Antiepileptice derivai de iminostilben:

Carbamazepina

N O C NH2

Carbamazepina

Drog de prim linie pentru tratarea epilepsiilor lobului temporal i a unei varieti de alte tulburri de tip convulsiv. Gruparea amidic este esenial pentru activitatea antiepileptic.

TOXICOCINETIC Absorbie Absorbia este rapid, cu o mare variabilitate individual. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 80%. Biotransformare Metabolizarea se face pe urmtoarele ci: - pierderea gruprii din poziia 5 cnd rezult iminostilben. - formare de epoxid n 10-11 care devine apoi diol vicinal.
O

H
epoxidare

HO

OH

N O C NH2 carbamazepin -10.11-epoxid

carbamazepina

Epoxidul are i el proprieti anticonvulsivante; carbamazepina este autoreductor. Este util n grand mal" (dei este mai toxic dect fenobarbitalul i fenitoina) precum i n unele forme de epilepsie refractare la alte tratamente.

MECANISMUL ACIUNII TOXICE Probabil datorit faptului c structura sa chimic este similar cu cea a unui antidepresiv triciclic, imipramina, supradoza acut de carbamazepina poate produce efecte anticolinergice, convulsii (spasme) i perturbri de conducere cardiac. ACIUNE TOXIC n supradoza medie, moderat sunt comune; ataxia, nistagmus, oftalmoplegie, midriaz i tahicardie sinusal. n intoxicaiile mai grave pot aprea: mioclonie, convulsii, hipertermie, com i stop respirator. Au fost raportate bloc atrio-ventricular i bradicardie, dei QRS i QT lrgit nu sunt comune. Dup o supradoza acut, manifestrile intoxicaiei pot fi ntrziate cteva ore datorit efectului anticolinergic care cauzeaz evacuare gastric i absorbie ncetinit. Coma ciclic i reeditarea simptomelor se pot datora absorbiei continuue i circulaiei enterohepatice a medicamentului. TRATAMENT Nu se recomand fizostigmina. . Doza repetat de crbune activat este foarte eficace i poate crete clarance-ul pn la 50%. Hemoperfuzia cu crbune este nalt eficient i este indicat n intoxicaiile severe (status epilepticus, cardiotoxicitate) care nu rspund la tratamentul standard.

Hipnotice cu nucleu chinazolinic:

Metaqualona
N N O Metaqualona 2-metil-3-orto-tolil-4-chinazolinona CH3 CH3

Hipnotic nebarbituric, avnd durata de aciune mai lung dect a derivailor barbiturici. ETIOLOGIA INTOXICAIILOR Intoxicaiile pot avea loc accidental, prin supradozare terapeutic sau intenional n cadrul unor tentative de suicid.

TOXICOCINETIC
Absorbie Ptrunde n organism pe cale digestiv, absorbindu-se cu uurin mai ales din stomac (pKa=2,4) i difuznd cu ajutorul proteinelor de care se leag, n procent de 80% n majoritatea esuturilor i organelor (volumul aparent de distribuie este 6l). Biotransformare Se biotransform cu formarea a numeroi metabolii prin oxidarea grupelor metil la alcoolul primar i prin hidroxilarea n para a nucleelor aromatice; produii hidroxilai rezultai se conjug cu acidul glucuronic. Eliminare Eliminarea are loc n principal pe cale renal; totui o parte din metabolii sunt secretai prin bil (glucuronoconjugaii), descompui n intestin (de ctre glucuronidaze) i reabsorbii prin mucoasa intestinal; se instaleaz deci un ciclu enterohepatic care prelungete existena substanei i metaboliilor ei n organism (de altfel t1/2 este relativ mare i anume 20-60 ore) ceea ce duce la creterea toxicitii; ntre aceste "circuite" eliminarea are loc prin fecale.

ACIUNE TOXIC Metaqualona este neobinuit printre sedativ-hipnotice n ceea ce privete frecvena producerii de hipertonie muscular, clonus i hiperreflexie. n doze terapeutice (150mg) are aciune hipnotic, asemntoare ciclobarbitalului. n doze mai mari deprim reflexele polisinaptice la nivelul mduvei spinrii. Are i aciune antitusiv asemntoare codeinei. Reaciile adverse se manifest la circa 5-10% din pacieni i constau n: somnolen, cefalee, ameeli, anorexie, vrsturi, uscciunea gurii, jen epigastric, diaree, tahicardie, erupii cutanate eritematoase, transpiraii, etc. SIMPTOMATOLOGIE Intoxicaia acut se instaleaz la doze mari (concentraia toxic este estimat la 10 g/ml ser) i se manifest prin: mioclonii, convulsii i com, uneori edem cutanat , edem pulmonar acut toxic , hemoragii nazale i gastrice (mai rar). TRATAMENT Hiperactivitatea muscular (hiperreflexia) este uneori att de intens nct necesit curarizarea victimei. n forme grave, tratamentul este simptomatic, viznd combaterea convulsiilor, insuficienei respiratorii, circulatorii i a edemului pulmonar toxic acut. Se indic de asemenea ca eficient epurarea extrarenal prin hemodializ. Observaie. Este interesant de semnalat c 6-aminometaqualona este antispastic.

Antiepileptice cu structur de diceton heterociclic

Fragmentul structural comun este urmtorul:
O C
2

R3 N
3

O C
4

R1 C
5

R2

R1 i R2 = H, alchil sau fenil R3 = H sau alchil

Lanul poate fi nchis: - printr-o grup -NH, cnd rezult imidazolidindione sau hidantoine

- printr-un atom de oxigen, cnd moleculele formate sunt oxazolidindione

- printr-o grup amidic, nlocuind -CO- din poziia 2 cu -CH2- cnd iau natere pirimidindione - prin NH-CO- fr nlocuirea grupei din poziia 2 nseamn derivaii barbiturici (au i ei aciuni anticonvulsivante )

- prin CH2- nseamn realizarea structurii succinimidelor ca de exemplu etosuximida.

Dac secvena de mai sus rmne deschis este vorba de ureide, ca de exemplu fenacemida.
O H2N C NH O C CH2

Fenacemida

Derivai de imidazolidindion Fenitoina

H N O N C6H5 C6H5

O fenitoina 5,5-difenilhidantoina

FENITOINA (Hidantoin) se utilizeaz oral pentru prevenirea marelui ru epileptic i a convulsiilor psihomotorii. Este administrat i.v. la tratarea afeciunii "status epilepticus" i ocazional ca un agent antiaritmic (micoreaz depolarizarea mai ales n esuturile ischemice).
TOXICOCINETIC Fenitoina se absoarbe relativ lent din tractul gastrointestinal. Se leag masiv de proteinele plasmatice (86-93%). Intr n ciclul enterohepatic ,sunt necesare 10-14 zile de la nceperea tratamentului i pn la obinerea aciunii.Vd = 0,5-0,8 l/kg. Semiviaa plasmatic este de 10-60 ore (variaie mare funcie de concentraie, fiind vorba de o cinetic neliniar).

Biotransformarea are loc prin scindarea ciclului i apoi a legturii amidice precum i prin p-hidroxilare aromatic.
H N O N H2 C6H5 C6H5 COOH
HOH peptidaze O

H N

C6H5 C6H5

p-hidroxilare aromatic P450

N O N O

C6H5 C6H5

HOH peptidaze

O fenitoina 5,5-difenilhidantoina

5-p-hidroxifenil-5-fenilhidantoina (inactiv)

C6H5 C6H5

C NH2

COOH

NH3 + CO2

acid -amino-difenilacetic

Biotransformarea este accelerat i n consecin efectele farmacologice micorate, de ctre fenobarbital, prin inducie enzimatic. Excreie urinar de numai 2%. ACIUNE TOXIC Toxicitatea poate fi datorat fenitoinei nsi sau propilenglicolului folosit ca solvent pentru preparatele parenterale. Fenitoina altereaz fluxurile ionice neuronale cu creterea perioadei refractare i micorarea descrcrii neuronale repetitive. n mod obinuit nivelurile toxice determin depresia SNC.

Propilenglicolul poate produce stop cardiac la administrarea rapid (mai mult de 40-50 mg/minut sau 0,5-1 mg/kg/minut); mecanismul este necunoscut. La stopul cardiac contribuie i fenitoina nsi ntruct n supradoz determin deprimarea automatismului, conducerii i contractibilitii miocardului. Per os, supradoza toxic acut minim de fenitoina este de circa 20 mg/kg. Observaie: efectul teratogen al hidantoinei este cunoscut din anul 1968 iar n anul 1975 primete numele "sindrom fetal al hidantoinei" i apoi de "sindrom fetal al antiepilepticelor" ntruct a fost confirmat i la trepal (1970); este sugerat drept mecanism aciunea lor antifolic. SIMPTOMATOLOGIE Intoxicaia acut de gravitate medie: iritaie digestiv mergnd uneori pn la hemoragii gastrice, grea, vom, nistagmus, diplopie, ataxie, disartrie, hiperglicemie, agitaie, iritabilitate, confuzie i halucinaii.

Intoxicaia acut grav (doze foarte nalte): stupoare, com, hipotensiune i oprirea respiraiei. n ceea ce privete convulsiile raportrile nu sunt convingtoare.
Toxicitatea cardiac se manifest numai la injectarea i.v. rapid.

TRATAMENT
Se induce emeza i se efectueaz lavajul gastric. Se administraz crbune activat i un purgativ. Se trateaz stupoarea i coma. Se combate hipotensiunea arterial (aceasta poate fi grav dac fenitoina a fost administrat i.v.). Dac se produc convulsii se trateaz cu un alt anticonvulsivant uzual (msura funcioneaz i ca un diagnostic alternativ). Diureza, dializa sau hemoperfuzia nu au nici un rol.

Derivai de oxazolidindion
O O N CH3 CH3

O Trimetadiona Trepal 3,5,5-trimetil-oxazolidin-2,4,-dio na

TOXICOCINETIC Este absorbit rapid pe cale digestiv. Se biotransform prin N-demetilare, metabolitul rezultat fiind mai activ i eliminndu-se lent pe cale renal.
ACIUNE TOXIC Produce tulburri comune hidantoinelor i de aceelai ordin de gravitate. Are aciune depresiv pe SNC tradus prin somnolen i stare de oboseal, i mai rar aciune excitant concretizat n iritabilitate, tremurturi. Tulburri de vedere: hemeralopie (reducerea acuitii vizuale la lumin), obiectele privite n lumin puternic apar ca "acoperite de zpad", scotoame scnteietoare (apariia de scntei i linii frnte n cmpul vizual); aceste manifestri se datoresc aciunii directe asupra retinei, dar fr modificri organice (deci sunt n totalitate reversibile).

Derivai de pirimidindion
O H N C2H5 C6H5 O

N H

Primidona are structura chimic asemntoare fenobarbitalului (metabolit al primidonei); de altfel n afara aciunii anticonvulsivante, are i aciune hipnotic.

Primidona 5-etil-5-fenil-hexahidropirimidin-4,6-diona

ETIOLOGIA INTOXICAIILOR S-au semnalat intoxicaii acute de natur terapeutic, prin supradozare, dar mai ales prin tentative de suicid, cu doze masive. TOXICOCINETIC Ptrunde n organism pe cale digestiv, se absoarbe uor i aproape complet. Se distribuie uniform n toate esuturile n ciuda faptului c nu se leag aproape deloc de proteinele plasmatice; Vd = 0,6-1,0.

Biotransformare Se biotransform n fenobarbital prin oxidare la C2 i apoi n PEMA (fenil-etilmalonamida) prin clivarea ciclului. Semiviaa plasmatic este de 3,3-12,5 ore.
O H N C2H5 C6H5 O H N
hidrogenare alifatic si dehidrogenare

O C2H5 C6H5 O
HOH peptidaze

O C2H5 C C6H5 O C NH2 C NH2

N H

N H

PEMA proprietti antiepileptice

Administrat concomitent cu primidona, fenitoina influeneaz metabolizarea acesteia, determinnd apariia unor concentraii mai mari de fenobarbital. ACIUNE TOXIC Are aciune parasimpatolitic i ganglioplegic care determin inapeten i ntrzierea tranzitului intestinal (mecanism neurotrop); produce relaxarea muchilor intestinali (mecanism musculotrop). Afecteaz cile cerebeloase i nucleii cerebeloi ceea ce duce la disartrie i ataxie. Obinuina este mai redus dect la fenobarbital, iar toxicomania i fenomenul de abstinen sunt absente. Doza minim letal: 5g. Concentraia toxic este de 18g/ml. Intoxicaia acut se manifest prin: erupii i edem alergic, reacii psihotice, anorexie, impoten sexual, leucopenie i anemie megaloblastic

Antimalarice cu nucleu aminochinolinic i compui nrudii

Paludismul (malaria) este provocat de 4 specii de Plasmolium dintre care 3 sunt sensibile la derivaii de 4-aminochinolein i nu produc forme mortale (P. vivax, ovale i malariae). n schimb Plasmodium falciparium rspunztor de accese pernicioase adesea rapid mortale, pretinde scheme terapeutice i profilactice care se modific de la pacient la pacient. Medicamentele antipaludice de sintez cu structur de baz aminochinoleinic se submpart n:

1) Derivai de 8-aminochinolein:
Pamachina (Plasmochim) H3C O R= N NH R R= R= CH3 CH (CH2)3 (CH2)3 N(C2H5)2 N(C2H5)2

Plasmocid CH2 Primachina CH3 CH (CH2)3 NH2

2) Derivai de 4-aminochinolein:
HN R Clorochina (Novachina) CH3 R= CH (CH2)3 N(C2H5)2

Cl

Hidroxiclorochina (sulfat=Plaquenil) CH3 CH2 CH3 R= CH (CH2)3 N CH2 CH2 OH

3) Derivai de acridin:
CH3 NH2 CH (CH2)3 N(C2H5)2

OCH3

Cl

Mepacrina

4) Derivaii de biguanidin
NH2 N N CH3 N CH3

NH2 N H2N N N C2H5

HN C
Cl

H N C NH NH

H2N

NH

Proguanil Paludrin

CH(CH3)2

Cl Cicloguanil

Cl pirimetamina

5) Derivai de diaminopirinidin: Pirimetamina (Daraprim)

Dintre toi aceti compui, un potenial toxic foarte mare au derivaii de 8aminochinolein, prin aciunea lor puternic methemoglobinizant i hemolitic.

Derivai de 8-aminochinolein
OH H3CO H3CO
hidroxilare aromatic (in "para" fat de grupa aminic)

HO
O-demetilare

N NH R derivat 5-hidroxilat (stabil)

N NH R NH R

hidroxilare alifatic

O H3CO
O-demetilare oxidare

O O
oxidare

OH HO

N N R derivat chinoniminic (instabil)

N N R NH R

Nucleul este hidroxilat (n poziia 5); metabolitul ctre care conflueaz cele mai importante ci de biotransformare este un derivat 5,6-chinoniminic de circa 16 ori mai toxic dect compusul iniial i care este rspunztor de aciunea methemonoglobinizant important (i implicit hemolitic):

H2O2

2 H2O GPX

ACIUNE TOXIC
GSH

GSSG GSSG reductaza

NADP+ glucoza HK ATP ADP F-6-P ATP PFK ADP FDP G-6-P

NADPH 6-P-gluconolactona

6-P-G

NADP+

TK + TA

6-PDG NADPH CO2 pentozaPO4

DHAP

TI

G-3-P

NAD+ + Pi NADH

GAPD 2,3 DPGM 2,3-DPG ATP 3-PGA ADP 2-PGA PEP ATP NADH NAD+ Piruvat LD Lactat 1,3-PGA ADP