ANTIPARKINSONIENE

- Sunt medicamente folosite n tratamentul bolii Parkinson i a sindromului

Parkinson.Acestea sunt dou afeciuni ale sistemului extrapiramidal (SEP),cu
patogenie ntructva diferit;
Boala Parkinson (BP) este o afeciune neurologic progresiv cu afectare muscular i care
se caracterizeaz prin: tremor,rigiditate,hipokinezie i akinezie,anomalii de postur i de
mers (bolnavul are o poziie n semn de ntrebare).Etiologia este necunoscut i apare la
pacieni peste 50 de ani;
Sindromul Parkinson sau parkinsonismul apare de regul iatrogen i este legat de
folosirea NL;
- Structurile anatomice implicate n patogenia acestor afeciuni sunt: substana neagr din
TC,nucleul caudat-putamen i globul pallidus.Nucleul caudat-putamen i globul pallidus
fac parte din nucleii subcorticali ;
1.Substana neagr este un nucleu din TC alctuit din dou pri: 1.1.Pars compacta (Pc),cu
transmisie DA-ergic
1.2.Pars reticulata (Pr),cu transmisie Ach-ergic
2.Corpul striat face parte din ganglionii bazali i este alctuit din doi nuclei:
2.1. Nucleul caudat
2.2.Nucleul lenticular
Nucleul lenticular este alctuit din putamen la baz i globul pallidus la vrf;
ntre aceti nuclei exist cteva ci sau fascicule neuronale astfel:
I.Substana neagr (Pc) Corpul striat (Nucleul caudat-putamen).Este calea nigrostriat i are o transmisie DA-ergic inhibitoare ( - );
II.Nucleul caudat-putamen Substana neagr (Pr).Are o transmisie Achergic ,excitatoare (+);
III.Nucleul caudat-putamen Globul pallidus.Are o transmisie GABA-ergic i prin
substana P inhibitorie ( - );
BP se caracterizeaz prin pierderea progresiv a neuronilor DA-ergici din Pc a substanei
negre.Simptomele apar cnd se pierd 70-80 % din aceti neuroni.n lipsa tratamentului
BP evolueaz n 5-10 ani spre o stare de rigiditate i akinezie care fac dificil sau
imposibil deplasarea;
Pierderea acestor neuroni conduce la scderea efectului de frn fiziologic pe care-l
exercit DA asupra corpului striat (nucleul caudat-putamen);
Tratamentul farmacologic al BP vizeaz,fie creterea coninutului n DA la nivelul
creierului ,pentru potenarea efectului inhibitor,fie scderea transmiterii Ach-ergice
excitatoare;
Receptorii pentru DA sunt clasificai,pe baza proprietilor structurale i farmacologice,n 2
clase sau familii principale,astfel:
I.Familia D1( fac parte subtipurile D1 i D5).Stimuleaz sinteza de AMPc i hidroliza PINZ;
II.Familia D2(fac parte subtipurile D2,D3 i D4).Inhib producerea de AMPc,scad ptrunderea
Ca2+ prin canalele de Ca2+ - voltaj-dependente (VOC=voltage operated channels) i
activeaz canalele de K+ - receptor-dependente (ROC=receptor operated channels);
Distribuia anatomic i expresia acestor 5 subtipuri de receptori este foarte diferit la nivelul
creierului,astfel:
D1 se gsesc n cantiti mari n striat i neocortex;
D2 se gsesc abundent n striat,SN (Pc),hipofiz;
D3 se afl mai ales n n.accumbens,tuberculul olfactiv i hipotalamus;
D4 se afl n mare parte extra-striatal i anume n cortexul frontal,trunchiul cerebral i

creierul mijlociu;
D5 se gsete n hipocamp i hipotalamus;
Subtipurile D1 i D2 ale receptorilor dopaminergici sunt n strns legtur cu BP i
tratamentul farmacologic al acesteia.
Structural,toi receptorii DA aparin familiei de receptori n serpentin,au 7 segmente
transmembranare i sunt cuplai cu proteinele G (GPCRs=G-protein coupled
receptors).
A.Medicamente care cresc cantitatea de DA
1.Levodopa (L-DOPA,LARODOPA,L-3,4-dihidroxifenilalanina)
- Este precursor al dopaminei;
- DA nu strbate bariera H-E i deci nu poate fi folosit n tratamentul BP;
- Levodopa ca atare este inactiv.Eficacitatea terapeutic,ca i efectele adverse,deriv din
metabolizarea sa.Prin decarboxilare levodopa d natere la DA;
- Se absoarbe bine din tubul digestiv cu ajutorul sistemului de transport al aminoacizilor
aromatici;
- Concentraiile plasmatice maxime se obin dup 0,5-2 ore;
- Aminoacizii din alimentaie interfereaz cu absorbia levodopa;
- Absorbia este influenat de pH-ul sucului gastric i de viteza de golire a stomacului;
- Trecerea prin bariera H-E se realizeaz tot cu ajutorul unor sisteme de transport pentru
aminoacizii aromatici;
- n SNC se transform prin decarboxilare n DA.Procesul are loc n terminaiile neuronilor
DA-ergici din striat;
- DA rezultat este cea care asigur eficiena terapeutic a levodopa n BP;
- DA eliberat n spaiul sinaptic sufer un proces de recaptare neuronal sau este
metabolizat de cele 2 sisteme enzimatice: MAO i COMT;
- Din cauza decarboxilrii masive n periferie,la nivelul creierului ajung cantiti foarte mici
de levodopa (sub 1-3 %);
- Astfel,n practica clinic levodopa se administreaz n combinaie cu inhibitori ai
decarboxilazei periferice precum carbidopa i benserazida;
- DA rezultat prin decarboxilarea periferic determin grea,vom,hipotensiune
ortostatic,aritmii cardiace;
- Eficacitatea terapeutic a levodopa scade cu timpul.n stadiile incipiente ale BP se produce
o ameliorare a tremorului,a rigiditii i a bradikineziei;
- Administrarea concomitent de levodopa cu inhibitori neselectivi de MAO (fenelzina i
tranilcipromina) poate produce crize hipertensive i hiperpirexie cu risc vital.IMAO vor fi
sistate cu cel puin 14 zile naintea levodopei;
- n schimb,poate fi folosit n combinaie cu inhibitori selectivi de MAO-B precum
selegilina;
- ntreruperea brusc a tratamentului cu levodopa ca i cu ali agoniti DA-ergici,poate
precipita apariia unui sindrom neuroleptic malign;
- Preparatele comerciale conin 25 mg/100 mg sau 50 mg/200 mg carbidopa/levodopa i 50
mg/200 mg benserazid/levodopa ;
2.Agoniti DA-ergici
- Una din alternativele tratamentului cu levodopa este folosirea unor medicamente cu aciune
agonist asupra receptorilor DA din striat;
- Aciunea lor nu depinde de starea funcional a neuronilor nigro-striatali i nu necesit
metabolizarea prealabil pentru aciune.Au o durat lung de aciune;
- Pentru tratamentul pe cale oral al BP sunt disponibile 4 medicamente agoniste ale

receptorilor dopaminergici astfel: dou mai vechi- BROMCRIPTINA

(PARLODEL) i PERGOLIDUL (PERMAX) i dou mai noi
ROPINIROLUL (REQUIP) i PRAMIPEXOLUL (MIRPEX).Ultimele dou
medicamente prezint o selectivitate ridicat.
- Bromcriptina i pergolidul sunt derivai din ergot i au aceleai aciuni terapeutice iar
efectele adverse sunt similare.Bromcriptina are aciune puternic agonist pe receptorii
clasei D2 i aciune parial-antagonist pe subtipul D1.Pergolidul acioneaz agonist pe
ambele clase;
- Ropinirolul i pramipexolul au aciune selectiv pe receptorii clasei D2 (n special pe
subtipurile D2 i D3) i mai puin sau deloc asupra clasei D1 ;
- Toi aceti agoniti DA-ergici se absorb bine pe cale oral,au aciuni asemntoare i
durat lung de aciune (8-24 de ore);
- Amelioreaz simptomatologia BP iar ca efecte adverse pot produce fenomene
confuzive,halucinaii i hipotensiune ortostatic;
- Apomorfina este un agonist DA-ergic cu afinitate crescut pentru D4 i moderat pentru
D2,D3 i D5.Se administreaz pe cale sc i are aciune puternic emetic.Apomorfina este
indicat ca terapie de salvare n anumite cazuri de BP ,la pacienii care nu rspund bine
la terapia DA-ergic.Este util administrarea unui antiemetic precum, trimetobenzamida,n
doze de 300 de mg de 3 ori pe zi.Este contraindicat administrarea de odansetron i a
altor antagoniti ai 5-HT3 mpreun cu apomorfina datorit riscului de hipotensiune
marcat i de pierderea contienei.Alte efecte adverse grave ale apomorfinei constau n:
prelungirea intervalului QT,halucinaii,diskinezie i tulburri de
comportament.Tratamentul cu apomorfin va fi monitorizat strict.Doza iniial va fi de 2
mg.
3.Amantadina (Symmetrel,Viregyt)
- Este un medicament antiviral folosit pentru tratamentul i profilaxia gripei A;
- Nu se cunoate care din aciunile amantadinei este responsabil de efectul favorabil n BP;
- Modific eliberarea de DA n striat,are i efecte anticolinergice;
- Blocheaz receptorii NMDA pentru acidul glutamic;
- Eficacitatea amantadinei n BP este slab.Este indicat n formele uoare de BP i ca
terapie adjuvant a levodopa;
- n doze de 100 mg de 2 ori pe zi este bine tolerat;
- Efectele adverse constau n ameeli,fenomene anticolinergice,tulburri de somn,grea i
vom,n general,de intensitate slab.
B.Medicamente anticolinergice
- Antagonitii receptorilor muscarinici sunt folosii n tratamentul BP nainte de
descoperirea levodopa;
- Acioneaz la nivelul receptorilor M de la nivelul neostriatului;
Principalele medicamente antiparkinsoniene anticolinergice sunt:
1.Trihexifenidilul (Artane)
- Dozele sunt cuprinse ntre 2-4 mg de 3 ori pe zi;
2.Benztropina mesilat (Cogentin)
- Dozele sunt de 1-4 mg de 2ori pe zi;
3.Difenhidramina clorhidrat (Benadryl)
- Este i antagonist al receptorilor H1;
- Dozele sunt de 25-50 mg de 3-4 ori pe zi;
Toate aceste medicamente au eficacitate antiparkinsonian modest i sunt utile n stadiile
iniiale ale BP sau ca terapie adjuvant medicaiei DA-ergice;

Efectele adverse mai importante sunt sedarea i confuzia mintal.Alte efecte adverse deriv
din aciunile antimuscarinice.Acestea constau n retenie urinar,vedere nceoat i
cicloplegie,constipaie.Se impun precauii n cazul pacienilor cu glaucom cu unghi
nchis i cei cu adenom de prostat;
C.Inhibitori selectivi ai MAO-B
MAO este o enzim responsabil de metabolizarea monoaminelor.Exist 2 izoenzime ale
MAO: MAO-A i MAO-B;
- Ambele sunt prezente n periferie,fiind responsabile de metabolizarea oxidativ a
monoaminelor din intestin;
- n striat este prezent MAO-B.Este responsabil de metabolizarea oxidativ a DA din
creier;
- Selegilina este un inhibitor selectiv al MAO-B.n doze mici,de pn la 10 mg/zi,exercit o
inhibiie ireversibil a MAO-B;
- Spre deosebire de IMAO neselective precum fenelzina,tranilcipromina i
izocarboxazidul,selegilina nu inhib metabolizarea periferic a catecolaminelor.De aceea
poate fi folosit mpreun cu levodopa.De asemenea,nu are potenialul letal al IMAO
neselectivi la cei care consum alimente precum brnzeturile i vinul rou,alimente ce
conin tiramin.Totui,la doze de peste 10 mg inhib i MAO-A;
- Beneficiul terapeutic al selegilinei este totui modest.Se presupune c efectul favorabil n
BP se datoreaz blocrii metabolizrii DA n striat;
- Se apreciaz c selegilina ar putea avea i efecte neuroprotectiveprin faptul c scade
metabolizarea DA .Astfel va reduce stresul oxidativ ,un aspect patogenetic al BP;
- Este bine tolerat n fazele iniiale ale bolii;
- Produii de metabolism precum amfetamina i metamfetamina determin anxietate i
insomnie;
- Rasagilina este un compus nrudit i mai bine tolerat.Nu produce metaboliii selegilinei;
- Asocierea selegilinei i a IMAO neselective cu meperidina (petidina) determin apariia
unei stri de stupoare acompaniate de rigiditate,agitaie i hipertermie.Mecanismul nu este
cunoscut;
D.Antiparkinsoniene de ultim or
- Sunt reprezentate de inhibitorii COMT;
- COMT metabolizeaz att levodopa ct i DA prin transferul unei grupri CH3- (metil) de
la un donor = S-adenosin-L-metionona ctre cele dou substane.Compuii rezultai sunt
inactivi.Acetia sunt 3-O-metil-DOPA,provenit din levodopa i 3metoxitiramina,provenit din DA;
- Levodopa administrat pe cale oral se metabolizeaz masiv sub influena L-aromatic
acid-decarboxilazei (AAD) cu producerea de DA periferic.Folosirea concomitent de
carbidopa mpiedic transformarea levodopa n DA.n schimb,crete fracia de levodopa
supus metabolizrii prin COMT;
- Efectul principal al inhibitorilor COMT este acela de mpiedicare a transformrii levodopa
n 3-O-metil DOPA.Se produce creterea cantitii de levodopa care va ajunge n creier;
Dintre aceste medicamente fac parte Tolcapone (TASMAR) i Entacapone (COMTAN);
- Sunt indicate la pacienii care nu rspund la tratamentul obinuit;
- Este necesar monitorizarea funciei hepatice pentru c produc hepatotoxicitate;
- Efectele adverse sunt cele observate n cazul levodopa/carbidopa i constau n
grea,hipotensiune ortostatic,vise colorate,confuzie i halucinaii;
- Entacapone este disponibil i n combinaie cu levodopa/carbidopa.