversibil (crete n asocieri cu diuretice i aminoglicozide); reacii alergice (erupii cutanate, oc anafilactic). Prezentare: Vancocine fl. pentru administrare i.v. Teicoplanina Asemntor structural Vancomicinei. Farmacocinetic: Se administreaz i.v., se fixeaz bine pe proteinele plasmatice 90%, are T1/2 = 40 - 70 ore, difuzeaz bine n esuturi i n oase; nu ptrunde n LCR. Mecanism de aciune: Asemntor Vancomicinei, bactericid n faza de multiplicare a germenilor. Spectru de aciune: Acioneaz asupra bacteriilor Gram pozitive: Streptococ pyogenes, Streptococ pneumoniae, Streptococ faecalis (enterococ) i ali streptococi, Stafilococ aureus, Stafilococ epidermidis, Listeria, Clostridium. Pe unele bacterii este de 2 - 3 ori mai activ dect Vancomicina. Este cel mai eficient ATB pe enterococ !!! Utilizri terapeutice: Infecii severe stafilococice, enterococice sau cu ali germeni, ca: endocardite, peritonite, mediastinite, septicemii, infecii osteoarticulare, pulmonare, urinare, ale prilor moi; colita pseudomembranoas cu Clostridium. Prezentare i administrare: Targocid, se administreaz ca monodoz, iniial o doz de ncrcare de 400 mg urmat de 200 mg/zi. VI. POLIPEPTIDE CICLICE Se mai numesc Polimixine, sunt ATB bactericide cu spectru limitat pe enterobacterii Gram negative. Acioneaz la nivelul membranei citoplasmatice a acestor germeni. Colistina este folosit mai rar pe cale oral n enterite (copii peste 2 ani i aduli) sau parenteral (i.m., i.v.) n infecii sistemice cu germeni sensibili. VII. ATB CU SPECTRU LARG Tetracicline (cicline) Cloramfenicoli Tetraciclinele Dup ordinea apariiei pot fi mprite n 2 generaii: Tetracicline "vechi": - Tetraciclina - Clortetraciclina - Oxitetraciclina Tetracicline "noi": - Doxiciclina - Minociclina Diferenele dintre generaii apar la proprietile farmacocinetice. ATB Absorbia Legarea de proteinele Metabolizarea T1/2 Eliminarea oral plasmatice

FARMACOLOGIE
Tetraciclina Doxiciclina Minociclina 78% 92% 95% 67% 92% 75% hepatic hepatic hepatic 6-8 ore 18-20 ore 15-18 ore fecale, urin fecale fecale

Alte diferene: Tetraciclina: absorbie digestiv influenat de alimentaie; concentrare biliar modest; NU ptrunde n LCR; traverseaz placenta; complian terapeutic sczut (T1/2 = 6 - 8 ore); toleran sczut. Doxiciclina i Minociclina absorbie digestiv neinfluenat de alimentaie; concentrare biliar bun; ptrunde modest n LCR; complian terapeutic bun (T1/2 = 18 - 20 ore); toleran bun - reacii adverse reduse. Mecanism de aciune: Efectul bacteriostatic apare prin fixarea ATB pe fraciunea 30 S ribozomial ceea ce mpiedic sinteza proteic i implicit replicarea bacterian. Spectru de aciune; Au rmas sensibile fa de Cicline: Gonococ, Brucella, Yersinia, vibrion holeric, Chlamidia, Treponema, Richettsia, Micoplasma pneumoniae, Leptospira, Borellia. Utilizri terapeutice: Se utilizeaz ndeosebi Doxiciclina Boli genitale cu Chlamidia, transmisibile sexual (uretrite, cervicite, epididimite) - Tetraciclinele sunt ATB de elecie (cu excepia copiilor i gravidelor la care se administreaz macrolidele); Limfogranulomatoza venerian; Pneumonia atipic cu Chlamidia (ornitoz - psitacoz); Pneumonia postgripal cu Mycoplasma pneumoniae; Bruceloz (se asociaz cu Rifampicina); Richettsioze; Holer, tularemie, pest; Acnee polimorf juvenil (Doze mici pe intervale mari). Reacii adverse: iritaii gastrointestinale prin efect iritant (administrarea n timpul meselor le atenueaz); hepatotoxicitate la doze mari (peste 2 g) la pacienii cu antecedente hepatice; dismicrobisme: stomatit i vaginit cu Candida, enterit cu Candida i Stafilococ; tulburri dentare i osoase: colorarea primei dentiii n brun, hipoplazia smalului dentar, tulburri de cretere (dac se administreaz la copii sub 7 ani i la gravide); reacii alergice: erupii cutanate, febr; fotosensibilizare cutanat (expunerea la soare se evit pe toat durata tratamentului); tulburri renale (se evit n IRC); Prezentare i administrare: Tetraciclina caps. 250 mg, oral din 6 n 6 ore; unguent extern

FARMACOLOGIE
Doxiciclina (Vibramicin) caps. 100 mg, ziua I: 2 x 1 caps apoi 1 caps/zi; flacoane i.v. Minociclina (Minocine) caps. 100 mg, monodoz Cloramfenicoli Sunt: Cloramfenicol; Tiamfenicol; Farmacocinetic: Absorbia intestinal este rapid, cu o biodisponibilitate de aproximativ 80 - 90%, difuzeaz bine n esuturi i organe, se concentreaz bine n LCR, se metabolizeaz hepatic n mare parte, ceea ce l face inutilizabil n infecii hepato-biliare. Mecanism de aciune: Efectul bacteriostatic rezult prin fixarea Cloramfenicolului pe fraciunea 50 S ribozomial bacterian (ca i macrolidele) cu perturbarea sintezei proteice i a replicrii bacteriene. Spectrul de aciune: germeni Gram pozitivi: streptococ, stafilococ, pneumococ, bacilul difteric; bacili Gram negativi: Hemophylius influenzae, Salmonella, Shigella; anaerobi: richettsii, chlamidia, Mycoplasma. Utilizri terapeutice: Este un "ATB de rezerv" datorit reaciilor adverse. n prezent exist alternative pentru terapia cu Cloramfenicol, cu eficacitate echivalent, dar cu toxicitate redus: Fluorochinolone, Cefalosporinele generaia III, Amoxicilina. febra tifoid i paratifoid A (dar deseori este nlocuit cu Ceftriaxona i Ciprofloxacina); meningita bacterian cu pneumococ sau bacili Gram negativi (n asociere cu Rifampicina sau Cotrimoxazol); encefalite bacteriene sau abcese cerebrale cu anaerobi; infecii genito-urinare sau abdominale cu anaerobi (n asociere cu Metronidazol). Reacii adverse: toxicitate hematopoetic prin inhibiia reversibil a hematopoezei (la doze mari pe intervale mari de timp) sau aplazie medular ireversibil i independent de doz, deseori mortal, probabil prin mecanism imunologic; toxicitatea la nou-nscut "sindromul cenuiu" datorat deficitului de glucoronoconjugaz hepatic (tegumente cenuii, hipotermie, greuri, vrsturi, hipoTA); dismicrobisme: favorizeaz suprainfectarea cu Candida (stomatite, vaginite, etc.). Prezentare i administrare: Cloramfenicol caps. 250 mg, oral din 6 n 6 ore; flacon 1g i.m., i.v.; colir 0,5% instilaii oculare.

FARMACOLOGIE
REGULI DE BAZ N INSTITUIREA I CONDUCEREA ANTIBIOTERAPIEI ANTIBACTERIENE Pentru a beneficia i pe viitor de eficiena deosebit a ATB antibacteriene singura condiie este folosirea lor raional. Aceasta implic o lupt cu abuzurile n prescriere, consumul excesiv i iraional. "Cnd prescrie antibiotice, medicul zilei de azi trebuie s se gndeasc la viitorul medicinei de mine." Succesul terapiei cu antibiotice solicit o informare la zi a medicilor din toate specialitile cu date noi despre aceste medicamente, ct i un diagnostic mai precis, precoce i complex clinic, pe ct posibil i bacteriologic. Medicul trebuie s aprecieze dac ATB sunt indicate sau nu, precum i momentul instituirii tratamentului. ATB sunt indicate numai n infecii cu germeni sensibili (bacterii, spirochete, leptospire, richettsii, chlamidii, mycoplasme), dar sunt contraindicate n infecii virale; ATB sunt inutile n boli bacteriene spontan curabile (infecii cu rezolvare chirurgical, infecii ale cilor respiratorii superioare); Momentul nceperii antibioterapiei se apreciaz astfel: - n boli infecioase grave, tratamentul se instituie imediat pe criterii statistice de probabilitate (diagnostic clinic i bacteriologic prezumtiv); - n boli cu evoluie benign tratamentul poate fi temporizat pn apar datele clinice i paraclinice, precum i confirmarea bacteriologic (ex. pielonefrite).

FARMACOLOGIE
ASOCIERILE DE ANTIBIOTICE Se prefer monoterapia = tratament "intit" cu 1 ATB cu spectru ngust. Alegerea ATB trebuie s respecte urmtoarele criterii: ATB s cuprind n spectrul lui antibacterian germenul presupus sau izolat, responsabil de infecie; ATB s fie difuzabil i s realizeze o concentraie antibacterian activ i eficient n focarul infecios; ATB s fie ct mai puin toxic la bolnavul tratat. Se apeleaz la asocierile de ATB n situaii speciale. Alegerea ATB pentru a fi asociate trebuie s respecte urmtoarele criterii: Alegerea s realizeze un efect sinergic bactericid: ex.: BETALACTAMINE + AMINOGLICOZIDE = efect bactericid puternic prin blocare enzimatic acioneaz pe 30 S ribozomal scad sinteza peretelui scade sinteza proteinelor bacteriene bact. n faza de multiplin faza de multiplicare i de care laten a bacteriilor Aceast asociere este clasic i dovedit !! Germenul patogenic cunoscut (antibiograma) sau presupus (pe criterii statistice de probabilitate) s fie sensibil la ambele ATB; n infecii "mixte" cu 2 sau mai muli germeni patogeni este necesar ca fiecare germen patogen n parte s fie sensibil la cel puin 1 dintre ATB din asociere; n alegerea ATB pe criteriile probabilitii (n practica pediatric i chirurgical) se ine seama de frecvena implicrii germenilor "de spital" rezisteni la ATB; ex.: n infecia stafilococic (probabil) se alege Oxacilina + Gentamicina; ex.: n infecia cu bacili Gram negativi de spital (probabil) se alege Gentamicina + Cefalosporine; ex.: n infecii mixte cu aerobi + anaerobi se alege ATB + Metronidazol NU - asocieri antagoniste ca bactericid + bacteriostatic ex.: NU Penicilina + Tetraciclina sau Cloramfenicol DA Gentamicina + Tetraciclina NU - asocieri a 2 ATB din grupul aminoglicozidelor (streptomicin, kanamicin, gentamicin) sau al polipeptidelor (colistina) deoarece i nsumeaz efecte nefro i ototoxice; NU - asociere a 2 ATB cu spectru larg (tetraciclin, ampicilin, cloramfenicol) deoarece crete riscul unei disbacterioze cu Candida sau stafilococ. Indicaiile asocierilor de ATB Infecii acute foarte severe (pn la izolarea germenului patogen) pentru realizarea unui tratament de "acoperire" bacteriologic: - septicemii, endocardite bacteriene, bronhopneumonii, peritonite, pelviperitonite acute, otomastoidit acut, meningite Penicilina G + Oxacilin + Gentamicin sau Cefalosporin + Gentamicin sau Cefalosporin + Gentamicin + Metronidazol (anaerobi) Pentru sterilizarea focarelor greu accesibile i mpiedicarea selectrii de mutante rezistente - TBC: Izoniazida + Rifampicina + Etambutol - Endocardit: Penicilina G + Streptomicina (streptococ viridans) Oxacilin + Gentamicin (stafilococ auriu) Vindecarea i sterilizarea n boli transmisibile: - Pest, morv, tularemie, bruceloz Tetraciclina + Streptomicina + Cotrimoxazol - Dizenterie cronic

FARMACOLOGIE
Neomicina + Ampicilin Infecii urinare cu germeni Gram negativi de spital ex.: Gentamicina + Cotrimoxazol Cefalosporine + Fluorochinolone - Infecii stafilococice severe ex.: Penicilina G + Oxacilina Prevenirea candidozelor postantibiotice ex.: Tetraciclina + Nistatin (Fluconazol) Ampicilina + Nistatin Bolnavi cu factori de risc sau imunodeprimai supui interveniilor chirurgicale sau tratai cu imunosupresive ex.: Betalactamine + Oligozaharide Vancomicina + Fluorochinolone CHINOLONE "Capul de serie" - Acidul nalidixic (Negram), intrat n terapeutic n 1962, sugera aciunea lui pe bacilii Gram negativi implicai n etiologia infeciilor urinare cu E. coli i a infeciilor enterice cu Salmonella, Shigella. Chinolonele au fost sintetizate treptat, astfel nct avem: Chinolone de generaia I Acidul nalidixic Chinolon activ pe bacilii Gram negativi: E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis i util n infeciile urinare cu germeni sensibili. Dezvolt uneori reacii adverse prin iritaie gastrointestinal (grea, vom, crampe abdominale), nervoase (ameeli, tulburri de vedere), alergie cutanat, de fotosensibilizare. Este contraindicat la copii mici, sarcin, alptare. Chinolone de generaia II Acidul oxolinic Cinoxacina Acidul pipemidic Rosoxacina Presteaz aceeai activitate ca Negram, ns cu un pre de cost mult mai crescut. Treptat au fost abandonate. Chinolone de generaia III = Fluorochinolone (FCH) Norfloxacina Difloxacina Enoxacina Lomefloxacina Ofloxacina Fleroxacina Pefloxacina Temafloxacina Ciprofloxacina Introduse relativ recent n terapeutic, reprezint un real progres, o principal achiziie a terapiei antibacteriene. Denumirea de Fluorochinolone este justificat de prezena atomilor de Fluor (1, 2 sau 3) n ciclul piridinic. Dei aparent minore, modificrile chimice au generat proprieti farmacocinetice foarte utile. absorbie oral excelent (50 - 95%) i Bd mare; T1/2 prelungit (8 - 11 ore) ceea ce permite dou administrri pe zi i o complian terapeutic bun; volum de distribuie mare, cu concentrare urinar remarcabil a Norfloxacinei i Enoxacinei; concentraii mari n LCR (Ciprofloxacina, Pefloxacina i Ofloxacina), plmni, oase, prostat (Ciprofloxacina), bil (Pefloxacina); spectru de aciune "ultralarg" comparativ cu Acidul nalidixic. Mecanism de aciune:

FARMACOLOGIE
Fluorochinolonele blocheaz ADN-giraza (enzima necesar n procesul de supraspiralare a cromozomului de ADN bacterian) cu rol n supranfurarea catenei de ADN bacterian, caten foarte lung (1300 nm) care se "rsucete" pentru a ncpea n nucleul celulei bacteriene. Prin inhibarea ei, supraspiralarea nu se mai produce, iar bacteria plesnete ca o pstaie de "fasole coapt", producndu-se efectul bactericid. Spectru de aciune: este "ultralarg" i cuprinde: coci Gram pozitivi (Streptococi, Stafilococi, Pneumococi, Enterococi); coci Gram negativi (Meningococ, Gonococ); bacili Gram negativi aerobi (Haemophilus, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Proteus, Piocianic) bacterii anaerobe (Peptococus, Bacteroides, Peptostreptococus); Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia. De remarcat c nu toate FCH au spectru identic. Norfloxacina i Enoxacina au fost depite ca activitate antibacterian de Ofloxacina, Pefloxacina i Ciprofloxacina. n plus, ultimul deceniu, pe msura folosirii n practica terapeutic s-a raportat selectarea de tulpini rezistente ale unor bacterii iniial sensibile, aa cum ar fi coci Gram pozitivi. Utilizri terapeutice: infecii urinare joase i de prostat (prostatite acute i cronice) (Norfloxacina, Enoxacina); infecii cu transmitere sexual: uretrite acute, cervicite acute, rectite acute, faringite acute gonococice, ancru moale; infecii gastrointestinale: gastroenterite bacteriene; infecii osteoarticulare: osteomielite acute i cronice cu bacili Gram negativi (Ofloxacina, Pefloxacina, Ciprofloxacina); infecii repiratorii: bronite cronice (Ciprofloxacina). Reacii adverse: Reacii gastrointestinale: grea, vom, dureri abdominale; Manifestri neurologice: cefalee, insomnie sau chiar halucinaii, reacii pshihotice; Reacii alergice: erupii cutanate, fotosensibilizare, edem angioneurotic; Toxicitate medular: anemie, trombocitopenie, leucopenie; Reacii cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune, tromboflebit; Artropatii, afecteaz cartilajele de cretere. Contraindicaii: La copii i adolesceni, sarcin. Prezentare i administrare: Se administreaz oral, n timpul meselor n 2 prize sau chiar monodoz sau i.v. perfuzie. Se evit asocierea cu sruri de fier i zinc, anticoagulante orale, sucralfat, teofilina i cofeina. Norfloxacina - Nolicin comp. Enoxacina - Enoxor comp. Ofloxacina - Tarivid comp. fl. Pefloxacina - Abactal comp., f. Ciprofloxacina - Ciprinol comp., f.

FARMACOLOGIE
SULFAMIDE I COTRIMOXAZOL Sulfamide ("clasice") "Vedetele" anilor 1950 - 1960 au fost treptat abandonate att datorit rezistenei unor tulpini microbiene ct i reaciilor adverse multiple. La ora actual au mai rmas n terapie doar cteva dintre ele: Cu aciune general (pentru a fi asociate altor medicamente) n unele afeciuni ca meningite, pest, morv, bruceloz, toxoplasmoz, infecii cu chlamidii: Sulfodiazina, Sulfametazina. Cu aciune urinar active n terapia de atac a pielocistitelor acute colibacilare: Sulfizoxazol (Neoxazol), Sulfafenazol; n terapia de ntreinere n colibaciloze urinare: Sulfametin, Sulfametoxazol. Cu aciune intestinal active n tratamente de lung durat n rectocolitele ulcerohemoragice: Salazopirin. Cu aciune pe micobacterii utile n lepr (tratament de elecie): Sulfone. Cu aciune antimalaric: Fansidar. Cu aciune local pe plgi i arsuri: Marfanil Cotrimoxazol este asocierea trimetoprim + sulfametoxazol Farmacocinetic: Absorbia digestiv i difuziunea tisular sunt bune. Se concentreaz bine n plmni, prostat, LCR, rinichi. Spectru de aciune: Are aciune bactericid pe bacilii Gram negativi (E. coli, Proteus), Pneumocistis carini, Toxoplasma gondi, Nocardia. Utilizri terapeutice: Infecii urinare joase i nalte cu germeni sensibili; Infecii genitale cronice sau recidivante: prostatite, cervicite, uretrite gonococice, ancru moale; Infecii digestive: febr tifoid i paratifoid; Pneumocistoz (tratament de elecie). Reacii adverse: alergice (erupii cutanate, sindrom Stevens - Johnson); intoleran digestiv, toxicitate hematologic (leucopenie, anemie hemolitic, trombocitopenie) sindrom Lyell (epidermoliza). Contraindicaii: sarcin, nou nscui i prematuri. Prezentare i administrare: Biseptol, Bactrim, Septrin, Eusaprim comprimate. Se administreaz oral din 12 n 12 ore. NITROFURANII Sunt: Nitrofurani cu aciune intestinal: Furazolidon, care pentru faptul c nu se absoarbe la nivel intestinal, realizeaz concentraii terapeutice n intestin i astfel are o activitate modest n enterite cu enterobacterii aerobe i protozoare (Giardia, Trichomonas. Nitrofurani cu aciune urinar: Nitrofurantoina care este absorbit bine i rapid n tubul intestinal, pentru ca apoi s se concentreze la nivel urinar i astfel s fie activ n infeciile urinare joase cu E. coli i Proteus. METRONIDAZOLUL I DERIVAII 5 NITROIMIDAZOLI "Capul de serie" Metronidazolul alturi de Ornidazol, Tinidazol, erau cunoscui iniial ca medicaie antiparazitar cu aciune pe protozoare: Trichomonas, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica (vezi medicaia antiparazitar !!!). Apoi s-a constatat c Metronidazolul (oral i i.v.) are o puternic aciune pe bacterii anaerobe Gram pozitive: Clostridium perfringens i difficile, Gardnerella vaginalis ct i pe bacterii anaerobe Gram negative: Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Veilonella.

FARMACOLOGIE
Mecanism de aciune: Metronidazolul are efect bactericid pe germenii anaerobi pentru c grupul "nitro" din medicament reduce Feredoxinul (produs prezent n procesele metabolice bacteriene) => moartea bacteriei. Mecanismul de aciune pare a fi dependent de hipoxia celular i interacioneaz cu radicalii liberi. Utilizri terapeutice: Metronidazolul este cel mai folosit. Se poate asocia cu Betalactamine active. profilaxia i tratamentul infeciilor cu anaerobi; vaginita cu Gardnerella; colita pseudomembranoas cu Clostridium difficile; infecii n chirurgia colorectal, gineco-obstetrical Reacii adverse: idem la antiparazitare Contraindicaii: sarcin, insuficien hepatic. Prezentare i administrare: Metronidazol - Flagyl comprimate orale i vaginale, fiole; Ornidazol - Tiberal comprimate, fiole; Tinidazol - Fasigyn comprimate, suspensie oral, fl. Se administreaz oral i i.v. perfuzie. Se evit asocierea cu Fenobarbitalul, anticoagulantele orale i alcoolul (efect antabuz). ANTIHISTAMINICE H1 A. Caracteristici generale Antihistaminicele H1 (AH1) au fost primele antihistaminice introduse n terapie (antihistaminice clasice). Specificitatea blocrii receptorilor H1 este suficient de mare, comparativ cu receptorii H2 si H3; In schimb blocheaz efectele altor mediatori chimici pe receptorii lor specifici (colinergici, adrenergici, triptaminergici); Considerate ca grup, AH1 au proprietti farmacodinamice si utilizri terapeutice comparabile, desi exist diferente clare ale potentelor relative ale reprezentantilor lor, precum si diferente legate de latenta si durata de actiune. Principala distinctie ntre diversele AH1 ia n considerare efectele pe sistemul nervos central. Se disting astfel AH1 cu efecte sedative (generatia veche) si AH1 lipsite practic de efecte pe s.n.c. (generatia nou, antihistaminice ''de zi''). B. Relatii structur chimic-activitate Contin un rest de etilamin, prezent si n molecula histaminei, dar si a altor mediatori chimici si antagonisti ai acestora. Se disting 6 grupe mari de AH1: - alchilamine; - etanolamine; - etilendiamine; - piperazine; - piperidine; - fenotiazine C. Farmacocinetic Ci de administrare: - se prefer administrarea intern; - la nevoie pot fi injectate i.m., sau i.v.; - mai rar, se aplic pe: - tegumente; - mucoase:

FARMACOLOGIE
- nazal (azelastin, doxilamin, levocabastin); - ocular (antazolin, levocabastin); - aplicarea local pe tegumente si ocular se evit datorit riscului de iritare si de hipersensibilizar Absorbtia pe cale digestiv este bun. Distributie: - AH1 din generatia''veche'' se distribuie larg n organism (si n s.n.c.). AH1 din noua generatie nu penetreaz prin bariera hemato-encefalic, ceea ce explic lipsa efectelor sedative. Metabolizare: - Cele mai multe AH1 se metabolizeaz n ficat; n insuficienta hepatic sever se metabolizeaz mai lent; - Unii metaboliti sunt activi (ai terfenadinei, loratadinei, astemizolului). - Unele AH1 sunt inductoare enzimatice; administrarea de durat le poate diminua efectul (tolerant); - Inhibitorii enzimatici (eritromicina, ketoconazol) potenteaz efectele AH1. Parametri farmacocinetici: - Efectul apare dup aproximativ 30 minute si este maxim dup 1-2 ore. Clorfenamina are actiune rapid, astemizolul mai lent; - Durata efectului este de: 4-8 ore pentru clorfenamin, mepiramin, tripelenamin; aproximativ 12 ore: prometazin, oxatomid, clorfenoxamin, clemastin; 12-14 ore: loratadin, cetirizin, terfenadin; peste 24 de ore la astemizol. D. Efecte farmacologice Blocheaz efectele contractile ale histaminei pe musculatura neted din bronsii, intestin si uter; Inhib vasodilatatia histaminic rapid, dar nu componenta vasodilatatorie tardiv; Reduc permeabilitatea venoas crescut prin histamin si in acest fel diminu formarea edemului, papulei si pruritului; In conditii clinice efectul antihistaminic este evident numai cnd exist o activitate crescut a histaminei; Astfel in reactiile alergice inhib pruritul, formarea edemului, si mai putin bronhospasmul si vasodilatatia; Efectul partial, incomplet al AH1 in reactiile alergice(mai ales in cele severe, de tip imediat) se explic prin participarea la aceste reactii a numerosi mediatori ai inflamatiei (leucotriene, PAF, citokine, enzime AH1 clasice prezint efecte si pe alte sisteme de mediatori chimici, avnd actiuni: - anticolinergice (M-colinolitice) - antidopaminergice - alfa-adrenolitice - antiserotoninice - de modificare a eliberrii histaminei - inhibitie (ketotifena, dar si azelastina, loratadina,terfenadina, mechitazina); - eliberare; De asemenea au efecte: - anestezice locale (la concentratii mai mari ca si cele ale blocanteH1) - antitusive; Toate aceste efecte '' secundare'' (colaterale) actiunii antihistaminice pot fi utile terapeutic sau se pot manifesta ca reactii adverse;

FARMACOLOGIE
Administrate la omul normal, AH1 clasice au efecte minime sau moderate pe majoritatea aparatelor si sistemelor functionale cu exceptia sistemului nervos central; - Toate clasele chimice de AH1 din vechea generatie au n msur mai mare sau mai mic efecte deprimante pe sistemul nervos central. - Antihistaminicele H1 din noua generatie ('' de zi'') nu ptrund n sistemul nervos si nu produc sedare; - Efectul sedativ apare att ca urmare a blocrii receptorilor H1 centrali, ct si prin efecte nespecifice ale acestor AH1; - Similar celorlalte efecte secundare ale antihistaminicelor H 1, sedarea poate fi terapeutic benefic ,sau poate apare ca efect advers; - Mai rar si mai ales la copii, se observ fenomene de stimulare nervoas. E. Efecte adverse In functie de obiectivul terapeutic, unele efecte farmacologice ale AH1 pot fi benefice terapeutic sau se prezint ca reactii adverse; Efectele adverse ale AH1: - au de cele mai multe ori gravitate redus; - diminu n intensitate sau dispar n cursul tratamentului; - impun rar ntreruperea administrrii. I. Efectul teratogen - a fost observat la sobolani dup unele piperazine (ciclizin, clorciclizin, meclizin); - a fost mentionat si la doxilamin; - la om, nu s-a stabilit o corelatie cert ntre administrarea acestor AH1 si aparitia malformatiilor congenitale dar se consider riscant administrarea lor n sarcin. II. Cele mai frecvente efecte adverse ale AH1 se observ pe sistemul nervos central. a) Dintre acestea, cea mai comun manifestare este actiunea deprimant; - se manifest n mod obisnuit prin sedare, somnolent, oboseal; - este variabil, n functie de reactivitatea individual; - este accentuat de etanol si alte deprimante ale sistemului nervos central; - are repercursiuni asupra activittilor fizice si psihice,n care atentia si coordonarea motorie sunt pe prim plan; - apare la toate clasele chimice, dar este mai frecvent si mai exprimat la etanolamine si fenotiazine; - este minim sau absent la AH1 din generatia nou (''de zi'') care nu ptrund n sistemul nervos central; b) Fenomenele de stimulare nervoas - Constau n: - neliniste, iritabilitate, insomnie; - uneori manifestri psihotice; - tremor, incoordonare motorie, atetoz, ataxie; - Apar mai ales n caz de supradozare sau intoxicatie acut, dar uneori si la doze terapeutice; - Au o incident mai crescut la copil; - Se pot manifesta la acelasi subiect, ntr-o anumit succesiune, mpreun cu efectele sedative; - Apar mai frecvent la alchilamine; - Reactiile psihotice pot fi cupate de neuroleptice, (fenotiazine,butirofenone) desi fenomenele de stimulare nervoas, pot fi produse chiar de fenotiazinele cu efecte AH1 ( prometazin); c) Alte efecte minore, pe sistemul nervos central:

FARMACOLOGIE
- ameteli, cefalee, tinnitus; - tulburri de vedere, diplopie; d) Fenotiazinele (cu actiune antidopaminergic important) produc efecte extrapiramidale de tip parkinsonian; III. Efectele adverse digestive, reprezint ca frecvent al doilea grup; - Constau n : - greturi, vrsturi, disconfort epigastric; - tulburri de tranzit (diaree sau constipatie); - inapetent; - stimularea apetitului si cresterea n greutate (ciproheptadin, astemizol) IV. Fenomenele adverse cardio-vasculare au o frecvent redus; - Se manifest prin: - palpitatii, senzatie de slbiciune; - senzatie de compresiune toracic; - hipotensiune; - aritmii ventriculare grave, la doze mari de terfenadin si astemizol. V. Efecte antimuscarinice: - reducerea secretiilor exocrine si '' uscciunea mucoaselor''; - lacrimal; - nazal; - bronsic (cu iritare, tuse si dificultatea eliminrii secretiilor cu vscozitate crescut) - bucal si faringian (xerostomie, disfagie); - diminuarea secretiilor gastrice si intestinale; - constipatie; - disurie; - tahicardie; - disurie; - tulburri de vedere; - fenomene psihotice; VI. Reactii alergice: - Se observ mai ales dup aplicare local; - Apar (rar) si dup administrare oral si parenteral: - reactii cutanate (urticarie) (dar si fotosensibilizare); - febr; - leucopenie, agranulocitoz, anemie hemolitic; - Unele AH1 pot elibera histamin; VII. Inhibitia testelor cutanate la alergeni - Ca si glucocorticoizii, antihistaminicele H1 se retrag inainte de efectuarea acestor teste; F. Intoxicatia acut cu antihistaminice AH1 Este favorizat de larga utlizare, ca automedicatie, a acestor medicamente; Surprinztor, intoxicatia acut cu AH1 este (totusi) relativ rar; Indicele terapeutic ridicat ofer o sigurant crescut n utilizare si reduce astfel riscul aparitiei intoxicatiilor acute severe; In cursul intoxicatiei acute domin simptomatologia nervoas; deprimare si/sau stimulare; La adult supradozarea si intoxicatia acut provoac deprimarea sistemului nervos central, cu somnolent, letargie sau com, urmate de fenomene de stimulare, convulsii, depresie postictal. La copil, cel mai adesea fenomenele de excitatie nervoas sunt dominante; Unele simptome sunt similare celor din supradozarea cu anticolinergice (atropin): - pupile fixe si dilatate;

FARMACOLOGIE
- congestia fetei; - tahicardie; - xerostomie; -hiperexcitabilitate nervoas, convulsii tonico-clonice, halucinatii; -hipertermie (mai ales la copil); Intoxicatia sever se caracterizeaz prin: - edem cerebral; - com profund; - hipotensiune, colaps; - poate fi urmat de deces Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute -2 ore, iar moartea se poate produce la 2-18 ore sau uneori la cteva zile de la intoxicatie; Tratamentul intoxicatiei acute are n vedere: - eliminarea AH1 (spltur gastric); - sustinerea functiilor vitale. De remarcat riscul mai redus al depresiei respiratorii comparativ cu alte clase de medicamente neurotrope; - antagonizarea convulsiilor (nu se utilizeaz barbiturice cu durat lung de actiune). G. Indicatii terapeutice I. Utilizarea fireasc, cea mai larg este n reactiile alergice si anfilactoide n care histamina are o participare consistent; a) In reactiile anafilactice grave (soc anafilactic, angioedem, bronhospasm) efectul AH1 este slab, fr valoare terapeutic. Este iluzorie si totodat gresit ideea tratrii acestor boli numai prin AH1 deoarece ele nu blocheaz actiunea numerosilor mediatori eliberati n cursul reactiilor alergice. 1) In socul anafilactic, n angioedem, AH1pot fi administrate i.v. , eventual, numai dup tratamentul cu adrenalin si glucocorticoizi; In cazul reactiilor anafilactice si anafilactoide la AH1, se poate ncerca prevenirea acestora prin administrarea anterioar a AH1. Unele preparate contin n acelasi recipient antihistaminicul H1 si medicamentul cu risc alergic (penicilina G cu clemizol sau cu clorfenamin); 2) In astmul bronsic, contributia terapeutic a AH1 rmne controversat. Cu certitudine, nu sunt medicamente utile n criza de astm bronsic, iar n tratamentul de fond, efectele sunt de cele mai multe ori nesemnificative. Si n acest caz, AH1 sunt ineficiente fat de mediatorii inflamatiei implicati n patogeneza astmului bronsic; Uneori AH1 pot avea chiar efecte defavorabile n astmul bronsic: - unele pot produce ele nsele bronhospasm(rar ns); - reduc volumul,cresc vscozitatea si mpiedic eliminarea secretiilor bronsice; Eventualul beneficiu terapeutic se poate realiza prin: - posibilul efect bronhodilatator; - profilaxie fat de agentii bronhospastici (alergeni, substante iritante); Valoarea terapeutic este n schimb mult mai ridicat la AH1 cu efecte de blocare a eliberrii histaminei mastocitare (ketotifen); In aceste conditii, n astmul bronsic, AH1: - nu se retrag la pacientii ce prezint concomitent rinit, conjunctivit sau dermatoze alergice; - nu sunt contraindicate, dac nu au produs reactii adverse anterior, la pacientii respectivi.

FARMACOLOGIE
b) In reactiile anafilactoide si n cele alergice de tip imediat, cu component exudativ important,dar limitat ca teritoriu, (rinite si conjunctivite alergice, dermatoze alergice, alergii alimentare) AH1 au o valoare stabilit prin eficacitatea lor n general bun . Efectul este simptomatic, paliativ prin reducerea moderat a intensittii reactiilor alergice. Rezultatele sunt mai bune n utilizare preventiv , anterior expunerii la alergeni , sau la nceputul bolii (n polenoze) cnd ncrcarea cu alergeni este mai redus. Eficacitatea lor poate fi crescut prin asociere cu decongestante ale mucoaselor si cu terapii de desensibilizare. 1) Conjunctivita alergic (sezonier), rspunde favorabil la AH1. Acestea se administreaz oral sau chiar sub form de colir (antazolina si levocabastina). Actioneaz asupra pruritului si lcrimrii. 2) Rinita alergic. Sunt influentate rinoreea, pruritul si strnutul. Forma sezonier rspunde mai bine la AH1 ca si forma cronic. Rinita vasomotorie si rinita comun (guturai) sunt mai putin influentate de tratamentul cu aceste medicamente. - prin efectul antimuscarinic, unele AH1 pot reduce temporar rinoreea,dar nu afecteaz reactia vasomotorie. 3) In alergiile alimentare ,AH1 se pot utiliza cu rezultate bune 4) Dermatoze alergice Urticaria acut rspunde favorabil la AH1. Dintre simptome, pruritul este semnificativ influentat; mai putin eritemul si edemul. Urticaria cronic este incomparabil mai putin controlat prin antihistaminicele H1, comparativ cu forma acut. Asocierea cu AH2 poate creste eficacitatea. Dintre formele de urticarie fizic, urticaria colinergic poate fi influentat, iar n urticaria la rece, AH1 se pot utiliza profilactic. Dermatita atopic Efectul cel mai bun l au AH1 cu actiune sedativ important (trimeprazina) ce se administreaz seara. Sedarea ar fi terapeutic chiar mai important dect actiunea antipruriginoas. Dermatita de contact . Sunt utile n primul rnd pentru efectul antipruriginos. In reactiile cutanate dup muscturi de insecte si n cele provocate de unele plante (ieder), AH1 au efecte n general bune. c)Reactiile alergice de tip III (boala serului) beneficiaz de tratamentul cu AH1. Acestea au efect notabil asupra edemelor si urticariei, dar influenteaz mai putin febra si artralgiile. II.Efectele exprimate ale AH1pe s.n.c., extind considerabil arealul terapeutic al acestor medicamente. a) Pentru efectul lor deprimant, sedativ, se utilizeaz: 1) In asociere cu alte medicamente, frecvent ca automedicatie pentru realizarea sedrii sau chiar pentru inducerea somnului (prometazina, difenhidramina, mepiramina). 2)In nevroze , ca si tranchilizante (hidroxizina). 3)In anesteziologie (mai ales fenotiazinele) - pentru efectul lor sedativ: - pre- si postoperator; - uneori n cursul travaliului; - adjuvante pentru analgezie. 4) Efectul sedativ contribuie, partial la diminuarea pruritului. b)Pentru efectul antivomitiv, prezent la etanolamine (anticolinergic) si fenotiazine (antidopaminergic si anticolinergic) se indic n: 1) Kinetoze (difenhidramin, dimenhidrinat); 2) Sindrom Menire; 3) Vrsturi de diverse etiologii (mai ales fenotiazinele).

FARMACOLOGIE
c)Unele etanolamine, prin efectele lor antimuscarinice (clorfenoxamina) au un rol minor n tratamentul bolii Parkinson sau a fenomenelor parkinsoniene aprute dup neuroleptice. III. Antihistaminicele H1 au un evident efect antipruriginos; Apare dup administrare oral sau chiar local. Se produce prin: - efect antihistaminic, local; - efect anestezic local; - efect sedativ. Pentru efectul antipruriginos, AH1 se administreaz sistemic, evitndu-se totusi aplicarea local (cutanat, ocular); Sunt indicate pentru acest efect n: - bolile alergice mentionate anterior; - dermatoze nealergice; IV. Rar, AH1 se utilizeaz ca antitusive. Efectul antitussiv se realizeaz prin actiuni: - antihistaminice H1; - anticolinergice(M); - anestezice locale; - sedative. Desi poate fi remarcabil , actiunea antitusiv are dezavantajul iritrii cilor respiratorii, a ''uscciunii'' acestora si a blocrii eliminrii secretiilor bronsice prin cresterea consistentei acestora. H.Conducerea tratamentului cu AH1 Desi relativ omogene prin activitatea lor de blocare a receptorilor H1, AH1 (clasice )posed un remarcabil grad de diversitate a efectelor farmacologice si un numr mare de preparate ce pot fi alese de medic si acceptate de pacient. Avnd la ndemn acest disponibil pentru selectie, cei mai multi medici, familiarizati cu avantajele si dezavantejele fiecrui AH1, aleg pentru diferitii lor pacienti, preparatul cel mai potrivit, n functie de situatia clinic, de eficacitate si de efectele adverse. Pentru efecte rapide se prefer clorfenamina. Efecte de lung durat se obtin dup astemizol, terfenadin, cetirizin, loratadin. In afectiunile alergice, cele mai indicate sunt medicamentele cu specificitate maxim pe receptorii H1 si cu efecte minime sau nule pe alti receptori. La pacientii tratati ambulator, ce execut activitti solicitante se prescriu AH1 fr efecte deprimante pe sistemul nervos (antihistaminice ''de zi'' , din ''noua'' generatie). Actiunea sedativ prezent la AH1 vechi (''de noapte'') este util n bolile cu prurit intens (feroce), sau pentru inducerea somnului. In kinetoze se prefer etanolaminele, piperazinele,fenotiazinele. Pentru efectul antivomitiv se aleg fenotiazine si piperazine. La copii si vrstnici se utilizeaz AH1 cunoscute pentru eficacitatea si tolerabilitatea lor la aceste vrste. Tratamentul cu AH1 poate avea o durat de zile, dar uneori de luni sau chiar de ani. - n aceast situatie se poate schimba un AH1 cu altul, din cauza: - ineficientei; - aparitiei unor efecte adverse semnificative; - aparitiei tolerantei. I.Precautii si contraindicatii Sunt contraindicate:

FARMACOLOGIE
- n hipersensibilitatea la medicamentul(ele) respectiv(e); - n tratamentul ambulator la pacientii cu activitti ce implic atentie si coordonare motorie important (conductori auto, dispeceri,...)(AH1din ''vechea'' generatie); - anterior efecturii testelor cutanate de hipersensibilitate. Se impune prudent: - n insuficentele, hepatic si renal, grave; - la gravide; - eventual la femei, se recomand tratament cu anticonceptionale, pe perioada tratamentului cu AH1, pentru a evita sarcina; - la copii si vrstnici, dac nu exist o experient terapeutic anterioar cu medicamentul respectiv; - n epilepsie. Nu sunt active: - n socul anafilactic, angioedem si au actiune inconsistent n astmul bronsic (practic contraindicate ca monoterapie n aceste boli); J. CLASIFICAREA AH1. AH1 sunt cuprinse n 6 clase majore. Principalele lor caracteristici sunt mentionate n tabelul 1. I. Alchilamine

Actiuni antihistaminice H1 specifice. Efecte anticolinergice moderate. Sedare moderat, dar relativ frecvent stimularea s.n.c. 1. FENIRAMINA. 2. BROMFENIRAMINA. 3. DEXTROBROMFENIRAMINA. 4. CLORFENAMINA (CLORFENIRAMINA). CLORFENIRAMIN+ cpr 4 mg; CHLORPHENAMINER cpr 4 mg; NAFAZOL+ solutie oftalmica (asociere cu nafazolina : clorfenamina 0,05 %); PARACETAMOL sinus ( asociere, 3 mg); RINOALERSIN (maleat ;asociere 2 mg); RINOALERSIN forte. Efectul apare la 15-60 de minute si dureaza 4-12 ore. Se administreaz la adult 2- 4 mg de 3-4 ori/zi. La copil; 0,35 mg/kg/zi n 4 prize. 5. DEXTROCLORFENIRAMINA. Unii derivati ciclici pot fi asimilati alchilaminelor. 6. DIMETINDENA(maleat) FENISTILR sol. int. 0,1% / gel 0,1%; FENISTILR retard cpr. 2,5 mg. Dup administrare oral (picturi) absorbtia este rapid. Preparatul retard este format dintr-un nvelis cu eliberare rapid si un miez cu eliberare lent. Dac n mod obisnuit t 1/2 seric este de 6 ore, dup administrarea preparatului retard , t1/2 este de 11 ore. Metabolizare important ; eliminare prin bil si urin ca metaboliti si 5-10 % nemodificat. Eliminare neglijabil prin lapte. Aplicat pe tegumente, penetreaza rapid. Efectul antihistaminic se instaleaz n cteva minute si este maxim la 2-4 ore.

FARMACOLOGIE
Indicatiile terapeutice sunt mai ales n domeniul dermatologiei, medicamentul avnd un efect antipruriginos remarcabil. Se administreaz n dermatita atopic, n alte dermatoze pruriginoase alergice si nealergice, n arsuri solare, ntepturi de insecte. In pruritul feroce sau cu leziuni cutanate extinse, tratamentul se face att pe cale intern ct si local. La adult si copil peste 12 ani se administreaz 3-6 mg/zi n 3 prize. La copil se poate administra din prima lun, sub form de picturi. Medicamentul prezint o bun tolerabilitate. 7. TRIPROLIDINA. 8. FENINDAMINA. 9. AZELASTINA(ALLERGODILR ; cpr. filmate 2 mg; spray nazal) Derivat de azepinftalazinon. Pe lng actiunea anti H1: - inhib eliberarea histaminei din mastocite; - inhib biositeza leucotrienelor; - inhib generarea speciilor reactive de oxigen n neutrofile. Se indic pe cale intranazal n rinitele alergice; Spre deosebire de alte AH1 are efecte favorabile n tratamentul de fond al astmului bronsic. II. Etanolamine Se caracterizeaz prin -sedare pronuntat. -efecte antimuscarinice marcate. 1.DIFENHIDRAMINA Efecte antihistaminice, anticolinergice si sedative marcate. Are si efecte anestezice locale. Se indic att n bolile alergice, ct si n kinetoze, sindrom Menire si ca sedativ- hipnotic. 2. DIMENHIDRINAT XALINATR; drj. retard 0,2 g sirop 16,5 mg/5mL; flacon 100 mL. Este cloroteofilinat de difenhidramin. Remarcabil efect n kinetoze si sindroame labirintice. Bine suportat se administreaz la copii: - 3-12 luni - 3x1 lingurite/zi; - 1-12 ani - 3x2 lingurite/zi; - adulti - 0,2 g de 2-3ori/zi. 3. BROMDIFENHIDRAMINA 4. CLORFENOXAMINA CLORFENOXAMINA+ drj. 0,02 g. Ca si celelelalte etanolamine are efecte AH1, anticolinergice, sedative si miorelaxante centrale pronuntate si este de asemenea un anestezic local. Efect rapid, ce se mentine 3-6 ore. Tratamentul se individualizeaz - la adulti se indic 20 - 40 mg de 2-3 ori/zi; - la copil ntre 2-12 ani dozele se reduc corespunztor. 5. ETOLOXAMINA AH 3 R drj. 0,05 g

FARMACOLOGIE
6. CARBINOXAMINA 7. DOXILAMINA Derivatii ciclici urmtori sunt similari etanolaminelor. 8. CLEMASTINA( fumarat) CLEMASTIN+ cpr 0,001 g; TAVEGYLR cpr. 0,001 g; fiole 2 mg/ 2 mL; sirop 0,067% . Antihistaminic puternic, cu efect relativ prelungit (12 ore) . Actiuni sedative si anticolinergice moderate. Efect antivomitiv marcat. Se administreaz 2x1 mg/zi,iar n urgente medicale 2mg. i.m.sau i.v.,lent 9. SETASTINA LODERIX R cpr 0,001 g 10. OCTASTINAR III. Etilendiamine Unele dintre cele mai specifice AH1 . Efecte sedative relativ reduse, activitate anticolinergic minim. Dintre efectele adverse se remarc cele pe aparatul digestiv: dureri epigastrice, greturi, inapetent. 1. FENBENZAMINA. 2. MEPIRAMINA (pirilamina) Este una dintre cele mai specifice AH1, cu efecte anticolinergice nesemnificative. 3. CLOROPIRAMINA (clorhidrat) NILFAN+ drj. 0,025 g. Etilendiamin clasic, cu efect sedativ moderat. Se administreaz p.o. 0,025 g de 2-4 ori/zi, iar la nevoie si i.m. sau i.v. (lent) 0,02g. 4. TRIPELENAMINA (tripellenamine) AH1 selectiv. Administrat i.v. mpreun cu pentazocina (opiaceu) la toxicomani, produce efecte euforice. Derivatii ciclici urmtori contin gruparea etilendiamin. 5. CLEMIZOL. 6. ANTAZOLINA. Efectul iritant la aplicare local este mai redus comparativ cu alte AH1. Se utilizeaz n asociere cu decongestantele n conjunctivitele alergice. SPERSALERGR -sol. oftalmic 0,05 % mpeun cu tetrahidrozolina. IV. Piperazine 1. CICLIZINA. 2. CLORCICLIZINA. AH1 consacrat, cu efecte sedative reduse, cu durat lung de actiune. 3. HIDROXIZINA. Efecte sedative pronuntate, efecte anticolinergice marcate. Utilizat pentru efectul antipruriginos. Se indic frecvent n nevroze ca si tranchilizant. HIDROXIZIN + drj. 0,025 g. 4. MECLOZINA (MECLIZINA) EMETOSTOPR cpr. 25 mg. Efect anticolinergic moderat, efect antivomitiv marcat.

FARMACOLOGIE
Actiunea apare dup o or si dureaz pn la 24 de ore. Util n kinetoze, afectiuni nsotite de prurit. Dozele n kinetoze (25-100 mg) se administreaz cu o or anterior cltoriei. In labirintite se poate ajunge la 25-100 mg/zi. 5. BUCLIZINA. Efect de lung durat. 6. OXATOMIDA. TINSETR cpr. 0,03 g. Absorbtie rapid din tractul digestiv. Legare masiv (91%) de proteinele plasmatice. Pe lng efectele AH1: - inhib degranularea mastocitar; - blocheaz efectele serotoninei si ale leucotrienelor (nu are ns efecte anticolinergice). Se indic n afectiuni alergice 2x0,03 g/zi sau 2x0,06 g/zi. Efecte adverse: - sedare moderat, cresterea apetitului, efecte extrapiramidale. 7. CETIRIZINA. ALERIDR cpr. 0,01 g ZYRTECR cpr. 0,01 g Apartine generatiei '' noi'' de AH1: - efect sedativ redus - fr actiune anticolinergic si antiserotininic. Absorbtie digestiv bun; se leag n proportie mare de proteinele plasmatice. Doza uzual 10 mg/zi. Prudent la copii si vrstnici. 8. CINARIZINA (CINNARIZINE) si 9. FLUNARIZINA - au multiple alte actiuni farmacodinamice. V. Piperidine Clasa de antihistaminice H1 cu cei mai numerosi reprezentanti ai antihistaminicelor '' de zi''. 1. EBASTINA KESTINER cpr. 0,01 g Lipsit de efecte sedative si antimuscarinice; Se administreaz 10-20 mg/zi n urticarie acut, rinit alergic; Risc de producere a aritmiilor ventriculare n asociere cu macrolide si azoli antifungici si la pacientii cu interval QT prelungit. 2. CAREBASTINA ( metabolit al ebastinei) 3. CABASTINA 4. LEVOCABASTINA Se foloseste local sub form de colir si pulverizatii intranazale. HISTIMETR flac. presurizat 0,5 mg/1 mL. 5. BAMIPINA SOVENTOLR, SOVENALR cpr. filmat 0,05 g SOVENTOLR gel 0,02 g/1 g Antipruriginos si antiinflamator cu actiune sedativ.

FARMACOLOGIE
Se administreaz p.o. 0,05 de 3-4 ori pe zi. Dup aplicare local efectul apare la 5-20 minute si dureaz 2-4 ore. Prudent la aplicare cutanat pe suprafete lezate, extinse. 6. ACRIVASTINA 7. AZATADINA 8. LORATADINA LATOREN R cpr. 0,01 g CLARITINER cpr. 0,01 g sirop 1 mg/1 mL. AH1 '' de zi''. Durat lung de actiune. 9. TERFENADINA HISTADINR , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL. TERFENA R , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL. TERIDINR , cpr. 0,06 g; sirop 0,03 g/5 mL. TERIDINR , forte, cpr. retard 0,12 g. Piperidin din generatia a 2-a (''de zi '') - fr efecte sedative si anticolinergice; - legare masiv de proteinele plasmatice (97%); - durat lung de actiune (12-24 ore); - actiune de tip ireversibil pe receptori H1. Se administreaz 2x0,06g/zi. Efecte adverse: aritmii cardiace ventriculare (vezi astemizol si elastin). 10. ASTEMIZOL HISMANALR cpr. 0,01 g. sol. uz intern 1mg/1 mL (100 mL) R junior, cpr. 0,005 g. HISTALONG AH1 ''de zi'' (nu ptrunde prin bariera hemato-encefalic). Actiune de tip ireversibil pe receptori H1. Efect lent, dar de lung durat (> 24 ore). - t 1/2 ; 20 ore; metaboliti 160-480 ore. Nu are la dozele obisnuite efecte anticolinergice. La doze mari, efecte antiserotoninice (crestere n greutate). Dozele obisnuite : 10 mg/zi la adult. La copii > 2 ani, 2 mg/10 kg/zi. Principalele efecte adverse: - stimulare apetit, cu crestere n greutate. - aritmii ventriculare grave. 11. CIPROHEPTADINA CIPROHEPTADINA+ cpr. 0,004 g. PERIACTIN R cpr. 0,004 g. PERITOLR cpr. 0,004 g; sirop 2 mg/ 5 mL. Medicament cu multiple actiuni farmacodinamice pe lng efectele AH1: - antimuscarine; - antiserotoninic; - blocant pe canale de calciu; - sedativ central.

FARMACOLOGIE
Dup administrare oral, absorbtie bun. Metabolizare complet; metabolitii eliminati pe cale renal si digestiv. Efectul dureaz 4-6 ore. Utilizri terapeutice: principala indicatie terapeutic este n bolile alergice: - rinite si conjunctivite (prin actiunea anticolinergic util si n rinita comun). - dermatoze pruriginoase: - urticaria acut si angioedemul se trateaz cu mijloace mai energice; - urticaria la alergici ar rspunde foarte bine la administrarea ciproheptadinei; - urticaria pigmentosa bulosa; - diferite forme de anorexie; - sindromul serotoninic; - sindromul carcinoid; - investigational n unele boli endocrine (sindrom Cushing sindrom galactoree - amenoree). Posologie: - La adult p.o., 4 - 20 mg/zi (maximum 32 mg/zi); - Copii: 2-6 ani 3x2 mg/zi (maximum 8 mg/zi); 7 - 14 ani 3x4 mg/zi (maximum 16 mg/zi). Efecte adverse: - similare celor ale AH1 cu proprietti sedative si M colinolitice; Contraindicatii - copii sub 2 ani. 12. PIMETIXENA OLD ZADITEN R. 13. KETOTIFENA ( v. inhibitori ai degranulrii mastocitare). VI. FENOTIAZINE Fenotiazinele ca si grup terapeutic se ncadreaz printre medicamentele neuroleptice. Au actiuni farmacodinamice multiple: - antihistaminice (AH1); - anticolinergice (M si N); - antiserotoninice; - alfa-adrenolitice; - anestezice locale. Unele dintre ele au marcate efecte AH1. 1. PROMETAZINA ROMERGAN+ drj. 0,025 g ( 0,030 g maleat); sirop 0,124 % (125 mL); fiole 0,05 g/2 mL. PHENERGANR sirop o,1%. Prezint actiunile mentionate ale fenotiazinelor. Dintre antihistaminicele mentionate, prezint cea mai intens activitate M colinolitic. Are un marcat efect sedativ. Absorbtie bun digestiv, dar disponibilitate redus (25%). Efectul se instaleaz relativ lent si dureaz ntre 4 si 12 ore. Distributia este larg n toate compartimentele organismului, inclusiv n s.n.c.. Indicatii terapeutice:

FARMACOLOGIE
- Este un AH1 cu intense efecte sedative,chiar hipnotice (''de noapte''); - Se utilizeaz n afectiuni alergice nsotite de prurit (pentru efectul sedativ, administrare seara). In aceste conditii, ca si n ntepturi de insecte si arsuri superficiale se poate folosi sub form de crem 2%, aplicat local. -Pentru efectele deprimante nervoase se indic: - ca si sedativ si hipnotic (uneori); - n kinetoze si ca antivomitiv si n vrsturi de diverse etiologii; - n anesteziologie (premedicatie). Posologie: - ca medicament AH1, se ia seara la culcare 0,025 g. Uneori sunt necesare 1-2 doze si n cursul zilei , la mese. Efecte adverse: - sedare excesiv, somnolent; - tulburri extrapiramidale; - excitatie nervoas (mai ales la copil); - hipertensiune sau hipotensiune arterial; - icter; - leucopenie, exceptional agranulocitoz; - eruptii cutanate, fotosensibilizare. 2. ALIMEMAZINA THERALENE cpr. 0,005 g. Multiple efecte: - sedativ; - antiserotoninic; - anticolinergic, antiemetic, spasmolitic; - antidopaminergic; - antitusiv. Efectul ncepe la 15 - 20 de minute si dureaz 6 - 8 ore. Se administreaz p.o. 5 -40 mg/zi n mai multe prize. La copil 0,5 - 1,0 mg/kg/zi, divizat. Efecte adverse: - atropinice; - alergice (cutanate, agranulocitoz); - reactii extrapiramidale. 3. DIETAZINA. 4. HISTANTINR . 5. MECHITAZINA (MEQUITAZINE). 6. TRIMEPRAZINA Efecte sedative pronuntate. Preferint n administrare unic; seara pentru efectul antipruriginos (si sedativ) n dermatita atopic, la copil. Antihistaminicele blocheaz efectele histaminei pe receptori. Primele medicamente antihistaminice utilizate antagonizau numai unele efecte ale histaminei; ulterior s-a vzut c aceste tipuri de efecte sunt determinate prin actiune pe receptori numiti H1. Medicamentele antihistaminice H 1 sunt reprezentate printr-un mare numr de compusi. Specificitatea pe receptorii H este nalt comparativ cu receptorii H 2 si H3. In schimb cele mai multe medicamente anti-H1 actioneaz si pe receptorii altor mediatori chimici (M-colinergici, triptaminergici, alfa-adrenergici) si au si alte proprietti farmacodinamice. In acest fel, atribuirea propriettii de antihistaminic tuturor propriettilor farmacologice ale acestor medicamente este fortat. Efectele lor reprezint multiplele actiuni la nivel celular.

FARMACOLOGIE
Antihistaminicele H 1 posed suficiente proprietti comune si acest fapt explic discriminarea observat experimental intre aceste medicamente si serul fiziologic. FARMACOCINETICA Absorbtie-Majoritatea se absorb bine dup administrarea per os. Distributie _ Cele mai multe si mai ales cele mai vechi sunt distribuite larg ( si n snc). Pentru cele recente un deziderat important il constituie limitarea ptrunderii in snc. Nu exist suficiente informatii asupra distributiei in piele si mucoase. Biotransformare - Majoritatea acestor medicamente se metabolizeaz in ficat si se elimin prin urin. Unii metaboliti isi pstreaz activitatea (terfenadina si astemizolul),iar alti metaboliti au chiar activitate mai mare dect a substantei initiale. Unele antihistaminice H1 sunt inductoare enzimatice. La copii epurarea poate fi mai rapid. In insuficienta hepatic, dimpotriv epurarea este mai lent. Ci de administrare - Preferabil p.o. Se pot administra i.m. si i.v. Unele sunt active si topic (cutanat si pe mucoase). Se evit aceast modalitate de aplicare din cauza sensibilizrii si fotosensibilizrii si a efectelor iritante, mai ales pe mucoase (antazolina ca si colir este mai putin iritant). EFECTE FARMACOLOGICE Blocheaz efectele histaminei pe musculatura neted: -bronsic -intestinal -partial pe muschiul neted vascular(inhib vasoconstrictia si vasodilatatia rapid). Reduc permeabilitatea capilar si totodat formarea edemului, papulei si producerea pruritului. Asupra reactiilor alergice efectele antihistaminicelor H1 sunt variabile in functie de tipul acestor reactii ,de specie si depind in ultim instant de importanta participrii histaminei in aceste procese. La om inhib pruritul si formarea edemului si mai putin hipotensiunea si bronhospasmul. Pe sistemul nervos central: Toate antihistaminicele H1 ce ptrund la acest nivel produc sedare ; efect determinat de interactiunea cu receptorii H1 . Aparitia efectelor deprimante pe snc este variabil dela un subiect la altul si depinde si de clasa chimic (etanolaminele au un efect sedativ mai pronuntat). Lipsa efectelor sedative se explic prin caracterele farmacocinetice (impenetrarea in snc). Unele antihistaminice pot avea uneori, pe lng efectele sedative si efecte excitante pe sistemul nervos central. Stimularea poat aparea chiar la doze obisnuite si constituie , de asemenea, o caracteristic a intoxicatiilor acute. Convulsiile sunt frecvente, mai ales la copii. Mai putin relevante sunt efectele antiH1 pe cord si pe vase. Antihistaminicele H1 nu influenteaz efectele histaminei pe secretia gastric. Alte efecte ale antihistaminicelor nu au legtur cu blocarea receptorilor H1. Pot apare la una sau mai multe grupe de antiH1. Astfel, chiar si efectul sedativ se produce si prin influent pe alte structuri dect receptorii H1. De asemenea efectele de tip psihomimetic apar att prin efecte anti H1 ct si anticolinergice . Caracteristic este faptul c antipsihoticele (neuroleptice) exacerbeaz efectele anticolinergice, dar cupeaz efectele de tip anti H1 . Anti H1 au si actiuni antimuscarinice. Mepiramina are cele mai reduse efecte de acest fel. Terfenadina si astemizolul sunt practic lipsite de efecte antimuscarinice. Prin efectele antidopaminergice prezente la fenotiazine se explic(alturi de efectul antimuscarinic), actiunea antivomitiv.

FARMACOLOGIE
Efectele antiserotoninice determin uneori stimularea apetitului si cresterea in greutate. Efectele alfa adrenolitice stau la originea hipotensiunii arteriale. Antihistaminicele H1 mai pot avea efecte anestezice locale, la doze mai mari de obicei dect cele obisnuite. Unele au si efecte antitusive si ,asa cum s-a mentionat ,si efecte antivomitive. EFECTE ADVERSE In functie de obiectivul terapeutic unele efecte ale antihistaminicelor pot fi considerate att terapeutice ct si adverse ( vezi sedarea snc). Efectele adverse sunt rar grave si de obicei se atenueaz sau chiar dispar dup utilizare prelungit , dar uneori sunt att de neplcute nct impun intreruperea tratamentului. Efectul advers cel mai frecvent ntlnit const in deprimarea sistemului nervos central cu aparitia somnolentei, oboselii si chiar a strilor confuzive. Acest efect este potentat de etanol si alte deprimante ale snc. Uneori sedarea este dorit. Acest efect deprimant are repercursiuni importante asupra activittii fizice si psihice, si chiar asupra sigurantei exercitrii unor activitti ce necesit reflexe promte (conductori auto, lucrtori la nltime etc). ALTE EFECTE. Pe snc - ameteli, tinnitus, incoordonare motorie, tulburri de vedere, euforie, tulburri psihotice, insomnii, tremor. Fenomenele de excitatie pe snc apar mai frecvent la copil si pot fi atenuate prin neuroleptice. In cazul intoxicatiilor, pe lng feno- menele de excitatie se mai observ convulsii, tahicardie sinusal, pupile fixe midriatice, flushing, xerostomie, retentie de urin, simptome intlnite si in intoxicatia cu atropin. Moartea poate sur- veni prin colaps si stop cardiac, dup 2-18 ore de la producerea intoxicatiei. Tratamentul const in splturi gastrice, sustinerea functiilor vitale. Din fericire respiratia este mai putin afectat. In ordinea importantei ca incident de aparitie sunt efectele adverse digestive, mai frecvente dup etilendiamine. Acestea constau in inapetent, greturi, vrsturi, dureri epigastrice, tulburri de tranzit. De remarcat efectul orexigen, cu cresterea greuttii corporale observat dup ciproheptadina si astemizol. Efectele antimuscarinice constau in xerostomie, iritare si tuse prin reducerea secretiilor respiratorii, disurie cu retentie de urin, tulburri de vedere. Mai pot aparea la antihistaminicele mai vechi, efecte pe cord (palpitatii, hipotensiune, senzatia de compresiune toracic, slbiciune). Astemizolul si terfenadina, mai ales dup doze mari, produc aritmii ventriculare. Antihistaminicele pot determina ele nsele reactii alergice. Dup administrarea oral si parenteral se observ eruptii cutanate, febr, leucopenie pn la agranulocitoz, anemie hemolitic. Reactiile alergice apar mai frecvent dup aplicarea local cnd se mai observ fotosensibilizare si iritare . Efectul teratogen este suspicionat pentru unele antihistaminice H 1 (doxilamin) , fr a fi dovedit indubitabil. Inhibitia reactiilor de testare a alergenului este obisnuit si explicabil dup administrarea antihistaminicelor H1. MEDICAMENTE CU ACTIUNE PE SISTEMUL HISTAMINERGIC 1. Histamina (ca mediator chimic). 2. Inhibitori ai biosintezei histaminei. 3. Inhibitori ai eliberrii histaminei. 4. Agonisti ai histaminei

FARMACOLOGIE
4.1. Neselectivi 4.2. Selectivi 4.2.1. Selectivi pe receptorii H1 4.2.2. Selectivi pe receptorii H2 4.2.3. Selectivi pe receptorii H3 5. Antagonisti ai histaminei 5.1. Antagonisti H1 (antihistaminice clasice) 5.2. Antagonisti H2 5.3. Antagonisti H3

HISTAMINA A. PROPRIETTI FIZICO-CHIMICE - Amin biogen, hidrofil - Derivat de imidazol, baz puternic - La pH-ul organismului se gseste ca si cation univalent B. RSPANDIRE NATURAL - Sintetizat n 1907, apoi decelat n bacterii, plante, animale - Aproape fiecare tesut poate sintetiza histamina C. BIOSINTEZ - Are loc din aminoacidul. precursor histidina, captat din snge n tesuturi - Reactia este catalizat de: - histidindecarboxilaz, enzim specific,inductibil, careare ca si cofactor piridoxal-fosfatul - L-aromatic aminoacid decarboxilaza, cu numeroase substrate(L- DOPA, 5- OH triptamina) - Alfa F- metilhistidina (FMM) este un inhibitor specific, selectiv si ireversibil al histidindecarboxilazei - Tritoqualine ( HypostaminR) inhib de asemenea histidindecarboxilaza si se utilizeaz n tratamentul unor boli alergice. D. STOCARE - organele cele mai bogate n histamin sunt: - intestinul subtire - tegumentele - plmnul - n tesuturi se gseste n: - celule sanghine: - bazofile, dar si monocite, granulocite si trombocite; - mastocite (echivalentul tisular al bazofilelor); - celule enterocromafin-similare (like); - neuroni; - celule proliferante In fapt exist 3 tipuri de depozite de histamin: a) granular, n mastocite si bazofile. In granule histamina se gseste asociat ntr-un complex cu heparina si o protein acid. Turnover-ul histaminei granulare este lent, refacerea depozitelor necesit sptmni.

FARMACOLOGIE
b) neuronal (histamina are rol de mediator chimic) - n SNC neuronii histaminergici se gsesc ntr-un numr limitat de nuclei (.magnocelulari din hipotalamusul posterior) - periferic, fibre histaminergice, au fost depistate n retin, tract digestiv. - depozitul neuronal are un turnover intermediar. c) extraneuronal, nonmastocitar. In celulele proliferante, histamina se gseste liber n citoplasm. Turnover-ul este foarte rapid. E. ELIBERAREA HISTAMINEI a) Din fibre nervoase: prin stimulare b) Din mastocite: 1) prin exocitoz. Procesul de eliberare se face prin degranulare, cu consum de energie. Angajeaz mecanisme ce duc la cresterea concentratiei intracelulare a calciului. 2) eliberare rapid, fr consum de energie, fr degranulare. - Din mastocite histamina este eliberat npreun cu numerosi alti mediatori ai inflamatiei (icosanoizi, bradikinin, enzime, citokine) - Eliberarea depozitului mastocitar se observ ntr-un numr crescut de situatii clinice: - reactii anafilactice. Sensibilizarea anterioar genereaz IgE ce se fixeaz pe receptori membranari mastocitari. Cuplarea antigenului cu moleculele IgE activeaz acesti receptori, cu stimularea secvential a fosfolipazei C si cresterea concentratiei intracelulare a calciului. Este stimulat degranularea si exocitoza continutului granular. - n mod similar, produc degranulare anafilatoxinele C3a si C5a generate prin activarea complementului, crescnd permeabilitatea membranei pentru calciu. -degranularea poate fi produs si prin mecanisme neimunologice , n cursul unor reactii anafilactoide declansate de numeroase toxine si medicamente: - substante de contrast; -numeroase baze organice, mai ales la administrarea i.v. (tubocurarina, opiacee -morfin, codein- , substituenti de mas plasmatic, vancomicin). Polimixina B si compusul 48/80,produc degranulare prin mobilizarea Ca 2+ din depozitele intracelulare. -veninuri animale (ex.: mastoparan din viespe) prin stimularea direct a proteinelor G si apoi a fosfolipazei C. - histamina poate fi eliberat si nespecific, fr consum de energie, prin unele substante chimice si factori fizici (temperatur, radiatii) -eliberarea de histamin este influentat si de alti receptori membranari ai mastocitelor dect cei pentru imunoglobuline. - cresterea concentratiei intracelulare a cAMP reduce eliberarea histaminei, iar cresterea cGMP o augmenteaz - stimularea receptorilor H3 ar inhiba de asemenea eliberarea histaminei si chiar biosinteza ei. - exist un grup de medicamente cu actiune specific de inhibitie a eliberrii histaminei (cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen) - de asemenea glucocorticoizii inhib eliberarea histaminei. F. METABOLIZARE Inactivarea histaminei are loc prin : - transacetilare - N-metiltransferaz - Imidazol - N-metiltransferaz - Diaminooxidaz (inhibat de IMAO) La om principalele ci de metabolizare (80%) sunt ultimele dou cu producerea de acid metilimidazolacetic si acid imidazolacetic (ca ribozid).

FARMACOLOGIE
G. ROLUL HISTAMINEI IN ORGANISM - mediator chimic n s.n.c.(cu rol de reglare) - homeostazia cardiovascular - ciclul somn - veghe - comportamentul pentru ingestia de lichide - controlul hipofizei - stimularea aferentelor senzoriale - reglarea tonusului si a permeabilittii vasculare. - stimularea secretiei gastrice. - proliferarea celular - modularea rspunsului imun (imunodepresie) H. ROLUL HISTAMINEI IN PATOLOGIE - reactii anafilactice; - reactii imune cu activarea complementului; - reactii anafilactoide; - participarea n procesele inflamatorii (flogogen); - prin efectul algogen n: durere,cefalee,prurit - posibil n unele afectiuni psihice. Concentratiile histaminei cresc n organism n : - mastocitoza sistemic; - urticaria pigmentosa (mastocitoza localizat) - tumori carcinoide gastrice - leucemia mieloid (cu bazofile) - procese proliferative I. RECEPTORII PENTRU HISTAMIN Receptorii pentru histamin sunt cuplati cu proteinele G. a) Receptorii H1 actioneaz prin activarea fosfolipazei C, cu cresterea calciului intracelular. Activarea lor produce pe diversele structuri functionale efecte variate: - contractie pe musculatura neted din bronsii, tract digestiv, vasele mari (vene, uneori artere), uter. - celule endoteliale - contractie, cu cresterea permeabilittii vasculare. - eliberarea de monoxid de azot,prostaciclin(vasodilatatie), PAF, factor von Willebrand - cord (pe nodul A-V) - efect dromotrop negativ - neuroni - activare (de cele mai multe ori) - deprimare - stimularea aferentelor nervoase - stimularea glicogenolizei cerebrale - structuri neuro-endocrine cu eliberarea de mediatori chimici si hormoni - catecolamine - enkefaline - ACTH - vasopresina b) Receptorii H2 sunt cuplati pozitiv cu adenililciclaza prin proteinele G. Sunt localizati pe: - celule parietale gastrice si stimulati declanseaz secretia de acid clorhidric si factor intrinsec. - musculatura neted

FARMACOLOGIE
- vase (relaxare) - bronsii si uter de sobolan (relaxare, efecte nerelevante ) - miocard (stimulare) - efect inotrop pozitiv - efect cronotrop pozitiv - s.n.c. (deprimare) - limfocite T helper(ajuttoare)(blocarea efectului proliferativ) c) Receptorii H3, localizati preponderent presinaptic; localizati ca autoreceptori produc:- inhibitia eliberrii si biosintezei histaminei din fibrele nervoase si mastocite; ca heteroreceptori determin: - inhibitia eliberrii altor mediatori chimici (5HT, catecolamine, acetilcolina, tahikinine) J. EFECTE FARMACOLOGICE La om histamina are ca efecte mai importante vasodilatatia, cresterea permeabilittii vasculare, stimularea cordului, contractia musculaturii netede extravasculare si stimularea secretiei gastrice. a) Efecte cardiovasculare 1) - La unele specii (iepure) produce vasoconstrictie si hipertensiune arterial prin efect direct pe receptorii H1 din musculatura neted vascular. - La om se observ: - vasodilatatie cu nrosirea tegumentelor n partea superioar a corpului; - hipotensiune sistolic si diastolic prin scderea rezistentei periferice. - Vasodilatatia se realizeaz prin efecte de tip H1 si H2. -efectul H1: -este indirect prin eliberare de monoxid de azot (NO) din celulele endoteliale; - se produce la concentratii mici de histamin, dat fiind afinitatea ridicat a receptorilor H1. - este rapid si de scurt durat. -efectul H2: -este direct ,relaxant pe musculatura neted 2) Histamina creste permeabilitatea vascular - efectul se produce la nivelul venulelor postcapilare(nu influenteaz permeabilitatea capilarelor) - prin cresterea fluxului de fluid si celule sanghine este favorizat producerea inflamatiei. 3) Triplul rspuns al lui Lewis (1927) - apare dup injectarea intradermic a histaminei sau a unor eliberatori de histamin - const din trei elemente distincte: - inrosirea locului de injectare - are o raz de ctiva milimetri; - apare n cteva secunde si devine maxim n aproximativ un minut; - se coloreaz ulterior nspre albastru; - rezult ca urmare a vasodilatatiei (pe vasele mici) - papula -se formeaz pe locul rosetii initiale dup 1-2 minute de la injectare;

FARMACOLOGIE
- este produs prin cresterea permeabilittii vasculare - congestia - apare lent; - are contur neregulat; - se extinde pe o raz de aproximativ 1 cm, n jurul punctului de injectare; - este rezultatul vasodilatatiei neurogene, prin reflex de axon . 4) Efecte cardiace La doze conventionale chiar administrate i.v.,histamina are efecte moderate, de stimulare cu cresterea frecventei cardiace si a debitului cardiac. b)Efecte pe aparatul respirator - unele specii (cobai) sunt deosebit de sensibile la actiunea bronhoconstrictoare a histaminei. - omul se caracterizeaz printr-o sensibilitate intermediar, astmaticii fiind mult mai susceptibili la efectul bronhoconstrictor al histaminei. - la producerea bronhospasmului particip n primul rnd receptorii H1 din musculatura neted bronsic si n msur mai redus stimularea aferentelor vagale. c)Efecte pe alte organe cu musculatura neted - ileonul izolat de cobai este n mod particular sensibil la efectul contractil al histaminei si este utilizat chiar ca si metod de dozare biologic pentru histamin. - la om poate stimula musculatura intestinal. Are efecte reduse ns pe vezicula biliar, vezica urinar, uter. d)Efecte pe secretiile exocrine - stimuleaz celulele parietale gastrice(efect H2): -creste secretia gastric acid - la om creste si secretia de factor intrinsec si pepsin - pe alte secretii exocrine histamina are efecte inconsistente e)Efecte pe sistemul nervos - prin stimularea aferentelor nervoase poate produce prurit si durere. - nu ptrunde n s.n.c.,dar administrat la animal n ventriculii cerebrali determin: - modificri comportamentale (reactie de trezire); - scderea temperaturii corporale; - cresterea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale; - uneori vrsturi; - toate aceste efecte sunt de tip H1 - prin stimularea receptorilor H2 s-ar produce efecte de deprimare pe s.n.c. f)Efecte pe sistemul imun - histamina particip alturi de alti mediatori ai inflamatiei n procesele inflamatorii; - efectul proinflamator se realizeaz si prin cresterea permeabilittii vasculare si prin stimularea aferentelor nervoase si sunt de tip H1; - prin efecte H2 poate bloca eliberarea continutului granulelor mastocitare, efect modest si clinic nerelevant; - histamina, prin efecte H2 , blocheaz stimularea prin antigene si mitogene a unor limfocite ajuttoare (helper). Rezult un efect imunodeprimant. g)Efecte asupra proliferrii celulare - histamina favorizeaz proliferarea celular si grbeste vindecarea plgilor. K. EFECTE ADVERSE - la om apar deobicei dup doze mari sau n cursul reactiilor anafilatice

FARMACOLOGIE
- manifestarea extrem realizeaz socul histaminic cu colaps; - n mod obisnuit la doze moderate si mari se observ: - nrosirea fetei(flushing), ameteli, cefalee pulsatil; - hipotensiune, tahicardie; - dispnee, bronhospasm; - gust metalic, vrsturi,dureri abdominale, diaree - efectele adverse vasculare si respiratorii pot fi tratate cu adrenalin. L. UTILIZARILE HISTAMINEI Histamina are indicatii terapeutice limitate. Se utilizeaz pentru testarea capacittii secretorii acide gastrice. Toate celelalte indicatii n scop diagnostic sau terapeutic sunt minore. a) Utilizri n scop diagnostic 1. Testarea capacittii secretorii gastrice Se administreaz histamin (de obicei fosfat) s.c precedat de un antihistaminic H1. Exist dou modalitti de testare: - diagnosticul aclorhidriei histaminorefractare; - testul maximal cu histamin (0,04 mg/kg s.c.) 2. feocromociton; 3. sindrom Meniere; 4. disautonomie familial ; 5. testarea integrittii functionale (sdr. Raynaud) si organice (lepr) a nervilor periferici (prin tripla reactie Lewis) b)Indicatii terapeutice 1. sindrom Meniere; 2. desensibilizare n boli alergice (uneori n asociere cu gammaglobuline); 3. cefalee (desi ea nssi produce cefalee) 4. nevralgii faciale; 5. pierderea tranzitorie a auzului; 6. neoplasme (precedat de antihistaminice H2; ar ameliora evolutia terminal; 7. scleroz multipl . 8. alopecie 9. ischemie periferic M. CONTRAINDICATII - boli alergice; - boal ulceroas; - afectiuni cardiovasculare (hipotensiune arterial, insuficient cardiac, feocromocitom); - astm bronsic; - prudent la vrstnici; N. PREPARATE SI DOZE 1. Clorhidrat(diclorhidrat) de histamin(f.10/00 -1mL; f.0,10/00 -1mL) 2. Fosfat (difosfat) de histamin In testul maximal de stimulare gastric se administreaz subcutan 0,04 mg/kg histamin difosfat. 1 mg histamin = 1,668 mg diclorhidrat de histamin = 2,76 mg difosfat de histamin (anhidru) Histamina se administreaz: - intradermic; hipotensiune progresiv pn la

FARMACOLOGIE
- s.c.; - i.v. (perfuzie lent); - inhalatii; -(iontoforetic - cutanat)

AGONISTI AI HISTAMINEI Agonisti neselectivi BETAZOL(Betazole clorhidrat;Ametazole) ( HISTALOG, TESTAZID) - derivat de pirazol cu actiuni asemntoare histaminei - utilizat uneori ca alternativ pentru testarea capacittii secretorii gastrice - se administreaz s.c. sau i.v. - efecte adverse similare histaminei.

INHIBITORI AI ELIBERRII HISTAMINEI Eliberarea histaminei din mastocite poate fi redus sau blocat prin: - glucocorticoizi; - agonisti H2 si H3; - unii antagonisti H1 (ketotifen, azelastin); - agonisti ai receptorilor cuplati pozitiv cu adenililciclaza (prin cresterea concentratiei intracelulare a cAMP); - inhibitori ai degranularii mastocitare (cromoglicat disodic si medicamente nrudite); INHIBITORI AI DEGRANULRII MASTOCITARE Sunt cunoscuti si sub denumire de: - inhibitori ai eliberrii mediatorilor mastocitari; - stabilizatori ai membranei celulare mastocitare; - stabilizatori ai mastocitelor; Cele mai multe medicamente din aceast clas se utilizeaz n tratamentul astmului bronsic si al altor boli alergice (rinite, keratoconjunctivite, alergii alimentare). Aceste medicamente nu au efecte antiinflamatorii intrinseci. Efectul lor antiinflamator este indirect prin inhibitia eliberrii factorilor flogogeni sintetizati si eliberati n cursul reactiilor alergice (anafilactice) si anafilactoide. Desi initial, eficacitatea lor clinic a fost atribuit inhibitiei degranulrii mastocitare, ulterior s-a constatat c aceast actiune nu este (strict) legat de efectul terapeutic. - astfel, toate aceste medicamente au si alte actiuni farmacologice ce pot explica efectele terapeutice favorabile; - pe de alt parte, numeroase medicamente cu actiune stabilizatoare pe mastocite sunt lipsite de eficacitate n bolile alergice; Inhibitorii degranulrii mastocitare au efect eminamente preventiv. - n administrare acut blocheaz reactiile imediate prin expunere la antigeni; - cu toate acestea n bolile alergice cronice beneficiul terapeutic apare lent, progresiv, n sptmni de zile;

FARMACOLOGIE
- efectul terapeutic este mult mai evident si se observ mai rapid n conditiile evitrii expunerii la antigeni; - aceste medicamente sunt ineficace n manifestrile paroxistice ale bolilor alergice (criza de astm bronsic); CLASIFICAREA INHIBITORILOR DEGRANULRII MASTOCITARE I.Acizi 4 - oxocromomencarboxilici 1. Cromoglicat disodic ( cromolin) 2. Nedocromil 3. Tacromil 4. Evicromil 5. Terbucromil 6. Ambicromil 7. Minocromil II. Acizi 9 oxo- 2 xanten carboxilici 1. Acid xanoxic 2. Tixanox 3. Sudexanox III.Derivati acizi ai 1,10 - fenantroli 1. Bufrolina sodic IV. Benzopiranopiridine 1. Amlexanox (Amoxanox) 2. Traxanox V. Derivati de benzoclicoheptatiofen. 1. Ketotifen Dintre aceste medicamente sunt cunoscute pentru relativ larga lor utilizare terapeutic: - Cromoglicat disodic - Nedocromil - Ketotifena 1. CROMOGLICAT disodic (CROMOLIN, ALERGOCROMR, CROMOHEXALR, GASTROCROMR, INDOPREXR, INTALR, LOMUDALR, LOMUSOLR, NALCROMR, OPTICROMR, RYNACROMR, TALEUMR, VEKFANOLR, VIVIDRINR) Pulbere alb, higroscopic, solubil 1:20 n ap. Solutiile acide diluate sunt stabile. Se administreaz pe urmtoarele ci: - inhalatorie oral (pulbere, aerosoli) - intranazal (pulbere, aerosoli, picturi) - intern ( pulbere din capsule) - n sacul conjunctival (colir) - cutanat Absorbtia n general redus: - prin mucoasa digestiv sub 1%

FARMACOLOGIE
- prin mucoasa respiratorie, 7 - 8% Se elimin nemetabolizat prin urin si bil (n proportii egale); Durata de actiune este de 4-6 ore; Mecanism de actiune; - blocheaz degranularea mastocitar prin interferent cu mecanismele calcice; -mpiedic recrutarea neutrofilelor si eozinofilelor n focarul inflamator; - blocheaz efectul PAF pe eozinofile; - are actiuni complexe pe limfocitele T - augmenteaz expresia receptorului IL - 2; - nu afecteaz productia de interferon si IL-2; - antagonizeaz efectele tahikininelor (substante P) si ale capsaicinei pe fibrele senzitive. In acest fel suprim reflexele neuronale exagerate; - inhib fosfodiesteraza; - nu interfereaz cu testele cutanate de sensibilitate la alergeni; Indicatii terapeutice a)Astm bronsic Este larg utilizat n tratamentul astmului bronsic. De asemenea, n rinita alergic, conjunctivite alergice si chiar in alergiile alimentare. Studii clinice pe un numr redus de cazuri, sugereaz efecte utile n mastocitoza sistemic si localizat (urticaria pigmentosa), dermatita herpetiform, dermatita atopic, tusea dup inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. In astmul bronsic este eficace n: astmul alergic astmul de efort astmul la (aer) rece astmul la substante iritante uneori bronhospasmul la aspirin In astmul alergic cronic, efectul se instaleaz lent: - se amelioreaz functia pulmonar; - scade frecventa si gravitatea crizelor; - sunt prevenite crizele de dispnee prin expunere la antigeni; - efectul deplin se observ dup 2-6 sptmni (uneori chiar 8-12 sptmni); - hiperactivitatea bronsic diminu dup 2-3 luni; - devine posibil reducerea dozelor de bronhodilatatoare si antiinflamatoare (glucocorticoizi) si uneori retragerea (temporar) a acestora; In astmul bronsic, este mai eficace la copil (mai ales atopic) comparativ cu adultul. In astmul bronsic cromolina se administreaz prin inhalatie oral sub urmtoarele forme farmaceutice: - pulbere (prin dispozitivul SPINHALERR); - solutie pentru aerosolizare (nebulizare); - solutie n flacoane presurizate, dozate; Ultimele dou forme au o compliant mai bun si sunt nsotite de efecte adverse mai putine. Posologie n astmul bronsic depinde de forma farmaceutic - pulbere sub form de capsule; 4x20 mg/zi; - solutia presurizat,dozat ; 2x800 ug(2 inhalatii) de 4 ori pe zi. b) Rinita alergic Cromolina este mai eficace n forma sezonier dect n cea cronic.

FARMACOLOGIE
Si n aceast afectiune, efectul apare lent, dup cteva (3) sptmni. In mod evident n rinite sezoniere este mai eficace anterior expunerii la antigeni (polen). Sunt influentate mai ales strnutul, rinoreea, pruritul nazal si mai putin congestia nazal. Se administreaz sub form de: - pulbere (sub form de insuflatii) cu rezultate contradictorii. - solutii presurizate dozate 4% (5,2 mg/doz) - picturi nazale. Avantaje: - sigurant n utilizare, prin lipsa efectelor adverse majore. Dezavantaje: - ritmul de administrare (de pn la 6x/zi) - costul ridicat. c) Conjunctivita alergic Tratamentul se face cu solutie 4%, cte 1-2 picturi n sacul conjunctival de 4 ori pe zi. Rezultatele de scurt durat sunt favorabile; pe termen lung ( 6 luni - 2 ani) controlul simptomatologiei este nesatisfctor. d) Alergii alimentare Cromolina este eficace ntr-un numr de cazuri n formele cu localizri strict digestive, dar si n cele sistemice (40-50%). Cromolina se administreaz p.o. sub form de pulbere, extras din capsule si dizolvat n ap cald. Nu se amestec cu sucuri de fructe, lapte sau alimente. Efectul este dependent de doz; sunt necesare doze mai mari , de 0,4-2,4 g/zi p.o., de obicei restrictive financiar. c) Mastocitoza Eficace n 2/3 a cazurilor cu mastocitoz generalizat si la o parte a pacientilor cu mastocitoz localizat (urticaria pigmentosa). Cromolina se administreaz p.o., n doze relativ mari (160 - 800 mg/zi). Efecte adverse ale cromolinei - Cromolina este lipsit de efecte adverse majore. - nu au fost observate la animale efecte asupra fertilittii, efecte teratogene si cancerigene. - foarte rar apar reactii anafilactice sau anafilactoide grave. S-au mai descris eruptii cutanate, infiltrate pulmonare cu eozinofile. - cele mai multe efecte adverse se produc prin iritare si sunt de obicei locale: - pe cale inhalatorie, pulberea si mai rar solutiile aerosolizate pot produce uneori tuse si bronhospasm. - pe cale intranazal - strnut, iritare, rinoree, gust neplcut. - clorofluorococarbonii din solutiile presurizate pot produce aritmii cardiace. Contraindicatii Hipersensibilitate la medicament si substantele adjuvante. Criza de astm bronsic. Oprirea tratamentului cu cromolin se face: - in caz de bronhospasm, neinfluentat de beta adrenomimetice. - n cazul aparitiei infiltratului pulmonar cu eozinofile dup administrare.

FARMACOLOGIE
Se impune prudent: - n cazul utilizrii flacoanelor presurizate cu (clorofluorocarboni), la pacientii cu aritmii cardiace si/sau cardiopatie ischemic In caz de insuficient hepatic si insuficient renal (eventual reducerea dozelor). 2.NEDOCROMIL ( BRIONILR, IRTANR, TILADER) Sarea disodic a acidului piranochinolindicarboxilic. Efectele farmacologice si mecanismul de actiune similare cromoglicatului de sodiu.Probabil are n plus unele efecte pe celulele implicate n procesul inflamator. Absorbtia din tractul digestiv si cile respiratorii este foarte redus. Indicatii terapeutice - In primul rnd n astmul bronsic, dar si n rinitele alergice si conjunctivitele alergice, n administrare topic (inhalatii, colire). In astmul bronsic: - preventiv n formele usoare si moderate ; - efect similar sau usor superior cromoglicatului , dar de obicei inferior glucocorticoizilor; - Relatia cu beta adrenomimeticele si teofilina: - le poate reduce dozele si creste eficienta; - le poate substitui; - Desi poate reduce dozele de steroizi, foarte rar i substituie. - efectul se dezvolt lent (aproximativ dou sptmni); - dozele initiale sunt de 3,5 mg (2 inhalatii) de 4 ori pe zi; ulterior dozele pot fi reduse la cele minime eficace (eventual de 2x/zi). - este eficace si n astmul de efort si la substante iritante; - nu se recomand la copii sub 12 ani; - este ineficace n crizele de astm bronsic; In rinita alergic: - se utilizeaz pe cale intranazal si are efecte promittoare; In conjunctivitele alergice se administreaz local. Efecte adverse: - au incident redus; - cel mai frecvent efect advers - gustul neplcut ( 13%) dup administrare prin inhalatie oral si chiar intranazal; efectul poate fi tranzitoriu; - mai sunt mentionate: greturi, cefalee, disconfort abdominal; 3. KETOTIFENA (ASTAFENR, EUCYCLINER, FRENASMAR, KETARFENR, KETO-GALR, KETOFR, PROFILARR, TOTIFENR, ZADITENR, ZOLFENR). Forme farmaceutice: cpr. 1 mg; cpr. retard 2 mg (5 mg); sirop 1 mg/5 ml; sol. oftalmic. Farmacocinetic - Absorbtie intestinal 80-100%, dar biodisponibilitate redus (50%), datorit primului pasaj hepatic; - Metabolizare extensiv; - Eliminare renal 60%; 40% pe cale digestiv. - T1/2 -> 21-22 ore. Efecte farmacologice - reduce faza tardiv a obstructiei bronsice. Mecanism de actiune - Inhib eliberarea histaminei si leucotrienelor din mastocite;

FARMACOLOGIE
- Impiedic formarea leucotrienelor; - Blocheaz efectele PAF (factorul de activare al plcutelor (trombocitelor) -bronhoconstrictor; -inductor al hiperactivitatii bronsice; -asupra mobilizarii eozinofilelor - Efect antihistaminic H; - Efect anitserotoninic neselectiv; - Restabilirea sensibilittii receptorilor beta- adrenergici bronsici; - Inhibitia fosfodiesterazei; - Blocant al canalelor (lente) de calciu; Utilizari terapeutice - Astm bronsic - Alte boli alergice - rinite - conjunctivite - alergodermii - alergii alimentare. In astmul bronsic: - Eficacitate asemntoare cromolinei; - Poate fi utilizat n forme usoare de astm bronsic la copil; - Efectul se instaleaz lent (3-4 sau chiar 6-12 sptmni); - Treptat, poate reduce hiperreactivitatea bronsic; - Amelioreaz calitatea somnului n astmul bronsic; - Nu altereaz clearance-ul muco-ciliar; - Nu influenteaz secretia hormonului de crestere(la copil); - Nu este activ n criza de astm bronsic; - Nu este eficace n astmul de efort si astmul intrinsec; Principalul avantaj al tratamentului cu ketotifen l constituie administrarea oral; 2x1 mg/zi. Preparatele retard (2 mg) se iau seara. Efecte adverse - apar mai ales la nceputul tratamentului; - se observ: - sedare, somnolent; - ameteli (rar); - xerostomie; - great, anorexie; - epigastralgii, constipatie; - crestere n greutate. Interactiuni - potenteaz efectele sedativelor si hipnoticelor; - asociat antidiabeticelor orale prezint risc crescut de trombocitopenie. Tabel 1.CARACTERISTICI ALE ANTIHISTAMINICELOR H1

FARMACOLOGIE
TIP DE MEDICAMENT SEDATIV E PE S.N.C. moderat exprimat moderat exprimat moderat redus sau moderat diverse EXCITANT E PE S.N.C. relativ frecvent EFECTE ADVERSE DIGESTIV E reduse minime frecvente importante reduse sau absente reduse minime EFECTE EFECTE EFECTE ANTIANTICOL ANTISER VOMITIV I O E NERGICE TONINIC E reduse exprimat reduse exprimate moderate exprimate reduse exprimate prezente prezente la unii derivati prezente EFECT E ALFA ADRENOLITI C

EFE AN DO NE E

ALCHILAMINE ETANOLAMINE ETILENDIAMIN E FENOTIAZINE PIPERAZINE PIPERIDINE

pre

exprimate reduse minime reduse sau sau moderate absente

ANTIHISTAMINICE H2 A.Generalitti AH2 sunt medicamente aprute ulterior AH1. Selectivitatea blocrii receptorilor H2 este remarcabil (n comparatie cu selectivitatea AH1). Actiunea farmacologic cea mai important const n inhibitia secretiei gastrice acide. Eficacitatea deosebit si sigurant n utilizare au impus AH2 ca medicamente de prim rang n patologia strilor nsotite de hipersecretie gastric. Indicate la milioane de pacienti cu boal ulceroas, cimetidina si ranitidina, cele mai prescrise AH2, au ocupat ani la rnd topul celor mai (bine) vndute medicamente pe piata mondial a medicamentului. B. Proprietti fizico-chimice. Sunt substante bazice. Srurile cele mai cunoscute sunt clorhidratii. C. Relatii, structur chimic - activitate farmacodinamic. Compusii chimici initiali, contin n molecul ,ca si histamina, imidazol. Imidazolul poate fi nlocuit de alti heteroclicli, fr alterarea propriettilor blocante H2. Catena lateral nu impune rigori structurale deosebite pentru mentinerea efectelor AH2. D. Clasificarea AH2 Principalele clase chimice de AH2: I. Derivati de imidazol: 1. Cimetidina 2. Etintidina 3. Oxmetidina II. Derivati de furan: 1. Ranitidina 2. Niperotidina 3. Ramixotidina 4. Donetidina

FARMACOLOGIE
5. Lupitidina III. Derivati de tiezol: 1. Nizatidina. 2. Famotidina. 3. Tiotidina. 4. Tuvatidina. IV. Derivati de oxazol: 1. CRC 1970 V. Piperidinometilfenoxipropilamide 1. Roxatidina 2.Aceroxatidina. 3. Loxtidina. 4. Lanitidina. 5. Sufotidina. Dintre aceste AH2, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina sunt larg utilizate n lumea ntreag. Mai nou aprut n arsenalul terapeutic este roxatidina. E.Farmacocinetic. ( date referitoare la cele 4 AH2 mai cunoscute). Ci de administrare: Calea de administrare oral este, de departe cea mai utilizat. La nevoie se pot administra i.m. sau i.v. (exist forme farmaceutice parenterale pentru cele 4 AH2 mentionate mai sus). Absorbtia: - Este rapid dup administrare intern. - Antiacidele pot reduce absorbtia AH2 (cimetidin). Legare de proteinele plasmatice redus. Metabolizare important la nivel hepatic (redus n cazul nizatidinei). - Cimetidina inhib sistemul enzimatic al citocromului P-450, celelalte AH2 au efect redus sau nul asupra acestuia. Eliminare: - preponderent pe cale renal prin ultrafiltrare si secretie tubular. - intr n competitie pentru transportul tubular cu creatinina (i creste valorile serice) si cu unele medicamente bazice (teofilin, procainamid). Parametri farmacocinetici: - Biodisponibilitate redus dup administrare oral datorit primului pasaj hepatic (cu exceptia nizatidinei). F. Efecte farmacologice Aceste medicamente antagonizeaz in vitro si in vivo actiunile histaminei pe receptorii H2: - stimularea secretiei gastrice acide; - componenta tardiv a rspunsului vasodilatator; - stimularea cardiac (inotropism si cronotropism); - efectul imunodepresor; AH2 utilizati terapeutic sunt antagonisti completi (puri); Efectul de blocare pe receptorii H2 este competitiv ( reversibil) la majoritatea AH2. Derivatii de piperidin au in schimb , actiune de tip ireversibil (insurmontabil). Cel mai important efect clinic al AH2 se produce pe secretia gastric:

FARMACOLOGIE
- scad volumul si aciditatea acesteia; - este afectat primordial secretia acid: - bazal (diurn si nocturn); - declansat de alimente; - stimulat prin histamin, acetilcolin, gastrin, insulin, metilxantine; - Concomitent inhib secretia factorului intrinsec Castle, fr s modifice absorbtia vitaminei B12; - Secretia de pepsin (pepsinogen) este redus ca urmare a scderii volumului secretor. Ca urmare a scderii acidittii intragastrice ,AH2 pot creste gastrinemia; AH2 au influent nesemnificativ asupra secretiei pancreatice exocrine, ca si asupra altor secretii exocrine; AH2 nu afecteaz functia sfincterului esofagian inferior si golirea gastric. AH2 au efect aditiv cu AH1 n antagonizarea vasodilatatiei histaminice. G. Efecte adverse Fiind printre cele mai utilizate medicamente (pe milioane de pacienti), AH2 sunt printre cele mai bine monitorizate medicamente n planul farmacovigilentei; Reactiile adverse: - sunt rare; - de obicei lipsite de gravitate; - necesit foarte rar reducerea dozelor sau ntreruperea tratamentului; - dispar la oprirea administrrii medicamentelor. Efectele adverse apar ca si o consecint a : - reactiilor de hipersensibilizare; - efectelor de tip blocant pe receptorii H2( cele generate de hiposecretia gastric, efectele cardiovasculare); - efectelor endocrine; - interactiunilor medicamentoase. Cele mai des observate efecte nedorite sunt cele pe: - sistemul nervos central; - tractul digestiv, iar n cazul cimetidinei - efectele endocrine si - interactiunile medicamentoase. I. Reactii alergice Sunt rare si de gravitate redus. 1. Manifestri generale: - soc anafilactic, angioedem, laringospasm, bronhospasm. 2. Modificri cutanate: - eruptii cutanate, urticarie, prurit; - sindrom Stevens-Johnson. 3. Hematologice: - leucopenie; - trombocitopenie; - pancitopenie. 4. Hepatice (foarte rare): - cresterea enzimelor de citoliz 5. Renale (cazuri izolate): - nefrit interstitial. II. Hipoaciditate sau anaciditate gastric avnd ca si consecinte (posibile): 1. Riscul cancerigen:

FARMACOLOGIE
- asocierea dintre administrarea AH2 si aparitia unor cancere a fost fcut datorit: - unor observatii clinice izolate; - studiilor experimentale de lung durat, pe diverse specii animale; - posibilitatea formrii de nitrati si nitrozamine n conditii de hipoaciditate. - La ora actual pare suficient de argumentat afirmatia c AH2 nu favorizeaz aparitia unor cancere dar se impune continuarea studiilor clinice n acest domeniu. 2. Riscul infectiilor digestive: - mai ridicat la persoanele peste 65 de ani. 3. Hipergastrinemie: - posibil implicat n aparitia tolerantei -n reactivarea simptomatologiei la ntreruperea brusc a tratamentului. III. Tulburri digestive: - greturi si vrsturi; - diaree; mai rar constipatie; - xerostomie. IV. Tulburri nervoase: - desi nu trec prin bariera hematoencefalic efectele adverse pe s.n.c. sunt printre cele mai des mentionate -apar mai frecvent: - dup doze mari; - la vrstnici; - n insuficientele renal si hepatic; - la pacientii n stare critic. - constau n: - stri de confuzie; - comportament bizar, halucinatii, manifestri paranoice; - convulsii; - miscri coreiforme; - sindrom de trunchi cerebral ,reversibil (tulburri auditive, de vedere, disartrie , parestezii); V. Modificri endocrine - Prezente ntr-un numr de cazuri la cimetidin, mult mai rare la ranitidin, foarte rare sau neobservate la celelalte AH2; - Se observ mai frecvent la brbati si constau n: - oligospermie; - ginecomastie; - reducerea libidoului, impotent. - Aceste simptome au fost corelate cu efectele observate pe sistemele hormonale: - blocarea receptorilor pentru androgeni ; si, probabil n msur mai redus: - inhibita metabolizrii estradiolului; - eliberarea de prolactin. VI. Efecte adverse cardiovasculare: - Se observ rar, mai ales dup administrare i.v.; - Constau n : - tahicardie dar si, - bradicardie, bloc A-V; - hipotensiune arterial. VII. Efecte adverse prin interactiuni medicamentoase.

FARMACOLOGIE
H. Supradozarea si intoxicatia acut: Toxicitatea redus a fost observat dup administrarea eronat a unor doze zilnice mari (5,2 20 g); Evolutii fatale au fost observate dup doze mari, necunoscute(n caz de intoxicatii cu cimetidin si diazepam) (prin tulburri cardiace). Tratamentul const n: - spltur gastric sau emez (n primele 4 ore de la ingestie); - msuri simptomatice si de sustinere a functiilor vitale; - diurez fortat nu creste eliminarea si nu este recomandabil. I. Interactiuni medicamentoase - Mai frecvente n cazul cimetidinei. 1. In etapa de absorbtie: - AH2 reduc absorbtia medicamentelor cu pKa mic (3-4) ce se absorb n mediu acid (ketoconazol); - Biodisponibilitatea ar fi redus de antiacide (chestionabil), M-colinolitice, dar chiar si de prokinetice (metoclopramida). 2. In etapa de biotransformare: - Cimetidina interfereaz cu sistemul oxidazelor mixte dependente de citocromul P 450, inhibnd metabolizarea si crescnd riscul de toxicitate pentru medicamentele metabolizate la acest nivel. - Manifestarea ca efect advers, are relevant clinic mai ales n caz de tratament asociat al cimetidinei cu medicamente cu indice terapeutic mic: - anticoagulante orale; - antiaritmice (lidocain, procainamid); - anticonvulsivante ( fenitoin, carbamazepin); - beta -adrenolitice; - teofilin. - Contrar unor surse bibliografice mai vechi se pare c AH2 nu interfereaz cu biotransformarea etanolului. 3. In etapa de eliminare, toate AH2 reduc transportul tubular (si excretia) medicamentelor bazice (teofilina, procainamid). J. Indicatii terapeutice Profilul terapeutic si eficienta sunt asemntoare pentru toate AH2. Potenta este diferit . Din punct de vedere al utilizrii clinice este acceptat urmtoarea echivalent: cimetidin 0,8 g; ranitidin 0,3 g; nizatidin 0,3 g; famotidin 0,04 g. Efectele adverse sunt mai frecvente la cimetidin si mai rare la AH 2 din generatiile mai noi (ranitidina si famotidina). In tratament cronic apare fenomenul de tolerant: - apare chiar dup a doua doz; - se dezvolt gradat; - se stabilizeaz la aproximativ o lun de la nceputul administrrii. Intreruperea brusc a tratamentului cu AH2 poate reactiva simptomatologia ,n boala ulceroas). I. Indicatii terapeutice legate de efectul antisecretor gastric. 1. Boala ulceroas: a) Ulcerul duodenal (U.D.) - In U.D. rata vindecrii este legat de 2 factori: - gradul de control al acidittii intragastrice pe 24 de ore; - durata tratamentului. - Exist mai multe modalitti de administrare:

FARMACOLOGIE
- patru doze pe zi; - dou doze pe zi; - o singur doz, seara la culcare. - Ultima modalitate asigur n U.D., vindecri n aproximativ 80% din cazuri dup 4 sptmni de tratament si de 95% dup 8 sptmni. b) Ulcerul gastric (U.G.): - durata tratamentului este similar ,iar rata vindecrii apropiat sau usor mai redus. 2. Sindrom Zollinger - Ellison: - AH2 se utilizeaz anterior interventiei chirurgicale sau n formele inoperabile; - Sunt necesare doze mari , n 4 prize zilnice. 3. Ulceratii de stress: - administrare preventiv. 4. Ulceratii medicamentoase. 5. Sindromul de aspiratie pulmonar: - preventiv, prin reducerea acidittii gastrice. 6. Esofagita de reflux: - se prefer inhibitorii pompei de protoni. II. Utilizri n asociere cu AH1 7. Urticaria cronic; 8. Mastocitoza; 9. Sindromul carcinoid gastric. III. Utilizri n surpadozri si intoxicatii acute medicamentoase: In aceste situatii a fost utilizat investigational,cimetidina, Prin inhibitia metabolismului medicamentelor este util n situatia cnd se formeaz compusi reactivi bazici prin biotransformare, asa cum se ntmpl n: 10. Intoxicatia acut cu paracetamol. 11. Hemoliza si methemoglobinemia dup dapson. K. Contraindicatii (prudent): - alergie specific; - sarcin (prudent); - vrstnici; - insuficient renal si insuficient hepatic - asocieri medicamentoase riscante. L. Principalele medicamente AH2 I. CIMETIDINA ( ALTRAMETR ,CEMIDINR , CIMEHEXALR , HISTODILR , TAGAMETR) Posologie In boala ulceroas se administreaz de obicei 0,4 - 0,8 g/zi seara la culcare timp de cel putin 4 sptmni , n U.D. si 6 sptmni n U.G.. In sindromul Zollinger - Ellison: 0,4 g de 4 ori/zi. Doza total nu va depsi 2,4 g/zi. In insuficienta renal dozele se reduc n functie de clearance-ul creatininic. De asemenea se reduc dozele n encefalopatia portal (cu 40%). II. RANITIDINA (ULCORAN+, ULTIDINR , GERTOCALMR , ZANTACR ) Posologie In boala ulceroas, n doz unic vesperal 0,3 g/zi.

FARMACOLOGIE
In sistemul Zollinger - Elleson se indic p.o. 0,15 g de 2 sau 3 ori pe zi ;la nevoie se poate creste pn la 6 g/zi p.o.. Uneori se injecteaz n perfuzie lent i.v. 1 mg/kg/or. Ca si pentru cimetidin se reduce posologia n insuficienta renal. Ranitidine Bismutrex (complex al ranitidinei cu citratul de bismut), indicat n tratamentul complex (tripla terapie) n infectia cu Helicobacter pylori. III. FAMOTIDINA (FAMOGASTR , GASTROSIDINR , QUAMANTELR , ULFAMIDR ) Posologie Doza uzual n administrare unic zilnic este de 0,04 g. In sindromul Zolinger - Ellison : initial 0,02 g p.o. la 6 ore. Doza poate creste pn la 0,8 g/zi. Se poate administra si i.v. n bolus ,sau n perfuzie lent. In insuficienta renal, la valori ale clearance-ului creatininic < 10 mL/1', doza se reduce cu 50% IV. NIZATIDINA / AXIDR cpr. 0,15 g; 0,30 g; f. 0,4 g Doza uzual p.o. : 0,3 g seara la culcare. Dozele se reduc n insuficienta renal. V. ROXATIDINA / ROXANER 0,075 si 0,15 g. Posologie: 0,15 g seara. MEDICAIA ANTITUBERCULOAS Reprezint un grup de SM care dei cu structur chimic diferit au ca numitor comun aciunea antituberculoas adic efectul bactericid asupra Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch) agentul etiologic al tuberculozei pulomonare i extrapulmonare. Antituberculoasele sunt de 2 tipuri: AntiTBC "clasice" Rifampicina Pirazinamida Izoniazida Streptomicina Etambutol AntiTBC "de rezerv" Amikacina Cicloserina Claritromicina Sparfloxacina Pentru a realiza un tratament eficient n tuberculoz ca i pentru a evita selectarea unor mutante rezistente sunt necesare asocierile bactericide de antituberculoase. Durata tratamentului trebuie s fie de 6 - 24 luni, dup caz. Rifampicina (RFM) Este un ATB ce face parte alturi de Rifabuten din clasa ansamicinelor. Farmacocinetic: RFM are absorbie digestiv bun, Bd > 60%, legare de proteinele plasmatice 80%, difuzie bun n esuturi, os, plmni, ficat, rinichi, LCR i saliv. Ptrunde intracelular, se metabolizeaz hepatic prin glucuronoconjugare. Se elimin urinar, coloreaz urina n rou. Mecanism de aciune: Efect bactericid pentru c inhib ARN polimeraza bacterian. Spectru de aciune: Mycobacterium tuberculosis (b. Koch), b. Hansen; stafilococi, meningococ, gonococ; anaerobi Gram pozitivi i negativi inclusiv pe Bacteroides fragilis. Utilizri terapeutice:

FARMACOLOGIE
tuberculoza pulmonar i extrapulmonar (osoas, renal, meningial, pleurezia TBC) tratament curativ n asociere cu Izoniazida; lepr; stafilococii severe (osteomielit, endocardit) n asociere cu aminoglicozide sau fluorochinolone; meningite cu meningococ sau Hemophilus influenzae. Reacii adverse: hepatotoxicitate (mai ales n asociere cu Izoniazida sau cu alcoolul); tulburri digestive: greuri, vrsturi; reacii alergice cutanate; coloreaz urina i sputa n rou; tulburri hematologice: trombocitopenie, anemie hemolitic. Contraindicaii: sarcin, porfirie, copil mic sub 1 an; asocierea Rifampicin + Izoniazid este contraindicat n cursul anesteziei generale. Prezentare i administrare: Rifadine, Sinerdol capsule orale, administrare a jeun, n formula 2/7 (dou zile pe sptmn). Observaie: Rifampicina este inductor enzimatic ! Izoniazida (HIN) Farmacocinetic: Absorbie digestiv foarte bun. Distribuie bun n esuturi i seroase. Ptrunde excelent n LCR, traverseaz placenta, trece n laptele matern. Se metabolizeaz hepatic prin reacii de acetilare, cu mari variaii individuale (n funcie de zestrea de enzime cu rol n aceste procese). Spectru de aciune: Activ numai pe bacilul Koch. Rezistena bacilar fa de HIN se dezvolt repede, de aceea se administreaz doar n scheme de tratament (n asocieri). Utilizri terapeutice: tuberculoz pulmonar i extrapulmonar pentru tratament profilactic i curativ. Reacii adverse: hepatotoxicitate exprimat prin creterea transaminazelor - reprezint citoliza (este dependent de doz); mai frecvent n asocierile cu RFM; neurotoxicitatea: neuropatie periferic (prin deficit de vitamina B6) nevrit optic, atrofie optic; reacii alergice: cutanate, febr, sindrom lupic. Contraindicaii: insuficiena hepatic sever. Prezentare i administrare: Isoniasida, Rimifon comp. orale, intr n scheme de tratament. Deseori se asociaz HIN i vit. B6. Pirazinamida (PZM) Farmacocinetic: Absorbie digestiv bun cu o distribuie n esuturi i organe inclusiv LCR. Spectru de aciune: Bactericid numai pe bacilul Koch. Utilizri terapeutice: tuberculoz pulmonar i extrapulmonar alturi de alte antituberculoase. Reacii adverse: hepatotoxicitate frecvent, dependent de doz cu creterea transaminazelor; intoleran digestiv; reacii alergice: cutanate, febr, fotosensibilizare; hiperuricemie. Contraindicaii:

FARMACOLOGIE
insuficien hepatic i renal, sarcin i alptare, hiperuricemie. Prezentare i administrare: Pirilene comprimate orale, priz unic, dimineaa n scheme 2/7. Etambutolul (ETM) Farmacocinetic: Absorbie digestiv bun (80%), distribuie bun n esuturi, slab n LCR. Spectru de aciune: Bacteriostatic, numai pe bacilul Koch Utilizri terapeutice: tuberculoz pulmonar i extrapulmonar alturi de RFM, HIN, PZM. Reacii adverse: neurotoxicitatea - nevrita optic retrobulbar, tulburri de vedere cu dificultate n perceperea culorilor (rou i verde), cu restrngerea cmpului vizual impune examene oftalmologice periodice; reacii alergice; intoleran digestiv. Nu are efect teratogen, este bine tolerat n sarcin. Contraindicaii: nevrita optic Prezentare i administrare: Etambutol comp. orale, priz unic n schema 2/7. Frecvena reaciilor adverse la toate antituberculoasele, ne oblig la monitorizarea acestei terapii !

FARMACOLOGIE
MEDICAIA ANTIVIRAL Comparativ cu dezvoltarea spectaculoas a medicaiei antibacteriene, chimioterapia antiviral este modest ca numr i ca rezultate terapeutice. Principalele chimioterapice antivirale 1. Chimioterapice antiherpes virusuri Acyclovir Ganciclovir Vidarabina Idoxuridina Foscarnet 2. Chimioterapice antimixovirusuri Amantadina Rimantadina 3. Chimioterapice antiretrovirusuri (HIV) Zidovudina Zalcitabina Stavudina Lamivudina 4. Antivirale cu spectru larg Ribavirina Interferonii Mecanism de aciune: este n funcie de fiecare substan. CHT antivirale inhib replicarea acidului nucleic viral ceea ce d natere la nite precursori fali ca "false pietre de construcie" i n plus blocheaz sistemele enzimatice necesare replicrii. Chimioterapice antiherpesvirusuri Acyclovir cel mai bine tolerat i cel mai eficace virulicid Mecanism de aciune: Acyclovirul ptrunde selectiv numai n celulele infectate cu virusuri herpetice unde se gsete o enzim timidinkinaza care fosforileaz medicamentul n forma monofosfat. Apoi prin fosforilri succesive intracelular rezult Aciclovir - trifosfat, care blocheaz replicarea viral. Se obine astfel un ADN viral anormal i afuncional care nu mai poate asigura replicarea viral. Spectru de aciune: Virus herpes simplex tip 1 (VHS1); Virus herpes simplex tip 2 (VHS2); Virus varicelo zosterian (VVZ). Utilizri terapeutice: (VHS1): gingivostomatit; keratoconjunctivite; encefalit acut; infecii generalizate cutaneomucoase. (VHS2): herpes genital; herpes neonatal generalizat; encefalit. (VVZ): varicel; Herpes zoster generalizat

FARMACOLOGIE
Tratamentul trebuie administrat precoce n perioada prodromal sau la primele leziuni cutaneomucoase cu scop de a scdea durata i gravitatea leziunilor, dispariia algiei zoosteriene, prevenirea complicaiilor severe. Reacii adverse: (rare) intoleran digestiv, vertij (oral); flebit de cateter, urticarie (i.v.). Prezentare i administrare: Zovirax comp orale 4 prize pe zi; flacoane perfuzie; unguent oftalmic. Ganciclovir Cel mai eficient virulicid pe virusul citomegalic. Mecanism de aciune: asemntor Acyclovirului. Utilizat n infeciile cu virus citomegalic aprute la imunodeprimai (SIDA): retinite, colite ulceronecrotice, pneumonie intrstiial, encefalite. Reaciile adverse sunt importante: medulotoxicitate, nefrotoxicitate, neurotoxicitate. Prezentare i administrare: flacoane, exclusiv pentru administrare perfuzie i.v. Vidarabina Asemntoare ca mecanism de aciune Acyclovirului. Utilizri terapeutice: infecii herpetice (numai n lipsa Acyclovirului); hepatita cronic viral cu virus B. Prezentare i administrare: flacoane administrate i.m. i i.v. Recent n hepatita cronic viral evolutiv tip B se recomand asocierea Vidarabin + Interferon alfa ct mai precoce. Idoxuridina Utilizat exclusiv pentru tratamente ale leziunilor herpetice cutaneomucoase i keratoconjunctivite herpetice (din cauza medulotoxicitii) ca soluie 0,1%; pomada oftalmic 0,1% i unguent 0,2%. Foscarnet Are spectru antiviral larg: virus citomegalic (medicament de elecie), virus herpes simplex 1 i 2; virus varicelozosterian. Se administreaz intravenos. Chimioterapice antimixovirusuri Amantadina antiviral specific util n prevenirea gripei provocat de toate subtipurile virusului gripal A (NU virus B) i n tratamentul ei; dac este administrat n primele 48 ore de la debut se obine ameliorarea clinic evident a formelor severe; se utilizeaz la pacienii cu risc crescut, vrste extreme, bolnavi cronici (diabetici, cirotici) imunodeprimai (SIDA); dezvolt neurotoxicitate; contraindicat la gravide; antiparkinsonian. Rimantadina Asemntoare i totui mai activ dect Amantadina. Cimioterapia antiretrovirui Antiretroviruii sunt: HTLV I (human T leukemia virus I) - leucemie cu celule T - limfom cutanat cu celule T - limfom malign nonhodkinian.

FARMACOLOGIE
HTLV II (human T leukemia virus II) leucemie HIV 1 (human imunodeficiency virus 1) HIV 2 AIDS = SIDA Bolile produse de HTLV I i HTLV II sunt tratate cu anticanceroase, iar cele produse de HIV 1 i HIV 2 de chimioterapice antivirale eficace. Celulele int pentru HIV cu receptori specifici reprezentani de CD4 sunt limfocitele T (CD4, helper), monocitele, macrofagele tisulare, celulele dendritice. Dup ce a ptruns n celula gazd ARN viral este retrotranscris n ADN viral care este integrat n genomul celulei gazd ca provirus i transmis ca o "motenire" celulelor-fiice. El poate apoi s sintetizeze particule infecioase care vor distruge celula gazd respectiv a limfocitelor T ceea ce nsemneaz deficit imunitar mediat celular. De aceea prognosticul fidel al infeciei cu HIV este numrul de limfocite T. Medicamente antiretrovirale actuale Mecanism de aciune: Dup ptrunderea n celul medicamentul suport conversia n form activ trifosfat. Sub aceast form sunt nglobate n ADN viral aflat n faz de sintez. n acest fel este blocat sinteza lanului de ADN i implicit a replicrii virale. Zidovudina Farmacocinetic: Absorbia digestiv este bun; Bd 65%; T1/2 este scurt, ceea ce impune administrarea oral la intervale de 4 ore. Se metabolizeaz hepatic, se elimin urinar. Spectru de aciune: virustatic pe HIV1, HIV2, HTLV I; bactericid pe enterobacterii; Utilizri terapeutice: SIDA n toate stadiile pentru a prelungi supravieuirea, a scdea frecvena i severitatea infeciilor Reacii adverse: hematotoxicitate; tulburri digestive; tulburri neuropsihice Prezentare i administrare: Retrovir comp. orale din 4 n 4 ore Zalcitabina este asemntoare Zidovudinei Recent s-a ncercat o asociere Zidovudin + Zalcitabin n SIDA pentru urmtoarele avantaje: superioritatea efectelor farmacodinamice; reducerea efectelor adverse; administrarea unor doze mai mici; scderea riscului de apariie a rezistenei virale. Chimioterapice antivirale cu spectru larg Ribavirina antivirale sintetic cu spectru larg activ pe virusuri ADN (virus herpetic 1, 2) i pe virusuri ARN (myxovirusuri, paramyxovirusuri, arenovirusuri, arbovirusuri). Administrare oral i parenteral (i.v.). Interferonii (INF) Sunt glicoproteine specifice obinute pe cale natural din celule umane sub aciunea unor stimuli de tip antigene virale bacteriene, fungice, polinucleozizi sintetici; Sunt: - INF alfa produs de monocite; - INF beta produs de fibroblaste;

FARMACOLOGIE
- INF gama produs de limfocitele T sensibilizate. Aciunea farmacodinamic: antiviral; antitumoral; imunomodulatoare. Interferonul - alfa Este secretat i eliminat extracelular imediat dup infecia viral de ctre celulele infectate. Se fixeaz pe receptorii specifici de pe membrana celulelor vecine neinfectate determinnd sinteza de ARN-m, iar apoi a unor proteine cu funcie enzimatic care se opun replicrii ulterioare a virusului ajuns intracelular. Utilizri terapeutice: INF alfa este considerat cel mai eficace chimioterapic antiviral n hepatita cronic viral cu VHB, cu VHB + VHD sau cu VHC. INF alfa acioneaz asupra virusurilor hepatitice astfel: blocheaz replicarea viral evideniat prin scderea nivelului seric de ADN-VHB i ARNVHC; stimuleaz liza hepatocitelor infectate de ctre limfocitele T citotoxice. Este eficient n 30% dintre HCV (hepatite cronice virale) cu VHB i 20% dintre HCV cu VHC unde produce ameliorare clinic, biologic i virusologic (dispar markerii de replicare viral) pentru o perioad de aproximativ 5 ani. Acesta este rspunsul complet. Atunci cnd apare doar o ameliorare clinic i biologic ns persist markerii de replicare viral, rspunsul este parial. Uneori pot aprea recderi cauzate de selectarea unor mutante virale fa de INF-alfa. Contraindicaii: ciroza hepatic cu sindrom de hipertensiune portal; hepatite cronice autoimune; boli psihice severe; boli tiroidiene. Prezentare i administrare: fiole n HCV cu VHB se adm. s.c. 5 milioane UI/pentru o dat de 3 ori /sptmn - 6 luni; n HCV cu VHC se adm. s.c. 3 milioane UI/pentru o dat de 3 ori/sptmn - 6 luni, iar pentru formele severe 12 - 18 luni.

FARMACOLOGIE
ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIFUNGICE Sunt SM cu aciune pe ciuperci i fungi; introduse n terapeutic din 1945. Clasificare: dup modul de folosire A. Antifungice de uz local i intestinal pentru micoze tegumentare sau ale mucoaselor: Nistatina: crem, ovule, dragee Amfotericina B: crem, ovule, gel Pimafucina: pomad Flucitozina: fiole pentru uz local Clotrimazol: pomad Econazol: loiune, crem, spray Fluconazol: crem, pudr, ovule Itraconazol: crem, gel Ketoconazol: crem, gel Miconazol: comp., pudr, ovule B. Antifungice de uz sistemic Amfotericina B Fluconazol Flucitozina Ketoconazol Itraconazol Griseofulvina Miconazol Mecanism de aciune: este diferit n funcie de structura chimic. Nistatina i Stamicina altereaz integritatea membranelor celulare fungice. Sunt fungistatice sau fungicide. Imidazolii (Miconazol, Ketoconazol) altereaz componentul principal al membranei celulare fungice avnd astfel un efect fungicid. Flucitozina inhib sinteza acizilor nucleici; Griseofulvina inhib att sinteza acizilor nucleici ct i mitozele n metafaza.

FARMACOLOGIE
Spectrul de aciune: Aspergillus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum. Griseofulvina Fluconazol Itraconazol Ketaconazol Dermatofii + + ++ + Candida ++ ++ + Mucegaiuri + + + Pitirosporum + + + Bacterii diforme + + + Micoze profunde + + + Leishmanioze + Utilizri terapeutice Sunt indicate n micoze locale i sistemice severe cu fungi sensibili: aspergiloz (Itraconazol, Amfotericina B; imidazolii sunt inactivi); candidoze (Stamicina, Nistatina, Ketoconazol, Stamicina + Flucitozina); meningoencefalita criptococozic (Fluconazol, Itraconazol, Amfotericina B + Flucitozin); histoplasmoz (Fluconazol, Amfotericina B, Itraconazol); profilaxia micozelor din SIDA. Observaie: Flucitozina trebuie obligatoriu asociat sinergic cu Amfotericina B (Stamicina) pentru limitarea selectrii mutantelor rezistente. Reacii adverse: Amfotericina cea mai toxic; poate produce: erupii cutanate, dermatit alergic; febr medicamentoas intoleran digestiv; tromboflebit; hematotoxicitate; nefrotoxicitate; neurotoxicitate; tulburri electrolitice (hipopotasemie). Flucitozina intoleran digestiv, colit ulceroas; leucopenie. Griseofulvina manifestri alergice, nervoase Ketoconazol, Miconazolul intoleran digestiv: greuri, vrsturi; manifestri alergice: rash, prurit ANXIOLITICELE Anxioliticele sau tranchilizantele minore sunt medicamente care atenueaz sau suprim starea de anxietate de diferite etiologii i reduc activitatea psihomotorie exagerat. Anxietatea = stare emoional caracterizat prin perceperea unui pericol eminent i a atitudinii de ateptare a acestui pericol, combinat cu un sentiment de neputin total fa de pericolul ateptat. Deseori anxietatea este nsoit de: - manifestri neurovegetative (tahicardie, transpiraii excesive, roea sau paloare tegumentar); - inhibiie motorie; - tensiune muscular. Clasificarea anxioliticelor: Benzodiazepinele

FARMACOLOGIE
Carbamaii Alte anxiolitice: Hidroxizin Buspirona -blocante BENZODIAZEPINELE Anxioliticele cele mai utilizate n practica medical datorit toxicitii reduse i eficacitii terapeutice. Farmacocinetic: Absorbia: rapid absorbite n tubul digestiv Ex. Diazepamul se absoarbe rapid - picul plasmatic fiind atins n 1 - 2 ore, efectul anxiolitic se instaleaz rapid (se utilizeaz n anxietatea acut) Oxazepamul se absoarbe lent - picul plasmatic fiind n 2 - 3 ore. Antiacidele ncetinesc viteza de absorbie ( Bd orale) ntrziind instalarea efectului terapeutic ateptat; absorbie lent incomplet dup administrare i.m. Distribuia: legare puternic de proteinele plasmatice (mai ales de albumine) ~ 85%; liposolubile difuzeaz uor bariera hematoencefalic, fetoplacentar i trec n laptele matern. Metabolizare: preferenial hepatic => metabolii activi cu T 1/2 lung (mai lung dect la molecula mam) => prelungirea efectului terapeutic, care ulterior sunt glucoronoconjugai. Oxazepam, Lorazepam sunt doar glucoronoconjugai (sunt bine tolerai la btrni deoarece glucoronoconjugarea este puin influenat de vrst). Eliminarea: eliminare urinar ca metabolii glucoronoconjugai inactivi. Aciune farmacodinamic: anxiolitic - scade anxietatea i simptomele somatice asociate; sedativ - scade tensiunea psihic, hiperreactivitatea sistemului nervos i instaleaz starea de calm; anticonvulsivant - scade convulsiile; util n profilaxia i tratamentul sindromului convulsiv; miorelaxant - la nivelul musculaturii striate; hipnotic - favorizeaz instalarea somnului i reduc numrul de treziri nocturne. Mecanism de aciune: Benzodiazepinele acioneaz la nivelul receptorilor membranari specifici numii receptori GABA-ergici de tip A facilitnd transmisia sinoptic GABA ergic la nivel cerebral. (GABA este principalul neurotransmitor inhibitor al SNC); Benzodiazepinele activeaz fluxul de Cl- spre interiorul neuronului diminund astfel excitabilitatea neuronal. Utilizri terapeutice: a) Indicaii psihiatrice: anxietate acut i cronic: - anxietate reacional; - nevroz anxioas; - psihoze; - reacii anxioase ale alcoolicilor n faza sevrajului (delirum tremens); - hipocondrie; - insomnie (benzodiazepine hipnotice); b) Indicaii nonpsihiatrice:

FARMACOLOGIE
medicaie auxiliar n afeciuni somatice nsoite de anxietate: - HTA - boala coronarian; - colopatii funcionale - afeciuni incurabile convulsii de diferite etiologii: - stare de ru epileptic; - tetanos; - eclampsie; - convulsii febrile; premedicaie naintea unei anestezii pentru intervenii chirurgicale sau diagnostice (biopsii, endoscopii, puncii), intervenii stomatologice; contractur muscular: - spasme musculare de origine central; - afeciuni reumatologice. Efecte adverse: La debutul terapiei se observ relativ frecvent: - somnolen diurn; - astenie psihic, intelectual cu scderea capacitii de concentrare i tulburri de memorare (ndeosebi amnezie anterogia?) - hipotonie muscular; - erupii cutanate pruriginoase; - reacii paradoxale (agresivitate, iritabilitate, stare convulsiv). n administrare cronic (peste 3 luni): - tolerana medicamentoas cu dependen psihic i fizic) cu reacii de sevraj la oprirea tratamentului. La oprirea brusc a terapiei: - reboundul anxietii i insomniei; - tulburri minore de sevraj: iritabilitate, ?, comar, vertij, tremor. Contraindicaii: alergia la benzodiazepine; insuficiena respiratorie sever; miastenie; insuficien hepatic (risc de supradozaj); sarcin (risc teratogen n primele 3 luni i hipotomie muscular cu ? repsiratorie n ultimele 3 luni); conductori auto. Prezentare: Diazepam - VALIUM Oxazepam - OXAZEPAM predominant efect sedativ Medazepam - RUDOTEL Lorazepam - TEMESTA Nitrazepam - NITRAZEPAM Flunitrazepam - ROHYPNOL Temazepam - NORMISON predominant efect hipnotic Triazolam - NALCION Principii de utilizare a benzodiazepinelor: Benzodiazepinele se prescriu i se individualizeaz (doz, durata tratamentului, numai dup un consult medical);

FARMACOLOGIE
Iniial se administreaz doze mici pentru a testa sensibilitatea pacientului i prentmpina apariia somnolenei diurne; n anxietatea acut se prefer o benzodiazepin cu aciune imediat, pe cale oral, pentru maximum o sptmn; n anxietatea cronic se prefer o benzodiazepin cu T1/2 lung, pe cale oral, monodoz seara, maximum 12 sptmni; Oprirea tratamentului benzodiazepinic se face progresiv (timp de mai multe zile) pentru a prentmpina apariia sindromului de sevraj sau reboundul anxietii; La vrstnici doza de benzodiazepine va fi redus (1/3 din doza adultului) datorit riscului de acumulare n organism (prin metabolizare lent i hipoalbuminemiei). CARBAMAII Aciune farmacodinamic: anxiolitic moderat; sedativ; hipnotic; slab miorelaxant; inductor enzimatic; Utilizri terapeutice: stri de anxietate; insomnie de adormire; sevraj alcoolic pentru a diminua anxietatea. Efecte adverse: somnolen; scderea performanelor psihomotorii; hipotonie muscular; agranulocitoz. Prezentare: comp. ALTE ANXIOLITICE Hidroxizina Aciune farmacodinamic: anxiolitic; sedativ; antihistaminic H1; anticolinergic. Utilizri terapeutice: stri de anxietate; insomnie de adormire; dermatoze pruriginoase cu componenta psihoafectiv Prezentare: comp. Buspirona (Buspar) Aciune farmacodinamic: anxiolitic prin inhibiia receptorilor serotoninici 5HT-IA cu efect lent (dup 1 - 3 sptmni) de tratament - preferat n anxietatea cronic; Prezentare: comp.

FARMACOLOGIE
HIPNOTICE Hipnoticele sunt substane medicamentoase care n doze terapeutice determin o stare a SNC cu instalarea unui somn apropiat de cel fiziologic. Insomnia (imposibilitatea sau dificultatea de a adormi): a) insomnia tranzitorie sau ocazional (aprut de cel puin 3 sptmni) legat de situaii stresante acute, decalaj de orar; b) insomnia cronic (aprut de sptmni, luni, ani) aprut n diverse stri patologice: somatice (insuficien cardiac, afeciuni reumatismale) sau psihiatrice (depresie, anxietate, alcoolism); Poate fi clasificat ca: insomnia de adormire = imposibilitatea de a adormi n aproximativ 30 minute; insomnia de trezire = somn agitat cu comaruri, treziri nocturne i incapacitatea de a readormi. Clasificare: Hipnotice barbiturice Hipnotice nebarbiturice Fenobarbital Benzodiazepinice hipnotice Ciclobarbital Zopiclona Amobarbital Zolpidem Fenobarbital Hipnotice barbiturice Derivaii acidului barbituric Farmacocinetic: absorbie bun dup administrarea oral; compui barbiturici liposolubili (Ciclobarbital) au: - legare moderat de proteinele plasmatice; - distribuie rapid; - epurare rapid - mai ales prin metabolizare hepatic. compui barbiturici puin liposolubili (Fenobarbital) au: - legare slab de proteinele plasmatice; - distribuie lent; - metabolizare hepatic i eliminare urinar. Aciune farmacodinamic: efect sedativ (doze mici) => atenueaz agitaia psihomotorie i instaureaz starea de calm; efect hipnotic => faciliteaz instalarea somnului i reduce numrul de treziri nocturne. n funcie de efectul hipnotic barbituricele pot fi: a) cu efect hipnotic rapid de scurt durat (4 - 6 ore): - Ciclobarbital - Pentobarbital Utile n insomnia de adormire. b) cu efect hipnotic lent i durabil (8 - 12 ore): - Fenobarbital efect anticonvulsivant => util n tratamentul i profilaxia sindromului convulsiv efect inductiv enzimatic (mai pronunat pentru Fenobarbital); instalat la 2 - 3 zile de la debutul terapiei meninut cteva zile dup oprirea medicaiei. Mecanism de aciune: a) Faciliteaz efectul inhibitor al GABA prin fixarea pe receptorii GABA ergici (la nivelul altor sedii de legare dect al benzodiazepinelor) i traverseaz deschiderea canalelor pentru Cl - cu hiperpolarizare consecutiv; b) Reduc efectul depolarizant al glutamatului (neurotransmitor excitant n SNC); Utilizri terapeutice: insomnii; stri de agitaie psihomotorie;

FARMACOLOGIE
epilepsie (Fenobarbital); icter nuclear al nou - nscutului (Fenobarbitalul pentru efectul inductor enzimatic). Efecte adverse: somnolen rezidual diurn cu buimceal la trezire; reacii paradoxale manifestate prin iritabilitate i excitaie psihomotorie; toleran i dependen psihic, fizic cu sindrom de sevraj manifestat prin insomnie, tremor, delir, convulsii; intoxicaie acut cu barbiturice accidental sau suicidar (frecvent i sever) manifestat prin: obnubilare; - vorbire incorect; - tulburri de coordonare n micri; - greuri. Coma barbituric instalat ulterior manifestat prin: - mioz - ROT abolie - bradipnee? - hipoTA - oligo? Bolnavul decedeaz prin paralizie respiratorie sau colaps. Contraindicaie: porfirie; IR sever; sindrom depresiv; sarcin (risc teratogen) primele 3 luni i (sindrom de sevraj cu depresie respiratorie a nounscutului) ultimele 3 luni; alptare; pruden la conductorii auto i persoanele care mnuiesc aparate de precizie. Prezentare: Amobarbital - DORMITAL - comp. oral la culcare Ciclobarbital - CICLOBARBITAL - comp. oral la culcare Fenobarbital - LUMINAL - comp. oral la culcare HIPNOTICE NEBARBITURICE: 1. Benzodiazepine hipnotice Nitrazepam - NITRAZEPAM, cel mai folosit ! Flurazepam Triazolam Midazolam 2. Glutetimida (Noxiron) Aciune farmacodinamic: hipnotic cu efect rapid de scurt durat (4 ore); inductor enzimatic (risc de interaciuni medicamentoase); colinergic central i periferic. Utilizri terapeutice: insomnii de adormire; premedicaie (nainte de intervenie chirurgical). Efecte adverse: buimceal la trezire; erupii cutanate alergice; oscilaii tensionale;

FARMACOLOGIE
dependen (dup tratament ndelungat). Prezentare: NOXIRON comp. oral 1 - 2 la culcare sau nainte de intervenie chirurgical. 3. Cloralhidrat Aciune farmacodinamic: hipnotic (de ~ 6 ore) anticonvulsivant inductor enzimatic moderat Puin utilizat deoarece nu are o form farmaceutic industrial i se prescrie magistral, au gust neplcut, toleran sczut i efect iritant. 4. Zopicloma (Imovane) Aciune farmacodinamic: hipnotic care produce: - adormire rapid, somn fiziologic; - reduce numrul de treziri nocturne i asigur o bun trezire; - garanteaz o durat normal a somnului i previne somnolena matinal rezidual; - nu produce rebound; - are proprieti sedative, miorelaxante i anticonvulsivante. Farmacocinetic: absorbie digestiv rapid, concentraie maxim dup 90' - 120'; fixare slab pe proteinele plasmatice; metabolizare hepatic i eliminare urinar ca metabolii inactivi; T1/2 cuprins ntre 5 - 7 ore, mai prelungit la vrstnici i la pacienii cu insuficien hepatic; trece prin placent i laptele matern. Efecte adverse: gur uscat, hipotonie muscular, cefalee. Contraindicaii: insuficien respiratorie, sarcin, copii sub 15 ani Administrare: oral la culcare 5. Zolpidem (Stilonox) Aciune farmacodinamic: hipnotic, recent introdus n terapeutic, cu efect rapid; nu determin somnul paradoxal. Farmacocinetic: absorbie digestiv rapid, concentraie maxim dup 30' - 180'; fixare puternic pe proteinele plasmatice; eliminare urinar (ca metabolii inactivi) i fecal; T1/2 ntre 2 - 3 ore (prelungit pn la 10 ore n insuficien hepatic). Mecanism de aciune: idem Zopiclona ambele se fixeaz pe sediile de legare la nivelul receptorilor GABA ergici (altele dect cele ale Benzodiazepinelor). Utilizri terapeutice: insomnii de adormire Efecte adverse: vertij, somnolen diurn, cefalee, grea, vrsturi. Contraindicaii: conductori auto; insuficien renal; sarcin; copii sub 15 ani. Prezentare: comp., oral la culcare. NEUROLEPTICELE

FARMACOLOGIE
Neurolepticele (Antipsihoticele) sunt medicamente prescrise n tratamentul afeciunilor psihotice (schizofrenia, psihoza maniaco-depresiv, paranoia, parafrenia) crora le modific semnificativ prognosticul. Acioneaz simptomatic atenund/suprimnd unele tulburri psihotice (delir, halucinaii, stare de agitaie psihic). Clasificarea neurolepticelor dup aciune 1. Neuroleptice "sedative" calmeaz starea de agitaie; instaleaz indiferena psihomotorie. Clorpromazina (++) Levomepromazina (+++) ! Tioridazina (++) 2. Neuroleptice "incisive" = "antiproductive" utilizate n urgene psihiatrice; aciune antipsihotic fa de simptome ca indiferen activ, stereotipia limbajului, catatonia i inutilitate; utilizate n schizofrenie (faciliteaz reluarea contactului cu anturajul apropiat). Haloperidol Trifluperidol Penfluperidol Pimozid Fluspirilen Farmacocinetic: 1. Absorbie: pe cale oral - inegal i incomplet (inferioar administrrii parenterale); Bd oral 20 - 70%; pe cale i.m.: - nalt i rapid; - utilizat n urgenele psihiatrice; cnd pacientul NU coopereaz; pentru administrarea neurolepticelor retard; 2. Distribuia: fixarea pe proteinele plasmatice variabil n funcie de SM; traverseaz bariera hematoencefalic, feto-placentar i laptele matern; afinitate semnificativ pentru esut adipos. 3. Metabolizarea: hepatic => metabolii inactivi i parial activi responsabili pentru unele efecte adverse. 4. Eleminarea: renal i n mic msur biliar. Aciune farmacodinamic i mecanism de aciune: aciune sedativ imediat ce linitete starea de agitaie i angoas n bolile psihice; aciune antipsihotic (antiproductiv) ce atenueaz delirul i halucinaiile bolnavului psihic; aciune desinhibitorie (antideficitar) diminu sau suprim starea de indiferen afectiv i neutralitatea emoional a bolnavului facilitnd reluarea contactului cu anturajul; aciune anticolinergic periferic sau/i central exprimate prin constipaie, tulburri de miciune, uscciunea gurii; aciune blocant alfa adrenergic periferic i simpatic central ce produce hipoTA; aciune antivomitiv marcat prin deprimarea zonei chemoreceptoare din bulb;

FARMACOLOGIE
aciune hipotermizant prin inhibarea centrului termoreglator; utile pentru realizarea hipotermiei controlate. !!! Neurolepticele se leag specific de receptorii dopaminergici centrali (D1 i D2) pe care i blocheaz la nivelul sistemului limbic, sistemului nigrostriat, hipotalamusului. Utilizri terapeutice: psihoze acute: schizofrenia acut, criza maniacal, agitaie psihic n delir acut; psihoze cronice: schizofrenie, paranoia, parafrenie; alte indicaii: psihopatie pentru a atenua impulsivitatea i agresivitatea bolnavilor; boala ticurilor: coree; grea, vrsturi incoercibile. Efecte adverse: a) psihiatrie: indiferen psihomotorie manifestat prin: - pierderea interesului i iniiative; - apatie; - pasivitate afectiv (nu-l bucur i nu-l intereseaz nimic); - dezinteres intelectual. somnolen (exprim ntodeauna un dozaj prea mare); reactivitatea strii de anxietate sau de delir; stare confuziv, mai des la vrstnici.

b) neurologice: sindrom extrapiramidal manifestat prin: - crize oculo? diskinezie acut - torticolis spasmodic; - grimoze faciale; - prot? limbii. ! apare la debitul terapiei la aproximativ 2/3 din bolnavi; ! prevenite prin administrarea anticolinergicelor antiparkinsoniene (Romparkin). sindrom parkinsonian: - acatisie (dificultatea de a rmne pe loc; se mic continuu); - facies imobil; - bradikinezie; - tremor perioral. ! apare la aproximativ 30% din pacienii; cedeaz la terapia cu Romparkin. diskinezii tardive = micri anormale, stereotipe, ritmice, continue, localizate mai ales la nivelul regiunii faciale i buco-linguale: - grimase ale feei; - micri ale limbii; - micri de mestecare. Se pot asocia cu balansul minilor sau cu oscilaii ritmice ale trunchiului. ! apar dup administrarea cronic a neurolepticelor i afecteaz ~ 15 - 20% dintre bolnavi; sunt irevesibile. c) efecte adverse neuro-vegetative: efecte alfa adrenergice: - somnolen; - hipoTA. efecte anticolinergice (atropinice): - uscarea gurii; - constipaie;

FARMACOLOGIE
- creterea presiunii intraoculare, midriaz i tulburri oculare de acomodare; - miciuni dificile?. d) efecte endocrine - tulburri ale ciclului menstrual: - amenoree; - digomenoree?; - pinecomastie. - scderea libidoului, frigiditate e) alte efecte adverse: - creterea ponderal; - fotosensibilizare (nu expunere la soare); - leucopenie; - cardiotoxicitate (Tioridazin). f) sindrom malign de neuroleptice manifestat prin: - efect advers? rar i grav (sub 1%): - febr peste 40oC; - tahicardie; - deshidratare; - rigiditate, convulsii. - evoluie fatal - deces prin colap cardiovascular - obligator: - oprirea imediat a neurolepticului; - rehidratarea bolnavului; - transport de urgen la spital. Contraindicaii: hipersensibilitate la fenotiazine; glaucom cu unghi nchis; adenom de prostat; boala Parkinson; epilepsie; sarcin, alptare. Prezentare: Clorpromazina - CLORDELAZIN, PLEGOMAZIN dg., f. Levomepromazina - NOZINAN cp., f. Tioridazina - TIORIDAZIN dg. Haloperidol - HALDOL cp., sol., f. Penfluridol - SEMAP cp. Pinozid - ORAP cp., sol. Fluspirilin - IMAP cp.

MEDICAIA ANTIDIABETIC Consideraii generale: Diabetul zaharat este cea mai frecvent boal metabolic cronic, n care tulburarea major este hiperglicemia din cauza deficitului de insulin; n 1921 BANTING i BEST au extras insulina din pancreas i au demonstrat efectele sale terapeutice la diabetici (studiu experimental clinic); n etiopatologia diabetului zaharat nu este implicat numai pancreasul (deficitul de insulin), dar i alte glande (hipofiza anterioar i adenosuprarenala prin hormonii lor); Diabetul zaharat poate fi:

FARMACOLOGIE
a) Diabet zaharat tip I (IDDM) = insulinodependent - debuteaz sub 40 de ani; - apare printr-un deficit absolut de insulin (necesit administrare zilnic) dup o alt afeciune care distruge celulele B pancreatice; - pacienii sunt predispui la hiperglicemii mari i cetoacidoz. b) Diabetul zaharat tip II (NIDDM) = non insulinodependent - debuteaz peste 40 de ani; - caracterizat prin insulinopenie relativ, mai ales insulinorezisten; - pacienii nu sunt predispui la cetoacidoz; rspund favorabil la dieta hipoglicemic i medicaia andidiabetic oral; terapia cu insulin se administreaz doar cnd exist riscul decompensrilor metabolice. Complicaiile diabetului zaharat sunt: - microadenopatia la nivelul glomerulului renal (nefropatia diabetic) la nivelul retinei (retinopatia diabetic) la nivelul encefalului (neuropatia diabetic) - macroangiopatia la nivelul coronarelor (IM) la nivelul membrelor inferioare (arteriopatia diabetic) - arterioscleroza

FARMACOLOGIE
INSULINA hormon sintetizat de celulele B ale insulelor Langerhans pancreatice Farmacocinetic: sintetizat n celulele B ale insulelor Langerhans din pancreas ca un singur polipeptid preproinsulina care este convertit apoi n proinsulin; stocat, moleculele de insulin sunt eliberate prin exocitoz; stimularea secreiei de insulin se realizeaz prin: - administrarea oral a glucozei (mai bine dect prin administrarea ei i.v.) poate determina secreia de insulin n 2 faze: a) la nceput o faz exploziv cu "pikul" n cteva minute i cu declin rapid; b) apoi o faz lent dup aproximativ 1 h pentru a realiza "pikul"; - hormonii gastrointestinali (secretin, pancreazim, gastrin) pot stimula secreia de insulin; - autocontrolul insulinic (prin nivelul glicemiei): a) agonitii adrenergici secreia insulinei prin AMPc intracelular; b) AMPc i Ca2+ pot stimula sistemul microtub-microfilament pentru formarea insulinei; Cantitate mic de insulin poate fi detectat n urin (dei rinichii normali filtreaz i resorb hormonul); Ficatul i rinichii au importan primar n degradarea insulinei prin enzimele proteolitice; distrug ~ 40% din insulina produs. Mecanism de aciune: Iniial aciunea insulinei se petrece la suprafaa celulelor, unde interacioneaz cu un receptor specific plasat pe membrana celular (o glicoprotein). Urmeaz apoi o "cascad metabolic" numit "efect postreceptor". Intrarea glucozei i AA n celul nu este suficient de bine cunoscut. Efectele biologice ale insulinei A. Metabolismul glucidic: a) La nivelul ficatului: scade glicogenoliza producia hepatic de glucoz; scade gluconeogeneza pentru c AMPc i AA glucoformatori; crete glicogenogeneza prin stimularea glicogensintetazei. b) La nivelul muchiului: favorizeaz transportul transmembranar de glucoz; faciliteaz conversia glucozei glicogen. B. Metabolismul proteic Aciune anabolizant la nivel muscular i hepatic. stimularea sintezei proteice (prin intermediul AMPc); inhibarea catabolismului proteic ( producia de uree) i gluconeogenezei din AA glucoformatori. C. Metabolismul lipidic inhib lipoliza inhib eliberarea de AG liberi din esut adipos; intensific activarea lipazei favoriznd captarea trigliceridelor; intensific sinteza de AGL i esterificarea trigliceridelor la nivel hepatic; regleaz concentraia de CC circulani prin administrarea oxidrilor de AGL i a ACCoA. D. Influene hormonale: inhib secreia de glucagon; normalizeaz secreia de hormon somatotrop la pacienii cu IDDM.

FARMACOLOGIE
Utilizri terapeutice: Diabetul zaharat tip I, insulino dependent (IDDM) ca tratament de substituie pentru urmtoarele: - meninerea valorilor glicemiei n jurul cifrelor normale; - nlturarea simptomelor provenite prin hiperglicemie (poliurie, polidipsie, scdere pobnderal); - evitarea complicaiilor. Diabetul zaharat complicat cu: - neuropatie diabetic; - retinopatie diabetic; - nefropatie diabetic. Diabetul zaharat la gravide (antidiabeticele orale sunt toxice pentru ft); Diabetul zaharat recent depistat (Dg recent); Evenimente deosebite la diabetul zaharat de tip II (intervenii chirurgicale, infecii majore). Efecte adverse: 1. Hipoglicemia (efectul advers cel mai frecvent): ocul insulinei este cel mai ru efect al hipoglicemiei caracterizat prin afectarea SNC convulsii; caracterizat prin tahicardie, ameeli, transpiraii, foame, tremor (aprute ca urmare a secreiei compensatorii a Adrenalinei); administrare i.v. de glucoz, soluii hidrocarbonate, suc de fructe sau Glucagon. 2. Reacii locale: lipodistrofia (urmarea nlocuirii esutului adipos cu esut fibros); - consecina injectrii insulinei n acelai loc poate fi prevenit prin schimbarea zilnic a locului infecii locale la locul injectrii; reacii alergice locale. 3. Alergia la insulin: const n producerea de anticorpi antinisulinici care efectul terapeutic; efect advers mai rar pe msura introducerii n terapeutic a insulinei umane cu nalt grad de purificare (insulina bovin este cea mai alergizant). Tipuri de insulin A. Dup origine: a) Insulina animal: - de porc - difer de insulina uman printr-un AA; - de bovine - difer de insulina uman prin 3AA. Sunt purificate incomplet, sunt antigenice. b) Insulina monocomponent (MC) Idem insulina animal (aceai origine) cu un grad de purificare nalt. c) Insulina uman (HM) Obinut din pancreasul uman, grad nalt de purificare. B. Dup viteza de instalare a efectului i durata lui a) Insuline cu aciune rapid, de scurt durat: cel puin 3 injecii/zi (ora 7, 14, 21); debut la 30'; efect maxim 2 - 4 ore; durata de aciune 6 - 8 ore; s.c. n mod normal; i.v. n urgene Forme: Actrapid (MC); Humulin R. b) Insuline cu aciune intermediar:

FARMACOLOGIE
2 injecii/zi (ora 7, 19); debut la 1 - 2 h; efect maxim 3 - 8 ore; durata aciunii 12 - 16 ore; exclusiv s.c. Forme: Insulina novosemilent (MC); Humulin - N. c) Insuline cu aciune lent i prelungit: 1 injecie /zi (nu pot stpni ntodeauna hiperglicemia pentru c efectul se epuizeaz nainte de 24 h); debut la 4 - 6 ore; efect maxim 10 - 18 ore; durata aciunii 20 - 36 h; exclusiv s.c. Forme: Humulin Reguli de administrare: A. Calea de administrare: s.c. (uzual) n regiunea deltoidian, coapse, perete abdominal; ! schimbarea locului cu civa cm pentru a preveni lipodistrofia (se pstreaz zona anatomic); ! schimbarea zonei necesit precauie deoarece n deltoid absorbia este mai lent, n peretele abdominal este mai rapid. i.v. n urgene - coma cetoacidozic (insulin ordinar, cu aciune rapid); alte ci infuzie peritoneal; administrare nazal (recent n studiu). ! NU oral, este digerat. B. Administrarea: clasic cu seringa gradat (unic utilizare); modern cu stiloul injector portabil cu ac retractabil n care se gsete un cartu cu insulin. C. Momentul injectrii: naintea meselor: - cu 30' pentru insulina rapid; - cu 45' pentru insulina intermediar; - cu 60' pentru insulina lent. D. Doza calculat de medicul specialist; ~ 60% dimineaa; 40 % seara. E. Pstrarea la rece => ! nclzirea prealabil administrrii altfel este dureroas. Factorii care altereaz necesarul de insulin: medicamentele: salicilaii - accelereaz utilizarea; anticoagulantele - stimuleaz secreia de insulin. hormonii: glucagonul, epinefrina crete necesarul de insulin; exerciiu fizic i psihic cresc necesarul de insulin; alimentaia - modificarea cantitii sau shimbarea ei implic atenie la dozarea insulinei; obezitatea crete necesarul de insulin prin creterea esutului adipos. ANTIDIABETICELE ORALE Se administreaz n diabetul zaharat tip II noninsulinodependent (NIDDM) la bolnavi normo sau supraponderali cnd insulina nu este indispensabil; Diabetul zaharat se caracterizeaz prin 2 factori: - insulinorezistena (cnd secreia pancreatic de insulin este normal, dar apare o scdere a consumului periferic de glucoz); - insulinodeficiena (cnd secreia pancreatic de insulin scade i apare hiperglicemia). Clasificarea antidiabeticelor orale: A. Sulfamide hiperglicemiante sunt cele mai utilizate ca monoterapie sau n asociere: Generaia I: Clorpropamid Tolbutamid

FARMACOLOGIE
Generaia II: Glibenclamid Gliclazid Glipizid Glibornurid Mecanism de aciune: Se fixeaz pe membrana celulelor pancreatice => depolarizare deschiderea canalelor Ca2+ intrarea masiv a calciului ionic? fixarea Ca 2+ de calmodulin activeaz kinazele exocitoza granulelor cu insulin. Aciune farmacodinamic: hipoglicemiante prin stimularea secreiei de insulin; favorizeaz utilizarea periferic a glucozei; stimuleaz lipogeneza i inhib lipoliza. Farmacocinetic: absorbie rapid i aproape complet n tubul digestiv; Cmax. la aproximativ 2 4 ore de la administrare; legare bun de proteinele plasmatice; metabolizare hepatic. Utilizarea terapeutic: Diabetul zaharat tip II normoponderali n caz de eec al dietei hipoglicemiante? ! dup 10 - 15 ani de tratament continuu eficacitatea terapeutic (eec terapeutic secundar) fiind necesar asocierea cu biguanide sau insulinoterapie Efecte adverse: hipoglicemia mai ales datorit meselor neregulate; de?; vrsta avansat, interaciuni cu alte medicamente; efecte toxice pe embrion i ft (contraindicate la gravide); tulburri digestive; erupii cutanate pruriginoase; agranulocitoz. Prezentare: Clorpropamid - CLORPROPAMID Tolbutamid - TOLBUTAMID Glibenclamid - DAONIL; MANINIL Gliclazid - DIAMICRON Glipizid - MINIDIAB Principii de administrare: Se administreaz la bolnavii cu diabet zaharat tip II dup o diet hipoglicemidic? i hipocaloric euat; Se administreaz sulfamide din generaia II; Se administreaz cu 15 - 30' nainte de mncare 2ep/zi (D + S) 3 cp/zi; Nu se asociaz 2 sulfamide hipoglicemiante; Se reduce doza la vrstnici B. BIGUANIDELE Aciune farmacodinamic: hipoglicemiant prin: - scderea absorbiei intestinale a glucozei i a AA; - inhibarea neoglucogenezei; - stimularea capturii glucozei la nivel tisular; - stimularea glicolizei anaerobe. scade titrul plasmatic al trigliceridelor. Farmacocinetic: absorbie bub la nivel intestinal; nu se metabolizeaz n organism, se elimin pe cale renal neschimbat. Utilizri terapeutice: diabet zaharat tip II cu obezitate, care nu rspunde favorabil la dieta hipoglicemic i hipocaloric.

FARMACOLOGIE
Efecte adverse: tulburri gastrointestinale: anorexie, grea, vom, gust metalic, diaree. acidoz lactic. Prezentare: METFORMIN Cum tatm un bolnav cu diabet zaharat tip II Regim alimentar hipoglucidic i hipocaloric eec Pacient normoponderal Sulfamide hipoglicemice eec Pacient obez METFORMIN eec

INSULINOTERAPIE

SULFAMIDE ANTIDIABETICE + METFORMIN eec

CITOSTATICELE Definiie:

SUCCES TERAPEUTIC

Anticanceroasele (Citostaticele) sunt medicamente care au drept scop distrugerea celulelor neoplazice din ansamblul esuturilor fr a compromite prin toxicitatea lor viaa organismului n care s-a dezvoltat cancerul. Pot fi utilizate n scop: A. Curativ LAL B. Hoodkin pulmonar. Clasificarea citostaticelor (dup mecanismul de aciune) a) Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN Antimetaboliii blocheaz sinteza normal a bazelor purinice i pirimidinice acionnd n faza "S" a ciclului celular. determin remisiuni lungi (< 20 ani) ale bolii B. Paleativ prelungind supravieuirea n diferite tumori maligne: Carcinom mamar, endometrial,

FARMACOLOGIE
Metotrexat 5 - Fluorouracil 6 - Mercaptopurina Azatioprina Citarabina Hidroxiureea

b) Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial reparate de ctre celula tumoral) determinnd moartea celulei neoplazice Ageni alchilani: Ciclofosfamida Clorambucil Cisplatina Ageni intercalani Antraciclinele: Doxorubicina Epirubicina Bleomicina c) Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei blocheaz mitoza n metafaz prin interaciuni cu tubulina Alcaloizii de vinca rosea Vincristina Vinblastina Vindesina d) Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului Tamoxifen Corticosteroizii: Prednison, Dexametazon Observaie: Toate citostaticele au un IT mic; efectul lor se desfoar asupra celulelor tumorale i sntoase care se multiplic rapid (rdcina firului de pr, unghii, epiteliul gastric, celulele hematopoetice). Caracteristici generale ale citostaticelor: 1. Citotoxicitatea anticanceroaselor: explicat prin mai multe mecanisme; citostaticele omoar celulele maligne aflate n faza de diviziune celular (n repaus scap de sub aciunea citostaticelor). 2. Fazo - dependena citostaticelor: Daunorubicina Idarubicina Ifosfamida Busulfan Procarbazina (Natulan)

FARMACOLOGIE
ciclul celular este divizat n 4 faze G1 = interfaza S = sinteza de ADN G2 = perioada dintre ncheierea sintezei de ADN i mitoz M = mitoza G0 = celule aflate n repaus n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului celular distingem: a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o faz anume a ciclului celular): Antimetaboliii faza "S" Vincristina faza "M" Bleomicina faza "G" b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot parcursul ciclului celular) Agenii alchilani 3. Neselectivitatea Aciunea anticanceroaselor nu este selectiv numai asupra celulelor tumorale. Ele acioneaz concomitent i pe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare: celulele hematopoetice epiteliul bucal i digestiv foliculul pilos gonadele 4. Utilizri terapeutice Scopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul cancerului Distingem: a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop: - tratamentul precoce al metastazelor infraclinice; - diminuarea taliei tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local conservator (ex.: pstrarea vocii ntr-un neoplasm laringian). b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neomamar).

FARMACOLOGIE
c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiu metastazic al tumorii depite chirurgical; amelioreaz calitatea vieii prin scderea consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.). 5. Toxicitatea anticanceroaselor Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece: - este produs de toate citostaticele; - poate avea risc vital pentru pacient; - obstacolul major n creterea dozelor de citostatic; - afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz n a 8 -a zi de tratament. Mielotoxicitatea este dependent de: - tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice); - doz; - radioterapia asociat; - vrsta pacientului. ! sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia Toxicitatea digestiv (grea, vom): - cel mai emetizant citostatic (Cisplatina); - tratament profilactic cu Zofran (Ondansetron). Alopecia: - frecvent, reversibil; - survine dup a 10-a zi de tratament. Afectarea gametogenezei: - hipospermie - amenoree hipofertilitate Principiile generale ale polichimioterapiei antineoplazice Pentru alegerea unei scheme terapeutice adevrate se va ine seama de: 1. Particularitile fiecrui bolnav: - vrsta; - starea de nutriie; - starea funcional a unor organe vitale (ficat, rinichi); - valorile hemogramei; contraindicaii temporare a citostaticului cnd numrul de leucocite < 3000/m3 i numrul de trombocite este < 50.000 mm3; - existena unor afeciuni asociate.

FARMACOLOGIE
2. Particularitile tumorii: - localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorit prezenei barierei hematoencefalice); - dimensiunile masei tumorale (tumor mare irigare deficitar concentraia citostaticului insuficient); - tipul histologic al tumorii; - ritmul de proliferare tumoral; n aceast situaie numrul celulelor aflate n faza G0 insensibile la citostatice este mare. 3. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate: tipul agentului antitumoral ales; doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai eficient de citostatic doza maxim tolerat de bolnav); folosirea combinaiilor de medicamente citostatice: - polichimioterapia este ntotdeauna superioar monochimioterapiei deoarece asigur maximum de distrugere a celulelor tumorale i o toleran terapeutic satisfctoare pentru bolnav; - se asociaz citostatice cu mecanisme de aciune diferite pentru a prentmpina apariia rezistenei cu efecte adverse diferite; - administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite refacerea mduvei hemato-formatoare, dar nu i refacerea masei tumorale naintea nceperii unui nou ciclu terapeutic. Antimetaboliii citostatice specifice de faz "S" care acioneaz competitiv cu un metabolit normal la nivelul situsului de legare al enzimei cheie alternd astfel capacitatea enzimei. Metotrexatul antagonist al acidului folic care devine un inhibitor al dihidrofolat reductazei (enzim care determin meninerea nivelului intracelular de fosfat n stare redus); acioneaz selectiv, fiind mai activ asupra celulelor rapid proliferative dect a celorlalte celule; Utilizri terapeutice: hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar, osteosarcom, cancer ovarian. Efecte adverse: mielosupresie tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor;

FARMACOLOGIE
neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii; efecte teratogene i mutagene. Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni; intraarterial, intrarectal Ageni alchilani Mecanism de aciune: Agenii alchilani sunt compui cu structuri chimice diferite care acioneaz prin alchilri (deoarece are loc nlocuirea H compuilor organici cu radical alchil); Efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici - ADN-ului din celula tumoral rupturi ale moleculei de ADN i legturi ncruciate (puni) ntre cele 2 catene ale helixului mpiedic replicarea ADN-ului i transcripia acestuia n ARN; Acioneaz n toate fazele ciclului celular. Utilizri terapeutice: hemopatii maligne: - limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene; - leucemii acute; - mielom multiplu. tumori maligne solide: - tumori testiculare i ovariene; - neoplasm mamar. boli autoimune. Efecte adverse: supresie medular manifestat prin infecii, hemoragii secundare; tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd administrarea prealabil de antiemetice; tromboze i tromboflebite la locul injectrii; cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit metabolismului su toxic acrolina cu eliminarea urinar); teratogenitate i mutagenitate. Administrare: oral; i.v. perfuzie polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni. Citostatice antraciclinice ageni antitumorali care determin alterri ale ADN-ului prin: - procese intracanalare; - generare de radicali liberi; - inhibarea topoizomerazei II => ruptura dubl catenar n celula malign.

FARMACOLOGIE
Utilizri terapeutice: limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale prilor moi; neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom. Efecte adverse: cardiotoxicitatea ca: - sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere; - insuficiena cardiac cronic (peste 450 mg). alopecie complet, reversibil; mielosupresie; sterilitate. Administrare: i.v. la 3 sptmni Alcaloizii de vinca - extrai din planta "vinca rosea". Mecanism de aciune: citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se fixeaz pe un situs specific de la nivelul tubulinei => blocarea de microtubuli; acioneaz n faza M a ciclului celular, dar i n faza S de sintez. Utilizri terapeutice: leucemie acut limfoblastic; limfoame maligne; cancer mamar i bronhopulmonar; neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale prilor moi. Efecte adverse: reacii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitiv i motorie; diminuarea reflexelor O.T.; tetraparez; tulburri digestive; necroz tisular la locul de administrare; mielosupresie moderat.

FARMACOLOGIE
Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu alte citostatice. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului Tamoxifen compus nesteroidic care datorit asemnrii structurale cu estradiolul prezint afinitate pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixeaz mpiedicnd legarea i aciunea estrogenilor la nivelul esutului estrogeno-dependent; reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (ndeosebi n premenopauz cnd efectul prolactinei este crescut); blocheaz sinteza de prostaglandin la nivelul celulelor tumorale (elimin durerile n metastazele osoase). Utilizri terapeutice: cancer mamar estrogeno-dependent; neoplasm de corp uterin; Efecte adverse: grea, vrsturi; bufeuri de cldur; trombopenie uoar; Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni.