MEDICAŢIA ANTICOAGULANTĂ

I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL
 Heparina şi heparine fracţionate
I nhibitori ai factorului Xa (fondaparinux, iprarinux);
 Derivaţi ai hirudinei
ANTICOAGULANTE ORALE
 Derivaţi de cumarină şi indandionă (antivitamine K)
 Inhibitori direcţi ai trombinei (dabigatran)
 Inhibitori ai factorului Xa (rivaroxaban)
Heparina I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL

Farmacocinetică
• nu se absoarbe pe cale orală,
• este activă numai la administrare
parenterală (s.c., i.v);
• nu se administrează i.m.
• nu traversează bariera hemato-
placentară, putând fi utilizată în timpul
sarcinii;
• este metabolizată de heparinază;
• se elimină renal prin filtrare glomerulară
şi secreţie tubulară.

Farmacodinamie
• mecanism de acţiune: legarea de un
factor plasmatic (coheparină,
antitrombina III sau antifactorul X activat)
care împiedică acţiunea factorului Xa şi a
trombinei (factor IIa);
• are acţiune chilolitică, clarifică plasma
lipemică (activează lipoproteinlipaza);
• prelungeşte timpul de coagulare, nu
influenţează timpul de sângerare
Indicaţii:
• tromboze venoase, embolie pulmonară;
embolii arteriale;
• infarct miocardic, intervenţii chirurgicale
cardiovasculare;
• tratamentul adjuvant antiaterosclerotic;
• profilaxia trombozei venoase profunde şi a
emboliei pulmonare
•stări de defibrinare însoţite de coagulare
intravasculară diseminată (CID)
Heparina I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL
Reacţii adverse:
• trombopenii, uneori grave (necesită
sistarea tratamentului!);
• reacţii anafilactice;
• hemoragii;
• osteoporoză, în tratament pe termen lung;
• alopecie;
• priapism;

Contraindicaţii_
• stări hemoragice;
• avort, iminenţă de avort;
• ulcer activ;
• hipertensiune severă;
• leziuni organice susceptibile la
sângerare;
• accident vascular cerebral (AVC);
• alergie la heparină.

Heparinoizii
• sunt derivaţi de sinteză, compuşi polimerici
mucopolizaharidici sulfataţi:
•danaparoidul sodic,
•pentosan polisulfatul de sodiu
• sunt folosiţi în tratament local, în flebite
superficiale, hematoame.
 I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (II)

Heparine fracţionate

Particularităţi şi deosebiri faţă de heparina

standard:
• acţiune antifactor X activat crescută,
• acţiune antitrombinică, foarte slabă (anti
factor II activat), reliefată printr-un raport în
general superior valorii 3 (anti Xa/anti IIa);
• separarea acţiunii antitrombotice de
acţiunea anticoagulantă şi favorizarea
fibrinolizei.

Reprezentanţi:

• nadroparină calcică (Fraxiparine),

• enoxaparina (Clexane),
• reviparina sodică (Clivarin),
• dalteparina sodică (Fragmin),
• parnaparina sodică (Fluxum),
• tinzaparina sodică (Logiparin).
 I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (III)

Fondaparinux
• anticoagulant parenteral înrudit chimic
cu heparinele fracţionate; este un
pentazaharid sintetic inhibitor al
factorului Xa.

• mecanism de acţiune: legarea

fondaparinuxului de antitrombina III
creşte de cca. 1000 de ori acţiunea
anticoagulantă a antitrombinei III

Mod de administrare: se
administrează zilnic, s.c.
Indicaţii: tromboză venoasă profundă,
tromboembolism pulmonar.
Avantaj: nu produce trombocitopenie;
risc de hemoragie mai redus.

Idraparinux – indicaţii şi efecte

similare fondaparinuxului.
 I. ANTICOAGULANTE DE UZ PARENTERAL (IV)
Hirudina

• Hirudina este un polipeptid natural cu acţiune

anticoagulantă secretată de glandele salivare ale
lipitoarei (Hirudo officinalis);
• Hirudina este un potent inhibitor natural al
trombinei (se leagă de centrul activ şi exosite-ul 1)

Derivaţi ai hirudinei

Lepirudina, desirudina:
• este un derivat al hirudinei obţinut prin
inginerie genetică (sursa fiind drojdia de
bere - Saccaromyces cerevisiae - căreia
i s-a introdus gena a cărei expresie este
răspunzătoare de sinteza hirudinei) care
acţionează ca inhibitor direct al
trombinei; Bivalirudina:
• indicaţii: ca anticoagulant de rezervă, • este un peptid sintetic analog al hirudinei, cu 20 de
la bolnavii la care heparina şi heparinele aminoacizi; este clivată la un dodecapeptid activ,
fracţionate sunt contraindicate datorită excretată doar parţial de cale renală (cca. 20%);
trombocitopeniei. • preferabilă la bolnavii cu insuficienţă renală
 OH Structura generalã O
a vitaminelor K
CH3 CH3
ox
Derivaţi de cumarină şi de
indandionă R1 R1
OH O

Anticoagulantele cumarinice
O O
prezintă un nucleu structural 37 61
de 4-hidroxicumarină, care, pe OH CH2 C CH3 OH CH2 C CH3
38 62
baza asemănării structurale se
comportă ca antivitamină K. CH N O2 CH
27 60

O O O O
Warfarina
Acenocumarolul
OH OH

CH2
Dicumarolul 83

CLASIFICARE: O O O O
• derivaţi cu acţiune de scurtă durată:
etilbiscum acetat (2,5-3,5 ore);
•derivaţi cu acţiune medie:
acenocumarol (8-9 ore);
•derivaţi cu acţiune de lungă durată: I. ANTICOAGULANTE ORALE (I)
warfarina (38 zile), fenprocuma (60-160
ore);
Mecanism de acţiune:
• de tip antivitamină K II. ANTICOAGULANTE
• împiedicarea reconversiei vitaminei în formă
ORALE (I)
naftochinonică din epoxidul acesteia, prin inhibarea
epoxid-reductazei dependente de NADH redus
Derivaţi de cumarină şi de
indandionă
Farmacocinetică: II. ANTICOAGULANTE ORALE (II)
• absorbţia derivaţilor cumarinici este variabilă,
în funcţie de substanţă (acenocumarolul se Derivaţi de cumarină şi de
absoarbe repede şi complet din tubul digestiv); indandionă
• legarea de proteinele plasmatice se face în Reacţii adverse:
proporţie mare (98-99%), fiind frecvente  hemoragii, relativ frecvent;
interacţiunile de deplasare cu alte
 necroză cutanată (la cei cu
medicamente; predispoziţie ereditară);
• traversează bariera placentară (sunt
 tulburări gastro-intestinale;
teratogene!)
 alergii;
• se metabolizează hepatic, eliminarea se face
pe cale renală  efecte de tip teratogen (malformaţii
ale craniului, ale sistemului nervos
• doza se ajustează în funcţie de valoarea
central);
INR!
 avort.
Indicaţii
CI.:
• tratamentul şi profilaxia trombozei venoase  sarcină;
profunde;
• tratamentul emboliei pulmonare (profilactic şi  diateze hemoragice;
curativ);  ulcer gastroduodenal
• tratamentul profilactic al tromboemboliilor activ;
(din fibrilaţia atrială cronică);
 hipertensiune arterială
• profilaxia accidentelor tromboembolice;
• profilaxia şi tratamentul complicaţiilor malignă;
tromboembolice din infarctul miocardic acut  accident vascular
cerebral (AVC);
 Dabigatran II. ANTICOAGULANTE ORALE (III)
• este un pro-drug (dabigatran etexilat);
Inhibitori direcţi ai trombinei
Farmacocinetică:
• compusul parental are biodisponibilitate
redusă (3-7%), datorită formării compusului
activ la nivel intestinal şi hepatic (prim pasaj);
• are T1/2 mediu (12-17h) necesitând 2
administrări zilnice
Mecanism: inhibitor direct al trombinei
(factorul IIa) la nivelul situsului activ.

Indicaţii
• prevenirea accidentului vascular cerebral şi a
tromboembolismului la bolnavii cu fibrilaţie
atrială;
• tromboza venoasă profundă (în special la
bolnavii supuşi la intervenţii chirurgicale
ortopedice);
• nu are antidot (risc de hemoragie mai scăzut,
nu necesită ajustarea dozei în funcţie de INR

Argatroban – compus similar

 Rivaroxaban II. ANTICOAGULANTE ORALE (IV)
Inhibitori ai factorului Xa
• Mecanism: este un
anticoagulant oral cu acţiune
inhibitoare directă asupra
factorului Xa.
Farmacocinetică:
• se absoarbe bine pe cale orală
(BD: 80-100%), cu T1/2 mediu (8-
10 h), dar necesită o singură
administrare zilnică (activitatea
factorului Xa revine la normal
numai după 24 h)
Indicaţii
• prevenirea embolismului
secundar fibrilaţiei atriale,
tromboza venoasă profundă; co-
administrarea de antiagregante
plachetare necesită prudenţă

Reacţii adverse, precauţii:

• hemoragii gastro-intestinale (foarte rar, pot fi fatale) – nu are antidot!
• interacţiuni cu inhibitorii enzimatici (risc hemoragic crecut), inductorii enzimatici (risc de
ineficacitate clinică).
INHIBITORII FUNCŢIILOR PLACHETARE
(ANTIAGREGANTE PLACHETARE)
 CLASIFICARE
În funcţie de mecanismul de acţiune:
• blocarea ale ciclooxigenazei cu
împiedicarea formării TXA2 (efectul
antiagregant plachetar depinzând de inhibarea
preferenţială a ciclooxigenazei plachetare faţă
de cea a ciclooxigenazei endoteliale) – AINS,
sulfinpirazona .
• împiedicarea acţiunii factorului VIII al
coagulării (factorul Willebrand) - dextranii;
• creşterea AMPc
• prin stimularea adenilat-ciclazei –
prostaciclina (epoprostenol, iloprost);
• prin inhibarea fosfodiesterazei
(dipiridamolul);
• împiedicarea efectului proagregant al
serotoninei prin blocarea receptorilor 5-
HT2-serotoninergici (ketanserina);
• inhibarea legării ADP-dependente a
fibrinogenului la nivelul receptorilor
membranei plachetare GP IIb/IIIa
(blocarea receptorilor P2Y pentru
ADP)- împiedicarea expunerii receptorilor
(ticlopidina, clopidogrelul, prasugrelul,
ticagrelor);
• blocarea selectivă a receptorilor
plachetari GP IIb/IIIa (anticorpi
monoclonali de tipul abciximabului,
antagonişti neptidici precum tirofibanul)
• inhibarea recaptării adenozinei
(dipiridamol, lidoflazina)

Indicaţii
• prevenirea secundară a accidentelor vasculare cerebrale (AVC);
• prevenirea ischemiilor tranzitorii cerebro-vasculare;
• prevenirea primară şi secundară a infarctului miocardic;
• angină pectorală instabilă;
• după by-pass coronarian, pentru menţinerea permeabilităţii şunturilor artero-venoase
 AINS - Inhibitori ai ciclooxigenazei
plachetare
ACIDUL ACETILSALICILIC
Fdin.:
• inhibă ciclooxigenaza prin acetilare
ireversibilă la doze mici (75-100 mg/zi),
previne formarea de tromboxan A2;
Alte AINS: indometacina, flurbiprofenul,
diflunisalul, benorilatul , sulfinpirazona
 PROSTACICLINA ŞI ANALOGII EI
SINTETICI (ILOPROST)
• PROSTACICLINA PGI2 (Epoprostenolul)
este un derivat lipidic bioactiv provenit din
acidul arahidonic,
•se formează la nivelul endoteliului vascular
şi are proprietăţi antiagregante plachetare;
• ILOPROSTUL este un analog sintetic al
epoprostenolului, administrat în perfuzie i.v.
 Antiagregante plachetare care
împiedică acţiunea factorului VIII a
• Dextranii sunt polizaharide de origine
microbiană, produse de Leuconostoc
mesenteroides utilizate în terapie ca
substituenţi de plasmă.
•dextranii au o acţiune inhibitoare reversibilă
asupra funcţiilor plachetare (efect antisludge)
prin împiedicarea acţiunii factorului VIII al
coagulării;
 Antiagregante plachetare care
acţionează prin creşterea AMPc
• DIPIRIDAMOLUL
• acţionează prin mecanism complex:
• inhibarea fosfodiesterazei
plachetare cu creşterea AMPc şi
diminuarea adezivităţii trombocitelor;
• inhibarea fosfodiesterazei
miocitelor, cu vasodilataţie;
• inhibarea recaptării adenozinei, cu
creşterea concentraţiei acesteia mai ales
la nivel coronarian (coronarodilataţie,
creşterea aportului de oxigen);
• stimularea eliberării de prostaciclină
din endoteliul vascular
 Antagonişti ai receptorilor 5-HT2 Anticorpi monoclonali blocanţi ai
serotoninergici - KETANSERINA receptorilor GP IIb/IIIa - Abciximab

• Ketanserina, pe lângă efectul • acţionează prin blocarea receptorilor

antihipertensiv datorat blocării receptorilor 5- membranari plachetari GP IIa/IIIb,
HT2 vasculari şi 1-adrenergici, are şi efecte împiedicând prin mecanism competitiv
antiagregante plachetare datorită legarea fibrinogenului la nivelul situsului
proprietăţilor antiserotonice (prin blocarea receptorial.
receptorilor 5-HT2 plachetari) •Indicaţii: angioplastii coronariene pentru
prevenirea complicaţiilor tromboembolice;
 Antagonişti ai receptorilor pentru ADP •asocierea altor antiagregante plachetare
(P2Y12) prin mecanisme complementare
(aspirina, heparina) conduce la efect
• acţionează prin inhibarea terapeutic mărit.
Ticlopidina
legării de tip ADP-
 Inhibitori nepeptidici ai receptorilor
dependent a fibrinogenului
plachetari GP IIb/IIIa – Tirofiban
Clopidogrel la nivelul receptorilor • blocant nepeptidic al receptorilor
membranari plachetari ai trombocitari GP IIb/IIIa.
ADP (P2Y12); •Tirofibanul este utilizat limitat, sub strictă
Prasugrel • acest fenomen împiedică supraveghere medicală, în prevenirea
acţionarea receptorilor infarctului miocardic la bolnavii cu angină
Ticagrelor
specifici (GP IIb/IIIa).pentru Prinzmetal şi la debutul infarctului
fibrinogen. confirmat
 Inhibitori peptidici de tip RGD ai
receptorilor plachetari GP IIb/IIIa -
EPTIFIBATIDA
MEDICAŢIA FIBRINOLITICĂ
 prourokinaza - activatorul
monocatenar de tip urinar al
plasminogenului
(pro-UK sau scu-PA)

activatorul tisular urokinaza - activatorul de tip

al plasminogenului urinar al plasminogenului
(t-PA) (u-PA sau UK)

plasminogen
+ +

plasminã compusi de
fibrinã
degradare
insolubilã
solubili

Mecanismul fibrinolizei
 STREPTOKINAZA
• este o enzimă purificată obţinută din filtratul
unor culturi de streptococ -hemolitic de grup C
dotată cu acţiune fibrinolitică.
MECANISM DE ACŢIUNE:
• streptokinaza se leagă de plasminogen
formând un complex activator al
plasminogenului formare de mari cantităţi de
plasmină care iniţiază fibrinoliza;
• în paralel are loc şi liza fibrinogenului circulant
cu hipofribrinogeninemie consecutivă şi risc
hemoragic;
Streptokinaza este utilizată în:
• infarct miocardic recent (în primele ore de la
debut);
• tromboză venoasă profundă;
• embolii arteriale
ANISTREPLAZA
• acilarea centrului catalitic al enzimei de către o
grupare p-anisoil face complexul mai puţin
vulnerabil la acţiunea proteazelor plasmatice.
UROKINAZA
• este o enzimă produsă de celulele
epiteliale tubulare renale, izolată din urina
umană,
• este lipsită de proprietăţi antigenice.
PROUROKINAZA
Sin.: nasaruplaza, rscu-PA (recombinant
single chain urinary tipe plasminogen activator).
• este precursorul monocatenar al
urokinazei, obţinut prin inginerie genetică.
• Are avantajul unei activităţi fibrinolitice
mai selective la nivelul cheagului de
fibrină
ALTEPLAZA
RETEPLAZA
• compuşi obţinuţi prin inginerie genetică,
obţinuţi prin tehnica ADN-ului
recombinant similari t-PA (rh
 SUBSTITUENŢI DE PLASMĂ

Dextrani (40, 70)

Albumină umană