MEDICAIA ANTICOAGULANT

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL
Heparina i heparine fracionate
I nhibitori ai factorului Xa (fondaparinux, iprarinux);
Derivai ai hirudinei
ANTICOAGULANTE ORALE
Derivai de cumarin i indandion (antivitamine K)
Inhibitori direci ai trombinei (dabigatran)
Inhibitori ai factorului Xa (rivaroxaban)

Heparina

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL

Farmacocinetic
nu se absoarbe pe cale oral,
este activ numai la administrare
parenteral (s.c., i.v);
nu se administreaz i.m.
nu traverseaz bariera hematoplacentar, putnd fi utilizat n timpul
sarcinii;
este metabolizat de heparinaz;
se elimin renal prin filtrare glomerular
i secreie tubular.

Farmacodinamie
mecanism de aciune: legarea de un
factor plasmatic (coheparin,
antitrombina III sau antifactorul X activat)
care mpiedic aciunea factorului Xa i a
trombinei (factor IIa);
are aciune chilolitic, clarific plasma
lipemic (activeaz lipoproteinlipaza);
prelungete timpul de coagulare, nu
influeneaz timpul de sngerare

Indicaii:
tromboze venoase, embolie pulmonar;
embolii arteriale;
infarct miocardic, intervenii chirurgicale
cardiovasculare;
tratamentul adjuvant antiaterosclerotic;
profilaxia trombozei venoase profunde i a
emboliei pulmonare
stri de defibrinare nsoite de coagulare
intravascular diseminat (CID)

Heparina

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL

Reacii adverse:

trombopenii, uneori grave (necesit

sistarea tratamentului!);
reacii anafilactice;
hemoragii;
osteoporoz, n tratament pe termen lung;
alopecie;
priapism;
Contraindicaii_
stri hemoragice;
avort, iminen de avort;
ulcer activ;
hipertensiune sever;
leziuni organice susceptibile
sngerare;
accident vascular cerebral (AVC);
alergie la heparin.

la

Heparinoizii
sunt derivai de sintez, compui polimerici
mucopolizaharidici sulfatai:
danaparoidul sodic,
pentosan polisulfatul de sodiu
sunt folosii n tratament local, n flebite
superficiale, hematoame.

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (II)

Heparine fracionate
Particulariti i deosebiri fa de heparina
standard:
aciune antifactor X activat crescut,
aciune antitrombinic, foarte slab (anti
factor II activat), reliefat printr-un raport n
general superior valorii 3 (anti Xa/anti IIa);
separarea aciunii antitrombotice de
aciunea
anticoagulant
i
favorizarea
fibrinolizei.

Reprezentani:
nadroparin calcic (Fraxiparine),
enoxaparina (Clexane),
reviparina sodic (Clivarin),
dalteparina sodic (Fragmin),
parnaparina sodic (Fluxum),
tinzaparina sodic (Logiparin).

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (III)

Fondaparinux
anticoagulant parenteral nrudit chimic
cu heparinele fracionate; este un
pentazaharid sintetic inhibitor al
factorului Xa.
mecanism de aciune: legarea
fondaparinuxului de antitrombina III
crete de cca. 1000 de ori aciunea
anticoagulant a antitrombinei III
Mod de administrare: se administreaz
zilnic, s.c.
Indicaii: tromboz venoas profund,
tromboembolism pulmonar.
Avantaj: nu produce trombocitopenie;
risc de hemoragie mai redus.

Idraparinux indicaii i efecte

similare fondaparinuxului.

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (IV)

Hirudina

Hirudina este un polipeptid natural cu aciune

anticoagulant secretat de glandele salivare ale
lipitoarei (Hirudo officinalis);
Hirudina este un potent inhibitor natural al
trombinei (se leag de centrul activ i exosite-ul 1)

Derivai ai hirudinei
Lepirudina, desirudina:
este un derivat al hirudinei obinut prin
inginerie genetic (sursa fiind drojdia de
bere - Saccaromyces cerevisiae - creia
i s-a introdus gena a crei expresie este
rspunztoare de sinteza hirudinei) care
acioneaz ca inhibitor direct al
trombinei;
indicaii: ca anticoagulant de rezerv,
la bolnavii la care heparina i heparinele
fracionate sunt contraindicate datorit
trombocitopeniei.

Bivalirudina:
este un peptid sintetic analog al hirudinei, cu 20 de
aminoacizi; este clivat la un dodecapeptid activ,
excretat doar parial de cale renal (cca. 20%);
preferabil la bolnavii cu insuficien renal

Structura general
a vitaminelor K

OH

CH3

Derivai de cumarin i de
indandion

CH3

ox

R1

R1

OH

Anticoagulantele cumarinice
prezint un nucleu structural
de 4-hidroxicumarin, care, pe
baza asemnrii structurale se
comport ca antivitamin K.

O
O

37

OH

CH2 C CH3

OH

38

CH
27

NO2

etilbiscum acetat (2,5-3,5 ore);

derivai
cu
aciune
medie:
acenocumarol (8-9 ore);
derivai cu aciune de lung durat:
warfarina (38 zile), fenprocuma (60-160
ore);

62

60

Warfarina

OH

OH
CH2

Dicumarolul

CLASIFICARE:
derivai cu aciune de scurt durat:

CH2 C CH3
CH

Acenocumarolul

61

83

O O

I. ANTICOAGULANTE ORALE (I)

Mecanism de aciune:
de tip antivitamin K
mpiedicarea reconversiei vitaminei n form
naftochinonic din epoxidul acesteia, prin inhibarea
epoxid-reductazei dependente de NADH redus

II. ANTICOAGULANTE
ORALE (I)
Derivai de cumarin i de
indandion

Farmacocinetic:
absorbia derivailor cumarinici este variabil,
n funcie de substan (acenocumarolul se
absoarbe repede i complet din tubul digestiv);
legarea de proteinele plasmatice se face n
proporie mare (98-99%), fiind frecvente
interaciunile
de
deplasare
cu
alte
medicamente;
traverseaz bariera placentar (sunt
teratogene!)
se metabolizeaz hepatic, eliminarea se face
pe cale renal
doza se ajusteaz n funcie de valoarea
INR!

Indicaii
tratamentul i profilaxia trombozei venoase
profunde;
tratamentul emboliei pulmonare (profilactic i
curativ);
tratamentul profilactic al tromboemboliilor (din
fibrilaia atrial cronic);
profilaxia accidentelor tromboembolice;
profilaxia i tratamentul complicaiilor
tromboembolice din infarctul miocardic acut

II. ANTICOAGULANTE ORALE (II)

Derivai de cumarin i de
indandion
Reacii adverse:
hemoragii, relativ frecvent;
necroz cutanat (la cei cu
predispoziie ereditar);
tulburri gastro-intestinale;
alergii;
efecte de tip teratogen (malformaii
ale craniului, ale sistemului nervos
central);
avort.

CI.:
sarcin;
diateze hemoragice;
ulcer gastroduodenal
activ;
hipertensiune arterial
malign;
accident vascular
cerebral (AVC);

Dabigatran
este un pro-drug (dabigatran etexilat);
Farmacocinetic:

compusul parental are biodisponibilitate

redus (3-7%), datorit formrii compusului
activ la nivel intestinal i hepatic (prim pasaj);
are T1/2 mediu (12-17h) necesitnd 2
administrri zilnice
Mecanism: inhibitor direct al trombinei
(factorul IIa) la nivelul situsului activ.

Indicaii
prevenirea accidentului vascular cerebral i a
tromboembolismului la bolnavii cu fibrilaie
atrial;
tromboza venoas profund (n special la
bolnavii supui la intervenii chirurgicale
ortopedice);
nu are antidot (risc de hemoragie mai sczut,
nu necesit ajustarea dozei n funcie de INR

Argatroban compus similar

II. ANTICOAGULANTE ORALE (III)

Inhibitori direci ai trombinei

Rivaroxaban

Mecanism:
este
un
anticoagulant oral cu aciune
inhibitoare
direct
asupra
factorului Xa.

II. ANTICOAGULANTE ORALE (IV)

Inhibitori ai factorului Xa

Farmacocinetic:
se absoarbe bine pe cale oral
(BD: 80-100%), cu T1/2 mediu (810 h), dar necesit o singur
administrare zilnic (activitatea
factorului Xa revine la normal
numai dup 24 h)

Indicaii

prevenirea
embolismului
secundar
fibrilaiei
atriale,
tromboza venoas profund; coadministrarea de antiagregante
plachetare necesit pruden

Reacii adverse, precauii:

hemoragii gastro-intestinale (foarte rar, pot fi fatale) nu are antidot!
interaciuni cu inhibitorii enzimatici (risc hemoragic crecut), inductorii enzimatici (risc de
ineficacitate clinic).

INHIBITORII FUNCIILOR PLACHETARE

(ANTIAGREGANTE PLACHETARE)

CLASIFICARE
n funcie de mecanismul de aciune:

blocarea ale ciclooxigenazei cu

mpiedicarea formrii TXA2 (efectul

antiagregant plachetar depinznd de inhibarea

preferenial a ciclooxigenazei plachetare fa
de cea a ciclooxigenazei endoteliale) AINS,
sulfinpirazona .

mpiedicarea aciunii factorului VIII al

coagulrii (factorul Willebrand) - dextranii;

creterea AMPc

prin stimularea adenilat-ciclazei

prostaciclina (epoprostenol, iloprost);

prin inhibarea fosfodiesterazei

(dipiridamolul);

mpiedicarea efectului proagregant al

serotoninei prin blocarea receptorilor 5HT2-serotoninergici (ketanserina);
inhibarea legrii ADP-dependente a
fibrinogenului la nivelul receptorilor
membranei plachetare GP IIb/IIIa
(blocarea receptorilor P2Y pentru ADP)mpiedicarea
expunerii
receptorilor
(ticlopidina, clopidogrelul, prasugrelul,
ticagrelor);

blocarea selectiv a receptorilor

plachetari
GP
IIb/IIIa
(anticorpi
monoclonali de tipul abciximabului,
antagoniti neptidici precum tirofibanul)

inhibarea
recaptrii
(dipiridamol, lidoflazina)

adenozinei

Indicaii
prevenirea secundar a accidentelor vasculare cerebrale (AVC);
prevenirea ischemiilor tranzitorii cerebro-vasculare;
prevenirea primar i secundar a infarctului miocardic;
angin pectoral instabil;
dup by-pass coronarian, pentru meninerea permeabilitii unturilor artero-venoase

 AINS - Inhibitori ai ciclooxigenazei

plachetare

Antiagregante
plachetare
care
mpiedic aciunea factorului VIII a

ACIDUL ACETILSALICILIC
Fdin.:
inhib ciclooxigenaza prin acetilare
ireversibil la doze mici (75-100 mg/zi),
previne formarea de tromboxan A2;
Alte AINS: indometacina, flurbiprofenul,
diflunisalul, benorilatul , sulfinpirazona

Dextranii sunt polizaharide de origine

microbian,
produse
de
Leuconostoc
mesenteroides
utilizate n terapie ca
substitueni de plasm.
dextranii au o aciune inhibitoare reversibil
asupra funciilor plachetare (efect antisludge)
prin mpiedicarea aciunii factorului VIII al
coagulrii;

PROSTACICLINA I ANALOGII EI
SINTETICI (ILOPROST)
PROSTACICLINA PGI2 (Epoprostenolul)
este un derivat lipidic bioactiv provenit din
acidul arahidonic,
se formeaz la nivelul endoteliului vascular
i are proprieti antiagregante plachetare;
ILOPROSTUL este un analog sintetic al
epoprostenolului, administrat n perfuzie i.v.

Antiagregante plachetare
acioneaz prin creterea AMPc

care

DIPIRIDAMOLUL
acioneaz prin mecanism complex:
inhibarea fosfodiesterazei plachetare
cu creterea AMPc i diminuarea
adezivitii trombocitelor;

inhibarea
fosfodiesterazei
miocitelor, cu vasodilataie;
inhibarea recaptrii adenozinei, cu
creterea concentraiei acesteia mai ales
la nivel coronarian (coronarodilataie,
creterea aportului de oxigen);
stimularea eliberrii de prostaciclin
din endoteliul vascular

 Antagoniti ai receptorilor
serotoninergici - KETANSERINA

5-HT2

Ketanserina,
pe
lng
efectul
antihipertensiv datorat blocrii receptorilor 5HT2 vasculari i 1-adrenergici, are i efecte
antiagregante
plachetare
datorit
proprietilor antiserotonice (prin blocarea
receptorilor 5-HT2 plachetari)
Antagoniti ai receptorilor pentru ADP
(P2Y12)
Ticlopidina
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor

acioneaz prin inhibarea

legrii
de
tip
ADPdependent a fibrinogenului
la
nivelul
receptorilor
membranari plachetari ai
ADP (P2Y12);
acest fenomen mpiedic
acionarea receptorilor
specifici (GP IIb/IIIa).pentru
fibrinogen.

Anticorpi monoclonali blocani ai

receptorilor GP IIb/IIIa - Abciximab
acioneaz prin blocarea receptorilor
membranari plachetari GP IIa/IIIb,
mpiedicnd prin mecanism competitiv
legarea fibrinogenului la nivelul situsului
receptorial.
Indicaii: angioplastii coronariene pentru
prevenirea complicaiilor tromboembolice;
asocierea altor antiagregante plachetare
prin
mecanisme
complementare
(aspirina, heparina) conduce la efect
terapeutic mrit.
Inhibitori nepeptidici ai receptorilor
plachetari GP IIb/IIIa Tirofiban
blocant nepeptidic al receptorilor
trombocitari GP IIb/IIIa.
Tirofibanul este utilizat limitat, sub strict
supraveghere medical, n prevenirea
infarctului miocardic la bolnavii cu angin
Prinzmetal i la debutul infarctului
confirmat
Inhibitori peptidici de tip RGD ai
receptorilor plachetari GP IIb/IIIa EPTIFIBATIDA

MEDICAIA FIBRINOLITIC

prourokinaza - activatorul
monocatenar de tip urinar al
plasminogenului
(pro-UK sau scu-PA)

activatorul tisular
al plasminogenului
(t-PA)

urokinaza - activatorul de tip

urinar al plasminogenului
(u-PA sau UK)

plasminogen

fibrin
insolubil

plasmin

+
compusi de
degradare
solubili

Mecanismul fibrinolizei

STREPTOKINAZA
este o enzim purificat obinut din filtratul
unor culturi de streptococ -hemolitic de grup C
dotat cu aciune fibrinolitic.
MECANISM DE ACIUNE:
streptokinaza se leag de plasminogen
formnd
un
complex
activator
al
plasminogenului formare de mari cantiti de
plasmin care iniiaz fibrinoliza;
n paralel are loc i liza fibrinogenului circulant
cu hipofribrinogeninemie consecutiv i risc
hemoragic;
Streptokinaza este utilizat n:
infarct miocardic recent (n primele ore de la
debut);
tromboz venoas profund;
embolii arteriale
ANISTREPLAZA
acilarea centrului catalitic al enzimei de ctre o
grupare p-anisoil face complexul mai puin
vulnerabil la aciunea proteazelor plasmatice.

UROKINAZA
este o enzim produs de celulele
epiteliale tubulare renale, izolat din urina
uman,
este lipsit de proprieti antigenice.

PROUROKINAZA
Sin.: nasaruplaza, rscu-PA (recombinant
single chain urinary tipe plasminogen activator).

este precursorul monocatenar al

urokinazei, obinut prin inginerie genetic.
Are avantajul unei activiti fibrinolitice
mai selective la nivelul cheagului de
fibrin

ALTEPLAZA
RETEPLAZA
compui obinui prin inginerie genetic,
obinui
prin
tehnica
ADN-ului
recombinant similari t-PA (rh

SUBSTITUENI DE PLASM
Dextrani (40, 70)
Albumin uman