Antiparkinsonienele

 Boala Parkinson = sindrom hiperton hipokinetic datorat distrugerii idiopatice a unor neuroni
dopaminergici din corpul striat.
 hipertonie generalizată a musculaturii striate
 hipokinezie cu pierderea supleţei mişcărilor voluntare, amimie
 tremor fin al extremităţilor
 1950-1960 = pierderea neuronilor dopaminergici
 în mod normal cu vârsta
 boala Parkinson = pierderea a peste 70-80% din ei
 Simptomatologia  deficitului în dopamină la nivelul corpului striat.
 blocarea farmacologică a activităţii dopaminergice în corpul striat, de exemplu prin
medicamente neuroleptice care blochează receptorii dopaminergici (doze mari  blocheaza
> 70-80% dintre aceştia/ rezerpină epuizează depozitele presinaptice de dopamin 
manifestări ~ bolii Parkinson, sindrom parkinsonian, deşi neuronii dopaminergici NU sunt
distruşi)
 implicaţi în principal receptorii dopaminergici de tip D 2 şi probabil în mult mai mică măsură
receptorii dopaminergici de tip D1

 la nivelul corpului striat = un echilibru dinamic între dopamină şi acetilcolină  buna desfăşurare a
activităţii motorii voluntare
 Dopamina = prin receptorii D2 = efect inhibitor
 Aceticolina = prin intermediul unor receptori M = efect excitator asupra unor neuroni GABA-ergici
 corpul striat controlează mişcările voluntare comandate de cortexul cerebral
 Dezechilibrarea în sensul  relative a activităţii dopaminergice faţă de activitatea colinergică:
prin distrugerea neuronilor dopaminergici/ prin blocarea sinapselor dopaminergice  apariţia
bolii Parkinson/ sindroamelor parkinsoniene
 Dezechilibrarea în sensul  relative a activităţii acetilcolinei faţă de activitatea dopaminergică:
prin distrugerea idiopatică a neuronilor colinergici (coree)  apariţia mişcărilor coreice, atetozice
sau mixte, coreo-atetozice.
 ţinta trebuie să fie reechilibrarea raportului între dopamină şi acetilcolină:
 prin  activităţii dopaminergice cerebrale ( disponibilului de dopamină/ stimularea directă a
receptorilor dopaminergici cerebrali)
 prin  activităţii colinergice (medicamente blocante ale receptorilor colinergici)
 In realitate  activităţii dopaminergice este mult mai eficace în tratamentul bolii Parkinson decât 
activităţii colinergice  semne de întrebare asupra existenţei echilibrului (in corpului striat există şi
alţi NT: acidul glutamic, GABA şi unele neuropeptide)
 DAR,  exagerată a disponibilului de dopamină în creier poate înlocui manifestările
parkinsoniene cu manifestări coreo-atetozice.
 principalul tratament =  activităţii dopaminergice cerebrale
 Dopamina ca atare NU se poate utiliza = NU străbate BHE
 Pentru  activităţii dopaminergice cerebrale se utilizează
 precursor al dopaminei, levodopa, împiedică degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO şi
ale COMT)
 medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici
 medicamente care cresc eliberarea sinaptică de dopamină.
  Pentru blocarea receptorilor colinergici = medicamente ce blochează cu mica selectivitate
receptorii muscarinici cerebrali, dar eficacitatea = mică.

 Levodopa
 precursor al dopaminei.
 absoarbit digestiv prin intermediul transportorului pentru aminoacizi levogiri (l-aminoacid
transporter, LAT = asigură şi traversarea BHE)
 În absorbţie sau de traversare BHE intra în competiţie pentru LAT cu alţi aminoacizi levogiri
(în special aromatici)  consumul de proteine trebuie standardizat cu levodopa.
 sub influenţa enzimei dopadecarboxilază  dopamină.
 la nivelul teminaţiilor sinaptice
 Mare parte levodopa administrată este metabolizată în periferie la nivelul sinapselor
dopaminergice şi adrenergice unde – in f(de enz din TNL)  substanţa se transformă în
dopamina/ fie pana la NA/ A.
 o mică parte din levodopa administrată = 1-2  creier pentru a  disponibilul cerebral de dopamină
 în corpul striat al celor cu levodopa  dopamină e de 8-10 ori mai mare decât în cazul bolnavilor
netrataţi  Probabil că transformarea levodopei în dopamină are loc la nivelul unor terminaţii
colinergice (neuronii dopaminergici mare parte distruşi)
 importante RA
 formarea mare de dopamină, noradrenalină şi adrenalină în periferie  = sistemice, natură
catecolaminergică  la nivelul aparatului CV:
 tahicardie, aritmii cardiace,  consumului de oxigen al miocardului/ hTA ortostatică =
ultima prin receptori dopaminergici din periferie
 Piridoxina = cofactor în dopadecarboxilărea levodopei  transformarea în dopamină în
periferie  asocierea acestei vitamine e contraindicată în cursul tratamentului cu levodopa.
 Aceste inconveniente au fost depăşite prin asocierea cu carbidopa sau benserazidă = inhibă
dopadecarboxilaza, DAR NU străbat BHE.
 inhibând enzima din periferie   concentraţia plasmatică şi timpul de înjumătăţire al
levodopei în periferie şi  proporţia de levodopa care străbate BHE cu 1-2% până la cca.
10%   cantităţilor de levodopa cu 75-80%  creşte eficacitatea levodopei/ creşterea
disponibilului cerebral în dopamină   frecvenţa şi gravitatea RA periferice prin  utilizarii
in periferie ca NT
 levodopa se mai utilizează DOAR cu carbidopa/ benserazidă.
 Levodopa (cu carbidopa sau benserazidă) corectează TOATE manifestările patologice
 Hipertonia şi hipokinezia pot să dispară
 tremorul diminuează foarte mult şi bolnavii pot să îşi reia activitatea profesională.
 Efectul net după 2-3 săptămâni/ maxim după cca. 2 luni sau mai mult.
 Eficacitatea = 50-80% din bolnavii trataţi
 Se datoreaza creşterii disponibilului de dopamină în corpul striat cu stimularea receptorilor
dopaminergici şi reluarea controlului fin al mişcărilor voluntare:
 Efectul e antagonizat specific de medicamentele neuroleptice.
 După câţiva ani efectul diminuează progresiv  chiar dispare = continuarea distrugerilor de
neuroni dopaminergici cerebrali.
 Medicamentul NU încetineşte procesul de distrugere a neuronilor dopaminergici
 levodopa  mortalitatea asociată acestei boli
 diminuare progresivă = progresiei bolii   progresivă a dozelor   frecvenţei şi
gravităţii RA
 modificări FC datorate progresiei bolii:
 La început durata efectului e mai lungă decât durata prezenţei medicamentului în
circulaţia sanguină  acumulării de dopamină în depozitele cerebrale, NU si în stadiile
avansate.
 în fazele avansate, după o ameliorare spectaculoasă a simptomatologiei produsă de
administrarea fiecărei doze  o revenire rapida a bolii.
 Fenomenele se petrec ca un sistem de cuplare şi decuplare alternativă = manifestări on-
off.
 perioade off = hipokinezie
 perioade on = lipsite de hipokinezie, cu manifestări coreo-atetozice
 dispar prin administrarea mai frecventă a medicamentului =  numărului de
administrări/ fără  dozei pe 24 de ore.
  O ameliorare prin  durate de viaţă a dopaminei prin împiedicarea eliminării acesteia din
fanta sinaptică.
 RA:
 Toxice = stimulărea exagerata a receptorilor dopaminergici periferici sau centrali.
 fenomene catecolaminergice cum ar fi hTA ortostatică, tahicardia, aritmiile,  consumului de
oxigen al miocardului.
 SNC:
 inverse efectelor produse de medicamentele neuroleptice
 greţuri şi vărsături = dependente de doză/ NU pot fi tratate prin medicamente
antivomitive (blochează receptorii dopaminergici din creier antagonizând efectul
antiparkinsonia)
 Dozele mari = stadii avansate de boală  mişcări coreo-atetozice/ tulburări psihotice,
inclusiv halucinaţii sau idei delirante.
 contraindicat la bolnavii cardiaci, hepatici, renali, psihotici, la bolnavii cu melanom (favorizeaza
dezvoltarea = un precursor al melaninei)

 Inhibitoarele de monoaminoxidată B (MAO B) = selegilina şi rasagilina.

 Selegilina
 inhibitor al MAO B (degradeaza dopamina în creier)   disponibilul de dopamină în corpul
striat  efect antiparkinsonian.
 Eficacitatea mai mică decât a levodopei
 Eficace în formele uşoare şi moderate/ mai puţin în stadiile avansate
 potenţează efectul antiparkinsonian al levodope (intensitatea si durata)
 efectul se menţine mai mult (mai mulţi ani) decât efectul levodopei  lansarea unei ipoteze =
distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali datorată produşilor de metabolism ai dopaminei
 selegilina ar încetini evoluţia bolii = efectul neuroprotector NU a fost demonstrat prin studii
clinice
 bine suportat = aceleaşi RA ca levodopa, mai puţin intense.
 La doze care > 10 mg/ zi selectivitatea selegilinei pentru MAO B dispare  inhiba şi MAO A
 RA ~antidepresivele IMAO
 Utilizare:
 în formele uşoare şi moderate de boală = tratament de primă intenţie  încetinirea evoluţiei
bolii/ asociat ulterior la levodopa = efectul  pentru potenţarea efectului levodopei.

 Rasagilina
 Inhibă MAO B
 proprietăţi ~selegilina.
 pierde selectivitatea pentru MAO B la doze mari  inhibă şi MAO A, dar selectivitatea pentru
MAO B > decât selectivitatea selegilinei.
 există unele studii clinice  încetineşte evoluţia bolii prin diminuarea produşilor de degradare
a dopaminei = inhibarea MAO.
 aceleaşi indicaţii clinice ca selegilina, DAR frecvent preferată selegilinei la debut în ideea
încetinirii evoluţiei bolii.

 Agoniştii receptorilor dopaminergici

 altă grupă FD eficace în tratamentul bolii Parkinson.
 Au unele avantaje faţă de levodopa:
 absorbţia lor din intestin şi pentru traversarea BHE NU este implicat transportorul de
aminoacizi levogiri (LAT)  NU este necesar un control al consumului de proteine
 lipsa metabolizării în periferie = LIPSA generării de NA/ A
 lipsa generării de produşi de metabolism ai dopaminei  efect de încetinire a evoluţiei bolii
 unele studii sugerează: agoniştii dopamionergici incetinesc evoluţia bolii Parkinson, DAR
NU sunt suficient de convingătoare

 Bromocriptina
 ~chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din secara cornută) = agonist al receptorilor dopaminergici – tip
D2
 proprietăţi antiparkinsoniene ~levodopei, DAR intensitate .
 RA: ~levodopei, DAR mai puţin exprimate.
  hipoTA ortostatică prin stimularea receptorilor dopaminergici, DAR RA cardiace sunt mult
mai rare.
 Mai putin utilizata in tratamentul Parkinson = necesită doze mari  endocrinologie  secreţiei
de prolactină (invers fata de neuroleptice care blochează receptorii dopaminergici   secreţia
de prolactină; stimularea acestor receptori  secreţia hormonului)

 Pergolida
 derivat de secară cornută
 agonist al receptorilor dopaminergici de tip D2.
 aceleaşi proprietăţi cu bromocriptina = puţin utilizată (in unele ţări e scoasă din terapie = apariţia
de valvulopatii cardiace)

 Ropinirolul şi pramipexolul
 agonişti dopaminergici noi
 medicamente eficace în formele uşoare şi moderate
 avantajul unui T1/2 lung, comparativ cu levodopa = ar putea încetini evoluţia bolii = lipsa de
generare a produşilor de metabolism
 Durata de acţiune = relativ lungă  eficient in corectarea fenomenelor on-off.
 RA:
 RA dopaminergice centrale şi periferice, DAR FĂRĂ RA adrenergice periferice caracteristice
pentru levodopa
 Efecte clinice asemanatoare DAR:
 ropinirolulul stimuleaza cu precădere receptorii D2
 pramipexolul are selectivitate faţă de receptorii D3.

 Apomorfina
 cunoscut de multă vreme pentru stimularea receptorii dopaminergici din creier.
 SPECIFIC LUI = se administrează injectabil subcutanat + durată scurtă a efectului = ~2 ore.
 Indicatii foarte limitate = numai uneori, în tratamentul stărilor off = agravarea periodică a bolii la
bolnavii cu boală avansată în tratament cronic cu levodopa (durata stării off este aproximativ
egală cu durata efectului apomorfinei)
 TOATE RA caracteristice stimulării dopaminergice SNC/SNP
 efectul vomitiv este categoric mai intens decât al oricărui alt antiparkinsonian
 Greaţa şi voma produse NU pot fi combătute nici de blocante ale receptorilor D2:
 antipsihoticele sau metoclopramida =  eficacitatea ca antiparkinsonian
 agoniştii receptorilor serotoninergici 5-HT3 = ondansetronul  hipoTA severă şi pierderea
cunoştinţei.
 Trimetobenzamida = antivomitiv potrivit pentru combaterea vomei produse de
apomorfină.

Inhibitorii COMT = puţin utilizate în tratamentul bolii Parkinson.

 Entacapona
 inhibă COMT din periferie, fără să traverseze BHE.
 COMT metilează oxidrilul din poziţia 3 a nucleului catecolic (o-difenol)  metabolizează inclusiv
levodopa din periferie   disponibilul de levodopa în periferie   pătrunderea substanţei în
SNC.
 efect ~carbidopei şi benserazidei.
 Utilizat in asociere cu levodopa şi benserazidă / levodopa şi carbidopa, în special pentru
ameliorarea fenomenelor de tip on-off.
 RA ~levodopei.

 Tolcapona = inhibitor al COMT, spre deosebire de entacaponă, traverseară BHE; Dfoarte puţin
utilizată = toxicitate hepatica.

 Amantadina
 amină triciclică = efect antiparkinsonian prin  eliberării de dopamină în fanta sinaptică
 MecAc: NU e foarte clar inteles
 Mai putin eficient decat levodopa,
 RA: ~levodopei,mai puţin intens exprimate.
 Eficacitatea relativ slabă şi  progresiv după câteva luni de tratament.
  are, de asemenea, proprietăţi antivirale.

 Anticolinergicele
 blochează cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali
 toate cele 5 subtipuri (M1-5) sunt implicate în boala Parkinson.
 Eficacitatea mai mică decât a levodopei.
 Efecte:
 influenţează în principal hipertonia & mai puţin tremorul & aproape deloc hipokinezia.
 Utilizare:
 Utilizarea lor în boala Parkinson este limitată.
 adjuvante la medicaţia dopaminergică daca e nevoie de  suplimentară a hipertoniei.
 Principala utilizare = tratamentul manifestărilor extrapiramidale al M neuroleptice = efectul
lor antiparkinsonian NU presupune  efectului neuroleptic aşa cum s-ar întâmpla dacă
manifestările extrapiramidale ar fi tratate cu medicamente dopaminergice.
 Apariţia noilor antipsihotice atipice  rare efecte extrapiramidale   utilizare.
 RA: ~atropinei  constipaţia, uscăciunea gurii, tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea
globului vezical la bolnavii cu adenom de prostată
 Cel mai utilizat in Parkinson = trihexifenidilul (romparkin).
 Altele: benzotropina şi difenhidramina.

 În afară de anticolinergicele propriu-zise = unele antidepresive triciclice cu proprietăţi

antimuscarinice = imipramina = efecte antiparkinsoniene
 în cazul unor antidepresive triciclice, pe lângă blocarea receptorilor muscarinici apare 
disponibilului sinaptic în dopamină = împiedicarea recaptării NT din fanta.
 Asocierea lor în tratamentul bolii Parkinson, daca exista si manifestari depresive = bine venită.