INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE

Endocrinologia reprezint disciplina care se ocup cu studiul glandelor

endocrine i a hormonilor produi de acestea. n esen, scopul acestei discipline
rmne chiar i n era biologiei moleculare i a geneticii, studiul formelor de
comunicare i semnalizare care controleaz i coordoneaz funcia multor organe
i procese.
Sistemul endocrin elibereaz n circulaie o serie de hormoni, care nu sunt
altceva dect nite mesageri chimici, capabili s transmit informaia la distan, pe
cale umoral pn la nivelul esuturilor periferice unde vor interaciona cu receptorii
lor specifici. Sistemul n totalitate este subiectul unor mecanisme complexe de
reglare care guverneaz sinteza hormonal, eliberarea, transportul i metabolismul
hormonilor n interiorul celulelor int precum i expresia sau activitatea receptorilor
hormonali sau cile de semnalizare intracelulare i nucleare.
Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare
intercelulare cum ar fi sistemul nervos i cel imun. Efectele exercitate de acest
sistem pot fi n sens larg definite ca fiind implicate n:
Creterea i dezvoltarea organismului,
Meninerea homeostaziei,
Diferenierea sexual i reproducerea,
Reglarea metabolismului i a aportului nutritiv.
Aceste categorii de aciuni nu se exclud reciproc, muli hormoni au roluri
multiple (de exemplu hormonii tiroidieni influeneaz att dezvoltarea organismului
ct i reglarea metabolismului sau a homeostaziei), iar multe dintre rspunsurile
biologice necesit integrarea mai multor ci hormonale diferite. Un exemplu clasic
pentru aceast aciune complex este cel al controlului glicemiei sanguine care
implic insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar i hormonii de contrareglare:
glucagonul, cortizolul, hormonul de cretere sau adrenalina; orice modificare
patologic a glicemiei sanguine este determinat de o dereglare n aciunea a
minim unuia dintre hormonii enumerai.

Mecanism de aciune i sisteme de reglare ale hormonilor

n mod clasic hormonii pot aciona asupra organelor int, dup eliberare n
snge de la nivelul unei glande.
Exist i alte tipuri de ci de aciune local:
Paracrin factorii eliberai de o celul, acioneaz asupra unei celule
apropiate din acelai esut exemplu somatostatina eliberat de la nivelul celulelor
gama pancreatice poate inhiba secreia insulinei de ctre celulele insulare.
Autocrin un hormon, dup eliberare, acioneaz asupra aceleiai celule n
care este produs poate avea efect de promovare a unei proliferri anormale n
creterea tumoral.
Intracrin similar celui precedent, dar fr eliberarea prealabil a
hormonului.
Neuroendocrin hormonii produi de celule ale sistemului nervos, eliberai
n circulaia sistemic sanguin sunt denumii neurohormoni.

1
 Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile
fundamentale ale endocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar
este guvernat de un feed-negativ, cu rol de meninere a valorilor hormonilor
periferici n limite foarte strnse. ntr-un astfel de sistem se descriu:
- Bucla lung: prin care concentraia hormonilor periferici poate inhiba
eliberarea tropilor hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus
(releasing hormone);
- Bucla scurt: tropii hipofizari acioneaz asupra hipotalamusului, inhibnd
eliberarea releasing-hormonilor de la acest nivel.
Existena acestui feed-back are importan att n tratamentul ct i n
diagnosticul bolilor endocrine (prin introducerea unor teste de stimulare sau
inhibiie).
Secreia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este
controlat tot prin feed-back negativ, dar glandele respective sunt capabile s
sesizeze i s rspund la modificrile unei variabile controlabile (glicemie
respectiv, valoarea calcemiei serice).
Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influena producia
de hormoni att la nivel sistemului nervos central ct i la nivel periferic. Exemple:
Hipotalamusul primete influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de
neurohormoni de la acest nivel. Acetia vor afecta secreia hormonilor hipofizari i
prin aceasta restul glandelor endocrine.
Glanda pineal poate fi considerat o interfa ntre creier, circulaia
cerebral i lichidul cerebrospinal. Epifiza primete diferite influxuri fotosensibile
prin inervaia sa simpatic care vor determina transformarea serotoninei n
melatonin, capabil s influeneze printre altele i activitatea de reproducere.
Medulosuprarenala are o puternic inervaie simpatic determinnd
eliberarea catecolaminelor n condiii de stres.
Unii hormoni pot fi reglai prin stimularea eliberrii lor direct de ctre un
factor de mediu, precum unii nutrieni - de exemplu un puternic stimulator al
eliberrii de insulin rmne creterea marcat a nivelului glicemiei n celule beta
pancreatice.
Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile
hormonale utilizate pentru adaptarea la mediu. n funcie de periodicitatea lor se
descriu bioritmuri:
- Ultradiene secreia pulsatil a LH, FSH;
- Circadiene la 24 de ore secreia cortizonic;
- Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulaia;
- Circumanuale.
Natura chimic a hormonilor
n general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanuri polipeptidice,
colesterol sau fosfolipide. Cei mai numeroi sunt hormonii de tip proteic sau
polipeptidic care sunt alctuii dintr-un numr variabil de aminoacizi (de la 3 la
cteva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alctuii din dou subuniti legate
prin puni disulfidice de nite reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai
adenohipofizei conin de asemenea dou subuniti polipeptidice la care se
ataeaz o grupare glucidic. Exist hormoni care deriv din anumii aminoacizi
2
(tirozina din care se produc catecolaminele i hormonii tiroidieni; triptofanul -
precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei pot funciona i ca
neurotransmitori (de exemplu noradrenalina).
Hormonii steroidieni, secretai de cortexul adrenal i de gonade, deriv din
colesterol i au o structur bidimensional similar, specificitatea fiind asigurat de
lanurile laterale i de orientarea spaial. Hormonii de tipul vitaminei D i acidului
retionoic deriv tot din colesterol, n mare parte provenit din diet. Hormonii derivai
din acizii grai polinesaturai sau fosfolipide includ eicosanoizii (prostaglandine,
prostacicline, tromboxani, leucotriene).

Sinteza i transportul hormonilor

Sinteza hormonilor peptidici i proteici necesit transcripia de obicei a unei
singure gene (cu excepia subunitilor i a hormonilor glicoproteici hipofizari
care sunt codificate fiecare de o gen), matisare (eliminarea intronilor), urmat de
translaia la nivelul reticulului endoplasmatic i modificri posttranslaionale. O
singur gen poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca urmare a
modificrilor posttranslaionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de
hormoni activi.
Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se
petrece la nivelul mitocondriilor i reticulului endoplasmatic nu necesit expresie
genic imediat dar, poate avea loc numai n prezena unor enzime specifice ce
acioneaz asupra colesterolului i l convertesc n diferii steroizi. n celulele
secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codific aceste enzime este
controlat de hormonii tropi i/sau ali factori.
Hormonii tiroidieni i cei steroizi sunt mult mai puin solubili n soluii apoase
comparativ cu hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii
insolubili, dar i o anumit proporie din hormonii proteici circul legai de proteine
plasmatice specifice (globuline sau albumine). Aceste complexe ligant-protein
reprezint un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigur o
distribuie uniform a acestuia i protejeaz moleculele mici de inactivare rapid
sau eliminare prin bil sau urin. Partea activ biologic a unui hormon este ns
cea liber, nelegat. Alterri ale proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic
apar n diferite afeciuni ale acestui organ, dar ele vor influena numai concentraia
total a hormonului respectiv nu i pe cea liber.
Rata metabolizrii hormonilor n circulaie variaz foarte mult. Timpul de
njumtire al catecolaminelor secretate din medulosuprarenal este de ordinul
secundelor, hormonii peptidici sau proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar
hormonii tiroidieni i cei steroizi de ordinul orelor.

Interaciunea dintre hormoni i receptori

Receptorii endocrini pot fi de dou tipuri:
Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa
suprafaa lipidic hidrofob membranar a celulei, sunt mprii la rndul lor n mai
multe clase:

3
 1. Receptori cu activitate tirozin kinazic (de exemplu receptorii pentru
insulin i IGF-1).
2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazic (de exemplu receptorii
pentru activin, inhibin).
3. Receptori cu activitate guanilat ciclazic (receptorul pentru factorul
atrial natriuretic).
4. Receptori cuplai canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici).
5. Receptori cuplai cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici
muscarinici, pentru hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon).
6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactin
i leptin).
n primele patru categorii intr molecule bifuncionale care pot funciona i ca
enzime sau canale ionice, dar pot lega i hormoni. n schimb, ultimele dou
categorii au nevoie n vederea transmiterii informaiei mesagerilor secunzi, de
recrutarea unor molecule intermediare (fie proteina G, fie alte kinaze precum cele
din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranari folosesc ca al
doilea mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, acetia
declannd o cascad de evenimente de tipul activrii altor protein kinaze sau
fosfataze care vor culmina cu recrutarea de proteine nucleare i reglarea
transcripiei.
Receptorii nucleari sunt folosii de ctre hormonii lipofilici, molecule mici care
traverseaz rapid membrana celular fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine
transportatoare. Liganii acestor receptori nu sunt codificai la nivel genomic i pot fi
reprezentai de una din urmtoarele categorii:
Hormoni clasici:
- Hormonii tiroidieni;
- Progesteron;
- Testosteron;
- Estradiol;
- Cortizol;
- Aldosteron;
Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic;
Produi ai metabolismului intermediar: acizi grai, acizi biliari;
Xenobiotice.
Receptorii hormonilor steroidieni au o structur similar, ceea ce denot
existena unei molecule ancestrale din care deriv. Unii dintre ei se leag de
ligantul propriu intracitoplasmatic (receptorii glucorticoizilor, progesteronului,
testosteronului sau mineralocorticoizilor) dup care sufer homodimerizare i intr
n nucleu acionnd ca factori de transcripie; alii se leag de ligant direct n nucleu
(receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic) acionnd de
obicei dup heterodimerizare.

4
 Legarea dimerilor de secvene specifice ale ADN-ului denumite HRE
(hormone response elements) se face prin intermediul unui domeniu nalt
conservat al receptorului. Unii hormoni steroidieni i hormonii tiroidieni au i un
efect rapid, nongenomic asupra celulelor int care se realizeaz probabil prin
intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari.

Reglarea receptorilor hormonali

Funcia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular i
aceasta se realizeaz prin modificarea numrului receptorilor, n sens pozitiv sau
negativ (up- respectiv down regulation) i/sau desensibilizarea acestora.
Mecanisme posibile:
Creterea sau scderea sintezei receptorilor;
Internalizarea receptorilor membranari dup legarea ligantului;
Decuplarea receptorului de la cile de transmitere intracelulare
(desensibilizare).
Ultima situaie implic de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi
omoloag, prin efectul liganilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloag,
atunci cnd hormoni diferii acioneaz asupra receptorilor altor hormoni (de
exemplu aciunea estrogenilor asupra receptorilor oxitocinici). Interaciunea dintre
hormoni i receptorii proprii depinde de numrul receptorilor, concentraia
hormonului circulant i afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din urma se
poate defini ca fiind concentraia hormonului la care jumtate din numrul total de
receptori este ocupat. n mod normal, aproximativ 5% din numrul total de
receptori ai unei celule sunt ocupai la un anumit moment, iar rspunsul biologic
maximal apare chiar i n condiiile ocuprii unei fraciuni reduse din numrul total
de receptori. S-ar putea ridica ntrebarea de ce o reducere minim n numrul de
receptori ai unei celule sau o mic schimbare a concentraiei unui hormon poate
avea influene semnificative asupra rspunsului su biologic. Dac numrul de
receptori este redus, ansele de legare a hormonului la acetia scad i ca atare
este nevoie de o concentraie mai ridicat a hormonului respectiv pentru a avea
acelai grad de ocupare a receptorilor.

Afeciunile endocrine
n mod clasic, afeciunile glandelor endocrine pot fi mprite n dou tipuri:
cele determinate de excesul i respectiv deficitul hormonal. Pe lng acestea se
descriu i alterarea rspunsului tisular al hormonilor (n principal prin rezistena la
aciunea lor) dar i apariia de tumori care afecteaz sau influeneaz diferite
glande endocrine i nu n ultimul rnd aspecte legate de iatrogenie n administrarea
unor preparate hormonale.
1. Hipofuncia endocrin poate fi determinat prin:
Distrucia glandei ca urmare a unui proces autoimun n care este
implicat una sau mai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida,
gonadele, suprarenala) dar i n urma unor traumatisme, infiltraii,
neoplasme sau hemoragii.
Afeciuni extraglandulare (de exemplu insuficiena renala i producia
inadecvat de 1,25-(OH)2-colecalciferol).
5
 Deficite de biosinteza hormonal (deficitul de hormon de cretere aprut
n urma mutaiilor sau deleiilor genei pentru GH).
2. Hiperfuncia endocrin apare ca urmare a:
Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva cretere a numrului
de celule i a secreiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din
hiperplazia glandelor paratiroide).
Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce
PRL, ACTH, GH, LH, FSH sau mai rar TSH).
Autoimunitii (exemplul clasic al Bolii Basedow n care producia
excesiv de anticorpi specifici mpotriva receptorului pentru TSH de la
nivelul tireocitelor determin activarea acestuia).
Secreiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau
calcitotina).
Defecte ale sensitivitii hormonale
Genetic determinate: rezistena la aciunea hormonilor prin defecte ale
receptorilor (de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni,
glucocorticozi, leptina, GH etc) sau defecte ale cilor de semnalizare
intracelulare (pseudohipoparatiroidismul n care apare defecte ale unei
subuniti a proteinei G de cuplare).
Dobndite n diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau
sindromul ovarelor polichistice n care insulino-rezistena reprezint o
verig fiziopatologic important.
3. Tumorile endocrine determin fie deficite, fie exces hormonal prin
distrucie, respectiv secreie exagerat dar pot avea i efecte locale (de
exemplu sindromul tumoral hipofizar cu hipertensiune intracranian,
semne oculare i neurologice din tumorile hipofizare cu extensie
supraselar sau fenomenele compresive locale din guile voluminoase).
4. Iatrogenia prin folosirea deliberat sau inadecvat a unor preparate
hormonale: de exemplu administrarea excesiv a glucocorticoizilor n scop
antiinflamator determin apariia sindromului Cushing.

SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR

Neuroendocrinologia reprezint ramura endocrinologiei care urmrete

studiul interaciunii sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea
activitilor neurale cognitive i noncognitive cu funciile metabolice i de
homeostazie hormonal. Unitatea hipotalamo-hipofizar reprezint paradigma
interaciunii sistem endocrin - sistem nervos.

Rapel anatomic, embriologic i histologic

6
 Hipotalamusul formeaz planeul i pereii laterali ai ventricolului III, fiind
delimitat anterior de chiasma optic, posterior de corpii mamilari i superior de
sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca i glanda pineal), dei endocranian nu
este i endocerebral. Se situeaz la baza creierului n aua turceas (sella
turcica) a osului sfenoid. Poriunea anterioar, tuberculum sellae, este flancat de
proieciile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene
anterioare iar peretele posterior, dorsum sellae, formeaz la capetele superioare,
apofizele clinoidiene posterioare.
Hipofiza este nconjurat de dura iar n partea sa superioar se afl
diaphragma sellae cu o deschidere central de aproximativ 5 mm diametru,
penetrat de tija hipofizar. Dac acest orificiu este mai mare se permite hernierea
lichidului cefalorahidian (care n mod normal nu poate ptrunde n aua turceasc )
n interiorul acesteia, determinnd sindromul de a turceasc goal sau empty
sella. Chiasma optic se afl la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia
acesteia i modificrile de cmp vizual (n special hemianopsia bitemporal) apar
n tumorile hipofizare cu extensie supraselar.
Sinusul sfenoidal se afl n faa i dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta
se afl sinusurile cavernoase pe unde trec arterele carotide interne i nervii
oculomotor (III), trohlear (IV), abducens (VI) precum i ramurile oftalmice i
maxilare ale trigemenului.
Glanda hipofizar are dou pri majore la om i mamifere: adenohipofiza i
neurohipofiza. Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizat la rndul su, n
pars distalis, pars intermedia (rudimentar la om) i pars tuberalis. Neurohipofiza
cuprinde eminena median, tija hipofizar i lobul posterior hipofizar.
La om hipofiza cntrete ntre 100 i 700 mg i msoar aproximativ
13X9X6 mm; n timpul sarcinii se poate dubla.
Originea embrionar a celor dou pari ale hipofizei este diferit:
Adenohipofiza deriv dintr-o evaginare ectodermal a orofaringelui,
denumit punga lui Rathke.
Neurohipofiza este de origine neural, deriv din hipotalamusul ventral
i ventricolul III i va pstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic
i paraventricular.
Neuronii neurohipofizari, originari n nucleii hipotalamici supraoptic i
paraventricular, strbat tija hipofizar i elibereaz vasopresina (hormonul
antidiuretic ADH) i oxitocina la nivelul terminaiilor nervoase din lobul posterior
hipofizar. Neuronii care secret hormoni hipofizotropi i au origine n diferii nuclei
hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenei mediane (EM, locul unde se
elibereaz hormonii (peptide sau bioamine) i factorii eliberatori sau inhibitori ai
tropilor hipofizari.
Vascularizaia este de asemenea diferit pentru cei doi lobi hipofizari.
Adenohipofiza, este cel mai bogat vascularizat esut, primind 0.8 ml/g/min.
Vascularizaia arterial provine din arterele carotide interne, prin arterele hipofizare
superioar, medie i inferioar. Artera hipofizar superioar se capilarizeaz la
nivelul eminenei mediane i formeaz plexul capilar portal primar din care vor lua
natere venele porte dispuse n lungul tijei hipofizare. Acestea ajung n lobul
anterior hipofizar unde se vor capilariza a doua oar, formnd plexul capilar portal
7
secundar din care sngele este drenat prin canale venoase n sinusul cavernos.
Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permind ptrunderea n circulaie a
hormonilor eliberai la nivelul axonilor. Artera hipofizar inferioar i medie asigur
vascularizaia tijei i neurohipofizei.
Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung n circulaia sistemic
este variabil, ns din sinusul cavernos sngele ajunge n sinusul pietros inferior i
superior, iar ulterior n vena jugular.

Hormonii hipotalamici hipofizotropi

Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlai de hormoni
hipotalamici stimulatori, mai puin GH i mai ales PRL al cror control este
predominant de tip inhibitor. Hormonii hipotalamici hipofizotropi sunt secretai
episodic, n unele cazuri existnd i un ritm circadian. Sinteza lor are loc n neuronii
parvocelulari, de unde sunt transportai de-a lungul axonilor neuronali pn la
eminena median

TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic

stimulator (conine trei aminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de
aminoacizi ce conine 6 copii ale TRH. Neuronii de origine ai acestui hormon se
gsesc n poriunea medial a nucleului paraventricular. Secreia TRH este
stimulat de noradrenalin i inhibat de serotonin i se afl sub control feed-back
negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcia lui principal
este de a stimula eliberarea de TSH, dar reprezint i cel mai important factor de
eliberare a PRL, fiind responsabil de creterea PRL, nsoit sau nu de galactoree,
ntlnit uneori n mixedem. La persoanele sntoase, TRH nu influeneaz
secreia altor hormoni n afara TSH-ului i a PRL, dar intensific eliberarea GH n
acromegalie i a ACTH la unii pacieni cu boala Cushing.
TRH sintetic se utilizeaz n aprecierea rezervei hipofizare de TSH, n
diagnosticul acromegaliei sau hiperprolactinemiei.

CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alctuit din 41 de

aminoacizi, determin eliberarea de ACTH, -endorfina, -lipotropina, MSH
(melanocyte-stimulating hormone) i altor peptide derivate din precursorul POMC
(pro-opio-melanocortin). CRH i vasopresina au efect sinergic asupra eliberrii de
ACTH. Neuronii secretani de CRH se gsesc n poriunea anterioar a nucleului
paraventricular. CRH se secret i la nivelul placentei umane. Reglarea secreiei de
CRH se realizeaz prin:
Feed back negativ direct: cortizol, ACTH, -endorfina;
Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimuleaz secreia
hipotalamic a CRH;
Acidul -aminobutiric inhib eliberarea CRH;
Interleukina-1, interleukina-6 i TNF alfa (tumor necrosis factor-) stimuleaz
att sinteza ct i eliberarea CRH, ACTH i vasopresinei.
CRH sintetic se utilizeaz n scop diagnostic n sindromul Cushing sau
insuficiena corticosuprarenalian

8
 GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a crui
funcie principal este de a stimula secreia de LH i FSH hipofizar. Originea
embrionar a neuronilor secretani de GnRH este la nivelul epiteliului placodului
olfactiv, ceea ce explic apariia sindromului Kallmann (n care apare i anosmia).
La nivelul hipotalamusului anterior aceti neuroni se gsesc n zona preoptic. La
femei, reglarea prin feedback pozitiv i negativ, exercitat de estrogenii circulani, n
cadrul axului hipotalamo-hipofizo-gonadal, se regsete att la nivel hipofizar ct i
la nivel hipotalamic. Efectul la nivel hipotalamic const n alterarea amplitudinii i
frecvenei pulsaiilor GnRH, iar la nivel hipofizar n modularea rspunsului
gonadotropilor la GnRH. La brbai, testosteronul are un efect negativ asupra
secreiei pulsatile a GnRH.
GnRH biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism
hipogonadotrop secundar deficitului de GnRH. Preparatele cu aciune prelungit
(agonitii GnRH) produc iniial o stimulare a LH i FSH iar apoi o reducere a
numrului de receptori proprii (prin down-regulation) i scderea consecutiv a
secreiei gonadotropilor, fiind indicai n unele cancere (de prostat, sn) sau n
tratamentul pubertii precoce. Antagonitii GnRH se folosesc n prevenirea
ovulaiei premature n reproducerea asistat, afeciuni ginecologice benigne (uter
fibromatos, endometrioz).

GHRH (Growth HormoneReleasing Hormone, somatoliberina) are 44 de

aminoacizi i stimuleaz ntr-o manier dependent de doz secreia de GH, la unii
fiind descris i o uoar cretere a PRL. Att IGF-1 ct i GH au un efect de
feedback negativ asupra secreiei de GH att prin scderea GHRH ct i prin
creterea somatostatinei. Neuronii secretani de GHRH se gsesc la nivelul
nucleului arcuat i ventromedial. Serotonina activeaz secreia de GHRH i GH iar
acidul -aminobutiric o inhib. Mutaii nonsens ale genei receptorului GHRH
(GHRH-R) determin o form familial rar de deficit de GH. Un sistem separat de
stimulare a GH implic un alt peptid distinct, denumit ghrelin, (izolat pentru prima
data din stomac) ce interacioneaz cu un receptor diferit de GHRH-R denumit
receptorul GH secretagog (GHS-R). Molecule de ARNm i receptorii GHS-R sunt
prezeni att n hipofiz ct i n hipotalamus. Ghrelina poate crete nivelul
circulator al PRL, ACTH, cortizolului i aldosteronului dar pare a avea un rol mult
mai important n reglarea apetitului i aportului de alimente.
Somatostatin (sau somatotropin releaseinhibiting factor) are dou forme
active, una cu 14 aminoacizi (predomin n SNC) i una cu 28 de aminoacizi. Prima
inhib secreia de GH i TSH, neuronii secretani fiind localizai la nivelul nucleului
periventricular, deasupra chiasmei optice dar i la nivelul nucleului arcuat sau
ventromedial. Forma alctuit din 28 de aminoacizi se regsete n celule D
pancreatice, mucoasa intestinal sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin i
endocrin, somatostatinul inhib secreia de:
Insulin,
Glucagon,
Colecistokinin,
Gastrin,
9
 Secretina,
VIP (vasoactive intestinal polypeptide).
Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alctuit din 8
aminoacizi) sunt folosii n tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide,
pancreatice i pentru efectul hemostatic n special n hemoragiile determinate de
varicele esofagiene. Scintigrafia efectuat cu ajutorul octreotidului marcat cu diferii
izotopi poate fi utilizat n diagnosticul unor tumori neuroendocrine.

PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat n primul rnd de

dopamin. Reglarea PRL la nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii
secretani de dopamin sistemul tubero-infundibular dopaminergic- se gsesc la
nivelul nucleului arcuat iar terminaiile lor nervoase n eminena median. La nivelul
celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leag de receptorii proprii. ntreruperea
conexiunii ntre hipofiz i hipotalamus (sindromul de tij hipofizar, leziunile
hipotalamice ca i blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (n
special neuroleptice) va determina o cretere a PRL. Acidul gamma-aminobutiric
(GABA) i cile colinergice au un rol inhibitor asupra eliberrii PRL.

PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat n primul rnd de TRH,

dar rolul su fiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici
de eliberare a PRL (suptul, stresul sau somnul) nu se nsoesc de o cretere a TRH
sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la fel ca i peptidul histidin metionin,
sintetizat odat cu VIP dintr-un precursor comun, au proprieti stimulative asupra
eliberrii PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagonitii
serotoninergici reduc PRL seric.

Alte funcii ale hipotalamusului

Hipotalamusul este implicat n multe funcii nonendocrine precum reglarea
temperaturii corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare
ntre SNC, sistemul vegetativ i cel endocrin. Funcia hipotalamusului este reglat
att prin semnale mediate hormonal (cel mai frecvent de tip feedback) dar i de
influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmitori printre care
acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, GABA sau opioidele
endogene. Tot la nivel hipotalamic se regsesc centrii superiori vegetativi
cardiovasculari, vasomotori, respiratori. Comportamentul sexual, libidoul sau unele
reacii emoionale de anxietate, furie sau agresivitate sunt reglate de multiple
structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a juca un rol important.

Nucleul Neurohormonul sau funcia

Supraoptic -ADH, oxitocina
Paraventricular (PVN) -Neuroni magnocelulari PVN: ADH, oxitocina
-Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH, VIP
Suprachiasmatic -Reglarea ritmului circadian i funciei epifiziei
-VIP, ADH
Arcuat -GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin
10
 -Reglarea apetitului
Periventricular -Somatostatin
Ventromedial -GHRH, Somatostatin
-Centrul saietii
Hipotalamusul lateral -Centrul foamei
Aria preoptic -GnRH
Hipotalamusul anterior -Termoreglare: centru de rcire
-Centrul setei
Hipotalamusul posterior -Termoreglare: centru de nclzire
Tabel nr 1.1. Nucleii hipotalamici i funcia sau secreia lor

Craniofaringiomul (CF)

Etiopatogenie
Reprezint cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglial i tumora
care se asociaz cel mai des cu disfuncie hipofizo-hipotalamic. Originea acestei
tumori disontogenetice se presupune a fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke.
Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate fi regsit i n interiorul
eii turceti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau n ventriculul III. CF prezint
un prim vrf al incidenei n copilrie (la vrste ntre 6 i 14 ani) i al doilea n
decada a 5-a de via.
Tumora variaz ca mrime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la
mase tumorale mari, multichistice care invadeaz aua turceasc i regiunile
nvecinate. Degenerarea chistic (lichidul conine cristale de colesterol) apare
frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos sau adamantoid,
n 70% din cazuri calcificat. Transformarea malign este rar, dar posibil, dup
multiple recurene i radioterapie.

Manifestri clinice
Cele mai frecvente semne i simptome clinice n CF sunt insuficiena
hipofizar, modificrile de cmp vizual i cefaleea sever ce se poate sau nu
asocia cu alte semne de hipertensiune intracranian (vrsturi, edem papilar sau
atrofie optic).
La copii:
afectarea creterii este constant i se asociaz cu alte semne ale
nanismului hipofizar,
pubertate ntrziat,
hipotiroidism central i insuficien corticosuprarenalian (ICSR)
secundar.
La aduli:
cea mai frecvent manifestare clinic este disfuncia sexual
(amenoree la femei i disfuncii erectile la brbai)
se asociaz semne clinice de hipotiroidism i ICSR
11
 uneori pot aprea semne nespecifice precum depresia fr alte semne
de disfuncii hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului
frontal sau sistemului limbic.
Att n copilrie ct i la aduli pot aprea disfuncii ale neurohipofizei, ce se
pot manifesta att sub forma diabetului insipid (DI) ct i sub forma secreiei
inadecvate a hormonului ADH (SIADH).

Explorri de laborator i paraclinice

Avnd n vedere insuficiena hipofizar cel puin parial, testele dinamice de
explorare a glandei hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, sczut sau
normal n funcie de localizarea i mrimea tumorii. Diagnosticul necesit
evidenierea masei tumorale, prin CT sau RMN, n peste 80% din cazuri tumora
prezentnd degenerare chistic i calcificri. Acestea din urm se pot evidenia i
pe radiografia de craniu profil.
Evaluarea oftalmologic detaliat, cu determinarea cmpului vizual
preoperator, este obligatorie.

Diagnosticul diferenial
CF trebuie difereniat de toate tumorile supraselare:
meningioame,
glioame optice,
teratoame,
histiocitoz sistemic sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza
chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice.

Tratament
Terapia const n primul rnd din excizia chirurgical a tumorii. Tumorile mici
pot fi abordate transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesit craniotomie.
Terapia chirurgical trebuie individualizat, rezecia extins tumoral putnd
determina creterea mortalitii. Radioterapia convenional supravoltat
postoperatorie este indicat n vederea scderii riscului de recuren.
n cazul reapariiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumulrii
chistice, se poate opta pentru:
drenajul prin puncie sterotaxic,
sclerozarea chistului prin diferite substane cu efect chimioterapeutic,
radioterapie intralezional.

Evoluie, complicaii i prognostic

Postoperator marea majoritate a pacienilor vor rmne cu insuficien
hipofizar plurihormonal care necesit substituirea corect a tuturor liniilor
hormonale deficitare.
Aproximativ jumtate din pacieni dezvolt obezitate morbid postoperator
ca urmare a lezrii nucleilor hipotalamici ventromedial (ce determin

12
hiperinsulinism i creterea activitii parasimpatice) i/sau nucleilor
paraventriculari. Inhibarea secreiei de insulin poate fi benefic.
Se descriu tulburri de somn ca urmare a dereglrii alternanei ntre somn i
veghe, care pot s mearg pn la narcolepsie, tratamentul cu melatonin putnd
uneori ajuta. O complicaie redutabil este afectarea centrului ce controleaz
senzaia de sete i aportul de lichide. n cazul n care este asociat unui DI poate
pune n pericol viaa pacientului.

Disfuncii hipotalamice congenitale

Sindromul Kallmann i deficitul congenital de GnRH

Clasic, sindromul Kallmann asociaz hipogonadism hipogonadotrop cu
anosmie sau hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv.
Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat se refer
la absena secreiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau la un defect
de aciune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaii ale receptorului su. Este mai
frecvent la brbai. Se manifest prin absena caracterelor sexuale secundare
(musculatur slab dezvoltat i absena pilozitii axilare i corporale la
brbai).Bieii prezint : micropenis, criptorhidie, testicule de dimensiuni reduse,
iar fetele amenoree primar.
Pot s apar i alte manifestri clinice:
defecte de linie median (de ex: despictur labial, despictur palatin);
surditate, atrofie optic;
anomalii renale;
creterea liniar de obicei nu este afectat, se descriu proporii de tip
eunucoid.
Din punct de vedere genetic afeciunea este heterogen putnd avea
transmitere:
heterozomal recesiv legat de X (mutaii sau deleii ale genei KAL-1) n
forma cu anosmie;
autozomal dominat (de exemplu mutaii n gena FGFR1);
autozomal recesiv (mutaii n gena receptorului 1 a Kisspeptinei KISSR1 sau
n gena receptorului GnRH)
Apariia hipogonadismului n sindromul Kallmann se datoreaz absenei
migrrii neuronilor secretori de GnRH din placodul olfactiv n hipotalamus n timpul
vieii intrauterine.
Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic (amenoree i lipsa caracterelor
sexuale secundare la femei, pubertate ntrziat la biei) i valorile reduse ale
gonadotropilor, estradiolului la femei i testosteronului la brbai. La RMN se poate
evidenia absena bulbului olfactiv.
Tratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administreaz pulsatil
GnRH i restaureaz funcia hipofizar sau cu:
preparate de testosteron sau hCG la brbai,
administrarea ciclic de estro-progestative la femei

Sindromul Bardet-Biedl
13
 Este o boal genetic heterogen (sunt descrise mutaii n zece gene diferite)
ce se caracterizeaz prin:
retard mintal;
anomalii renale;
hexadactilie i brahidactile, mai rar sindactilie;
obezitate;
se poate asocia diabet insipid nefrogen;
retinita pigmentar cu debut n copilrie;
la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.

Mutaii ale leptinei sau ale receptorului leptinei

Deficitul de leptin sau a receptorului su determin un spectru larg de
anomalii hipotalamice printre care hiperfagie, obezitate i hipogonadism central.
Scderea produciei de GnRH la aceti pacieni se nsoete de scderea sintezei
i eliberrii FSH i LH.

Sindromul Prader-Willi
Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne
SNRPN, NECDIN i posibil i altor gene de pe cromozomul 15 prin deleie sau
disomie uniparental de origine matern. Clinic se manifest prin:
hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea
cronic pulsatil a GnRH;
hipotonie muscular neonatal dar care se mbuntete cu naintarea n
vrsta;
obezitate datorat hiperfagiei, tulburrilor de comportament i retardului
mental discret;
diabet zaharat tip II;
hipotrofie statural
sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.

Deficitul funcional de GnRH

Forma extrem a acestei entiti este reprezentat de anorexia nervoasa,

afeciune cu prevalen mare la adolescente, n perioada pubertar sau la femei
tinere i cu o etiopatogenie complex multifactorial n care exist o component
psihocomportamental bine caracterizat Clinic, diagnosticul necesit urmtoarele
patru criterii:
1. refuzul de a menine o greutate corespunztoare taliei i vrstei
(indicele de mas corporal sub 17,5 kg/m 2),
2. frica nejustificat de obezitate,
3. amenoree,
4. percepia inadecvat, eronat a propriei imagini corporale.
Alte manifestri clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglrii,
bradicardie, constipaie, hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice,
hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Din punct de vedere hormonal se descrie:
14
LH i FSH sczut, TSH normal cu T3 sczut i rT3 crescut - euthyroid sick
syndrome, creterea cortizolemiei, scderea IGF-1, leptinei i DHEA. Pe lng
acestea apar frecvent complicaii medicale cu afectare cardiac, osteopenie sau
osteoporoz, compromiterea taliei finale, tulburri digestive, alterri cognitive, dar i
disfuncii electrolitice, afectare hepatic ce poate merge pn la insuficien acut
i deces. Tratamentul necesit mult rbdare, nelegere i se va realiza n
colaborare cu psihiatrii. Uneori, n cazuri refractare la tratament, este nevoie de
alimentaie parenteral avnd n vedere riscul de deces.
Disfunciile metabolice i endocrine pot fi corectate odat cu creterea n
greutate, dar amenoreea poate persista cteva luni. ntotdeauna este necesar
excluderea unei alte afeciuni organice grave, nainte de a stabili diagnosticul de
anorexie nervosa.
n boli precum fibroza chistic, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie,
drepanocitoz etc se descrie frecvent amenoree i hipogonadism hipogonadotrop.
Diagnosticul diferenial al anorexiei nervoase se face i cu:
diabetul zaharat la debut
insuficiena corticosuprarenal
boala celiac sau alte afeciuni intestinale inflamatorii
tumori abdominale
leziuni ale SNC.
O alt cauz funcional de amenoree este efortul fizic intens (la balerine
sau femeile care practic atletism de performan) sau stresul puternic i susinut.
Creterea PRL este frecvent la prima categorie, iar osteoporoza reprezint o
complicaie constant.

Hormonii neurohipofizei

Lobul posterior hipofizar nu reprezint propriu zis o gland endocrin, la

acest nivel ajung terminaiile distale ale axonilor ale unor neuroni magnocelulari
aflai n nucleul supraoptic i paraventricular hipotalamic.
Vasopresina i oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub form de
precursori mari, mpachetai n vezicule neurosecretorii care migreaz n interiorul
axonilor neuronilor pn la nivelul neurohipofizei. n timpul transportului, enzime
peptidice determin clivarea prohormonului n vasopresin, respectiv oxitocin,
neurofizina i un glicopeptid (n cazul vasopresinei).
Hormonul antidiuretic (ADH) i vasopresina (arginin-vasopresina AVP)
reprezint unul i acelai hormon, cele dou denumiri reflectnd funcia dubl pe
care o are: reglarea osmolaritii plasmatice i efectul vasopresor.
Stimularea secreiei de AVP este determinat de creterea osmolaritii
plasmatice (o cretere de 1% a acesteia este suficient), reducerea volumului
plasmatic, dar i sub aciunea acetilcolinei, angiotensinei II sau a creterii
temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra secreiei de AVP l au
creterea TA i volumului sangvin, scderea osmolaritii plasmatice,
noradrenalina, beta-endorfinele i scderea temperaturii externe.

15
 Din punct de vedere fiziologic exist stimuli separai pentru reglarea
osmolaritii i respectiv presiunii n secreia de AVP dar i receptori separai la
nivelul organelor int:
Receptorii V1 de la nivelul vaselor sanguine mediaz vasoconstricia
rspunztoare de creterea presiunii arteriale;
Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicai n
retenia de ap, prin creterea fluxului de ap liber, dinspre lumenul
tubular spre interstiiu. Aceasta va determina creterea concentraiei i
scderea volumului urinar.
Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este
implicat n reglarea central a secreiei de ACTH, potennd efectul
CRH de eliberare a ACTH.
Efectul principal antidiuretic se realizeaz prin intermediul aquaporinelor, ce
funcioneaz ca i canale de ap i reprezint organite intracelulare ce mediaz
transportul rapid al apei prin membranele celulelor tubilor colectori conform
gradientului osmotic. Procesul prin care aquaporina-2 situat intracitoplasmatic
ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor colectori, permind astfel
apei s ptrund n interiorul celulelor este reglat direct de vasopresin.
Pentru secreia de oxitocin exist urmtorii stimuli: suptul, dilatarea uterului,
distensia colului, acetilcolina, dopamina. n schimb serotonina, alcoolul sau
anxietatea, febra, durerea au un efect inhibitor. Oxitocina are rolul de a stimula
contraciile uterului gravid, n special spre sfritul sarcinii cnd sensibilitatea
uterului la oxitocin poate crete i de 200 de ori comparativ cu cea a unui uter
negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la
oxitocin. Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecia laptelui,
existnd date legate i de rolul su n modularea comportamentului.
Preparatul sintetic de oxitocin se poate administra n condiii de atonie
uterin pentru declanarea travaliului sau n staza mamar a laptelui.

Diabetul insipid (DI)

Etiopatogenie
Diabetul insipid reprezint o afeciune caracterizat prin eliminarea unei
cantiti crescute de urin diluat, insipid, hipoton. Din punct de vedere
fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate implica urmtoarele tipuri de
mecanisme, legate de AVP:
1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) incapacitatea
de sintez i/sau eliberare a ADH.
2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a rspunde la
ADH.
3. Diabetul insipid gestaional aprut ca urmare a degradrii n exces a
AVP de ctre o cistin-aminopeptidaz placentar denumit oxitocinaza
sau vasopresinaza.
4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaiei de
sete i ca atare un aport de lichide excesiv.
Diabetul insipid central poate avea una din urmtoarele cauze:
16
 1. Ereditar - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant cu
debut n copilrie, apare ca urmare a unei mutaii n gena AVP ce se
nsoete de apoptoza prematur a neuronilor magnocelulari.
Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociaz DI cu diabetul zaharat,
atrofie optic i surditate, se poate transmite autozomal recesiv,
dominant sau mitocondrial.
2. Tumoral tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent
craniofaringiomul dar i germinomul supraselar sau pinealomul,
precum i metastaze ale unor tumori mamare sau pulmonare sau
diseminri ale unor limfoame sau leucemii.
3. Traumatic sau postchirurgical: interveniile chirurgicale la nivelul
hipofizei lezeaz uneori numai terminaiile axonice determinnd
apariia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la nivel hipotalamic i
genereaz DI permanent.
4. Infiltrativ histiocitoza, boala multifocal Hand-Schller-Christian,
sarcoidoza, granulomatoza Wegener etc.
5. Idiopatic de cauz necunoscut, dar de cele mai multe ori
presupus a fi autoimun. Infiltraia limfocitar a tijei i hipofizei
posterioare determin distrucia permanent a neuronilor hipotalamici.
6. Hipernatriemia esenial sau DI adipsic - form rar de DI n care
funcia osmoreceptorilor este afectat.
7. Anoxia cerebral (moartea cerebral) asociaz disfuncii complexe
ale SNC i DI.
8. DI de sarcin n care activitatea vasopresinazei este crescut
anormal, mai poart denumirea de DI vasopresin rezistent i se poate
asocia cu steatoz hepatic acut, preeclampsie i coagulopatii.

Manifestri clinice
Simptomatologia caracteristic este reprezentat de poliurie persistent
asociat polidipsiei. La om, o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerat. Pacientului i
se cere s i efectueze un bilan hidric n vederea stabilirii gradului poliuriei care
poate ajunge i la 20 de litri/zi. Nicturia este prezent ntotdeauna i poate
determina apariia unui sindrom de oboseal cronic.
Creterea osmolaritii plasmatice datorit poliuriei hipotone va stimula
centrul setei cu modificarea comportamentului dipsic i ingestia de cantiti mari de
lichide (n special reci) pentru evitarea deshidratrii. Dac integritatea
morfofuncional a centrului setei este compromis sau dac din diferite motive nu
se permite ingestia de lichide (stare de incontien, com, anestezie) apare
deshidratarea hiperton, manifestat prin febr, insuficien circulatorie, com i
moarte.
Tabloul clinic este completat de manifestrile bolii de baz: tulburri vizuale,
cefalee, scdere ponderal etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.

Explorri de laborator i paraclinice

n cazul n care diureza depete 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinar este
sub 1010 se impune efectuarea probei setei sau testului de deshidratare.
17
Evaluarea biochimic iniial nu arat de obicei modificri importante, deoarece
marea majoritate a pacienilor consum suficiente lichide pentru a evita
deshidratarea.
Proba de deshidratare (testul deprivrii de ap, proba setei) necesit o
urmrire ndeaproape a osmolaritii urinare (OsmU) i plasmatice (OsmP) dar i a
strii generale a pacientului, n condiii de restricie hidric, necesitnd internare
ntr-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport lichidian normal cu 12 ore
nainte de nceperea testului dar se indic evitarea consumului de cafea, ceai, sare
sau proteine n exces i a fumatului. Etapele acestui test sunt:
1. Cntrirea pacientului la nceputul testului i determinarea sodiului
seric i a osmolaritii plasmatice OsmP.
2. Nu se permite ingestia nici unui lichid i se nregistreaz volumul (Vu),
densitatea (Du) i osmolaritatea (OsmU) fiecrei probe urinare.
3. Dac dou valori consecutive ale OsmU difer cu mai puin de 10% i
pacientul a pierdut 2% din greutatea sa, se determin din nou Na + i
OsmP i se dozeaz vasopresina plasmatic
4. Pacientului i se administreaz un analog sintetic al ADH, desmopresin
sintetic (ddAVP) 10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC.
5. Se urmrete n continuare Vu, Du i OsmU pentru 2-4 ore iar la sfrit
se mai recolteaz odat pentru OsmP.
6. Testul poate dura i 18 ore, dar dac pacientul pierde mai mult de 2%
din greutatea sa, testul se ntrerupe.
Interpretare (figura 1)

Figura 1 Interpretarea testului de deshidratare

18
 La o persoan fr DI n timpul testului la deshidratare Osm urinar crete
(poate ajunge i peste 800 -1000 mOsm/kg H2O), iar consecutiv administrrii
ddAVP, creterea acesteia va fi cu mai puin de 10% din valoarea de dinainte de
administrare.
n DI central forma complet, pacientul devine hiperosmolar, fr s creasc
OsmU pe perioada restriciei hidrice dar prezint un rspuns marcat de creterea a
OsmU (de obicei cu peste 50%) dup administrarea ddAVP.
n DI nefrogen nu exist o cretere n capacitatea de concentrare a urinii
dup administrarea de ddAVP, dar cel mai bun test de difereniere ntre DI central i
cel nefrogen este determinarea vasopresinei plasmatice care este redus n primul
caz i are valori normale n cel de-al doilea.
Dificulti de interpretare a testului apar n cazul n care se dorete un
diagnostic diferenial ntre DI parial i polidipsia primar.
Dac testul la deshidratare evideniaz DI central se impune efectuarea
RMN-ului pentru regiunea hipofizo-hipotalamic. n mod normal, hipofiza
posterioar prezint n incidenele T1 un spot luminos care lipsete la persoanele
cu DI. Explorarea imagistic poate evidenia i ngroarea tijei hipofizare n bolile
infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni.

Diagnosticul diferenial
Sindromul poliuro-polidipsic poate s apar ca urmare a unei diureze
osmotice determinat de glicozurie n diabetul zaharat sau de excreia crescut de
uree n dietele hiperproteice.
DI central trebuie difereniat i de:
1. DI nefrogen, caracterizat prin scderea capacitii de concentrare a urinii ca
urmare a rezistenei la aciunea ADH, distruciei interstiiului medular sau
scderii resorbiei de NaCl la nivelul ansei Henle.
- Forma ereditar ca urmare a mutaiilor n gena ce codific receptorii V 2
(transmitere heterozomal recesiv legat de X) sau n gena aquaporinei
2 (transmitere autozomal recesiv). Spre deosebire de forma ereditar
a DI central, aceste afeciuni se manifest de la natere cu poliurie,
febr, constipaie, vrsturi, hipernatriemie.
- Formele dobndite apar n:
boli renale care afecteaz parenchimul renal: pielonefrite,
boala polichistic renal, drepanocitoz, infarcte renale,
sarcoidoza.
Scderea sintezei i/sau funciei aquaporinelor 2 ca
urmare a legrii inadecvate a ADH de receptorii V 2. Se
descrie dup administrarea de medicamente precum
carbonatul de litiu, demeclociclina dar i n hipercalcemie
i n deficitul de potasiu.
2. Polidipsia primar poate aprea:
- n contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afeciuni
obsesiv-compulsive poart denumirea de polidipsie psihogen;
- n urma alterrilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen-
idiopatic, n cele mai multe cazuri dar care poate fi i secundar unei
19
 scleroze multiple, meningite tuberculoase, unor traumatisme sau
tumori.

Evoluie, complicaii i prognostic

Diagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul DI este excelent.
Foarte rar poate aprea hipertrofia vezicii urinare i hidroureter secundar.
n situaia existenei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul i
evoluia DI vor fi determinate de boala de baz.
Un aspect particular al evoluiei se descrie n DI posttraumatic sau dup
intervenii chirurgicale n regiunea hipofizo-hipotalamic. n acest context DI poate
fi:
tranzitor cu debut brusc postoperator dar de durat scurt (cteva zile);
prelungit sau permanent acelai debut dar persist luni, ani sau pe o
perioad nedefinit;
cu evoluie trifazic n seciunea de tij pituitar - dup o perioad de
cteva zile de DI, urmeaz o perioad n care se elibereaz ADH de la nivelul
terminaiilor nervoase ale axonilor pe cale de degenerare, distrucia lor total
coincide cu reapariia simptomelor de DI.
Nerecunoaterea acestei evoluii trifazice (figura 2), poate determina
administrarea n exces a unor cantiti crescute de lichide n faza intermediar,
care nu pot inhiba eliberarea necontrolat de ADH i determin hiponatriemie.

Figura 2 Evoluia trifazic a DI post-traumatic

Tratament
Se impune tratamentul bolii de baz, acolo unde este cazul. Accesul la ap
nu trebuie restricionat deoarece majoritatea pacienilor au centrul setei intact, iar
aportul corespunztor de lichide mpiedic deshidratarea.
Tratamentul medicamentos de elecie al DI central este analogul
vasopresinei denumit desmopresin (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP).
nlturarea aminei din poziia 1 crete timpul de njumtire (T1/2) al compusului
20
iar nlocuirea L-argininei din poziia 8 cu D-arginina, reduce semnificativ efectul
presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V 2, i de aproximativ 2000
de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic dect ADH-ul natural. Exist o mare
variabilitate interindividual a rspunsului terapeutic.
Se poate administra:
per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) efectul se instaleaz la
30-60 minute i dureaz 8 ore,
sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi
intranazal - 10-20 micrograme de dou ori pe zi.
parenteral fiole de 1mL cu 4 g ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau
intramuscular (IM); este 5-20 de ori mai activ dect forma intranazal. Se
administreaz la pacienii incontieni sau perioperator.
Medicaia adjuvant este eficient numai n formele pariale n care rezerva
hipotalamic de neuroni secretori de ADH este pstrat:
Clorpropamida- derivat sulfonilureic 250-500 mg/zi cu pruden la vrstnici
i copii datorit efectului hipoglicemiant;
Carbamazepina (200-600 mg/zi);
Clofibratul (2-3 g/zi);
Indometacinul 100 mg/zi poteneaz efectul ADH la nivel renal prin inhibiia
sintezei de prostaglandine intrarenale.
n DI nefrogen pe lng dieta srac n sare se poate administra
Hidroclorotiazida 50-100 mg/zi asociat sau nu cu Amilorid, un diuretic ce
economisete potasiul pentru a preveni hipokalemia.

Sindromul secreiei inadecvate de ADH (SIADH)

SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu:

- Hiponatriemie;
- Hipoosmolaritate plasmatic (OsmP redus);
- Osmolarilate urinar peste 100 mosmol/kg corp;
- Na urinar peste 40 mEq/L;
- Echilibru acido-bazic i al potasiului normal dar uneori acid uric
plasmatic redus.
Eliberarea n exces a hormonului ADH determin hiponatriemie prin
resorbia exagerat de ap n tubii colectori.
Principalele cauze de secreie inadecvat de AVP, n absena hipotiroidiei i
a insuficienei corticosuprarenaliene pot fi grupate n patru mari categorii:
1. Producia ectopic de ADH, de obicei tumoral, n:
Carcinoame: bronice, duodenale, pancreatice, de uter, vezic
urinar sau prostat;
Timoame;
Mezotelioame;
Limfoame i leucemii.
2. Indus de medicamente:
Administrarea n exces de vasopresin, inclusiv analogi sau oxitocin;
21
 Clorpropamid, carabamazepin, clofibrat;
Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei;
Antidepresive triciclice;
Inhibitori de monoamin-oxidaz;
"Ecstasy";
Cisplatin, ciclofosfamid.
3. Leziuni sau disrupii ale sistemului baroreceptor care include o serie de
receptori la nivelul toracelui i sinapse la nivel cerebral.
Afeciuni pulmonare: tuberculoz, empiem, pneumonii, infecii
fungice, ventilaie cu presiune pozitiv.
Afeciuni ale SNC: infecii, traumatisme, hemoragii, afeciuni
degenerative sau inflamatorii.
4. Alte cauze:
SIDA;
Efort fizic excesiv alergtorii de maraton;
Psihoze acute;
Forma ereditar rar ca urmare a unor mutaii de tip ctig de
funcie n gena receptorului V2.
Manifestrile clinice pot fi discrete sau absente n formele uoare (Na peste
120 mEq/l). Pot aprea greuri, vrsturi, confuzie, iritabilitate, anorexie. n formele
severe (Na sub 110 mEq/l) afectarea neurologic este constant: areflexie, letargie,
convulsii epileptiforme, dar se descriu i aritmii cardiace sau coma prin intoxicaie
cu ap.
Tratamentul n formele cronice necesit restricie hidric i corectarea
treptat a hiponatriemiei (se pot folosi soluii saline hipertone asociate unui diuretic
de ans, Furosemid 20 mg) i administrarea de Demeclociclin, derivat de
tetraciclin, n doze de 600-1200 mg/zi sau un antagonist al receptorilor V 1 i V2 ,
Conivaptan, cu administrare IV la persoanele spitalizate. Hiponatriemia trebuie
corectat lent (cu aproximativ 10 mEq/L n decurs de 24 de ore) deoarece exist
pericolul de demielinizare osmotic. Mielinoliza pontin determin tetraplegie i
paralizie psedobulbar; formele pariale se manifest prin stare confuzional i
disartrie.

Hormonii adenohipofizei

Hipofiza anterioar este alctuit dintr-o serie de celule endocrine, grupate

n trecut n trei categorii: acidofile, bazofile i cromofobe. Tehnicile de
imunohistochimie au permis clasificarea celulelor hipofizare n funcie de produsul
lor de secreie n:
Somatotrope aproximativ 50% , sintetizeaz i secret GH;
Lactotrope, 10-25%, secret PRL;
Corticotrope, 15-20%, sintetizeaz pro-opio-melanocortina (POMC);
Gonadotrope, 10-15%, pentru LH i FSH;
Tireotrope, 3-5%, secret TSH;
Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.
22
 Morfogeneza hipofizei anterioare i dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la
acest nivel implic expresia secvenial a unor gene ce codific diferii factori de
transcripie. Rolul lor n dezvoltarea hipofizei a fost elucidat prin descrierea
mutaiilor inactivatoare ce determin sindroame ereditare de insuficien hipofizar
izolate sau plurihormonal. (absena sintezei i/sau secreiei unuia respectiv mai
multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripie Pit-I se leag de un
segment ADN specific i determin dezvoltarea i funcionarea normal a celulelor
somatotrope, lactotrope i tireotrope. Mutaia n gena ce codific acest factor de
transcripie se nsoete de pierderea acestor celule i deficit hormonal consecutiv
de GH, PRL i TSH.
Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:
Peptide: ACTH i peptidele nrudite, GH i PRL;
Glicoproteine: TSH, LH, FSH.

ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)

Este un hormon peptidic alctuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul
celulelor corticotrope, dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) mpreun
cu alte peptide:
Peptidul amino terminal;
Joining peptide (JP);
-lipotropin (-LPH).
Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel -LPH
este clivat n -lipotropina i -endorfina, poate stimula melanocitele i poate
contribui la hiperpigmentarea aprut odat cu eliberarea POMC. ACTH poate fi
clivat n peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide) i MSH
(melanocyte-stimulating hormone).
Timpul de al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secreia sa
pulsatil este discret. Poriunea biologic activ a ACTH este reprezentat de primii
18 aminoacizi. Un analog sintetic ce include primii 24 de aminoacizi (cosyntropin)
are n schimb un timp de mai lung dect ACTH, este folosit n clinic pentru
investigarea funciei corticosuprarenalei (CSR).
Rolul ACTH este de a menine structura, forma i funcia CSR. Stimuleaz
secreia de cortizol, androgeni i ntr-o msur mai redus i cea a
mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediul AMPc.
Secreia de ACTH are un bioritm circadian ce ncepe aproximativ la ora 4.00
AM i atinge un vrf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreia pulsatil a
cortizolului o urmeaz pe cea a ACTH cu o decalare de 5-10 minute.
Reglarea secreiei ACTH se face:
neurogen n principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigur secreia
circadian dar este activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate;
chimic - hipoxie, hipoglicemie acut etc) iar AVP are un efect de potenare a
efectului CRH.
prin feed back negativ de ctre cortizolul periferic sau de preparatele
sintetice glucocorticoide printr-un efect dublu att direct la nivelul celulelor
corticotrope ct i la nivel hipotalamic. ACTH i poate inhiba propria secreie
(feedback scurt).
23
 Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometric),
valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt ntre 8 i 52 pg/ml, necesitnd
dozarea simultan a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corect.

GH (hormonul de cretere, STH, somatotrop)

Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioar sunt celulele somatotrope
la nivelul crora se sintetizeaz i secret GH, un peptid alctuit din 191
aminoacizi, cu dou puni disulfidice intramoleculare.
Timpul de njumtire al GH este ntre 20 i 50 de minute. Receptorii pentru
GH, aflai att la nivel hepatic ct i tisular sunt de tip transmembranar,
asemntori receptorilor pentru PRL sau citokine. Mutaii inactivatoare n genele ce
codific aceti receptori genereaz nanismul Laron caracterizat prin rezisten la
aciunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) este folosit n
tratamentul acromegaliei.
Funcia principal a GH este aceea de a promova creterea, funcie care se
realizeaz n mare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1)
cunoscut i sub numele de somatomedina C. Aceasta circul n snge legat de
proteine cu afinitate crescut, IGFBP (IGF binding protein) care influeneaz i
bioactivitatea IGF-1.
Efectele metabolice ale GH:
Metabolismul proteic: via IGF-1, GH crete sinteza de proteine prin
creterea transportului intracelular de aminoacizi, stimularea direct a transcripiei
i translaiei ARNm, concomitent cu scderea catabolismului proteic.
Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, cretere a acizilor grai
liberi (AGL) i corpilor cetonici efect independent de IGF-1.
Metabolism glucidic crete rezistena periferic la insulin i determin
hiperglicemie i hiperinsulinism un efect invers l are IGF-1.
Retenie de sodiu i ap independent de IGF-1.
Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt:
Promovarea creterii osoase n lungime (nainte de nchiderea cartilajelor de
cretere) sau n lime (pericondral i periostal); Se realizeaz prin stimularea
diferenierii precondrocitelor, proliferarea condrocitelor i favorizarea osteogenezei.
Stimularea sintezei calcitriolului, promovnd un bilan calcic pozitiv;
Creterea organelor viscerale (ficat, splin, timus, tiroid) dar i a cordului
sau limbii;
Creterea filtrrii glomerulare;
La nivelul dermului: stimuleaz creterea prului, hipertrofia i hiperplazia
glandelor sudoripare, ngroarea dermului.
Secreia GH este pulsatil cu un maxim secretor noaptea, imediat dup
adormire. Rata secretorie a GH scade cu vrsta ajungnd la vrsta adult la
aproximativ 15% din valoarea pubertar.
Reglarea secreiei de GH se realizeaz de ctre hormonii hipotalamici
GHRH i somatostatina, integrai ntr-un sistem complex de factori metabolici,
hormonali i nervoi. Principalii factori fiziologici, farmacologici i patologici ce pot
interveni n reglarea secreiei de GH se prezentai n tabelul 1.2

24
 Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonal sau cu dual
monoclonal IRMA. Pentru copii valorile bazale pot ajunge pn la 7-10 ng/ml i
cresc n perioada pubertii iar la aduli de obicei nu depesc 2-5 ng/ml. O
explorare de acuratee mai crescut a activitii biologice a GH este determinarea
RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraia lor
seric este ns influenat de statusul nutritiv: malnutriia, caexia sau de
septicemii; situaii n care se descriu valori sczute. Testele dinamice sunt descrise
la capitolele corespunztoare patologiei legat de GH.

Secreia de GH Secreia de GH
Fiziologici
Somn AGL
Efort fizic Hiperglicemia postprandial
Stres fizic sau psihic
Hipoglicemia relativ
Farmacologici
Hipoglicemia indus de insulin
Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, estrogeni Hormoni: GH, somatostatin, progesteron,
glucorticoizi.
Neurotransmitori: Agoniti alfa Neurotransmitori: antagoniti alfa
adrenergici (Clonidina), agoniti adrenergici (fentolamina), antagoniti
dopaminergici, agoniti GABA-ergici, dopaminergici
precursori serotoninergici
Potasiu iv, pirogeni (endotoxine)
Patologici
Depleia proteic Obezitatea
Anorexia nervosa Hipo i hipertiroidismul
Insuficiena renal cronic

Tabel nr .1.2. Factori care influeneaz secreia de GH

PRL (prolactina)
Sintetizat n celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic
cu 198 de aminoacizi ce prezint o oarecare asemnare structural cu GH i
hormonul lactogen placentar (hLP). n unele adenoame hipofizare se descrie de
altfel, secreia concomitent de GH i PRL din aceleai celule. n ultimele luni de
sarcin i primele luni postnatal apare o hiperplazie marcat a celulelor lactotrope,
mediat de estrogeni. O molecul precursoare mare secretat concomitent, poate
25
fi responsabil de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sntoase sau
la cele cu tumori hipofizare. Secreia de PRL este pulsatil, cele mai ample pulsaii
fiind n timpul somnului, mai precis n perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim
este ntre orele 4.00 i 6.00 AM. Timpul de al PRL este de 50 de minute.
Funcia PRL este de a induce lactaia n perioada postpartum. n timpul
sarcinii mpreun cu ali hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulin, hLP)
asigur pregtirea glandelor mamare pentru producerea de lapte. Scderea
estrogenilor i progesteronului imediat postnatal determin apariia secreiei
lactate. Dei PRL nu pare a juca un rol important n reglarea funciei gonadelor,
hiperprolactinemia determin hipogonadism prin efect probabil direct asupra
neuronilor secretani de GnRH. PRL determin hipoestrogenism, prin inhibarea
foliculogenezei, are un efect luteolitic determinnd scurtarea fazei luteale i n final
anovulaie cu bradi- sau amenoree. La brbai afecteaz att libidoul, prin scderea
sintezei de testosteron ct i spermatogeneza. PRL are i rol imunomodulator,
sinteza extrahipofizar de PRL are loc n limfocitele T.
Secreia PRL este controlat la nivel hipotalamic de ctre dopamin i TRH.
Spre deosebire de ceilali hormoni hipofizari controlul secreiei PRL este
predominat de tip inhibitor, ceea ce explic apariia hiperprolactinemia n sindromul
de hipofiz izolat prin secionarea chirurgical sau traumatic a tijei hipofizare.
Exist ns un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL asupra
neuronilor dopaminergici i o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici
ce influeneaz secreia de PRL tabelul 1.3.
Dozarea RIA, IRMA sau ICMA n condiii bazale a PRL evideniaz valori de
10-20 ng/ml la femei i 1-16 ng/ml la brbai.

Secreia de PRL Secreia de PRL

Fiziologici
Sarcina, alptat, stimularea
mameloanelor
Actul sexual
Somn
Efort fizic
Stres fizic sau psihic
Farmacologici
Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.

IMAO, Antagoniti dopaminergici, Agoniti dopaminergici (levodopa,

opioizi, anestezice, antihistaminice, apomorfine, bromocriptina, pergolidul),
Verapamil, neuroleptice, neuropeptide GABA

Patologici
Tumori hipofizare, leziuni de tij Pseudohipoparatiroidismul
hipofizar, iradieri
26
Leziuni medulare, leziuni ale peretelui Hipofizita limfocitar
toracic
Insuficiena renal cronic, afeciuni Distrucia sau ndeprtarea hipofizei.
hepatice severe
Hipotiroidismul, Sindromul de ovare
polichistice

Tabel nr 1.3. Factori care influeneaz secreia de PRL

TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone)

Este o glicoprotein alctuit din dou subuniti i respectiv . Prima
dintre ele, are 96 de aminoacizi i se regsete i la ceilali hormoni glicoproteici:
LH, FSH sau hCG. Subunitatea beta este rspunztoare de specificitatea aciunii
TSH. Cele dou subuniti se sintetizeaz separat fiind codificate de gene diferite,
se asambleaz, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul obinut prin
tehnologia ADN recombinant se folosete n scop diagnostic n cancerul tiroidian.
Timpul de este 50-60 de minute. Secreia este pulsatil dar de amplitudine
redus ceea ce nu creeaz dificulti n dozarea plasmatic a hormonului. Exist
un ritm circadian cu un maxim secretor nregistrat noaptea. TSH circul fr a fi
legat de proteine, iar receptorii lui se gsesc la nivelul tireocitelor. Dup legare este
activat adenilatciclaza i sunt fosforilate enzime implicate n sinteza hormonilor
tiroidieni. TSH stimuleaz captarea Iodului de ctre celulele tiroidiene i hipertrofia
acestora, crescnd i vascularizaia tiroidei.
Reglarea secreiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic att stimulator
prin TRH ct i inhibitor prin somatostatin i dopamin iar pe de alt parte prin
feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar
(bucla scurt) i la nivel hipotalamic (bucla lung).
Dozarea plasmatic a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale
sunt 0.54.5 mU/L. Imediat dup natere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se
menin constante pe parcursul vieii.

LH i FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant i foliculostimulant )

La fel ca i TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate
n aceeai celul), cu dou subuniti i , aceasta din urm asigurnd
specificitatea aciunii. Glicozilarea este obligatorie pentru meninerea activitii
biologice. Gonadotropina corionic uman (human chorionic gonadotrophin hCG)
este foarte asemntoare structural cu LH.
Timpul de al LH este mai scurt (50 de minute) fa de cel al FSH (220
minute) i ca urmare, dinamica secretorie a LH este mai rapid chiar dac se
secret din aceiai celul.
LH i FSH se leag de receptorii proprii de la nivel ovarian i respectiv
testicular, regleaz funcia gonadelor prin stimularea secreiei de steroizi gonadali
i gametogeneza.
La brbat, LH se leag de celulele Leydig i stimuleaz sinteza de
testosteron. Producia de spermatozoizi necesit ns att LH ct i FSH, acesta

27
din urma se leag de receptorii proprii de la nivelul celulelor Sertoli i tubilor
seminifieri.
La femei dezvoltarea folicului ovarian se afl sub controlul FSH (cu receptori
pe celule granuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu
control: FSH i LH. O cretere brusc a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM)
declaneaz ovulaia iar secreia subsecvent, continu a LH dup ovulaie,
menine o secreie adecvat a progesteronului n faza luteal. Receptorii pentru LH
la nivel ovarian se gsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale foliculilor ovarieni.
Secreia de LH i FSH este controlat n primul rnd de GnRH, care iniiaz
pubertatea, menine secreia bazal a LH i FSH, genereaz eliberarea fazic a
gonadotropilor necesar ovulaiei la femei. Eliberarea LH i FSH se face pulsatil
ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influena pulsaiilor GnRH hipotalamice.
Exist i ali factori care regleaz axul hipotalamo-hipofizo-gonadal, dintre acetia
se descriu proteinele gonadale cu structur asemntoare cu TGF- i MIF
(mllerian-inhibiting factor):
Activine cu principalul rol fiziologic de a crete sensibilitatea celulelor
granuloase ovariene la FSH,
Folistatine, inhibine factori paracrini cu efecte inhibitorii n special asupra
FSH,
Leptina produs de adipocite poate determina supresia gonadotropilor n
condiii de restricia caloric.
n timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este
activat dar dup natere gonadotropii hipofizari scad i rmn inhibai pn la
pubertate. Aceast supresie se realizeaz la nivel SNC prin inhibiia tonic a
generatorului de pulsaii a GnRH; glanda hipofiz i menine sensibilitatea pe toat
aceast perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreiei pulsatile
tradus n primele faze n creterea LH la biei noaptea iar la fete n apariia unei
secreii ciclice de LH i FSH.
La femeia adult frecvena pulsaiilor GnRH pe perioada CM variaz.
Stimularea GnRH n combinaie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni
(estrogenii au un efect de tip feedback negativ n faza folicular i pozitiv
preovulator) genereaz la nivelul celulelor gonadotrope o secreie fazic a LH i
FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scderea estrogenilor i progesteronului la
menopauz se nsoete de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra
gonadotropilor i creterea marcat a LH i FSH.
La brbai reglarea axului hipotalamohipofizo-gonadal este mai constant.
Testosteronul are un efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel
hipotalamic, aciunea fiind mediat prin aromatizarea androgenilor n estrogeni. La
sexul masculin nu exist o scdere dramatic, brusc a hormonilor androgeni,
similar menopauzei la femei, dar un declin treptat n sinteza testosteronului cu
creterea concomitent a FSH i LH sunt descrise.
Dozarea LH i FSH se face prin metode RIA, IRMA sau enzimatica valorile
normale la brbai i la femei n faza folicular i luteal fiind de 5-25 mUI/ml pentru
LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la femei valorile LH ajung la 60-100
mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml.

28
 Tumorile hipofizare

Etiopatogenie
Cea mai frecvent cauza de apariie a unei mase tumorale intraselare este
adenomul hipofizar (AH), tumor benign ce deriv din celulele hipofizare. Originea
lor este monoclonal, fiind considerate neoplasme adevrate, conform teoriei
achiziiei mutaiilor somatice. Exist numeroase gene candidate n tumorigeneza
adenoamelor hipofizare, care pot s apar ca urmare a unor:
Mutaii activatoare n gene precum: gsp (ce codific subunitatea alfa a
proteinei G), PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth
factor receptor) etc.
Mutaii inactivatoare n gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).
Sindroamele genetice care asociaz n simptomatologie dezvoltarea de
adenoame hipofizare sunt:
1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrin multipl) datorat mutaiilor n gena
MEN1 simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare i
pancreatice.
2. Sindromul McCune Albright mutaii germinale n gena gsp-
simptomatologie: displazie fibroas poliosteotic, adenoame hipofizare
secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce, sindrom dismorfic, pete
pigmentare cutanate.
3. Acromegalia familial - gena neidentificat nc se afl n regiunea
cromozomial 11q13.
4. Sindromul Carney se manifest cu mixoame cardiace i cutanate;
acromegalie sau boal Cushing.
n patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicai pe lng factorii ereditari
i factori locali hipotalamici (creterea GHRH i CRH, activarea unor receptori sau
pierderea controlului inhibitor dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu
exacerbarea aciunii paracrine a unor factori de cretere sau citokine) precum i
factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legai de funcia glandelor int
(insuficienele glandelor periferice tiroid, ovar sau CSR).
Prevalena adenoamelor hipofizare variaz n funcie de tipul secretor ntre 2
i 10 cazuri noi la 100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezint
aproximativ 15% din totalul neoplasmelor intracraniene.
Clasificarea adenoamelor se face n primul rnd n funcie de mrimea lor n
micro- (sub 1 cm) i respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urm
putnd avea sau nu extensie supraselar sau invazie paraselar.
O alt clasificare a adenoamelor se face n funcie de originea lor, care
poate fi din celulele:
Lactotrofe, secret PRL, determin prolactinomul, (prevalen 40% din
totalul AH);
Somatotrope, secret GH i determin acromegalia sau gigantismul
(prevalen 10-15%);
Cotricotrofe, secret ACTH i determin boala Cushing (prevalen 10-15%);
Gonadotrofe, secret LH, FSH sau subuniti alfa sau beta sunt silenioase
mute clinic sau determin hipogonadism (prevalen 15-20%);
29
 Mamosomatotrope, secret PRL i GH;
Tireotrope determin adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie
(prevalen sub 3%)
Exist AH cu secreie plurihormonal sau nefuncionale cum sunt
oncocitomul sau AH derivate din celulele foliculostelate (prevalen 10-25%).

Manifestri clinice
Se grupeaz n dou mari categorii:
1. Sindromul endocrin genereaz insuficiena hipofizar (parial sau
total), diabet insipid sau sindroame de hipersecreie (vor fi discutate la
fiecare tip de adenom hipofizar n parte),
2. Sindromul neuro-oftalmologic:
Cefalee cronic, persistent, progresiv cu localizare retroorbital
sau bitemporal se ntlnete n macroadenoame hipofizare prin
distensia diafragmei selare sau invazie osoas; poate disprea
odat cu perforarea diafragmei selare dar reapare la instalarea
hipertensiunii intracraniene.
Cefalee cu debut acut nsoit de greuri, vrsturi i alterarea
strii de contien, apare n mrirea brusc a hipofizei ca urmare
a unei infarctizri sau hemoragii ntr-un adenom hipofizar;
Sindromul de chiasm optic cu hemianopsia bitemporal ca
urmare a compresiei fibrelor optice nazale ce s-au ncruciat
supraselar la nivelul chiasmei optice - este cea mai frecvent
afectare a cmpului vizual dar se pot descrie i alte modificri ale
acestuia, n funcie de invazia i extensia tumori;
Diminuarea acuitii vizuale, scotoame, defecte de cadran,
cecitate uni sau bilateral, n final staz, edem papilar sau
hemoragii retiniene;
Diplopie datorit compresiei nervului oculomotor, paralizii ale
nervilor cranieni, IV, VI i V n extensia paraselar a adenoamelor
hipofizare;
Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburri de personalitate n
cazul afectrii lobului frontal;
Compresia asupra hipotalamusului determin: tulburri de reglare
a temperaturii, somnului, apetitului (cu obezitate sau caexie) sau
setei, disfuncii ale sistemului nervos autonom;
Rinoree cu LCR n adenoamele cu extensie inferioar;
Hidrocefalie rar, apare n caz de tumori mari, extinse.
O formaiune tumoral la nivelul hipofizei se poate prezenta i ca o
descoperire accidental, n urma efecturii unei explorri imagistice craniene
pentru alt cauz, situaie n care masa tumoral hipofizar poart denumirea de
incidentalom.

Explorri paraclinice i de laborator

30
 I. n cazul n care sindromul endocrin clinic este prezent (va fi evaluat la
fiecare tip tumoral n parte) investigaiile de laborator vor include determinri ale
concentraiilor plasmatice ale hormonilor hipofizari n contextul clinic respectiv.
Absena manifestrilor clinice impune efectuarea urmtoarelor teste de screening:
Dozarea PRL valori peste 200 ng/ml sunt sugestive pentru adenom
hipofizar, valori mai reduse pot aprea n sindromul de tij hipofizar;
Dozarea IGF-1 1 i dozarea GH n cursul TOTG (testul oral de toleran la
glucoz) vezi Acromegalia;
Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic dup inhibiia cu Dexametazona
1mg vezi boala Cushing.
II. Metodele imagistice sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv includ:
Rezonana magnetic nuclear (MRI), centrat pe regiunea hipofizo-
hipotalamic (seciuni de nalt rezoluie) nainte i dup administrarea
substanelor de contrast pe baz de gadolinum reprezint metoda de elecie
pentru identificarea modificrilor n esuturile moi din aceast regiune.
Tomografia computerizat (CT) permite vizualizarea mai bun a structurilor
osoase planeu selar, clinoide - precum i a eventualelor calcificri intratumorale.
Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), scintigrafia cu
octreotid radioactiv (octreoscan) sau SPECT (single photon-emission computed
tomography).
Radiografia de a turc/craniu profil - poate evidenia mrirea eii turceti,
eroziunea pereilor (pierderea continuitii), contur dublu, verticalizarea peretelui
dorsal, hipertrofia clinoidelor. Exist patru stadii de dezvoltare a unei tumori
hipofizare evideniabile pe aceast radiografie:
ostadiul I a turceasc de mrime normal, dublu contur,
ostadiul II a mrit, cu perei subiai i verticalizarea peretelui posterior,
ostadiul III eroziunea pereilor,
ostadiul IV - a complet distrus.
III. Evaluarea neuro-oftalmologic se vor efectua cmpul vizual, acuitatea
vizual, fundul de ochi i examen neurologic, mai ales n macroadenoamele
hipofizare cu extensie supra sau paraselar.

Diagnostic diferenial
n afar de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii n context
fiziologic (hiperplazia celulelor lactotrope n sarcin i alptare) sau patologic:
hiperplazia celulelor tireotrope n mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor
gonadotrope n hipogonadismul primar sau a celor somatrotrofe n secreia
ectopic de GHRH.
Diagnosticul diferenial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afeciuni
hipofizare sau tumori ale regiuni supra i paraselare:
Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);
Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul
hipofizar este rar;
Metastaze ale altor tumori n special carcinomul de sn la femei i cel
pulmonar la brbai;
31
 Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul
empty sella ;
Fistul arterio-venoas a sinusului cavernos, anevrisme paraselare;
Abcese selare;
Hipofizita limfocitar, sarcoidoza, histiocitoza.
Evoluia, complicaiile, prognosticul i tratamentul vor fi individualizate la
fiecare tip tumoral n parte.

Prolactinomul
Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactin este cea mai frecvent tumor
hipofizar. De obicei se dezvolt din prile laterale ale hipofizei anterioare dar prin
cretere treptat poate ajunge s ocupe ntreaga a turceasc, comprimnd lobul
anterior i posterior al hipofizei. Raportul dintre sexe pentru microprolactinoame
pune n eviden o net predominan feminin (raport femei:brbai 20:1), care se
egalizeaz n cazul macroadenoamelor. Apare frecvent ntre 20 i 40 de ani.
La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la
microscopia electronic apar granule secretorii cu diametrul ntre 100400 nm sau
mai rar ntre 400 i 800 nm. Imunohistochimia este pozitiv pentru PRL dar pot
exista i tumori cu secreie mixt PRL i ACTH, GH sau TSH.

Manifestri clinice
La femei, principalele semne i simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree,
bradimenoree, amenoree primar sau secundar, galactoree i infertilitate. Mai
ales la debut pot aprea i menometroragii ca urmare a unei insuficiene luteale.
Scderea libidoului, bufeuri de cldur, vaginita atrofic sunt de asemenea
descrise. Netratat, hipogonadismul aprut prin inhibarea secreiei pulsatile a GnRH
determin n timp osteopenie sau osteoporoz.
La brbat disfuncia sexual se manifest prin scderea sau pierderea
libidoului, tulburri de dinamic sexual (impoten, ejacularea precoce sau
pierderea ereciilor), oligo sau azoospermie.
Att la brbai ct i la femei sindromul neuro-oftalmologic poate nsoi sau
preceda simptomatologia endocrin vezi tumorile hipofizare.
Explorri de laborator i paraclinice
Nivelul seric al PRL se coreleaz cu dimensiunea tumorii i cu
simptomatologia clinic: valori peste 100 ng/ml sugereaz un microadenom iar cele
peste 200 ng/ml un macroadenom. Determinarea PRL se poate face la orice
moment al zilei. Somnul, exerciiul fizic intens sau o alimentaie hiperproteic poate
s determine o uoar cretere a PRL. Valori ale PRL serice ntre 20 i 40 ng/ml
sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcionale, iar cele ntre 40 i 100
ng/ml pot aprea n contextul unor afeciuni hipofizo-hipotalamice. O valoare
crescut necesit repetarea dozrii PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei.
Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia PRL cu valori crescute datorit dozrii
unor agregate glicozilate denumite big PRL, inactive) sau fals negative sunt
posibile.

32
 Este indicat explorarea celorlali tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru
excluderea unui adenom mixt, secretant de GH i PRL), dar i a TSH, fT4, cortizol
plasmatic pentru a exclude o eventual insuficien hipofizar. Gonadotropii
hipofizari sunt de obicei n limite normale deoarece hipogonadismul apare prin
modificri ale reglrii GnRH dar estradiolul i testosteronul plasmatic sunt sczui.
Evidenierea imagistic i consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru
diagnosticul de certitudine i al complicaiilor.

Diagnosticul diferenial
Adenomul secretant de PRL trebuie difereniat n primul rnd de hiperplaziile
i afeciunile hipofizare netumorale precum i de patologia tumoral para i
supraselar vezi tumorile hipofizare.
Hiperprolactinemia poate aprea i de:
1. Cauze fiziologice,afeciuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau
endocrine (hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de
ovare polichistice)
2. Cauze farmacologice lista medicamentelor care pot crete PRL cuprinde
anestezice, neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive
(amitriptilina), anticonvulsive (fenitoina), antihistaminice (cimetidina)
antihipertensive, blocani ai receptorilor dopaminergici (metoclopramidul),
inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.
3. Cauz hipotalamic sau sindromul de tij pituitar prin:
Traumatisme, tumori sau intervenii chirurgicale cu afectarea tijei;
Iradierea regiunii;
Afeciuni infiltrative ale regiunii.
4. Cauz necunoscut idiopatic.

Evoluie, complicaii i prognostic

Majoritatea microprolactinoamelor nu progreseaz i sub tratament adecvat
cu agoniti dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc n dimensiuni i o
mic parte din ele chiar dispar.
Hipogonadismul netratat poate determina apariia osteoporozei i
complicaiilor ei.
Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior
determinnd complicaii precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu
LCR, hidrocefalie, diabet insipid.

Tratament
Tratamentul medical cu agoniti dopaminergici este tratamentul de elecie n
hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de
reducerea PRL indiferent de cauza ei dar i de reducere a masei i secreiei
tumorale. Dintre preparate amintim:
Bromocriptina derivat ergotic semisintetic - n doze de 3 X 2,5 mg/zi cu
creterea treptat a dozelor (doza iniial nu trebuie s depeasc 1.25 mg pe zi,
administrat seara).

33
 Cabergolina (Dostinex) - are o durat de aciune mai lung, administrarea se
poate face la 3-4 zile sau sptmnal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/sptmn. Este
mai bine tolerat dect primul preparat.
Pergolidul (Mesilate) de 100X mai activ ca Bromocriptina, se
administreaz n doze de 50 g/zi.
Quinagolidul agonist dopaminergic nonergotic se administreaz odat pe
zi n caz de intoleran sau rezisten la Bromocriptin.
Reacii adverse frecvente la agonitii dopaminergici: grea, hipotensiune
postural i somnolen. Mai rar apar depresie, psihoze, nas nfundat, fenomen
Raynaud, constipaie, intoleran la alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la
doze mari de Cabergolina i Pergolid), disfuncie hepatic.
n microprolactinoame medicaia trebuie administrat 2-3 ani nentrerupt, la
doze care s asigure o valoare a PRL n limite normale. n macroprolactinoame
terapia este de obicei mai ndelungat. La ntreruperea tratamentului, 30-40% din
pacieni prezint remisie de lung durat.
Intervenia chirurgical (transsfenoidal) pentru excizia adenomului este
indicat numai n cazurile de rezisten la medicaia sus menionat sau n
macroprolactinoamele de dimensiuni mari (peste 3 cm) n situaia n care pacienta
dorete o sarcin.
Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase i ca
atare nu se indic dect postchirurgical pentru prevenirea recurenei tumorale.
n cazul unei sarcini se indic ntreruperea medicaiei i controlul periodic al
cmpului vizual. Macroprolactinoamele au un risc crescut, de pn la 20%, de
cretere n dimensiuni n aceast perioad, situaie n care se opteaz pentru
reintroducerea medicaiei, de preferat cu Bromocriptin.

Acromegalia i gigantismul

Etiopatogenie
Sunt determinate de hipersecreia de GH i au o prevalen de 40-70/milion
populaie, cu o distribuie egal a celor dou sexe i un maxim n decada a 4 a de
vrst.
Boala apare datorit:
1. Excesului de GH n
Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt secreie de GH i PRL,
plurihormonal);
Sindroame genetice McCune Albright, MEN1, Acromegalia familial,
sindromul Carney;
Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia;
Secreie extrahipofizar de GH n limfoame sau tumori pancreatice
endocrine.
2. Excesului GHRH nsoit ntotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe
din hipofiz n:
Hamartoame sau alte tumori hipotalamice;
Tumori periferice (secreie ectopic): carcinom pulmonar cu celule mici,
tumori carcinoide bronice, feocromocitom etc.
34
 Adenomul hipofizar secretant de GH reprezint cea mai frecvent cauz a
acromegaliei, la momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.

Manifestri clinice
Depind de vrsta la care apare boala i excesul de GH. Prepubertar,
cartilajele de cretere fiind deschise predomin creterea liniar a scheletului i
apare gigantismul. Odat cu nchiderea cartilajelor de cretere se instaleaz
acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremitilor i viscerelor. Simptomatologia se
instaleaz de obicei insidios, cu o ntrziere a diagnosticului de 10 15 ani.
Principalele semne i simptome clinice sunt:
I. Determinate de excesul de GH:
Hipertrofia minilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea
frecvent a numrului la pantofi, mnui, inele, vocea i schimb
tonalitatea.
Tegumente groase, mate, cu hiperhidroz, seboree, acnee, acantosis
nigricans, cutis verticis gyrata.
Schimbarea treptat a fizionomiei prin apariia de bose frontale
(hiperostoz frontal), protruzia arcadelor sprncenoase, hipertrofia
oaselor zigomatice, piramid nazal masiv, prognatism, ocluzie invers,
diasteme i treme dentare, hipertrofia buzelor i pavilioanelor auriculare
Manifestri musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite,
sindromul de tunel carpian, miopatii proximale, artrit temporo-
mandibular.
Manifestri respiratorii i pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de
somn cu determinism central i periferic.
Visceromegalie i creterea riscului de apariie a polipilor de colon cu
potenial malign.
Manifestri cardiovasculare: hipertrofie ventricular stng, HTA,
insuficien cardiac, cardiomiopatie.
Manifestri metabolice i endocrine:
- Diabet zaharat sau scderea toleranei la glucoz,
hiperinsulinemie cu insulinorezisten;
- Scderea reninei i creterea aldosteronului;
- Hipertrofia glandei tiroide;
- Hipercalciurie;
- Hipertrigliceridemie;
- Macrogenitosomie dar libido sczut i impoten la brbai,
tulburri de ciclu menstrual, galactoree, hirsutism la femei;
- Hiperparatiroidism i tumori pancreatice n MEN1.
II. Determinate de masa tumoral vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-
oftalmologic.
III. Semne de insuficien hormonal.

Explorri de laborator i paraclinice

Concentraia seric a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a
acromegaliei. Pacienii cu acromegalie prezint valori crescute comparativ cu
35
subiecii normali de aceeai vrst i sex. Spre deosebire de concentraia seric a
GH, valorile IGF-1 nu variaz cu alimentaia, somnul ci reflect secreia integrat a
GH din ultimele zile sau sptmni.
n situaia n care valorile IGF-1 nu sunt lipsite de echivoc dar i pentru
confirmarea diagnosticului de hipersecreie de GH este necesar dozarea GH n
timpul testului de toleran la glucoz. La persoanele normale dup administrarea a
75 g glucoz per os nivelul GH scade sub 1 ng/ml. Testul are avantajul de a
obiectiva i anomaliile metabolismului glucidic frecvente la acromegali.
Valorile bazale ale GH sunt frecvent ntre 2 i 10 ng/ml att la normali ct i
pacienii cu acromegalie i ca atare aceast determinare nu este relevant pentru
diagnosticul pozitiv n afar situaiei n care valoarea este mult crescut (peste 30
ng/ml).
Alte teste dinamice folosite mai rar sunt:
testul la TRH 500 g administrat IV determin creterea GH la 20-30 minute
cu cel puin 50% fa de valorile bazale numai la pacienii cu acromegalie.
testul cu agoniti dopaminergici care n acromegalie au un efect invers
comparativ cu persoanele normale inhib secreia de GH.
Sunt necesare dozrile de PRL (diagnosticul unui adenom mixt),
gonadotropi, estradiol/testosteron, investigarea funciei tiroidei i
corticosuprarenalei pentru evidenierea unei eventuale insuficiene hipofizare.
Confirmarea diagnosticului implic folosirea de mijloace imagistice iar examenul
neuro-oftalmologic este necesar pentru evidenierea complicaiilor.

Diagnosticul diferenial
Masa tumoral hipofizar trebuie difereniat de alte tumori intra i
paraselare. Creterea GH bazal poate s apar n condiii fiziologice precum
pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar i patologice insuficiena hepatic,
renal, malnutriie.
Aspectul de hipertrofie a extremitilor evident mai ales la nivelul minilor
apare la cei care efectueaz munc manual, n obezitate, amiloidoz primar,
mixedem, osteoartropatia hipertrofic pneumic (boala Pierre Marie Bamberger,
care apare n special n tumorile pulmonare), pahidermoperiostoza (varianta
ereditar a bolii precedente, boala degetelor de toboar) sau n acromegaloidism n
care trsturile fizionomice ce sugereaz o hipersecreie de GH apar familial dar nu
au un substrat tumoral.

Evoluie, complicaii i prognostic

Evoluia este lent dar complicaiile sunt frecvente: neurologice,
cardiovasculare, metabolice, respiratorii. Riscul de a dezvolta o neoplazie este
crescut, n special la nivelul colonului. Mortalitatea este de asemenea de dou, trei
ori mai crescut comparativ cu cea a persoanelor normale n special datorit
complicaiilor cardiovasculare.

Tratament
36
 Strategia terapeutic n acromegalie trebuie s i propun reducerea sau
excizia total a tumorii, scderea secreiei de GH i IGF-1, prevenirea sau
corectarea complicaiilor cu pstrarea funciei hipofizei anterioare i posterioare.
Tratamentul considerat de elecie n adenoamele secretante de GH este
excizia chirurgical, transsfenoidal dac este posibil. Rata de recuren, la cei la
care IGF-1 i testele dinamice postoperator sunt similare persoanelor normale, este
mic.
n situaia n care post operator exist semne de persisten a hipersecreiei
de GH se opteaz pentru terapia medicamentoas. Aceasta include:
I. Analogi sintetici ai somatostatinei cu durat lung de aciune, (forme depot).
Au avantajul scderii secreie de GH i uneori de reducere a esutului tumoral (20-
30% din cazuri). Reaciile adverse frecvente sunt de tip gastrointestinal.
Sandostatin-LAR (octreotid) este o molecul ce conine primii opt
aminoacizi ai somatostatinei naturale, ncorporat n microsfere cu
eliberare prelungit; se administreaz intramuscular, n doze de 20-40
mg odat la 4 sptmni.
Lanreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la 7-14
zile, prin injectarea intramuscular, n doze de 30 mg. Exist i un
preparat pentru administrarea subcutan sub form de gel (Somatuline
Gel) ce se administreaz la 4 sptmni n doze de 60-120 mg. Se pot
asocia cu pegvisomantul.
II. Antagoniti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn
legarea acestuia de receptorii proprii. Reduc IGF-1 dar nu au efect asupra GH i
pot determina o uoare cretere a tumorii. Reacii adverse: creterea enzimelor
hepatice i lipodistrofie cu durere la nivelul locului de injectare.Pegvisomant se
administreaz n injecii subcutanate zilnice, n doze de 10-30 mg/zi.
III. Agoniti dopaminergici: Bromocriptina (20 mg) i Cabergolina (0.5 mg/zi) pot
reduce secreia de GH n adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari dect n
prolactinoame.
Radioterapia este folosit ca metod adjuvant n situaia n care celelalte
mijloace terapeutice nu au fost eficiente:
radioterapia convenional (doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate
n decurs de 5 sptmni) are dezavantajul instalrii insuficienei hipofizare;
terapia cu raze protonice;
radiochirurgia stereotactic (gamma knife).

Boala Cushing

Etiopatogenie
Prin definiie boala Cushing reprezint hipersecreia de ACTH de la nivelul
unui adenom hipofizar ce va determina hiperplazia bilateral corticosuprarenalian
i hipersecreie cortizonic nesupresibil. De cele mai multe ori este vorba de un
microadenom hipofizar bazofil sau cromofob. Microscopia electronic evideniaz
granule secretorii de 200-700 nm n celulele tumorale. Glandele suprarenale sunt
crescute n volum bilateral ajungnd la 12-24 g (normal 8-10 g).

37
 Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul ntre sexe este de 8:1 n
favoarea sexului feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte
cauze posibile de hipercorticism. Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
Adenom hipofizar secretant de ACTH
Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este
rspunztoare de 15-20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing.
Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko - Cushing).
Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile
carcinoide.
II. ACTH independent:
Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de
sindrom Cushing,
Carcinoame CSR - form rar,
Hiperplazia micronodular a CSR,
Hiperplazia macronodular a CSR,
Secreie ectopic de cortizol - n tumori ovariene sau testiculare, apare
extrem de rar.
III. Pseudo-Cushing n etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat c n practica medical cea mai frecvent cauz de sindrom
Cushing este administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau
glucocorticoizi sintetici n scop antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd
afeciuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestri clinice
Semnele i simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia
tumoral hipofizar pe de-o parte (apare rar datorit dimensiunilor reduse ale
tumorii) i de cele ale excesului de cortizol i androgeni pe de alt parte. Acestea
din urm cuprind:
creterea n greutate, uneori cu apariia obezitii centripete, cu distribuie
caracteristic facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal,
interscapular (ceaf de bizon);
tegumente subiri, fragilitate capilar, striuri roii-violacee (pe coapse,
abdomen, rdcina membrelor superioare), echimoze, ulceraii cutanate, acnee,
hiperemie facial, infecii cutanate fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate;
edeme ale membrelor inferioare;
hipotrofia i astenia musculaturii proximale a membrelor;
hipertensiune;
scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II;
osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice,
necroz aseptic de cap femural;
hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc
n boala Cushing fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH;
psihoze maniaco-depresive;
amenoree secundar, hirsutism, tulburri de dinamic sexual;
38
 leucocitoz, limfopenie, eozinopenie, scderea imunitii i infecii frecvente;
oprirea creterii la copii.

Diagnosticul diferenial
n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau
la sportivii de performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena
primar la glucorticoizi.

Evoluie, complicaii i prognostic

n lipsa tratamentului evoluia duce la agravare i deces, complicaiile cele
mai frecvente sunt: cardiovasculare datorit hipertensiunii, accidente
trombembolice, apariia infeciilor, fracturilor, mai ales la nivelul oaselor late i
vertebrelor, complicaiile diabetului zaharat steroidic. n cazul n care n boala
Cushing se opteaz pentru adrenalectomie bilateral se poate dezvolta sindromul
Nelson creterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar
extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuat,
insuficien corticosuprarenalian iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale
ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucocorticoizilor). Poate fi prevenit
prin radioterapie hipofizar i substituie glucocorticoid adecvat n caz de
adrenalectomie bilateral. Apare rar avnd n vedere mijloacele terapeutice i
posibilitile de diagnostic actuale.

Tratament
Intervenia chirurgical n vederea adenomectomiei hipofizare selective prin
abord transsfenoidal este tratamentul de elecie n boala Cushing. Rata de
recuren este mai mare n cazul macroadenoamelor. Dac operaia nu a reuit
ndeprtarea n totalitate a sursei de ACTH, reintervenia chirurgical, radioterapia
convenional sau radiochirurgia stereotaxic sunt urmtoarele opiuni. Ultimele
dou produc insuficien hipofizar n timp.
Tratamentul medicamentos se indic doar ca tratament adjuvant pn la
intervenia chirurgical sau n cazurile inoperabile. Acioneaz prin inhibarea
diferitelor etape ale steroidogenezei n CSR. Administrarea lor a nlocuit
adrenalectomia bilateral folosit n trecut n formele n care intervenia la nivel
hipofizar nu se nsoea de scderea hipersecreiei cortizonice. Se pot folosi:
Ketoconazol, 600-1200 mg/zi derivat imidazolic antimicotic prezint
hepatotoxicitate
Metyrapon 2-4 g/zi blocheaz 11 beta hidroxilaza
o, p '-DDD; Mitotan 36 g/zi compus citotoxic,
Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puin toxic
Trilostane (2001000 mg/zi),
Ciproheptadina (24 mg/zi) se folosete n forma hipotalamic.
Etomidatul (administra IV n doze 0.3 mg/kg/or).

Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof)

39
 Reprezint una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind
responsabil de mai puin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu
toate acestea, adenomul tireotrof trebuie luat n considerare la diagnosticul
diferenial al hipertiroidiilor cu gu difuz, n absena manifestrilor extratiroidiene
ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de TSH au o
secreie mixt (n special GH sau PRL, mai rar gonadotropi).
n afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul
tumoral hipofizar cu modificri ale cmpului vizual. Tulburrile de ciclu menstrual i
galactoreea se pot asocia, i pot fi determinate de secreia concomitent de PRL
sau de sindromul de tij hipofizar.
Anomalia biochimic caracteristic este asocierea unor valori crescute ale
hormonilor tiroidieni (att formele libere ct i cele totale) cu valori inadecvat
crescute ale TSH (poate ajunge i la 500 de mUI/ml). La 85% din pacieni,
subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea crescut. Imagistica
(CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie i evideniaz de obicei un
macroadenom.
Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu rezistena la hormoni
tiroidieni, forma predominat hipofizar n care TSH este mare i sunt semne clinice
de hipertiroidie, dar i cu celelalte forme de tireotoxicoz.
Tratamentul de elecie este ablaia chirurgical, la care se poate asocia n
caz de rspuns inadecvat terapia medicamentoas: agoniti dopaminergici sau
octreotid n doze similare cu cele descrise la acromegalie. Radioiodoterapia sau
terapia cu antitiroidiene de sintez este de evitat deoarece efectul de inhibare
constant a hormonilor tiroidieni poate determina creterea TSH i a esutului
tumoral.

Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) i alte adenoame

hipofizare nefuncionale

Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame

hipofizare dar i cel mai greu de diagnosticat deoarece secreia lor este variabil,
de multe ori ineficient iar simptomatologia nespecific.
Clinic se prezint de obicei cu sindromul tumoral hipofizar i mai ales cu
modificri vizuale. Pot fi descoperite ntmpltor cu ocazia unei examinri CT/RMN
pentru alt patologie. Simptomatologia i analizele hormonale pot evidenia:
Sindrom de hiperstimulare ovarian cu estrogeni i FSH avnd valori
crescute. La femei, nainte de menopauz, se manifest cu amenoree sau
bradimenoree, chisturi ovariene multiple i ngroarea endometrului iar la fetie cu
pubertate precoce.
Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescut.
La brbai pot aprea valori crescute ale testosteronului i LH, cu sau fr
creterea concomitent a FSH
Rspuns exagerat (cretere paradoxal) a LH, FSH sau subunitii alfa la
administrarea TRH 0.4 mg iv.
Sindromul MEN I.
Insuficien hipofizar.
40
 Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu hipogonadismul primar netratat n
care se descrie o hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar i deci
hipertrofia acesteia dar i cu celelalte tipuri secretante de adenoame hipofizare.
Tratamentul se face prin ablaie chirurgical transsfenoidal. Radioterapia
(convenional sau stereotactic) se folosete pentru prevenirea recurenelor n
cazul n care ablaia chirurgical nu a fost complet. Terapia medicamentoas nu
se nsoete de scderea n dimensiuni a tumorii dar poate mbuntii parametrii
biochimici. Se folosesc agoniti dopaminergici, Octreotid, superagoniti de GnRH
sau antagoniti GnRH.
Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite ntmpltor (fr insuficien
hipofizar) pot fi monitorizate imagistic anual fr a se recurge la mijloacele
terapeutice descrise.

Insuficiena hipofizar (IH)

Etiopatogenie
Absena sau scderea sintezei (datorit destruciei adenohipofizei) i/sau
secreiei (aprut secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia
sau mai multor hormoni tropi hipofizari determin insuficiena hipofizar. Cauzele
IH sunt multiple:
1. Ereditare, determin deficiene hormonale combinate sau izolate. Mutaii n
gene ce codific factori de transcripie importani pentru ontogeneza
adenohipofizei (de exemplu HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenierea
celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1), determin de obicei deficite combinate, dar
de severitate variabil, ale tropilor hipofizari. Astfel, mutaiile genei Prop-1, cele
mai frecvente mutaii n insuficiena hipofizar plurihormonal, se prezint la
natere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar i de TSH, LH/FSH i uneori i
ACTH. n mutaiile genei Pit 1 (POU1F1) exist numai deficit de GH, TSH i
PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele
ereditare ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. 1.4

Tip Mec Defect genic Tip mutaii Fenotip

IA AR GH-1 Deleii, T-4DS la 6 luni
microdeleii, Atc anti GH sub trat.
substituii, Dismorfism: bose frontale, hipolpazie
mutaii nonsens mediofacial, ntrzierea dentiiei
secundare
IB AR GH-1/GHRHR Substituii, GH detectabil la teste de stimulare
defecte deNu dezvolt atc anti GH
matisare LDL-col, col, PCR, TA
II AD GH-1 Defecte deCel puin un printe afectat
matisare, Rspuns adecvat la GH
substituii Poate aprea deficit de TSH i ACTH
III HR SOX3, btk, Deletii Se poate asocia cu agamaglobulinemia

41
 Tabel nr 1.4 Formele ereditare ale deficitelor de GH

2. Anomalii de dezvoltare hipofizar hipoplazia sau aplazia hipofizar. Hipoplazia

hipofizar se poate asocia n contextul displaziei septo-optice cu defecte de linie
median (hipoplazie de corp calos, anomalii ale septului pelucid) i hipoplazia
nervilor optici.
3. Tumorale procese nlocuitoare de spaiu n regiunea hipofizar sau
hipotalamic determin prin distrucie local apariia IH:
Macroadenom hipofizar;
Metastaze hipofizare;
Chisturi dermoide paraselare;
Craniofaringiom, hamartoame hipotalamice;
Germinoame, glioame, meningioame;
Limfoame, leucemii.
4. Infarctizarea hipofizei
Poate fi secundar unei insuficiene circulatorii n timpul bypass-ului
coronarian la persoanele vrstnice sau la cele cu diabet zaharat.
Sindromul Sheehan, descris mai frecvent n trecut, n perioada postpartum.
Apare n contextul unei hemoragii importante n timpul travaliului i poate fi
sever, recunoscut imediat dup natere datorit letargiei, anorexiei,
scderii ponderale marcate i lipsei lactaiei. Exist i forme uoare, uneori
recunoscute dup civa ani de la evenimentul declanator. Se poate asocia
DI.
5. Apoplexia hipofizei prin apariia unei infarctizri spontane ntr-o tumor
hipofizar (de obicei adenom) clinic prezint un tablou clinic zgomotos cu
cefalee marcat, meningism, modificri vizuale i semne de IH acut care pot
determina deces n lipsa unui tratament corespunztor.
6. Leziuni infiltrative: hemocromatoza, histiocitoza X sau sarcoidoza.
7. Afeciuni autoimune: hipofizita autoimun se poate asocia cu alte afeciuni
endocrine cu acelai determinism.
8. Posttraumatic se asociaz cu DI i alte disfuncii hipotalamice.
9. Iatrogen: postchirurgical sau postradioterapie (i n acest caz IH se poate
manifesta dup mai muli ani de la tratament).
10. Infecioas: rar la ora actual, frecvent n trecut, post meningit tbc, sifilis,
afeciuni micotice.
11. Sindromul empty sella aprut ca urmare a unui defect al diafragmei selare
care permite hernierea unui diverticul cu LCR n aua turceasc nu determin
dect n rare cazuri IH.

Manifestri clinice
Insuficiena hipofizar la adult:
Pacientul este de cele mai multe ori cu un uor exces ponderal, cu
tegumente subiri, fine, netede i multiple riduri la nivelul feei. Prul pubian, axilar
este absent sau redus i n timp poate aprea hipotrofia organelor genitale externe.
IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi sever sau moderat
i poate afecta secreia unuia sau mai multor tropi hipofizari.
42
 Deficitul de ACTH se prezint clinic ca urmare a insuficienei cortizonice
subsecvente (insuficiena corticosuprarenalian central). Deficitul sever, acut
instalat poate determina colaps vascular i deces.
Deficitul de gonadotropi se nsoete de insuficien gonadic, infertilitate.
Deficitul de GH la adult determin astenie, scderea masei musculare i
creterea esutului adipos n special la nivel visceral.
Deficitul de TSH se nsoete de semnele clinice ale deficitului de tiroxin.
Deficitul de PRL nu determin semne clinice n afar de absena lactaiei
n perioada postpartum.
Insuficiena hipofizar la copil:
Deficitul de ACTH se manifest ca i la adult. Deficitul de TSH determin
hipotrofie statural dizarmonic i retard n dezvoltarea intelectual i motorie ( vezi
capitolul mixedem congenital)
Deficitul de GH izolat la copil se manifest prin hipotrofie staturo-ponderal
armonioas (descris dup vrsta de 2 ani, la natere de obicei greutatea este
normal), cu peste 3 DS i poart denumirea de nanism hipofizar. Talia final n
lipsa tratamentului atinge 130-140 cm, viteza de cretere fiind redus sub 4-5
cm/an. Semne clinice:
- tegumente uscate, palide, subiri,
- esut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
- musculatura slab dezvoltat, hipotonie muscular,
- acromicrie, schelet gracil,
- facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburri ortodontice,
- vocea este de tonalitate nalt, infantil, piigiat,
- la biei poate aprea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la
natere), mai ales dac se asociaz i deficite ale gonadotropilor;
ntrzierea instalrii pubertii se descrie la ambele sexe;
- inteligena nu este afectat, comportamentul este ns imatur, cu
complexe de inferioritate.

Explorri de laborator i paraclinice

Pot evidenia anemie (datorit deficitului combinat de androgeni, GH i
hormoni tiroidieni), hipoglicemie, hiponatriemie dar fr hiperkalemie, creterea
LDL colesterolului i scderea densitii mineral osoase. Diagnosticul diferenial al
hipoglicemiei la nou nscut trebuie cuprind i IH congenital!
n caz de suspiciune clinic sau imagistic, fiecare hormon hipofizar n parte
trebuie investigat deoarece simptomatologia poate lipsi n multe cazuri.
1. Deficitul de ACTH este sigur dac la ora 8 dimineaa cortizolul seric este 3
g/dl (83 nmol/L) (valori normale 5-25 g/dl [138-690 nmol/L]) la dou
determinri repetate, iar dozarea concomitent a ACTH arat valori normale
sau chiar sczute (valori normale ntre 8 i 52 pg/ml). Un cortizol seric la ora 8
18 g/dl (497 nmol/L) indic o secreie bazal suficient de ACTH. Valori
intermediare ale cortizolului seric (ntre 3-18 g/dl) necesit investigarea
rezervei de ACTH prin:
- Testul de toleran la insulin (0.050.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei
i cortizolului plasmatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Normal, dac glicemia
43
 scade sub 50 mg/dl, cortizolul seric trebuie s creasc >18 g/dl, sau
cu 7 g/dl fa de valoarea bazal.
- Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore): normal la
ora 8 (a doua zi) - cortizol seric sub 7 g/dl (172 nmol/L) i 11-
deoxicortizol 10 g/dl (289 nmol/L).
- Testul de stimulare cu ACTH (Cortrosyn) 250 g IV sau IM. Normal
cortizolul seric la 60 de minute dup administrare crete >18 g/dl.
2. Secreia suficient de TSH se pune n eviden prin dozarea fT4, la muli
pacieni cu hipotiroidie central valoarea TSH este normal sau uor redus.
NB! O valoare a TSH normal nu exclude hipotiroidia central la cei la care se
suspicioneaz o patologie hipotalamo-hipofizar. Testul cu TRH este negativ n
cazul etiologiei hipofizare i pozitiv, dar cu un rspuns instalat tardiv, n forma
hipotalamic.
3. Deficitul de gonadotropi necesit o abordare diferit n funcie de vrst i sex:
- La brbai dozarea testosteronului bazal (ora 8-10 dimineaa): valori
reduse la 2 determinri diferite i LH n limite normale sau cu valori
sczute este un indicator de IH.
- La femei prezena ciclurilor menstruale regulate nu necesit investigaii
suplimentare fiind un indicator mai important dect orice dozare
hormonal a unei funcii hipotalamo-hipofizare normale.
- n caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului (E2) i a
LH, FSH poate sugera IH dac E2 este sczut iar LH, FSH nu sunt
crescui.
4. Deficitul de GH se investigheaz prin:
Dozarea IGF-1 i IGFBP-3, n IH sunt sub limita inferioar a normalului
innd cont de vrst, sex i status pubertar. Lipsa standardizrii acestor analize
este o problem major n interpretarea rezultatelor i trebuie inut cont i de
scderea valorilor lor n malnutriie sau insuficiena hepatic.
Teste de stimulare dei controversate pentru caracterul nefiziologic al
stimulrii reprezint n continuare singura modalitate de a diagnostica deficitul de
GH att la copii ct i la aduli:
- Testul de toleran la insulin (0.050.15 U/kg IV) cu dozarea
glicemiei i GH seric la -30, 0, 30, 60, 90, 120 min. La adult se
consider un rspuns subnormal dac GH este < 5.1 ng/ml iar la copii
< 10 ng/ml la oricare din determinri.
- Testul la arginin (0.5 g/kg, IV pe o perioada de 30 de minute) se
poate combina cu administrarea la sfritul testului a GHRH 1-5
g/kg pentru creterea sensibilitii. Interpretare similar cu a testului
precedent pentru copii, la aduli valorile GH trebuie s creasc peste
4.1 ng/ml.
- Se pot folosi pentru stimulare i Clonidina administrat peroral (0.1
0.15 mg/m2), Glucagon 0,03 mg/kg (IM sau SC) sau Ldopa 0,125-0,5
g
n deficitul de GH apare i scderea hidroxiprolinei serice i urinare, a
fosfatazei alcaline i fosfatemiei
Confirmarea diagnosticului necesit explorarea imagistic (CT sau RMN).
44
 Explorri paracline particulare n insuficiena hipofizar la copil
La copii suspiciunea de IH impune evaluarea statusului pubertar i cea
antropometric:
greutate; talie;
lungimea segmentului superior: talia n poziia eznd;
lungimea segmentului inferior: distana de la simfiza pubian la podea;
lungimea braelor
circumferina cranian
efectuarea curbei de cretere.
n cazul deficitului de GH la copil se utilizeaz frecvent determinarea vrstei
osoase estimat pe radiografia de mn, folosind diferite standarde (de exemplu
cel al lui Tanner i Whitehouse, denumit TW20 deoarece evalueaz dezvoltarea a
20 de nuclei de osificare). n nanismul hipofizar (deficitul total sau parial de GH)
vrsta osoas e ntotdeauna mai mic dect cea cronologic corespunde vrstei
staturale Dac exist concomitent i hipotiroidie, vrsta osoas e mai mic dect
vrsta taliei

Diagnosticul diferenial
IH trebuie difereniat de insuficienele endocrine primare (tiroidian, CSR
sau gonadic) dar i de sindromul hipofizei izolate (n care se descrie DI central i
creterea PRL) dar i de tulburrile de comportament alimentar care apar n
anorexia nervosa.
Insuficiena hipofizar la copil nanismul hipofizar necesit o abordare
interdisciplinar pentru investigarea corect a staturii micii. Hipotrofia staturo-
ponderal poate fi determinat de :
Boli endocrine:
- Deficit de GH funcional nanismul psihosocial;
- Deficitul primar sever de IGF-1 categorie n care sunt incluse:
diferite mutaii sau disfuncionaliti ale receptorului GH,
forma extrem poart denumirea de nanismul Laron
(rezistena la aciunea GH)
deleii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului i
metabolizrii IGF-1
rezistena la IGF-1 ca urmare a unor mutaii ale
receptorului su (IGF1R).
- Hipotiroidism;
- Exces de glucocorticoizi endogen sau exogen;
- Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfctor (Sindromul
Mauriac);
- Diabet insipid (netratat);
- Rahitism hipofosfatemic vitamino-D rezistent;
- Hiperplazie suprarenal congenital virilizant netratate;
- Pubertate precoce.
Malnutriie: anorexia nervoas, deficit de Fe, Zn, anorexia dup
chimioterapie, administrare de amfetaminele.

45
 Displazii scheletale: osteogenez imperfect, osteo-condrodisplaziile,
discondroosteozele.
Boli cronice i tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli
cardiace, pulmonare, gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita
reumatoid juvenil, inflamaii cronice.
Sindroame genetice cu statur mic: sindromul Turner, Noonan, Silver
Russel, Prader Willi, Bardet Biedl, Down etc.
Talie mic constituional, familial.
Statur mic idiopatic i ntrzierea constituional (pubertate ntrziat).
SGA (copiii mici, nscui cu talie i/sau greutate reduse pentru vrsta
gestaional), nerecuperare pn la 4 ani.

Evoluie, complicaii i prognostic

Depinde de severitatea IH dar i de rapiditatea cu care se instaleaz. Forma
acut poate merge pn la coma hipofizar, dominat de simptomatologia
insuficienei CSR. Se manifest prin hipotensiune marcat cu colaps la care pot fi
prezente i semnele unei insuficiene cronice (tegumente uscate, depigmentate,
hipotermie, absena pilozitii pubiene i axilare, hipotrofia organelor genitale
externe etc).
n formele cronice, evoluia este lent, insidioas, primele linii hormonale
afectate n cadrul unui proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi,
TSH i ACTH, considerat cel mai rezistent. n aceste forme ca urmare a aciunii
unor factori precipitani (infecii, intervenii chirurgicale, traumatisme, apoplexie
hipofizar, infarctizarea unei tumori) se poate instala coma hipofizar.
Complicaiile sunt legate i de etiologia IH dar i de afectarea densitii
mineral osoase (datorat deficitului de gonadotropi i GH).

Tratament
Formele acute n care riscul de deces este mare, necesit introducerea
rapid a preparatelor cortizonice cu administrare intravenoas n bolus i apoi la 4-
6 ore 100 mg Hidrocortizon hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoas
de dextroz 50% sau glucoz 5%, n funcie de glicemie. Ulterior se asociaz L-
Thyroxin 100 g/zi pe sond nasogastric sau IV.
Formele cronice se trateaz cu:
Hidrocortizon (1020 mg dimineaa; 510 mg seara) sau Cortizon acetat (25
mg dimineaa; 12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaa; 2.5 mg seara)
administrate peroral;
L-Thyroxina 0.0750.15 mg/zi peroral;
La femei cu deficit de gonadotropi:
- Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
- Estrogeni conjugai 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
- Estradiol cu absorbie transdermal - patch de 4-8 mg de dou
ori/sptmn,
- La cele cu uter intact se administreaz i un preparat progestativ:
Progesteron (510 mg de dou ori/zi, PO) n ultimele 7-10 zile de
administrare a estrogenilor,
46
 - Dac pacienta dorete o sarcin se folosesc gonadotropine
menopauzale sau FSH recombinant n doze ajustate de 75 -150 UI
timp 10-15 zile (IM sau SC) i hCG (human chorionic gonadotropins)
10 000 UI ( o doz IM, pentru inducerea ovulaiei) sau administrare
pulsatil a GnRH.
La brbai deficitul de gonadotropi necesit administrarea de:
- Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 sptmni,
- Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermal,
- Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/sptmn (IM) singur sau
asociat cu FSH recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI
de 3X/sptmn (SC sau IM) sau GnRH administrat pulsatil
dozele se ajusteaz n funcie de rspuns.
Deficitul de GH se trateaz cu preparate de GH recombinat - Somatropin
(rhGH) administrate SC n doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii i 0.2-1.0 mg/zi
la adult. Tratamentul la copii este de lung durat, pn la atingerea taliei int sau
reducerea vitezei de cretere. Efectele adverse posibile: scderea toleranei la
glucoz sau DZ, epifizioliza femural, reacii locale, hipertensiune intracranian
benign. Poate aprea creterea TSH sau chiar hipotiroidie. Contraindicaii: tumori
maligne active. Riscul de apariie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori maligne
sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare dect n populaia general.

NB!! Att n formele acute ct i n cele cronice de deficite plurihormonale

hipofizare (deficite de TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituia iniial trebuie
efectuat cu preparate cortizonice deoarece prin corectarea hipotiroidiei se poate
decompensa o insuficien CSR chiar i parial !! Substituia cu glucocorticoizi
poate demasca un DI prin creterea TA i a fluxului renal.

Sindromul empty sella (sindromul de a turc goal sau vid)

Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui

arahnoidocel n interiorul eii turceti, antrennd uneori remodelarea ei n special
prin lrgirea sa, concomitent cu turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundar
apare postoperator, postiradiere, n urma unui infarct hipofizar sau a unei hemoragii
tumorale.
Clinic poate fi asimptomatic sau s se asocieze cu semnele i simptomele
IH, hiperPRL, cefalee, tulburri de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la
femei obeze, de vrst medie, cu HTA i hipertensiune intracranian benign.
Diagnosticul de certitudine este oferit doar de explorrile imagistice (CT sau RMN
hipofizar) care pot exclude un proces tumoral.
Nu necesit n cele mai multe cazuri dect tratament simptomatic. Poate fi
necesar terapia de substituie n caz de IH sau cu agoniti dopaminergici n
hiperPRL. Intervenia chirurgical de ndeprtare a arahnoidocelului se impune
doar n cazul asocierii tulburrilor de vedere (hemianopsie bitemporal) prin
compresiunea sau aspirarea chiasmei.

47
 GLANDA TIROID

Rapel anatomic, histologic i embriologic

Glanda tiroid este alctuit din doi lobi, situai la nivelul feei ventrale a
traheei, de fiecare parte. Cei doi lobi sunt conectai printr-un istm, din care poate
pleca n 30% din cazuri un al treilea lob, denumit piramidal, rest al ductului
tireoglos. Fiecare lob are o lungime aproximativ de 4 cm i o grosime de 2 cm,
ns volumul tiroidian se coreleaz cu sexul, vrsta, greutatea corporal i cu
aportul de iod. Cu o greutate ce variaz ntre 15 i 30 grame, tiroida este una dintre
cele mai mari organe endocrine din organismul uman, beneficind totodat de una
din cele mai abundente vascularizaii:
Arterele tiroidiene superioare ramuri ale arterei carotide externe,
Arterele tirodiene inferioare ramurile trunchiului tireocervical,
Artera tiroidian ima inconstant- desprins direct din artera aort.
Drenajul venos se face prin intermediul venelor tiroidiene n vena jugular
extern iar limfaticele dreneaz predominant n ganglionii limfatici jugulari interni.
Tiroida este nvelit ntr-o capsul subire i fibroas ce trimite septe n
interiorul glandei determinnd o lobulaie incomplet i neregulat.
Unitatea morfofuncional a tiroidei este foliculul tiroidian, sferic, cu variaii
considerabile de mrime. Diametrul mediu este de 300 m. Peretele foliculilor
tiroidieni este alctuit din celule epiteliale unistratificate, denumite i tireocite, de
form cuboidal n mod normal. n cazul n care tiroida devine inactiv epiteliul se
turtete, iar stimularea cronic cu TSH (de exemplu n situaia deficitului de Iod)
determin o cretere a nlimii lor.
Lumenul foliculului este plin cu coloid, o substan gelationas alctuit din
proteine, n principal tireoglobulina dar i alte iodoproteine sau albumine serice.
Interfolicular pe lng fibroblaste i celule endoteliale se gsesc celule clare,
individuale sau n grupuri, denumite celule C sau parafoliculare, derivate din
creasta neural. Ele secret calcitonina, ca rspuns la creterea calciului seric,
funcia lor principal, hipocalcemiant, se realizeaz prin scderea resorbiei
osoase. Celulele C pot conine somatostatin, peptidul nrudit calcitoninei
(calcitonin gene related peptide) i alte proteine ce pot avea efect stimulator sau
inhibitor asupra secreiei de hormoni tiroidieni, totui relevana lor fiziologic este
discutabil. Sunt numeroase n copilrie dar nu depesc 1% din totalul celulelor
tiroidiene la vrsta adult. Din celulele C parafoliculare poate lua natere
carcinomul medular tiroidian.
Tiroida se formeaz la nivelul foramen caecum ca o prelungire endodermal
pornit de la baza limbii. La sfritul celei de a treia sptmni de dezvoltare
intrauterin, primordiul tiroidian poate fi evideniat n embrionul uman. n
sptmna 7 tiroida are forma definitiv i a atins destinaia final de la baza
gtului, ductul tireoglos fiind n mare parte resorbit la aceast vrst. Foliculii
tiroidieni conin coloid iar tiroida este capabil s acumuleze i s lege iodul la
sfritul sptmnii 12, numrul foliculilor crescnd pn cnd embrionul atinge
aproximativ 16 cm, dup care numrul lor nu se mai modific, dar cresc n
48
dimensiuni. La adulii n cazul unei stimulri intense, numrul foliculilor poate
crete.
Glandele paratiroide se dezvolt din endoderm, cele superioare din a 4 a
pung branhial iar cele inferioare deriv ca i timusul din a 3 a pung branhial.
Embriologia comun a acestor glande are trei implicaii clinice:
Apariia chisturilor de duct tireoglos datorit resorbiei incomplete a
tractului. Conexiunea cu baza limbii se evideniaz prin ascensiunea
acestor formaiuni situate pe linia median la protruzia limbii.
Posibila evideniere a esutului ectopic tiroidian i paratiroidian, de
exemplu la baza limbii sau la nivel toracic.
Intervenia chirurgical la nivel tiroidian poate ndeprta i glandele
paratiroide cu aparia hipoparatioidismului.

Biosinteza hormonilor tiroidieni:

Exist dou forme active de hormoni tiroidieni: tiroxina (T4) i 3,5,3-

triiodotironina (T3).
Glanda tiroid trebuie s genereze o cantitate suficient de hormoni tiroidieni
esuturilor periferice. Sinteza acestora implic:

1. Captarea sau transportul activ al iodului anorganic ionic n celulele foliculare

prin intermediul unui mecanism de transport, cu consum de energie i
dependent de ATP-aza care permite preluarea iodului din sangele capilar n
schimbul Na+ (NIS- natrium iod symporter). Acest mecanism permite o
concentrare a iodului la nivel tiroidian de 30-50 mai mare fa de nivelele
circulatorii i este stimulat de ctre TSH, PRL. Ali ioni precum cloratul sau
bromidul pot competiiona cu I la acest transport. Iodul n sine are un efect de
autoreglare a funciei tiroidiene.

2. Iodul ptruns n tireocite este rapid transportat la polul apical al celulei unde
este oxidat la forma activ de ctre peroxidul de hidrogen, reacie catalizat
de ctre o enzim ce conine o grupare hem tiroid peroxidaza (TPO). Un
proces activ al de transport al iodului activat se realizeaz la nivelul
membranei apicale n principal prin intermediul pendrinei, o glicoprotein de
transport membranar.

3. Iodul ajuns n veziculele exocitare de la nivelul interfaei membranei apicale

cu coloidul este legat covalent la cteva din rezidurile tirozinice ale
tiroglobulinei proces denumit organificare. Tireoglobulina (TG) se
sintetizeaz i glicozileaz n celule foliculare, la nivelul reticolului
endoplasmatic. Este un homodimer de 660-kd i 134 reziduuri tirozinice din
care numai 25-30 sunt iodinate. Antitiroidienele de sintez (metimazol,
propiltiouracil) inhib procesul de organificare.

4. Cuplarea reziduurilor iodotirozinice din tireoglobulin este catalizat tot de

TPO i culmineaz cu formarea tiroxinei (T4) n cazul unirii a dou molecule
49
 de diiodotirozine (DIT+DIT) i a T3 n cazul cuplrii unei molecule de
monoiodotirozin cu una de diiodotirozin (MIT+DIT). n mod normal TG
conine 6 MIT, 4 DIT, dou T4 i 0,2 T3/ molecul

Glanda tiroid este singura gland endocrin care are un important depozit
hormonal, suficient pentru pstrarea statusului eutiroidian timp de 50 de zile; la
nivel tiroidian se descrie i o rat a turn-overului hormonal redus (aproximativ
1%).
Secreia hormonilor tiroidieni implic resorbia coloidului sub forma unor
picturi printr-un proces de pinocitoz n celulele foliculare. Cuplarea acestor
picaturi cu lizozomi, formeaz fagolizozomii, n interiorul crora proteoliza TG se
nsoete de formarea T3, T4 i a iodotirozinelor. La acest nivel aproximativ 10-20%
din T4 este deiodinat cu formare de T3. Hormonii tiroidieni sunt eliberai n
capilarele sanguine perifoliculare iar iodul din MIT i DIT va fi reutilizat (prin
intermediul iodotirozin-dehalogenaza)
Eliberarea T4 este inhibat n primul rnd de iod, mecanism responsabil de
mbuntirea rapid a funciei tiroidiene n hipertiroidii, odat cu administrea
acestuia. Litiul are un efect similar, printr-un mecanism neelucidat deocamdat.
T3 este de zece ori mai activ dect T4. Aproximativ 20% din T3 este produs
n tiroid iar restul de 80% se formeaz prin deiodinarea extratiroidian a T4,
reacie catalizat de 5-deiodinaza. Exist dou tipuri de enzim:
Tipul I de T4-5-deiodinaz, sensibil la propiltiouracil, predomin la nivelul
ficatului, rinichiului i tiroidei;
Tipul II se regsete la nivelul muchilor, creierului, hipofizei i placentei. Nu
este inhibat de PTU.
Corticosteroizii i beta blocantele au efect inhibitor asupra 5-deiodinazei.
Enzima conine selenocistein, de aceea lipsa seleniului poate determina tulburri
funcionale. rT3 este biologic inactiv i provine din conversia periferic a T4
catalizat de 5-deiodinaza, enzim cu distribuie ubicuitar (cunoscuta i ca Tipul III
de deiodinaza)

Metabolizare hormonilor tiroidieni

Rata de producie a T4 este de 80-100 g pe zi, ntreaga cantitate fiind

produs la nivelul tiroidei. Rata de degradare a T4 este de aproximativ 10% pe zi.
Aproximativ 80% sufer deiodinare, cu formarea T3 i rT3 n procente echivalente,
restul de 20% este conjugat cu glucuronid sau sulfat, dezaminat sau
decarboxilat cu formarea acidului tetraiodothyroacetic (TETRAC).
Rata produciei totale zilnice de T3 este de 30-40 g. Degradarea T3 se
realizeaz mai ales prin deiodinare, mult mai rapid dect T4 aproximativ 75% pe
zi.

Transportul hormonilor tiroidieni

50
 Att T4 ct i T3 circul la nivel seric predominat legate de proteine, de
exemplu tiroxine-binding-globuline (TBG), transtiretina (TTR), albumina sau
lipoproteine.
Fraciunea liber a T4 reprezint numai 0,05% din totalul T4 seric adic 2
ng/dl (20 pmol/L) iar fraciunea liber a T3 totalizeaz 0.5 % din totalul T3 seric, sau
0.4 ng/dL (6 pmol/L).
Metodele de dozare ale concentraiei serice T4 i T3 totale (TT4 i TT3)
msoar att fraciunea liber ct i cea legat. Ca atare, factori care afecteaz
concentraia proteinelor de legare pot influena valoarea TT4 i TT3, dei fraciunile
libere ale acesor hormoni (fT4 i fT3) nu sunt modificate i pacientul este
eutiroidian.
TBG crescut apare n:
Forma ereditar, transmis hererozomal dominant legat de X;
Creterea cantitii de estrogeni - la femeile gravide, la cele care
folosesc anticonconcepionale orale (ACO), n tumori secretante de
estrogeni etc;
Hepatite;
Administrarea de medicamente sau droguri: 5-flourouracil, clofibratul,
heroina, metadona;
Porfiria acut intermitent.
Cauze ale scderii TBG i ca atare a TT4 i TT3:
Deficitul ereditar, transmis heterozomal recesiv legat de X;
Administrarea n doze mari de preparate cu efect androgen sau
creterea concentraiei lor serice;
Sindromul Cushing sau administrarea de glucocorticoizi;
Acromegalia;
Sindromul nefrotic;
Medicamente: niacina, danazol;
Nutriia deficitar.

Reglarea produciei de hormoni tiroidieni

Se realizeaz prin:
Reglarea biosintezei i secreiei T3 i T4 de ctre TSH. Secreia acestuia
este inhibat printr-un mecanism de feed-back de ctre hormonii
tiroidieni i stimulat de TRH. Acest mecanism asigur o protecie foarte
sensibil la cele mai mici modificri ale hormonilor tiroidieni periferici.
Reglarea conversiei extratiroidiene a T4 n T3 de ctre factori nutriionali,
hormonali sau ali factori legai de patologia nontiroidian. Acest
mecanism este responsabil de modificrile rapide n disponibilitatea
hormonilor tiroidieni ca rspuns la bolile nontiroidiene.
TSH stimuleaz toate etapele formrii i secreiei hormonilor tiroidieni dar i
metabolismul intermediar, expresia multor gene din esutul tiroidian i determin
hiperplazia i hipertrofia tiroidei. Aciunea lui la nivelul tiroidei se iniiaz dup
51
legarea sa la un receptor membranar plasmatic, stimularea adenilat ciclazei i
creterea consecutiv a AMP ciclic.
Factorii endogeni i exogeni ce pot influena secreia TSH sunt descrii n
tabelul 2.1. Alte substane cu rol stimulator la nivelul glandei tiroide sunt IGF-1
(insulin growth factor 1) i EGF (epidermal growth factor), pentru ambele exist
receptori la nivelul celulei foliculare i sunt implicate n guogenez.

STIMULATOR INHIBITOR

TRH Dopamina i agoniti dopaminergici

Opioide Somatostatina i
analogii somatostatinei
(octreotidul)
Leptina Dobutamina

Agonisti alfa adrenergici Glucocorticoizi

administrai n doze mari
Estrogeni Interleukina-1, interleukina-6

Tumor necrosis factor- (TNF)

Fenitoina

Tabel nr. 2.1. Factorii stimulatori i inhibitori ai secreiei de TSH

n reglarea produciei extratiroidiene de T3 sunt implicai toi factorii care

afecteaz iodotironindeiodinazele: tipul I i II (sunt 5deiodinaze, determina
transformatrea T4 n T3) sau tipul III (5 deiodinaza, rspunztoare de inactivarea
T4 prin formare de rT3) enumerai n tabelul 2.2.

Autoreglarea tiroidian

Se refer la capacitatea tiroidei de a-si modifica funcia pentru a se adapta la

schimbrile n disponibilitatea iodului din diet, independent de TSH. Principala
adaptare la o concentraie redus de iod n alimentaie este sinteza preferenial
intratiroidian de T3 n loc de T4.

52
 Afeciunea / starea Tipul I Tipul II Tipul III
Viaa fetala
Hipotiroidie
Hipertiroidie
Malnutritie normal
Diabet zaharat normal
Uremie normal
PTU normal -
Amiodarona -
Propranolol ? -
.

Tabel nr. 2.2. Factorii care afecteaz iodotironindeiodinazele

Pe de alt parte, o cantitate excesiv de iod administrat unei persoane cu

eutiroidie determin o reducere iniial n sinteza i secreia hormonilor tiroidieni,
dar i n transportul iodului, generarea de AMPc sau formarea peroxidului. Efectul
inhibitor este denumit Wolff-Chaikoff. Dup aproximativ 2-4 sptmni se descrie o
scpare de sub acest efect, tiroida normal relundu-i producia de hormoni. O
susceptibilitate crescut la efectul Wolff-Chaikoff apare n:
Afeciuni autoimune: tiroidita Hashimoto;
n timpul vieii fetale ca urmare a organificrii inadecvate a iodului;
Administrarea iodului radioactiv n boala Basedow sau iradierea
extern a tiroidei.
n astfel de situaii poate aprea gu i hipotiroidism sever n urma
administrrii iodului n exces, pe o perioad ndelungat. Efectul Wolff-Chaikoff
este folosit n practica medical pentru reducerea rapid a funciei tiroidiene prin
doze farmacologice de iod. Administrarea iodului preoperator cu 10-14 zile, are i
un efect de reducere important a vascularizaiei tiroidiene.
Trebuie subliniat ns efectul de inducere sau exacerbare a unei hipertiroidii
de ctre excesul de iod la pacienii cu gu multinodular toxic, boala Baseow
Graves latent sau chiar la persoane fr patologie tiroidian aparent

Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni (HT) sunt disponibili pentru captarea la nivelul celulelor la
orice moment, traversnd membrana celular prin difuziune, ca urmare a
caracterului lor liposolubil, sau prin transport mediat. HT ii exercit aciunea prin
dou mecanisme:
1. Aciunea genomic - legarea T3 la receptorii nucleari specifici i reglarea
activitii altor gene.
2. Aciunea nongenomic interaciunea T3, T4 cu anumite enzime (de
exemplu calciu ATP-aza, adenilat ciclaza), proteine mitocondriale sau
facilitarea transportului glucozei sau unor aminoacizi.

53
 T3 interacioneaz cu receptorii specifici nucleari (thyroid hormone receptor-
TR) care la rndul lor se leaga la nivelul ADN-ului i acioneaz prin interaciunea
cu receptorul X retinoid (RXR).
Aceti receptori specifici nucleari prezint urmtoarele caracteristici:
Leag T3 cu o afinitate de 15 ori mai mare dect cea pentru T4, de aceea
T4 este considerat n mare parte un prohormon, cu activitate biologic
redus. In vivo practic numai T3 se leag la nivelul TR.
Exist dou tipuri de TR, fiecare cu mai multe variante aprute n urma
matisrii alternative a ARNm:
o Alfa - 1,2, 3;
o Beta - 1, 2.
Distribuia lor este variabil de exemplu receptorii de tip beta 2 se gsesc
numai la nivelul hipofizei i hipotalamusului.

Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni

Reglarea expresiei genice de ctre T3 se manifest dup o perioad de

laten de ore sau zile i determin o serie ntreag de efecte vitale precum
creterea tisular, maturarea creierului, creterea calorigenezei sau consumului de
O2 (prin stimularea Na/K ATP-azei n aprope toate esuturile) dar i efecte specifice
asupra mai multor aparate i sisteme:
1. Aparatul cardiovascular. HT cresc rata relaxrii diastolice i intensific
funcia sistolic a miocardului, avnd un efect pozitiv asupra expresiei
receptorilor adrenergici. Rata depolarizrii i repolarizrii nodului sinoatrial
este de asemenea crescut ceea ce explic efectul inotrop i cronotrop
pozitiv al HT.
2. Aparat respirator. HT menin rspunsul ventilator la hipoxie i hipercapnie
prin aciunea la nivelul centrului respirator al trunchiului cerebral. Prin
urmare n mixedem poate aprea hipoventilaie.
3. Aparatul digestiv. HT cresc motilitatea intestinal i pot determina
hiperdefecaie n hipertiroidie sau constipaie n mixedem.
4. Sistem osos. HT determin creterea turnover-ului osos, a resorbiei osoase
i ntr-o proporie mai redus i a formrii osoase. Hipercalciuria i mult mai
rar hipercalcemia pot fi prezente n hipertiroidism, dar i o pierdere
semnificativ clinic a masei mineral osoase.
5. Sistem neuromuscular. HT sunt eseniali pentru dezvoltarea i funcia
normal a SNC, insuficiena tiroidei fetale se nsoete de retard mintal
sever, ireversibil. La adult excesul de HT determin afectarea masei
musculare i chiar miopatie proximal, reflexe exagerate, tremor,
hiperactiviate, anxietate. Hiporeflexia, depresia, somnolena sunt descrise
frecvent n mixedem.
6. Metabolism glucidic i lipidic. HT determin creterea glicogenolizei i a
gluconeogenezei hepatice, favoriznd totodat absoria glucozei la nivel
intestinal. n hipertiroidism poate aprea o nrutire a controlului glicemic
la persoanele cu diabet zaharat. Sinteza i degradarea colesterolului (n
54
 special prin creterea numrului de receptori hepatici ai LDL colesterolului i
a cleararace-ului acestuia) sunt influenate pozitiv de ctre HT. n
hipotiroidism se remarc frecvent creterea colesterolului total i a fraciunii
LDL.
7. Sistemul endocrin. HT afecteaz producia hormonal, sensibilitatea
receptorilor sau degradarea metabolic a unor hormoni. n hipotiroidism, la
copil, creterea longitudinal este profund afectat ca urmare a scderii
eliberrii hormonului de cretere. Att pubertatea ntrziat (prin afectarea
eliberrii GnRH i a gonadotropilor) ct i cea precoce (ca urmare a efectului
TSH-ului crescut asupra receptorilor LH, FSH) sunt descrise n hipotiroidism.
La adult, mixedemul poate determina hiperprolactinemie, menometroragii,
amenoree, anovulaie i infertilitate consecutiv. Rspunsul la stres al
axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian poate fi inhibat n hipotiroidism. n
hipertiroidie, ca urmare a creterii aromatizrii androgenilor i a nivelelor de
SHBG, la brbai poate aprea ginecomastia. Toate disfunciile endocrine
sunt reversibile prin tratament adecvat i restabilirea eutiroidismului.

Explorarea morfo-funcional a glandei tiroide

Explorarea funcional in vitro.

Determinri bazale.

1. Dozarea TSH seric reprezint cel mai frecvent test utilizat pentru estimarea
funciei tiroidiene. Se poate determina prin metode imunometrice (IMA) sau
radioimune (RIA). La ora actual majoritatea laboratoarelor folosec metode a
cror limit de detectare este de sub 0,02 mUI/L (UI/ml). Valorile normale ale
TSH=0,5-4,5 mUI/L.
2. Hormonii tiroidieni periferici se pot doza sub form total inclusiv cea legat de
proteine TT4 i TT3 i sub forma liber fT4, fT3 (free T4 i T3- fT4, fT3), cu
utilizare din ce n ce mai larg. Valori normale ale fT4 = 9-30 pmol/L (0,7 2,5
ng/dL) i fT3 = 3 - 8 pmol/L (0,2 0,5 ng/dL).Exist o relaie logaritmic invers
ntre TSH i nivelele hormonilor periferici liberi. O valoare crescut () a TSH,
nsoit de valori sczute () ale fT4 i fT3 semnific hipotiroidia primar, n timp
ce un TSH sub 0,1 mU/L asociat cu valori crescute ale fT4 i fT3 se regsete
n hipertiroidii.Exist i situaii n care valoarea TSH nu se coreleaz cu
hormonii periferici, cele mai frecvente fiind:
Hipotiroidia central (hipofizar sau hipotalamic) cu TSH normal sau
doar uor i fT4 i fT3 .
Hipotiroidia subclinic TSH , fT4 i fT3 normale.
Hipertiroidia subclinic TSH , fT4 i fT3 normale.
TSH i hormonii periferici - adenom hipofizar secretant de TSH
sau sindromul de rezistena la hormonii tiroidieni.
Pe parcursul unor boli nontiroidiene sistemice (fT4 normal sau ; TSH
n faza acut i ulterior n faza de recuperare).
Administrarea de dopamin, glucocorticoizi (TSH, fT4 normal, fT3).
55
3. Dozarea tireoglobulinei se folosete n practic n urmtoarele situaii:
Monitorizarea posttiroidectomie a esutului tiroidian restant sau recurent
n cancerele tiroidiene;
Diagnosticul diferenial al hipertiroidiei prin administrarea n exces de HT
exogeni (TG este sczut), de cauzele tiroidiene de hipertiroidie, n care
valorile TG sunt normale sau chiar crescute.
Stabilirea etiologiei n mixedemul congenital- agenezia tiroidian se
nsoete de nivele nedozabile ale TG.
4. Antigenele tiroidiene mpotriva crora se pot dezvolta anticorpi specifici cu
implicaii n diagnosticul unor afeciuni tiroidiene autoimune sunt:
Tireoglobulina (anticorpii anti Tg);
Receptorul pentru TSH (anticorpii stimulatori, inhibitori sau de legare ai
receptorului TSH);
Tiroid-peroxidaza (anticorpii anti TPO, denumii n trecut anti
microzomali).

Teste dinamice

1. Testul la TRH, const din administrarea i.v. a 200 g de TRH i dozarea TSH-
ului naintea administrrii i la 30 i 60 de minute dup administrare. Absena
unei creteri a TSH (peste 7mUI/L) semnific o cauz central, hipofizar de
hipotiroidism sau adminstrarea exogen a hormonilor tiroidieni. Un rspuns
exagerat dar tardiv se descrie n hipotiroidia teriar hipotalamic. Testul este
folosit foarte rar la ora actual ca urmare a metodelor ultrasensibile de dozare
aTSH i hormonilor periferici.
2. Testul de stimulare cu TSH permite diagnosticul diferenial ntre hipotiroidiile
primare i secundare dar poate fi folosit i pentru evidenierea prezenei
scintigrafice a esutului tiroidian inhibat n caz de autonomie tiroidian.

Explorarea funcional in vivo

Radioiodocaptarea (RIC) permite diagnosticul diferenial al tireotoxicozei n

special dac se folosete n combinaie cu scintigrafia tiroidian. Izotopul ideal este
I123 cu un timp de njumtire de 13 ore, n lipsa lui se poate folosi i I 131 (a crui
timp de este de aproximativ 8 zile). Dup administrarea oral a iodului,
radioactivitatea acestuia la nivelul tiroidiei se determin cu ajutorul unui scintilator
la 4 sau 6 ore i la 24 respectiv 48 ore ( daca se folosete I 131).
Valorile de captare ale iodului variaz cu aportul recent de iod din diet.
Valorile normale n rile cu aport suficient de iod sunt de 5-15% la 6 ore i 8-30%
la 24 de ore (pentru I 123) i respectiv de 20+/- 5% la 2 ore, 40 +/- 5% la 24 de ore i
cu 10-15% mai puin fa de valoare precedent la 48 de ore dac se folosete I 131.
n hipertiroide valorile la 24 ore ajung la 60-90% iar n formele cu turn-over crescut
al iodului, precum i n anomaliile de sintez hormonal sau n cazul unui aport
insuficient de iod, valoarea de la 6 ore a radioiodocaptrii I 123 o depete pe cea
de la 24 ore.
56
 Tireotoxicozele care se asociaz cu valori reduse ale RIC se descriu n:
Tiroidita subacut sau postpartum inflamaia local determin
eliberarea crescut de hormoni preformai;
Administrarea exogen de hormoni tiroidieni n exces (iatrogenie);
Folosirea substanelor de contrast sau a unor medicamente cu coninut
crescut de Iod (de exemplu Amiodarona).
n cazul n care esutul funcional are alt localizare (tiroid lingual sau
mediastinal, struma ovari, metastaze funcionale ale unui carcinom tiroidian), RIC
la nivel cervical anterior va fi de asemenea sczut.
Defectele de organificare ale iodului pot fi evideniate n contextul existenei
unei gui prin testul la perclorat. Percloratul de potasiu, KClO4, blocheaz NIS dar
permite scurgerea de iod neorganificat din celula folicular. Practic, dup
determinarea RIC la 4 ore, se administreaz 0,5 g KClO4 i se determin din nou
RIC o or mai trziu. O scdere cu 5% fa de prima valoare semnific un defect
de organificare a iodului. Un test pozitiv la perclorat apare n defectele congenitale
de organificare (sindromul Pendred care asociaz i hipoacuzie sau surditate) dar
i n tiroiditele autoimune sau dup administrea de antitiroidiene.
Scintigrafia tiroidian se realizeaz la 8-24 ore de la administrarea orala a
50 Ci I131 sau a 200-300 Ci I123. Se poate folosi i Tc m99, captat de NIS dar
neorganificat i nereinut la nivelul tiroidei. Administrarea sa intravenoas este
urmat de obinerea cu ajutorul unei gama camere sau a unui scaner rectiliniu a
unei imagini scintigrafice tiroidiene la 30-60 minute. Tireoscintigrama d informaii
asupra mrimii i formei glandei tiroide fiind util n special pentru evidenierea
zonelor autonome din interiorul tiroidei i diagnosticul diferenial al hipertiroidiilor.
La scintigrafie un nodul poate fi:
izocaptant (izofuncional) sau cald; captarea la nivelul nodulului este
egal cu cea din restul tiroidiei.
hipercaptant (hiperfuncional) sau fierbinte, captarea la nivelul nodulului
este mai mare dect n restul esutului tiroidian. Aceti noduli sunt
dovada unei autonomii tiroidiene ce determin supresia esutului tiroidian
adiacent i se asociaz cu scderea valorii TSH. n majoritatea cazurilor
sunt benigni.
nefuncional (hipocaptant sau necaptant), denumit nodul rece, captarea
la nivelul nodulului este absent sau mai redus comparativ cu cea a
esutului tiroidian adiacent.
Proba WERNER, de supresie cu T3, se poate folosi pentru estimarea
autonomiei esutului funcional. La persoanele sntoase administrarea timp de 5
zile a 75-100 g T3 determin o scdere cu 50% a captrii iodului la 24 ore fa de
valoarea bazal. n caz de esut autonom, aceast scdere nu apare. Totodat, n
faza compensat a adenomului toxic tiroidian (scintigrafic: nodul cald) aceste doze
mari de T3 vor suprima TSH-ul i prin aceast supresie, captarea iodului de ctre
esutul tiroidian indemn din vecintatea adenomului va disprea, nodulul autonom
nefiind afectat de supresia TSH.
Datorit faptului ca majoritatea nodulilor tiroidieni sunt reci sau
hipofuncionali, tireoscintigrafia are o valoare redus n identificarea cancerului
tiroidian. n schimb scintigrafia ntregului corp se dovedete util n urmrirea
57
pacienilor cu tiroidectomie total diagnosticai cu unele forme de carcinom tirodian
difereniat pentru evidenierea eventualelor metastaze periferice.
Ultrasonografia tiroidian de nalt rezoluie reprezint metoda de elecie
pentru stabilirea mrimii glandei tiroide (volumul tiroidian normal este 15-18 ml la
brbai i 12-15 ml la femei), identificarea leziunilor nodulare unice sau multiple, a
naturii chistice sau solide a unui nodul, urmrirea dimensiunilor acestora i
detectarea adenopatiilor laterocervicale. Poate fi utilizat i pentru ghidarea
punciei tiroidiene.
Exist cteva trsturi ecografice sugestive pentru o leziune nodular
malign:
Aspectul hipoecogen al nodului;
Marginile neregulate;
Halou incomplet (margine sonolucent ce ncojoar un nodul
reprezentnd de obicei capsula sau edemul perinodal);
Vascularizaia central;
Creterea dimensional la examinri repetate;
Prezena de microcalcificri n interiorul nodulului.
Pentru adenopatiile cervicale caracterele suspecte sunt reprezentate de
hipervascularizaie, degenerarea chistic, microcalcificri.
Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare evideniaz frecvent noduli
tiroidieni de dimensiuni reduse, sub 1 cm, nepalpabili, a cror semnificaie clinic
nu este pe deplin elucidat i care au primit denumirea de incidentaloame. De
cele mai multe ori, aceste leziuni necesit monitorizare periodic deoarece studii
recente evideniaz o prevalen similar a cancerelor tiroidiene n nodulii palpabili
i n incidentaloame dac sunt prezente caracteristicile ecografice de suspiciune
pentru malignitate.
Rezonana magnetic nuclear (RMN) i computer tomografia (CT) se
utilizeaz pentru estimarea extensiei retrosternale sau posterioare a guilor
voluminoase sau pentru identificarea metastazelor la distan n cazul cancerelor
tiroidiene.
Puncia biopsie tiroidian cu ac fin (FNAB) reprezint metoda de elecie n
diferenierea nodulilor benigni de cei maligni. Se poate efectua ambulator, fr
anestezie local, cu ajutorul unui ac de 27 sau 25 G prin care se aspir de la
nivelul leziunii nodulare o cantitate de lichid pentru examenul citopatologic.
Leziunile chistice pot fi evacuate aproape n totalitate dar recidivele sunt descrise n
peste 50% din cazuri.
Rezultatele FNAB se pot ncadra n una din urmtoarele categorii:
Benign: reprezint aproximativ 70 % din rezultate;
Malign: 1- 5 %;
Suspect, leziuni foliculare: 11-13%;
Inadecvat, nondiagnostic: 11-13%.
Sensibilitatea i specificitatea acestei metode depesc 90%.

HIPERTIROIDISMUL I TIREOTOXICOZA

58
 Termenul de tireotoxicoz se refer la sindromul clinic asociat expunerii
tisulare la un nivel crescut de HT care se asociaz cu o accelerare a tuturor
proceselor metabolice. Cea mai frecvent cauz este hiperproducia de HT de la
nivelul tiroidei sau hipertiroidia.
Etiologia hipertiroidismului:
Boala Basedow Graves;
Adenomul toxic tiroidian;
Gua polinodular toxic i autonomiile disemniate;
Hipertiroidia indus de gonadotropina corionic (hCG are activitate
intrinsec asemntoare TSH-ului):
i. Hipertiroidia gestaional tranzitorie;
ii. Tumori trofoblastice mola hidatiform;
Hipertiroidismul indus de iod Iod-Basedow;
Struma ovarii teratom ovarian cu esut tiroidian hiperfuncional,
curabil prin extirparea tumorii;
Carcinom tiroidian folicular metastatic hiperfuncional;
Adenomul hipofizar secretant de TSH;
Sindromul de rezisten periferic la HT (forma cu afectarea
predominat a hipofizei);
Hipertiroidia ereditar nonautoimun ca urmare a mutaiilor n
receptorul pentru TSH.
Alte cauze de tireotoxicoz:
Tiroiditele:
o Autoimune (limfocitar, postpartum, nedureroas);
o Subacute (postvirale);
o Induse de medicamente: Amiodarona, Interferonul,
Interleukina 2, Litiu etc;
o Acute (infecioase).
Excesul de HT exogeni:
o Supradozarea HT iatrogenie;
o Tireotoxicoza factitia - utilizarea hormonilor tiroidieni fr
indicaie medical;
o Ingestia de produi alimentari cu coninut crescut de HT
animali: hamburger tiroidita sau tireotoxicoza.

Boala Basedow- Graves (BBG)

Este considerat o boal autoimun, fiind cea mai frecvent cauz de

tireotoxicoz, cu o prevalen de 5 ori mai mare la sexul feminin fa de cel
masculin. Incidena maxim a bolii este ntre decada a doua i a patra de via dar
poate aprea la orice vrst. Se manifest prin una sau mai multe din urmtoarele
aspecte clinice:
Tireotoxicoz;
Oftalmopatie;
Gu;
59
 Dermopatie (mixedem pretibial).

Etiopatogenie
n imunopatogeneza acestei boli un rol cheie l joac anticorpii mpotriva
receptorului pentru TSH (TRAb, TSH receptor antibodies). Acetia sunt sintetizai la
nivelul limfocitelor B tiroidiene i pot avea un efect stimulator determinnd
creterea sintezei i secreiei de HT dar i proliferarea celular i captarea iodului.
Exist i anticorpi blocani sau neutrii ai receptorului pentru TSH, unii pacieni
avnd concomitent n ser att anticorpi blocani ct i cu efect stimulator, statusul
lor clinic depinznd de raportul dintre acetia.
n tiroida bolnavilor se regsesc toate tipurile de limfocite T (LT) ns
predomin LT helper (cu rol esenial n stimularea produciei de anticorpi) n
detrimentul LT citotoxice.
Predispoziia genetic este un factor unanim acceptat n BBG. Boala apare
frecvent la mai muli membrii ai aceleai familii dar transmiterea este una
multifactorial. Exist o asociere ntre BBG i anumite haplotipuri HLA precum i cu
unele polimorfisme ale genei tireoglobulinei.
Principalii factori precipitani ai BBG sunt:
Anumite infecii virale sau bacteriene (de exemplu cu Yersinia enterocolitica);
Stresul psihologic;
Fumatul;
Estrogenii i perioada postpartum;
Administrarea n exces a Iodului (n special n zonele cu deficit de Iod) sau a
unor medicamente precum Amiodarona.

Manifestri clinice
Principalele simptome asociate BBG sunt: nervozitate, hipersudoraie,
termofobie, palpitaii, stare de slbiciune i oboseal, pierdere n greutate cu apetit
pstrat i polifagie, dispnee, tranzit intestinal accelerat.
La tineri, principalele manifestri clinice sunt nervozitatea i sindromul
hiperkinetic cardiac, la copii creterea liniar i maturarea osoas este accelerat,
iar la persoanele peste 60 de ani manifestrile cardiovasculare i musculare
(frecvent miopatie) sunt mai des descrise, tabloul clinic la acetia fiind atipic.
Examenul obiectiv poate evidenia diferite modificri la nivelul mai multor
aparate i sisteme:
1. Pielea i fanerele:
Tegumente calde, umede, catifelate, pr friabil;
Onicoliz, unghii subiri i moi;
Vitiligo, alopecie areat;
Dermopatie sub forma mixedemului pretibial de culoare livid i cu
aspect de coaj de portocal;
Hiperpigmentaie la nivelul pleoapelor (semnul Jellinek), ca
urmare a accelerrii metabolismului cortizolului i creterii ACTH.
2. Aparatul cardiovascular:
Debit cardiac crescut prin creterea contractilitii cardiace i
creterea necesarului periferic de O2;
60
 Lrgirea presiunii pulsului i hipertensiune sistolic;
Puls celer et altus, zgomote cardiace accentuate
Scderea rezistenei periferice prin vasodilataie;
Creterea frecvenei cardiace;
Insuficien cardiac cu debit cardiac normal sau crescut n
hipertiroidiile severe;
Fibrilaie atrial, flutter atrial i aritmie extrasistolic.
3. Aparatul respirator:
Dispnee prin creterea consumului de O2 i hipercapnie;
Astenia musculaturii respiratorii;
Exacerbarea unui astm bronic preexistent.
4. Aparatul digestiv:
Scdere n greutate datorit accenturii calorigenezei;
Malabsorbie, hiperperistaltism, hiperdefecaie uneori
steatoree;
Hiperfagie, la personele n vrst, anorexie;
Boala celiac apare mai frecvent la cei BBG;
Colestaz.
5. Aparat genitourinar:
Poliurie, nicturie, la copii enurezis nocturn;
La femei, oligomenoree, anovulaie i inferitilitate;
La brbai, scderea libidoului, ginecomastie i disfuncie
erectil.
6. Sistem osteo-articular:
Periartrit scapulo-humeral;
Osteoporoz i creterea riscului de fracturi la femeile n
menopauz;
Acropachie formare de esut osos periostal la nivelul
falangelor i metacarpienelor.
7. Sistem neuro-muscular:
Modificri de comportament i personalitate: iritabilitate,
anxietate, agitaie, insomnie, termofobie, labilitate psiho-
afectiv uneori psihoze;
Reflexe osteotendinoase vii;
Tremor fin al membrelor superioare, cu frecven mare i
amplitudine redus;
BBG se poate asocia cu miastenia gravis;
Paralizia periodic tireotoxic, manifestare de 10 ori mai
frecvent la populaia asiatic;
Miopatie.
8. Sistem endocrin: creterea secreiei de ACTH, insuficien
paratiroidian cu hipocalcemie, instalarea unui diabet zaharat. Tiroida
este mrit de volum simetric sau pe seama unui singur lob, de

61
 consisten elastic sau renitent, mobil, nedureroas, poate
prezenta sufluri.
9. Manifestri oculare:
Fenomene de tip simpaticoton: asincronism oculo-palpebral
(semnul Graefe), cu retracia palpebral (semnul Dalrympl),
clipit rar (semnul Stellwag), semnul Geoffroy (lipsa ncreirii
frunii la privirea n sus) ;
Exoftalmia vezi oftalmopatia endocrin.

Oftalmopatia endocrin Graves (orbitopatie, OG)

Apare la 20-40% din bolnavii de BBG, nainte de manifestrile tireotoxicozei,
concomitent cu ele sau la distan de debutul bolii. Poate fi uni sau bilateral.
Etiopatogenia orbitopatiei este n mare parte similar cu cea a BBG.
Activarea iniial a celulelor T n OG este determinat de prezena antigenului
reprezentat de receptorul pentru TSH la nivelul fibroblastelor i adipocitelor
esutului retrobulbar. Atc TSH-R joac de asemenea un rol important n OG. Apare
hipertrofia musculaturii extrinseci i intrinseci oculare dar i creterea n volum a
esutului conjunctiv i adipos retrobulbar prin inflamaie i acumularea de
glicozaminoglicani hidrofilici (GAG), n principal acid hialuronic. GAG, secretai de
fibroblaste n urma aciunii citokinelor (TNF , interferon ) secretate la nivelul
celulelor T activate, determin modificarea presiunii osomotice intraorbiare, urmat
de acumulare de lichide i protruzia globilor oculari.
Exist factori de risc pentru apariia OG la pacienii cu BBG:
Predispoziia genetic anumite alele HLA se asociaz cu un risc
mai mare pentru OG;
Sexul feminin;
Fumatul;
Tipul de tratament utilizat pentru BBG: radioiodoterapia poate
crete riscul i severitatea OG;
Titrul atc TSH-R
Manifestrile clinice pot fi absente sau poate aprea senzaie de corp strin,
lcrimare excesiv, senzaie de presiune intraocular, durere, diplopie sau chiar
pierderea vederii.
Examenul obiectiv poate evidenia modificri ale conjunctivei de tip eritem,
sau chemosis, edemul palpebral. Retracia palpebral poate fi important i
produce uscarea i ulceraiile corneei. Imposibilitatea obinerii i meninerii
convergenei (asinergismul de convergen) este un semn al afectrii musculaturii
extrinseci oculare (cel mai frecvent sunt afectai muchii oculomotori drepi inferiori
i interni).
Pentru a stabilii activitatea bolii i prin aceasta oportunitatea introducerii
tratamentului antiinflamator corticosteroid se foloseste un SCOR ACTIVITATE
CLINICA care evalueaz urmtorii parametrii, (acordindu-se cite un punct pentru
fiecare parametru prezent la pacientul evaluat):
1. Edem palpebral activ
2. Eritem palpebral
3. Eritem conjunctival
62
 4. Chemosis
5. Inflamatie caruncula/plica
6. Durere orbitala spontana
7. Durere la privire fortata
Un scor de activitate de peste 3 identific o boala activ care necesit
tratament antiinflamator.
Exoftalmia sau protruzia globilor oculari se evideniaz obiectiv cu ajutorul
exoftalmometrului Hertel. Limita superioar a normalului este 19-20 mm la rasa
alb i 22 mm la cea neagr.

Pentru creterea obiectivitii evalurii severitii OG s-a introdus clasificarea

denumit NO SPECS, un acronim cu urmtoarea semnificaie:
Stadiu 0 No symptoms or signs absena semnelor clinice i a
simptomelor;
Stadiu I Only signs, no symptoms - retracie palpebral sau alte semne
de simpaticotonie;
Stadiu II Soft tissue involvement fenomene infiltrative, chemosis;
Stadiu III Proptosis exoftalmia;
Stadiu IV Extraocular muscle involvement afectarea musculaturii
oculare extrinseci (cel mai frecvent muchii oculomotori drepi inferiori i
interni);
Stadiu V Corneal involvement leziuni sau ulceraii corneene datorit
lagoftalmiei;
Stadiu VI Sight loss - pierderea vederii ca urmare a afectrii nervului
optic.

Explorri de laborator i paraclinice

Dozri hormonale: TSH-ul este de obicei sub 0,05 mU/L iar fT4 i fT3 au
valori crescute. n fazele incipiente ale bolii, TSH este sczut, fT4 poate fi normal
dar fT3 este crescut. Atc TSH-R sunt crescui la majoritatea pacienilor, 70-80% din
bolnavii cu BBG au i atc anti TPO crescui, iar 20-40% au titrul anticorpiilor anti TG
de asemenea mare.
Alte examinri biochimice pot evidenia: glicemie cu valori crescute,
fosfataza alcalin crescut, anemie normocrom, normocitar, status protrombotic,
colesterol, HDL colestrol cu valori sczute.
Scintigrafia i radioiodocaptarea evideniaz o tiroid mrit de volum,
difuz, cu valori crescute ale RIC la 6 i 24 de ore. Ecografia tiroidian: tiroid
hipoecogen cu arii pseudonodulare i hipervascularizat.
CT sau RMN retrobulbar evideniaz infiltrarea muchilor extrinseci ai
globului ocular i edemul retrobulbar. Este necesar i examenul oftalmologic de
specialitate (acuitate vizual, fund de ochi, presiune intraocular)

Diagnosticul diferenial
Se face cu distonia neuro-vegetativ, sindroamele hipercatecolaminice,
nevroze, neurastenie, psihoze.

63
 BBG trebuie difereniat de celelalte forme de tiretoxicoz cu sau fr
hipertiroidie (vezi clasificarea hipertiroidiei).
n formele cu scdere ponderal masiv, diagnosticul diferenial se face cu
sindroamele de malabsorbie, tbc, gastrite, ulcer gastro-duodenal, sindroamele
consumptive paraneoplazice, anorexie nervoas, diabet zaharat, feocromocitom.
OG bilateral trebuie difereniat de modificrile oftalmologice similare din
boala Cushing, acromegalie, hashitoxicoz, feocromocitom, obezitatea sever,
miozita orbital, infecii, boli granulomatoase (histiocitoza, sarcoidoza), amiloidoza,
miastenia gravis, iradierea mediastinal, tumorile orbitare. n formele unilaterale
trebuie excluse tumorile retroorbitare, metastaze sau chisturi, anevrisme cu
aceast localizare.

Evoluie, complicaii i prognostic

BBG este o afeciune cronic care evolueaz cu perioade de activitate i
faze de remisie, cauzele exacerbrilor i recidivelor nefiind pe deplin cunoscute.
Complicaii cronice n hipertiroidiile de durat: caexie osteoporoza,
cardiomiopatie, insuficien cardiac, tulburri de ritm cardiac (fibrilaie atrial) cu
risc embolic n lipsa tratamentului anticoagulant (cardiotireoza). Crize tireotoxic
reprezint o complicaie acut cu risc letal crescut.

Tratament
n BBG tratamentul urmrete att ameliorarea rapid a simptomatologiei
prin msuri generale i administrarea de betablocante ct i blocarea sintezei de
hormoni tiroidieni prin una din urmtoarele msuri:
1. Tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sintez ( ATS - derivai de
tioamida);
2. Radioiodoterapia cu I131;
3. Ablaia chirurgical.
Principalele avantaje i dezavantaje ale fiecrei opiuni terapeutice sunt
prezentate n tabelul nr. 2.3.
Administrarea betablocantelor reduce simptomatologia indus de tonusul
crescut betaadrenergic: tahicardia, palpitaiile, anxietatea, intolerana la cldur sau
tremorul. Se poate administra Atenolol 25-50 mg/zi n priz unic sau Propranolol
20-40 mg de 2-4 ori/zi (acesta din urm inhib i conversia T4 n T3). Alte msuri
generale constau din evitarea suprasolicitrilor i stresului psihic, a expunerii la
temperaturi crescute, odihn corespunztoare, alimentaie adecvat, bogat n
vitamine, proteine. Se pot folosi i sedative, tranchilizante, anxiolitice.

Antitiroididienele de sintez pot fi:

Derivai de tiouree: propiltiouracil (PTU) 50 mg/tb sau Metiltiouracil

(MTU) 50 mg/tb. Se administreaz iniial n doze de 300-400 mg/zi
(doza de atac- cteva sptmni) apoi se reduce la doza de
ntreinere de 50-150 mg/zi.

64
 Derivai de imidazol: Carbimazol (necesit activare n metimazol la
nivel hepatic), Metimazol sau Tiamazol, toate sub form de tablete a
5 mg. Doza de atac este de 30-60 mg/zi n trei prize, timp de 2-6
sptmni, cu scderea ulterioar la doze de ntreinere de 5-15
mg/zi.

Mecanismul lor de aciune este n principal legat de inhibarea organificrii

iodului, PTU are i efect de inhibarea a conversiei T4 i T3 i a cuplrii
iodotirozinelor. Ambele au efect imunosupresiv.
Metimazolul este mai eficient, are durat mai lung de aciune i efecte
secundare mai reduse. PTU este preferat la gravide i la femeile care alpteaz
datorit faptului c traverseaz mai puin bariera placentar, efectul su se
instaleaz mai repede.
Monitorizarea terapiei se face prin dozarea fT4 (TSH poate rmne suprimat
mai multe luni), la nceput la 2-3 sptmni i apoi la 2-3 luni.
Hemoleucograma se efectueaz lunar, sau ori de cte ori o infecie sever ridic suspicunea
de agranulocitoza. n cazul scderii numrului de leucocite sub 3000 se ntrerupe tratamentul cu
ATS i se administreaz glucocorticoizi, carbonat de litiu, acid folic sau Neupogen (factori stimulatori
ai coloniilor granulocitare). Tratamentul cu ATS este indicat 1-2 ani cu scopul de a reduce riscul
recurenelor, uneori fiind necesar asocierea hormonilor tiroidieni, n special LT4 n doze care s
menin eutiroidia.

65
 Terapia Avantaje Dezavantaje

Tioamide -ans de remise -Efecte adverse minore: erupii cutanante, eritme, artralgii, febr,
(administrare 1-2 permanent simptome gastrointestinale, vasculite, hepatite (PTU), colestaza
ani) -Evitarea (metimazolul),
hipotiroidismului -Risc (redus) de leucopenie, agranulocitoz sau trombocitopenie,
permanent anemie.
-Cost redus -Risc de gu i hipotiroidism la ft n caz de administrare n
sarcin,
-Vizite frecvente la medicul specialist.
Iod radioactiv Remisia permanent - Hipotiroidism permanent,
a hipertiroidismului -Msuri de precauie cteva zile post terapie, evitarea contactului
cu femei gravide i copii,
-Tiroidita de iradiere rar.
Ablaia Cura rapid i -hipotiroidism permanent,
chirurgical permanent a -risc de hipoparatiroidism iatrogen i lezarea nervilor recureni,
hipertiroidismului -cost ridicat.

Tabel nr 2.3. Principalele avantaje i dezavantaje ale opiunilor terapeutice n hipertiroidii

66
 Alte msuri terapeutice medicale:
Iodul n doze mari, sub forma soluiei Lugol se poate administra 3X1 pictur pe zi (cu
creterea treptat a dozelor), n formele de severitate medie i numai n asociere cu ATS.
Administrarea substanelor de contrast iodate, acidul iopanoic sau ipodatul de sodiu n doze
de 1g pe zi se folosesc n special n criza tireotoxic datorit efectului rapid, sau n
pregtirea preoperatorie.
Litiul sub forma carbonatului de litiu (600-1000 mg/zi), inhib secreia HT dar se folosete
foarte rar datorit toxicitii sale crescute.
Percloratul de potasiu 800-1000 mg/zi, blocheaz NIS, se utlizeaz pe perioade scurte
datorit reaciilor adverse frecvente (sindrom nefrotic, anemie aplastic).
Radioiodoterapia (RIT) tratamentul cu iod radioactiv produce distrugerea tiroidei.
Administrarea I131 se poate face innd cont de volumul tiroidei i de captarea iodului (dozimetrie),
n unele centre se prefer administrarea unei doze fixe de de 5, 10 sau 15 mCi. Dei a existat
suspiciunea legat de riscul de apariie a cancerului tiroidian sau de leucemii post RIT, prevalena
acestora nu s-a dovedit a fi mai crescut la pacienii la care s-a optat pentru RIT.
Reacii adverse posibile sunt:
hipotiroidismul permanent care se poate instala i dup un an de la administrarea
RIT i se dezvolt la aproximativ 80% din pacieni;
tiroidita de iradiere;
posibila exacerbare a oftalmopatiei.
Sarcina i alptarea reprezint contraindicaii absolute ale RIT i este indicat evitarea unei
sarcini pe o perioada de 4-6 luni post RIT. Nu se indic n caz de suspiciune a unui proces
neoplazic, fenomene compresive sau n contaminarea prealabil cu preparate de iod.
Ablaia chirurgical de elecie n BBG este tiroidectomia total sau cvasitotal bilateral, cu
pstrarea de esut restant minim pentru a se evita lezarea paratiroidelor i a nervilor recureni.
Intervenia chirurgical se indic n guile mari cu fenomene obstructive, la persoanele cu alergie
sau contraindicaii pentru ATS i RIT, la cele noncompliante sau n suspiciunea de carcinom
tiroidian. Este necesar eutiroidizarea pacientului nainte de intervenia chirurgical pentru
evitarea unei crize tireotoxice.Tiroidectomia se poate practica i la femeile nsrcinate cu
hipertiroidie dar numai daca prezint agranulocitoz sau alergie la ATS.
Tratamentul oftalmopatiei se face difereniat n funcie de clasa de gravitate (activitatea
bolii). n formele uoare se indic doar msuri generale precum folosirea lacrimilor artificale, a
soluiei oftalmice de metilceluloz de 1%, guanetidin 5% sau purtarea ochelarilor fumurii i
evitarea poziiei declive a capului n somn. Administrarea diureticelor poate fi benefic.
Tratamentul prompt al hipertiroidiei dar i evitarea hipotiroidiei prelungite (se poate asocia LT4 la
tratamentul cu tireostatice) sunt de asemenea importante. Avnd n vedere c RIT poate agrava
OG, n scop preventiv, se pot administra glucocorticoizi cu cteva zile nainte i 2-3 sptmni dup
administrarea I131.
Apariia proptozei i progresia sa rapid,dar mai ales prezena de manifestri inflamtorii, cu
un scor de activitate de peste 3, face necesar administrarea glucocorticoizilor:
Prednison 1-2 mg/kgcorp/zi n doze iniiale cu reducerea treptat a dozelor n funcie de
rspuns durat administrrii poate ajunge la 6 luni. Se pot asocia cu Ciclosporin
3mg/kgcorp/zi
Administrarea intravenoas de Metilprednisolon 0,5-1,0 g/sptmn - 6 sptmni sau
500 mg/zi timp de trei zile consecutive n cure repetate.
n cazul n care administrarea glucocorticoizilor nu se nsoete de ameliorarea
simptomatologiei i OG progreseaz, punnd n pericol vederea, se poate recurge la iradiere
retrobulbar ( 2 Gy/zi - 10 zile, dar nu se indic n caz de neuropatie optic sau retinopatie
diabetic) sau decompresie chirurgical (ndeprtarea unuia din pereii osoi ai orbitei care
permite prolabarea esutului adipos intracavitar n sinusurile adiacente).
Formele severe dar inactive necesit chirurgie oftalmic de reconstrucie a muchilor
oculari sau chirurgia pleoapelor.
67
 Alte forme de hipertiroidie sau tireotoxicoz

Adenomul toxic tiroidian (Boala Plummer)

Mai poart denumirea de nodul solitar hiperfuncional, patogenia acestei leziuni n marea
majoritate a cazurilor este reprezentat de prezena unei mutaii somatice punctiforme n gena
receptorului pentru TSH ce va determina activarea constitutiv a acestuia n absena stimulrii
TSH. Mutaii care s determine activarea constitutiv pot aprea i n gena proteinei G. Aceste
mutaii se dezvolt n contextul unui deficit cronic, ndelungat de iod care este responsabil i de
expresia inadecvat a unor factori de cretere la nivel tiroidian.
Clinic, se prezint sub forma unui nodul palpabil, la un pacient cu TSH supresat, de obicei
de sex feminin n decada a treia sau a patra de vrst. Manifestrile clinice sunt predominant
cardiovasculare i sunt mai puin zgomotoase comparativ cu cele din BBG. Creterea acestui
nodul se produce treptat, n decursul anilor, pn la un diametru de 3 cm fiind foarte rar
hiperfuncional. n interiorul nodului poate aprea hemoragie sau necroz i ulterior
macrocalcificri.
Explorrile de laborator evideniaz n prima faz un TSH sczut asociat unor valori
normale ale HT, ca apoi, odat cu creterea dimensional a nodulului s creasc i fT4 sau fT3
(se poate ntmpla ca fT4 s fie normal i doar fT3 s fie crescut- tireotoxicoz cu T3). RIC are
valori mari, iar scintigrafia tiroidian n prima faz arat captare omogen (faza compensat),
ulterior prezint captare doar la nivelul nodului palpabil (decompensare). n faza compensat,
dup proba de supresie cu T3 (Werner), leziunea rmne funcional, hipercaptant la TSG i
dup administrarea HT n doze capabile s supreseze TSH (dovad a autonomiei fa de acesta),
n timp ce esutul tiroidian normal dispare pe TSG. Ecografia tiroidian pune n eviden un nodul
mixt sau solid (frecvent hipoecogen, mai rar izoecogen sau hiperecogen, uneori cu degenerare
chistic central).
Diagnosticul diferenial include guile multinodulare endemice sau sporadice, BBG,
tiroidita n focar, tiroidita acut, chistul hemoragic, cancerul tiroidian, agenezia parial (lobar)
tiroidian sau alte formaiuni nodulare extratiroidiene: lipom, chist de duct tireoglos, adenoame
paratiroidiene, teratoame etc. Asocierea autonomiei tiroidiene cu BBG sau hashitoxicoza se
numete sindrom Marine Lehnhart.
Nodulii mici, n faza compensat pot fi urmrii periodic ecografic i funcional fr a se
interveni terapeutic dect n caz de decompensare.
Tratamentul definitiv se poate realiza fie prin administrarea RIT (8-10 mCI sunt necesari
pentru distrucia esutului autonom) fie prin ablaia chirurgical (lobectomie cu istmectomie) n caz
de fenomene compresive. Prima variant are marele avantaj de a nu afecta esutul tiroidian
indemn, contralateral care este inhibat, datorit supresiei TSH-ului i nu va capta iodul, de aceea
este de preferat ca pacientul s se afle n hipertiroidie subclinic la momentul administrrii RIT.
O metod terapeutic controversat este injectarea intranodal percutan de etanol, cu
avantajul evitrii hipotiroidiei, dar cu reacii adverse locale tranzitorii cu durere marcat i chiar
disfonie.
ATS se pot folosi pe termen scurt nainte de rezolvarea definitiv a adenomului (nu induc
remisie de lung durat) sau dup administrarea RIT pn la instalarea aciunii complete a I 131.

Gua polinodular toxic

Reprezint o form de tireotoxicoz aprut la pacienii cu gu multinodular veche,
rezideni n zone endemice. Etiopatogenia este complex, leziunie intratiroidiene fiind heterogene
att din punct de vedere structural ct i funcional, autonomia dezvoltndu-se treptat. n unele
cazuri se regsesc mutaiile descrise la adenomul tiroidian.
Clinic, tireotoxicoza nu este att de sever, predomin semnele cardiovasculare cu
tahicardie i fibrilaie atrial sau astenia muscular. Apare mai frecvent la femei, peste 50 de ani,
cu gu multinodular de foarte muli ani, de obicei dup o expunere la o cantitate crescut de
iod. La palpare, tiroida apare ferm, neregulat, de volum crescut. Fenomenele obstructive apar
mai frecvent dect n BBG.

68
 Examinrile de laborator pun n eviden hipertiroidia uoar sau chiar subclinic, RIC este
frecvent normal sau doar uor crescut iar tireoscintigrafia poate arat zonele autonome.
Ecografia tiroidian este util pentru diagnosticul diferenial cu adenomul sau carcinoamele
tiroidiene, siutaie n care se impune puncia biopsie cu ac fin.Tratamentul de elecie, n lipsa
manifestrilor obstructive, este administrarea RIT care poate avea i efect de reducere a
dimensiunilor nodulilor. n cazul indicaiei de ablaie chirurgical, pregtirea preoperatorie se face
cu ATS, administrarea iodului pentru reducerea vascularizaiei nefiind indicat. Postoperator se
instituie substituia cu LT4 pentru corectarea hipotiroidiei i prevenirea recidivei.

Hipertiroidismul indus de iod

Administrarea suplimentelor de iod la persoanele cu gu endemic sau patologie
tiroidian autoimun poate determina apariia unei hipertiroidii; efectul a primit denumirea de iod-
Basedow i apare numai la o fraciune redus din persoanele aflate la risc.
Exist dou posibiliti de apariie a hipertiroidiei n acest context, n funcie de vrst i de
patologia preexistent:
la persoanele tinere, cu gui difuze i atc TSH-R de obicei pozitivi;
la persoanele n vrst, cu gui polinodulare, cu zone de autonomie, la care atc TSH-R
sunt negativi.
NB: Administrarea de medicamente cu coninut ridicat de iod precum anumite expectorante,
dezinfectante, antiseptice, substane de contrast, Amiodarona, trebuie fcut cu precauie,
inndu-se cont i de prezena patologiei tiroidiene, mai ales la persoanele n vrst. n cazul n
care pacientul prezint risc crescut (gu polinodular sau antecedente de hipertiroidie, patologie
autoimun) este indicat n contextul folosirii medicamentelor avnd coninut ridicat de iod
administrarea preventiv de Perclorat de K (0,5 g/zi nainte de preparatele cu iod i 1-2 sptmni
dup) asociat cu Metimazol, 20-40 mg/zi cu 1-2 zile nainte i apoi pe o perioad de dou
sptmni.
Amiodarona este un medicament antiaritmic deosebit de eficient n anumite aritmii cardiace
severe, cu efecte complexe asupra tiroidei. Aproximativ 80% din pacienii care iau acest
medicament rmn eutiroidieni. Timpul de njumtire este de 50-60 de zile, Amiodarona se
acumuleaz la nivelul esutului adipos, ficatului, musculaturii i i exercit efectul toxic i dup
ntreruperea tratamentului. Efectul asupra tiroidei const n:
ncrcarea cu o doz mare de iod - din tableta de 200 mg aproximativ 6 mg de iod sunt
eliberate i se absorb la administrarea zilnic;
Inhibarea deiodinazei tipul I i probabil i tipul II;
Interaciunea posibil cu receptorii nucleari ai T3 prin competiie;
Efect citotoxic direct asupra celulei foliculare prin promovarea apoptozei:
Precipitarea apariiei tiroiditei autoimune, la persoanele susceptibile.
Amiodarona poate s induc, pe de-o parte, hipotiroidism (cea mai frecvent complicaie n
regiunile cu iod suficient) dar i tireotoxicoz prin dou mecanisme:
efectul Iod-Basedow n regiunile cu deficit de iod - tireotoxicoza indus de Amiodaron, tipul
I.
tiroidit cu eliberare de HT datorit inflamaiei i distruciei tiroidiene -tireotoxicoza indus
de Amiodarona, tipul II.
Distincia dintre cele dou tipuri se poate face uneori prin ultrasonografie Doppler, n tipul I
vascularizaia este crescut i tiroida mrit iar n tipul II vascularizaia este absent sau redus i
tiroida de volum normal sau redus. RIC poate fi normal n tipul I (se poate efectua TSG) i
redus n tipul II (TSG e imposibil de obinut). Uneori cele dou tipuri de tireotoxicoze se pot
asocia.
Tratamentul const din:
ntreruperea tratamentului cu Amiodarona daca este posibil - cu avizul cardiologului;
n tipul I, Metimazol 20-60 mg/zi pn la normalizarea funciei tiroidiene, la care se poate
asocia Perclorat de potasiu 2X500 mg/zi pentru 1-2 sptmni (atenie la toxicitatea renal
i medular);
69
 n tipul II, Prednison 20-40 mg/zi, 4-6 sptmni;
exist situaii n care distincia dintre tipul I i II nu este posibil clinic i paraclinic, n aceste
situaii este de preferat tratamentul combinat cu ATS i Prednison;
n cazurile n care afeciunea cardiac nu permite ntreruperea tratamentului i starea
pacientului nu se mbuntete, se opteaz pentru intervenie chirurgical.

Tireotoxicoza tranzitorie (de nsoire)

n mod caracteristic, n aceste forme apare distrucia parenchimului tiroidian i eliberare
crescut de HT, cu tireotoxicoz tranzitorie, urmat apoi de o faz de revenire a funciei tiroidiene
sau de apariia unei insuficiene tiroidiene tranzitorii sau permanente. RIC este ntotdeauna
redus. Principalele forme sunt:
1. tiroidita autoimun (Hashimoto) care n faza de tireotoxicoz a primit denumirea de
Hashitoxicoz;
2. tiroidita silenioas (painless) care se consider tot o form de tiroidit autoimun;
3. tiroidita postpartum;
4. tiroidita subacut (postviral sau de Quervain) apare la 2-3 luni dup o infecie viral, se
asociaz cu dureri locale, la nivelul lojei tiroidiene i VSH crescut. Evoluia funciei tiroidiene
n tiroidita subacut: dup faza iniial de tireotoxicoz aprut ca urmare a eliberrii
tireoglobulinei n circulaie, se instalez o faz scurt de eutiroidie, urmat de creterea
tranzitorie a TSH-ului i apoi recuperarea total a funciei tiroidiene .
5. tiroidita bacterian sau fungic;
6. inflamaia tiroidei indus de medicamente precum: Litiu, Amiodarona, Interleukina-2,
Interferon-, Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), Sunitinib
(Sutent) folosit pentru tumori gastrointestinale, renale, Imatinib (Gleevec) folosit n leucemia
granulocitar cronic.
Criza tireotoxic
Cea mai sever complicaie acut a hipertiroidiei este criza tireotoxic. Dei poate aprea i n
contextul unei hipertiroidii cronice neglijate cel mai frecvent se declaneaz ca urmare a unui
eveniment acut:
Intervenie chirurgical tiroidian sau nontiroidian;
Traumatisme;
Infecii;
Administrarea unei doze mari de iod sau RIT;
ntreruperea brusc a ATS;
Alte boli grave: infarct miocardic, diabet zaharat necontrolat.
Clinic se manifest ca o exagerare a manifestrilor tipice de tireotoxicoz: tahicardie cu
frecven cardiac peste 140/minut sau fibrilaie atrial, insuficien cardiac. Hiperpirexia
(temperaturi de peste 39 grade C) este constant. Apar i agitaie marcat, anxietate, delir,
ulterior alterarea strii de contien, stupoare i coma, la care se asociaz modificri
gastrointestinale severe (diaree, vrsturi), insuficien hepatic, icter. Decesul poate aprea n
lipsa unui tratament adecvat (mortalitatea este ridicat dar depinde de stadiul i promptitudinea
interveniei terapeutice).
Tratamentul crizei tireotoxice include pe lng intervenia prompt asupra cauzei
declanatoare:
Reechilbrarea hidrovolemic (ser fiziologic sau glucoz 5%, 2-5 litri/zi) i cardiovascular,
corectarea hipernatriemiei i tratamentul viguros al hiperpirexiei, tratament cu antibiotice n
caz de infecii.
Administrarea i.v. de propranolol n doze de 1-2 mg la 10 minute doz maxim 10 mg
sau n caz de insuficien cardiac, astm sau alte contrindicaii ale betablocantelor se poate
folosi verapamilul 5-10 mg IV.

70
 MTU sau PTU (400 mg), PO (eventual prin sond gastric) sau sub form de supozitoare
intrarectale.
Dup ATS se poate administra i iod sub form de soluie Lugol 4-6 X10 picturi/zi, Acid
iopanoic 0,5-1 g/zi.
Carbonat de litiu 600 mg/zi.
Hemisuccinat de hidrocortizon 100 mg IV la 6 ore, Dexametazona 8 mg/zi per os, n doz
unic sau 2 mg la 6 ore IV. Efectele benefice se datoreaz scderii secreiei de HT i a
conversiei periferice a T4 n T3. Au i un efect antitermic.
Sedative: fenobarbital sau diazepam.
Digoxin sau Dobutamin 2,5-10 g/kgcorp/minut n insuficiena cardiac.
Profilaxia evenimentelor trombotice n fibrilaia atrial cu heparin sau fraxiparin.
Plasmaferez, dializ peritoneal dac starea clinic nu se amelioreaz sau chiar
intervenie chirurgical (tiroidectomie total).

HIPOTIROIDISMUL I TIROIDITELE

Etiopatogenie
Reducerea produciei de HT corespunde termenului clinic de hipotiroidism. Acesta poate fi
primar (n 99% din cazuri), aprut ca urmare a pierderii sau distruciei permanente a esutului
tiroidian, sau central (secundar sau teriar) datorit stimulrii insuficiente a glandei tiroide,
urmarea unor boli hipofizare, hipotalamice sau al unui defect al TSH.
Clasificarea hipotiroidiei:
1. Hipotiroidismul primar.
Dobndit:
i. Tiroidita autoimun Hashimoto (TAH).
ii. Deficitul de iod (gua endemic).
iii. Datorat unor medicamente care blocheaz eliberarea sau sinteza HT.
iv. Folosirea de substane guogene.
v. Distrucia tiroidei n contextual administrrii inhibitorilor de tirozin-kinaz
(sunitinib) sau citokinelor (interferon-, interleukina -2)
vi. Infiltrarea tiroidei (amiloidoz, hemocromatoz, sarcoidoz, scleroderma,
tiroidita Riedel).
vii. Ablaie chirurgical sau post RIT.
viii. Consumptiv: degradarea rapid a HT n hemangioamele de dimensiuni mari,
datorit unei expresii crescute a 5 deiodinazei cu formarea rT3 biologic
inactiv.
ix. Defect al conversiei T4 n T3 n deficitul de selenocistein.
x. Tranzitor (la adult):
Tiroidite subacute,
Tiroidite silenioase,
Tiroidite postpartum.

Congenital
i. Agenezia, displazia sau ectopia tiroidian (85% din cazurile congenitale).
ii. Afeciuni ale sintezei i secreiei de hormoni tiroidieni:
Defect al transportului sau utilizrii iodului (mutaii n gena NIS sau
pendrinei),
Deficiena iodotirozin-dehalogenazei,
Afectarea organificrii (deficit sau disfuncii a TPO), variant: sindromul
Pendred n care hipoacuzia este asociat guii i mixedemului
congenital,
71
 Defect de sintez sau procesare a TG.
iii. Tranzitor
Deficitul sever sau excesul de Iod,
Transferul de anticorpi blocani de la mam,
Administrarea de ATS la mam.
2. Central:
Dobndit
i. Secundar, de cauz hipofizar,
ii. Teriar (hipotalamic),
iii. Administrarea de dopamin,
iv. Boli grave de alt etiologie.
Congenital
i. Deficit sau anomalii structurale ale TSH;
ii. Insuficiena hipofizar plurihormonal
iii. Defecte ale receptorului TSH.
3. Rezistena la hormoni tiroidieni:
Generalizat,
Periferic.
Deficitul de hormoni tiroidieni se manifest la nivelul tuturor esuturilor din organism, prin
acumularea, ca urmare a scderii metabolizrii lor, de GAG, n special acidul hialuronic. Aceast
acumulare de substane hidrofilice n esutul interstiial determin creterea permeabilitii capilare
la albumin i edemul interstiial evident n special n piele, miocard i musculatura striat.

Manifestri clinice la copil

Depind ntr-o msur redus de cauza deficitului hormonal, dar sunt strict corelate cu
gradul acestuia, perioada de instalare (acut sau cronic, lent progresiv) dar i de vrsta la care
se manifest. Forma primar, sever poart denumirea de mixedem.
Termenul de cretinism endemic a fost introdus pentru copiii nscui n zone endemice, cu
retard mintal sever, statur mic, o infiltrare caracteristic a minilor i feei, la care frecvent se
asociaz surdo-mutitate, anomalii neurologice piramidale i extrapiramidale. n zonele cu iod
suficient, principalele cauze de mixedem congenital sunt agenezia sau ectopia tiroidian,
defectele de hormonogenez, administrarea iodului n exces sau ATS la mam. Incidena
hipotiroidismului congenital variaz ntre 1:1000 i 1:4000 de nou- nscui, formele tranzitorii fiind
mai frecvente.
NB: Peste 90% din nou-nscuii cu hipotiroidism congenital nu prezint la natere semne
clinice sau au doar semne minore, ceea ce justific introducerea programelor de screening
neonatal pentru depistarea precoce.
Nou nscutul cu mixedem are frecvent o vrst gestaional peste 42 de sptmni,
greutatea, lungimea i perimetrul cranian sunt de obicei n limite normale dar pot fi mai mari i pot
aprea urmtoarele semne clinice:
dificulti respiratorii;
letargie, somnolen, hipotonie;
pr neonatal i lanugo abundent;
cianoz, icter prelungit, piele uscat, hipotermie;
incapacitate de hrnire i dezinteres fa de supt;
hernie ombilical, abdomen de batriacian, edeme periferice;
macroglosie, disfonie;
constipaie;
ntrziere marcat a maturrii osoase (absena epifizei proximale tibiale i a celei distale
femurale la natere), fontanele largi;
gu palpabil, la cei cu dishormonogenez de obicei apare dup cteva luni;
malformaii congenitale asociate (mai ales cardiace, despicturi palatine) cu o frecven de
patru ori mai mare dect n populaia general.

72
 Deficitul de HT n timpul vieii fetale sau la natere afecteaz dezvoltarea neurologic
determinnd hipoplazia neuronilor corticali, ntrzierea mielinizrii i scderea vascularizaiei
cerebrale. Necorectarea hipotiroidiei imediat postnatal (primele 4 luni), determin leziuni SNC
ireversibile, clinic manifestat cu retard n dezvoltarea neuro-motorie i psihic. Reperele unei
dezvoltri normale sunt mult ntrziate: copilul nu i ine capul ridicat la 3 luni, nu st n ezut la 6
luni i nu merge la 1 an.
La copii i adolesceni, principalul semn clinic de hipotiroidism este retardul de cretere i
hipotrofia statural, aprut ca urmare a scderii sintezei proteice n general dar mai ales a
secreiei de GH i IGF-1. Nanismul disproporionat (gt i membre scurte, disgnezie epifizar
ntrziere n apariia nucleilor de osificare) i tulburrile de dentiie apar constant la copii netratai.
Scderea performanelor colare, tulburrile cognitive, sunt descrise frecvent. Poate fi prezent
surdo-mutitatea sau balbismul.
Maturarea sexual poate fi ntrziat sau se poate instala pubertatea precoce.

Manifestri clinice la adult

La adult hipotiroidismul este mai bine tolerat, mai ales dac se instaleaz treptat, gradat.
Principalele semne i simptome i mecanismul determinant sunt descrise n tabelul nr 2.4.
Manifestrile la nivelul fanerelor mai includ cderea prului, unghii friabile, care se rup uor.
Scderea fluxului sangvin la nivel tegumentar explic aspectul palid i rece al acestora, iar
scderea secreiei glandelor acinare i a calorigenezei determin reducerea transpiraiei. n
hipotiroidismul central infiltraia tegumentelor este mai puin exprimat.
Manifestrile cardiovasculare includ un debit cardiac/minut redus datorat scderii frecvenei
cardiace i a contractilitii miocardului. La normotensivi, tensiunea arterial poate crete datorit
creterii rezistenei periferice. Cardiomegalia poate aprea datorit edemului interstiial, acumulrii
de lichid n pericard (fr semnificaie hemodinamic important), dilatrii ventriculare stngi.
Modificrile EKG includ microvoltaj, alungirea distanei PQ, blocuri A-V i semne de boal
coronarian (modificri ale segmentului ST i a undei T), frecvent descris n hipotiroidii ca urmare
a creterii colesterolului total, a LDL colesterolului dar i a lipoproteinei a sau homocisteinei.
La nivelul aparatului respirator apar frecvent rinite, infecii bronice, dispnee de efort i expiratorie,
sindromul apneei obstructive de somn, n special datorit macroglosiei.
Afectarea aparatului digestiv determin pe lng constipaie (poate determina chiar
obstrucie intestinal), ca urmare a scderii peristaltismului intestinal; scderea sensibilitii
gustative; hipotonie veziculei biliare, scderea secreiei gastrice. O creterea ponderal modest
poate aprea datorit scderii ratei metabolice i edemului generalizat dar obezitatea morbid nu
este caracteristic hipotiroidismului.

Mecanism Simptome Semne

ncetinirea proceselor -Fatigabilitate i astenie, -Bradilalie, bradipsihie,
metabolice -Frilozitate, -ncetinirea micrilor,
-Dispnee expiratorie, -Reflexe osteo-tendinoase ntrziate,
-Cretere n greutate, -Bradicardie,
-Disfuncie cognitiv, -Carotenodermie.
-Constipaie.
Acumularea GAG n -Piele uscat, -Piele aspr, infiltrat,
spaiul interstiial -Disfonie, -Mixedem (nu las godeu),
-Edeme. -Edeme periorbitale,
-Pierderea treimii externe a
spncenelor,
-Macroglosie.
Altele -Hipoacuzie, -Hipertensiune diastolic,
-Mialgii, parestezii, -Pleurezii i pericardite,
-Pseudohipertrofie muscular -Ascit,
-Depresie, -Galactoree
73
 -Menometroragii, -Densitate osoas crescut
-Artralgii.

Tabel nr. 2.4. Semnele i simptomele hipotiroidiei

Anemia este constant la pacienii cu hipotiroidie; se pot descrie patru mecanisme posibile:
scderea sintezei de hemoglobin (anemie normocrom, normocitar)
deficitul de fier (datorit menometroragiilor);
deficitul de acid folic (afectarea absorbiei intestinale a acestuia);
anemia pernicioas (n contextul altor afeciuni autoimune precum diabetul zaharat, tiroidita
Hashimoto, insuficiena corticosuprarenalian cronic, de exemplu n sindromul autoimun
poliglandular Schmidt ).
La nivelul aparatului urogenital se descriu: amenoree sau bradimenoree, dar i metroragii i
menometroragii la femeile cu mixedem. Anovulaia i creterea riscului de avorturi spontante pot
determina infertilitate. Creterea prolactinemiei ca urmare a creterii TRH este responsabil de
galactoree. SHBG poate scdea, iar la brbai reducerea libidoului, disfuncia erectil i
ntrzierea ejaculrii sunt constante, dar reversibile sub tratamentul cu HT.
Scderea ratei filtrrii glomerulare poate predispune la intoxicaia cu ap la pacienii cu
hipotiroidie iar hiponatriemia este frecvent.
Sistemul nervos central i periferic sunt n egal msur afectate n hipotiroidism. Toate
funciile intelectuale sunt ncetinite, apare pierderea iniiativei, letargia, somnolena, scderea
memoriei, a performanelor intelectuale i chiar demena.
Afeciunile psihiatrice de tip paranoid sau depresiv sunt mai frecvente, dar rar se descrie i
agitaie. Alte manifestri includ: cefalee, parestezii, sindrom de tunel carpian, polineuropatii,
diminuarea reflexelor osteotendinoase, pseudohipertrofie muscular cu for muscular sczut,
hipoacuzie, atacuri confuzionale, sincop (ca urmare a hipoxiei cerebrale) i chiar stupoare i
com.
Encefalopatia Hashimoto care apare n contextul tiroiditei autoimune, rspunde la
administrarea de corticosteroizi.
n hipotiroidismul primar netratat, funcia hipofizar i adrenal pot fi n mod secundar
afectate iar insuficiena corticosuprarenalian poate fi precipitat de o substituie rapid a HT.
Activitatea reninei plasmatice este sczut.

Explorri paraclinice i de laborator

n condiiile scderii valorilor fT4 i T3, dozarea TSH va diferenia hipotiroidismul primar
(TSH crescut peste 10 mUI/L) de cel central (TSH normal sau sczut) n cele mai multe situaii cu
excepia hipotiroidismului posttratament pentru hipertiroidism n care TSH poate rmne supresat
sptmni sau chiar luni. Dozarea anticorpilor anti TPO sau anti TG este de multe ori util
deoarece daca sunt crescui, diagnosticul de tiroidit Hashimoto este cert, iar daca sunt negativi, o
form tranzitorie de hipotiroidism, posttiroidit sau datorat infiltrrii tiroidei poate fi suspicionat.
Hipotiroidismul congenital necesit n primul rnd screening neonatal (dozarea din pictur
uscat de snge pe hrtie de filtru, fie a TSH, fie a T4, n ziua 3-5 de via). Sunt necesare i
dozarea tireoglobulinei (nivele nedozabile n agenezia tiroidian), investigarea ultrasonografic,
RIC cu TSG (cu 99Tc sau I123) i testul la Percloratul de K. Determinarea vrstei osase, efectuarea
curbei de cretere i a morfogramei completeaz investigaiile n formele congenital sau cu debut
n copilrie. Teste psihomotorii sau determinarea IQ se efectueaz pentru supravegherea
dezvoltrii neuro-psihice
Explorrile biochimice evideniaz hiponatriemie, hipoglicemie (prin ICSR), anemie, profilul
lipidic aterogen descris. Poate aprea hiperuricemie iar bilanul calcic este pozitiv.
RIC este rareori necesar n diagnosticul hipotiroidiei la adult, dar poate diferenia formele
tranzitorii. Ecografia d relaii despre coexistena unor noduli i evoluia lor.

74
 n hipotiroidismul primar, la RMN se poate evidenia o cretere n volum a glandei
hipofizare, prin hipertrofia i hiperplazia celulelor tireotrofe (reversibil prin tratament substitutiv),
care poate fi interpretat greit ca adenom hipofizar.

Diagnosticul diferenial
La copil se face cu alte tipuri de nanisme asociate cu retard mintal: sindromul Down,
mucopolizaharidozele (sindromul Hurler, Hunter), dar i cu nanismul hipofizar, sindromul Turner,
pseudohipoparatiroidismele.
La adult hipotiroidismul trebuie difereniat de sindromul nefrotic sau de insuficiena renal n
care prezena edemelor este de asemenea constant. Insuficiena cardiac, sindroamele
depresive, ihtioza, acromegalia la debut, guta sau hiperuricemia i dislipidemiile reprezint alte
boli ce trebuie difereniate de hipotiroidism. fT4 fals sczut poate aprea dup administrarea de
fenitoin, corticosteroizi, salicilai sau carbamazepin iar la pacienii cu afeciuni foarte grave
modificrile HT i TSH, secundare afeciunii de baz trebuie luate n considerare.
Cea mai bun metod de difereniere a hipotiroidiei centrale secundar (de cauz
hipofizar) de cea teriar (hipotalamic) este RMN-ul regiunii selare i supraselare. La pacienii
suspeci de forma central trebuie investigate concomitent i funcia suprarenalian, gonadic iar
la copii secreia GH.

Evoluie, complicaii i prognostic

Hipotiroidismului netratat determin o deteriorare progresiv, gradat a tuturor
metabolismelor cu posibila apariie a comei mixedematose i a decesului. Cu tratament adecvat,
prognosticul pe termen lung este unul excelent. Exist ns riscul supradozrii care poate
determina palpitaii, aritmii cardiace, fibrilaie atrial, tahicardii supraventriculare i creterea
totodat a riscului de osteoporoz.
Apariia bolii coronariene ca i complicaie a hipotiroidismului fr tratament ndelungat
necesit o abordare terapeutic specific, revascularizaia coronarian fiind uneori necesar
nainte de nceperea tratamentului substitutiv deoarece acesta, prin creterea consumului de
oxigen la nivel miocardic i periferic, poate agrava cardiopatia ischemic.

Tratament
Tratamentul hipotiroidiei att la adult ct i la copil const n terapia de substituie cu
hormoni tiroidieni. Necesarul de hormoni tiroidieni variaz cu vrsta i cu greutatea corporal
( tabelul nr 2.5.). La copii monitorizarea tratamentului se face la 2-4 sptmni la nceput, apoi la
3-6 luni. La vrsta de 2 ani se indic o ntrerupere de 4-6 sptmni i reevaluarea funciei
tiroidiene i a diagnosticului (n formele tranzitorii, ce se nsoesc de normalizarea valorilor
hormonale, nu va mai fi nevoie de tratament).
Preparatul de elecie este levothyroxina (LT4), administrat odat pe zi nainte de micul
dejun, absoria fiind de aproximativ 80%. Timpul de njumtire plasmatic este de 7 zile, LT4
reprezint de fapt un prohormon, cu o activitate intrinsec deosebit de redus, deiodinat n
esuturile periferice n T3, ceea ce constituie un avantaj comparativ cu alte preparate, deoarece
sunt folosite propriile mecanisme fiziologice de control asupra produciei hormonului activ.
Preparate folosite: Euthyrox (tablete de 25, 50, 100 g), L-Thyroxin, Thyro 4.

Vrst Doz (g/kgcorp/zi)

0-6 luni 10-15
7-11 luni 6-8
1-5 ani 5-6
6-10 ani 4-5
11-18 ani 1-3
aduli 1-2

Tabel nr. 2.5. Dozele de L thyroxin folosite n tratamentul hipotiroidiei

75
 Alte preparate de HT includ tabletele ce conin tiroid desicate foarte rar folosite,
preparatele coninnd T3 i T4 n diferite proporii (Tireotom, Novotyral cu 75 g LT4 i 15 g T3)
sau numai T3 (Tiroton cu 20 g T3). Acestea din urm au fost abandonate din cauza variaiilor
mari ale T3 plasmatic n decursul zilei ca urmare a absorbiei rapide i timpului de njumtire
mult mai redus (aproximativ 24 ore). Se mai folosesc n urgene sau n cancerele tiroidiene pentru
supresia optim a TSH.
La majoritatea pacienilor aduli se poate ncepe tratamentul cu doza estimat total, dup
4-6 sptmni doza final este ajustat n funcie de nivelul TSH plasmatic. Scopul tratamentului
este normalizarea TSH i fT4 i desigur nlturarea semnelor i simptomelor bolii. La pacienii n
vrst sau la cei cu afeciuni coronariene doza iniial nu trebuie s depeasc 0,025 mg cu
cretere ulterioar la 4 sptmni. Tratamentul prealabil al afeciunii cardiace se impune.
Contraindicaiile medicaiei sunt: infarctul miocardic acut, afeciuni cardiovasculare netratate,
hipertiroidia.
Monitorizarea terapiei se face la intervale de 6 luni, un an prin dozarea TSH, fT4.
Restabilirea eutiroidiei poate determina creterea clearance-ului T4 i necesit ajustarea dozelor.
Exist cteva situaii n care necesarul de Thyroxin crete:
Sarcina;
Afeciunile gastro-intestinale asociate cu malabsorbie;
Tratamentul cu diferite medicamente sau substane care mpiedic absoria T4:
o Colestiramin,
o Sucralfat,
o Hidroxid de aluminiu,
o Carbonat de calciu,
o Sulfat feros.
Tratamentul cu substane ce cresc clearance-ul T4:
o Carbamazepin,
o Estrogeni,
o Fenitoin.
Inhibarea sintezei deiodinazei n:
o Deficitul de seleniu,
o Ciroz.
Scderea necesarului de LT4 apare odat cu naintarea n vrst sau administrarea de
androgeni la femei.
n forma subclinc (TSH peste 4,5 mU/L i fT4 i fT3 cu valori normale) exist anumite
controverse legate de oportunitatea tratamentului substitutiv, totui el este indicat n una din
urmtoarele situaii:
Prezena unor simpotme de intensitate redus sau moderat (depresie, constipaie etc);
n sarcin sau infertilitate;
Dislipidemie (de obicei hipercolesterolemie);
Atc anti TPO cu titru mult crescut i gu.

Coma mixedematoas
Cea mai redutabil complicaie a hipotiroidismului este coma mixedematoas, a crei
mortalitate depete 50%. Factorii predispozani pentru com sunt:
expunerea la frig;
infecii, pneumonii;
traumatismele;
infarctul miocardic, hemoragiile gastrointestinale;
administrarea unor droguri, n special sedative sau opiacee.
Clinic, se prezint cu semne de mixedem cu evoluie insidioas spre torpoare, slbiciune
extrem, letargie marcat i com. Bradicardia, hipoventilaia (cu acidoz respiratorie
consecutiv) i hipotermia sunt semne clinice nelipsite. Analizele de laborator:
TSH mult crescut n forma primar i de obicei atc anti TPO cu titru mult crescut;
76
 ser lactescent cu colesterol seric mult crescut;
creterea coninutului proteic n LCR;
hipoglicemie, hipo sau hipercalcemie, hiponatriemie, TGP, LDH, CPK.
Starea de contien este marcat afectat, cu obnubilare sau rareori agitaie. Pot aprea
convulsii epileptice sau numai modificri EEG.

Tratamentul comei mixedematoase reprezint o urgen i trebuie tratat ntr-un serviciu de

terapie intensiv; bolnavul necesit monitorizare periodic n ceea ce privete gazele sangvine i
ventilaie mecanic. n coma mixedematoas, HT trebuie administrai intravenos (absoria pe cale
oral este profund alterat), n doze iniiale mari de 300-400 g apoi 100 g/zi. n cazul n care
acest tratament nu se nsoete de ameliorare clinic evident, se administreaz T3 tot intravenos
n doze de 5 g la ase ore.Tratamentul simptomatic (nclzire pasiv, cu 1C/or) i a afeciunii
declanatoare sau precipitante este obligatoriu. Precauii maxime trebuie luate la administrarea de
lichide datorit riscului de hiponatriemie. Insuficiena corticosuprarenalian (de cauz primar sau
hipofizar) se poate asocia i de aceea se administreaz Hidrocortizon hemisuccinat n doz de
100 mg IV, cu repetarea dozei de 50 mg la 6-8 ore. n cazuri severe se impune respiraia artificial
sau implantarea unui pacemaker.

Tiroidita cronic autoimun Hashimoto (TCH)

Reprezint cea mai frecvent cauz de hipotiroidism n zonele cu aport suficient de iod,
afecteaz aproximativ 3% din populaia adult, predominat sexul feminin, dar se manifest i la
copii sau adolesceni.
Mixedemul idiopatic se consider stadiul final al TCH, cu tiroid atrofic prin distrucia
total a parenchimului folicular.

Etiopatogenia TCH
TCH este considerat o afeciune multifactorial, aprut ca urmare a unei interaciuni ntre
factorii genetici, responsabili de susceptibilitatea la aparia acestei boli i factorii de mediu.
Existena unei asocieri familiale frecvente cu BBG i chiar tranziia BBG n TCH i viceversa la unii
pacieni, indic o strns interrelaie fiziopatologic. De altfel, se poate considera c spectrul
bolilor autoimune tiroidiene are dou extreme, reprezentate de mixedemul idiopatic i respectiv de
BBG cu multiple variante intermediare. Din punct de vedere histologic, tiroida n TCH prezint o
infiltraie masiv limfocitar (att LT ct i LB) i plasmocitar care distruge arhitectura folicular
normal. Celulele foliculare sunt mrite i pot conine citoplasm eozinofil (celule Hrthle), apare
fibroza. Limfocitele B intratiroidiene sunt activate i au capacitatea de a secreta anticorpi mpotriva
unor antigene specifice. Aceti anticorpi sunt: anti TG, anti TPO, i anti TSH-R. Majoritatea
pacienilor cu TCH au un titru crescut de anticorpi anti TG n fazele incipiente, ulterior acetia pot
disprea, n schimb atc anti TPO sunt prezeni nc de la debut i persist muli ani. Ei pot avea
un efect citotoxic direct asupra tireocitelor, dar importana acestuia este redus comparativ cu
citotoxicitatea indus de LT. n TCH predomina LT helper Th1 CD4+ care prin secreia de
interleukina-2 (IL-2), interferon gamma i TNF- (tumor necrosis factor-beta), induc distrucia
apoptotic a celulelor tiroidiene.
Dintre factorii precipitani posibili ai TCH descriem:
anumite infecii virale;
stresul psihic;
hormonii sexuali;
suplimentarea cu iod;
expunerea la radiaii.

Manifestri clinice

77
 Chiar dac TCH poate debuta cu tireotoxicoz fie prin distrucie, fie prin aciunea
anticorpilor cu efect stimulator ai receptorului pentru TSH - evoluia acestei afeciuni este
invariabil, spre pierderea treptat, lent a funciei tiroidiene.
Fazele iniiale se manifest sub forma hipotiroidiei subclinice n care numai TSH este
crescut, fT4 i fT3 au valori normale, ns treptat de instaleaz hipotiroidia clinic manifest avnd
un caracter permanent la majoritatea pacienilor. Manifestrile clinice ale formei juvenile (cu debut
n copilrie sau adolescen) constau din afectarea creterii i maturrii osoase, scderea
performanelor colare, modificri infiltrative.
Gua este prezent nc din primele stadii i are o consisten caracteristic, ferm n care
se pot descrie noduli. Exist i o form atrofic, fr gu, care poart denumirea de mixedem
primar al adultului (denumit i idiopatic, dei etiologia autoimun este evident). Tiroida nu este
palpabil iar funcia tiroidian este grav afectat.

Explorri de laborator i paraclinice

Explorrile de laborator necesit analize hormonale: TSH, fT4 dar diagnosticul pozitiv este
dat de titrul crescut al anticorpilor tiroidieni. Scintigrafia nu este necesar dar poate evidenia un
aspect caracteristic, heterogen, mncat de molii. Ecografie relev frecvent un aspect
hipoecogen, putnd da detalii asupra formaiunilor nodulare. Puncia biopsie poate fi uneori
necesar i evideniaz celule limfocitare sau Hrthle.

Forme clinice
Variante ale TCH sunt considerate i urmtoarele entiti:
Tiroidita silenioas (painless). Mai frecvent la femei,debuteaz ntotdeauna cu o form
uoar de tireotoxicoz tranzitorie (cu durat de 1-3 luni), urmat de o faz de eutiroidie,
apoi hipotiroidie (poate dura cteva luni) i recuperarea funciei tiroidiene. Nu se descrie
sensibilitate dureroas la nivelul lojei tiroidiene, care este mrit difuz n volum dar VSH
este uneori moderat crescut. RIC prezint hipocaptare iar TSG nu se poate efectua.
Aproximativ jumtate din pacieni pot dezvolta mai trziu TCH cu sau fr gu, dar cu
hipotiroidism.
Tiroidita postpartum se poate prezenta clinic ca i forma silenioas dar este descris n
primul an dup o natere sau un avort spontan (debutul tirotoxicozei este de obicei la 3-4
luni postpartum). Trebuie difereniat de BBG care poate debuta postpartum, dar la care
disfuncia tiroidian este mult mai accentuat i se asociaz oftalmopatia. Riscul de
recuren a tiroiditei postpartum la sarcinile urmtoare este mare. Administrarea de Seleniu
(200 mcg/zi) la femeile nsrcinate, cu atc anti TPO pozitivi poate reduce riscul de apariie a
tiroiditei postpartum.
Tiroidita Riedel reprezint o variant foarte rar de TCH cu fibroz extensiv sclerozant
care invadeaz nu numai tiroida ci i esuturile musculare nvecinate. Clinic, tiroidita Riedel
se prezint ca o gu dur, lemnoas care face dificil evaluarea marginilor glandei tiroide
i prezint fenomene compresive. Scintigrafia poate arta o captare neomogen sau
absena ei. Se nsoete i de alte afeciuni fibrozante retroperitoneale sau mediastinale.

Diagnosticul diferenial
Trebuie fcut cu carcinomul tiroidian nedifereniat sau alte forme de carcinoame tiroidiene
difereniate, tiroidite subacute, acute sau cu guile netoxice din zonele endemice

Tratament
Indicaiile de tratament sunt prezena guii i hipotiroidismul. Formele subclinice necesit
25-50 g/zi LT4 iar hipotiroidia clinic manifest 100-150 g/zi LT4. n condiile existenei doar a
unui titru crescut de anticorpi antitiroidieni, tratamentul nu este necesar. Administrarea
preparatelor cu iod este de evitat. n fazele de tireotoxicoz din tiroiditele postpartum sau
sileioase administrarea betablocantelor este suficient (Propranolol 40-80 mg/zi sau Atenolol 25-
50 mg/zi). Tiroidita Riedel poate necesita tratament chirurgical, de decompresie.

78
 Tiroidita cronic poate reprezenta doar una din manifestrile unei boli autoimune
multisistemice, de aceea monitorizarea pacientului pentru alte afeciuni precum anemia
pernicioas, insuficiena corticosuprarenalian, diabetul zaharat tipul I sau hipofizita limfocitar (n
special n forma pospartum) i tratamentul lor adecvat sunt necesare.

Tiroidita subacut, granulomatoas, de Quervain (TSA)

Reprezint de fapt o inflamaie acut (alte denumiri: tiroidita cu celule gigante, postviral,
acut nonsupurativ) a parenchimului tiroidian, de cele mai multe ori n contextul unei infecii
virale. Apare mai frecvent la femei, cu haplotipul HLA B35 i are o evoluie sezonier, predominant
n anotimpurile calde. Infecia viral (cu Coxsackie virus, Adenovirus sau altele) este constant
descris cu aproximativ 2-8 sptmni nainte de debutul TSA.
Histopatologic tiroida este crescut n volum, cu reacie inflamatorie moderat, afectnd i
capsula tiroidian, distrucia parenchimului tiroidian i multiple celule gigante alturi de limfocite,
histiocite, neutrofile.
Manifestrile clinice debuteaz cu febr, frison sau subfebrilitate urmat de creterea n
volum a tiroidei (poate aprea numai la nivelul unui singur lob) care devine dureroas spontan i
la palpare cu iradiere retroauricular, la baza gtului, n umr sau n unghiul mandibular. Pot
aprea semne clinice de tireotoxicoz cu transpiraii, palpitaii, nervozitate (prin distrucie folicular
i eliberare de HT).
Examenul obiectiv evideniaz o tiroid deosebit de sensibil la palpare, dar fr semne de
inflamaie local (eritem, cldur local). Oftalmopatia este absent dar apare tahicardia, tremor,
accentuarea reflexelor osteotendinoase.
Explorrile de laborator evideniaz:
fibrinogen, proteina C reactiv, VSH mult crescute (uneori VSH peste 100 mm/h);
TSH, fT4 i fT3 (tireotoxicoz de nsoire) n faza iniial, dup care urmeaz a o a doua
faz scurt de eutiroidie. A treia faza corespunde instalrii unei perioade de hipotiroidie
tranzitorie iar n ultima faz, de recuperare, se restabililete eutiroidia.
RIC mult sczut (functio lesa), scintigrafia imposibil de realizat;
Ecografie: hipoecogenitate marcat a zonei afectate;
Puncia biposie de obicei nu este necesar (poate fi extrem de dureroas), dar poate
evidenia infiltraia tiroidei cu celule gigante.
Diagnosticul pozitiv se face pe baza simptomatologiei, RIC sczute i prezenei
parametrilor de inflamaie.
Diagnosticul diferenial trebuie s ia n considerare alte forme de tiroidite (acute, TCH),
formaiunile chistice tiroidiene, hemoragiile intrachistice, BBG i cancerele tiroidiene.
Evoluia este de obicei autolimitat cu restituirea funciei tiroidiene dup 1-2 luni. Exist i
forme recidivante iar hipotiroidia permanent posttiroidit subacut apare n unele cazuri, ceea ce
impune monitorizarea funciei tiroidiene la aceti pacieni cel puin 1-3 ani.
Tratamentul const din administrarea AINS n formele uoare (Fenilbutazona, Paduduen,
Ibuprofen, Indometacin) pentru o perioad de 2-3 sptmni. Dac nu exist nici o mbuntire
dup 2-3 zile se trece la corticoterapie: Prednison 40 mg/zi timp de 10-14 zile, cu scderea
progresiv a dozelor n funcie de VSH. Tratamentul antiinflamator este necesar aproximativ 2-3
luni. Tireotoxicoza de nsoire se trateaz cu betablocante i sedative. Hipotiroidismul tranzitor nu
necesit de obicei tratament, dar dac apar simptome, LT4 este administrat pentru o perioada
de 3-6 luni, dup care se ntrerupe i pacientul se reevalueaz la 4-6 sptmni de la ntrerupere.

Alte forme de tiroidite

Tiroiditele acute, infecioase, bacilare sau micotice cu formare de abcese tiroidiene apar
mai ales la imunodeprimai prin disemniare hematogen. Germenii cei mai frecvent
implicai n acest caz sunt Aspergillus, Mycobacteria sau Pneumocystis dar pot fi i
germeni piogeni obinuii (streptococ, stafilococ) sau bacilul Koch. Exist toate semnele
locale de inflamaie: tumor, rubor, calor, dolor, functio lesa. Puncia aspirativ pune
79
 diagnosticul i identific agentul patogen. RIC este sczut, TSG necaptant, la ecografie
aspectul este hipoecogen, neomogen. VSH, proteina C reactiv, fibrinogenul au valori
crescute, apare lecucoitoza cu neutrofilie.Tratamentul se face ntotdeauna cu antibiotic,
antimicotice i/sau drenaj chirurgical n caz de abces
Tiroidita de iradiere apare n iradierea extern a regiunii cervicale sau n hipertiroidiile la
care s-a optat pentru RIT, la 5-10 zile dup administrarea I 131. Histologic apare necroz
tisular, edem, infitrat inflamator local sau hemoragii i tromboze. Clinic apare durere
local i exacerbarea hipertiroidiei. Vindecarea apare spontan dar poate fi nevoie de
administrarea de AINS sau glucocorticoizi.
Tiroidita de palpare apare dup manipularea viguroas a tiroidei n decursul examinrii,
interveniilor chirurgicale, punciei aspirative sau posttraumatic (cauzate de exemplu de
centura de siguran n accidentele rutiere). Se manifest clinic cu durere, sensibilitate n
loja tiroidian i semne clinice uoare de tireotoxicoz tranzitorie.

TUMORILE TIROIDIENE

Nodulii tiroidieni palpabili sunt foarte frecveni - aproximativ 4% din populaia general
poate prezenta unul sau mai muli noduli tiroidieni. Datorit folosirii la scar din ce n ce mai larg
a ultrasonografiei ultraperformante se estimeaz c la aproximativ 60% din populaie sunt
evideniai noduli tiroidieni, marea majoritate fiind infracentrimetrici, nepalpabili. Acetia au primit
denumirea de incidentaloame, de cele mai multe ori sunt benigni, dar necesit urmrire,
deoarece poate aprea progresia lor spre diferite tipuri de carcinom tiroidian.

Tumori Benigne
Gu multinodular (sporadic), " adenom coloid "
Tiroidita Hashimoto
Chist: coloid, simplu, hemoragic
Adenom folicular: macro/microfolicular (celular)
Adenom cu celule Hrthle (oxifile): macro/microfolicular
Tabel nr. 2.6. Cauze benigne ale nodulilor tiroidieni
Incidena cancerului la nivelul nodulilor palpabili este de 5-10%. Cancerul tiroidian este o
afeciune considerat rar, reprezint 1% din tumorile maligne, cu o incidena estimat la 20-25 la
un milion de locuitori. Apare de 2-3 ori mai frecvent la femei. Principalele cauze de apariie a
nodulilor tiroidieni sunt sumarizate n tabelul nr. 2.6 i 2.7.
Carcinoamele difereniate cu origine n celula folicular sunt cele papilare (80% din totalul
tumorilor maligne ale tiroidiei) i foliculare (10%), cele slab difereniate cu origine n celula
folicular sunt cele insulare i nrudite. Carcinoame nedifereniate cu origine n celula folicular
sunt carcinoamele anaplazice (3% din totalul tumorilor maligne tiroidiene) iar carcinoamele cu
celule C sunt carcinoamele medulare (5% din cancerele tiroidiene). Alte tumori tiroidiene rare sunt
limfomul tiroidian, fibrosarcomul, teratomul, hemangioendoteliomul malign, metastaze ale altor
forme de cancere.

Tumori maligne
Carcinom papilar (CP)
Carcinom folicular (CF)
Carcinom medular (CM)
Carcinom anaplazic (CA)
Limfom primar tiroidian
Metastatic (Sn, renal etc)

80
 Tabel nr. 2.7. Cele mai frecvente cauze maligne ale nodulilor tiroidieni

Etiopatogenia tumorilor tiroidiene

Cauza majoritii tumorilor tiroidiene rmne necunoscut, dar o expunere n copilrie a
regiunii cervicale la doze crescute de raze X sau iradierea intern cu iod radioactiv crete
semnificativ riscul de cancer tirodian la 10-25 de ani postiradiere. Accidentul de la Cernobl s-a
nsoit de o cretere a numrului de CP (de 10-30 de ori fa de perioada de dinainte de 1986), n
regiunile contaminate (mai ales n Belarus). Ali factori etiologici sunt deficitul i excesul de iod. n
zonele n care s-a introdus profilaxia iodat a crescut i incidena carcinomului papilar dar s-a
redus cea a carcinoamelor foliculare. Tiroidita autoimun reprezint un factor de risc pentru
limfomul tiroidian n timp ce leziunile de tip tiroidit regsite frecvent la contactul cu un CP ar putea
reprezenta modificri reactive i nu inductoare. Numeroase studii au evideniat anomalii genetice,
de tip mutaii genice sau rearanjamente cromozomiale, n multe din tumorile tiroidiene benigne
sau maligne (descrise n tabelul nr. 2.8.).

Neo- Gene Localizare Anomalie

plasmul implicate cromozomial genetic/implicaie
frecvent prognostic
Nodul Receptorul 14q31 Mutaie punctiform
toxic TSH activatoare
autonom

Subunitatea 20q13.2 Mutaie punctiforme

Gs-alfa

Adenom H-RAS 11p15.5 Mutaii punctiforme

folicular K-RAS 12p12.1
N-RAS 1p13.2
Carcinom RET/PTC 10q11.2 Rearanjamente de tip
papilar inversii, translocaii/evoluie
favorabil
TRK 1q 23 Rearanjamente
(NTRK1)
BRAF 7 Mutaii activatoare/risc de
recuren
Carcinom PAX8- 2q13, 3p25 Translocaie/invazie
folicular PPAR 1 vascular frecvent, apare
la tineri
H-RAS 11p15.5 Mutaii punctiforme
K-RAS 12p12.1 activatoare/metastaze la
N-RAS 1p13.2 distan
Carcinom p53 17p13 Mutaii punctiforme, deleii,
anaplazic inserii

BRAF 7 Mutaii activatoare

Carcinom RET 10q11.2 Mutaii punctiforme

medular

Tabel nr 2.8. Modificri genetice n tumorile tiroidiene

81
 Manifestri clinice, explorri paraclinice i de laborator
Pentru diferenierea nodulilor maligni de cei benigni este nevoie de o anamneza i un
examen fizic minuios dar i de completarea acestora cu ecografia tiroidian, scintigrafia n unele
cazuri i mai ales de puncia biposie cu ac fin investigaia considerata gold standard-ul n
identificarea nodulilor maligni.
Principalele caracteristici fizice i anamnestice care pledeaz pentru malignitate n
contextul unui nodul tiroidian sunt:
Vrsta sub 20 de ani sau peste 60 de ani;
Sexul masculin;
Iradierea n regiunea capului sau gtului n copilrie sau adolescen;

Iradierea total accidental sau n scop terapeutic (de exemplu pentru transplantul
medular);

Istoric familial pozitiv pentru carcinom tiroidian sau neoplazie endocrin multipl;

Cretere rapid a nodulului sau creterea volumului acestuia sub tratamentul cu HT;

Apariia recent a disfoniei (prin paralizia corzilor vocale), dispneei sau disfagiei;

La palpare: nodul neregulat (margini imprecis delimitate), imobil (fixat de esuturile

adiacente), de consisten ferm sau dur;
Adenopatie laterocervical.

Descrierea rezultatelor citologice ale punciei biopsie cu ac fin precum i trsturile

ecografice ale unui nodul care ridic suspiciunea de malignitate sunt prezentate n capitolul
explorarea tiroidei in vivo. La tireoscintigrafie nodulii maligni sunt noduli reci, necaptani. Nodulii
hipercaptani sunt, cu extrem de rare excepii, benigni. Scintigrafia nu mai este considerat o
metod sensibil de difereniere a nodulilor benigni de cei maligni, locul ei n algoritmul
investigaiilor nodulilor tiroidieni a fost luat de FNAB. Se mai pot folosi CT, RMN, scintigrafia
ntregului corp, dozarea tireoglobulinei i calcitoniei
Din punct de vedere clinic un algoritm de abordare a pacienilor cu noduli tiroidieni este
prezentat n figura 2.7.

82
 Figura 2.7.Algoritm de diagnostic i urmrire a nodulilor tiroidieni
adaptat dup Gardner DG, Shobank, Greenspans Basic and Clinical Endocrinology ediia a 8-a

Carcinomul papilar (CP)

Cel mai frecvent se prezint clinic ca un nodul solitar, ferm, necaptant, rece la TSG, solid
la ecografie sau cu mici zone de ramolire, hemoragie. Poate aprea i ntr-o gu multinodular
sub forma unui nodul dominat cu structur net diferit de restul nodulilor i glandei. La copii poate
debuta cu adenopatie laterocervical. Carcinomul papilar este nalt difereniat i radiosensibil.
CP asociaz n proporie variabil papile i foliculi, contingentul folicular putnd deveni
predominant sau chiar exclusiv. Papilele CP sunt structuri ramificate, ce au un ax conjunctivo-
vascular i un nveli unistratificat. Celulele prezint modificri nucleare caracteristice (mari, palizi,
cu incluziuni intranucleare caracteristice) i alte semne inconstante: mod de cretere invaziv,
calcosferite i stroma fibroas.
Se extind mai ales prin invazie local i limfatic, dar cresc foarte ncet. La persoane n
vrst pot deveni mai agresive, invadnd traheea i esutul muscular adiacent ulterior diseminnd
n plmn, os, SNC.
Celulele tumorale pot secreta tireoglobulin ce poate fi folosit ca marker al eficienei
terapeutice sau recidivei.

Carcinomul folicular (CF)

Vrsta de apariie este n general n jur de 50 de ani, mai precoce pentru formele
ncapsulate, cu un raport pe sexe de 1,5:1 n favoarea sexului feminin.
83
 Frecvena carcinomului folicular este n scdere constant; conform ultimelor statistici, el
reprezint 5-10% din totalitatea carcinoamelor tiroidiene. Aceast diminuare se poate datora
instituirii profilaxiei cu iod zonele n care exist carene iodate sunt zone n care CF apare cu
predilecie.
Clinic, modul de prezentare se aseamn cu al CP sau cu cea a unui adenom folicular
diagnosticul diferenial cu acesta nefiind posibil citologic, ci doar n condiiile evidenierii invaziei
capsulare i vasculare. Celulele tumorale au morfologia foarte apropiat de a celor normale cu
excepia variantelor CF (de exemplu carcinomul oncocitar, cu celule oxifile sau cel cu celule clare),
iar nucleii sunt mrii de volum, rotunzi, nucleolai. Extensia tumoral se face centrifug, prin
ruptura limitat a capsulei ce delimiteaz nodulul, apoi prin extensie din aproape n aproape.
Celulele tumorale i pstreaza capacitatea de sintez a TG i chiar a HT, de aceea metastazele
hiperfuncionale sunt ntotdeauna ale unui CF. Dei mai agresiv ca i CP, rspunde totui la
terapia cu iod radioactiv. Diseminarea carcinomului folicular se face mai ales pe cale hematogen
cu metastaze osoase, pulmonare, cerebrale.

Carcinomul medular (CM)

Are originea n celulele C (sau parafoliculare). Acestea iau natere din crestele neurale,
migreaz n corpul ultimo-branhial care le va servi drept vector pentru ncorporarea n lobii
tiroidieni. Nu vor ncorpora iodul radioactiv. Pot secreta ACTH, VIP, prostaglandine, serotonina,
antigen carcino-embrionar, dar principalul produs de secreie al celulelor C este calcitonina (CT).
Este un hormon cu efect hipocalcemiant prin diminuarea resorbiei osoase osteoclastice i
reglarea excreiei urinare a calciului. Secreia calcitoninei serice este stimulat de Pentagastrin
(PG), produs ce poate fi utilizat n clinic pentru stimularea secreiei de CT.
CM reprezint aproximativ 4-5% din cancerele tiroidiene, cu un raport egal pe sexe. Vrsta
de depistare este foarte variabil: 50 de ani pentru forma sporadic, mai precoce pentru formele
familiale. Se descriu dou forme clinice :
CM sporadice aproximativ 75% - unilaterale;
CM familiale aproximativ 25%, ereditare, cu transmitere autozomal dominant (mutaii
germinale activatoare ale protooncogeni RET) avnd la rndul ei dou forme :
o o form de CM izolat, fr poliendocrinopatie, sau CM-F,
o o form asociat unei neoplazii endocrine multiple (NEM) de tip II (a sau b):
NEM IIa cuprinde: CM tiroidian bilateral, feocromocitom bilateral, precedat de
o hiperplazie a medulosuprarenalei, hiperparatiroidism (mai curnd
hiperplazie dect adenom).
NEM de tip IIb este foarte rar i cuprinde: CM bilateral, aprut precoce (n
90% din cazuri nainte de 20 de ani) i cu evoluie rapid, feocromocitom (n
50% din cazuri), dismorfism (anomalii de tip marfanoid sau scheletice),
anomalii ale fibrelor nervoase: neuromatoz digestiv (sindrom pseudo-
Hirschprung), bucal sau gingival (Sindromul Gorlin). Nu exist
hiperparatiroidism. Sindromul NEM tip IIb pare a fi cel mai adesea sporadic
(mutaii de novo).
Este recomandat ca diagnosticul de CM s se fac preoperator, deoarece tumora necesit
o extirpare chirurgical extins de prim intenie, ce trebuie efectuat de o echip specializat. De
altfel, poate exista riscul unui feocromocitom neidentificat, ce poate antrena riscuri anestezice
majore. Acest diagnostic preoperator se face prin examenul citologic sau prin dozajul CT serice
bazale i dup stimulare cu pentagastrin. Msurarea CT serice de rutin n evalularea nodulilor
tiroidieni se practic n multe centre medicale, cu toate c exist multe cazuri fals pozitive.
Celulele tumorale sunt poliedrice, fusiforme sau rotunjite, arhitectura tumoral este variabil
iar stroma, n cantitate i repartizare foarte inegal, este fibro-hialin, coninnd plaje de substan
amiloid (Rou Congo pozitiv), cu calcificri frecvente.
Diagnosticul citologic sau morfopatologic de CM impune screeningul clinic i paraclinic
pentru unul din sindroamele familiale dar i cutarea mutaiilor n proto-oncogena RET.
CM metastazeaz limfatic (cervical i/sau mediastinal), n ficat, plmn, os.

84
 Carcinomul anaplazic(CA)
Tumora apare la bolnavi n vrst, cu o net predominan feminin. Se prezint ca o mas
cervical de dimensiuni mari, cu fenomene compresive locale rspunztoare de disfagie i
dispnee. Uneori este vorba de un nodul tiroidian cunoscut, care nu i-a schimbat caracterele de
mai muli ani i care brusc ncepe s creasc, mrindu-i rapid volumul, nsoit uneori de o
infiltraie cervical. Rareori primul semn clinic este apariia metastazelor limfonodulare i/sau
pulmonare.
Din punct de vedere histopatologic, tumorile sunt compuse parial sau n totalitate din celule
nedifereniate, Carcinoamele nedifereniate sunt formate n proporie variabil din celule fusiforme,
celule gigante i/sau poligonale care sunt n toate cazurile foarte atipice i au numeroase mitoze.
CA are un prognostic rezervat, nu capteaz I 131, este radiorezistent, cu recidive locale post-
operatorii rapide. Se impune diagnosticul diferenial, prin puncie biopsie, n primul rnd cu tiroidita
lemnoas Riedl dar i cu limfomul tiroidian, sau cu alte cauze de noduli tiroidieni unici sau multipli.

Limfomul tiroidian
esutul limfoid, absent n tiroida normal, apare n cursul diferitelor afeciuni precum gua
nodular, unele tumori epiteliale, dar mai ales n cursul tiroiditelor cronice. Limfomul tiroidian poate
fi primar, caz n care exist ntotdeauna o tiroidit cronic florid sau dezvoltat n contextul unui
limfom generalizat. Tratamentul asociaz cel mai adesea intervenia chirurgical, chimioterapia i
radioterapia.
Tratamentul cancerului tiroidian
Prima etap n tratamentul oricrei forme de carcinom tiroidian difereniat (CP i CF) este
intervenia chirurgical. Aceasta poate fi de tip lobectomie cu istmectomie, n formele cu risc foarte
redus (microcarcinoamele papilare, cu dimensiuni sub 10 mm) sau tiroidectomia total sau
cvasitotal (se prezerv nervii recureni i vascularizaia paratiroidelor). Poate fi necesar disecia
ganglionilor din compartimentul central al gtului. Uneori (mai ales la cazurile cu citologie
preoperatorie incert sau suspect) se impune efectuarea intraoperatorie a examenului
histopatologic extemporaneu.
n urma examenului histopatologic complet, n asociere cu ali factori de prognostic, fiecare
caz se ncadreaz n unul din urmtoarele grupe de risc:
Risc foarte sczut: carcinoame difereniate, sub 1 cm fr extensie capsular sau
metastaze limfatice.
Risc crescut: boal persistent documentat (rezecie incomplet) sau risc de
recuren.
Risc sczut toate celelalte forme.
n caz de tumori multifocale sau de dimensiuni mari i histologie puin difereniat, dac nu
s-a efectuat la prima intervenie, se va reinterveni pentru totalizarea tiroidiectomiei.
Pentru toi pacienii, cu excepia celor din grupa de risc foarte sczut, se indic, n scop
diagnostic dar i pentru reducerea ratei recurenelor, ablaia cu iod radioactiv. Acesta distruge prin
emisia de radiaii beta, cu lungime de und redus, att esutul tiroidian restant ct i eventualele
resturi tumorale locale sau la distan. Doza utilizat este de 30 mCi (pentru grupa de risc sczut,
sub 18 ani) sau 100 mCi, ( pentru cei cu risc crescut), de aproximativ 10 ori mai mare dect doza
utilizat pentru tratamentul hiperfunciei tiroidiene. n vederea ablaiei se impune o diet srac n
iod i creterea nivelului TSH peste 30 mUI/L realizat fie prin ntreruperea tratamentului cu HT cu
3-4 sptmni nainte de I131, fie prin administrarea a dou doze de 0,9 mg de TSH recombinant i
administrarea iodului radioactiv la 48 de ore. La 3-5 zile de la administrarea dozei de ablaie se
efectueaz scintigrama ntregului corp (whole body scan- WBS).
Prin ablaia cu iod radioactiv se urmrete pe lng distrugerea focarelor restante,
creterea sensibilitii urmririi pe termen lung a pacienilor operai. Astfel, o cretere a valorilor
TG la un pacient operat i iradiat ridic suspiciunea unei recurene sau diseminri la distan.
Indiferent de utilizarea sau nu a ablaiei cu I 131, toi pacienii operai pentru carcinom
tiroidian trebuie s beneficeze de tratamentul cu HT, att pentru prevenirea simptomatologiei i
complicaiilor hipotiroidiei ct i pentru evitarea efectului stimulativ al TSH asupra creterii

85
tumorale. Iniial la toi pacienii trebuie realizat supresia TSH la valori sub 0,1 mUI/L. Ulterior, la
pacienii din grupa de risc foarte redus, cu risc de recuren mic, terapia se poate face cu doze
care s scad TSH la valori cuprinse ntre 0,5 i 1 mUI/L, la ceilali supresia TSH trebuie s fie sub
0,1 mUI/L pentru 3-5 ani Supresia se realizeaz cu doze de 150-300 g de LT4. Reaciile adverse
cardiace i osoase sunt inevitabile dar eficacitatea dozelor supresive n prevenirea recurenelor
justic folosirea lor.
Urmrirea evoluiei se face ulterior la 3 luni (apoi la 6-12 luni) prin ecografie tiroidian i
dozarea tireoglobulinei n condiiile unui TSH suprimat. Dac TG depete 10 ng/ml, se ntrerupe
din nou tratamentul cu HT, putnd fi detectate recidive locale sau metastaze la distan i se
administreaz o nou doz de radioiod de 100-200 mCi, cu efectuarea la 3 zile a WBS.
Explorarea izotopic se repet la 6-12 luni. Trebuie inut cont ns c dozele mari de I 131, de peste
600 mCi, pot fi responsabile de apariie unei alte forme de boli maligne (n special leucemii).
n formele cu metastaze la distan ce nu rspund la terapia cu I 131, se poate administra
Bleomicina, Adriamicina, Vinblastina, Methotrexat sau Cisplatin. Motesanib, o molecul activ per
os ce acioneaz ca inhibitor al receptorilor pentru VEGF i PDGF, a adus beneficii n unele cazuri
de carcinom tiroidian difereniat progresiv. Sunt n studiu o serie ntreag de ageni terapeutici
capabil s re-diferenieze celulele tumorale, dintre acetia acidul retinoic i agoniti PPAR-gamma,
au cele mai ncurajatoare rezultate.
CM necesit doar intervenie chirurgical asociat cu disecia cervical, dac exist semne
de metastaze ganglionare, urmat de terpie de substituie cu HT iar CA i limfomul tiroidian -
intervenie chirurgical de multe ori doar paleativ asociat radioterapiei externe i chimioterapiei.
Prognosticul carcinoamelor tiroidiene depinde de forma histologic, vrsta subiectului, sex
(prognostic mai bun la sexul feminine), calitatea actului terapeutic. Cea mai bun supravieuire la
10 ani o are CP (80-95%), urmat de CF (50-70% n funcie de invazia minim sau franc a
capsulei tumorale) i cele medulare cu metastaze ganglionare, (40-50%). Prognosticul cel mai
sumbru l regsim n CA cu o supravieuire la 10 ani de numai 3%.

GUA ENDEMIC I ALTE AFECIUNI DETERMINATE DE DEFICITUL DE IOD

Afeciunile din aceast categorie se refer la aceea patologie determinat de deficitul

geoclimatic de iod (IDD Iodine deficiency disorders). Ele apar n special n regiunile muntoase
ale globului unde, n trecut ca urmare a ploilor frecvente i masive, a zpezilor, iodul a fost splat
de la nivelul solului. Toate culturile de plante i cereale din aceste zone nu vor ncorpora iod
suficient.
Cele mai importante efecte ale unui aport inadecvat de iod sunt:
Gua endemic;
Hipotiroidismul;
Retardul mintal i cretinismul;
Creterea mortalitii neonatale i infantile.

Gua endemic
Termenul de Distrofie Endemic Tireopat a fost introdus de tefan Milcu n 1957 i
scoate n eviden afectarea ntregului organism. Din punct de vedere clinic o cretere n volum a
lobilor tiroidieni ce depete mrimea ultimei falange a policelui se numete gu.
Ca s vorbim de o gu endemic hipertrofia tiroidian trebuie s apar la 10% din
populaia unei zone geografice, relativ bine delimitate prin repere geografice. Exemple: vile
Alpilor Elveieni i Francezi, Anzii sud-americani, Himalaya, Pirineii. n Romnia, frecvena guii
endemice este relativ mare n regiunile submontane i montane, ca de exemplu ambele versante
ale Carpailor, n special pe cursurile superioare ale rurilor, Maramure, podiul Transilvaniei i
nordul Moldovei. Incidena ei este redus n zonele de cmpie. Peste 1,5 miliarde de oameni sunt
considerai a avea risc de IDD, 10-12% din ei prezint gu

86
 ncorporarea iodului n sarea de buctrie a diminuat aceast patologie. Cea mai bun
estimare a aportului de iod este determinarea ioduriei exprimat n micrograme/g creatinin
(necesit recoltarea urinii pe 24 ore). O valoare sub 20 g/g creatinin se consider un deficit
sever, valori ntre 20 i 49 g/g creatinin corespund unui deficit moderat iar cele ntre 50 i 99
g/g creatinin unuia uor. Valorile ntre 100-199 g/g creatinin sunt considerate normale.

Etiopatogenia guii endemice

Principala cauz a guii endemice rmne aportul exogen de iod sub 150 g/zi, la aduli. La
acesta se poate asocia aciunea unor substane cu efect guogen, numai n condiiile unui aport
suboptimal de iod sau dac administrarea lor este ndelungat. Dintre ele amintim:
Substane cu efect guogen direct care:
o Inhib transportul iodului n tiroid: percloratul, tiocianaii i izotiocianaii;
o Interfer cu organificarea iodului sau cu reaciile de cuplare: compui fenolici,
disulfidici i goitrina;
o Interfer cu proteoliza TG i eliberarea HT: iodul anorganic n exces, litiul.
Substane cu efect guogen indirect, prin creterea ratei metabolismului HT:
o Soia,
o Produi fenilici policlorinai i polibrominai.
Plante cu efect guogen sunt cele din familia Brassicacae (varz, conopid) prin coninutul
n tioglicozide sau tuber casava (maniocul) prin coninutul n tiocianai i precursorii si glicozidele
cianogene.
Relativ recent s-a pus n eviden rolul deficitului de seleniu asupra metabolismului HT i
posibil asupra glandei tiroide prin:
Afectarea funcionrii deiodinazei tipul I (o selenoprotein);
Reducerea glutation peroxidazei care detoxific H 2O2, abundent n celula folicular, cu
posibil promovare a apoptozei.
n apariia guii mai pot interveni i pierderea urinar sau prin materii fecale de HT i iod
(sindrom nefrotic, enterocolite); perioadele cu necesar crescut de iod (sarcin, alptare,
pubertate); creterea proteinelor serice (hiperestrogenism, sarcin, folosirea de anticoncepionale)
sau deficitele de vitamina A sau fier.
n sens strict, gua corespunde creterii numrului i volumului foliculilor tiroidieni. Aceast
hiperplazie parenchimatoas apare n urma unei stimulri prin intermediul TSH-ului, determinat
de diminuarea absolut sau relativ a nivelului circulant al hormonilor tiroidieni (diminuarea
produciei de T4 i sinteza preferenial a T3) datorat privrii cronice de un aport normal de iod.
Mai sunt implicate iodoproteine, iodolipide, factori de cretere locali precum EGF sau IGF-1
(promoveaz formarea guii) sau TGF (inhib guogeneza).
n plan morfologic, se observ o hiperplazie i o hipertrofie celular, rarefierea coloidului,
hipervascularizaie (etapa hiperplazic). Ulterior foliculii tiroidieni cresc i acumleaz coloid (stadiul
de gu coloid). Cu timpul ns prin epuizarea unor poriuni din tiroid aceasta va conine att
zone hipetrofice, ce pot deveni n condiiile creterii aportului de iod autonome, ct i zone
atrofice, degenarative, precum i zone de aspect normal (stadiul de gu adenomatoas). n
aceast faz se observ i fibroz, hialinizare, calcificri.
Dac la copii i persoanele tinere, gua este ntotdeauna difuz, la persoanele adulte,
tiroida mrit de volum conine i noduli tiroidieni. Acetia reprezint individualizarea unuia sau
mai multor teritorii ncapsulate, n cadrul unei gui pn atunci difuze (proliferare hiperplazic a
unor grupuri de foliculi).

Manifestri clinice
Anamneza trebuie s urmreasc locul de provenien al pacientului (din zona cunoscut a
fi endemic), eventualul consum de substane sau medicamente guogene, momentul apariiei i
ritmul de cretere al guii.
n majoritatea cazurilor, o gu redus n dimensiuni, la o persoan tnr, nu determin
apariia unor acuze subiective, n afara aspectului estetic. Senzaia de nod n gt sau disconfort

87
n regiunea cervical anterioar, tulburri de deglutiie sau dispnea sunt prezente n guile de
dimensiuni mari.
Examenul clinic prin inspecie i palpare trebuie s precizeze poziia, mrimea guii,
prezena nodulilor, consistena lor i a tiroidei n ansamblu, mobilitatea, sensibilitatea dureroas,
prezena ganglionilor limfatici laterocervicali i a fenomenelor compresive. Conform OMS,
clasificarea guii cuprinde:
Stadiul 0 -fr gu.
Stadiul I - gu palpabil.
o Ia - gua nu este vizibil n pozia normal a capului.
o Ib gu vizibil la extensia capului.
Stadiul II - gu palpabil i vizibil n pozia normal a capului, nu depete marginea
intern a muchiului sternocleidomastoidian
Stadiul III gu foarte mare, vizibil de la distana, depete marginea intern a
muchiului sternocleidomastoidian, se extinde pn la marginea inferioar a gtului
respectiv cartilajul tiroidian.
Stadiul IV gu gigant.
Consistena unei gui sau a nodulilor poate fi moale, elastic, ferm sau dur. Hipertrofia
poate afecta tiroida n totalitate sau poate cuprinde doar un lob (gu lobar). Din punctul de
vedere al localizrii ea poate fi situat la nivel cervical (cel mai frecvent), lingual (la baza limbii),
plonjant (migrare intratoracic, nu se poate palpa polul inferior), mediastinal (retrosternal, de
obicei fr conexiuni cu tiroida cervical). Mobilitatea guii cu deglutiia este de obicei pstrat iar
ganglionii loco-regionali (laterocervicali, submandibulari, sub- i supraclaviculari) abseni.

Explorri de laborator i paraclinice

De cele mai multe ori pacientul este eutiroidian cu valori normale ale fT3, fT4, TSH sau fT3
i TSH sunt uor crescui i fT4 sczut; anticorpi anti TPO, anti TG, anti TSH R sunt negativi.
RIC are valori crescute (tiroid avid de iod) iar TSG evideniaz un aspect pestri,
heterogen. Ecografia tiroidian reprezint cea mai sensibil metod de evalulare a volumului
tiroidian, de identificare i urmrire a eventulilor noduli. Uneori este nevoie i de alte metode
imagistice: radiografie toracic, RMN (de exemplu pentru regiunea mediastinal).

Diagnostic diferenial
Se face n primul rnd cu alte gui sporadice (acestea apar n zone cu aport de iod
suficient, datorit unor procese autoimune, substane guogene, medicamente sau chiar exces de
iod). Diagnosticul diferenial al guii endemice se face i cu tumori benigne (n special adenomul
toxic) sau maligne tiroidiene, n cazul n care dup o evoluie ndelungat n gua difuz apar unul
sau mai muli noduli tiroidieni, dar i cu alte formaiuni tumorale aprute n regiunea cervical
(chist de duct tireoglos, adenom paratiroidian, lipom, chist dermoid etc). Apariia durerii locale
pune n discuie o tiroidit acut sau subacut. Tiroidita cronic se deosebete n primul rnd
printr-o consisten mai ferm iar anticorpii antitiroidieni sunt pozitivi.

Evoluie i complicaii
O cretere marcat n volum a tiroidei poate determina fenomene compresive:
traheale (cu dispnee, tuse seac, tiraj, cornaj);
esofagiene (disfagie);
venoase locale (accentuarea circulaiei colaterale cervico-toracice, edem ale feei);
arteriale;
nervoase (sindromul Claude Bernard Horner).
Dezvoltarea guii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parial a aperturii
toracice, ducnd uneori la obstrucia circulaiei venoase, astfel nct dac pacientul este rugat s
ridice braele deasupra capului, aceast manevr ngustnd i mai mult apertura toracic va duce
n cteva minute la distensia venelor jugulare interne i apariia pletorei faciale (semnul

88
Pemberton). O alt complicaie care poate aprea n orice stadiu de dezvoltare a unei gui
este inflamaia ei, denumit strumit.
Nodulii din gua endemic pot suferi una din urmtoarele transformri:
transformarea toxic a unuia dintre noduli apare mai ales prin aport excesiv de iod:
administrarea unor medicamente cu coninut crescut, substane de contrast sau
suplimentarea iodului n alimente i ap.
transformarea chistic poate interveni adesea, evoluia ei ducnd la:
o chisturi seroase adevrate, formate prin coalescena macrofoliculilor al cror perete
s-a rupt i regreseaz;
o chisturi sero-hemoragice (hematocelul tiroidian). Se constat creterea brutal a
volumului unuia dintre noduli, adesea acut, dureros, prin ruperea capilarelor i
ptrunderea sngelui n esutul conjunctiv edemaiat.
transformare malign (foarte rar, poate aprea carcinomul folicular)

Tratament
Pentru reducerea volumului guii simple sau pentru oprirea creterii acesteia se poate
recurge la:
tratament conservator: cu iod, HT sau combinat;
intervenie chirurgical;
mai rar, administrarea RIT.
Doza de iod recomandat n tratamentul guii endemice, sub form de iodur de potasiu,
este ntre 100 i 300 mcg/zi, aceast terapie fiind indicat numai n guile recente,
oligosimptomatice, difuze i la vrste tinere (100-200 mcg/zi la copii, adolesceni, 200-300 mcg/zi
la adulii tineri, n sarcin sau luzie). Durata tratamentului este ntre 6 i 18 luni n funcie de
rspunsul terapeutic. Principala complicaie a acestei terapii este declanarea unei hipertiroidii
prin autonomie tiroidian, n special la persoanel vrstinice.
HT sunt administrai pentru supresia secreiei de TSH, care se realizeaz cu doze cuprinse
ntre 0,1 i 0,2 mg/zi (mai ales la vrstnici se ncepe cu doze mici de 12,5-25 g/zi). Tratamentul
este indicat n guile recente (endemice sau sporadice), mai ales dac se asociaz cu
hipotiroidie, unde rspunsul terapeutic este maxim, cu reducerea semnificativ a volumului
tiroidian (cu 30-40%), dar trebuie s dureze aproximativ un an. O alt indicaie o reprezint lipsa
de rspuns la administrarea preparatelor de iod. Se poate folosi i terapia combinat: HT + iod.
(75 -150 g/zi LT4 i 100-200 g/zi iod, de exemplu preparatul Jodthyrox cu 100 g T4 i 100 g
iod). Se acioneaz astfel att asupra hipertrofiei ct i hiperplaziei tiroidiene i se previne
scderea coninutului de iod intratiroidian (poate aprea daca se administreaz numai HT). La
persoanele vrstnice i cu afeciuni cardiace nu se poate obine ntotdeauna o supresie adecvat
a TSH cu HT, fr apariia efectelor adverse.
Tratamentul chirurgical se indic numai n condiiile prezenei fenomenelor compresive sau
a suspiciunii de malignizare (clinic sau la puncie biopsie). Profilaxia recidivelor
posttiroidectomie se face prin administrarea LT4 n doze de substituie la care se asociaz
preparatelor de iod
Gua endemic poate beneficia i de tratament cu iod radioactiv pentru reducerea
volumului guii, n special la persoanele n vrst, cu contraindicaii pentru terapia chirurgical
sau cu HT, pe considerentele prezenei afeciuniilor cardio-vasculare.

Cretinismul endemic (CE) i alte forme ale IDD

Termenul a fost introdus nainte de descrierea hipotiroidiei congenitale i de aceea exist
confuzii ntre acest termen i cel de mixedem congenital. Tablourile clinice ale celor dou entiti,
dei se suprapun n mare parte, nu sunt totui identice.
Cretinismul endemic desemneaz un sindrom neurologic congenital ce apare la cel puin
1% din locuitorii unei zone n care apare i gua endemic. Exist trei forme:
1. Forma neurologic manifestat prin:
o surditate sau surdo-mutitate;

89
 o tulburri neurologice cu spasticitate, contracturi ale membrelor i tulburri de
coordonare;
o strabism;
o retard mintal sever;
o de cele mai multe ori gu.
2. Forma mixedematoas prezint:
o retard mintal dar mai puin sever dect n forma neurologic;
o retard de cretere,
o dismorfism facial cu macrocefalie, facies caracteristic;
o modificri scheletice (digenezie epifizar), tulburri de dentiie;
o mixedem cu TSH mult , fT4 i atrofie tiroidian
3. Forma mixt
Dezvoltarea incomplet a cohleei, neocortexului cerebral i a corpus striatum (mai ales
putamen i globus pallidus), datorit lipsei de iod ntre sptmnile 12 i 30 de dezvoltare
intrauterin sunt rspunztoare de apariia manifestrilor neurologice. Pentru aceast ipotez
pledeaz corelarea severitii manifestrilor neurologice cu deficitul iodat i reducerea numrului
de cazuri cu aceast patologie, odat cu suplimentarea adecvat a iodului n alimente i/sau ap.
Pentru formele mixedematoase cu atrofie tiroidian, deficitul de iod se manifest mai trziu
n timpul sarcinii i postnatal. Exist i ali factori ce pot contribui la aceste manifestri: deficitul
de seleniu, consumul constant i exagerat de tiociani (cassava) i posibil intervenia unor
mecanisme imunologice.
Aportul insuficient de iod n perioada sarcinii poate determina retard mintal ca unic
manifestare sau modificri neurologice discrete iar mortalitatea infantil i neonatal este mult
mai crescut n zonele endemice.

Profilaxie i tratament
HT sunt indicai numai n contextul existenei hipotiroidiei sau a unei gui voluminoase.
Pentru prevenirea IDD, OMS are urmtoarele recomandri n ceea ce privete necesarul
zilnic de iod exprimat n micrograme sau mcg:
copii pn la 5 ani: 90 mcg/zi;
copii 6-12 ani 120 mcg/zi;
aduli 150 mcg/zi;
femei nsrcinate sau care alpteaz 250 mcg/zi.
Deficitul sever de iod apare n cazul n unui aport sub 20 mcg/zi dar chiar i un deficit uor
de iod (aport de iod ntre 50 i 90 mcg/zi) se poate nsoi de creterea n volum a tiroidei i
dificulti n procesele de nvare la copii.
NB: n zonele cu iod suficient aceste modificri pot aprea i n condiiile n care femeia
nsrcinat nu crete aportul de iod pe aceast perioada, corespunztor necesarului crescut.
Suplimentarea iodului n alimentaie se poate face prin:
Iodarea srii: introducerea a 20-50 mg de iod/kg clorur de sodiu, sub forma iodurii de
potasiu sau KIO3. Este necesar i iodarea srii folosit pentru furajele animalelor i n
industria alimentar.
Folosirea de ulei iodizat (injectabil sau per os) sau tabletelor de iodur de potasiu n
perioadele cu necesar crescut, prin administrare:
o sptmnal (tablete de 1 mg: tb/sptmn pn la 6 ani; 1tb/sptmn ntre
7 i 14 ani, 2 tb/ sptmn la gravide i luze),
o zilnic (tablete de 100-200 mcg).
Iodarea apei potabile i de irigaii.
Se impune monitorizarea suplimentrii adecvate cu iod la nivel populaional prin
determinarea periodic a ioduriei, valorilor TSH i volumului tiroidian la un numr mare de
persoane din diferite regiuni.

Funcia tiroidei n bolile nontiroidiene

90
 La pacienii internai cu diferite boli nontiroidiene severe, n special la cei care necesit
terapie intensiv, apar frecvent diferite modificri ale hormonilor tirodieni periferici i ale TSH. n
primul rnd se descrie o inhibare a 5 deiodinazei cu reducerea consecutiv a T3. La aceasta se
poate asocia o scdere a T4 i chiar a TSH. Pacienii erau considerai eutiroidieni (sindromul mai
poate fi regsit cu denumirea de euthyroid sick syndrome), dei de fapt se pare c exist o
hipotiroidie central dobndit, avnd un caracter adaptativ de reducere a catabolismului tisular
excesiv. Cauza acestor modificri este complex: glucorticoizii endo- i exogeni pot contribui la
inhibarea 5 deiodinazei periferice, administrarea medicaiei care influeneaz dozrile hormonale,
citokinele eliberate etc. Tratamentul acestor pacienii cu HT nu a adus beneficii.

Sindroamele de rezisten la hormoni tiroidieni sau TSH

Sindromul de rezisten la HT (RHT) este un sindrom cu transmitere autozomal dominant care

se manifest printr-o sensibilitate redus a esuturilor int la hormonul activ T3. Se suspicioneaz
n situaia n care, la o persoan fr medicaie, att fT4 ct i fT3 sunt crescute, dar TSH este
normal sau doar puin crescut iar administrarea de doze suprafiziologice de T4 sau T3 nu se
nsoete de o supresie adecvat a TSH. Clasificarea clinic cuprinde:
Rezistena periferic;
Rezistena hipofizar;
Rezistena generalizat.
Din punct de vedere clinic pot aprea semne clinice de hipo- sau hipertirodie sau pacientul
poate s nu aib nici un semn clinic. Cele mai frecvente semne i simptome sunt:
Gua;
Deficitul de atenie i hiperactivitate (ADHD);
Disfuncii emoionale;
Infecii recurente ale urechii i gtului.
Mai pot aprea:
Tahicardia;
ntrziere n maturarea osoas;
Hiperkinezie;
Tulburri de nvare;
Retard mintal (IQ<70);
Statur mic i BMI redus.
Diagnosticul diferenial se impune n primul rnd cu adenomul hipofizar secretant de TSH
dar i cu defectele n transportul HT (de exemplu: hipertiroxinemia disalbuminemic familial,
excesul de TBG etc). Majoritatea pacienilor nu necesit tratament, dar n cazurile n care
rezistena este mai accentuat n periferie dect la nivel pituitar, administrarea HT poate fi
benefic. De evitat folosirea ATS care poate nrutii simptomatologia!
Sindromul de rezisten la TSH se transmite autozomal dominat sau recesiv i n mod
caracteristic prezint o tiroid hipoplazic cu TSH crescut, fT4 i fT3 cu valori normale sau foarte
puin sczute.
Exist trei fenotipuri:
Forma cu afectare parial a funciei receptorului, pacienii rmn eutiroideni datorit
creterii TSH.
Forma cu afectare funcional mai sever determin hipotiroidie subclinic.
Absena total a funciei receptorului cu hipotiroidism sever.
Tratamentul este indicat numai n ultimele dou forme.

Afeciunile tiroidei n sarcin

Principalele modificri fiziologice ce afecteaz funcia tiroidian la femeia gravid sunt

reprezentate de:

91
 Dublarea concentraiei serice a TBG (thyroxine-binding-globuline) ca urmare a stimulrii de
ctre estrogeni a produciei sale dar i a reducerii metabolizrii. Creterea TBG va
determnina creterea TT4 i TT3 dar nu i a fraciunilor lor libere.
Creterea hCG seric care are i o activitate slab de stimulare a tiroidei (TSH-like). hCG
atinge un maxim la 10-12 sptmni. n aceast perioada fT4 i fT3 pot crete uor, de
obicei fr a depi limita superioar a normalului iar concentraia TSH scade
corespunztor.
La ft, n sptmnile 10-12 de sarcin, apare TSH-ul fetal i tiroida fetal este capabil s
concentreze iodul i s sintetizeze iodotironine, dar sinteza propriu zis de HT apare de abia n
sptmnile 18-20, dup care secreia tiroidei fetale crete constant.
Imediat dup natere TSH-ul seric la nou nscut crete la valori de 50 - 80 mU/L i apoi
scade la 10 - 15 mU/L n decursul primelor 48 de ore, iar T3 i T4 seric cresc i ele la valori ce
depesc uor valorile normale ale adultului.
Suplimentarea cu iod pe perioada sarcinii la femeile gravide trebuie s se fac astfel nct
aportul s nu depesc 300 mcg/zi. Un exces marcat de iod n sarcin poate determina gu i
hipotiroidism la ft iar deficitul de iod este rspunztor de apariia cretinismului endemic sau a
retardului mintal.

Hipertiroidia n sarcin, la ft i nou-nscut

Orice form clinic de hipertiroidism poate aprea n sarcin, ns BBG reprezint cea mai
frecvent cauz (poate complica 0.2% din sarcini). Manifestrile clinice sunt aceleai: gu,
oftalmopatie dar tahicardia, aspectul tegumentelor, scderea ponderal, dispneea sau termofobia
sunt greu de difereniat de manifestrile nespecificice similare care apar n sarcin. n ultimele
sptmni de sarcin, severitatea bolii se reduce dar poate recidiva dup natere.
n sarcin ns poate s apar i hipertiroidismul mediat de hCG:
Tireotoxicoza tranzitorie gestaional, cu hipertiroidism subclinic poate dura pna la
sfritul primului trimestru de sarcin dar nu necesit tratament.
Hiperemesis gravidarum un sindrom ce asociaz greuri i vrsturi cu scdere
concomitent cu mai mult de 5% din greutate. Nivelul estradiolului plasmatic i al hCG
sunt mult crescute, n acest context apare i tireotoxicoza. Nu necesit tratament
specific cu ATS.
Hipertiroidismul trofoblastic apare n cazul prezenei molei hidatiforme (afeciune
benign) dar care se poate transforma n coriocarcinom. n ambele se descriu nivele
crescute ale hCG sau izoforme anormale, poate aprea i gua difuz i semne clinice
de hipertiroidsm.
Hipertiroidia gestaional familial.
Diagnosticul de hipertiroidie n sarcin este dificil, trebuie fcut n context clinic i paraclinic
(n primul rnd TSH < 0.01mUI/L). Sarcinile mamelor cu BBG necesit monitorizare embrio-fetal
special (frecvena cardiac i urmrirea creterii). Hipertiroidia incorect tratat n sarcin poate
determina apariia de:
Avorturi spontane i mortalitate neonatal;
Preeclamsie;
Nateri premature;
Insuficien cardiac;
Greutate mic la natere.
Tratamentul n formele de hipertiroidie nemediate prin hCG se face cu :
Betablocante: Atenolol 50 mg -1 tb/zi, n formele uoare, pe termen scurt, deoarece
crete riscul de avort spontan.
ATS: este de preferat utilizarea Propiltiouracilului n doze minime (capabile s menin fT4
la limita superioar a normalului) cu monitorizare hormonal lunar.
Administrarea iodului radioactiv este contraindicat.
Ablaie chirurgical numai n situaii de excepie,de exemplu: contraindicaii pentru ATS dar
numai dup cel de-al doilea trimestru de sarcin.

92
 Hipertiroidia fetal i neonatal apare la 2% din copiii femeilor cu BBG care rmn
nsrcinate (indiferent de statusul hormonal al mamei). Frecvena cardiac fetal depete 160
bti/minut i apare i gu. Atc TSH-R care trec bariera feto-placentar sunt responsabili de
aceast simptomatologie. Se impune administrarea ATS la mam. Hipertiroidia fetal poate
determina apariia retardului mintal.
La nou nscut manifestrile clinice sunt greutate redus, tahicardie, iritabilitate,
hepatosplenomegalie, gu uneori cu fenomene compresive, agitaie marcat, insuficien
cardiac.
Dac mama nu este sub tratament cu ATS, manifestrile sunt de la natere. Nou nscuii ai cror
mame iau ATS pot fi eutiroidieni sau chiar hipotiroidieni la natere i dezvolt ulterior, la cteva zile
chiar sptmni, simptomatologia descris (pe msur ce ATS, care au ajuns la nou-nscut, sunt
eliminate).
Indiferent de debut, boala este autolimitat, dup 3-12 sptmni, atc TSH-R materni
dispar din circulaia copilului. Pe aceast perioad de hipertiroidie ns este nevoie de tratament
cu PTU 5-10 mg/kgcorp/zi sau Metimazol 0,5-1 mg/kgcorp/zi, Propranolol 1 mg/kgcorp/zi n 3
prize cu dozarea frecvent a fT4 i fT3 i reducerea treptat a dozelor n funcie de rspuns.
Formele severe pot beneficia i de administrarea de glucocorticoizi sau de iod sub forma
picturilor Lugol dup nceperea tratamentului cu ATS. Complicaii tardive descrise:
craniosinostoz, retard de cretere, tulburri de comportament, hiperactivitate.
Mult mai rar hipertiroidia neonatal este persistent i se datoreaz unor mutaii activatoare
a receptorului pentru TSH sau sindromului McCune Albright. n aceste cazuri se impun msuri
terapeutice ablative (chirurgie sau RIT).

Hipotiroidia n sarcin
Hipotiroidia clinic manifest se nsoete de cicluri anovulatorii i de avorturi spontane
recurente. n situaia n care apare totui o sarcin, exist de asemenea riscul de:
Preeclampsie i hipertensiune;
Hemoragie postnatal;
Nateri premature;
Greutate mic la natere;
Mortalitate i morbiditate perinatal;
Afectarea neuropsihic i cognitiv.
Aceasta din urm poate s apar la ft i n cazul n care exist doar o hipotiroidie
subclinic la mam. Femeile cu hipotiroidie tratat nainte de sarcin trebuie s creasc doza de
L-Thyroxin cu 25-50%, datorit creterii n greutate, creterii TBG, a activitii de tip deiodinaz
placentar, transferului de T4 la ft.
Monitorizarea tratamentului se face la 4-6 sptmni, avnd drept int meninerea TSH la
valori sub 2,5 mU/L in primul trimestru al sarcinii (acelai prag se recomand i preconcepional !!)
i ulterior pentru restul sarcinii la valori sub 3,0 mU/L. Femeile cu eutiroidie, dar cu anticorpi anti
TPO pozitivi, pot dezvolta hipotiroidie subclinic n sarcin i au un risc mai mare de avorturi
spontane.

Nodulii tiroidieni i guile n sarcin

Excreia urinar a iodului n sarcin este crescut, iodul plasmatic poate scdea datorit
transferului fetal dar i ca urmare a creterii cleararance-ului renal matern. Din aceast cauz,
apariia guii n sarcin este frecvent, mai ales n zonele endemice. Profilaxia cu iod n sarcin i
pe perioada alptrii este ca atare obligatorie, nu numai la femeile din zone considerate endemice
(doze de 200-250 g/zi iod)
Apariia unui nodul tiroidian la o gravid, beneficiaz de aceiai abordare diagnostic ca n
lipsa sarcinii. (excepie RIC i TSG care sunt contraindicate). Ca urmare a evoluiei lente a
carcinomului tiroidian difereniat, n cazul evidenierii la puncie biopsie a unei leziuni citologice
suspecte sau maligne de cele mai multe ori intervenia chirurgical se temporizeaz pn dup
natere. Dac totui aceasta este necesar, semestrul II de sarcin este perioada optim.
93
94
 GLANDELE PARATIROIDE I METABOLISMUL FOSFOCALCIC

Rapel anatomic, histologic i embriologic

Glandele paratiroide, de cele mai multe ori n numr de 4, au o localizare variabil, n

spatele glandei tiroide, la nivelul fiecrui pol superior i inferior al lobilor tiroidieni. Glandele
supranumerare (12-15% din populaia normal prezint 5 glande paratiroide) la nivel cervical sau
mediastinal, pot determina dificulti clinice de localizare a sursei unei hipersecreii de
parathormon (PTH). n general o gland paratioroid cntrete ntre 30 i 50 mg, avnd n medie
dimensiuni de 6/3/1 mm. Vascularizaia lor este asigurat de arterele tiroidiene.
Din punct de vedere embriologic, paratiroidele superioare deriv din poriunea dorsal a
celei de-a patra pungi brahiale, iar cele inferioare mpreun cu timusul din a treia pung brahial.
La nivel histologic, n paratiroidele normale se descriu:
celule epiteliale principale, denumite chieff cells, cu rol de a secreta PTH;
celule oxifile, mai mari i cu citoplasma abundent, n numr relativ redus (i aceste
celule conin PTH, probabil fiind n faz de repaus);
celule adipoase, se acumuleaz cu naintarea n vrst.

Biosinteza i reglarea PTH

PTH este un polipeptid alctuit din 84 de aminoacizi, a crui gen este localizat pe
cromozomul 11. Aceasta codific un precursor denumit pre-proPTH, care are pe lng cei 84 de
aminoacizi o secven pre sau secvena semnal, alctuit din 23 de aminoacizi i un reziduu
alctuit din 6 aminoacizi, secvena pro. Secvena semnal este clivat n interiorul reticulului
endoplasmatic iar secvena pro la nivelul aparatului Golgi, PTH-ul matur, PTH (1-84) fiind
concentrat la nivelul granulelor secretorii intracelulare-
Orice modificare a calciului plasmatic ionic este detectat i influeneaz secreia de PTH
prin intermediul unui sistem de tip feedback negativ. La nivelul celulelor principale paratiroidiene
se gsete un receptor sensibil la calciu (CaSR), din familia receptorilor cuplai cu proteina G.
Hipercalcemia hipocalciuric familial benign (HHFB), apare ca urmare a unor mutaii
inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene.
O cretere a Ca+2 plasmatic stimuleaz, prin legarea la acest receptor, fosfolipaza C (PLC)
i inhib adenilat ciclaza (AC), creterea fosfatidilinozitolului trifosfat (PI 3) i reducerea
concentraiei AMPc va avea un efect de inhibare a eliberrii PTH. Reversul acestui fenomen se
produce odat cu scderea Ca+2
Forma curbei doz rspuns ntre PTH i Ca ionic este reprezentat n figura nr. 1 i
prezint n mod caracteristic o form sigmoidian. Sensibilitatea celulelor paratiroidiene la
modificrile calcemiei este maxima n intervalul corespunztor valorilor normale ale Ca +2 ionic (1.0
-1.3 mmol/L). Punctul de setare (set-point) este valoarea calcemiei la care inhibarea PTH este la
jumtare din valoarea maximal.

95
 Punct de setare

Figura nr. 3.1. Relaia dintre Ca ionic i PTH

Secreia de PTH poate fi modificat de catecolamine (acestea stimuleaza secretia de PTH

prin intermediul receptorilor beta-adrenergici) sau de ionii de Mg (hipomagneziemia prelungita
inhiba secretia PTH). Expresia genei PTH i deci sinteza acestuia este influenat de Ca +2, dar
mai ales de 1,25 (OH)2D3. Creterea acestei forme active a vitaminei D, inhib dramatic
transcripia genei PTH. Analogii de vitamina D sunt folosii n tratamentul hiperparatiroidismului
secundar la pacienii dializai cu osteodistrofie renal.

Metabolizarea i mecanismul de aciune al PTH

PTH intact are un timp de njumtire n circulaie de 2-4 minute, fiind metabolizat
predominant la nivel hepatic i renal. Att la aceste nivele ct i la nivelul glandelor paratiroide,
PTH-ul intact (1-84) sufer o degradare proteolitic n fragmentul carboxiterminal (considerat
inactiv) i cel amino terminal. PTH-ul intact i fragmentul carboxiterminal pot fi eliberate i de la
nivelul glandei paratiroide, ultimul putndu-se acumula n insuficena renal cronic. Aciunea
clasic a PTH se realizeaz prin intermediul poriunii aminoterminale dar la ora actual se discut
i despre funcia fragmentului carboxiterminal i a altor fragmente derivate din hormonul intact,
care par a nu fi metabolic inerte, avnd probabil chiar receptori proprii. Prezena concomitent n
plasm a acestor fragmente circulatorii i a hormonului integru este responsabil de dificultiile
dozrii PTH. La ora actual, chiturile de dozare a PTH-ului integru implic metode
imunoradiometrice cu doi anticorpi specifici sau tehnici de imunochemilumininscen. Valorile
normale ale PTH cu aceste metode sunt cuprinse ntre 10 i 60 pg/mL (1-6 pmol/L).

Mecanismul de aciune al PTH

Aciunea PTH la nivel tisular se realizeaz prin intermediul a dou tipuri de receptori:
Receptorii de tip 1 pentru PTH i peptidul nrudit (PTH related peptide - PTHrp),
abundeni la nivel renal i osos, fac parte din superfamilia receptorilor cuplai cu proteina
G
Receptorii de tip 2 cu afinitate strict pentru PTH.
Principala funcie a PTH este aceea de a regla nivelul plasmatic al Ca ionic printru-un efect
concertat la trei nivele:
1. Intestinal creterea absorbiei de Ca +2 i fosfor dar indirect prin stimularea sintezei renale
de 1,25 (OH)2 D3, metabolitul activ al vitaminei D (calcitriol).
2. Renal - creterea resorbiei Ca+2, predominant la nivelul nefronului distal, concomitent cu
scderea resorbiei tubulare de fosfor (mai ales la nivel proximal) i bicarbonai.

96
 3. Osos efectul este complex, direct i indirect, putnd fi sumarizat n creterea turn-overului
osos prin stimularea formrii dar mai ales a resorbiei osoase. PTH-ul determin creterea
numrului osteoblastelor i osteoclastelor. Expunerea continu la nivele crescute de PTH
(de exemplu n hiperparatioridism) va determin n primul rnd creterea resorbiei osoase;
administrat intermitent i n doze care s creeze concentraii serice mari pentru 1-2 ore,
zilnic, PTH va stimula mai mult formarea osoas. Osteoblastele au receptori ptr PTH i
reprezint mecanismul principal prin care acesta i exercit efectul osteoformator;
osteoclastele ce induc resorbie osoase nu au astfel de receptori i vor fi recrutate i
activate de citokinele eliberate de la nivelul osteoblastelor

Hiperparatiroidismul primar (HPTP)

Etiopatogenie
Apare datorit unei secreii excesive de PTH aprut ca urmare a:
adenomului paratiroidian, n 80-90% din cazuri, alctuit din celule chieff, mai rar din
celule oxifile. Poate fi unic sau multiplu;
hiperplaziei glandelor paratiroide n 6-10%;
carcinomului paratiroidian, rar n 1-2% din cazuri.
Hiperparatiroidismul primar poate fi sporadic sau familial. Forma ereditar, familial poate
aprea izolat (hiperparatiroidismul fiind unica manifestare clinic) sau asociat cu alte neoplazii
endocrine n cadrul sindromului MEN 1(determinat de mutaii inactivatoare ale genei de supresie
a creterii tumorale ce codific menina, situat pe cromozomul 11, de obicei apar tumori hipofizare
i pancreatice) sau MEN 2A (datorat unor mutaii activatoare ale protooncogenei RET de pe
cromzomul 10, asociaz carcinom medular tiroidian i feocromocitom). Sindromul
hiperparatiroidism-tumor mandibular (hyperparathyroidism jaw tumor (HPT-JT) syndrome)
apare n familiile cu tumori ale glandelor paratiroide (uneori carcinoame) n asociere cu tumori
benigne ale mandibulei.
Inciden medie a acestei afeciuni este de 45/100.000 de locuitori fiind de dou ori mai
frecvent la femei peste 45 de ani.
Din punct de vedere patogenic nu este vorba ntotdeauna de o autonomie complet a
celulelor paratiroidiene, ci uneori doar de o deplasare la dreapta a punctului de setare la nivelul
curbei calciu ionicPTH, responsabil de severitatea hipercalcemiei n HPTP. Hipersecreia de
PTH i relativa sa nonsupresibilitate sunt determinate de masa tumoral (creterea numrului de
celule paratiroidiene), dar i de modificrile funcionale la acest nivel n primul rnd reducerea
expresiei receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. Mutaii inactivatoare n
gena ce codific acest receptor determin hipercalcemia hipocalciuric famililal benign (HHFB),
dar mutaii somatice sunt descrise foarte rar n adenoamele sporadice.
n adenoamele paratioridiene celulele tumorale sunt monoclonale iar modificri de tip ctig
de funcie n unele oncogene (cea mai cunoscut fiind gena ciclinei D1, CCND1, sau PRAD1 -
parathyroid adenomatous 1) sau de tip pierdere a funciei n gene supresoare a creterii
tumorale sunt prezente nc din stadiile incipiente ca urmare a unor rearanjamente cromozomiale
sau altor modificri genetice. Cauza declanrii HPTP sporadic poate fi evideniat numai ntr-un
numr relativ redus de cazuri. Dintre acestea iradierea n zona cervical poate constitui un factor
predispozant pentru apariia HPTP, dar numai dac se depete doza de 12 Gy.

Manifestri clinice
Pacienii cu HPTP se pot prezenta clinic sub forma uneia din urmtoarele patru variante:
1. hipercalcemie asimptomatic detectat ntmpltor;
2. hipercalcemie simptomatic;
3. n cursul evalurii pentru osteoporoz/osteopenie sau nefrolitiaz;
4. sub forma osteitei fibrochistice sau crizei paratiroidiene mai rar.
Prezentarea clinic a pacienilor cu HPTP s-a modificat mult n ultimele decade, formele
diagnosticate tardiv cu leziuni osoase severe i/sau litiaz renal recurent fiind nlocuite de forme
mult atenuate, oligosimptomatice.
97
 Spectrul manifestrilor clinice include att manifestri ale hipercalcemiei ct i alte
hipersecreiei de PTH, distincia clar dintre cele dou nefiind totdeauna posibil.
Hipercalcemia determin manifestri la nivel:
Renal:
o Poliurie osmotic, polidipsie;
o Diabet insipid nefrogen;
o Nefrolitiaz, nefrocalcinoz (calculi de fosfai, oxalai de Ca);
o Acidoz tubular renal distal; infecii urinare, hidronefroz;
o Insuficien renal acut i cronic.
Gastrointestinal:
o Greuri, vrsturi uneori incoercibile,
o Anorexie;
o Motilitate intestinal redus i constipaie;
o Pancreatit, ulcer peptic - dureri abdominale;
o Epulis tumor gingival;
o Edentaie parial sau total.
Muscular i scheletic:
o Astenie i miopatie proximal;
o artrite,
Neurologic:
o Scderea capacitii de concentrare, depresie;
o Confuzie, astenie psihic marcat;
o Stupoare, com n formele severe.
Cardiovascular:
o Scurtarea intervalului QT, aplatizarea undei T;
o Bradicardie;
o Hipertensiune.
n hiperparatiroidism pe lng aceste semne apar i cele determinate de excesul propiu-zis
de PTH, la care se pot asocia modificri biochimice specifice:
Boala osoas, expresia resorbiei osteoclastice crescute determin:
o dureri osoase,
o demineralizare osoas generalizat, osteopenie sau osteoporoz cu fracturi i
deformri osoase - osul trabecular (old, radius) fiind mai afectat dect cel cortical
(vertebre),
o osteita fibrochistic clasic cu
resorbie subperiostal, mai ales la nivelul falangelor,
formarea de chisturi osase;
apariia de tumori brune, alctuite predominant din osteoclaste i esut fibros;
risc crescut de fracturi.
Nefrolitiaza apare att datorit hipercalciuriei ct i excesului de PTH care determin
creterea calcitriolului;
Hipofosfatemia i hipomagneziemia;
Hiperuricemia, gut sau pseudogut (condrocalcinoza dureroas),
Anemia;
Acidoz tubular renal proximal.

Explorri de laborator i paraclinice

Evidenierea unei valori crescute a calcemiei peste 11 mg% - este important.
Simptomatologia poate fi absent n cazul unei hipercalcemii uoare <12 mg% (3 mmol/L), iar
aceasta poate fi doar intermitent n stadiile incipiente ale bolii, ceea ce face necesar dozarea
repetat a calcemiei.

98
 O calcemie ntre 12 i 14 mg% poate fi bine tolerat cronic dar o cretere acut la aceste
concentraii se nsoete ntotdeauna de simptome precum poliurie, polidipsie manifestri gasto-
intestinale i psihiatrice. Deficitul concomitent de vitamin D (aport insuficient, expunere la raze
UV neadecvat) poate masca hipercalcemia care va deveni evident la corectarea
hipovitaminozei D.
Alte explorri de laborator utile pentru precizarea diagnosticului sau complicaiilor
hiperparatiroidismului:
Dozarea PTH prin metode adecvate evideniaz o valoare inadecvat crescut a acestuia
n raport cu valoarea calcemiei serice.
Fosfatemia este sczut (sub 0,6 mmol/L sau 2,5 mg/dl), hiperfosfaturie (peste 700 mg/24
ore)
Calciuria crescut (peste 300 mg/24 ore) se evideniaz la aproximativ 40% din pacieni,
restul avnd valori normale. E important i rata cleararance-ului Ca/creatinin care n
HPTP depete 0,02.
Acidoz hipercloremic.
Metaboliii vitaminei D datorit prevalenei crescute a deficitului de vitamina D la pacienii
cu HPTP se recomand dozarea la toi pacienii a 25OHD; la cei cu valori sczute (20
ng/mL [50 nmol/L]) este necesar substituia adecvat cu preparate de vitamina D i
reevaluare
Markerii de resorbie osoas (vezi osteoporoza) nu sunt necesari pentru diagnostic, pot fi
crescui n formele severe.
Creatinina seric indic gradul de afectare a funciei renale.
Densitatea mineral osoas poate pune diagnosticul de osteoporoza secundar. Trebuie
efectuat att la nivelul coloanei vertebrale ct i la old sau n 1/3 distal a radiusului.
Radiografii osoase pentru evidenierea resorbiei osoase subperiostale (flange proximale,
distale, clavicule, coaste), aspectul de sare i piper la nivelul calotei craniene n special
n formele severe.
Ecografii i radiografii abdominale cu scopul vizualizrii eventualei litiaze renale.
Explorrile paraclinice pentru localizarea sursei excesului de PTH cuprind ecografia,
tomografia computerizat i rezonana magnetic nuclear dar i scintigrafia cu taliu techneiu
seleniu-metionin, tehneiu-99m-sestamibi (de substracie), SPECT sau MIBI-SPECT (Sestamibi-
single photon emission computed tomography) sau dozarea intraoperatorie a PTH din diverse arii
de drenaj al paratiroidelor.

Diagnosticul pozitiv i diferenial

Diagnosticul pozitiv se pune n condiiile unei calcemii crescute (sau la limita superioar a
normalului) asociate unei valori crescute de PTH.
Diagnosticul diferenial se suprapune peste etiologia hipercalcemiei. Hipercalcemia (HC)
reprezint o problem clinic frecvent. Etiologia hipercalcemiei este foarte variat, din punct de
vedere fiziopatologic ea poate fi determinat de: accentuarea resorbiei osoase, de scderea
eliminrii renale, de creterea absorbiei la nivel intestinal a calciului sau de o combinaie a
acestor factori. Cauzele hipercalcemiei sunt:
1. Bolile maligne, n acest context, hipercalcemia poate fi determinat de:
PTHrp (tumori solide, leucemia adultului cu celule T);
sintez crescut de 1,25(OH)2 D3 (limfoame);
secreia ectopic de PTH (rar);
osteoliza local (mielom multiplu, leucemii, limfoame, , tumori solide fr
metastaze).
2. Hipercalcemia hipocalciuric familial benign (HHFB), cu debut n copilrie dar cu
simptomatologie redus. Apare ca urmare a unor mutaii inactivatoare ale receptorului
sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene.
3. Sarcoidoza i alte afeciuni granulomatoase datorit creterii sintezei de calcitriol de ctre
celulele mononucleare granulomatoase.

99
 4. Anumite endocrinopatii:
Tireotoxicoza (prin resorbie crescut);
Insuficiena adrenal (datorit hemoconcetraiei);
Acromegalia
Feocromocitomul;
5. Administrarea unor medicamente:
a. Intoxicaia cu vitamina A (resorbie osoas crescut datorit creterii IL 6) sau
vitamina D (crete absorbia intestinal a Ca i resorbia osoas);
b. Diuretice tiazidice (datorat scderii calciuriei);
c. Litiu (prin hiperparatiroidism);
d. Teofilina;
e. Teriparatida.
6. Sindromul lapte alcaline la pacienii cu ulcer (abort crescut de carbonat de Ca, alcaloz
metabolic i insuficien renal)
7. Imobilizarea prelungit
A doua cauz de hipercalcemie, dup HPTP, din punct de vedere al frecvenei, este
reprezentat de bolile maligne. Distincia dintre hipercalcemia paraneoplazic i HPTP este de
obicei evident, totui n unele cazuri numai dozarea PTH poate face diferena. n bolile maligne,
de obicei PTH are valori nedetectabile sau deosebit de sczute, deoarece n majoritatea cazurilor
un polipeptid nrudit cu PTH, PTH-related peptide este responsabil de hipercalcemie.
Deosebit de important este diferenierea dintre dintre HPTP i cel secundar care uneori
poate fi dificil. n hiperparatiroidismul secundar creterea PTH se face iniial n urma unui rspuns
fiziologic la scderea calciului seric. Astfel de situaii apar n
o insuficiena renal cronic (IRC) datorit sintezei deficitare de calcitriol i
hiperfosfatemiei care va stimula direct secreia de PTH;
o scderea aportului de calciu;
o malabsorbie (determinat de deficitul de vitamina D, boala celiac, chirurgie
bariatric);
o pierderi renale de calciu, de exemplu prin administrarea diureticelor de ans;
o inhibarea resorbiei osoase, n special medicamentos vezi tratamentul
osteoporozei.
Dac ns aceasta scdere persist un timp ndelungat apare hiperplazia glandelor
paratiroide i modificarea punctului de setare Ca-PTH. n acest context hipersecreia persistent
de PTH devine autonom i se asociaz cu hipercalcemie (hiperparatiroidism teriar).
Aspectul radiologic din HPTP trebuie difereniat de cel din boala Paget osoas,
osteoporoze de alte cauze, metastaze osoase.

Evoluie, complicaii i prognostic

Evoluia este de obicei lent, simptomatologia instalndu-se treptat, odat cu creterea
calcemiei. Dintre complicaiile cronice cele mai redutabile sunt insuficiena renal cronic (IRC) i
fracturile osoase patologice.
Complicaia acut de temut este criza paratiroidian, manifestat printr-o cretere marcat
a calcemiei, peste 15 mg%, nsoit de disfuncii ale SNC (agitaie psihic, delir, confuzie, com),
greuri, vrsturi, pancreatit acut. Factorii declanatori sunt infeciile intercurente, infarctul ntr-
un adenom paratiroidian. Decesul poate aprea datorit insuficienei renale acute sau opririi
cordului n sistol.

Tratament
Tratamentul curativ al HPTP este n esen chirurgical. Se poate opta pentru:
explorarea cervical bilateral, cu vizualizarea celor 4 glande paratiroide n caz de
hiperplazie paratiroidian. Se extirp 3 paratiroide i din cea de-a patra, cu
implantul subcutan al uneia dintre glandele extirpate,

100
 adenomectomie paratiroidian - se poate realiza i minim invaziv dar necesit o
localizare foarte precis preoperatorie a acestuia, completat de dozarea PTH
intraoperator.
Postoperator poate aprea sindromul hungry bones (oase avide de calciu ca urmare a
demineralizrii) caracterizat prin hipocalcemie sever tranzitorie.
Exist controverse legate de necesitatea interveniei chirurgicale la pacienii cu HPTP i
calcemii uor crescute, asimptomatici sau oligosimptomatici. Indicaiile actuale pentru tratamentul
chirurgical la aceti pacieni sunt:
valori ale calcemiei cu cel puin 1mg/dl mai mari dect limita superioara a normalului
clearance de creatinin <60 mL/min
osteoporoza, cu scor T<-2.5 la oricare din cele trei situsuri de determinare a densitii
mineral osoase (coloana vertebral, radius, old) i/sau fractur de fragilitate
vrst sub 50 de ani
Msurile nemedicamentoase pe care trebuie s le ia acetia sunt:
Evitarea imobilizrii i promovarea activitii fizice;
Reducerea moderat a aportului de calciu alimentar (la aproximativ 800 mg/zi).
Reducerea sever a calciului alimentar nu se indic!
Evitarea diureticelor tiazidice i a litiului;
Hidratare adecvat (minim 2 litri/zi) pentru prevenirea nefrocalcinozei;
Aport suficient de vitamina D 400-600 UI/zi.
Monitorizarea periodic n vederea evidenierii unei eventuale progresii a bolii i reevalurii
indicaiei de tratament chirurgical implic: msurarea calciului seric i a creatininei anual i a
densitii osoase la 1-2 ani.Terapia medicamentoas nu este standardizat dar pot fi benefice:
Adminstrarea preparatelor estrogenice la femeile n postmenopauz (5-10 micrograme
etinil estradiol);
Bifosfonaii de exemplu alendronat sodic trihidrat 70 mg/sptmn;
Raloxifenul, modulator selectiv al receptorilor de estrogeni 60 mg/zi
Cinacalcet un preparat calcimimetic ce acioneaz prin stimularea receptorului sensibil
la Ca de la nivelul paratiroidelor- 2X 30-50 mg/zi. Se folosete pentru reducerea PTH n
hiperparatiroidismul secundar din insuficiena renal.
n cazul unei calcemii de peste 14 mg% sau a unei simptomatologii severe (criza
hipercalcemic) este necesar:
Hidratare adecvat i rapid, cu soluii saline izotone, urmat de administrarea
Furosemidului 40 mg IV, la 4-6 ore, odat cu restabilirea euvolemiei.
Ulterior se poate administra IV medicaia antiresorbtiv: Pamidronat (Aredia 60-90 mg,
n 2 ore) sau Acid Zolendronic (4 mg, n 15 minute).
Se mai pot folosi asociat Calcitonina administrat SC sau IM n doze de 4 UI/kgcorp/zi,
cu efect de scdere a calcemiei dar cu riscul de tahifilaxie dup 48 de ore.
Administrarea glucocorticoizilor: Hidrocortizon hemisuccinat 100 mg IV la 4-6 ore
numai n hipercalcemiile din intoxicaia cu vitamina D, sarcoidoz sau limfom.
Hemodializ n insuficien renal acut.
Intervenia chirurgical pentru ndeprtarea sursei excesului de PTH se face imediat ce
starea pacientului o permite.

Hipoparatiroidismul (hPT):

Principalele cauze de hipoparatiroidismul (hPT) sunt:

o Iatrogen postchirurgical; poate fi i tranzitor ca urmare a hiperplaziei
compensatorii a esutului restant.
o Postiradiere cu I131;
o Idiopatic;
o Ereditar cu transmitere autozomal dominant (mutaii activatoare n gena
receptorului sensibil la Ca), recesiv (mutaii n gena PTH) sau legat de X;
101
 sindromul Di George (lipsa dezvoltrii perechii a 3-a brahiale, asociaz
imunodeficien, datorit absenei concomitente a timusului, malformaii
cardiace i sindrom dismorfic); afeciuni mitocondriale (se asociaz cu
miopatii);
o Autoimun izolat (anticorpi anti CaSR pot fi pozitivi) sau ca parte din sindromul
autoimun pluriglandular tip I (prezint asociat candidoz, distrofie ectodermal
i alte afeciuni autoimune endocrine precum i insuficiena cortico-
suprarenalian primar, tiroidit cronic);
o Infiltrativ sau prin depunerea unor metale: Fe, Cu, Aluminiu;
o n septicemii cu germeni Gramm -, SIDA, oc toxico-septic;
o Funcional (n hipomagneziemie ca urmare a inducerii rezistenei periferice la
aciunea PTH i a inhibrii eliberrii sale; apare n alcoolism, pierderi renale
sau gastrointestinale severe de Mg).

Manifestri clinice
Simptomatologia hipocalcemiei apare n primul rnd datorit creterii excitabilitii neuro-
musculare, la care se adaug disfuncii ectodermale, cardiace i oftalmologice. Manifestrile
clinice difer n hipocalcemiile instalate acut fa de cele cronice.
Manifestrile neuromusculare constau din apariia tetaniei ce poate fi definit ca o stare de
contractur muscular tonic spontan. n formele uoare apar doar parestezii i fasciculaii
periorale i ale extremitiilor. Acestea pot declana hiperventilaie cu alcaloz respiratorie i
exacerbarea hiperexcitabilitii neuro-musculare.
n formele mai severe (crizele de tetanie acut) apare anxietatea, nelinitea dup care se
instaleaz crampele (contracturile) i spasmele musculare precum spasmul carpo-pedal clasic dar
i spasm laringian (manifestat prin spasm glotic, uneori cu cianoz), bronhospasm sau alte
spasme viscerale (pilorice, gastrice, esofagiene, frenice). Primele care apar sunt contracturile
simetrice ale extremitiilor, mna de mamo (adducia policelui, flexia articulaiilor
metacarpofalangiene, hiperextensia articulaiilor interfalangiene i flexia ncheieturii minii), apoi
apare hiperextensia gambelor i picioarelor; contractura musculaturii peribucale. Afectarea
musculaturii paravertebrale determin hiperextensia trunchiului cu opistotonus (mai rar
emprostotonus contractur n flexie sau pleurostotonus- contractur lateral) iar trismusul apare
datorit contracturii muchilor maseteri. Contracturile sunt dureroase. Crizele dureaz cteva
minute, cedeaz spontan sau la administrarea de calciu IV.
Hipocalcemia se poate manifesta clinic numai sub forma convulsiilor focale sau
generalizate. Scderea cronic a calcemiei poate determina retard mental la copii (n special n
hPT sau PhPT, ca urmare a instalrii precoce a hipocalcemiei) iar la aduli demen i afectare
extrapiramidal (parkinsonism, micri coreoatetozice) reversibile n cele mai multe cazuri cu un
tratament adecvat. Calcificrile ganglionilor bazali apar la cei hPT cronic, netratat. Edemul papilar
i hipertensiunea intracranian benign au fost de asemenea descrise n hipocalcemii indiferent
de etiologie.
Ali pacieni cu tetanie cronic prezint simptome mai puin specifice precum astenie,
fatigabilitate, depresie, anxietate sau iritabilitate. Modificrile psihice pot merge pn la confuzie,
halucinaii i psihoze.
n formele latente pot fi pozitive:
semnul Chvostek percuia nervului facial, la nivelul ramurii mandibulei, determin
contracia musculaturii periorale (gradul I), a aripioarei nazale (gradul II) i apoi a ntregii
hemifee (gradul III).
Semnul Trousseau umflarea manetei tensiometrului cu 20 mmHg peste presiunea
sistolic timp de 3 minute, se nsoete de apariia spasmului carpal.
Proba de hiperventilaie - ventilaie ampl, forat timp de 3 minute declaneaz criz
tetanic sau sensibilizeaz primele dou probe.
Manifestrile ectodermale constau din:
piele uscat, cu descuamri, hiperpigmentri, exeme;
alopecie areat, pr cu aspect uscat;
102
 unghii friabile, mate, cu linii transversale;
dini hipoplazici, de aspect glbui, striat, erodat i defecte ale smalului dentar;
moniliaz rebel la tratament; afecteaz pielea, tractul gastointestinal i apare n
sindromul pluriglandular autoimun.
Manifestri oculare constau din calcifierea subcapsular a cristalinului i apariia cataractei.
Manifestri cardiace:
ntrzierea repolarizrii i prelungirea intervalului QT;
disfuncie miocardic reversibil;
insuficien cardiac congestiv, fibrilaie ventricular sau alte aritmii n unele situaii.

Explorri de laborator
Dozarea calcemiei totale trebuie uneori completat cu dozarea direct sau indirect a
calciului ionic. Aceasta are importan n special n contextul prezenei unei hipoalbuminemii,
scderea albuminemiei cu 1g/l produce o scdere a calcemiei cu 0.8 mg%. Valorile normale ale
calciului ionic sunt 4.0 - 5.2 mg% (1.0 -1.3 mmol/L).
O valoare redus a calcemiei impune stabilirea cauzei prin dozarea magneziului seric.
Dozarea calcemiei, fosfatemiei i PTH trebuie s se fac din aceiai prob de snge.
Hipofosfatemia asociat unei hipocalcemii poate fi datorat unui hiperparatiroidism secundar sau
unui aport insuficient de fosfat.
Hiperfosfatemia cu hipocalcemie n absena unei insuficiene renale sau a unei eliberri
tisulare crescute de fosfat pune diagnosticul de hPT sau PhPT.
Dozarea concomitent a PTH aduce informaii suplimentare: o valoare sczut apare n
hPT, iar una crescut n PhPT.
Uneori este nevoie i de dozarea metaboliilor vitaminei D: calcidiol- 25OH vitamina D sau
mai rar a calcitriolului 1,25(OH) 2 vitamina D. Hipocalcemie cu hipofosfatemie si calcidiol sczut
apare n aportul insuficient de vitamin D, malabsorbie, afeciuni hepatobiliare, administrarea de
fenitoin, sindrom nefrotic.
Alte explorri de laborator n hipoparatiroidism:
calciuria i fosfaturia sunt sczute;
EMG n tetania acut evideniaz actvitate repetitiv sub form de dublete, triplete,
confirmnd hiperexcitabilitatea neuro-muscular;
EKG: prelungirea intervalului QT.

Diagnosticul pozitiv i diferenial

Diagnosticul hipoparatiroidismului se face n contextul unei hipocalcemii asociat unei
hiperfosfatemii cu o valoare a PTH-ului sczut.
Diagnosticul diferenial al crizei de tetanie se face cu alte forme de tetanie dintre care cea
mai frecvent este cea care apare prin hiperventilaie, secundar alcalozei.Trebuie exclus t etania
cronic constituional (form de hiperexcitabilitate neuro-muscular declanat de stri
conflictuale, emoie, efort, cu modificri ionice minime sau absente) dar i toate cauzele de
hipocalcemie. Dintre acestea amintim:
Rezisten la aciunea PTH:
o Pseudohipoparatiroidismul (PhPT) grup de afeciuni care prezint rezisten
periferic la aciunea PTH.
o Insuficiena renal.
o Medicamente care blocheaz resorbia osteoclastic: Plicamicina, bifosfonaii,
Calcitonina, florul n doze mari.
Incapacitatea de producie normal a calcitriolului:
o Aport sczut de vitamin D, expunere insuficient la soare. Persoanele n
vrst i cele cu hiperpigmentare au o producie mai puin eficient a
vitaminei D n piele. Dozarea 25(OH)D este cea mai eficient metod de

103
 evaluare a statusului vitaminei D. O valoare peste 30 ng/mL este considerat
adecvat.
o Sindroame de malabsorbie, boal celiac, fibroz chistic etc;
o Insuficien hepatic (lipsa 25 hidroxilrii);
o Tratament cu anticonvulsionante, izoniazid, rifampicin (prin formarea de
metabolii inactivi ai vitaminei D) etc;
o Rahitismul vitamin-D dependent tipul I deficit enzimatic al 1 alfa hidroxilazei
renale.
Rezisten la aciunea calcitriolului:
o Rahitismul vitamino-D dependent, tipul II mutaii inactivatoare ale
receptorului vitaminei D (VDR).
Complexarea acut a Ca sau depozitarea lui:
o Hiperfosfatemia acut din rabdomioliz, liz tumoral acut, administrarea
parenteral sau oral n exces a fosfailor (calciu se depoziteaz la nivel osos
sau extrascheletal);
o Pancreatita acut; hipocalcemia apare prin sechestrarea Ca prin saponificare
cu acizi grai produi n retroperitoneu sub aciunea lipazelor pancreatice
o Complexarea cu citrat (transfuzii de snge), EDTA, lactat;
o Mineralizarea excesiv i rapid din sindromul hungry bones sau metastaze
osoase osteoblastice.
Pseudohipoparatiroidismul este o afeciune ereditar caracterizat prin hipocalcemie i
hiperfosfatemie asociat unor valori ale PTH crescute datorit rezistenei periferice la aciunea
acestuia. Exist mai multe tipuri de PhPT: tipul I, se caracterizeaz prin scderea AMPc urinar ca
rspuns la PTH-ul exogen. n tipul Ia i Ib se descriu mutaii inactivatoare ale genei ce codific
subunitatea alfa a proteinei G, cuplat cu receptorul PTH.
o Tipul Ia n afara modificrilor biochimice descrise se prezint clinic sub forma
osteodistrofiei ereditare Albright (AHO) cu urmtoarele aspecte fenotipice:
Facies rotund;
Scurtarea metacarpienelor i i metatarsienelor IV i V;
Hipostatur;
Retard mental;
Obezitate;
Calcificri subcutanate;
Rezisten i la ali hormoni: LH, FSH, GnRH, TSH.
o Tipul Ib are doar modificri biochimice (hipocalcemie i hiperfosfatemie) fr AHO,
sugernd o rezisten localizat la nivel renal.
S-au identificat pacieni, n familiile celor cu PhPT, care au motenit fenotipul AHO dar fr
modificri biochimice ale metabolismului fosfocalcic; acetia prezint pseudo-
pseudohipoparatioroidism.

Evoluie, complicaii i prognostic

n condiiile administrrii tratamentului prognosticul este foarte bun. Prevenirea apariiei
cataractei nu este totdeauna posibil chiar i cu tratament adecvat, instalat precoce.

Tratament
Variaz cu severitatea i cauza hipocalcemiei. Administrarea doar a preparatelor de calciu
nu este indicat dect n criza de tetanie acut, cnd se prefer administrarea lent (n 10-20
minute) intravenoas: gluconat de calciu, clorur de Ca, bromur de calciu, 1-2 fiole de 10% (de
exemplu 1-2 grame gluconat de Ca ce echivaleaz cu 90-180 mg Ca elementar) pn la
remiterea simptomatologiei. Injectarea rapid poate determina disfuncie cardiac sever. Ulterior
se poate opta pentru soluii perfuzabile de glucoz 5% (500 ml) n care se introduc 1-5 fiole de
Ca; majoritatea pacienilor necesit 0,5-1,5 mg Ca elementar/kgcorp/or.n scop miorelaxant i
pentru reducerea anxietii se poate folosi Diazepam 10 mg IM. Hipomagneziemia se poate

104
corecta cu preparate PO (Magnerot, Magne B6, Trimag) sau IV (sulfat de magneziu 10% 1-2 file
IV lent)
Pentru tratamentul de lung durat n tetania latent se indic preparate cu administrare
oral: 1-2 g calciu/zi sub forma de calciu gluconic, clorur de calciu, lactat de calciu, carbonat de
calciu, citrat de calciu combinat cu preparate de vitamina D: ergocalciferol (D2) sau colecalciferol
(D3); n hipoparatiroidism dozele necesare sunt de 25 000-100 000 UI/zi (40 UI=1g). Aciunea
lor este foarte lent de aceea n majoritatea cazurilor de hPT se prefer derivaii 1 alfa-hidroxilai
cu aciune mai rapid:
calcitriolul (Rocaltrol 0,5-1 micrograme/zi), metabolitul cel mai activ al vitaminei D, nu
necesit activare n organism, acioneaz rapid i are un timp de de 4-6 ore.
alfacalcidol (Alpha D3 0,5-2 microg/zi), produs de sintez ce sufer hidroxilare n poziia
25 la nivelul ficatului.
dihidrotahisterol (A.T. 10, Tachystin 0.25-2 mg/zi) echivalent cu 1 alfa hidoxivitamina D, are
o aciune rapid, fiind eficient i n insuficiena renal.
Administrarea acestor preparate necesit monitorizare periodic a calcemiei (trebuie s se
menin la limita inferioar a normalului) dar i a calciuriei pentru evitarea instalrii nefrocalcinozei
sau a hipervitaminozei D. Se poate asocia n acest scop un diuretic tiazidic, de exemplu
hidroclorotiazida 25-100 mg/zi. Necesarul de vitamin D poate varia cu sarcina sau administrarea
unor medicamente (anticonvulsive de exemplu). Este indicat tratamentul concomitent al altor
afeciuni endocrine.

OSTEOPOROZA

Osteoporoza este cea mai frecvent afeciune sistemic a osului. Definiia ei (WHO, 1994)
este: afeciune sistemic scheletal caracterizat prin mas osoas sczut i deteriorri
microarhitecturale ale esutului osos, avnd ca rezultat creterea fragilitii osoase i consecutiv
creterea riscului de fractur. Prevalena osteoporozei crete exponenial, odat cu vrsta i este
mult mai frecvent ntlnit la femei. Complicaia ei este fractura (vertebral, de old, antebra)
riscul apariiei unei fracturi osteoporotice n timpul vieii unei femei fiind de 30-40%.

Etiopatogenie

Modelarea osului este un proces prin care osul crete n lungime i n lime i este
responsabil de definirea i meninerea caracteristicilor morfologice ale osului n perioada de
cretere.
Remodelarea osului este un proces care devine dominant dup ce osul i-a ncheiat
creterea n lungime. Este un proces continuu ce se desfoar pe perioada ntregii viei, prin care
esutul osos este permanent rennoit. Prin acest proces se realizeaz repararea microleziunilor
scheletale, adaptarea osului la schimbrile forelor care acioneaz asupra lui precum i
ndeplinirea rolului su de rezervor mineral (n meninerea nivelului normal al calciului seric n
ciuda fluctuaiilor legate de diet sau de rata de cretere osoas).
Procesul de remodelare osoas cuprinde 3 faze care se succed:
Resorbia osoas ncepe cu activarea precursorilor osteoclastului (provin din celulele
stem hematopoetice ce dau natere i monocitelor sau macrofagelor) urmat de
migrarea lor la nivelul suprafeei osoase care trebuie s fie resorbit.
Preosteoclastele se vor transforma apoi n osteoclaste (OC), celule gigante,
multinucleate.
Odat ce resorbia este complet (aproximativ 2 sptmni) osteoclastele sufer un
proces de apoptoz, proces care d semnalul urmtoarei etape, de formare osoas.

105
 Diferenierea OC este dependent de factori de cretere sau citokine (M-CSF
macrophage colony stimulating factor produs de OB; IL-6, TNF).
Formarea osoas debuteaz cu atragerea precursorilor osteoblastelor (celule de
origine mezenchimal) spre zona unde a avut loc resorbia i diferenierea lor n
osteoblaste active. Osteoblastele (OB) ncep s sintetizeze matricea organic a
osului sub forma unor lamele care se dispun paralel cu suprafaa osului (lamele de
osteoid). Dup aproximativ 20 zile ncepe mineralizarea osteoidului (depunerea
srurilor minerale n matricea organic) realizat tot de osteoblaste. OB au receptori
pentru diferii hormoni reglatori (PTH, vitamina D, estrogeni, leptina, GC etc), citokine
sau factori de cretere.
n faza de repaus a procesului de remodelare osoas osteoblastele, dup ce i
ncheie activitatea, se transform n osteocite, celule n repaus. ntregul ciclu de
remodelare osoas dureaz aproximativ 5 luni.
Remodelarea osoas este sub controlul unor modulatori hormonali sistemici (PTH; 1,25
(OH)2 vitamina D, hormoni sexuali, GH) i locali precum interleukine, TNF, interferon gamma,
PTHrp, IGF1, prostaglandine, TGF-beta.
Mecanismul care determin unde i cnd apare remodelarea osoas este mai puin
cunoscut, dar stimulii mecanici i prezena ariilor microlezionale par s fie determinani importani
ai apariiei zonelor de remodelare n scheletul sntos.
Descoperirea importanei rolului RANK (receptor activator of nuclear factor Kappa B) i a
ligantului su (RANKL) n reglarea osteoclastogenezei (declanarea diferenierii precursorilor n
osteoclaste mature) a condus la cercetri pentru descoperirea i dezvoltarea de noi tratamente
antiosteoporotice. RANKL-ul, exprimat de osteoblaste i celulele stromale, se leag de RANK de
pe suprafaa preosteoclastelor i osteoclastelor i mediaz diferenierea i activarea
osteoclastelor. Osteoprotegerina (OPG) care este de asemenea exprimat de osteoblaste i
celulele stromale, funcioneaz ca un receptor momeal prin legarea i inactivarea RANKL.
Astfel OPG inhib formarea i activitatea osteoclastelor.

Osteoporoza se clasific etiopatogenic n 2 mari categorii:

Osteoporoza primar este osteoporoza care rezult din pierderea de mas osoas
asociat cu naintarea n vrst i cu menopauza la femei. Ea se clasific n:
o -tipul I, osteoporoza de postmenopauz,
o -tipul II, osteoporoza senil,
o -osteoporoza juvenil, forma mai rar care se manifest n copilrie.
Osteoporoza secundar este cauzat sau exacerbat de anumite afeciuni sau de
o anumit medicaie. Cauzele secundare sunt ntlnite mai ales la femeile n
premenopauz i la brbaii cu osteoporoz, cu o prevalen pentru brbai mai
mare, de 50-60%. Pe de alt parte mai mult de 30% dintre femeile n
postmenopauz cu osteoporoz prezint asociat o serie de factori secundari care au
contribuit la pierderea de mas osoas.
Osteoporoza primar apare ca urmare a trei factori:
dezechilibru n cadrul procesului de remodelare osoas (scderea formrii, creterea
resorbiei osoase) cu pierdere excesiv de substan osoas care apare n mod
fiziologic datorit deficitului de E2 la femeile n menopauz
factori legai de naintarea n vrst (scderea vitaminei D, scderea absorbiei
intestinale a calciului, o diet mai srac n calciu, vitamina D, proteine, scderea
activitii fizice etc.)
lipsa atingerii maximului sau vrfului de mas osoas optim (peak bone mass).
Vrful de mas osoas (peak bone mass, PBM) reprezint cantitatea de mas
osoas ctigat n timpul maturrii scheletale ncepnd cu debutul pubertii pn
n a 2-a decad a vieii cnd se atinge aprox 95% din PMB. PMB reprezint unul
dintre factorii principali care influeneaz riscul de fractur osteoporotic la
persoanele n vrst. Factorii determinani ai PMB sunt: factorii genetici (responsabili
pentru 85% din variaiile PBM, cei mai importani), factorii hormonali (hormonii
106
 sexuali, GH, IGF1 i calcitriolul) i factorii legai de stilul de via (ex. activitatea
fizic).

1.Afeciunile endocrine:
-Lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul)
-Tulburri ale hormonilor implicai n metabolismul fosfo-calcic (hiperparatiroidismul, lipsa
calcitoninei)
-Excesul glucocorticoizilor exogeni sau endogeni (sindromul Cushing, tratament cu
glucocorticoizi)
-Hipertiroidismul si tireotoxicoza
-Hiperprolactinemia, prolactinomul
-Diabetul zaharat
2.Afeciuni hematopoietice:
Mielom multiplu i macroglobulinemie
Mastocitoz sistemic
Leucemie i limfom
Talasemia minor, anemia falciform
Hemocromatoza
3.Boli ale esutului conjunctiv:
Osteogeneza imperfecta
Sindromul Ehlers-Danlos
Homocistinuria
Hipofosfatazia
Scorbut
4.Tratamente cu anumite medicamente:
Glucocorticoizi
Heparin
Anticonvulsivante, antidepresive
Methotrexat, ciclosporin
Agonii i antagoniti de GnRH
Antiacizi cu coninut de aluminiu
Blocani ai pompei protonice (omeprazol)
5.Imobilizarea (inactivitatea) n cadrul anumitor afeciuni (artrita reumatoida, artroze)
6.Boli renale:
Insuficiena renal cronic
Acidoza tubular renal
7.Afeciuni gastrointestinale i de nutriie:
Malabsorbie, boala celiaca
Nutriie n ntregime parenteral
Gastrectomie
Deficit de vitamina D
Afeciuni hepatobiliare
8.Ali factori favorizani:
Fumatul, alcoolul
BPOC

Tabelul 3.1. Cauzele osteoporozei secundare

Osteoporoza indus de lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul)

Hipogonadismul poate s apar att la femei ct i la brbai din multiple cauze. Att
pacienii cu hipogonadism primar (insuficien ovarian sau testicular) ct i cei cu hipogonadism
secundar (prin afeciuni hipotalamice sau hipofizare) prezint o pierdere rapid de mas osoas
107
cu apariia precoce a fracturilor de fragilitate. Lipsa hormonilor sexuali (estrogeni, androgeni) duce
la stimularea resorbiei osoase prin accentuarea activitii osteoclastelor, creterea turnoverului
osos i scderea absorbiei de calciu prin scderea calcitriolului (forma activ a vitaminei D),
factori care duc la pierderea rapid a masei osoase. De asemenea scade efectul anabolic proteic
indus de hormonii sexuali.

Osteoporoza n cadrul afeciunilor endocrine legate de metabolismul fosfo-calcic

Cei trei hormoni implicai direct n metabolismul fosfocalcic sunt: PTH-ul, calcitriolul (1,25
dihidroxicolecalciferolul) i calcitonina. PTH-ul are ca efect creterea nivelului de calciu ionizat n
snge prin mobilizarea Ca2+ din oase. Ca urmare hiperparatiroidismul, mai ales n fazele avansate
produce osteoporoz, afectnd n primul rnd osul cortical. Calcitriolul (vitamina D) are ca efect
creterea absorbiei calciului i fosfailor din intestin i stimularea formrii de mas osoas. Lipsa
de vitamin D, caracteristic mai ales persoanelor vrstnice (prin scderea la nivel renal a
conversiei 25(OH) vitamina D n forma activ, 1,25(OH) 2 vitamina D datorit reducerii activitii -
hidroxilazei dar i prin producia sczut la nivelul tegumentelor datorit expunerii reduse la soare
i prin scderea absorbiei vitaminei D la nivelul tractului digestiv) duce la scderea absorbiei
intestinale a calciului i fosforului i la reducerea mineralizrii esutului osos. Calcitonina reduce
progresiv numrul OC; estrogenii i androgenii au un efect de cretere a nivelului calcitoninei.

Osteoporoza indus de excesul endogen sau exogen de glucocorticoizi

Una dintre cauzele cele mai importante a declanrii osteoporozei secundare este
hipercortizolismul endogen (sindromul Cushing) sau exogen (administrarea de glucocorticoizi n
scop terapeutic). Mecanismele prin care hipercortizolismul induce osteoporoza sunt:
-scderea absorbiei intestinale a calciului i fosforului i creterea eliminrii urinare de
calciu care duc la hipocalcemie cu hiperparatiroidism secundar. PTH-ul intensific resorbia
osoas i crete turnoverul osos n scopul eliberrii n snge a calciului din oase.
-inhibarea activitii osteoblastelor i consecutiv inhibarea formrii de osein i fibre de
colagen (matricea organic a osului) i creterea resorbiei osoase prin creterea numrului i
activitii osteoclastelor. Osul trabecular este mai puternic afectat dect cel cortical.
-influenarea metabolismului proteic n sensul scderii sintezei proteice (efect
antianabolizant) cu scderea concomitent a masei i a forei musculare, scderea activitii fizice
care crete i mai mult rata resorbiei osoase.
-inhibarea secreiei de gonadotropine i implicit de hormoni sexuali feminini i masculini cu
consecinele ce decurg asupra osului.
-scderea secreiei de calcitonin i de GH.
Administrarea exogen de prednison n doze zilnice de cel puin 5 mg timp de 6-12 luni
poate s duc la apariia osteoporozei. Dac hipercortizolismului endogen sau exogen se mai
adaug i ali factori favorizani ai osteoporozei, intensitatea pierderii de mas osoas este mult
mai mare, osteoporoza instalndu-se mult mai repede sub o form mai sever.

Osteoporoza n hipertiroidii
Hipertiroidia determin un turnover osos crescut i o uoar hipercalcemie. Att formarea
ct i resorbia ososas sunt de obicei crescute. Meninerea unei stri de hipertiroidie prelungite,
mai ales la femeile n menopauz, accelereaz pierderea de mas osoas i poate agrava o
osteoporoz deja existent. De asemenea o supradozare a tratamentului cu hormoni tiroidieni n
hipotiroidie mai ales la persoanele vrstnice sau administrarea de doze mari de hormoni tiroidieni
n cancerele tiroidiene, pot s conduc la apariia osteoporozei.

Osteoporoza n alte afeciuni endocrine

Hiperprolactinemia reprezint un factor de risc pentru osteoporoz prin intermediul
hipogonadismului pe care l creeaz. Exist studii care sugereaz un efect negativ direct al
hiperprolactinemiei asupra osului, independent de prezena hipogonadismului.

108
 Diabetul zaharat tip I induce o scdere a masei osoase i crete riscul de fractur prin mai
multe mecanisme: deficitul de insulin reduce formarea osoas prin scderea sintezei de colagen
de ctre osteoblaste, produce hipercalciurie i scade reabsorbia tubular a fosfailor.
Deficitul de GH i de IGF1 la aduli reprezint factori de risc pentru osteoporoz posibil prin
scderea efectului anabolic al GH-ului asupra osteoblastelor (reducerea sintezei de colagen).

Osteoporoza n cadrul altor afeciuni

O serie de afeciuni neoplazice hematopoietice (plasmocitomul, mastocitoza sistemic,
limfomul non-Hodgkin) influeneaz negativ att osul trabecular ct i cel cortical conducnd la
apariia unei osteoporoze manifeste.
Afeciunile gastrointestinale cum sunt gastrectomia, intolerana la produsele lactate i lapte,
pot determina afectarea osului prin scderea absorbiei calciului i a vitaminei D. De asemenea n
cirozele biliare primare poate s apar o osteoporoz cu turnover osos sczut.
Osteoporoza apare i n cursul tratamentelor cronice cu anumite medicamente. Heparina
stimuleaz resorbia ososas i inhib formarea osoas cauznd astfel osteoporoz. Tratamentul
cronic cu anticonvulsivante (Fenobarbital, Fenitoin, barbiturice i Carbamazepin) conduce la
osteoporoz prin scderea disponibilitii 25 (OH) vitaminei D3. Agenii imunosupresivi ca
ciclosporina sunt asociai cu pierderea de mas osoas. Analogii de GnRH, care scad producia
de hormoni sexuali i inhibitorii de aromataz, care blocheaz formarea de estrogeni din
androgeni, conduc i ei la osteoporoz. Omeprazolul, prin inhibarea absoriei carbonatului de Ca,
poate promova hipocalcemie i osteoporoz dac este administrat timp ndelungat.
Osteoporoza apare i n cadrul unor afeciuni genetice (homocistinuria, sindromul Ehlers-
Danlos, sindromul Marfan, sindromul Menkes) care se caracterizeaz prin defecte genetice care
implic sinteza de colagen.
Exist o asociere ntre apariia osteoporozei i alcoolism. Abuzul de alcool conduce la
malabsorbia de calciu i vitamina D prin efect direct dar i prin afectarea secundar hepatic i
pancreatic. Alterarea funciei hepatice induce dereglri ale ale metabolismului vitaminei D. La
alcoolici funcia gonadal este afectat cu deficit de testosteron la brbai. Alcoolul exercit un
efect direct, deprimant al funciei osteoblastelor.
Osteoporoza poate s apar sau s se agraveze n cursul imobilizrii prelungite din cadrul
anumitor boli: artrite, spondilit anchilopoetic, poliartrit reumatoid etc.

Manifestri clinice

Osteoporoza nu se manifest clinic pn la apariia unei fracturi. Durerile difuze sau

localizate la nivelul scheletului dar mai ales la nivelul coloanei vertebrale sunt mai frecvente n
osteomalacie.
Un element de baz al tabloului clinic al pacientului cu osteoporoz este prezena fracturii
osteoporotice, de fragilitate sau patologice care apare n urma unor traume sau eforturi minore
(strnut, aplecare, ridicarea unui obiect). Cu toate c pacienii cu osteoporoz pot s sufere
fracturi la orice nivel al scheletului, exist zone predilecte pentru fracturile osteoporotice: zona
distal a radiusului (fractura Colles), vertebre i colul femural. Fracturile vertebrale la unul sau mai
multe nivele conduc n timp la scdere n nlime i la apariia cifozei dorsale i lordozei cervicale
cu tulburri respiratorii i simptome gastrointestinale prin compresie la nivelul toracelui i
abdomenului. Fractura de col femural reprezint cea mai important cauz de mortalitate i
morbiditate la persoanele peste 75 ani. Factorii de risc n apariia fracturilor osteoporotice se
mpart n factori neinfluenabili i factori care pot fi influenai.

Factori neinfluenabili Factori care pot fi influenai

Antecedente personale de Fumatul
fractur Constituia hipostenic (BMI<18-20
Antecedente de fractur la o rud kg/m2)
de gradul unu Deficit estrogenic (menopauz
109
 Rasa caucazian precoce, ovarectomie bilateral,
Vrsta naintat amenoree premenopauzal)
Sexul feminin Diet cu coninut sczut de calciu
Demena Alcoolismul
Activitate fizic redus

Tabelul 3.2. Factorii de risc n fracturile osteoporotice

n cadrul anamnezei pacienilor cu suspiciune de osteoporoz se va urmri prezena

urmtoarelor aspecte:
antecedente heredocolaterale de osteoporoz,
dieta redus n calciu i vitamina D,
intervenii sau afeciuni ale tractului digestiv (gastrectomie, rezecie de colon, boala Crohn,
colit ulceroas, pancreatit), tulburri de scaun (diaree),
indicii cu privire la un hipogonadism temporar sau persistent (amenoree primar sau
secundar, durat),
activitate fizic (practicarea unui sport, cnd, durata), imobilizarea,
tratamente cu medicamente care afecteaz masa osoas (glucocorticoizi, antiepileptice,
heparin).

n cadrul examinrii fizice se urmrete depistarea unor indicii legate de existena unei
osteoporoze secundare:
hipogonadism (ex. testicule mici n sdr. Klinefelter),
subnutriie, malabsorbie, (cicatrici la nivelul abdomenului),
insuficien renal, afeciune malign,
endocrinopatie (hipercortizolism, hiperparatiroidism, hipertiroidie),
hipotrofie muscular,
osteogenez imperfect (sclere albastre).

Investigaii paraclinice i de laborator

Radiografia osoas convenional este puin sensibil n diagnosticarea osteoporozei fr

fracturi dar este util n diagnosticarea fracturilor de fragilitate att la nivelul membrelor
superioare i inferioare dar mai ales la nivelul vertebrelor. Tasarea vertebrelor cu
deformarea lor (form biconcav, cuneiform, fractur prin compresiune-tasare) este un
semn radiologic de fractur osteoporotic de fragilitate.
Tomografia computerizat cantitativ a coloanei vertebrale este o metod sensibil n
diagnosticul iniial al osteoporozei dar nu este util pentru evaluri repetate datorit costului
ridicat i dozelor mari de radiaii. Tomografia microcomputerizat permite vizualizarea
tridimensional a regiunii osoase investigate.
Ultrasonografia cantitativ (QUS) la nivelul calcaneului sau radiusului (extremitatea distal)
aproximeaz densitatea mineral osoas (DMO) prin evaluarea diferenei de atenuare la
trecerea prin os a intensitii a dou fascicule de US de lungimi de und diferite. Rolul
acestei metode n diagnosticul osteoporozei i n urmrirea tratamentului antiresorbtiv este
controversat deoarece metoda ultrasonic nu are precizia DEXA n evaluarea densitii
osoase dar poate fi folosit ca metod de screening.
Absorbiometrie cu raze X de energie dual (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry) la
nivelul coloanei vertebrale i a oldului este singura metod validat n diagnosticul
osteoporozei i a riscului de fractur. Diferena de atenuare a dou fascicule fotonice
(generate de o surs de raze X), avnd nivele de energie diferit, atunci cnd trec prin aria
de interes, permite cuantificarea DMO pe unitate de suprafaa (g/cm 2). DEXA evalueaz
densitatea osoas a unui pacient care este comparat cu valoarea medie statistic a
densitii osoase a unei populaii de tineri sntoi de acelai sex i ras. Rezultatul este
110
 exprimat sub forma scorului T care reprezint diferena dintre valoarea efectiv msurat i
valoarea de referin din cadrul populaiei aleas ca martor exprimat n deviaii standard
(DS). Dup OMS, n funcie de scorul T, densitatea mineral osoas (DMO) poate fi
apreciat astfel:
-normal: scor T ntre +1 i -1 DS,
-osteopenie: scor T ntre -1 i -2,49 DS,
-osteoporoza: scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS,
-osteoporoza sever: scor T mai mic de -2,5 i una sau mai multe fracturi de
fragilitate.
Scorul Z se obine prin compararea DMO a unui individ cu DMO medie pentru aceiai
vrst, ras i sex se utilizeaz la copii, n suspiciunea de OP juvenil.

Toi pacienii cu osteoporoz trebuie s fie investigai prin analize de rutin dar i prin analize
de laborator specifice n direcia elucidrii etiologiei unei osteoporoze secundare. Analize de rutin
de laborator:
Hemogram,
Analize de biochimie: calciu ionic i total, fosfor, proteine totale, albumin, fosfataz
alcalin, enzime hepatice, creatinin, electrolii,
Calciu i fosfor urinar.
Analize de laborator specifice unor afeciuni:
TSH,
Testosteron la brbai,
Estradiol, FSH, LH la unele femei,
PTH,
Metaboliii vitaminei D,
VSH, electroforeza proteinelor serice i urinare pentru mielom.
Rata formrii i resorbiei osoase poate fi evaluat prin msurarea anumitor markeri moleculari
ai turnoverului osos (enzime osteoblastice i osteoclastice, fragmente de matrice osoas excretate
n urin). Acetia se mpart n 2 categorii:
markeri ai formrii osoase
markeri ai resorbiei osoase

Formare osoas Resorbie osoas

Fosfataza alcalin seric specific Piridinolinele, deoxipiridinolinele i
osoas (de origine osteoblastic) telopeptidele serice ale colagenului de
tip I (CTX, NTX, ICTP)
Osteocalcina seric (compus al
matricei osoase sintetizat de Piridinolinele, deoxipiridinolinele i
osteoblaste) telopeptidele urinare ale colagenului de
tip I (N-telopeptid cross-laps, NTX i C-
Propeptidele serice ale procolagenului telopeptid cross-laps, CTX)
uman de tip I (PINP, PICP)
Calciuria, hidroxiprolina urinar

Tabelul 3.3. Marcheri biochimici ai turnoverului osos

Aplicaiile practice ale marcherilor biochimici:

Evaluarea turnoverului osos i a pierderii osoase,
Evaluarea riscului de fractur,
Evaluarea pe timp scurt a efectului tratamentului,
mbuntirea complianei la tratamentul medicamentos.

Diagnosticul diferenial
111
 Se face n primul rnd ntre forma idiopatic, primar, a osteoporozei i cea secundar. Alte
afeciuni osoase ce trebuie luate n discuie:
osteopatii aprute n boli digestive, renale, reumatologice, ereditare,
rahitismul la copii respectiv osteomalacia la adult, afeciuni determinate de lipsa de vitamin
D i care implic numai scderea componentei minerale a osului i nu a masei osoase,
tumorile osoase primare sau metastazele osoase,
osteomielita,
boala Paget (osteita deformant) care este o afeciune scheletal localizat caracterizat
printr-o stimulare anormal a remodelrii osoase. Se caracterizeaz prin ngroarea
oaselor (calot, oase lungi), facies leonin, dureri osoase localizate, deformri ale oaselor
(picioare curbate),
sindromul McCune-Albright (displazia osoas poliostotic).

Tratamentul

Estimarea riscului de fractur se poate face folosind metoda de calcul FRAX disponibil online
(http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.) Toi pacienii trebuie educai adecvat pentru reducerea
impactului factorilor de risc modificabili pentru fractura osteoporotic. Msurile profilactice constau
din:
Activitatea fizic regulat crete DMO la nivelul vertebrelor la femeile n menopauz,
mbuntete mobilitatea i crete calitatea vieii.
Renunarea la fumat.
Purtarea de protectoare externe de old de ctre persoanele n vrst s-a demonstrat util
n prevenia fracturilor de col femural.
Prevenirea cderilor la persoanele peste 65 ani (prin suplimentare de vitamina D,
tratamentul adecvat al afeciunilor cardio-vasculare, tulburrilor de echilibru, tulburrilor de
vedere, evitarea sedativelor etc) reduce rata de fracturi osteoporotice.
Diet bogat n calciu, vitamina D i proteine. Odat cu naintarea n vrst, la nivelul
organismului au loc o serie de modificri care contribuie la dezvoltarea unei balane
negative n metabolismul calciului. De aceea la femeile n postmenopauz i n general la
persoanele peste 65 ani este nevoie de o suplimentare a dietei n calciu care va contribui la
meninerea masei osoase. Fr o suplimentare adecvat i a vitaminei D din surse
exogene sau cutanate, metabolismul calciului va fi dereglat ducnd la accelerarea pierderii
de mas osoas. Producia endogen de vitamina D depinde de durata expunerii la soare,
funcionarea normal a rinichilor i ficatului. Prin alimente se asigur numai o cantitate mic
de vitamina D (ou, lapte, pete gras) din necesarul zilnic. Necesarul de calciu i vitamina
D la persoanele n vrst i la femeile n postmenopauz este de 1000-1500 mg/zi calciu i
400-800 UI/zi vitamina D (variaz n funcie de ar). Tratamentul cu calciu i vitamina D
este folosit att n prevenia ct i n tratamentul osteoporozei cnd se asociaz medicaiei
antiresorbtive. Deficienele proteice nutriionale joac un rol semnificativ n apariia i
agravarea osteoporozei la vrstnici i n creterea riscului de fractur. De aceea o diet
bogat n proteine este indicat persoanelor n vrst i mai ales celor care prezint deja
osteoporoz manifest.

Modalitile de tratament medicamentos sunt variate:

Tratament antiresorbtiv
-Bifosfonai:alendronat, risendronat, ibandronat, zolendronat.
-SERM (selective estrogen receptor modulators, modulatori selectivi ai
receptorilor estrogenici) raloxifen.
-Denosumab.
-Calcitonina.

112
 -Terapia de substituie hormonal la femeile n menopauz, dei cu efect
antiresorbtiv nu se mai recomand datorit riscurilor vezi capitolul patologiei
ovariene
Tratament anabolic (stimulatori ai formrii osoase)
-parathormonul (PTH).
Tratamentul cu ageni cu aciune dubl, antiresorbtiv i anabolic
-ranelatul de stroniu.
Tratamente noi, cu mecanisme noi de aciune

1. Tratamentul cu bifosfonai
Bifosfonaii au fost introdui ca tratament al osteoporozei n urm cu 30 ani. Sunt analogi
sintetici ai pirofosfatului i au ca principal efect inhibiia resorbiei osoase osteoclastice i
reducerea turnoverului osos (care este crescut n menopauz). Mecanismul de aciune:
-se leag de cristalele de hidroxiapatit la nivelul suprafeelor de resorbie osoas
activ, sub osteoclaste, inhibnd resorbia osoas osteoclastic,
-reduc activitatea osteoclastelor,
-reduc activarea osteoclastelor (inhib recrutarea i diferenierea precursorilor),
-accelereaz apoptoza osteoclastelor.
Bifosfonaii datorit tropismului lor osos i a rezistenei la inactivarea enzimatic, sunt
reinui ndelungat la nivelul scheletului, ceea ce le permite un timp de aciune prelungit dup
terminarea administrrii. Absorbia lor intestinal este sczut la preparatele per os (0,6%) n
schimb este de 100% la preparatele intravenoase.
Alendronatul (Fosamax) este folosit n osteoporoza postmenopauzal, n osteoporoza la
brbai i n cea indus de glucocorticoizi i n boala Paget a osului. Doza este de 70 mg pe
sptmn dimineaa pe nemncate cu 1 pahar cu ap plat n ortostatism. Preparatul
combinat de alendronat 70 mg cu vitamina D 2800 UI sau 5600 UI (Fosavance) este de
asemenea disponibil. Efectul de reducere a riscului de fractur al alendronatului a fost
demonstrat att la nivel vertebral ct i la nivelul oldului. Reacii adverse:
-digestive (esofagit, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale),
-osteonecroza de os maxilar/mandibular,
-hipocalcemie,
-dureri musculo-scheletale.
Contraindicaii:
-anomalii esofagiene (care ntrzie tranzitul esofagian)
-hipersensibilitate la alendronat
-ulcer gastric
-hipocalcemie necorectat
-insuficien renal
Risendronatul (Actonel, Risendros etc.) este folosit n osteoporoza postmenopauzal,
osteoporoza glucocorticoid-indus la femei i brbai. Se administreaz n doze de 35 mg pe
sptmn respectnd aceeai modalitate de administrare ca la alendronat. Efectul
antifractur vertebral i la nivelul oldului a fost demonstrat i la acest preparat. Efectele
adverse i contraindicaiile sunt aceleai ca la alendronat.
Ibandronatul (Bonviva) este folosit n tratamentul osteoporozei postmenopauzale. Se
administreaz fie per os n doze de 150 mg pe lun sau sub form de injecie intravenoas n
doz de 3 mg i.v. la 3 luni. Modalitatea de administrare a preparatului per os este aceeai ca la
ceilali doi bifosfonai prezentai, efectul antifractur a fost demonstrat n principal la nivel
vertebral. Reaciile adverse i contraindicaiile sunt aceleai ca la cei doi bifosfonai amintii
anterior.
Zolendronatul (Aclastra) este cel mai nou bifosfonat aprut n tratamentul osteoporozei. Se
administreaz i.v. n doz de 5 mg pe an.

2. Tratamentul cu SERMs (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)

113
 Preparatul care se folosete n practica curent este raloxifenul (Evista). SERMs mimeaz
efectul estrogenilor n anumite esuturi (oase) i au efecte antiestrogenice n alte esuturi
(endometru, glanda mamar). Raloxifenul scade turnoverul osos i previne pierderea de mas
osoas scznd incidena fracturilor vertebrale dar nu are nici un efect asupra fracturilor
nonvertebrale. Alte efecte ale raloxifenului: scade nivelul colesterolului i LDL colesterolului dar
nu modific trigliceridele i HDL colesterolul serice, reduce riscul de apariie de noi tumori
maligne mamare, nu produce hiperplazie sau sngerri endometriale. n fazele de nceput ale
menopauzei nu este o alternativ a HRT mai ales la femeile cu simptome severe de valuri de
cldur pe care le exacerbeaz. Crete totodat riscul de accidente trombembolice. Se
administreaz n doze de 60 mg/zi per os. Alte preparate din acest grup (basedoxifene,
lasofoxifene i arzoxifene) sunt n curs de cercetare n studii clinice.

3. Tratamentul cu Denosumab
Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are o afinitate crescut pentru
RANK-ligantul uman blocnd legarea RANK la RANK-ligant avnd drept consecin blocarea
diferenierii preosteoclastelor n osteoclaste i a activitii celor din urm. Prin urmare inhib
resorbia osoas, cresc densitatea mineral osoas similar bifosfonaiilor i reduc riscul de
fractur. Se administreaz sub forma de injecii s.c. n doze de 60 mg la 6 luni. Precauii sunt
necesare n caz de hipocalcemie, care trebuie corectat nainte de nceperea tratamentului

4. Tratamentul cu Calcitonina
Calcitonina este un hormon polipeptidic care inhib resorbia osoas i are proprieti
analgezice. n practica curent se folosesc preparatele de calcitonin obinut din peti
teleosteeni (anghil, somon) deoarece este de 50-100 ori mai potent dect cea de la
mamifere. Efectul antifractur a fost demonstrat numai la nivel vertebral i a fost infirmat de
unele studii. Se administreaz att parenteral ct i sub form de spray nazal n doze de 200
UI la 1-2 zile. Se foloseste rar, datorita riscului de malignitate identificat n unele studii.

5. Tratamentul anabolic (cu parathormon)

Hiperparatiroidismul secundar rezultat n urma scderii absorbiei de calciu i a creterii
concomitente a resorbiei osoase este considerat a fi determinantul major al fracturilor la
vrstnici. Cu toate acestea, o serie de experimente au demonstrat ca PTH-ul poate s aib i
efecte anabolice puternice asupra oaselor atunci cnd el este administrat intermitent i n doze
care s creeze concentraii serice mari (spre deosebire de concentraiile serice moderat
crescute dar n secreie continu a PTH cum se ntmpl n hiperparatiroidismul uman).
Teriparatida este preparatul care conine numai prima parte (aminoacizii 1-34) din structura
polipeptidic a parathormonului (care conine 84 aminoacizi). El are un efect puternic anabolic
asupra osului i este folosit n formele avansate ale osteoporozei sau n ineficiena sau
intolerana la terapiile anterioare. Mai nou se utilizeaz i molecula ntreag de PTH (1-84).
Datorit apariiei osteosarcomului n experienele cu obolani tratai cu doze foarte mari de
PTH, s-a limitat durata tratamentului la 18 luni (n Uniunea European) sau 24 luni (USA). Att
teriparatida ct i rhPTH 1-84 se administreaz zilnic sub form de injecie subcutanat.

6. Tratamentul cu ranelat de stroniu

Mecanismul de aciune al ranelatului de stroniu implic un efect dublu: reducerea
moderat a resorbiei osoase (prin scderea diferenierii pre-osteoclastelor n osteoclaste i
inhibarea activitii resorbtive a osteoclastelor) i meninerea sau creterea moderat a formrii
osoase (prin creterea replicrii pre-osteoblastelor n osteoblaste ducnd la creterea sintezei
matricei osoase). Se administreaz per os sub forma preparatului Osseor, n doze de 2 g pe zi.
Este indicat n tratamentul osteoporozei de menopauz, putnd fi folosit i la femeile la care
bifosfonaii sunt contraindicai (ulcere, eroziuni, stricturi esofagiene, ulcere gastrice) sau care
au rspuns nesatisfctor la bifosfonai dup 1 an de tratament. Ranelatul de stroniu poate
determina rar, ca reacii adverse diaree, ameeli, erupie cutanat uneori nsoit de simptome

114
sistemice. NU se recomand pacientelor imobilizate sau celor cu tromboembolism venos n
antecedente.

7. Tratamentul cu ageni noi antiosteoporotici

Antagonitii receptorului de calciu, se administreaz oral i provoac creteri tranzitorii ale
secreiei de PTH endogen
Antagonitii integrinelor , blocheaz fixarea osteoclastelor de suprafaa de resorbie
osoas, mpiedicnd pierderea de mas osoas.
Inhibitorii catepsinei K pot ncetinii procesul de liz colagenic osoas.
Inhibitorii sclerostinei promoveaz formarea osoas.

Urmrirea eficacitii tratamentului antiosteoporotic se realizeaz periodic (dup 3-6-12

luni) prin examen clinic (efecte adverse, noi fracturi), investigaii de laborator viznd
remodelarea osoas (marcherii de resorbie i de formare osoas) i determinarea densitii
minerale osoase prin DEXA la 1-2 ani de tratament.

115
 CORTICOSUPRARENALA

Rapel anatomic, embriologic i histologic

Glandele suprarenale, sunt dou glande de form piramidal, situate retroperitoneal deasupra
sau medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cntrete, la vrsta adult, aproximativ 4-6
grame, sunt protejate de o capsul fibroas i sunt alctuite dintr-o parte cortical denumit
corticosuprarenala (CSR) i o zon medular - medulosuprarenala (MSR). Vascularizaia
corticosuprarenalelor este deosebit de complex i abundent fiind asigurat de aort dar i de
ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie
ntr-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alctuiesc un
sistem sinusoidal i irig CSR i MSR dar care se va colecta ntr-o singur ven pentru fiecare
gland adrenal n parte. Vena adrenal dreapt dreneaz direct n vena cava inferioar n timp
ce vena adrenal stng se vars n vena renal stng, acest rapel anatomic justific uurina
cateterizrii venei adrenale stngi.
Histologic CSR unui adult este alctuit din trei zone distincte att din punct de vedere
histologic ct i funcional:
Zona glomerulat ocup 15% din cortical, produce aldosteron i este organizat
sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular.
Zona fasciculat cea mai bine reprezentat parte a corticalei (75%), este bogat n
celule clare, cu coninut bogat n lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare.
Sintetizeaz i secret cortizol i andorgeni (n cantiti mai reduse).
Zona reticulat este alctuit din celule mai compacte, acidofile i deci srace n
lipide, care delimiteaz MSR. Produce androgeni i cortizol.
Ultimele dou zone, care secret cortizol i androgeni, sunt reglate de ACTH, excesul sau
deficitul acestui hormon influeneaz direct nu numai funcia ci i structura acestor zone. Se
presupune c zona fasciculat poate rspunde la stimularea acut a ACTH prin creterea
produciei de cortizol n timp ce zona reticulat este rspunztoare de secreia bazal de cortizol.
Ca atare, stimularea excesiv, cronic de ctre ACTH se poate nsoi de pierderea treptat a
aspectului clar al celulelor din zona fasciculat i hipertrofia zonei reticulate.
CSR deriv din mezodermul primitiv, din partea medial a anului urogenital. Toate zonele
CSR deriv din aceiai linie celular caracterizat prin expresia specific a unor factori de
transcripie, precum SF-1 (steroidogenic factor 1). n timpul vieii intrauterine exist o a patra zona
n regiunea cortical denumit cortex fetal i ntreaga glanda suprarenal este mult mai bine
reprezentat, raportat la masa corporal, comparativ cu cea adultului. Din sptmna 20 de via
intrauterin, CSR este sub controlul ACTH. Cortexul fetal care secret predominat DHEA i
DHEAS dispare treptat postnatal.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Hormonii steroidieni produi n CSR deriv dintr-o structur de tip

ciclopentanoperhidrofenantren ce conine trei inele ciclohexanice i un singur inel ciclopentanic.
Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit
n principal din circulaia perferic sub form de LDL colesterol (low-density lipoprotein).
Acesta se leag de receptorii membranari proprii, dup care va fi internalizat prin endocitoz,
vezicolele rezultate fuzioneaz cu lizozomii i colesterolul liber este eliberat prin hidroliz. LDL
colesterolul nu este singura surs de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza n CSR din
acetil coenzima A. Receptori ai HDL colesterolului au fost identificai recent la nivel adrenal.

116
 Figura 4.1. Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory
protein, SCC= side chain cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron,
DOC=deoxicorticosteron
Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pna la membrana extern mitocondrial,
de unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulatory protein)
este activ transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etap, aflat sub
control ACTH, n sinteza hormonilor steroidieni, care este schematic reprezentat n figura 1.
Enzima denumit SCC, (side chain cleavage enzyme), sau P450 scc, care are i activitate de tip
20,22 desmolaz are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol.
Pregenenolonul va fi transferat ulterior din mitocondrii n reticolul endoplasmatic neted, unde
va fi convertit fie n progesteron fie n 17-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizeaz prin
aciunea concertat a mai multor enzime, rspunztoare de hidroxilri succesive. Toate aceste
enzime aparin grupului citocrom P450, iar genele codificatoare au fost caracterizate la nivel
molecular i sunt prezentate n tabelul 4.1. Etapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la nivel
mitocondrial.

Enzima Gena Regiune

cromozomial
Cholesterol side-chain cleavage (SCC) CYP11A1 15q23-q24

3-Hidroxisteroid dehidrogenaza (3-HSD) HSD3B2 1p13.1

17-Hidroxilaza/17,20 liaza CYP17 10q24.3

21-Hidroxilaza CYP21A2 6p21.3
11-Hidroxilaza. CYP11B1 8q24.3
Aldosterone sintetaza CYP11B2 8q24.3

Tabel 4.1. Enzimele implicate n steroidogenez

117
 Sinteza androgenilor din CSR este reprezentat de androstendion i de DHEA, acesta din
urm va fi apoi convertit reversibil de o sulfokinaz n DHEA sulfat. Acetia sunt androgeni slabi i
i exercit efectul predominat dup transformarea n formele mult mai active: testosteron i
dehidrotestosteron (DHT).
Numai n zona glomerulat este posibil sinteza aldosteronului deoarece numai aici se
exprim gena CYP11B2, care codific enzima capabil s transfome corticosteronul n aldosteron
(aldosteron sintetaza). Aceast zon este ns deficitar n enzima 17-Hidroxilaza/17,20 liaza i
deci incapabil s sintetizeze cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferit a genelor
codificatoare a enzimelor implicate n steroidogenez este rspunztoare de stratificarea
funcional a CSR care se coreleaz cu aspectele histologice i anatomice descrise.

Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni

Secreia bazal a cortizolului, n absena stress-ului, este de 9-25 mg/zi (22-69 mol/zi), cea a
aldosteronului de 100 g/zi iar DHEA are rata de secreie zilnic ntre 10 i 30 g. Metabolizarea
cortizolului i androgenilor adrenali se face prin hidroxilare i conjugarea cu grupri glucuronid,
respectiv sulfat i are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produii rezultai sunt eliminai renal, sub
1% din cortizolul secretat apare liber n urin. Alterri ale metabolismului cortizolului apar n:
Copilrie i vrst naintat se descrie o reducere a acestuia;
Afeciuni hepatice se nsoesc de reducerea excreiei renale a metaboliilor;
Hipotiroidism se reduce att excreia ct i metabolizarea cortizolului.
Clearance-ul cortizolului este redus i n sarcin, anorexia nervosa sau nfometare. n cazul
adrogenilor produi de CSR exist posibilitatea de degradare n metabolii inactivi dar ei pot fi
convertii periferic n derivai mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs
intradrenal dar i la nivel hepatic sau renal.
Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat n
tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formeaz n rinichi i
reprezint 5-10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizeaz la nivel hepatic n
tetrahidrodeoxicorticosteron, este conjugat cu acid glucuronic i excretat n urin.

Transportul hormonilor CSR

Att cortizolul ct i androgeni secretai din CSR sunt regsii n circulaia perifeirc
predominant legai de proteine. Astfel, 10% din totalul cortizolului circulant este liber (1g/dl), 75%
se leag de transcortina denumit CBG (corticosteroid-binding-globulin) iar restul se leag de
albumin. Androgenii corticosuprarenalieni sunt legai n special de albumin. Proteinele
plasmatice sunt folosite ca un adevrat depozit circulant, cu scopul prevenirii fluctuaiilor mari ale
concentraiilor hormonilor liberi, datorit ntrzierii clearance-ului lor metabolic. Cortizolul salivar
reflect cortizolul liber, reglat de ACTH.
CBG crete n:
Forma ereditar;
Hiperestrogenism, indiferent de cauz (sarcin, folosirea unor ACO, tumori
secretente de estrogeni);
Hipertiroidism;
Diabet zaharat.
Un nivel de CBG sczut apare n:
Deficitul familial, ereditar;
Hipotiroidism;
Sindrom nefrotic;
Insuficien hepatic.
Ceilali hormonii steroidieni nu influeneaz capacitatea de legare a cortizolului de CBG iar
glucocorticoizii sintetici, cu excepia prednisolonului, nu se leag de CBG. Albumina are o afinitate
mai sczut pentru cortizol dei capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescut, n schimb
leag glucocorticoizii sintetici 75% din dexametazon este legat de albumin.
118
 n circulaie aldosteronul circul legat de albumin sau CBG, ns 30-50% din totalul
aldosteronului plasmatic este liber, avnd un timp de de 15-20 de minute. DOC, similar
cortizolului se leag n cantitate mare de CBG, mai puin de 5% se regsete n forma liber.

Reglarea produciei i secreiei de hormoni steroizi

Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate i fasciculate din CSR este ACTH,
dei se descrie o aciune similar dar de intensitate mai redus pentru unele neuropeptide sau
neurotransmitori secretai local. ACTH-ul este la rndul su reglat de hipotalamus i de SNC prin
CRH, AVP i neurotransmitori.
Stimularea ACTH cronic va determina hipertrofia i hiperplazia CSR iar deficitul de ACTH va
inhiba steroidogeneza i se va nsoi de atrofia CSR.
Controlul neuroendocrin implic ns i alte aspecte:
1. Ritmul circadian i secreia episodic de cortizol este rezultatul modificrilor amplitudinii i
numrului episoadelor pulsatile ale ACTH i CRH. Cortizolul plasmatic, urmnd ndeaproape
ACTH-ul plasmatic, are nivele reduse nainte de culcare, seara i continu s scad n timpul
somnului pn la nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, ncepe s
creasc i atinge un maxim la 6-8 ore de somn dup care pe parcursul zilei ncepe din nou s
scad, cu cteva episoade secretorii de amplitudine mai redus care se asociaz cu ingestia de
alimente i efortul fizic. Exist variaii interindividuale iar bioritmul se poate pierde n condiii de
stres fizic (traumatisme, nfometare etc), psihic (anxietate, depresie), afeciuni ale SNC sau
hipofizare, insuficien hepatic, renal, sindrom Cushing, alcoolism.
2. Rspunsul la sters al ACTH i cortizolului apare n diferite condiii precum traumatisme,
hipoglicemie i este mediat tot prin CRH i SNC. Acest rspuns poate fi abolit prin administrarea
unor doze mari de glucocorticoizi nainte de stres-ul propriu zis.
3. Reglarea prin feedback negativ, se refer la efectul de inhibare pe care l are cortizolul sau
glucocorticoizii (GC) sintetici att asupra CRH ct i asupra ACTH. Administrarea continu de GC
va determina n final o lips de rspuns a axului CSR-hipofizo-hipotalamic la stres sau stimulii
obinuii, datorit supresiei ACTH, CRH i atrofiei zonelor fasciulate i reticulate.
Producia de androgeni adrenali la aduli, se afl tot sub control ACTH, att DHEA ct i
androstendion au o periodicitate circadian suprapus celei a ACTH i sunt supresai dup
administrarea de GC. DHEA-S n schimb, datorit ratei de metabolizare mult mai reduse nu
prezint fluctuaii diurne.
Controlul secreiei de aldosteron, cel mai important hormon cu efect mineralocorticoid, se
realizeaz preponderent de ctre angiotensina II i de hiperpotasemie, ambele avnd efect direct
asupra zonei glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol i de conversie a
corticosteronului n aldosteron.
La persoanele normale att eliberarea reninei ct i a aldosteronului variaz invers cu aportul
de sare - hiponatriemia are un efect stimulativ iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberrii
de aldosteron.
ACTH exercit un efect stimulativ rapid dar de durat scurt asupra aldosteronului, efectul
este limitat n primul rnd de creterea secreiei de DOC, dependent de ACTH, retenie hidric i
scderea consecutiv att a aldosteronului ct i a reninei.
Dac se administreaz aldosteron unei persoane sntoase, avnd un aport de sare adecvat,
iniial are loc o retenie de ap i NaCl, cu pierdere de K +, ce va determina o cretere a TA i
greutii. Dup o cretere de aproximativ 3 kg apare un fenomen de scpare, cu diurez
spontan i revenirea volumului plasmatic la normal, datorat interveniei peptidului natriuretic
atrial i a unui mecanism renal.

Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor i mineralocorticoizilor

119
 Spre deosebire de receptorii hormonilor tiroidieni care se gsesc la nivelul nucleului,
receptorii glucocorticoizilor (GC) sunt intracitoplasmatici, asociai unor proteine hsp (heat shock
protein). n celulele int, aceste proteine vor fi dislocate n momentul legrii GC de receptorii
proprii, dup difuziune prin membrana celular.
Complexele receptorhormon sufer fosforilri subsecvente ce vor facilita transportul lor la
nivel nuclear unde vor forma homo- sau heterodimeri cu alte complexe. Secvene specifice ale
domeniilor de legare la ADN situate la nivelul receptoriilor dimerizai interacioneaz cu elementele
de rspuns hormonal pentru GC (GRE), cu structur nalt conservat, coninnd 15 nucleotide.
mpreun cu ali factori de transcripie, GRE stimuleaz sau inhib expresia unor gene deobicei
situate n aval de elementele de rspuns hormonal.
Anumite aciuni ale GC, asemntor cu aciunea nongenomic a HT, apar mult mai rapid i
nu pot fi justificate prin efectul asupra expresiei genice. O parte din ele se pot realiza prin
intermediul unor proteine membranare sau citoplasmatice care folosesc ci de semnalizare
intracitoplasmatic precum canalele de Ca sau calea AMP cicilic/protein kinaza A. Astfel poate fie
explicat efectul rapid al GC asupra funciei imune, apoptozei sau inhibarea secreiei de ACTH.
Activitatea de tip mineralocorticoid reflect att disponibilitatea hormonilor liberi plasmatici
ct i afinitatea pentru receptori. Aldosteronul i DOC au afinitate similar pentru receptorii de tip
mineralocorticoid dar din punct de vedere cantitativ aldostreronul exercit un efect mai important
deoarece se gsete ntr-o proporie mai ridicat sub form liber. Efectul de tip mineralocorticoid
al cortizolul plasmatic este comparabil cu al celor doi, avnd i afinitate similar pentru receptori,
dar aciunea lui este limitat n anumite esuturi int (rinichi, colon etc) ca urmare a degradrii
locale de ctre 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza n cortizon care nu se poate lega de
receptorii mineralocorticoizi.
Efectele de tip mineralocorticoid sunt mediate de legarea aldosteronului de receptorii
mineralocorticoizi din celulele epiteliale, n principal renale, urmate de transportul acestor
complexe la nivel nuclear i legarea lor de domeniile de legare specifice ale unor gene a cror
expresie va fi astfel crescut. Una din cele mai importante elemente intermediare este kinaza
reglat de aldosteron cu efect modificator asupra canalelor apicale de sodiu.

Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni.

Hormoni steroidieni i exercit funcia prin intermediul receptorilor proprii, prezeni practic la
toate nivelele tisulare. GC sintetici, obinui prin modificarea structurii GC naturali, au o rat de
metabolizare mai sczut i o afinitate pentru receptorii citozolici mult crescut, n plus efectele de
tip mineralocorticoid sunt reduse.
Efectele GC asupra metabolismului intermediar constau din meninerea glicemiei plasmatice
n condiii de post aciune antihipoglicemiant i creterea glicemiei n perioadele de stres
aciune hiperglicemiant - prin:
Creterea gluconeogenezei hepatice i a sintezei de glicogen hepatic;
Inhibarea captrii periferice a glucozei, n special la nivelul esutului muscular i adipos;
Efect catabolic la nivel muscular, prin scderea sintezei proteice i creterea eliberrii de
aminoacizi;
Stimularea lipolizei cu eliberarea de glicerol i acizi grai liberi (la fel ca aminoacizii vor fi
folosii ca substrat pentru gluconeogenez).
GC inhib n general sinteza de ADN, n majoritatea esuturilor apare o scdere a sintezei de
ARN i proteine i un catabolism proteic crescut. Singura excepie este la nivel hepatic unde att
sinteza de proteine ct i de ARN este stimulat de GC.
Efectele GC asupra altor esuturi sau funcii:
1. esut conjunctiv. GC inhib proliferarea cheratinocitelor i fibroblastelor cu formarea
vergeturilor, subierea pielii, afecarea vindecrii plgilor etc.
2. esut osos i metabolism fosfocalcic. GC reduc absoria intestinal a calciului, determin
hiperparatiroidism secundar, creterea excreiei urinare de calciu, hipercalciurie, fosfaturie.
Excesul de GC se va nsoi de un bilan calcic negativ, nivelul calciului seric fiind totui
meninut n limite normale cu preul creterii resorbiei osoase. Osteoliza se nsoete de
120
 creterea markerilor biochimici de turnover osos. La aceasta se adaug efectul detrimental
al GC asupra formrii osoase, prin scderea direct a proliferrii celulare, sintezei proteice,
colagenului i hialuronatului. Astfel se explic apariia osteoporozei, complicaie major,
frecvent descris n excesul de GC indiferent de surs.
3. Creterea i dezvoltarea. Fiziologic, GC accelereaz dezvoltarea i diferenierea tisular n
unele organe i sisteme fetale (crete producia de surfactant, promoveaz dezvoltarea
sistemelor enzimatice hepatice etc). n exces ns, GC inhib creterea n copilrie prin
efect osos i de inhibare direct a GH i IGF-1.
4. Sistemul imun. GC influeneaz marcat rspunsul imun i inflamator: scad capacitatea de
migrare a celulelor inflamatorii (PMN, monocite, limfocite) la locul injuriei. Inhib enzime
cheie n sinteza de prostaglandine au leucotriene (fosfolipaza A2), eliberarea de IL -1, IL-6
sau TNF; producia de anticorpi sau procesarea antigenelor i determin involuia i
atrofia timusului.
5. Sistemul cardiovascular. Sub aciunea GC crete contractilitatea cardiac i debitul cardiac
dar i reactivitarea vascular la vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensin II).
6. Funcia renal. Aciunea GC este mediat fie prin receptorii mineralocorticoizi (cu apariia
consecutiv de retenie sodic, hipokaliemie i hipertensiune) fie prin receptorii
glucocorticoizi (creterea ratei filtrrii glomerulare).
7. SNC. Eucortizolemia menine un status emoional normal. Excesul de GC determin ntr-o
prim faz euforie apoi se nsoete de depresie, labilitate emoional marcat i uneori
afectare cognitiv, creterea apetitului, cu scderea libidoului i insomnie.
8. Sistem endocrin: GC scad rspunsul gonadotropilor la GnRH, inhib GH prin efect
hipotalamic dar i secreia de insulin. Scad majoritatea proteinelor de legare hormonal
(CBG, TBG etc) i cresc sinteza de epinefrin.
9. Alte efecte. n exces GC determin apariia ulcerului peptic, cresc presiunea intraocular,
determin formarea de cataract.
Androgenii CSR au o activitate biologic direct minim, funcionnd n primul rnd ca
precursori pentru hormoni androgeni activi: testosteron i DHT. La brbai excesul de androgeni
de surs corticosuprarenalian nu are efecte clinice, n schimb nainte de debutul pubertii pot
determina dezvoltarea prematur a caracterelor sexuale secundare. La femei secreia excesiv
de androgeni din CSR, n sindromul Cushing sau hiperplazia congenital suprarenalian
determin virilism pilar, acnee.
Clasic, aldosteronul regleaz volumul extracelular i are efect asupra homeostaziei potasiului,
determinnd la nivel renal retenie de Na + i excreie de K+.
Pe lng aceste efecte, aldosteronul are i efecte exercitate asupra unor celule nonepiteliale,
ce includ expresia unor gene ale colagenului, TGF beta, inhibitorul activatorului plasminogenului
tipul 1 sau a unor gene mediatoare ale inflamaiei. Aceste efecte sunt rspunztoare de apariia
microangiopatiei, necrozei acute i fibrozei vasculare, renale, cardiace.

Explorarea funcional a CSR

Determinri plasmatice specifice sunt folosite att pentru cortizol ct i pentru androgenii
secretai din CSR, n paralel dozarea ACTH plasmatic (vezi i capitolul hipofiza) poate aduce
informaii suplimentare despre axul hipotalamo-hipofizo-CSR.
Cortizolul plasmatic total (care reprezint att fraciunea liber ct i cea legat) poate fi
msurat RIA sau HPLC (High performance liquid chromatography), ns utilitatea diagnostic a
unei singure valori a concentraiei cortizolului plasmatic este restrns, datorit secreiei episodice
i bioritmului secreiei CSR, cu excepia unei valori extrem de reduse care sugereaz insuficiena
corticosuprarenalin. Cortizolul plasmatic, determinat RIA, se situeaz ntre 5-25 g/dL, la ora 8
dimineaa iar la ora 10 seara sub 3 g/dL. n condiii de stres, boli acute, traumatisme, creterea
estrogenilor din circulaie (sarcin, contraceptive orale), depresie, alcoolism, afeciuni renale,
cortizolul plasmatic matinal poate fi crescut. Recoltarea cortizolului la miezul nopii se face la
pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus nainte de culcare i spitalizare

121
minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 g/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind
sau mai mare de 7,5 g/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizeaz sindromul Cushing.
Determinarea cortizolul salivar se poate face prin metode RIA i exprim fraciunea liber a
cortizolului. Concentraiile acestuia prezint aceleai variaii diurne, cu valori normale de 5,6
ng/mL (15,4 nmol/L) la 8 dimineaa i de aproximativ 1 ng/mL (2.8 nmol/L) la ora 24. O valoare de
peste 2 ng/mL (la dou determinri diferite) a cortizolului salivar ntre orele 23 i 24 s-a dovedit a fi
un test cu sensibilitate de 100% i specificitate ridicat pentru identificarea pacieniilor cu sindrom
Cushing. La ora actuala exist chituri folosite n ambulator, saliva recoltat noaptea poate fi
pstrat la temperatura camerei cteva zile.

O alt metod util de diagnostic al excesului de cortizol este determinarea cortizolului liber
urinar, din urina colectat n 24 de ore. Dozarea implic metode RIA, HPLC sau spectrometria de
mas. Valorile normale, determinate RIA, ale cortizolului liber urinar sunt ntre 20 i 90 g/24 h
(50-250 nmol/24 h). Valori care depesc de dou-trei ori limita superioar a normalului sunt
sugestive ptr sindromul Cushing. Metoda nu poate fi folosit n diagnosticul insuficienei CSR, o
excreie redus de cortizol n urin poate fi regsit la persoane sntoase.

Folosit des n trecut, dozarea 17-hidroxicorticosteroizilor (17-OHCS), prin metoda

colorimetric Silver Porter, se utilizeaz destul de rar astzi. Valorile normale sunt: 3,5-5,5 mg/24
ore la femei i 5-7,5 mg/24 ore la brbai. 17-OHCS cresc n sindromul Cushing i prezint valori
sczute n ICSR, numeroase medicamente (spironolactona, fenitoin, fenobarbital etc) pot
interfera cu aceast metod, fiind necesar ntreruperea lor cu cel puin o sptmn nainte de
colectarea urinei n scop diagnostic.

Testele de supresie cu Dexametazona (DXM) sunt urmtoarele:

1. Testul overnight, utilizat ca test screening, pentru evidenierea hipercortizolismului
nesupresibil, indiferent de cauza: dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaa
dup administrarea Dexametazonei 1 mg cu o seara nainte. n sindromul Cushing,
valorile cortizolului sunt peste 5 g/dL (absena inhibiiei). n 2008, Endocrine Society,
recomand coborrea pragului de interpretare a valorilor cortizolului n acest test la 1,8
g/dL i folosirea a dou teste diferite pentru excluderea sindromului Cushing (de
exemplu cortizolul salivar la miezul nopii sau cortizolul liber urinar).
2. Testul de supresie cu DXM 2 mg/zi X 2, cu dozarea cortizolului plasmatic. Se
administreaz 0,5 mg DXM la 6 ore, timp de 2 zile. Un rspuns normal presupune:
scderea valorii cortizolemiei plasmatice (a doua zi dup ultima doz de DXM) sub 5
g/dL (sau 1,8 g/dL dup noile criterii). Absena inhibiiei, se evideniaz n toate
formele de sindrom Cushing.
3. Testul de supresie cu DXM 8 mg/zi X 2 zile (administrarea a 2 mg DXM la 6 ore) sau
DXM 8 mg overnight (DXM se administreaz n doz unic de 8 mg la ora 23) se
folosete pentru a diferenia boala Cushing de secreia ectopic de ACTH. n adenomul
secretant de ACTH punctul de setare al feed-back-ului cortizolACTH este modificat,
ceea ce determin pstrarea supresabilitii ACTH n aceste forme, ns la doze mult
mai mari de glucocorticoizi (test pozitiv- concentraia cortizolului plasmatic, a 17 OHCS
i cortizolului liber urinar scad cu peste 50% fa de valoarea bazal). n formele
ectopice, la fel ca n sindromul Cushing de cauz adrenal, secreia este autonom i
nu va fi influenat de dozele mari administrate (test negativ). Din pcate exist excepii
de la aceast regul i acest test trebuie interpretat cu precauie.
Testele de evaluare a rezervei hipofizo-adrenale sunt folosite n scopul determinrii
capacitii axului hipofizo-suprarenalian de a rspunde la stres:
1. Testul de stimulare rapid cu ACTH este folosit att pentru diagnosticul insuficienei
corticosuprarenaliene (ICSR) primare ct i a celei secundare. Se administreaz
Cortrosyn 250 g, 5 g sau 1 g IV sau IM la orice or, chiar postprandial, dozarea

122
 cortizolului plasmatic se face nainte de test (bazal) i la 30 i respectiv 60 de minute
dup injectare. Valoare normal a cortizolului plasmatic dup stimulare este de peste 18-
20 g/dL. Administrarea unei doze reduse de ACTH sintetic, de numai 1 g, dei nc
controversat, tinde s fie considerat cel mai sensibil test de identificare a ICSR, n
special la pacienii postcorticoterapie de lung durat.
2. Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM, cu determinarea
cortizolului plasmatic nainte i la 24 de ore dup administrare. Nivelul cortizolului
plasmatic trebuie s se dubleze la 24 de ore. Proba se poate desfura i pe parcursul a
2 sau 5 zile n scopul diferenierii formelor secundare, n care cortizolul plasmatic crete
progresiv fa de cele primare (lips de rspuns).
3. Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore). Metyraponul blocheaz
sinteza cortizolului prin inhibarea enzimei 11 beta hidroxilaza, efectul fiind de stimulare a
secreiei de ACTH i de cretere a nivelelor plasmatice de 11 deoxicortizol. Testul se
folosete n caz de suspiciune a unei secreii inadecvate de ACTH.
4. Testul de hipoglicemie indus de insulin. Hipoglicemia determin un rspuns central cu
eliberarea CRH i consecutiv a ACTH i cortizolului. Se administreaz 0.050.15 U/kg
insulin IV cu dozarea glicemiei i cortizolului plamatic la -30, 0, 30, 60, 90 min.
Rspunsul normal presupune o cretere a cortizolului plasmatic >18 g/dL dac
glicemia scade sub 50 mg/dL.Rspunsul ACTH la stresul indus de hipoglicemie este de
peste 100 pg/mL.
5. Testul de stimulare la CRH. Administrarea acestuia intravenos se nsoete de creterea
exagerat a ACTH la 45 de minute dup injectare n ICSR primar, dar rspunsul este
absent n caz de insuficien hipofizar. Testul se folosete i n diagnosticul bolii
Cushing i se poate efectua dup testul la DXM: creterea ACTH cu 40-50% i a
cortizolului cu 15-20% pledeaz pentru boala Cushing.
Msurarea androgenilor suprarenalieni se folosete n diagnosticul hiperplaziilor
congenitale ale CSR (prin deficite enzimatice), n tumorile CSR i n evaluarea hirsutismului la
femei. La aduli, concentraia DHEA seric este de 0.2 -1.3 g/dL (7 - 31 nmol/L) iar a DHEA
sulfat poate ajunge la 470 g/dL (12 mol/L). Ambele sunt mult crescute n adenomul sau
carcinomul CSR secretant de androgeni i n urmtoarele deficite enzimatice nsoite de
hiperplazia CSR:
21 hidroxilaza;
11-hidroxilaza;
3-hidroxisteroid dehidrogenaza.
n schimb, deficitele de SCC, 17-Hidroxilaza/17,20 liaza se nsoesc de nivele sczute sau
chiar nedetectabile al androgenilor iar n deficitul de aldosteron sintetaz valorile sunt normale.
La brbai, msurarea testosteronului plasmatic nu are o importan semnificativ pentru
estimarea funciei CSR, deoarece ce mai mare parte a acestui hormon provine din testicul. La
femei n schimb, aproximativ 2/3 din testosteronul circulant deriv din precursorii secretai la
nivel adrenal. Testosteronul plasmatic total:
n perioada prepubertar are valori cuprinse ntre 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L);
la brbai: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L);
la femei: 20-70 ng/dL (0.7- 2.6 nmol/L).
Testosteronul plasmatic are valori ridicare n adenoame sau carcinoame CSR secretante de
testosteron i n deficitele de 21 hidroxilaza i 11-hidroxilaza; valorile testosteronului sunt
normale n mutaiile CYP11B2 iar n deficitele 3-hidroxisteroid dehidrogenaza sau 17-
hidroxilaza sunt foarte mici sau nedetectabile (inclusiv la brbai).
Dei se folosete rar azi, excreia urinar a 17-cetosteroizilor poate estima secreia
androgenilor adrenali. Valorile normale sunt de 8-10 mg/24h la femei i de 12-15 mg/24h la
brbai. Valori ridicate se suprapun peste cele descrise la determinarea DHEA i DHEA-S.
Dozarea lor, dei influenat de numeroase medicamente (spironolactona, acid nalidixic,
penicilin etc), poate fi folosit pentru monitorizarea efectului terapiei de substituie cu
glucocorticoizi n hiperplazia CSR, alturi de 17 hidroxiprogesteron. Cea mai frecvent form
de hiperplazie adrenal congenital, deficitul de 21- hidroxilaz, se confirm paraclinic prin
123
 dozarea 17-OH progesteronului care la copii trebuie s fie sub 82 ng/dL (2.5 nmol/L) iar la
femei sub 200 ng/dL (6 nmol/L).
Evaluarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron a dobndit o importan din ce n ce
mai mare n algoritmul de diagnostic al pacientului hipertensiv, hiperaldosteroidismul primar
fiind considerat o cauz mai frecvent de HTA dect se estima n trecut.
Renina poate fi msurat n funcie de activitatea sa enzimatic (activitatea reninei
plasmatice - ARP) cu valori normale ntre 1,5-2,5 ng/mL/h sau n funcie de masa sa
(concentraia reninei active) cu valori normale cuprinse ntre 8 to 35 mU/L. Exist numeroi
factori ce pot influena aceste nivele:
aportul de sodiu renina este supresat de dieta hipersodat;
vrsta- exist o scdere progresiv odat cu naintarea n vrst;
ritmul circadian cea mai mare valoare a reninei este dimineaa;
postura la ridicarea n orostatism are loc eliberarea de renin;
medicamente:
spironolactona, blocatele canalelor de Ca, inhibitorii enzimei de conversie cresc
nivelele plasmatice ale reninei plasmatice.
beta-blocantele, AINS, clonidina, alfametildopa scad renina.
n faza luteal i pe perioada sarcinii, renina are nivele mai crescute.
Msurarea aldosteronului seric se face cu metode RIA, folosind anticorpi cu specificitate
nalt, pentru evitarea rezultatelor fals negative. Concentraiile normale sunt ntre 7-15 ng/dL, n
cazul unui aport sodat normal. La fel ca n cazul reninei factorii ce pot influena nivelele serice al
aldosteronului sunt aportul de sodiu, ritmul circadian, sarcina i postura.
Excreie urinar de aldosteron are valori normale ntre 5 - 19 mcg (14 - 53 nmol)/ 24 ore.
Spironolactona trebuie ntrerup cu 6 sptmni, restul medicaiei antihipertensive cu 2-4
sptmni.

124
 Sindromul Cushing

Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de

hipercorticism pe baza semnelor i simptomelor clinice, documentarea hipersecreiei de
cortizol i n fine stabilirea exact a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.
Etiologia sindromului Cushing:
IV. ACTH dependente:
Adenom hipofizar secretant de ACTH se folosete termenul de boala Cushing,
reprezint 70% din cazurile de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei (raportul
femei: brbai este 8:1).
Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este rspunztoare de 15-
20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing. Apare mai frecvent la brbai. Provine cel
mai des de la nivelul unui carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie
secreie ectopic de ACTH i n: timom, feocromocitom, tumori pancreatice, carcinoide,
CMT. Boala de baza este cea care predomin dpdv al simptomatologiei, semnele clinice
de hipercorticism fiind uneori discrete (poate aprea hipopotasemie sever,
hiperpigmentare).
Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko- Cushing)
Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile carcinoide.
V. ACTH independent:
Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de sindrom
Cushing, majoritatea fiind tumori ncapsulate, cu dimensiuni ntre 1-6 cm. Sunt
monoclonale, apar datorit expresiei inadecvate a receptorilor cuplai cu proteina G.
Carcinoame CSR - form rar cu o inciden de 1-2 cazuri/milion de locuitori/an. Sunt
de obicei mai mari de 4 cm la momentul diagnosticului putndu-se prezenta ca masa
abdominale palpabile. Evoluia este rapid cu virilizare marcat la femei i
hipopotasemie.
Hiperplazia micronodular a CSR - reprezint o form rar de sindrom Cushing cu
debut n adolescen sau copilrie. Forma primar, pigmentat face parte de obicei din
sindromul Carney care asociaz i mixoame, acromegalie, pubertate precoce etc.
Hiperplazia macronodular a CSR - form excepional de rar de sindrom Cushing,
determinat de expresia aberant a unor receptori hormonali (beta-adrenergici, ai GIP
gastric inhibitory peptide, ADH, LH, serotonin etc) sau de mutaii genice ( de exemplu
subunitatea alfa a proteinei G, menina etc). n cazul expresiei aberante a GIP, ingestia
de alimente se nsoete de hipersecreia cortizonic.
Secreie ectopic de cortizol - rar n tumori ovariene sau testiculare.

Sindromul pseudo-Cushing apare n etilismul cronic sau n psihoze cu depresie major dar
i la pacienii cu obezitate morbid, n special visceral sau cu sindromul ovarelor polichistice.
Pacienii au de obicei toate semnele clinice ale hipercorticismului i valori crescute ale cortizolului.
ndeprtarea sau tratarea cauzei primare duce la normalizarea valorilor.
Trebuie subliniat c n practica medical ce mai frecvent cauz de sindrom Cushing este
administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici n scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd afecinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestri clinice
Semnele i simptomele bolii Cushing, determinate de simptomatologia excesului de cortizol
i androgeni, sunt nespecifice:
creterea n greutate (nu foarte marcat), cu apariia obezitii cu distribuie
caracteristic facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal (aspect de
portocal pe scobitori), interscapular (ceaf de bizon), supraclavicular;
oprirea creterii la copii obezitatea asociat unei decelerri n velocitatea creterii la
copii ridic mari suspiciuni legate de prezena unui sindrom Cushing;
125
 tegumente subiri, (prin atrofia epidermului i a esutului conjunctiv), fragilitate capilar,
vergeturi - striuri roii-violacee (n 50-70 % din cazuri, apar pe coapse, abdomen,
rdcina membrelor superioare, cu o lime de peste 1 cm), echimoze, ulceraii
cutanante, acnee (sub forma de pustule sau papule), hiperemie facial (pletora), infecii
cutanate fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate;
edeme ale membrelor inferioare;
hipotrofia, hipotonia i astenia musculaturii proximale a membrelor inferioare (prin
hipopotasemie i reducerea masei musculare);
osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice, necroz
aseptic de cap femural (mai ales n sindromul Cushing iatrogen);
hipertensiune sistolo-diastolic sau preponderant diastolic, apare la 2/3 din pacieni,
are valori medii;
iritabilitate, agitaie, anxietate, tulburri de memorie i cognitive, psihoze maniaco-
depresive, euforie, insomnie, tentative suicidale;
hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc n boala
Cushing, fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH;
la femei datorit hipersecreiei androgenice apare amenoree secundar, hirsutism,
virilism pilar (pilozitate excesiv la nivel mentonier, buza superioar, periareolar, linia
alb, intermamar, interscapular, coaps, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie,
hipertrofie clitoridian. Se descrie i hipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului,
OGE feminine.
la brbai tulburri de dinamic sexual, ginecomastie;
poliurie i polidipsie prin scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II sau mai
frecvent prin inhibarea secreiei vasopresinei
litiaz renal prin hipercalciurie
scderea imunitii i infecii frecvente (leucocitoz, limfopenie, eozinopenie).

Explorri de laborator i paraclinice

Una din cele mai mari ncercri n endocrinologie este reprezentat de stabilirea etiologiei n
sindromul Cushing. Primul pas este documentarea hipercorticismului. Pentru aceasta se folosesc
n scop de screening (vezi i explorarea funcional a CSR):
1. dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaa dup administrarea Dexametazonei
(DXM) 1 mg cu o seara nainte testul overnight;
2. testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2 zile, cu dozarea cortizolemiei la 6 ore dup ultima
doza. Supesia inadecvat (cortizol seric sub 1,8 g/dL) apare n sindromul Cushing.
3. determinarea cortizolului liber urinar care prezint valori crescute;
4. evidenierea inversrii sau pierderii ritmului circadian al secreiei cortizonice prin dozarea
cortizolul seric sau salivar la miezul nopii.
Cel puin dou teste diferite trebuie s fie pozitive pentru documentarea hipercorticismului.
Un algoritm de diagnostic etiologic pentru pacienii la care hipercorticismul a fost confirmat
este evideniat n figura nr. 2. Toate testele reprezentate trebuie interpretate n condiiile
existenei unui hipercorticism susinut. Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA
(imunoradiometric), valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt ntre 8 i 52 pg/mL,
necesitnd dozarea simultan a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corect. ACTH-ul este
crescut n formele dependente de ACTH (valori peste 20 pg/ml dar pot fi foarte mari n formele
paraneoplazice, uneori peste 200 pg/mL) i sczut n formele periferice, ACTH independente
(sub 5 pg/mL).
Stabilirea formei etiologice necesit:
Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile se folosete pentru a diferenia boala
Cushing de secreia ectopic de ACTH.

Testul de stimulare la CRH 1g/kgcorp administrarea acestuia intravenos se nsoete

de creterea ACTH i cortizolului plasmatic la 45 de minute dup injectare n boala

126
 Cushing dar nu i n celelalte forme (creterea ACTH este cu cu 40-50% i a cortizolului
cu 15-20%). Se poate efectua dup testul la DXM.
Cateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea ACTH bazal i dup stimularea cu CRH
att la nivelul sinusurilor ct i n sngele periferic. Existena unui gradient mai mare de
2:1 ntre ACTH din sinusuri i cel din periferie sau mai mare de 3:1 dup administrarea
de CRH pledeaz pentru o surs hipofizar a secreiei crescute de ACTH. Dac acest
gradient este sub 1,4 exist o sursa ectopic de ACTH.
n funcie de rezultatele testelor dinamice sunt efectuate investigaii imagistice a
suprarenalelor (ecografie, scintigrafie cu I 131, CT, RMN), a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de
identificare a tumorii primare (radiografii, CT, RMN, scintigrafie cu In 111-octreotid, cateterizare
venelor tributare localizrii suspicionate). Este esenial ca explorarea imagistic s nu se fac
nainte ca testele dinamice s evidenieze sursa posibil a excesului de cortizol!
Alte analize de laborator pot evidenia creterea hematocritului, hemoglobinei, mai rar
policitemie, leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor i eozinofilelor att ca i procent din
totalul leucocitelor dar i ca numr absolut. ntre 10 i 15% din pacieni au fie hiperglicemie bazal
modificat fie diabet zaharat secundar. Se descrie i hipercolesterolemia, hipernatriemie,
hipercalciurie. Alcaloza hipokalemic este caracteristic secreiei ectopice de ACTH. Densitatea
mineral osoas este sczut iar radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.

Figura 4.2. Teste diagnostice n vederea stabilirii etiologiei hipercorticismului

Diagnosticul diferenial
n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau la sportivii de
performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena primar la glucorticorticoizi, de
127
pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogen de GC. O
form particular de sindrom Cushing este denumit intermitent sau episodic, n care reevaluri
periodice i investigaii specifice pentru localizare sursei hipercorticismului sunt necesare.
Rezistena primar, familial la GC apare datorit mutaiilor n gena receptorului GC cu
diminuarea aciunii cortizolului i creterea consecutiv a ACTH. Clinic poate fi asimptomatic dar
exist i forme severe. La femei manifestrile clinice sunt de tip hiperandrogenism: hirsutism,
acnee, alopecie, bradimenoree, infertilitate i pubertate precoce; la brbai apare infertilitate sau
tulburri de spermatogenez. Hipertensiunea i alcaloza hipokalemic poate aprea la ambele
sexe. Paraclinic, att ACTH ct i cortizolul sunt crescute. Ultimul nu se suprim dect la doze
mari de DXM. Androgenii adrenali (DHEA, DHEA-S), corticosteronul, DOC au de asemenea valori
ridicate datorit stimulrii cronice cu ACTH. Corticosuprarenalele sunt de mrime normal sau
uor hiperplazice. Simptomatologia se amelioreaz cu doze mari de DXM 1,5-3 mg/zi.

Evoluie, complicaii i prognostic

n lipsa tratamentului evoluia duce la agravare i deces: complicaiile cele mai frecvente sunt
cele cardiovasculare datorit hipertensiunii, accidentelor trombembolice. Pot aprea infecii,
fracturi, mai ales la nivelul oaselor late i vertebrelor, complicaiile diabetului zaharat steroidic.
n boala Cushing, prognosticul este mult ameliorat n condiiile interveniei chirurgicale
hipofizare. n cazul n care se opteaz pentru adrenalectomie bilateral (n prezent foarte rar) se
poate dezvolta sindromul Nelson creterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic
secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuat, iar
paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al
glucorticoizilor). Prognosticul sindromului Cushing prin adenom CSR este excelent dac
intervenia chirurgical se efectueaz la timp. Postoperator, CSR contralateral fiind supresat
poate fi nevoie de terapie de substituie pn la restabilirea funciei adrenale. n carcinoamele
CSR, evoluia rapid determin un prognostic infaust. Un prognostic similar are i secreia
ectopic de ACTH, cu excepia tumorilor carcinoide operate la timp.

Tratament
Boala Cushing beneficiaz de adenomectomie hipofizar selectiv, transsfenoidal (tratament
de elecie) sau de hipofizectomie transsfenoidal (n cazul n care nu s-a evideniat imagistic un
adenom dar cateterizarea sinusurilor pietroase a indicat hipofiza ca surs a secreiei excesive de
ACTH). Dac operaia nu a reuit ndeprtarea n totalitate a sursei de ACTH, reintervenia
chirurgical, utilizarea pasireotidului (analog de somatostatina), radioterpaia convenional sau
radiochirurgia stereotaxic sunt urmtoarele opiuni. Ultimele dou produc insuficien hipofizar
n timp. n caz de eec se indic suprarenalectomie bilateral chirurgical (n trecut era prima
opiune terapeutic, chiar nainte de intervenia chirurgical hipofizar) sau terapie
medicamentoas.
Sindromul Cushing prin secreie ectopic necesit extirparea tumorii secretante, completat
dac este nevoie de radioterapie i/sau chimioterapie. Poate fi necesar i terapia
medicamentoas cu efect inhibitor al steroidogenezei sau suprarenalectomie.
Tumorile de la nivelul CSR se preteaz la adrenalectomie unilateral prin abord laparoscopic
sau convenional (n caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom). n aceste situaii
suprarenala contralateral este de multe ori inhibat datorit secreiei excesive, autonome
tumorale i pacienii dezvolt postoperator insuficien CSR. Carcinoamele CSR prezint de
obicei metastaze la momentul diagnosticului i de multe ori nu sunt complet rezecabile.
Hiperplazia nodular bilateral necesit suprarenalectomie bilateral i substituie adecvat
pentru tot restul vieii. n formele macronodulare n care sunt exprimai receptori hormonali n mod
aberant pot fi folosii inhibitorii specifici ai acestor receptori (de exemplu betablocante, antagoniti
ai GnRH, octreotid etc).
Tratamentul medicamentos se indic doar ca tratament adjuvant pna la intervenia
chirurgical sau n cazurile inoperabile. Acioneaz prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei n CSR. Administrarea lor a nlocuit adrenalectomia bilateral folosit n trecut n

128
formele n care intervenia la nivel hipofizar nu se nsoea de scderea hipersecreiei cortizonice.
Se pot folosi:
Ketoconazol, 600-1200 mg/zi derivat imidazolic antimicotic, prezint hepatotoxicitate.
Inhib mai multe etape ale sintezei cortizolului precum 17,20 liaza i 11 hidroxilaza.
Metyrapon, 2-4 g/zi, blocheaz 11 hidroxilaza, poate determina creterea DOC i HTA
sau accentuarea hirsutismului la femei.
Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), are efect anticonvulsionant, mai puin toxic, blocheaz
20,22 desmolaza.
o,p '-DDD; Mitotan 36 g/zi: compus citotoxic, efectueaz o adevrat
suprarenalectomie chimic, efectul se instaleaz lent i se nsoete de numeroase
reacii adverse: intoleran gastric, manifestri neurologice (ataxie, confuzie).
Etomidatul (administra IV n doze 0.3 mg/kg/or) un anestezic imidazolic, inhib 11
hidroxilaza.
Este de preferat asocierea a dou sau mai multe medicamente (de exemplu Ketoconazol,
Metyrapon i Aminoglutetimid) care acioneaz sinergic cu reacii adverse mai reduse la doze
individuale mai mici. Induc ICSR i necesit tratament substitutiv gluco- i mineralocorticoid. Se
mai pot folosi antagoniti ai receptorilor de GC Mifepriston cu efect antiprogestativ, n doze de
400 mg/zi.

Insuficiena corticosuprarenal (ICSR) cronic

Termenul de ICSR primar apare ca urmare a incapacitii CSR de a produce gluco- i

mineralocorticoizi iar cel de ICSR secundar sau teriar apare ca urmare a secreiei inadecvate a
ACTH, respectiv CRH, fiind afectat doar secreia glucocorticoizilor.

Etiopatogenie
ICSR primar este denumit boala Addison i poate avea una din urmtoarele cauze a cror
prevalen s-a schimbat n decursul timpului:
Autoimun: este rspunztoare de 70% din cazurile de ICSR, apare sub form sporadic
sau n contextul unuia din cele dou sindroame pluriglandulare autoimune:
o Tipul I sau autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy
syndrome (APECED) este o boala transmis autozomal recesiv, cu debut n
copilrie care asociaz ICSR primar, hipoparatiroidism, candidoz, displazie
ectodermal dar uneori i diabet zaharat tipul I, insuficien gonadal primar, boal
celiac sau tiroidit autoimun.
o Tipul II, sau sindromul Schmidt cu o prevalen mai crescut dect tipul I, afecteaz
mai ales sexul feminin, asociaz ICSR primar, tiroidit cronic autoimun, diabet
zaharat tipul I, insuficien ovarian, vitiligo, hipofizit autoimun i anemie
pernicioas dar uneori i purpur trombocitopenic, artrit reumatoid, poliserozit
etc
Infecioas - n tuberculoz, infecia cu HIV, citomegalovirus sau fungi (histoplasmosis,
cryptococcus). CSR n infeciile tbc i fungice apar mrite de volum i uneori calcificate, n
aceste afeciuni tratamentul etiologic poate avea efect direct asupra sintezei (ketoconazol)
sau metabolismului cortizolic (rifampicina) i pot declana o criz adrenal la pacienii cu
rezerve insuficiente.
Hemoragic sau cauzat de tromboza venelor adrenale ce determin infarctizarea
glandelor CSR i instalarea ICSR acute. Apare mai ales n condiii de septicemie
meningococic (sindromul Waterhouse-Friderichsen), dar poate aprea i n contextul unor
septicemii cu ali germeni precum Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae,
Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae sau Staphylococcus
aureus. Factorii de risc majori sunt terapia cu anticoagulante, trombocitopenia indus de
heparin dar i strile de hipercoagulabilitate, cum sunt diferite coagulopatii sau sindromul
anticorpilor antifosfolipidici.
Metastatic ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon.
129
 Infiltrativ amiloidoz, hemocromatoz
Postchirurgical adrenalectomie bilateral
Medicamentoas - acioneaz prin:
o inhibarea biosintezei cortizolului: ketoconazol, etomidat (agent anestezic),
metirapon, suramin (folosit n tratamentul unor parazitoze), aminoglutetimid;
o accelerarea metabolizrii cortizolului: barbituricele, rifampicina, fenitoina.
Adrenoleucodistrofia i adrenomieloneuropatia boal heterozomal recesiv legat de X,
cu expresie fenotipic variabil. Determin demielinizare SNC, disfuncie cognitiv, posibil
progresie spre demen. Cauza o reprezint creterea plasmatic excesiv a acizilor grai
cu lan foarte lung (very long chain fatty acids - VLCFAs).
Hipoplazia adrenal congenital poate fi datorat unor mutaii n una din genele:
o DAX-1 situat pe cromzomul X (codific un membru al unei superfamilii de receptori
hormonali nucleari, cu expresie la nivel CSR, gonadal i hipotalamic). ICSR se
asociaz cu hipogonadism hipogonadotrop.
o SF-1 (codific un factor de transcripie cu rol esenial n steroidogenez, ce
stimuleaz expresia genei DAX-1, aceasta la rndul su are efect de tip represor
asupra SF-1).
Sindromul rezistenei la ACTH sau deficitul familial de glucocorticoizi este o boal rar,
autozomal recesiv, n care secreia de GC i androgeni nu este stimulat de ACTH.
Sindromul Allgrove asociaz ICSR datorit rezistenei la ACTH, acalazia cardiei i absena
lacrimilor, uneori i retard mental.
Dintre cauzele ICSR secundare cea mai frecvent este administrarea exogen, pe o perioada
ndelungat (ce depete 3 sptmni) de doze mari de GC exogeni (peste 30 mg
hidrocortizon/zi sau echivalent) pentru diverse afeciuni reumatologice, sistemice i sistarea
brusc a acestei terapii.
Un concept relativ nou dar cu multiple implicaii n terapia intensiv este acela al ICSR
funcionale aprut n condiiile unui unui afeciuni acute, deosebit de severe, la un pacient cu ax
hipofizo-adrenal normal. Greu de definit biochimic i neelucidat pe deplin dpdv fiziopatologic,
aceast form de ICSR, netratat corespunztor este responsabil de apariia decesului la
pacienii cu patologie acut sever.
Celelalte cauze de ICSR secundar i teriar sunt descrise n capitolul Insuficiena
hipofizar.

Manifestri clinice
ICSR primar cronic se manifest att prin deficit de mineralocorticoizi ct i de
glucocorticoizi, sistemul renin-angiotensin-aldosteron fiind intact n ICSR secundar. Astfel apar
diferene n primul rnd n ceea ce privete balana hidric i salin ntre cele dou tipuri de ICSR,
primar i respectiv central. Hiperpigmentaia melanodermia determinat de creterea
compensatorie a CRH-POMC-ACTH este descris doar n boala Addison. Regiunile afectate sunt
n primul rnd cele expuse la lumina solar, cicatrici recente dar i axile, areol mamar i
mamelon, crestele palmare i la nivelul mucoaselor (bucal, anal, vaginal). Se poate asocia cu
vitiligo daca apare n context imun.
Alte semne clinice sugestive pentru ICSR sunt pierderea n greutate, hipotensiunea (cu valori
ale TA sistolice < 110 mmHg), zgomote cardiace estompate, bradicardie, calcificri auriculare,
tegumente uscate (deshidratare extracelular) i pruriginoase, cderea prului axilar i pubian.
Dintre simptomele ICSR descriem:
astenie marcat, slbiciune muscular, fatigabilitate avnd caracter progresiv,
la nivel gastrointestinal: anorexie, dureri abdominale, diaree sau constipaie, greuri,
vrsturi,
tendin la colaps, ingestie crescut de sare,
dureri musculare i articulare,
bradimenoree sau amenoree secundar la femei, scderea libido-ului la ambele sexe
cauzat de afectarea hipofizar sau de aspectul consumptiv al bolii,
130
 uneori n formele netratate pot aprea depresii, tulburri de memorie i chiar psihoze.
Modul de prezentare al unei ICSR depinde de forma clinic, severitatea i de rapiditatea
instalrii acesteia. Formele secundare sau teriare de ICSR difer de cea primar prin:
absena hiperpigmentrii,
hiponatriemia poate fi descris dar hiperpotasemia este rar,
nu apare deshidratarea i hipotensiunea este mai puin sever,
tulburrile gastro intestinale sunt mai rare,
n ICSR secundar hipoglicemia (manifestat prin senzaie de slbiciune, tremor,
transpiraii, cefalee, ameeli) se descrie frecvent.

Explorri de laborator i paraclinice

Anomaliile electrolitice manifestate prin hiponatriemie, hiperkalemie i hipercalcemie sunt
constante n ICSR primar i absente n cea secundar. La acestea se pot asocia azotemia,
eozinofilia, neutropenie, limfocitoz relativ i anemia normocrom, normocitar. Hipoglicemia
bazal este rar la aduli n absena unor infecii, a consumului exagerat de alcool dar reprezint
un semn constat n ICSR a copilului.
Un capitol aparte l reprezint diagnosticul de certitudine al ICSR i stabilirea exact a
etiologiei care se realizeaz prin testele de stimulare i evaluare a rezervei hipofizo-adrenale
descrise n capitolul Explorarea funcional a CSR.

Figura nr. 4.3. Algoritm de diagnostic etiologic n ICSR

Cortizolul plasmatic, determinat RIA, cu valori normale de 5-25 g/dL, la ora 8

dimineaa, poate fi sczut. O valoare de sub 3 g/dL este diagnostic pentru ICSR
iar una peste 14,5 g/dL presupune un ax hipotalamo-hipofizo-adrenal intact.

131
 ACTH este crescut n forma primar i are valori normale sau sczute n formele
centrale.
Testul de stimulare rapid cu ACTH (Cortrosyn 250 g, 5 g sau 1g IV sau IM) cu
dozarea cortizolului plasmatic nainte de test (bazal) i la 30 i respectiv 60 de
minute dup injectare. Valoare normal a cortizolului plasmatic dup stimulare este
de peste 18-20 g/dL.
Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM cu determinarea
cortizolului plasmatic nainte i la 24 de ore dup administrare. Nivelul cortizolului
plasmatic trebuie s se dubleze la 24 de ore.
Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore).
Testul de hipoglicemie indus de insulin.
Testul de stimulare la CRH.
Dac etiologia autoimun este suspicionat, n unele laboratoare pot fi determinai
autoanticorpii mpotriva unor enzime implicate n steroidogenez - un titru crescut al
autoanticorpiilor anti 21 hidroxilaza, este evideniat la aproximativ 60-75% din cei cu ICSR primar
autoimun, forma sporadic sau aprut n contextul sindromului pluriglandular autoimun tipul I
sau II.
Radiografia abdominal i examenul CT al lojelor suprarenaliene poate pune n eviden
calcificri i creterea volumului CSR (n infecii, boli infiltrative, metastaze sau hemoragii ale
CSR) sau atrofia lor (ICSR secundar).
Apar modificri EKG specifice disfunciilor electrolitice: hipovoltaj, ax QRS verticalizat, iar n
hiperpotasemie: iniial und T nalt i scurtarea intervalului QT urmat de alungirea intervalului
PR. Lrgirea complexului QRS apare n formele severe.

Diagnostic diferenial
Astenia trebuie difereniat de miastenia gravis, psihastenie.
Hiperpigmentarea din ICSR primar trebuie difereniat de melanodermia de alt cauz:
constituional, gravidic, actinic, din afeciuni renale cu insuficien renal dar i cu
hemocromatoza, porfiria, intoxicaia cu metale grele (Ag, Pb, Hg).
Tulburrile gastrointestinale impun diagnosticul diferenial de boala ulceroas gastro-
duodenal, gastrite, tulburri de comportament alimentar, anorexia nervosa.
Hipotensiunea i hipoglicemia pot aprea n deficitul izolat de GH. Scderea ponderal apare i
hipertiroidii, tumori maligne, afeciuni hematologice.

Evoluie, complicaii i prognostic

n trecut, cea mai frecvent cauz de ICSR, era diseminarea unei tuberculoze pulmonare, care
determina decesul n maxim doi ani de la debut n absena tratamentului substitutiv gluco- i
mineralocorticoid. La ora actual etiologia predominant este afectarea autoimun, al crei
prognostic n condiiile unui tratament adecvat este excelent, fr a fi afectat sperana de via.
ICSR autoimun se dezvolt gradat, n patru etape, titrul autoanticorpilor, n special anti-
CYP21A2 se coreleaz cu gradul disfunciei adrenale. Cele patru etape sunt:
1. creterea reninei plasmatice, cu aldosteron normal sau cu valori sczute;
2. rspunsul inadecat al cortizolului la testele de stimulare cu ACTH;
3. creterea ACTH plasmatic bazal cu meninerea cortizolului bazal n limite normale;
4. scderea cortizolului plasmatic bazal.
Un prognostic infaust pstreaz ns forma acut a ICSR, criza addisonian, n special cea
aprut n urma unor hemoragii adrenale.
Supradozarea tratamentului substitutiv poate determina apariia semnelor clinice de
hipercorticism i a osteoporozei cu riscul corespunztor de fractur la traumatisme minore.

Tratament
Msurile generale sunt reprezentate de evitarea eforturilor fizice i psihice mari, alimentaie
echilibrat, hipersodat, cu multe lichide i un aport de vitamine corespunztor.
n formele cronice se pot folosi urmtoarele preparate:
132
 1. cu efect glucocorticoid:
cu durat scurt de aciune: Hidrocortizon administrat peroral n 2-3 prize, de exemplu
dimineaa 15-20 mg i dup-amiaza 5-10 mg (se evit administarea nainte de culcare
deoarece poate provoca insomnie). Este de preferat, deoarece mimeaz cel mai bine
bioritmul secreiei normale cortizonice i au efect mineralocorticoid. Doza la copii este
de 15-25 mg/m2/zi, administrate PO.
cu durat lung de aciune: Prednison 5-7,5 mg/ zi, Prednisolon 5 mg/zi sau
Dexametazona 0,5-0,75 mg/zi administrate n doz unic dimineaa. La acestea apare
mai frecvent supradozarea dar se folosesc la pacienii cu complian redus la
administrri multiple zilnice.
2. cu efect mineralocorticoid: se folosesc n combinaie cu primele, cel mai folosit
preparat este Fludrocortizonul (Astonin sau Florinef), cu doze cuprinse ntre 0,05-0,2
mg/zi, aportul de sare fiind liber.
3. cu efect androgen: administrarea lor este controversat n ICSR, sunt indicate la
femei, n cazul n care persist astenia, indispoziia sub tratamentul substitutiv
glucocorticoid corect. Preparatele de DHEA sunt considerate suplimente alimentare, pot
fi folosite n doze de 25-50 mg/zi.
Este obligatorie educarea corespunztoare a pacienilor n vederea creterii dozelor terapiei de
substituie glucocorticoid n situaii de stres (infecios, traumatic, chirurgical). n cazul unor
afeciuni uoare dozele obinuite pot fi crescute de 2-3 ori pentru trei zile. Dac situaia nu se
mbuntete pacientul trebuie s se prezinte la medic.
n cazul unor traumatisme mai severe pacientul poate recurge la administrarea IM a DXM 4 mg
pn la intervenia serviciilor de urgen. Este indicat purtarea unei brri de avertizare asupra
bolii i disponibilitatea unor seringi gata preparate pentru injectarea IM.
Procedurile medicale uoare, efectuate n ambulator, n anestezie local, nu necesit de obicei
suplimentarea dozelor uzuale. Pentru intervenii chirurgicale sau proceduri ce implic un stres
moderat, se administreaz HHS, IV n doze de 50 mg de 2-3 ori/zi (prima doza, odat cu
premedicaia) iar pentru procedurile n anestezie general, de severitate crescut, HHS 100 mg la
8 ore cu reducerea dozelor de ndat ce starea clinic permite.
Pacientele cu ICSR, aflate n tratament substitutiv, pot rmne nsrcinate, creterea dozelor
fiind necesar de obicei numai n ultimul trimestru de sarcin i pe perioada travaliului cnd va fi
necesar i administrarea de preparate parenterale.
Monitorizarea terapiei de substituie se face n primul rnd pe criterii clince, urmrindu-se
dispariia simptomatologiei determinat de deficitul de gluco- i mineralocorticoizi. Unii autori
indica n ICSR primar, dozarea ACTH plasmatic bazal, ca indicator de terapie eficient. O
valoare redus este sugestiv pentru supradozare. Cortizolul liber urinar nu se folosete pentru
monitorizarea terapiei de substituie.
Pentru monitorizarea terapiei cu mineralocorticoizi se indic msurarea TA n poziie ortostatic
i clinostatic, efectuarea ionogramei i dozarea activitii reninei plasmatice.

Insuficiena corticosuprarenalian acut

Reprezint o urgen medical. La copii i n special la nou-nscui, sindromul pierderii de sare
poate aprea i n tulburrile genetice ale steroidogenezei care genereaz hiperplazie adrenal
congenital. La aduli ICSR acut se poate dezvolta n una din urmtoarele situaii:
pacient cu rezerve adrenale sczute, nediagnosticat care a suferit o infecie sever,
traumatism sau alt stres major;
ntreruperea brusc a unei corticoterapii de lung durat i decompensarea unei ICSR
secundare;
apoplexia sau infarctul hipofizar;
pacient cu ICSR cronic cu vrsturi, diaree sau la care n condiiile unui stres acut nu s-
a suplimentat adecvat terapia corticosteroidian,
hemoragie adrenal bilateral.
Criza adrenal se manifest clinic prin:

133
 hipotensiune marcat, deshidratare i instalarea ocului hipovolemic nejustificate de
severitatea bolii curente,
dureri abdominale care mimeaz un abdomen acut,
febr datorat infeciilor sau deficitului hormonal per se,
confuzie, apatie,
instalarea comei i a decesului n lipsa tratamentului adecvat.
Paraclinic hiponatriemia i hiperkalemia sever se asociaz cu hipoglicemie, acidoz,
limfocitoz i eozinofilie.
n formele acute tratamentul trebuie instituit dendat ce se suspicioneaz diagnosticul. Se
urmrete corectarea deshidratrii, hipovolemiei i dezechilibrelor electrolitice; administrarea de
glucorticoizi; msuri generale suportive i tratamentul afeciuniilor precipitante sau coexistente.
Primul gest este instalarea unei perfuzii endovenoase cu un ac mare (19 G) i recoltarea de snge
(pentru biochimie, ionogram, cortizol plasmatic, ACTH, renin fr a se atepta rezultatele),
urmat de:
administrarea de soluii izotone NaCl 0,9% (1-3 litri/24 h) la care se poate aduga n
funcie de glicemie soluie de Dextroz sau Glucoz 5%.
Hidrocortizon hemisuccinat (HHS) 100 mg sau Dexametazona 4 mg, se
administreaz intravenos la 6 ore n prima zi sau pn la mbuntirea strii clinice
cnd doza se poate reduce la 50 mg de HHS la 6 ore.
Administrarea parenteral de HHS se va inlocui treptat, n decursul a 4-5 zile, cu
preparate administrate oral, dac starea clinic perminte.
Odat cu aceasta, n ICSR primar va fi necesar introducerea preparatelor cu efect
mineralocorticoid (Dezoxicorticosteron acetat-10 mg IM sau Fludrocortizon 0,1 mg
per oral la oprirea soluiei saline).
n caz de febr persistent sau daca se suspicioneaz o infecie sunt introduse
antibiotice.

Hiperplazia congenital adrenal (CAH congenital adrenal hyperplasia)

Cunoscute i sub denumirea de sindroame adreno-genitale, CAH reprezint de fapt un

grup de afeciuni ereditare, transmise autozomal recesiv, determinate de mutaii inactivatoare
ale genelor ce codific enzime implicate n steroidogenez. Scderea sintezei de cortizol i/sau
mineralocorticoizi va determina prin feedback negativ creterea marcat a ACTH i hiperplazia
CSR. n tabelul nr. 4.2. sunt prezentate principalele trsturi clinice i paraclinice ale celor 6
defecte enzimatice ce determin CAH.

Manifestri clinice
Spectrul manifestrilor clinice depinde de enzima deficitar care este responsabil, pe de o
parte, de blocajul n sinteza unor corticosteroizi, pe de alt parte, de excesul acelora spre care
este deviata sinteza hormonilor steroidieni de secreia mult crescut de ACTH. Exist forme
clasice n care deficitul enzimatic este complet sau foarte sever i forme non clasice, de obicei
cu debut tardiv i severitate mai redus.
Cea mai frecvent (determin 90% din totalul CAH) este deficitul de 21-hidroxilaza, cu o
prevalen de 1:15 000, urmat apoi de deficitul de 11-hidroxilaz, 1:100 000 de noi nscui.
Deficitul de 21-Hidroxilaza are trei fenotipuri distincte n funcie de gradul deficitului
enzimatic:
forma virilizant asociat cu pierdere de sare. Este forma cea mai sever determinat
de un deficit enzimatic marcat. Clinic se manifest dup cea de-a cincea zi de la
natere, cu pierderi electrolitice i de fluide, hiponatriemie, hiperpotasemie, acidoz,
deshidratare i colaps vascular n final. La aceasta se adaug ambiguitatea organelor
genitale externe (OGE) la sexul feminin (cariotip 46,XX) care poate s se manifeste, de
exemplu cu persistena sinusului urogenital (orificiu perineal unic pentru vagin i uretr),
labioscrot i hipertrofie clitoridian figura 4 grad Prader 3. Virilizarea de intensitate
variabil a OGE feminine a primit numele de pseudohermafroditism feminin, termen
134
 care tinde s fie nlocuit cu cel de 46,XX DSD (disorders of sex development). La biei
poate aprea macrogenitosomie la natere.
forma simpl virilizant, prezent la natere seamn cu prima ns datorit unei
activiti enzimatice suficiente nu se asociaz cu sindromul pierderii de sare. Att la
sexul feminin ct i la cel masculin, n ambele forme, dac tratamentul nu se instituie la
timp se poate declana pubertate precoce, la biei de tip izosexual (apariia pilozitii,
dezvoltarea musculaturii, cretere statural dar nchiderea prematur a cartilajelor) i de
tip heterosexual la fete (accentuarea virilizrii, acnee dar fr aparia esutului mamar
sau a menstrelor). Talia final este compromis la ambele sexe n aceste cazuri.
forma virilizant, cu debut tardiv apare la adult sau n adolescen, cu virilizare
(dezvoltare muscular, ngroarea vocii, clitoromegalie), hirsutism, acnee, amenoree
secundar, infertilitate. Se estimeaz c este rspunztoare de aproximativ 5-8% din
cazurile de hiperandrogenism la sexul feminin.

Alte manifestri clinice n CAH sunt:

hipertensiunea arterial, cu manifestare din copilrie, apare n deficitele de 11-
hidroxilaz (asociat virilizrii), dar n general dup vrsta de 6 ani i 17-hidroxilaz,
(fr virilizare dar cu amenoree primar i absena caracterelor sexuale secundare la
ambele sexe, defectul fiind prezent i la nivel gonadal).
Virilizare incomplet sau absena virilizrii la sexul masculin, cu OGE ambigue i
cariotip 46,XY, a fost denumit pseudohemafroditism masculin, termen care tinde s fie
nlocuit cu cel de 46,XY DSD. Apare n deficitul proteinei StAR (hiperplazia lipoidic a
suprarenalei, la nivel celular acumulare masiv de colesterol; ntreaga steroidogenez
din CSR i gonade este compromis, cu prognostic sever), dar i n cel al enzimei 3-
hidroxisteroid dehidrogenaza (prin exces de DHEA, androgen slab incapabil s
masculinizeze complet ftul 46,XY dar care care la fete e responsabil de o uoar
virilizare) sau n deficitul de 17-hidroxilaz.

0 1 2 3 4 5

Figura 4.4.Sistemul de stadializare a virilizrii OGE-

elaborat de Prader (1954). Prader 0 OGE feminine; Prader 1- Hipertrofia clitorisului;
Prader 2 Clitoromegalie, fuziune labial parial; Prader 3 Fuziune labioscrotal
complet, sinus urogenital, clitoris falic; Prader 4 fenotip masculin, micropenis,
hipospadias perioneoscrotal + criptorhidie,
Prader 5 - OGE masculine, criptorhidie.

135
Enzima deficitar StAR 3-HSD 17-Hidroxilaza 21-Hidroxilaza 11-Hidroxilaza Aldosterone
sintetaza
Trsturi

Ambiguitatea Prezent la , Prezent la , Prezent la Prezent la Prezent la Nu

OGE Discret la

ICSR acut ++ + - + rar Pierdere de

sare

Glucocorticoizi sczui sczui sczui sczui sczui normal

Mineralocorticoizi sczui sczui crescui sczui crescui sczui

Androgeni sczui Crescui la , sczui crescui crescui normal

sczui la .

Metabolii - DHEA, DOC, 17-OH DOC, Corticosteron

intermediari 17-delta-5OH corticosteron progesteronul 11deoxicortizol 18-hidroxi-
pregnenolone. corticosterone

TA sczut sczut crescut sczut crescut sczut

Ionograma Na+ ; K + Na+ ; K + Na+; K + Na+ ; K + Na+ ; K + Na+ ; K +

Tabel nr 4. 2. Diferite tipuri de CAH i principalele trsturi fenotipice i hormonale

136
 Explorri de laborator i paraclinice
n CAH se constat creterea steroizilor din amonte de enzima deficitar i scderea pn la
a fi nedetectabili a steroizilor din aval de blocajul enzimatic vezi tabelul 4. 2. Specificitatea
dozrilor plasmatice crete prin raportarea concentraiilor steroizilor din amonte fa de cei din aval,
n unele cazuri fiind necesar i utilizarea probei de stimulare cu ACTH sau a supresiei cu DXM.
n CAH prin deficit de 21- hidroxilaza, dozarea 17-OH progesteronului bazal uneori este
suficient, forma clasic cu pierdere de sare se nsoete de valori crescute ale acestora uneori
peste 3500 ng/dL (105 nmol/L), valori peste 200 ng/dL sunt sugestive pentru forma cu debut tardiv. n
aceste forme poate fi nevoie de proba de stimulare cu ACTH 250 g [la 60 de minute, 17-OH
progesteronul 1000 ng/dL ( 30 nmol/L)]. Investigaiile paraclinice vor fi completate de ecografia
abdominal (evideniaz hipertrofia CSR) i de identificarea mutaiilor n gena CYP21A2
(genotipizare), fiind una din anomaliile genetice cu o corelaie nalt genotip-fenotip. Valori crescute
au i DHEA, DHEA-S, testosteronul, progesteronul 17-cetosteroizii urinari.
n unele ri este disponibil testul screening al nou nscuilor pentru aceast afeciune prin
dozarea 17-OH progesteronului dintr-o pictur uscat de snge. Testarea prenatal este de
asemenea folosit n cazul identificrii unui cuplu de purttori (heterozigoi) pentru gena mutant.
Pacienii cu sindromul pierderii de sare au nivele sczute ale aldosteronului, 11-
deoxicorticosteronului i valori crescute ale activitii reninei plasmatice.

Diagnosticul diferenial
Sindromul pierderii de sare trebuie difereniat de alte cauze de ICSR (secundar, teriar,
primar).
Ambiguitatea OGE impune efectuarea cariotipului i diagnosticul diferenial n funcie de
acesta cu celelalte tipuri de afeciuni ale dezvoltrii i diferenierii sexuale. O clasificare recent a
acestora (European Society of Paediatric Endocrinology, 2006), cu revizuirea nomenclaturii cuprinde
urmtoarele entiti:
46,XX DSD (disorder of sex development)
o Tulburari ale dezvoltarii ovariene:
Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevrat;
DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocaia genei SRY;
Disgenezie gonadala 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni-
CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-betahidroxisteroid
dehidrogenaz
Deficitul de P-450 aromataza, denumit i estrogen sintetaza
Exces de androgeni de surs matern: aport exogen, tumori secretante:
ovariene, luteom
46,XY DSD
o Tulburari ale dezvoltarii testiculare
Disgenezie orhitica pura (sdr.Swyer);
Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutaii WT1, SOX9, SF-1);
Sindroamele de regresie testicular.
o Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor
Defecte ale biosintezei androgenilor defictul de 17-hidroxisteroid
dehidrogenaza, 5-alfa reductaza, StAR, 3 beta-hidroxisteroiddehidrogenaza,
17,20 liaza, hipoplazia celuleor Leydig;
Defecte ale activitatii androgenilor sindromul de rezisten total sau parial la
aciunea androgenilor;
Defecte ale receptorului pentru LH;
Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian i respectiv receptorul su)

137
 DSD ce afecteaz cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice
o Sindromul Klinefelter i sindromul 47,XYY
o Disgenezie gonadal mixt: 46,XX/46,XY sau 45,X/46,XY.
Virilsmul pilar i hirsutismul dezvoltate la femeia adult (din deficitul de 21 hidroxilaza cu debut
tardiv) trebuie difereniate de alte cauze:
Sindromul de ovare polichistice (ce mai frecvent cauz);
Idiopatic;
Ingestie de preparate cu efect andorgen;
Tumori ovariene sau CSR secretante de androgeni.

Evoluie, complicaii i prognostic

n lipsa tratamentului prognosticul n special n formele cu pierdere de sare i ICSR este prost,
decesul producndu-se n primele sptmni postnatal, sau n cazul n care nu sunt suplimentate
corespunztor dozele de glucocorticoizi n condiii de stres acut, traumatisme, intervenii chirurgicale.
Prognosticul depinde de compliana la tratament, avnd n vedere c acesta necesit administrare
zilnic. Una dintre complicaiile cele mai frecvente este supradozarea care va determina efectele
secundare de tip hipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale, osteoporoza, cretere
n greutate etc.
Brbaii cu CAH prin deficit de 21 hidroxilaz pot avea resturi testiculare, afectarea
speramtogenezei i infertilitate. Femeile cu CAH indiferent de forma pot avea cicluri anovulatorii i
capacitate reproductiv sczut. Expunerea prenatal la doze mari de androgeni va influena
comportamentul acestor fete nc din copilrie (vor avea preocupri tipic masculine) iar la
adolescente i femeile adulte se descrie un comportament mai agresiv comparativ cu cele
neafectate.

Tratament
Obiectivul tratamentului l constituie blocarea sintezei excesive de androgeni prin supresia
ACTH, concomitent cu substituia adecvat a glucocorticoizilor i dac sunt deficitari i a
mineralocorticoizilor.
Tratamentul CAH prin deficit de 21 hidroxilaz presupune mai multe etape:
Prenatal dei controversat este disponibil n centre specializate, sub supraveghere medical
i dup informare adecvat a riscurilor i beneficiilor. Este indicat n situaia n care ambii
prini sunt heterozigoi i trebuie nceput foarte precoce, deoarece virilizarea OGE la sexul
feminin poate ncepe nc de la 4 sptmni. Genotipizarea dup biopsie corionic nu este
disponibil dect n jurul vrstei gestaionale de 8-10 sptmni, de aceea tratamentul se
ncepe fr a ti dac ftul va fi afectat. Se administreaz DXM la mam, (20
micrograme/kgcorp/zi), pe toat perioada sarcinii, numai dac diagnosticul molecular va
confirma CAH la ftul de sex feminin.
Neonatal i n perioada copilriei n cazul apariiei crizei adrenale, tratamentul este descris la
ICSR acut. La copii se folosete, pentru substituie, Hidrocortizon n doze de 20-25 mg/m 2 cu
creterea corespunztoare a dozelor n condiii de stres, traumatisme etc. n formele de
pierdere de sare se administreaz i Fludrocortizon n doze ajustate n funcie de ionogram
(0,05-0,2 mg/zi) cu suplimente de clorur de sodiu 1-3 g, adugate n alimentaie.
Monitorizarea se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului, androstendionului, i ARP dar i
prin urmrirea velocitii creterii i a ratei de maturizare scheletic la intervale de 4 -12 luni.
O schem terapeutic nou se afl n curs de evaluare: o combinaie de flutamid (un
antiandrogen), testolactona (inhib aromatizarea androgenilor n estrogeni acetia fiind
responsabili de stimularea nchiderii premature a cartilajelor de cretere), hidrocortizon i
fludrocortizon n doze mult mai reduse.
138
 Intervenia chirurgical pentru corecia ambiguitii OGE este controversat att dpdv al
momentului oportun ct i al procedurii n sine. Se efectueaz vaginoplastie i clitoroplastie
numai la fetie cu ambiguitate stadiu 3-5 Prader.
La aduli se prefer administrarea DXM 0,25-0,75 mg sau prednisonului 5-7,5 mg/zi n doz
unic, seara nainte de culcare. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea 17-
hidroxiprogesteronului, DHEA sulfat, androstendionului, testosteronului i 17-cetosteroizilor.
Pentru cei cu deficit minerolcorticoid concomitent se continu tratamentul cu Fludrocortizon iar
dozarea ARP, monitorizarea TA i a ionogramei se face periodic.
Formele cu debut tardiv, avnd la femei o simptomatologie greu de distins de sindromul de
ovare polichistice, beneficiaz de tratament cu anticoncepionale orale pentru bradimenoree i
cu antiandrogeni (ciproteron acetat) pentru virilizare i hirsutism. Tratamentul cu glucorticoizi
administrai seara se indic la femei numai n caz de cicluri menstruale anovulatorii, atunci
cnd se dorete o sarcin iar la brbai n caz de tulburri de spermatogenez i infertilitate.

Hiperaldosteroidismul primar (HAP)

n trecut, diagnosticul de hiperaldosteroidism primar se suspiciona numai n contextul unei

hipertensiuni asociat cu hipopotasemie. La ora actual se estimeaz c aproximativ 5-13% din
totalul pacienilor cu HTA, au ARP sczute n contextul unei excreii crescute de aldosteron i muli
dintre ei prezint valori normale ale ionogramei. Apare frecvent la femei ntre 30 i 50 de ani.

Etiopatogenie
Clasificarea cauzelor de HTA asociat cu aldosteron crescut i ARP sczut cuprinde:
Adenom secretant de aldosteron boala Conn, n 30% din cazuri (n trecut se credea c este
responsabil de 60-70% din totalul cazurilor de HAP), mai frecvent n suprarenala stng.
Tumora este n general de volum redus (sub 3 cm), format din celule glomerulare, parial
autonome, n sensul pstrrii ritmului circadian de secreie al aldosteronului dar fr rspuns la
angiotensina II.
Hiperplazie adrenal bilateral idiopatic 60% din cazuri; mecanism incomplet elucidat
posibil creterea sensibilitii zonei glomerulare la angiotensina II.
Hiperplazie adrenal primar unilateral - 2% din cazuri;
Carcinom adrenocortical productor de aldosteron - <1% din cazuri, tumor voluminoas
(peste 6 cm), cu metastaze la distan;
Hiperaldosteroidism familial:
o Tipul I - remediabil (supresibil) la administrarea de glucocorticoizi, <1%, se transmite
autozomal dominant, apare datorit unei recombinri omoloage nealelice ntre gena
CYP11B2 (aldosteron sintetaza) i gena CYP11B1 (11-hidroxilaza) cu formarea unei
gene hibride. Astfel aldosteron-sintetaza are activitate ecopic n zona fasciculat i
este controlat de ACTH.
o Tipul II, <2%, fie adenom secretant de aldosteron, fie hiperplazie adrenal bilateral
aprute n context familial ;
Adenom/carcinom ectopic secretant de aldosteron (renal sau ovarian), extrem de rar <0,1%
din cazuri.
Indiferent de etiologie, creterea aldosteronului determin reabsorbie de sodiu cu creterea
coninutului de sodiu circulant i intracelular, concomitent cu creterea reabsorbiei de ap, depleie
potasic ce antreneaz secreie renal crescut a ionilor de hidrogen, creterea bicarbonailor
plasmatici i alcaloz. Excreia crescut de magneziu i alcaloza sunt responsabile de crizele de
tetanie. n mod caracteristic apare supresia sistemului renina-angiotensin.

Manifestri clinice
139
 Pacienii sunt de obicei ntre 30 i 60 de ani cu HTA sistolo-diastolic (semn constant) avnd
valori medii de 160-180/110-120 mmHg, de multe ori considerat rezistent la tratament (nu se obin
scderi semnificative ale TA la administrarea dozelor standard a 3 antihipertensive, inclusiv un
diuretic ).
La pacienii cu hipopotasemie pot aprea urmtoarele semne clinice:
Astenie, slbiciune musculare, uneori cu aspect miasteniform,
Tetanie acut cu parestezii faciale i crampe musculare,
Cefalee,
Palpitaii (extrasistole ventriculare),
Poliurie, polidipsie, nicturie- prin rezisten la aciunea ADH i n timp instalarea nefropatiei
kaliopenice (cu leziuni degenerative arteriolare i ale tubilor proximali),
Paralizie periodic este rar cu excepia populaiilor asiatice.
Edemele nu sunt prezente la aceti pacieni, dei exist retenie hidric i de sodiu, datorit
fenomenului de scpare descris la mecansimul de aciune al aldosteronului.
Hipertrofia ventricular stng este de obicei descris.

Explorri paraclinice i de laborator

n formele clasice regsim:
Hipopotasemia- recoltarea trebuie s se efectueze n condiiile unei diete normosodate,
fr garou i cu medicaia diuretic, n special spironolactona ntrerupt cu 3 sptmni
nainte.
Hiperkaliurie peste 30 mEq/24 h, cu raport Na/K urinar sczut.
Hipernatriemie poate lipsi, Na poate fi normal sau doar moderat crescut.
Hipomagneziemie.
Hipercloremie.
Un aspect demn de subliniat este inconstana evidenierii hipopotasemiei la pacienii cu HAP.
Normokaliemia nu trebuie s constituie un criteriu de excludere al acestui diagnostic. n anul 2008,
Endocrine Society, a elaborat ghiduri de diagnostic, stabilind principalele categorii de pacieni
hipertensivi la care trebuie exclus HAP:
HTA instalat la persoane tinere, sau cu istoric familial de HTA la vrste tinere;
HTA asociat unui incidentalom suprarenalian;
HTA asociat cu hipopotasemie spontan sau indus de doze mici de diuretice;
HTA sever (TA sistolic >160 mmHg sau TA diastolic >100 mmHg) sau rezistent la
tratament;
HTA i istoric familial (rude de grad I) de HAP.
Investigarea paraclinic n HAP trebuie fcut n mai multe etape: prima se refer la gsirea
cazurilor prin dozarea concomitent a activitii reninei plasmatice (ARP) i a concentraiei
alosteronului plasamatic (CAP), urmate la nevoie de testele de confirmare i de cele de stabilire a
subtipului etiopatogenic.
Dozri hormonale:
1. Aldosteronul plasmatic. Condiii de recoltare: regim normosodat, adugarea 1 g sare/zi cu
4 zile nainte de recoltare; medicaia ce trebuie obligatoriu ntrerupt cu 6 sptmni nainte
de dozare fiind spironolactona sau ali antagonii ai receptorului aldosteronului. Restul
medicaiei antihipertensive necesit 2 de preferat 4 sptmni de ntrerupere. Se pot folosi
doar medicamente ce nu influeneaz sistemul renin-angiotensin/aldosteron (prazosin,
guanetidin). Nivelul seric al potasiului trebuie s fie normal deoarece hipopotasemia
reduce secreia de aldosteron. Valorile normale dimineaa sunt ntre 7-15 ng/dl, cele
crescute confirm hiperaldosteroidismul dar nu difereniaz cel primar, de cel secundar.
2. ARP este sczut i nu crete dup administrarea de diuretice. Valori normale 1,5-2,5
ng/mL/h respectiv dup stimulare 6-8 ng/mL/h.
140
 3. Cel mai bun test screening pentru HAP este dozarea concomitent a CAP i ARP i
calcularea raportului dintre cele dou. Recoltarea se face dimineaa ntre orele 8 i 10.
Inhibitorii enzimei de conversie pot determina creterea ARP la pacienii cu HAP de aceea
o valoare nesupreasat a acesteia n condiiile medicaiei respective NU exclude un HAP.
Valorile normale ale raportului CAP/ARP trebuie determinate de fiecare laborator n parte,
n funcie de limita de detecie a ARP (de obicei sub 0,1 ng/mL/or). Valoriile medii ale
CAP/ARP la pacienii cu HTA esenial sunt cuprinse ntre 4 i 10, comparativ cu valori de
30-50 la majoritatea celor cu HAP. Deoarece ARP este sczut la un numr important de
pacieni cu HTA esenial, CAP >15 ng/dL (416 pmol/L) constituie un criteriu suplimentar de
diagnostic n HAP.
4. Alte teste: 18-hidroxicorticosteronul poate diferenia adenomul de hiperplazie (n primul
valorile sunt mult crescute, peste 100 ng%). Aldosteronul urinar sau metaboliii acestuia n
special aldosteron 18-glucuronid (valori normale sub 20 g/24h).

Testele de confirmare sunt necesare i pun n eviden secreia inadecvat a aldosteronului;

raportul CAP/ARP nu este considerat test diagnostic ci doar de screening. Testele se supresie sunt:
Testul oral de ncrcare cu sare: - se efectueaz numai dup controlul adecvat al HTA i
hipoK+ - timp de trei zile se administreaz diet hipersodat, este necesar administrarea a
5000 mg Na (12,8 g NaCl), iar n a treia zi se recolteaz urina/24 de ore i ionograma urinar
(Na urinar trebuie s fie > 200 mEq iar aldosteronul urinar peste 12 mg/24 ore pentru a dovedi
o secreie autonom a aldosteronului)
Testul de infuzie salin intravenoas doi litri de soluie de NaCl 0.9% se administreaz
intravenos cu ajutorul unui infuzomat pe o perioad de 4 ore, cu monitorizarea TA i frecvenei
cardiace. Dup 4 ore se determin CAP, care la persoanele normale scade sub 5 ng/dL iar n
caz de HAP rmn la valori ridicate de peste 10 ng/dL. n formele idiopatice (hiperplaziile
bilaterale) pot fi regsite uneori valori ntre 5 - 10 ng/dL.
Testul de supresie cu Fludrocortizon se folosete rar la ora actual.
Testul la Captopril. La 2 ore dup administrarea a 25 mg de Captopril, CAP se reduce n
hiperplaziile adrenale i la persoanele normale n timp ce n sindromul Conn nu se modific.
Testele de stimulare folosesc depleia volemic indus de diuretice (80 mg de Furosemid) sau
mai frecvent testul postural (4-8 ore de ortostatism). La persoanele normale sau n hiperplazii, CAP
crete dup ortostatism prelungit n schimb n adenomul secretant de aldosteron, CAP scade.
Testele de stabilire a etiopatogeniei HAP, ultima etap de diagnostic, implic n primul rnd
efectuarea examenului CT abdominal, intit pe glandele suprarenale, acesta avnd o sensibilitate
crescut fa de explorarea RMN. Adenomul secretant de aldosteron este o formaiune hipodens cu
diametrul de peste 1 cm, bine delimitat.
Se poate utiliza i ecografia abdominal sau scintigrafia cu I 131- colesterol. Nu ntotdeauna este
uor de difereniat un adenom unic, care beneficiaz de tratament chirurgical de o hiperplazie
idiopatic uni sau bilateral la care tratamentul chirugical nu aduce nici un beneficiu. Testul care se
impune n astfel de situaii este cateterizarea venelor adrenale i dozarea bilateral a CAP i
cortizolului, stabilirea raportului sau coreciei aldosteron/cortizol i compararea valorilor obinute din
cele dou vene. Un raport mai mare de 4:1 sugereaz o secreie unilateral.

Diagnosticul diferenial
HTA din HAP trebuie difereniat n primul rnd de HTA esenial. Trebuie luate n considerare
i formele de hiperaldosteroidism secundar care prezint o ARP crescut, cu un mecanismul
fiziopatologic diferit i cu un context clinic care sprijin diagnosticul:
Insuficien cardiac congestiv;

141
 Hipertensiunea renovascular (raportul PAC/PRA <10) ;
HTA malign;
Tratamente diuretice prelungite asociate cu diet hiposodat;
Feocromocitomul
HTA de sarcin sau indus de contraceptive
Coarctaia de aort
Dac att ARP ct i CAP sunt reduse, se suspicioneaz un exces de mineralocorticoizi slabi
(n general precursori ai aldosteronului) sau un exces de cortizol care astfel ajunge s stimuleze
receptorii mineralocorticoizi.
Reprezint de obicei forme rare:
CAH prin deficit de 11-Hidroxilaza (asociaz virilizare) sau 17-Hidroxilaza (cu
hipogonadism asociat);
Aport exogen de mineralocorticoizi;
Tumori secretante de DOC;
Rezistena primar la GC;
Sindromul Liddle aprut ca urmare a activrii constitutive a canalelor de Na + amilorid-
sensibile de la nivelul celulelor epiteliale a tubilori colectori. Se prezint clinic similar cu
HAP. Hipokaliemia nu rspunde la spironolacton ci numai la Triamteren sau Amilorid
(inhib specific canalele de Na+) ;
Excesul aparent de mineralocorticoizi deficitul de 11-hidroxisteroid dehidrogenaza
(11HSD-2) fie ereditar, fie dobndit (prin ingestie de licorice sau carbenoxolon).
Enzima 11HSD-2 inactiveaz cortizolul la nivel renal, transformndul n cortizon.
Creterea marcat a raportului cortizol/cortizon este responsabil de legarea cortizolului de
receptorii de tip mineralocorticoid. n forma dobndit, enzima este inhibat de ingestia
crescut de acid glicirizinic (compus aflat n lemnul dulce folosit ca ndulcitor n
bomboane, gum de mestecat sau buturi rcoritoare) sau n carbenoxolon.
Sindromul Cushing:
o Exces exogen de GC,
o ACTH dependent, adenom hipofizar sau secreie ectopic de ACTH,
o ACTH independent ( prin hiperplazie uni sau bilateral CSR),

Evoluie, complicaii i prognostic

Secreia excesiv de aldosteron se asociaz cu creterea riscului cardiovascular prin
hipertrofie ventricular stng, infarct miocardic i accidente vasculare cerebrale. Complicaiile bolii
hipertensive n sine sunt de asmenea prezente n lipsa tratamentului.

Tratament
Obiectivele tratamentului HAP includ normalizarea aldosteronului, corectarea hipopotasemiei
i normalizarea TA. Se face individualizat, n funcie de cauza apariiei secreiei excesive de
aldosteron:
Adrenalectomie unilateral n caz de adenom secretant sau de hiperplazie adrenal
unilateral se practic de obicei laparoscopic.
Tratamentul medicamentos este indicat n formele bilaterale, idiopatice dar i n formele
unilaterale, dac intervenia chirurgical este contraindicat sau refuzat de pacient:
o Blocanii receptorilor mineralocorticoizi sunt de elecie: Sprinololactona n doze de 200-
400 mg/zi ca doze de atac apoi 50-100 mg/zi (poate da reacii adverse de tip
ginecomastie, scderea libidoului i tulburri de erecie la brbai i tulburri de ciclu
menstrual la femei), necesit monitorizarea frecvent a ionogramei i creatininei n
primele 4-6 sptmni de tratament; Eplerenona, un alt antagonist mineralocorticoid se
administreaz n doze de 2 X25 mg/zi
142
 o Diureticele care economisesc potasiul (amilorid 2X 5-15 mg/zi sau triamteren) pot avea
un efect benefic asupra hipopotasemiei i TA dar NU sunt considerate medicamente de
prima linie n HAP, deoarece nu scad secreia crescut de aldosteron, cu efectele
detrimentale cardiovasculare descrise. La acestea se pot asocia diuretice tiazide n
doze mici 12,5- 50 mg hidroclotiazid pentru reducerea hipervolemiei
o Pentru controlul TA se folosesc inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei:
Enalapril sau Captopril (25-50 mg/zi) reduc i secreia de aldosteron. Se pot asocia i
blocante ale canalelor de CA (Nifedipin, Amlodipin)
o Restricia de sodiu (sub 100 mEq/zi), exerciiile regulate, evitarea creterii n greutate, a
consumului exagerat de alcool i fumatului contribuie la succesul terapiei
farmacologice.
n HAP familial remediabil la administrarea glucocorticoizilor se indic terapia cu
hidrocortizon sau dexametazona n dozele minime eficiente pentru remedierea HTA . De
obicei se folosete Hidrocortizon 10-12 mg/m 2.
n formele maligne se folosete Cisplatinul sau Trilostanul.

143
 MEDULOSUPRARENALA

Rapel anatomic, embriologic i histologic

Medulosuprarenala (MSR) ocup miezul glandelor suprarenale fr a exista o delimitare strict
de CSR. La om cntresc mpreun aproximativ 1g, reprezentnd 10-15% din masa glandelor
suprarenale, cu mari variaii interindividuale. La nivel microscopic MSR sunt alctuite din celule
cromafine sau feocromocite dispuse n cuiburi sau cordoane groase, anastomozate n jurul unei
reele capilare bogate. n feocromocite se gsesc granule de 100-300 nm ce conin adrenalin i/sau
noradrenalin, dar i cromogranin, neuropeptid Y, POMC, proteine, lipide, ATP.
esutul cromafin medulosuprarenalian i neuronii ganglionilor simpatici au aceeai origine, din
celulele primitive ale crestei neurale, denumite simpatogonii. Un numr mare de celule cromafine
migreaz n timpul vieii intrauterine pentru a forma lanurile ganglionare paravertebrale i preaortice,
dintre acestea organul Zuckerkandl, situat la emergena arterei mezenterice inferioare din aort,
reprezint o surs important de catecolamine n primul an de via, dup care involueaz. Din
aceste celule pot lua natere n situaii patologice tumori cu simptomatologie caracterisitic excesului
de catecolamine, denumite paraganglioame.

Biosinteza, secreia i transportul catecolaminelor

Catecolaminele, a cror denumire deriv de la nucleul catecol pe care l conin, sunt
reprezentate de adrenalin, noradrenalin i dopamin. Sinteza lor pornete de la tirozin, de
provenien alimentar sau sintetizat n ficat din fenilalanin.
Tirozina intr n celulele cromatofine i n neuroni prin transport activ i va suferi hidroxilri i
decarboxilri succesive:
Prima etap este conversia tirozinei n dopa (dihidroxifenilalanina) de ctre enzima tirozin
hidroxilaza (TH), enzima cheie n biosinteza catecolaminelor deoarece limiteaz rata
secreiei. Metyrozina inhib aceast enzim i se folosete n tratamentul
feocromocitomului.
Aromatic L-aminoacid decarboxilaza (AADC) catalizeaz decarboxilarea dopa n
dopamin.
Dopamina va fi transportat activ n veziculele granulare ale celulelor cromafine MSR sau
ale neuronilor adrenergici din SNC precum i din sistemul nervos periferic unde va fi
hidroxilat de o dopamin hidroxilaz (DBH), enzim cu structur asemntoare tirozin
hidroxilazei, ambele fiind stimulate de glucocorticoizi. Se formeaz noradrenalina.
Noradrenalina prsete veziculele secretorii i poate fi convertit n citoplasm n
adrenalin de ctre feniletanolamin N-metiltransferaza (PNMT). Adrenalina este
transportat n alte vezicule de depozit. Aproximativ 80% din totalul catecolaminelor
eliberate din MSR normal este adrenalina. Cortizolul servete ca i cofactor pentru PNMT
i de aceea tumorile secretante de adrenalin sunt aproape exclusiv situate n MSR.

Catecolaminele sunt depozitate n vezicule, alturi de ATP, ioni de Ca, Mg, neuropeptide i
cromogranine (proteine hidrosolubile). Eliberarea lor are loc n condiii de stres, hipoglicemie,
hemoragie, anumite anestezice, intervenii chirurgicale, anoxie, efort fizic, infarct miocardic sau
angin pectoral. Acetilcolina din fibrele simpatice preganglionare stimuleaz receptorii nicotinici
colinergici ce determin depolarizarea celulelor cromafine adrenomedulare i activarea cananelor de
calciu cu exocitoza coninutului veziculelor secretorii. Timpul de njumtire al catecolaminelor din
circulaie este foarte redus, ntre 10 i 100 de secunde. Aproximativ jumtate dintre acestea sunt
legate de albumine sau alte proteine de capacitate mare, dar cu afinitate redus ceea ce explic
fluctuaiile mari ale catecolaminelor plasmatice.

144
 Metabolizarea catecolaminelor
Catecolaminele din circulaie sunt fie recaptate la nivelul terminaiilor nervoase simpatice, fie
metabolizate prin metilare i dezaminare urmate de sulfoconjugare i de excreie renal. Catecol-O-
metiltransferaza (COMT) are rolul de a converti epinefrina n metanefrin i respectiv norepinefrina n
normetanefrin ca urmare a metilrii gruprii OH din poziia 3. Prin dezaminare oxidativ, cu ajutorul
enzimei monoamin oxidaza (MAO), metanefrina i normetanefrina vor forma acidul vanilmandelic
(AVM). MAO poate oxida adrenalina i noradrenalina la acid 3,4-dihidroximandelic care va fi convertit
de ctre COMT n AVM. Dopamina este metabolizat de MAO i COMT n acid homovanilic.

Aciunile catecolaminelor
Catecolaminele acioneaza aproape asupra tuturor esuturilor i organelor. Au un rol important
n adaptarea la stres. MSR secret n principal adrenalina care ajunge direct n snge, acionnd la
distan fa de locul producerii sale. Neuronii simpatici postganglionari secret noradrenalina care
acioneaz ca neurotransmitor, aproape de locul producerii sale. Efectul biologic al catecolaminelor
este mediat prin receptorii catecolaminergici: alfa- adrenergici (1, 2), beta- adrenergici (1, 2, 3)
i dopaminergici (DA1, DA2).
Receptorii 1 sunt postsinaptici, fiind localizai n esuturile efectoare, ca de ex.
muchiul neted din vasele sanguine. Stimularea lor duce la vasoconstricie, creterea
tensiunii arteriale, contracie uterin, relaxare intestinal. 1 agonistul clasic este
fenilefrina, iar antagonistul 1 clasic este prazosinul.
Receptorii 2 pot fi pre- sau postsinaptici. Cei presinaptici scad eliberarea
noradrenalinei, stimularea lor ducnd la scderea tensiunii arteriale. 2 agonistul clasic
este clonidina, iar 2 antagonistul clasic este yohimbina.
Receptorii 1 mediaz efectul inotrop i cronotrop pozitiv al catecolaminelor asupra
inimii, favorizeaz lipoliza n adipocite, cresc secreia de renin n rinichi. 1 agonistul
clasic este dobutamina, iar 1 antagonistul clasic este metoprololul.
Receptorii 2 mediaz relaxarea muchilor netezi din bronhii, vasele sanguine, ducnd
la bronhodilataie, vasodilataie n muchii scheletali, relaxarea uterului i a intestinului.
Favorizeaz glicogenoliza. Agonist 2 tipic este terbutalina, antagonist 2 (dar i 1)
este propranololul.
Receptorii 3 se gsesc la nivelul esutului adipos avnd rol n lipoliz; au rol i n
glicogenoliz, neoglucogenez.
Receptorii DA1 sunt localizai n vasele sanguine ale creierului, inimii, rinichiului,
mezenterului, stimularea lor ducnd la vasodilataie.
Receptorii DA2 sunt presinaptici, situai n terminaiunile nervilor simpatici, ganglionii
simpatici i creier. Stimularea lor inhib eliberea noradrenalinei, inhib transmisia prin
ganglioni, inhib eliberarea prolactinei, cauzeaz grea. Bromocriptina, apomorfina
sunt agoniti DA2, iar domperidona antagonist DA2.
n cazul unei aciuni persistente a unor cantiti crescute de catecolamine apare
desensibilizarea receptorilor catecolaminergici (down regulation) n primul rnd prin internalizarea
receptorilor i n al doilea rnd prin scderea afinitii receptorului pentru catecolamine. Acest
mecanism explic de ce unii pacieni cu feocromocitom au un tablou clinic atenuat n ciuda nivelurilor
crescute de catecolamine plasmatice.

Feocromocitomul si paragangliomul (PH i PG)

Feocromocitomul i paragangliomul sunt tumori secretante de catecolamine formate din celule

cromafine. n 85% din cazuri, tumorile sunt localizate n glanda medulosuprarenal i poart
denumirea de feocromocitoame, restul de 15% se gsesc extraadrenal, numindu-se paraganglioame
(sunt asociate cu sistemul nervos simpatic sau parasimpatic).

145
 PG n marea lor majoritate sunt situate n pelvis, rareori n mediastin (2%) i foarte rar n
regiunea gtului i capului (1%). Localizrile PG pot fi de-a lungul lanului simpatic, paraaortic, n
organul Zuckerkandl (la originea arterei mezenterice inferioare), n peretele vezicii urinare. PG
lanului simpatic secret catecolamine, iar cele din regiunea gtului i capului au originea n esuturile
parasimpatice i nu secret de obicei catecolamine.
Tumorile secretante de catecolamine sunt boli rare, cu inciden de 3-8 cazuri/1 milion de
locuitori/an i sunt responsabile de mai puin de 0,2% din totalul cazurilor de hipertensiune arterial.
Apar n mod egal la femei i brbai, cel mai frecvent manifestndu-se clinic n decadele 3-5 ale vieii.
Majoritatea tumorilor secretante de catecolamine apar sporadic, unicentric, unilateral. n 10%
din cazuri, tumorile secretante de catecolamine sunt maligne.
Date recente au evideniat c formele ereditare, la care s-au evideniat mutaii genice germinale,
pot atinge aproximativ 25% din totalul cazurilor de feocromocitom. Genele de susceptibilitate, care
predispun la tumori derivate din creasa neural, identificate pn n prezent sunt:
Gena VHL (von Hippel-Lindau),
Gena RET (determin apariia sindromului MEN tip II - PH din aceste neoplazii produce mai
ales adrenalin ),
Gena NF1 (Neurofibromatoza tipul I),
Genele SDHB, SDHC, SDHD (codific subunitile B, C i D ale succinat- dehidrogenazei)-
mutaii ale acestor gene genereaz un risc crescut de PG sau PH familiale.
Exist ns familii afectate de PH i/sau PG la care nu au fost evideniate mutaii germinale n
aceste gene, sugernd implicarea altor gene, necunoscute nc n tumorigeneza acestor neoplasme.
Boala von Hippel Lindau se caracterizeaz printr-o asociere a numeroase tumori i chisturi
benigne i maligne: hemangioblastoame retiniene sau ale SNC, PH, carcinom renal cu celule clare,
chisturi renale, chistadenom i tumori neuroendocrine pancreatice. PH sunt frecvent bilaterale i
produc norepinefrin, dar s-au descris i PG simpatice care pot fi n rare cazuri maligne.
Neurofibromatoza tip I (boala von Recklinghausen) se caracterizeaz prin neurofibroame,
modificri cutanate tip caf au lait i hamartom al irisului. Rareori se asociaz cu PH sau PG.
PH sporadice sunt n general tumori solitare bine circumscrise, localizate n glanda suprarenal
sau n imediata ei vecintate. De obicei au un diametru de 3-5 cm. Sunt frecvent necrozate cu
degenerri chistice intratumorale. Celulele cromafine se coloreaz n brun nchis dup tratare cu
sruri de crom. PH malign este de obicei mai mare, cu coninut de esut necrotic, format din celule de
talie mic. Diferenierea dintre malign i benign este aproape imposibil pe baza criteriilor
histopatologice. Malignitatea este dovedit doar de prezena invaziei locale i prezena metastazelor
la distan (ficat, plmni, oase, noduli limfatici).
Manifestri clinice
Tabloul clinic al tumorilor secretante de catecolamine este consecina efectelor hemodinamice i
metabolice ale excesului de catecolamine (uneori i a altor amine cosecretate, care complic tabloul
clinic). Clasic apare triada: cefalee, palpitaii i transpiraii aprute episodic.
Tensiunea arterial:
n aproximativ jumtate a cazurilor se constat o hipertensiune arterial
persistent.
Hipertensiunea arterial paroxistic cu creteri brute, severe ale tensiunii
arteriale apare n circa o treime a cazurilor. Paroxismele pot dura de la secunde
la ore (de obicei 15-20 min). Crizele pot aprea cu o frecven variabil (de la
cteva crize pe zi, pn la apariie lunar). Crizele pot s apar sporadic,
aparent fr o cauz sau pot fi declanate de: schimbri posturale,
postmedicamentos (metoclopramid, anestezice, fenotiazine, inhibitori de
monoaminooxidaz, opiacee, chemoterapie, etc.), dup consumul unor alimente
cu coninut de tiramin (brnz, cacaval, bere, vin, banane, ciocolat),
creterea presiunii intraabdominale (exerciiu fizic, defecaie, traumatisme,

146
 sarcin, etc.). n PG vezicii urinare criza poate s apar dup miciune. La 1/2
din cazuri se asociaz hematurie nedureroas. Stresul psihologic nu precipit de
obicei criza.
Tensiunea arterial este normal n 13% a cazurilor.
Hipotensiunea arterial ortostatic este frecvent ntlnit (mai ales n cazul
tumorilor secretante de adrenalin sau dopamin). Labilitatea tensiunii arteriale
n PH poate fi atribuit eliberrii episodice ale catecolaminelor, hipovolemiei
caracteristice bolii, desensibilizrii receptorilor alfa i beta, aciunii
neuropeptidelor cosecretate de tumoare.
Cefaleea este un simptom important, aprnd la 90% din cazuri. Este de intensitate
medie/sever, cu durat de la ore la zile.
Transpiraiile excesive, generalizate apar la 60-70% din pacieni, fiind cauzate de stimularea -
adrenergica a glandelor sudoripare.
Alte simptome:
Anxietatea, senzaia de moarte iminent, atacuri de panic,
Palpitaii - apar mai frecvent n cazul tumorilor care secret adrenalin,
Termofobie,
Parestezii,
Tulburri de vedere,
Greuri,
Constipaie,
Dureri n piept,
Dureri abdominale.
Alte semne:
Tahicardia i bradicardia reflex, tulburri de ritm,
Tegumente palide,
Cardiomiopatie hipertensiv i hipertrofie ventricular stng,
Tremor,
Creterea frecvenei respiratorii,
Scderea ponderal (rar),
Febr (rar),
Semne rare asociate cosecreiei hormonale (CRH, ACTH, VIP, CT, GHRH, PTH-RP, etc) -astfel
poate aprea tabloul sindromului Cushing (secreie de ACTH, CRH), scaune diareice (secreie de
VIP).
Pn la 10% din pacieni rmn asimptomatici (mai ales n cazul tumorilor sub 1 cm diametru),
iar alteori prezint doar un tablou clinic atenuat. Diagnosticul poate fi uneori omis avnd consecine
grave asupra pacientului. Dac la o persoan n timpul anesteziei apare hipertensiune, tahicardie,
aritmie, trebuie s excludem feocromocitomul.

Explorri de laborator i paraclinice

Dozarea metanefrinelor i catecolaminelor din urin i snge.
Acesta este primul pas n algoritmul diagnosticrii unui pacient cu suspiciune clinic de
feocromocitom. Se dozeaz catecolaminele fracionate (dopamina, noradrenalina i adrenalina) i
metaboliii ultimelor dou (metanefrina i normetanefrina).
Dozrile se pot face din urin sau din snge. Se recomand folosirea metodei cromatografice
lichide de nalt performan (HPLC). Nu se recomand msurarea catecolaminelor totale,
metanefrinelor totale sau a acidului vanilmandelic (AVM), deoarece tumorile pot secreta doar un
singur tip de catecolamin. Msurarea AVM este mai puin specific dect tehnicile noi de dozare a
metanefrinelor.

147
 Recoltarea sngelui se va face la pacientul aflat n clinostatism cu cel puin 20 de minute
naintea recoltrii, la care n prealabil s-a instalat o branul IV (pentru evitarea stresului provocat de
nepare).
Recoltarea urinii pentru dozarea de catecolamine fractionate se face n recipiente care conin 20
ml HCl 6N sau 25 ml acid acetic 50%.
Sensibilitatea acestor teste este mare, astfel un test negativ exclude cu mare probabilitate
diagnosticul de PH. Creteri care s depeasc de 2-3 ori limita superioar de referin a
laboratorului pledeaz pentru PH sau PG. Unele medicamente sau droguri pot cauza creteri fals
pozitive ale catecolaminelor sau metanefrinelor (antidepresive triciclice, inhibitori de MAO,
simpatomimetice, amfetamina, cofeina, nicotina, lidocaina, levodopa, cocaina, acetaminofen etc).
Unele tumori mai ales PG nu secret catecolamine. Pentru aceste tumori nesecretante,
cromogranina A (CgA) este un test util, att pentru diagnostic, ct i pentru monitorizare.
Teste farmacologice
Testul de supresie cu clonidin - se utilizeaz pentru diagnosticul diferenial ntre HTA
esenial i HTA din PH. Clonidina este un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici
centrali, care suprim eliberarea noradrenalinei din neuroni, dar nu afecteaz eliberarea
catecolaminelor din PH. Se administreaz 0,3 mg Clonidin oral. Se dozeaz
normetanefrinele plasmatice nainte i la 3 ore dup administrarea de Clonidin. La
pacienii cu HTA esenial normetanefrina scade cu peste 40% fa de valoarea iniial
sau se normalizeaz. La pacientul cu PH aceste valori nu scad.
Teste de provocare - cu civa ani n urm se utilizau diferite teste de provocare (cu
glucagon, histamin, metoclopramid, tiramin, etc.). Aceste teste de multe ori erau
periculoase prin declanarea unor crize hipertensive severe. Dup introducerea noilor
metode cromatografice de dozare a catecolaminelor i metanefrinelor fracionate
importana acestor teste a sczut.
Examinri imagistice
Tomografia computerizat poate face diagnosticul diferenial cu adenoamele
corticosuprarenale (care au coninutul lipidic crescut). Msurtorile precontrast bazate
pe atenuarea razelor X pe scala Hounsfield (HU), arat c adenoamele
corticosuprarenale au densitatea sub 10 HU, iar feocromocitomul peste 10 HU. Dac o
formaiune suprarenal are densitatea sub 10 HU, probabilitatea ca ea s fie un
adenom corticosuprarenalian benign este de aproape 100%. De asemenea, wash-out-
ul substanei de contrast dintr-un adenom benign este peste 50% dup 10 minute, pe
cnd la alte formaiuni suprarenale procentul de wash-out este mult mai mic. CT-ul
poate decela tumori adrenale de peste 1 cm i extraadrenale de peste 2 cm.
Administrarea de substane de contrast, poate declana criza hipertensiv, de aceea
medicaia alfa blocant naintea investigaiei este obligatorie.
RMN cu sau fr gadoliniu este superioar CT-ului doar n vizualizarea tumorilor
extraadrenale. n secvena T1, feocromocitomul are semnal asemntor cu ficatul,
rinichiul, muchiul, putnd fi uor difereniat de restul glandei suprarenale. n secvena
T2 feocromocitomul apare distinct, cu semnal intens, datorit hipervascularizaiei
tumorii. Dei CT-ul este investigaia de elecie n imagistica feocromocitomului, RMN
are cteva avantaje: substana de contrast (gadoliniu) nu precipit criza hipertensiv,
este avantajos n detecia paraganglioamelor juxtavasculare, se poate utiliza n sarcin,
este de preferat la copil.
Scintigrafia cu I123 - metaiodobenzylguanidina (I123 MIBG). n cazul n care CT sau RMN
nu vizualizeaz tumoarea se va efectua scintigrafia cu I 123 MIBG (sau I131 MIGB, care
este mai puin eficace). Aceast substan se acumuleaz preferenial n tumorile
secretante de catecolamine. Pentru a bloca preluarea substanei de ctre tiroid se va
administra Lugol cu 24 de ore nainte. Tratamentul cu antidepresive triciclice, labetalol,

148
 blocani ai canalului de calciu se va ntrerupe naintea investigaiei cu dou sptmni.
Scanarea ntregului corp (whole body scan) poate decela tumori chiar foarte mici i
uneori cu localizri neobinuite. Substana de contrast poate fi preluat i de alte
tumori: paragangliom nesecretant, carcinoid, cancerul medular.
Tomografia cu emisie de pozitroni (positron emission tomography, PET). Tehnici
avansate combin PET cu CT i produc imagini tridimensionale. Se poate utiliza ca
agent de emisie de pozitroni F18- fluorodeoxyglucoza FDG care se acumuleaz n
toate esuturile cu metabolism activ, inclusiv tumori. Deoarece detecteaz i alte tumori
n afara feocromocitoamelor este mai puin specific dect I 123 MIBG. PET se poate
realiza i cu F18-fluorodopamina considerat mai specific pentru detectarea
paragangliomelor sau feocromocitoamelor maligne deoarece dopamina este substratul
transportului noradrenalinei n esutul tumoral.
Octreoscanul. Se utilizeaz octreotid sau pentetreotid radioactiv. Dei PH i PG prezint
receptori de somatostatin sensibilitatea metodei este sub nivelul celei cu I 123 MIBG. Se
utilizeaz cnd scintigrafia cu I123 MIBG sau PET cu F18- fluorodopamin au fost
negative.
Alte examinri de laborator:
o cretera glicemiei a jeun sau chiar diabet zaharat (rar),
o hipercalcemie (poate fi i n contextul unui hiperparatiroidismului asociat, n sindrom
MEN, cosecreiei tumorale de PTH- RP sau metastazelor osoase),
o leucocitoz cu netrofilie i eozionfilie.
Teste genetice sunt indicate n una din urmtoarele situaii:
a.) Paragangliom.
b.) Feocromocitom bilateral.
c.) Feocromocitom unilateral, dar cu antecedente heredo-colaterale de feocromocitom.
d.) Feocromocitom unilateral cu debut la vrst tnr (sub 45 ani).
e.) Prezena altor semne clinice care se ncadreaz ntr-unul din sindroamele discutate nainte
(MEN, VHL, paragangliom familial, etc).
Persoanele asimptomatice, cu antecedente heredo-colaterale de feocromocitom/ paragangliom,
pot beneficia de diagnosticul molecular dac s-a identificat o mutaie n una din genele candidate la
rudele afectate.

Diagnostic diferenial
Majoritatea pacienilor investigai pentru feocromocitom se dovedesc a nu avea aceast boal.
Cele mai frecvente boli cu care se face diagnosticul diferenial sunt:
Hipertensiunea arterial hiperadrenergic - HTA asociat cu tahicardie, transpiraii,
anxietate i nivel crescut de catecolamine. Diferenierea se poate face prin testul la
clonidin, care suprim excesul de catecolamine, dovedind c acest exces provine din
hiperactivitatea sistemului nervos simpatic central. Se trateaz cu antihipertensive i
psihoterapie.
Atacul de panic,
Sindromul periclimacteric,
Sindromul carcinoid cu diaree i episoade de nroire a feei ce nsoesc alte simptome
descrise la feocromocitom,
Crize hipertensive provocate de droguri, medicamente.
o Amfetamina sau alte simpatomimetice,
o Cocaina stimuleaz eliberarea catecolaminelor i inhib recaptarea lor, astfel
activitatea catecolaminelor devine mai intens i mai prelungit. Mecanismul
principal prin care cordul se protejeaz de excesul catecolaminic recaptarea
neuronal este inhibat de cocain.
149
 o Phenciclidina i LSD (lisergic acid diethylamide),
o Ingestia de alimente coninnd tiramin, asociat eventual cu inhibitori MAO,
poate precipita criz hipertensive.
o Sistarea brusc a tratamentului cu clonidin, prin efect rebound, poate duce la
stimularea sistemului nervos simpatic central, cu tot tabloul clinic al
feocromocitomului i creterea catecolaminelor serice i urinare. Rspunde rapid
la readministrare de clonidin sau la alfa-blocante.
Tratament
Tratamentul de elecie este ndeprtarea chirurgical a tumorii, care necesit o echip
experimentat format din endocrinolog, anestezist i chirurg. Tratamentul chirurgical se face doar
dup o pregtire preoperatorie adecvat. n minile unei echipe bune rata de supravieuire
postoperatorie este de cca. 98-100%.
Tratamentul medicamentos preoperator - dureaz 7-10 zile (mai mult la pacienii cu
cardiomiopatie catecolaminic sever). Tratamentul se va ncepe cu un agent alfa-blocant.
Tratamentul nu se va ncepe niciodat cu un beta-blocant, care blocheaz efectul vasodilatator al
adrenalinei, care astfel i poate manifesta doar efectul vasoconstrictor ducnd la agravarea crizelor
hipertensive. Din a doua sau a treia zi de tratament pacientul va fi ncurajat s aib o diet bogat n
sodiu (5g /zi) pentru a contracara hipovolemia indus de catecolamine i pentru a evita hipotensiunea
n ortostatism cauzat de alfa-blocante. Dieta bogat n sodiu nu se va recomanda n caz de
insuficien cardiac congestiv sau insuficien renal. Cu 2-3 zile preoperator se va asocia i un
beta-blocant.
Alfa-blocantele - din aceast categorie, de elecie n pregtirea preoperatorie este
Phenoxybenzamina. Are aciune alfa-blocant ireversibil, lung, neselectiv. Doza iniial este de
2x10 mg/zi (doza maxim este de 100 mg/zi). Efectele secundare ale phenoxybenzaminei pot fi
hipotensiunea ortostatic i fatigabilitatea marcat. Dac tratamentul alfa-blocant trebuie s fie
ndelungat se vor alege alfa-blocani alfa1 selectivi, mai puin eficieni dar mai bine tolerai (Prozosin,
Terazosin, Doxazosin). Prazosinul este folosit n doz de 2x2 mg pn la 2x5 mg/zi. Se ncepe cu o
doz redus care se va administra seara la culcare, pentru evitarea efectului de prima-doz, cu
hipotensiune ortostatic. Tratamentul cu alfa 1-blocani selectivi nu este folosit de rutin preoperator,
din cauza blocadei alfa-adrenergice incomplete.
Beta-blocantele - se vor utiliza doar dup instituirea tratamentului alfa-blocant. Se vor folosi doar
doze mici n caz de tahicardie i/sau aritmii (de ex. Propranolol 4x10 mg/zi).
Alfa i beta-blocantele - Labetalolul are efect combinat alfa i beta-blocant. Se administreaz n
doz de 2x200 mg pn la 2x600 mg/zi. Inconvenientul este efectul beta-blocant mai puternic fa de
cel alfa-blocant.
Inhibitorii sintezei de catecolamine: Metyrosina inhib tirozin-hidroxilaza, interfernd cu un pas
important n sinteza catecolaminelor. Se utilizeaz cu precauie preoperator la pacienii care au
contraindicaie la tratamentul alfa, beta-blocant. Se mai poate utiliza n combinaie cu alfa i beta-
blocani cnd operaia se prevede a fi complicat. Efectul secundar cel mai redutabil n cura scurt de
tratament este somnolena.
Blocantele canalelor de calciu: mpiedic transportul calciului n muchiul neted al vaselor,
transport mediat de norepinefrin. Se poate utiliza Nicardipina 2x30 mg/zi. De obicei se asociaz
medicaiei alfa i beta-blocante.
Tratamentul crizei hipertensive
Phentolamina este un blocant alfa adrenergic nespecific, cu aciune prompt, dar de scurt
durat. Prima oar se administreaz IV o doz test de 1 mg, apoi la nevoie se administreaz n bolus
un total de 5 mg. Efectul maximal apare n 2-3 min i dureaz 10-15 min. Se poate administra n
perfuzie continu (100 mg fentolamin n 500 ml glucoz 5%) care se administreaz pn la controlul
adecvat al tensiunii arteriale.
Nicardipina se poate folosi n criz, n perfuzie 5 mg/or. La nevoie se poate administra 10 mg
Nifedipin sublingual.
150
 Nitroprusiatul de sodiu n perfuzie 2 mcg/kg corp/min poate controla bine criza hipertensiv.
Tratamentul n cursul anesteziei din timpul curei chirurgicale. Rezecia chirurgical a unui
feocromocitom este o intervenie riscant care necesit o echip experimentat de chirurg
anestezist. n dimineaa operaiei se administreaz ultima doz de alfa i beta-blocant. Se evit
folosirea morfinei, atropinei, ketaminei, halotanului i fentanilului. Pentru ndeprtarea tumorilor sub 8
cm diametru se face adrenalectomie laparoscopic, pentru tumorile mai mari se practic laparotomia.
Criza hipertensiv care poate apare n cursul interveniei chirurgicale se trateaz cu nitroprusiat sau
fentolamina n perfuzie.
Tratamentul postoperator
Dup cura chirurgical poate aprea hipotensiunea arterial. Pacienii tratai preoperator cu
alfa-blocante i blocante ale canalelor de Ca au un risc mai sczut de hipotensiune ortostatic.
Pentru controlul TA se va crete volemia folosind cantiti mari de lichid perfuzabil (0,5-1,5 X volumul
sanguin al pacientului). n caz de manipulare a ambelor glande suprarenale, ICSR trebuie luat n
considerare ca i cauz a hipotensiunii. Hipoglicemia este frecvent postoperator, administrarea
dextrozei 5% fiind necesar.
Evoluie i complicaii
Aproximativ o treime din cazurile de PH determin decesul pacientului nainte de diagnostic, ca
urmare a unei aritmii, infarct miocardic sau accident vascular. Cardiomiopatia dilatativ, insuficiena
cardiac, hipertrofia ventricular stng pot fi descrise n formele diagnosticate tardiv.
La 1-2 sptmni dup cura chirurgical se vor doza catecolaminele fracionate si metanefrinele
fracionate din urina de 24 de ore. Dac valorile sunt normale rezecia chirurgical a fost complet.
Se indica de asemenea postoperator efectuarea unei scintigrafii cu I123 sau a unui PET CT mai ales la
pacienii la care se ridic suspiciunea unei rezecii incomplete sau n cazurile multifocale. De-a
lungul ntregii vieii pacientul va efectua anual dozarea de mai sus. Examinarea CT sau RMN se
impune doar n cazul valorilor crescute ale catecolaminelor i/sau metanefrinelor fracionate.
Feocromocitomul malign, apare la aproximativ 10% din cazuri, este diagnosticat prin prezena
metastazelor la distan sau a invaziei esuturilor nvecinate (pot s apar i la 20 de ani de la
rezecia chirurgical iniial). Metastazele sunt cel mai frecvent pulmonare, osoase sau hepatice.
Tabloul histologic i biochimic este asemntor cu cel al feocromocitomului benign, adugndu-se
simptomele i semnele cauzate de invazia tumoral local sau la distan. Purttorii mutaiei
germinale SDHB prezint frecvent metastaze.
Tratamentul acestor tumori este rezecia chirurgical, alfa blocante, radioterapia cu I 131 MIBG
(200 mCi/lun, 3-6 luni). Uneori este necesar chimioterapia (n tumorile metastatice rapid
progresive). Rareori se poate indica iradiere extern, embolizarea tumorii, ablaie cu radiofrecven,
crioterapie, coagulare cu microunde etc.
Feocromocitomul i paragangliomul la copil reprezint printre cele mai frecvente tumori
endocrine la copil. De obicei sunt familiale, bilaterale sau multifocale. Sunt frecvente localizrile
extraadrenale. 70-90% din copiii cu feocromocitom au HTA de obicei persistent, acesta fiind cauza
a 1-2% din toate HTA ale copilului.
Feocromocitomul n sarcin se asociaz cu mortalitate matern de 40% i fetal de 56% pentru
tumorile nediagnosticate nainte de travaliu. Examinarea imagistic se face prin RMN i/sau
echografie. Tratamentul se face cu alfa-blocante (fenoxibenzamina), cu efecte negative minore
asupra sarcinii (hipotensiune tranzitorie la nou nscut). Beta-blocantele se pot asocia n caz de
tahicardie, dar ele pot produce retardul creterii intrauterine. n caz de criz hipertensiv paroxistic
se va administra phentolamin IV n bolus 1-5 mg, nitroprusiatul este de evitat. n primele dou
trimestre tumora poate fi ndeprtat laparoscopic (dup pregtire preoperatorie adecvat cu alfa-
blocante). n trimestrul trei se vor folosi doar alfa-blocante. Naterea va fi prin operaie cezarian,
ocazie cu care se poate ndeprta i tumora. Naterea vaginal este periculoas.

Incidentaloamele suprarenale
151
 Incidentaloamele suprarenale sunt tumori descoperite incidental cu ocazia unor examinri
imagistice, efectuate pentru boli nelegate de o patologie suprarenal.
La autopsiile de rutin n 1,5-7% din cazuri se descoper adenoame suprarenale mai mari de 1
cm. Nu este deci surprinztoare descoperirea incidental a acestor formaiuni n numr relativ mare
dup introducerea investigaiilor imagistice de nalt rezoluie (CT, RMN).
La pacienii tineri incidentaloamele sunt foarte rare. Odat cu naintarea n vrst frecvena lor
crete. 85% din aceste formaiuni sunt adenoame benigne nefuncionale, restul sunt mielolipoame,
hamartoame, infiltraii granulomatoase, chiste, hemangioame sau tumori secretante
(feocromocitoame secretante de catecolamine sau tumori secretante de cortizol, aldosteron sau
sexoizi) i carcinoame. Unele incidentaloame dei secret hormoni sunt asimptomatice.
Toi pacienii descoperii cu incidentaloame trebuie s fie investigai prin:
Dozarea metanefrinelor urinare fracionate,
Dozarea cortizolului liber urinar,
Testul de supresie a cortizolului cu dexametazon overnight,
Msurarea activitii reninei plasmatice i a aldosteronului,
Dozarea DHEAS,
Dozarea 17-OH progesteron dup stimularea cu ACTH.
n investigaia incidentalomului trebuie avut n vedere i posibilitatea malignitii: metastaze
(cancerele n general dau metastaze suprarenale n aproximativ 27% a cazurilor), carcinoame
adrenale (rare), neuroblastoame, limfoame, etc.
Exist o serie de criterii CT i RMN (mrime, densitate, acumularea substanei de contrast etc)
care ajut la diferenierea maselor tumorale adrenale. Mrimea tumorii este predictiv pentru
malignitate. O leziune mai mic de 5 cm, omogen cu densiti precontrast de sub 10 uniti
Hounsfield (apreciaz radiodensitatea tisular) este puin probabil s fie malign. Majoritatea
leziunilor nesecretante cu un diametru sub 5 cm se vor trata conservator, pacienii urmnd s fie
reinvestigai imagistic anual. Dei mare parte a incidentaloamelor mai mari de 5 cm sunt i ele
benigne, majoritatea autorilor recomand ndeprtarea lor, ca i a tumorilor funcionale, prin chirurgie
laparoscopic pe ct posibil.

152
 PATOLOGIA GONADELOR

Dezvoltarea i diferenierea sexual

Se desfoar n mai multe etape:
1. Sexul cromozomial se refer la diferenele existente n ceea ce privete heterozomii la
cele dou sexe. Din cei 46 de cromozomi, la sexul feminin, pe lng cei 44 de autozomi
regsim doi heterozomi identici (XX) n timp ce, la sexul masculin cromozomii sexuali
sunt diferii (XY). Determinismul cromozomial ia natere odat cu procesul de fecundare
i unirea celor doi gamei haploizi. ntre cromozomul X i Y exist o marcat discrepan
legat de mrime i de coninutul genic. Fenomenul de compensare de doz se refer
la inactivarea unuia din cei doi cromozomi X la sexul feminin, fenomen ce poate fi
evideniat prin testul Barr.
2. Sexul gonadic. Gonada primitiv sau progonada are potenial dublu, se poate
transforma att n testicul, ct i n ovar. Gena cheie n diferenierea testicular este
gena SRY ce codific o protein - factorul de determinare testicular (testis determining
factor) - capabil s se lege de ADN, responsabil de diferenierea spermatogoniilor
(din celulele germinale primordiale), dar i a celulelor Sertoli i a celulelor Leydig.
Procesul implic i alte gene, astfel la formarea testiculului (desvrit n sptmna
7-8 de dezvoltare intrauterin) particip genele SF1, SOX9, WT-1, AMH, iar la cea a
ovarului (diferenierea are loc n sptmna 10) genele DAX1 sau WNT4.
3. Etapa sexualizrii organelor genitale interne (OGI). Sub aciunea testosteronului i AMH
(hormonului antimullerian) are loc diferenierea ductului Wolff (din care se formeaz
epididimul, ductul deferent, veziculele seminale, prostata) i regresia canalului Muller. n
absena celulelor Leydig i a celulelor Sertoli, nu se secret nici testosteron i nici AMH,
ductele Wolff regreseaz i se difereniaz ductele Muller din care iau natere trompele
uterine, uterul, poriunea superioar a vaginului.
4. Etapa sexualizrii organelor genitale externe (OGE). Prin androgeni, testosteron si mai
ales dihidrotestosteron (DHT, provenit prin conversia testosteronului n celule int sub
aciunea 5 alfa-reductazei) testiculul determin dezvoltarea n sens masculin a
derivatelor sinusului urogenital: fuziunea plicelor uretrale i formarea penisului,
dezvoltarea glandului din tuberculul genital, fuzionarea plicelor genitale pentru a forma
scrotul. n absena androgenilor, OGE vor fi de tip feminin (se formezaz vulva, vaginul
inferior)
5. Etapa sexualizrii neuro-comportamentale determin identitatea sexual (modul prin
care fiecare se percepe ca aparinnd unuia dintre cele dou sexe), comportamentul,
orientarea sexual (alegerea unui partener sexual) i aspectele cognitive.
6. Etapa sexualizrii pubertare se desfoar tot sub aciunea hormonilor sexuali odat
cu debutul pubertii. OGE se dezvolt complet apariia caracterelor sexuale primare,
iar cele secundare (statur, musculatur, pilozitate, dispoziia esutului adipos,
tonalitatea vocii) vor desvri fenotipul feminin sau masculin al fiecrui individ.

Intersexualitiile
n anul 2006 a fost elaborat o Declaraie de Consens asupra managementului strilor de
intersexualitate ce cuprinde revizuirea nomenclaturii i clasificrii acestor afeciuni. S-a recomandat
renunarea la termeni precum: intersexual, pseudohermafroditism, hermafroditism, sindrom de
inversare de sex, considerai potenial ofensatori la adresa pacientului. A fost propus n schimb
termenul de boli/afeciuni de dezvoltare sexual, DSD (disorders of sex development) pentru toate
condiiile congenitale n care dezvoltarea sexului genetic, gonadal si anatomic este atipic.
Necesitatea acestei reevaluari rezid din progresul realizat n identificarea cauzelor genetice ale

153
anomaliilor sexuale i schimbarea concepiilor morale n societatea modern. Aceast clasificare
cuprinde trei mari categorii:
46,XX DSD gonadele sunt reprezentate la origine de obicei de ovar, dar OGE i OGI
prezint diferite grade de virilizare sau masculinizare.
o Tulburri ale dezvoltrii ovariene:
Ovotestis DSD- cu vechea denumire de hermafroditism adevrat;
DSD testicular: duplicaia genei SOX9 sau translocaia genei SRY - fenotipul este
de tip masculin cu semne de hipogonadism, sterilitate i/sau disgenezie
testicular (situaie n care apare ambiguitatea OGE) ;
Disgenezie gonadal 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni:
CAH - deficitul de 21-hidroxilaz, 11 beta-hidroxilaz, 3-beta-hidroxisteroid
dehidrogenaz.
Deficitul de P-450 aromataz, denumit i estrogen-sintetaza enzim
exprimat la nivel placentar, ovarian, osos, esut adipos, SNC, responsabil de
transformarea testosteronului n estradiol. Absena sa determin virilizarea ftului
de sex feminin intrauterine, dar i a mamei n ultimul trimestru de sarcin, iar la
pubertate persoanele afectate dezvolt hipogonadism hipergonadotrop cu
virilizare progresiv.
Exces de androgeni de surs matern: aport exogen, tumori secretante:
ovariene, luteom, CSR.
o Alte manifestri: hipoplazia uterin, uterul bicorn, hemiagenezia sau agenezia uterin.
Acestea se pot asocia cu anomalii renale i ale coloanei vertebrale cervicale n cadrul
sindromului MURCS (mullerian, renal, cervical spine) sau Mayer-Rokitansky.
46,XY DSD - sunt prezente testiculele la origine, dar OGE sau/i OGI sunt masculinizate
inadecvat.
o Tulburri ale dezvoltrii testiculare:
Disgenezie gonadal (orhitic) pur (sindromul Swyer): la nivelul testiculelor
disgenetice nu se secret testosteron i AMH, astfel se dezvolt derivatele
mulleriene, iar fenotipul va fi feminin, cu OGI feminine (uter, trompe uterine),
infantilism sexual i amenoree primar.
Disgenezie gonadal (orhitic) parial (mutaii WT1, SOX9, SF-1) poate apare
sindromul Denys-Drash (mutaii n gena supresoare WT1) ce asociaz tumor
Wilms, nefropatie degenerativ i ambiguitatea OGE, cu persistena ductelor
mulleriene; sindromul WAGR (tumor Wilms, Aniridie, anomalii Genito-urinare i
Retard mental) prin deleia cromozomului 11p13; sindromul camptomelic (mutaii
SOX9) cu membre scurte, displazice, ncurbate, fenotipul OGE fiind variabil.
Sindroamul de regresie testicular (anorhidia congenital, vanishing testis
syndrome) se refer la situaia n care dei OGE i cele interne sunt normal
conformate pentru sexul masculin, lipsesc testiculii. Se presupune o cauz
vascular sau torsiunea testicular aprut dup sptmna 20 de dezvoltare
intrauterin. Testosteronul are valori reduse i nu se stimuleaz cu hCG, iar
gonadotropinele sunt crescute. Se recomand de obicei explorarea chirurgical
dup efectuarea CT sau RMN. Uneori asociat anorhidiei se regsete
ambiguitatea OGE, ceea ce presupune existena unui grad de disgenezie
gonadal.
o Tulburari ale biosintezei i aciunii androgenilor:
Defecte ale biosintezei androgenilor deficitul de StAR; 3 beta-hidroxisteroid
dehidrogenaza; 17,20 liaza (sunt descrise la CAH); 17-hidroxisteroid
dehidrogenaza, 5-reductaza;
154
 Defecte ale receptorului pentru LH (hipoplazia celulelor Leydig);
Defecte ale activitatii androgenilor sindromul de rezisten (insensibilitate)
total sau parial la aciunea androgenilor;
Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian i respectiv receptorul su)
clinic OGE sunt de tip masculin, normal conformate, dar sunt prezente toate
derivatele mulleriene (uter, trompe). Testiculele pot fi necoborte i uneori se
descrie infertilitate datorit degenerrii testiculare.
Alte variante: criptorhidia, hipospadias izolat.
DSD ce afecteaz cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice;
o Sindromul Klinefelter i sindromul 47,XYY;
o Disgenezie gonadal mixt - 45,X/46,XY.

Ovotestis DSD
Este un sindrom extrem de rar, sunt raportate n literatur aproximativ 500 de cazuri. A
fost denumit n trecut hermafroditism adevrat i pentru ncadrarea n aceast categorie este
necesar evidenierea att a esutului ovaian (cu foliculi), ct i a celui testicular, la acelai individ, fie
n aceiai gonad, fie n gonade diferite. Exist urmtoarele variante: ovotestis unilateral; ovar pe o
parte, testicul pe cealalt sau ovotestis bilateral. Fenotipul este extrem de variabil, cel mai frecvent
apare ambiguitatea OGE cu hipospadias, cel puin un testicul este palpabil sau evideniabil la nivel
inghinal. La pubertate apare de obicei menstruaia (este prezent hemiuter sau rudiment uterin de
partea ovarului sau cu ovotestis) i dezvoltarea glandelor mamare, cu posibila virilizare sau
feminizare n funcie de predominana unuia din cele dou esuturi. Cariotipul poate fi de tip
46,XX/46,XY n 20% din cazuri, 46,XX n 75% din cazuri sau 46,XY n restul cazurilor. Managementul
acestor cazuri depinde de gradul de ambiguitate a OGE: daca se opteaz pentru sexul feminin,
esutul testicular trebuie extirpat, iar dac mrimea falusului i masculinizarea OGE au determinat
opiunea pentru sexul masculin, esutul ovarian necesit extirpare la pubertate.
Defecte ale biosintezei i aciunii testosteronului
Deficitul de 17-hidroxisteroid dehidrogenaza enzima, responsabil de conversia
androstendionului n testosteron, are mai multe izoforme, una dintre ele se exprim la nivel testicular,
iar deficitul ei este responsabil de absena virilizrii OGE, astfel fenotipul este feminin n majoritatea
cazurilor, cu testicule la nivelul canalelor inghinale i rudiment de vagin. n mod caracteristic apare la
pubertate ginecomastia i o virilizare accentuat datorit conversiei periferice, extraglandulare a
androstendionului n testosteron.
Deficitul de 5-reductaza tipul II, asemntor precedentului, testiculele sunt normal
difereniate, dar lipsete enzima care transform testosteronul n DHT, considerat hormonul activ, de
aproximativ 50 de ori mai puternic, n lipsa cruia masculinizarea optim a OGE nu poate avea loc.
Astfel se descrie micropenis, scrot de dimensiuni reduse, hipospadias, sinus uro-genital i rudiment
vaginal care se termin orb. OGI sunt masculine. La pubertate apare din nou virilizarea accentuat,
dar fr ginecomastie i acnee. Explicaia rezid din prezena a dou izoforme enzimatice, tipul I (se
exprim n piele) i II (cu expresie preponderent la nivelul OGE i prostatei). Diagnosticul se confirm
prin evidenierea unui raport crescut T/DHT.
Hipoplazia celulelor Leydig, apare ca urmare a unor mutaii ale receptorului LH/hCG care
determin un fenotip variabil, OGE sunt frecvent de tip feminin, dar poate aprea hipospadias i
micropenis, criptorhidie (cu testiculele mici). Derivatele ductelor mulleriene dispar datorit funciei
nealterate a celulelor Sertoli unde se produce AMH. Lipsete masculinizarea pubertar.
Sindroamele de rezisten (insensibilitate) la androgeni. Forma complet (sindromul
testiculului feminizant sau Morris) apare datorit mutaiilor genei receptorului androgenic (androgen
receptor, Xq11-q13) i se caracterizeaz prin:
o cariotip 46,XY

155
 o testicule prezente bilateral (la nivel inghinal sau n micul bazin), absena sau hipoplazia
derivatele ductelor wolffiene
o OGE de tip feminin, hipoplazia labilor mici i a clitorisului, vagin rudimentar terminat n
fund de sac
o la pubertate, prin creterea sintezei LH crete i testosteronul plasmatic (valori similare
sexului masculin), care va fi aromatizat n estradiol n esuturile periferice; astfel, se
dezvolt caractere sexuale secundare de tip feminin, ns lipsete sau este foarte
redus pilozitatea pubian i axilar (hairless women). Absena menarhei (amenoree
primar) este constant, iar nlimea este de obicei peste medie.
Prepubertar se suspicioneaz clinic n cazul n care la un copil cu fenotip feminin se evideniaz
o hernie inghinal sau prezena unei mase de mrimea i consistena unui testicul la nivel labial.
Tratamentul const din extirparea gonadelor (risc crescut de malignizare), de preferat postpubertar i
substituie cu estrogeni. Uneori este nevoie de consiliere psihologic i reafirmarea identitii de tip
feminin.
Formele incomplete de rezisten la androgeni cuprind mai multe variante (sindromul
Reifenstein) cu un spectru de manifestri clinice deosebit de variabil: OGE pot prezenta diferite grade
de ambiguitate sau pot fi de tip masculin cu micropenis, testicule mici, hipospadias. Este prezent
vaginul rudimentar, dar uterul este absent. La pubertate apare ginecomastia, iar masculinizarea nu
este n general corespunztoare. Forma considerat a fi manifestarea cea mai uoar n acest
sindrom este infertilitatea (azoospermia din cauza opririi spermatogenezei) la un brbat cu OGE
normal conformate i ginecomastie. La fel ca n forma complet, LH, FSH, estradiolul, testosteronul
plasmatic, bazal i stimulat cu hCG sunt crescute dup pubertate.
Acest sindrom trebuie difereniat de alte tipuri de 46,XY DSD, n special de disgenezia
gonadal pur, enzimopatiile ce afecteaz biosinteza testosteronului, deficitul de 5-reductaz - toate
au testosteronul bazal i stimulat cu valori reduse.
n formele cu ambiguitatea OGE decizia de ncadrare i cretere a copilului pentru sexul
masculin poate fi luat dup o cur de 3 luni cu 25 mg testosteron enantat/lun, dac penisul crete
cu cel puin un cm n acest interval, rezistena la androgeni poate fi depit, iar la pubertate acetia
vor avea nevoie de doze mari de androgeni pentru virilizare complet. Dac se consider oportun
ncadrarea la sexul feminin, gonadectomia prepubertar se impune.

Sindromul Turner
Sindromul Turner reprezint singura monosomie viabil la om, fiind totodat i una din cele mai
frecvente anomalii cromozomiale umane, apare la aproximativ 1/2500-1/3000 de non-nscui de sex
feminin.
Manifestri clinice
Prepubertar, diagnosticul se bazeaz pe semnul cardinal al acestui sindrom, retardul major de
cretere, ce poate atinge 3 DS. Poate fi prezent de la natere ns frecvent devine evident dup
primii trei ani de via. Talia final a acestor fetie n absena tratamentului cu hormon de cretere nu
depeete 145 cm, avnd i o uoar tendin la obezitate.
n plus pot s apar, inconstant numeroase anomalii:
o limfedem congenital, ce se poate vizualiza la orice vrst, frecvent la natere i
la nceperea tratamentului cu estrogeni sau hormon de cretere,
o distan intermamelonar mare, torace lit,
o facies triunghiular, cu aspect matur,
o epicantus, uneori ptoz palpebral, fante palpebrale antimongoloide,
o urechi proeminente, jos inserate, palat ogival,
o nevi pigmentari frecveni,
o gt scurt, exces de piele pe ceaf i/sau pterygium coli (pliu cutanat pe feele
laterale ale gtului),
156
 o inserie pilar occipital n form de trident inversat, foarte joas,
o cubitus valgus, anomalii ale genunchiului, exostoze,
o scurtarea metacarpianului IV,
o unghii hipoplazice, hiperconvexe,
o malformaii renale: rinichi n potcoav,
o malformaii cardiace: valv aortic bicuspid, coarctaie de aort, stenoz
aortic, HTA.
Tulburri de dezvoltare i difereniere sexual: la pubertate devine manifest disgenezia
ovarian cu hipoplazia sau absena celulelor germinale i nlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase,
manifestate prin :
o absena sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare: amastie sau hipomastie,
organe genitale externe de tip infantil, pilozitate axilar sau pubian absent,
o amenoree primar cu sterilitate primar.
Dezvoltarea neuro-psihic: inteligen normal sau la limita inferioar a normalului, cu
scderea percepiei spaiale i a capacitii de abstractizare. Pacientele pot prezenta i deficite
auditive, iar retardul mental se descrie n cazul cromozomului X inelar.
Explorri paraclinice i de laborator
Testul Barr (analiza cromatinei X) este negativ la toate cazurile cu monosomie omogen. Testul
are valori reduse n cazul mozaicismelor sau al monosomiilor pariale datorate anomaliilor structurale.
Cariotipul este esenial pentru diagnosticul de certitudine: n 50-60% din cazuri prezint o monosomie
omogen: 45,X; la 25% din cazuri se ntlnesc diferite tipuri de mozaicism: 45,X/46, XX sau
45,X/46,XX/47,XXX, iar n restul cazurilor sunt evideniate anomalii structurale ale cromozomului X:
izocromozomi X de bra lung sau scurt, deleii Xp sau Xq, cromozomi inelari. Cazuri rare asociaz
mozaicism 45,X/46,XY sau un fragment al cromozomului Y, situaie n care se impune gonadectomia
bilateral datorit riscului de malignizare. Diagnosticul citogenetic poate fi folosit i pentru
diagnosticul prenatal al acestui sindrom.
Absena braului scurt al cromozomului X determin hipostatur i malformaii congenitale, n
timp ce pierderea braului lung se nsoete de disfuncie gonadic.
Estrogenii plasmatici au valori sczute, iar gonadotropinele plasmatice (LH, FSH) au valori
ridicate hipogonadism hipergonadotrop. Consultul ginecologic i ecografia micului bazin evideniaz
hipoplazia uterin i absena foliculilor ovarieni, cu ovare hipotrofice sau bandelete fibroase.
Pacientele trebuie monitorizate i cardiologic (ecografie cardiac).
Diagnosticul diferenial
Sindromul Noonan prezint un fenotip asemntor (hipostatur, facies, gt palmat), dar
malformaiile cardiace sunt mai severe (stenoz pulmonar, DSV), retardul mental e mai frecvent
prezent i disgenezia gonadal poate lipsi. Alte boli ce trebuie excluse sunt: hipotiroidismul, celelalte
cauze de hipotrofie staturo-ponderal, disgenzia gonadal pur ( cariotip 46,XY).
Evoluie i prognostic
n copilrie malformaiile cardiace sau renale pot s dea diferite complicaii, iar la vrsta adult,
femeile cu sindrom Turner pot prezenta mai frecvent dect populaia general: hipoacuzie, HTA,
obezitate, diabet zaharat non-insulinodependent, tiroidite autoimune.
Tratament
Diagnosticul precoce face posibil tratamentul cu hormon de cretere recombinant. Sunt
necesare doze aproape de dublul celor folosite la pacienii cu deficit de GH pentru atingererea taliei
predicitive (se discut despre existena unei rezistene la aciunea GH/IGF). Profilul de siguran al
acestui tratament este bun, cu excepii legate de riscul hipertensiunii intracraniene, al scderii
toleranei la glucoz i apariiei diabetului zaharat de tip II, precum i al epifiziolizei capului femural.
Se impune o adaptare a dozelor de GH bazat pe o monitorizare strict a nivelului IGF-I.
Peripubertar terapia de substituie estro-progestativ necesit o administrare progresiv,
ncepnd cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 i respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12
157
luni fiecare) i introducerea unui progestativ odat cu apariia primei mestruaii (noretisteron 5 mg sau
medroxiprogesteron acetat 10 mg pentru 7-10 zile). Terapia de substituie trebuie strict
individualizat, astfel nct dezvoltarea pubertat i sexualizarea s se fac coordonat cu creterea.

Sindromul Klinefelter
Este consecina fenotipic a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implic
cromozomii X. Prevalena este de 1 la 500-600 nou nscui de sex masculin, multe cazuri rmn
nediagnosticate, datorit modificrilor fenotipice reduse i reprezint principala cauz de infertilitate
sau hipogonadism masculin.
Manifestri clinice
Prepubertar diagnosticul clinic este dificil, fiind suspectat n unele cazuri datorit staturii nalte,
aspectului gracil sau dificultiilor colare. La pubertate devine evident urmtorul fenotip caracteristic:
o statur nalt, cu membre lungi (habitus eunucoid) sau ginoid, cu proporii apropiate de
normal,
o dezvoltarea intelectual normal n majoritatea cazurilor, putnd prezenta tulburri de
nvare cu dislexie,
o tulburri de comportament, cu iritabilitate, imaturitate, inserie social dificil datorit
inadaptrii psihosociale.
Tulburrile de dezvoltare i difereniere sexual apar n mod constant, se datoreaz disgeneziei
gonadice cu hialinizarea tubilor seminiferi i se manifest prin:
o absena caracterelor sexuale secundare:
o pilozitate facial, axilar i troncular absente,
o pilozitate pubian redus, inserie pilar pubian de tip orizontal (triunghiular),
o dispoziia adipozitii de tip ginoid, conformaia corpului de tip feminin, cu
diametrul biacromial mai mic dect cel bitrohanterian,
o masa muscular normal sau sczut, fora muscular constant sczut,
o vocea cu tonalitate nalt.
o testicule de dimensiuni mici (lungimea nu depete 2-3 cm), consisten ferm,
nedureroase,
o penis de dimensiuni reduse, putnd fi i dezvoltat normal cu disociaie peno-orhitic,
o se poate descrie i criptorhidie, hipospadias,
o declinul potenei, libidoului ce se accentueaz cu naintarea n vrst,
o n 40-60% - ginecomastie bilateral, frecvent asimetric (deficit de T, cu hipersecreie
consecutiv de LH, stimulnd producia de E2 n testicule; crete i transformarea T n E2) -
riscul cancerului mamar este de 20 de ori mai mare fa de brbaii normali.
o azoospermie ce genereaz sterilitate primar, definitiv.
Explorri paraclinice i de laborator
Testul cromatinei X i al cromatinei Y sunt pozitive, fiind evideniate celule cu unul sau doi
corpusculi Barr. Cariotipul relev: trisomie X liber omogen: 47, XXY n 85% din cazuri; poate fi
evideniat un mozaic, cel mai frecvent: 46, XY/47, XXY i mai rar alte cariotipuri 48, XXXY sau 49,
XXXXY. n 60% din cazuri cromozomul X suplimentar provine de la tat, ca urmare a unei
nondisjuncii n meioza I, iar trisomia n mozaic este secundar unei nondisjuncii mitotice n mitozele
unui embrion de sex masculin. Prezena unui numr mai mare de cromozomi X se asociaz cu
creterea severitii modificrilor dismorfice i retard mental.
Spermograma evidenieaz aspermie, azoospermie, mai rar oligospermie, iar testosteronul
plasmatic este de cele mai multe ori sczut, cu LH normal sau crescut i FSH mult crescut (producia
de inhibin este redus, datorit lezrii tubilor seminiferi).
Biopsia testicular evidenieaz hialinizarea tubilor seminiferi, aplazia celulelor germinale,
fibroza peritubular. Celulele Leydig sunt numeric normale, uneori hiperplazice cu organizare frecvent

158
pseudoadenomatoas. n mozaicisme alterarea histologic este mai atenuat, existnd chiar celule
germinale i spermatogenez aceti pacieni pot fi fertili.
Uneori este prezent o toleran sczut la glucoz, hiperlipidemie, hipotiroidie.
Diagnosticul diferenial
Se face cu alte cazuri de insuficien orhitic primar sau secundar.
Evoluie i prognostic
Sindromul Klinefelter se poate asocia cu boli pulmonare cronice (emfizem, bronit cronic),
tumori mediastinale, varice, boli cerebrovasculare, obezitate, tiroidit autoimun, hipotiroidism, diabet
zaharat, ulcer peptic, leucemie, osteoporoz, taurodontism cu apariia de carii precoce. Prezint o
rat de mortalitate crescut prin cancer pulmonar, limfom non-Hodgkin i sczut prin cancer de
prostat.
Tratament
Scopul terapiei este dezvoltarea complet a caracterelor sexuale secundare la pubertate i
meninerea acestora prin substituie androgenic. Substituia androgenic se iniiaz la vrsta de 11-
12 ani. Reduce secreia de LH, induce erecii i face posibil contactul sexual. Totodat scade riscul de
osteoporoz i are efect benefic asupra ginecomastiei. Se poate administra:
o Testosteron enantat (Testoviron): iniial 50-100 mg la 3-4 sptmni, se crete doza cu
50 mg la fiecare 2-3 sptmni, pn la doza de ntreinere (200-250mg/2-3
sptmni).
o Testosteronul undecanoat sau testosteron sub form de plasturi sau gel.

Pubertatea normal

La vrsta adolescenei are loc maturizarea cognitiv, psiho-social i biologic a unui individ.
Cele mai evidente transformri biologice n aceast perioad sunt reprezentate de creterea statural
i apariia caracterelor sexuale secundare. Totodat au loc i schimbri ale compoziiei corporale,
dobndirea capacitii de reproducere, modificrile mineralizrii i mrimii oaselor, ale sistemului
cardio-vascular.
n timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat, dar dup
natere, gonadotropii hipofizari scad i rmn inhibai pn la pubertate. Aceast supresie se
realizeaz la nivel SNC prin inhibiia tonic a generatorului de pulsaii a GnRH, aflat n nucleul arcuat
al hipotalamusului. Glanda hipofiz i menine sensibilitatea pe toat aceast perioad la GnRH.
Mecanismul inhibitor intrinsec al SNC, rspunztor de blocarea prepubertar a generatorului de
pulsaii GnRH, se realizeaz n primul rnd prin acidul gamma-amino-butiric (GABA), dar i de
mecanisme dopaminergice, serotoninergice, opioide. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreiei
pulsatile a GnRH tradus n primele faze n creterea LH la biei noaptea, iar la fete n apariia unei
secreii ciclice de LH i FSH.
Pe lng hipotalamus exist i alte structuri neurale ce sunt implicate n apariia pubertii, iar
leptina (sintetizat i secretat n adipocite) dei nu pare a avea un rol major n declanarea
pubertii, constituie o component necesar n dezvoltarea pubertar.
Exist descrise stadii caracteristice de dezvoltare pubertar, pentru fiecare sex, care prezint o
succesiune fiziologic, n limite cronologice largi. ntreaga perioad dureaz 4-5 ani, ncepe la fete la
vrsta de 9-10 ani, iar la biei ntre 11 i 12 ani.
La fetie se monitorizeaz dezvoltarea snilor (telarha) corespunztor stadiilor de dezvoltare
pubertar elaborate de Tanner i Marshall: B1-B5 (figura nr. 1), a pilozitii pubiene (pubarha), P1-P5
(figura nr. 2) i apariia primei menstruaii (menarha). Stadiile de dezvoltare a snilor sunt:
o Stadiul B1: Prepubertar.
o Stadiul B2: Mugure mamar, uoar reliefare a mamelonului i esutului mamar; lrgirea
areolei.

159
 o Stadiul B3: Creterea n continuare a mugurelui i areolei mamare, fr separarea net a
conturului lor.
o Stadiul B4: Mamelonul i areola formeaz un al doilea relief deasupra esutului mamar
dezvoltat.
o Stadiul B5, matur: Mamelonul este proiectat nainte, areola fiind retras n conturul esutului
mamar i mai dezvoltat.

Figura 1. Stadiile de dezvoltare pubertar pentru sni la fete-

Tanner B1-B5 (dup Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru prul pubian la sexul feminin avem urmtoarele stadii de dezvoltare:
o Stadiul P1: Prepubertar, absena prului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puin ondulate sau drepte la nivelul labiilor
mari
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate i mai ondulate care se extind spre pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului, dar fr extindere pe faa intern a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent, dar distribuie sub form triunghiular,
orizontal.
Primul semn de pubertate la fete este telarha, urmat apoi de pubarh, concomitent cu
dezvoltarea vulvei (orificiul vaginal devine orizontal, labiile cresc, se pigmenteaz discret, clitorisul
devine erectil). Uterul, vaginul i ovarele cresc n paralel cu dezvoltarea caracterelor sexuale
secundare, iar menarha se instaleaz n medie la 2,6 ani de la debutul telarhei.

160
 Vrsta de debut a pubertii la fete depinde de factori genetici i de mediu (inclusiv diveri
disruptori endocrini). n ultimii ani s-a constatat o reducere a vrstei de debut a pubertii i deci i a
menarhei probabil ca urmare a mbuntirii condiiilor de via i a strii de sntate.
La biei se urmrete dezvoltarea testicular prin determinarea volumului testicular cu ajutorul
unui orhidometru (elipsoide confecionate din plastic sau lemn cu volum de la 1 la 25 ml), pilozitatea
pubian - Tanner P1-P5 (figura 2) i dezvolarea organelor genitale externe, stadiile Tanner G1-G5
(figura 3)

Figura 2. Stadiile de dezvoltare pubertar pentru prul pubian la fete (stnga) i la biei
(dreapta)
Tanner P2-P5, (dup Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Stadiile de dezvoltare a prului pubian la biei sunt:
o Stadiul P1: Prepubertar, absena prului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puin ondulate sau drepte la baza penisului
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate i mai ondulate care se extind spre pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului, dar fr extindere pe faa intern a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent, dar distribuie sub form triunghiular, se
extinde i pe faa intern a coapselor i pe linia alb spre ombilic.

Figura 3. Stadiile de dezvoltare pubertar pentru organele genitale externe la biei -Tanner G1-
G5,(dup Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)

161
 Pentru dezvoltarea OGE stadializarea este urmtoarea:
o Stadiul G1: Prepubertar, penisul i scrotul similar ca dimensiuni cu cele ale copiilor
mici.
o Stadiul G2: Creterea n volum a testiculelor (diametrul de 2 cm) i scrotului.
Schimbarea texturii acestuia (mai ridat).
o Stadiul G3: Mrirea penisului (n primul rnd n lungime). Creterea n continuare a
volumului testiculelor (diametrul > 3 cm) i a scrotului.
o Stadiul G4: Creterea penisului (n lungime i grosime), formarea glandului.
Creterea volumului testiculelor (diametrul > 4 cm), scrotul devine pigmentat i ridat.
o Stadiul G5: OGE de tip adult, testicule cu diametrul > 5 cm.
La biei primul semn de pubertate este creterea n volum a testiculelor urmat apoi de apariia
pubarhei. Se dezvolt i prostata i veziculele seminale, apare ejacularea. Treptat apare pilozitatea
axilar, troncular, facial i creterea tonalitii vocii.
La ambele sexe pe parcursul dezvoltrii caracterelor sexuale secundare apare i accelerarea
creterii staturale saltul pubertar, la care contribuie axul GH-IGF1, hormonii tiroidieni i cei
steroidieni gonadali. La fete saltul pubertar ncepe mai devreme i velocitatea maxim este atins
odat cu menarha, n timp ce la biei creterea statural pubertar ncepe mai trziu i se ncheie cu
aproximativ 2 ani dup cea a fetelor. Estrogenii sunt principalii hormoni ce stimuleaz maturarea
condrocitelor i osteoblastelor, determinnd nchiderea cartilajelor de cretere la ambele sexe.

Pubertatea precoce

Etiopatogenie
Apariia caracterelor sexuale secundare nainte de 9 ani la biei i 8 ani la fete poart
denumirea de pubertate precoce.
Clasificare:
Pubertate precoce adevrat sau central (complet), GnRH dependent n situaia n
care exist o secreie pulsatil a GnRH i activarea prematur a axului hipotalamo-
hipofizar.
Pubertate precoce periferic, GnRH independent n situaia n care exist o secreie
ectopic de GnRH la biei sau o secreie autonom de hormoni steroizi periferici
(gonadali sau suprarenalieni) la ambele sexe, independent de secreia GnRH hipotalamic
sau de gonadotropi hipofizari.
Pubertate precoce incomplet se refer la situaia n care exist o dezvoltare parial a
caracterelor sexuale secundare, este considerat de obicei o variant de dezvoltare
pubertar normal.
Dac pubertatea precoce se nsoete de feminizare la fetie i respectiv virilizare la biei
termenul folosit este de pubertate precoce izosexual (pubertatea precoce central este ntotdeauna
izosexual). n schimb virilizarea precoce aprut la fetie i respectiv feminizarea precoce la biei
se numete pubertate precoce contrasexual.
Etiologia pubertii precoce adevrate sau centrale:
1. Idiopatic - apare la 80-90% din cazuri, este mai frecvent la fetie. Nu se poate identifica
o leziune sau o cauz a secreiei premature pulsatile de GnRH. Poate fi familial.
2. Tumori ale SNC i anomalii ale dezvoltrii hipotalamice, cel mai frecvent hamartoame ale
tuber cinereum (prin secreia TNF alfa, mediaz eliberarea de GnRH), dar i glioamele
optice n neurofibromatoza tip I sau astrocitoamele hipotalamice, ependimoamele, tumori
pineale.
3. Alte leziuni ale SNC: encefalite, abcese craniene, chisturi arahnoidiene, leziuni vasculare,
mielomeningocel, traumatisme, granuloame tuberculoase sau sarcoidiene, hidrocefalie,
iradiere cranian. Aceasta din urm poate determina asociat deficit de GH.
162
 4. Declanarea pubertii precoce centrale n cazul expunerii prelungite la hormoni steroizi
periferici, de exemplu n hiperplaziile corticosuprarenaliene virilizante tratate ineficient sau
tardiv.

Manifestri clinice
Din punct de vedere clinic, primele semne sunt cele ale dezvoltrii caracterelor sexuale
secundare aprute mai devreme, dar n ordinea descris la pubertatea normal (la fete telarha
precede pubarha, iar la biei creterea volumului testicular este urmat de apariia pubarhei). La
ambele sexe se va instala gametogeneza.
Pubertatea precoce central i periferic se nsoesc de o cretere a velocitii staturale, a
dezvoltrii somatice i a maturrii scheletice. Dac nu se intervine terapeutic aceast dezvoltare
rapid la nivel epifizar determin o cretere rapid n prima faza, urmat de nchiderea prematur a
cartilajelor de cretere i compromiterea taliei finale. Acesta este paradoxul unui copil nalt
comparativ cu ceilali copii din generaia sa care va ajunge un adult cu talie final mic. n plus
perturbrile emoionale datorit imaturitii intelectuale sunt constante.
Explorri paraclinice i de laborator
Valorile serice ale estradiolului sau testosteronului, ca i LH i FSH bazal pot fi crescui dar pot
fi i n limite normale i de aceea trebuie efectuat testul de stimulare cu un superagonist de GnRH
solubil (triptorelin solubil). Testul este sugestiv pentru un debut pubertar adevrat dac LH la 4 ore de
la administrarea SC a Dipherelin solubil este peste 6 mUI/ml, iar E2 la 24 ore de la administrare
depete 60 pg/ml.
Radiografia de mn pentru evaluarea vrstei osoase evideniaz de obicei o vrst osoas
superioar vrstei cronologice cu minim 1 an.
Ecografia utero-ovarian la fetie este obligatorie:
volumul uterin este mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului depete 34 mm sau
se identific ecografic endometrul difereniat;
ovarele pot prezenta mai mult de 6 foliculi mai mari de 4 mm.
Se impune i explorarea imagistic CT sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare i
cerebrale avnd n vedere etiologia posibil tumoral (aceast etiologie este mai frecvent la biei).
Diagnosticul diferenial
Pubertatea precoce adevrat central trebuie difereniat de celelate tipuri de dezvoltare
prematur sexual.
1. Pubertatea periferic precoce poate aprea n cazul existenei unei hipotiroidii severe,
netratate (probabil prin TSH-ul crescut care activeaz direct receptorii FSH), n sindromul
McCune Albright (dei iniial periferic, pubertatea precoce poate deveni central),
administrarea de medicamente, cosmetice sau chiar alimente cu un coninut ridicat n
hormoni steroizi (iatrogenie).
2. Pubertate precoce periferic izosexual la fete poate fi determinat de:
chisturi ovariene funcionale,
tumori ovariene sau suprarenaliene secretante de estrogeni,
sindromul Peutz-Jegers - care asociaz hiperpigmentare perioral i polipi intestinali
cu potenial malign.
3. La biei, pubertatea precoce periferic izosexual poate aprea n urmtoarele situaii:
tumori secretante de hCG la nivel SNC (corioepitelioame, germinoame) sau n alte
regiuni (hepatoame, teratoame);
hiperplazia congenital corticosuprarenalian (datorit deficitului de 21-alfa-
hidroxilaz sau 11 hidroxilaz);
tumori virilizante adrenale;
adenoame secretante ale celulelor Leydig;

163
 testotoxicoza (sindrom familial, autozomal dominat, dar care se manifest numai la
biei, aprut ca urmare a unor mutaii activatoare a genei pentru receptorul LH.
Apar semne de dezvoltare pubertar de la 2 ani, hiperplazia celulelor Leydig cu
maturarea celulelor germinale);
sindromul de rezisten la cortizol.
4. Formele incomplete de pubertate precoce, considerate variante ale dezvoltrii pubertare
normale:
Telarha precoce apare la fete: esut mamar dezvoltat precoce uni- sau bilateral, de
obicei nainte de 3 ani. Rata creterii este normal, estrogenii pot fi uor crescui,
dar LH, FSH au valori normale.Poate regresa spontan.
Adrenarha precoce poate aprea la ambele sexe, se manifest prin apariia
pubarhei precoce i a prului axilar. Sursa este de obicei CSR, iar DHEA i DHEA-S
sunt crescui, ns gonadotropii i steroizii gonadali sunt de obicei n limite normale.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu CAH cu debut tardiv. Costituie un factor de
risc pentru sindromul de ovare polichistice la sexul feminin.
Menarha precoce se presupune o sensibilitate exagerat a uterului la estrogeni, cu
apariia menstruaiei, dar fr alte semne de pubertate.
n formele incomplete se indic efectuarea radiografiei de mn, iar n situaia n care vrsta
osoas nu este avansat, nu se indic alte teste. Totui, aceste cazuri trebuie urmrite deoarece ntre
10 i 20% din formele izolate pot progresa n forme centrale de pubertate precoce.
5. Pubertate precoce contrasexual:
La fete o virilizare aprut prematur impune diagnosticul diferenial ntre:
Hiperplazia corticosuprarenalian prin deficitul de 21-alfa hidroxilaz, 11-
hidroxilaza, 3-hidroxisteroid dehidrogenaza;
Sindromul Cushing (neoplasm virilizant adrenal);
Tumori ovariene virilizante;
Deficitul de aromataza;
Sindromul de rezisten la cortizol;
Iatrogenie: administrare de androgeni.
Feminizarea masculin prematur apare n:
Tumor corticosuprarenalian secretant de estrogeni;
Corioepiteliom;
Tumor testicular (sindromul Peutz-Jegers);
Iatrogenie: administrare de estrogeni.

Evoluie, complicaii i prognostic

n afar de complicaiile locale i generale ale formelor neidiopatice, apare hipotrofia statural
prin nchiderea prematur a cartilajelor de cretere, precum i dificulti de ordin psihologic legate de
o dezvoltare sexual prematur.
Tratament
n formele tumorale tratamentul vizeaz cura chirurgical a formaiunii neoplazice, urmat de
la caz la caz de radio- sau chimioterapie.
Tratamentul cu analogi (superagonii) de GnRH este un tratament sigur i eficient n formele
de pubertate precoce central. Preparatul medicamentos realizeaz o adevrat gonadectomie
medicamentos tranzitorie pe perioada administrrii, printr-un mecanism de desensibilizare a
gonadotropilor hipofizari la aciunea GnRH. Dintre preparate amintim:
Nafarelin administrat subcutanat (SC) (4 g/kg/zi) sau intranazal (800-1600 g/zi);
Leuprolid cu administrare SC (20-50 g/kg/zi) sau depot-intramuscular (IM) 11,25 mg la 3
luni;

164
 Tryptorelin (Dypherelin) - se poate administra fie SC (20-40 g/kg/zi) fie depot-IM (3,75 mg
la 28 de zile pentru copii cu greutate peste 20 kg sau din aceast doz dac greutatea
este sub 20 kg);
Histerelin - un preparat nou - se administreaz sub forma de implant cu eliberare treptat
pe perioada unui an (asigur o eliberare zilnic medie de 65 mcg).
Reaciile adverse sunt rare i constau din apariia unor crize de astm bronic n situaia
administrrii intranazale sau de abcese locale n cazul preparatelor depot. Monitorizarea sub terapie
se impune pentru stabilirea dozelor optime. Efecte adverse pe termen lung asupra axului hipotalamo-
hipofizar la ntreruperea tratamentului, nu sunt descrise.
Alte opiuni terapeutice:
Medroxiprogesteronul acetat administrat cronic n doze de 10-20 mg/zi, per oral (PO) are
dezavantajul de a produce un efect anabolic cu cretere n greutate datorit creterii
apetitului - acioneaz prin supresia sintezei de LH, FSH prin efect hipotalamic asupra
secreiei GnRH.
Ciproteronul acetat are efect antiandrogenic, antigonadotropic i de tip progestativ se
poate administra PO n doze de 100 mg/m2/zi.
n sindromul McCune Albright i n testotoxicoz se poate administra: testolactona, letrozol
cu efect de inhibare a aromatizrii androgenilor n estrogeni, spironolactona datorit
efectului su antiandrogenic sau ketoconazolul care inhib steroidogeneza.
Monitorizarea tratamentului se face prin urmrirea reducerii ratei de cretere, normalizarea
steroizilor sexuali i involuia caracterelor sexuale secundare.

Pubertatea ntrziat (tardiv)

Se definete ca fiind absena declanrii pubertii i apariiei caracterelor sexuale secundare

pn la vrsta de 14 ani la biei i 13 ani la fete.
Forma constituional este de obicei familial i apare mai frecvent la biei, se caracterizeaz
prin debut spontan, dar tardiv, uneori dup 16 ani, al pubertii, asociat cu ntrzierea creterii. Toate
formele de hipogonadism hipogonadotrop i hipergonadotrop prepubertar se vor manifesta clinic cu
pubertate ntrziat i vor trebui incluse n diagnosticul diferenial. Statura mic i vrsta osoas pot
s constituie elemente orientative: n forma constituional, VO este ntotdeauna ntrziat fa de
cea cronologic, fiind corespunztoare vrstei taliei, cu o rat a creterii corespunztoare VO. Att
adrenarha, ct i gonadarha (secreia de hormoni sexuali de la nivel gonadal) sunt absente.
n hipogonadismul hipogonadotrop, nlimea este de obicei normal, la fel i vrsta osoas,
lipsete ns saltul pubertar. Adrenarha poate debuta la vrsta normal a pubertii, dar lipsete
gonadarha.
Determinarea gonadotropilor, a estradiolului i testosteronului ne ajut n diagnosticul
hipogonadismului hipergonadotrop (LH, FSH vor fi crescui, iar estradiolul i testosteronul sczui),
dar nu poate diferenia forma constituional de pubertate ntrziat de hipogonadismul
hipogonadotrop (n ambele, att gonadotropii, ct i steroizii sexuali vor avea valori reduse). Numai
urmrirea periodic poate face n final distincia ntre aceste entiti, iar uneori tratamentul se impune
naintea stabilirii etiologiei. Dozarea PRL, a hormonilor tiroidieni, imagistica regiunii hipofizare,
hipotalamice sau a gonadelor trebuie efectuate n vederea excluderii unor cauze organice. Boli
cronice renale, hepatice, administrarea de medicamente, iradierea, anorexia nervosa sau obezitatea
patologic trebuie luate n considerare nainte de ncadrarea n forma constituional, care astfel
reprezint de fapt un diagnostic de excludere.
Tratamentul se indic de obicei dup vrsta de 14 ani, n primul rnd n cazurile n care exist
o anxietate marcat legat de ntrzierea pubertar; alii recomand doar urmrirea periodic i
reasigurarea familiei i a pacienilor de absena unei cauze organice.

165
 La biei se poate indica testosteron enantat (Testoviron) 50 mg/lun timp de 3-6 luni i
reevaluare dup 6 luni de pauz. n forma constituional volumul testicular crete, la fel i
testosteronul plasmatic i apar restul caracterelor sexuale secundare care progreseaz apoi normal.
La fete o cur de 3-6 luni de etinilestradiol 5 mcg/zi sau estrogeni conjugai 0,3 mg/zi poate
induce o dezvoltare a glandelor mamare fr s determine apariia menarhei.
Att la biei, ct i la fete absena progresiei caracterelor pubertare la ntreruperea medicaiei
(se pot administra dou cure) sau dup atingerea vrstei de 18 ani sunt foarte sugestive pentru
hipogonadismul hipogonadotrop.

166
 TESTICULUL

Testiculul adult are un volum de 15-30 ml, cu un diametru mediu de 4,6 cm (limite ntre 3,5
5,5 cm) i o grosime de 2,1-3,2 cm. Testiculele sunt localizate n scrot, care are rol protectiv i de
meninere la o temperatur cu aproximativ 2C mai redus dect temperatura abdominal.
Testiculul are dou compartimente funcionale:
germinal reprezentat de tubii seminiferi (80-90% din masa testicular) - conin celulele
liniei seminale i celulele Sertoli, cu funcie nutritiv i hormonal.
endocrin format de celulele interstiiale Leydig care produc steroizii sexuali:
o androgeni (19 C): testosteron (T), dihidrotestosteron (DHT), dar i cantiti mici de
DHEA, androstendion
o estrogeni (18 C): 17 -estradiol, estron (cantiti mici),
o progestageni (21 C): pregnenolon, 17 -pregnenolon, 17-progesteron, progesteron
(cantiti mici).

Figura nr.4 Biosinteza androgenilor testiculari

Sinteza hormonal se desfoar pornind de la colesterol, prin clivarea lanului lateral i

transformarea moleculei n pregnenolon, apoi pe calea 4 sau 5 (predominant), figura nr. 4.
Celulele Sertoli produc:
o AMH (MIF) hormonul/factorul de inhibiie mullerian
o inhibinele A i B (peptide reglatoare care inhib secreia de FSH)
T circul sub forma legat de SHBG - sex hormone binding globulin (60 %) i albumine (38%),
fracia liber direct accesibil esuturilor fiind de doar 2 %. Concentraia plasmatic de SHBG este
crescut de estrogeni, tamoxifen, fenitoin, hipertiroidie, ciroz i sczut de androgeni,
glucocorticoizi, GH, hipotiroidie, acromegalie i obezitate, influennd astfel nivelul plasmatic al
testosteronului total.
167
 Metabolizarea T se face prin conversia periferic n DHT (metabolit mult mai activ dect T) cu
ajutorul 5-reductazei i n estrogeni prin intermediul aromatazei (n ficat, esut adipos, creier). La
nivelul ficatului, T este transformat n androsteron i etiocolanolon, eliminai ca 17-ketosteroizi urinari
(20-30% din acetia provin din metabolismul androgenilor testiculari, majoritatea avnd provenien
din androgenii corticosuprarenali). DHT este metabolizat n androstendiol i androstentriol.
Aciunile androgenilor la nivelul celulelor int se realizeaz prin intermediul receptorului
intracelular de androgeni. Odat ajuns n celul prin difuziune, T direct sau dup transformare n DHT
se leag de receptorul specific, formnd un complex activ A-R (androgen-receptor) care este
transferat n nucleu, iniiind transcripia unor gene specifice androgen-dependente.
Complexul T-R regleaz:
o formarea OGI prin virilizarea ductelor Wolff,
o secreia de gonadotrofine: FSH i LH,
o aciunile metabolice: dezvoltarea sistemului muscular, scheletului, anabolic proteic,
creterea LDL- i scderea HDL-colesterolului, stimularea eritropoiezei.
Complexul DHT-R regleaz:
o diferenierea prenatal a OGE i virilizarea acestora la pubertate,
o dezvoltarea i funcia foliculului pilo-sebaceu, laringelui
o dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale secundare.
Comportamentul sexual masculin este determinat prenatal, dezvoltat pubertar i permanent
stimulat n cursul existenei de ctre T, dar i de estradiol la nivelul sistemului nervos central.
Reglarea produciei de androgeni se face prioritar prin LH, stimulat intermitent de GnRH
(pulsaii la interval de 90 minute) din hipotalamus. Creterea nivelului de T, prin feed-back negativ
inhib direct secreia de LH hipofizar i eliberarea hipotalamic de GnRH (dup aromatizare n
estradiol). T reduce amplitudinea i frecvena pulsailor de Gn-RH, iar estradiolul reduce amplitudinea
lor.
Spermatogeneza este un proces complex, cu componente endocrine i paracrine, controlat
de T i DHT, n care celulele Sertoli au rol crucial. Androgenii sunt necesari meiozei i pot menine
spermatogeneza, cu condiia ca aceasta s fie iniiat de FSH. Celulele Sertoli au receptori pentru
FSH i testosteron, dar nu i pentru LH. La pubertate, FSH iniiaz spermatogeneza prin aciunea
asupra epiteliului germinal n prezena unei concentraii adecvate de T intratubular, stimulnd n
acelai timp i formarea de receptori pentru LH la nivelul celulelor Leydig. Controlul de tip feedback
negativ este asigurat de inhibina B i estrogeni (produi n celulele Sertoli prin aromatizarea
androgenilor), care inhib secreia de FSH. Astfel, nivelele crescute de FSH reprezint un indicator
fidel pentru anomaliile severe ale spermatogenezei, determinarea acestuia fiind esenial n
evaluarea infertilitii masculine.

Explorarea morfo-funcional a testiculului

1. Examenul OGE este esenial n evaluarea hipogonadismului masculin.

Penisul trebuie examinat pentru prezena unor malformaii: hipospadias, chordee
(angulare anormal determinat de o plac fibroas).
Volumul testicular estimat cu orhidometrul Prader (la adult normal peste 15 ml). Un volum
sczut poate semnifica o tulburare n dezvoltarea sau regresia tubilor seminiferi.
Consistena testicular: testiculele mici i ferme pledeaz pentru procese de hialinizare i
fibrozare (sdr. Klinefelter); testiculele mici i elastice sunt normale prebubertar, dar la adult
ele pot indica un deficit de stimulare gonadotropic. Testiculele de dimensiuni normale, cu
consisten moale sunt caracteristice pentru atrofia aprut postpubertar.
Epididim i canal deferent se apreciaz prin palpare.
Scrotul trebuie s fie plicaturat, pigmentat i cu reflex cremasterian viu.
Prezena caracterelor sexuale secundare
168
 2. Spermograma - sperma se colecteaz prin masturbare n recipiente speciale sau n
prezervative fr spermicide, dup 2-3 zile de abstinen sexual. Specimenul de sperm va
fi examinat dup 20 de minute pn la maxim 2 ore de la emisie. Strile febrile, efortul fizic,
traumele psihice, strile careniale, convalescena, diferite medicamente pot temporar afecta
spematogeneza, de aceea se recomand pentru o evaluare corect efectuarea a cel puin trei
spermograme la interval de 2-3 luni. Parametrii spermogramei normale (WHO 2010) sunt
prezentai n tabel nr. 1
Normal Patologic Observaii

Volum 1,5-5 ml Aspermie lipsa spermei Ejaculare

Hipospermia < 1,5 ml retrograd
Hiperspermia > 5 ml Bolile
prostatei
Inflamaii
Culoare alb Hemospermia Tumori, TBC,
litiaz prostatic
Piospermia Inflamaii
acute, cronice
Nr.spermatoz > 15 milioane/ml Oligospermie:<15milioane infertilitate
oizi/ml /ml
Azoospermie:0spermatoz
oizi/ml
Motilitate >40%spermatoz Astenospermie: infertilitate
oizi mobili <32%motilitate rapid
32% motilitate progresiv
rapid progresiv
Morfologie 4% Teratospermie: Necrospermi
spermatozoizi cu < 25% cu morfologie e: > 25%
morfologie normal normal spermatozoizi
mori

Timp de 3-25 minute

lichefiere
Potenial Teste de migrare, infertilitate
fertilizant al supravieuire, vitalitate
spermei studiul reaciei
acrozomale
Biochimic carnitin, funcia
fructoz, acid citric, epididimului,
zinc, fosfataza acid prostatei i
veziculelor
seminale.
Tabel nr. 1 Parametrii spermogramei normale

3. Evaluarea secretiei hormonale - se determin concentraiile plasmatice ale T total i liber,

DHT, FSH, LH, PRL i E2.
Testosteronul plasmatic total:
Prepubertar: 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L)
Postpubertar: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L)

169
 Testosteron liber = 50 - 210 pg/ml, DHT = 15 -75 ng/ml, FSH = 5 - 25 mUI/ml; LH = 2,5 - 15
mUI/ml, Estradiol (E2) = 15 - 40 pg/ml, PRL= 1-16 ng/ml.
4. Ecografia testiculara apreciaz omogenitatea ecostructurii i volumul testicular, poate
identifica carcinoame in situ. Ecografia Doppler este util n caz de varicocel, iar cea
transrectal a veziculelor seminale poate evidenia aplazia sau agenezia acestora.
5. Evaluarea citogenetica si molecular (cromatina sexual, cariotipul, FISH etc) pentru
determinarea anomaliilor cromozomiale de numr i structur, a microdeleiilor de cromozom
Y. Se indica n cazurile de ambiguitate sexual i infertilitatea masculin cu azoospermie sau
oligospermie extrem.
6. Biopsia testiculara difereniaz azoospermia secretorie de cea excretorie (prin obstrucia
cilor de eliminare). Utilizat i n procedurile de fertilizare in vitro cu injectare
intracitoplasmatic a spermatozoizilor (ICSI- intracytoplasmic sperm injection).
7. Test de stimulare cu hCG (aciune LH-like). Se determin T plasmatic nainte i dup 4 zile de
administrare de hCG (2000-5000UI). Normal: T se dubleaz dup ultima administrare a hCG.
Utilizat pentru diagnosticul diferenial al criptorhidiei bilaterale de anorhia bilateral.

HIPOGONADISMELE MASCULINE

Hipogonadismele masculine definesc deficitul secreiei de androgeni i/sau alterarea

spermatogenezei determinate de cauze testiculare (hipogonadisme primare) sau hipotalamo-
hipofizare (hipogonadisme centrale, teriare sau secundare). Uneori tulburrile pot afecta toate
nivelele (ex. hipogonadism mixt: al vrstnicului, n alcoolism, hemocromatoz).
Hipogonadismul masculin primar

1. Hipogonadismul masculin primar congenital - poate asocia diferite grade de intersexualitate:

Sindromul Klinefelter i alte anomalii cromozomiale (ex. brbaii 46,XX),
Sindromul de regresie testicular,
Defecte enzimatice de sintez a testosteronului, disgenezia gonadal pur,
Sindroamele de rezisten la aciunea androgenilor,
Hipoplazia celulelor Leydig (defect al receptorului de LH),
Sindromul Noonan (Turner masculin), transmis AD cu penetrana variabil, cu genotip
i fenotip masculin, dar stigmate fizice de sindrom Turner clasic.
Criptorhidia necorectat afecteaz n primul rnd spermatogeneza.
Dystrophia myotonica - form familial de distrofie muscular n care 80% dintre
brbaii afectai au hipogonadism primar. Clinic: oboseal progresiv, atrofia
musculaturii faciale i a extremitilor, infertilitate.
Sindromul "numai celule Sertoli", Del Castillo sau aplazia germinal. Clinic infertilitate,
atrofie uoar sau moderat a testiculelor, caractere sexuale secundare normale.
Apare azoospermie, FSH crescut, T i LH normale. Biopsia testicular: evideniaz
numai celule Sertoli mature n tubii seminiferi, lipsesc celulele germinale. A fost descris
i n microdeleiile cromozomului Y.
2. Hipogonadismul masculin primar dobndit - evolueaz fr ambiguiti genitale:
iradierea gonadelor ,
boli infecioase (parotidit epidemic, tbc, sifilis, boli cu transmitere sexual),
traumatisme, torsiunea testicular,
procese autoimune,
administrarea de medicamente (citostatice, ketoconazol),
orhidectomia bilateral,
afeciuni sistemice cronice: insuficiena renal, ciroza, infecia cu HIV,
170
 idiopatic.
Manifestri clinice
Aspectul clinic difer semnificativ n funcie de momentul prepubertar sau postpubertar al
instalrii deficitului. Hipogonadismele prepubertare se caracterizeaz prin absena dezvoltrii
caracterelor sexuale secundare i a comportamentului masculin:
o testiculi mici, hipotrofici, micropenis, scrot nefaldurat, nepigmentat ,
o pilozitate rar/absent, subiat, cu form triunghiular la nivel pubian,
o pilozitate facial, toracic, abdominal foarte rar/absent (androgeni CSR),
o dispoziia esutului adipos de tip prepubertar (mai ales la nivelul feei, oldurilor) ,
o ginecomastie/adipomastie,
o nu apare acnea,
o caracterele sexuale secundare nu se dezvolt la nivelul musculaturii i sistemului
osteoarticular (pot s apar lordoz, cifoz, scolioz),
o vocea rmne cu timbru nalt,
o randament fizic sczut, motivaie i iniiativ reduse,
o frecvent habitus eunucoid: nlime crescut pe seama membrelor inferioare, saltul de
cretere pubertar mediat de androgeni eueaz,
o raportul ntre segmentul superior (distan vertex-pubis) i cel inferior (distan pubis-
sol) al corpului n hipogonadismele prepubertare < 1, anvergura braelor depete cu 5
cm sau chiar mai mult nlimea indivizilor cu eunucoidism.
Postpubertar - morfotipul masculin normal este conservat, apare involuia de intensitate
variabil a caracterelor sexuale secundare (demasculinizare), tulburri de dinamic sexul, deficit
energetic, infertilitate. Raportul ntre segmentul superior (distan vertex-pubis) i cel inferior (distan
pubis-sol) al corpului > 1 dac debutul a fost postpubertar. Alte semne i simptome: tegumente
subiri, palide, cu riduri fine, mai ales n jurul ochilor i gurii, palpitatii, bufeuri de cldur.
Explorri paraclinice i de laborator
Hipogonadismul primar evolueaz cu anomalii ale spermogramei, T normal sau sczut, FSH i
LH crescute. Se efectueaz: test Barr, cariotip i spermograma dup pubertate. Uneori este necesar
efectuarea ecografiei i/sau biopsie testicular. Pacienii cu azoospermie necesit i evaluare
urologic pentru excluderea unei obstrucii ductale. Absena fructozei din lichidul seminal semnific
fie absena veziculelor seminale, fie obstrucia bilateral a acestora.
Osteodensitometria DEXA se impune n toate hipogonadismele indiferent de etiologie,
osteoporoz fiind una din complicaiile formelor netratate.
Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA i pregnantriolului este utilizat pentru
diagnosticul hiperplaziilor adrenale congenitale care implic defecte enzimatice ale steroidogenezei
n corticosuprarenale i/sau gonade.
Diagnosticul diferenial
Se face n primul rnd cu hipogonadismul masculin hipogonadotrop cu urmtoarea etiologie:
1. Formele congenitale sunt reprezentate de:
Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat - absena secreiei de
GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de aciune al acestuia la nivelul
hipofiziei prin mutaii ale receptorului su. Creterea n copilrie este normal, dar la
pubertate se dezvolt un habitus eunucoid cu talie nalt.
Sindromul Kallman-De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie/hiposmie prin
agenezia/hipoplazia bulbului olfactiv.
Mutaii ale leptinei sau ale receptorului leptinei - determin hiperfagie, obezitate i
hipogonadism central.
Sindroame cu retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-Biedl
Deficitul izolat de LH - sindromul Pasqualini = sindromul eunucilor fertili. Producia de FSH se
menine, spermatogeneza este intact, testiculele sunt cu volum cvasinormal, dar celulele
171
 Leydig sunt absente. Clinic: habitus eunucoid, micropenis, lipsa pilozitii sexuale, voce cu
timbru nalt.
Deficit selectiv de FSH apare rar, masculinizarea pare normal, dar sunt infertili.
Insuficienele hipofizare prin deficite combinate de cauz genetic mutaii ale HESX1, Prop-
1.
2. Formele dobndite apar n contextul:
o unor leziuni centrale hipotalamo-hipofizare: inflamaii, traumatisme, tumori, inclusiv
adenoame hipofizare, intervenii chirurgicale, afeciuni infiltrative, iradiere, alte forme de
insuficien hipofizar,
o supresiei gonadotropilor prin:
o hiperprolactinemie,
o administrarea de GnRH, a steroizilor sexuali n doze mari, opiacee,
o afeciuni cronice, diabet zaharat tipul II
Ginecomastia apare mai rar ca n forma primar (LH i FSH nu sunt crescui i nu stimuleaz
aromataza testicular).
n formele centrale spermograma este constant anormal, nivelele de T i gonadotropine sunt
reduse (LH, FSH pot fi i normale), prolactina poate fi crescut. Testele dinamice cu GnRH i
clomifen pot oferi informaii asupra cauzei hipofizare sau hipotalamice a deficitului. Este necesar
evaluarea complet adeno- i neurohipofizar, neuro-oftalmologic i imagistic (RMN).
Tratament
Hipogonadismele primare beneficiaz de tratament de substituie cu androgeni. Se
administreaz:
Testosteron enantat sau cipionat 50 - 100 mg/lun IM cu creterea progresiv a dozei (50
-100 mg la 2-3 sptmni) pn la atingerea dozelor de la adult (200 mg IM la 2 sp-
tmni)
Testosteron propionat 3x 25-50 mg IM/sptmn - are durat scurt de aciune, poate fi
utilizat pentru iniierea tratamentului la pacienii vrstnici;
Testosteron undecanoat (Andriol, Undestor po 2-3x40-80 mg/zi; Nebido soluie uleios cu
durat lung de aciune, 1 g IM/3 luni);
Testosteron transdermal: plasturi (Androderm sau Testoderm) sau gel 1% (Androgel,
Testogel) - 5 mg/zi;
Testosteron n aplicaii pe mucoasa bucal: 2x30 mg/zi;
Pelete de testosteron n implante subcutanate (Testopel) - 600 mg la 4-6 luni.
Contraindicaiile tratamentului cu androgeni:
cu risc mare: cancer de prostat metastatic i cancerul mamar
cu risc moderat:
o Nodul prostatic, hiperplazie sever benign de prostat,
o Nivele crescute inexplicabil de PSA,
o Policitemie (hematocrit > 50%),
o Apnee de somn sever obstructiv,
o Insuficien cardiac congestiv sever (NYHA III/IV).
Efectele adverse posibile ale terapiei de substituie androgenic: policitemie, diminuarea
spermatogenezei i fertilitii, ginecomastia, alopecie, inducerea sau nrutirea apneei obstructive
de somn, alterarea funciei hepatice i scderea HDL-colesterol, dureri la locul injeciei, reacii
cutanate la locul de aplicare.

Criptorhidia

172
 Se definete ca fiind absena uni- sau bilateral a testiculilor din scrot, datorit reteniei lor pe
traiectul normal de coborre. Incidena difer la prematuri (20-25%) fa de nou-nscui (2 - 4%). n
jurul vrstei de 1 an ajunge la 2%; criptorhidia unilateral este de 5 pn la 10 ori mai frecvent dect
cea bilateral.
Localizare:
50% la orificiul inghinal extern sau au o poziie scrotal nalt;
19% canaliculari ntre cele dou orificii ale canalului inghinal;
9% intraabdominal.
n ectopia testicular, testiculul este localizat n afara traiectului normal de coborre.
Majoritatea sunt gsii superficial, sub orificiul inghinal extern, la nivelul coapsei, n triunghiul lui
Scarpa, perineu.
Etiopatogenie
Testiculul i epididimul coboar n scrot n lunile 7-9 ale vieii intrauterine, astfel testiculele
trebuie s fie n scrot dup natere sau ajung acolo cel trziu pn la vrsta de 1 an. Etiologia
criptorhidiei nu este pe deplin neleas, poate aprea n context:
idiopatic, probabil etiologie multifactorial, dintre genele candidate: Insulin-like factor
3 (INSL3);
prin hiposecreia de GnRH sau scderea sensibilitii hipofizare la GnRH - n bolile
hipotalamo-adenohipofizare;
asociat cu leziuni primare testiculare: n sindromul Klinefelter; 46,XY DSD;
determinat de factori locali sau factori de mediu disruptori endocrini, expunerea
mamei la pesticide, ftalai, bisfenoli (responsabili de creterea incidenei criptorhidei
n ultimii ani)
n procesul normal de coborre particip ntreg axul hipotalamo-hipofizo-gonadal fetal, dar i
inhibina, necesar pentru diferenierea gubenaculului testis sau hormonul antimullerian. Presiunea
intraabdominal sczut i obstacolele mecanice (canal inghinal ngust n 3% din cazuri) pot devia
testiculele de pe traiectul lor normal, ducnd la ectopie.
Manifestri clinice
Testiculul criptorhid se afl cel mai frecvent n canalul inghinal, poate fi palpabil sau nu, pot fi
prezente semne clinice de hipogonadism sau ambiguitatea OGE (hipospadias, micropenis etc).
Examinarea trebuie efectuat ntr-o ambian calm, linitit, la temperatura camerei. Se ncearc
coborrea testiculului n scrot prin aplicarea unei presiuni continue asupra peretelui abdominal,
dinspre orificiul intern al canalului inghinal spre scrot. Volumul testiculului necobort este de obicei
mai mic. Trebuie ntotdeauna cutate i alte malformaii, n special renale.
Explorri paraclinice i de laborator
o cromatina sexual i cariotipul,
o nivelele T i FSH, LH pot fi limite normale, exceptnd cazurile cu hipogonadism i
anorhidie,
o pot fi necesare dozarea AMH; 17-OH progesteronului, ionograma (excluderea deficitului de
21 hidroxilaza),
o stimularea cu hCG crete nivelul plasmatic de T, dar este ineficient n anorhidie, proba
fiind utilizat pentru excluderea anorhidiei n caz de criptorhidie bilateral,
o ecografie, CT, RMN abdominal mai ales la copii obezi,
o laparoscopie exploratorie
Diagnosticul diferenial
Trebuie luate n considerare:
1. testiculele retractile (pseudocriptorhidie): se datoreaz reflexului cremasterian hiperactiv.
Pot fi coborte n scrot, dar dup eliberare se ntorc n canalul inghinal. Temperatura

173
 scazut, teama, palparea necorespunzatoare pot activa reflexul (mai accentuat ntre 5 si 6
ani).
2. testiculele ectopice: se gsesc n afara traiectului normal de coborre.
3. anorhidia bilateral: se asociaz cu creterea gonadotropinelor, scderea T si lipsa de
rspuns la testul de stimulare cu hCG.
4. hiperplazia adrenala congenitala formele cu virilizare. Nou nscuii de sex feminin cu
forme severe pot avea la natere un fenotip aparent masculin cu criptorhidie bilateral. Se
recomand ionograma i cariotipul datorit posibilelor consecine dezastruoase
(insuficiena suprarenal acut).
Evoluie i complicaii
Cele mai frecvente sunt: hernia inghinal (aproximativ 90% au asociat hernie inghinal
ipsilateral, rar simptomatic), strangularea herniei, torsiunea testiculului, traumatisme.
Infertilitatea se descrie la brbaii cu criptorhidie, ns frecvena variaz n funcie de
localizarea bilateral sau unilateral, iar gradul disfunciei liniei germinale se coreleaz cu durata
localizrii extrascrotale a testicului.
Malignizarea testiculului criptorhid se descrie de 8 ori mai frecvent comparativ cu a unuia aflat
n poziie scrotal. Apar frecvent seminoame, de obicei la testiculele intraabdominale. Rar,
malignizarea poate apare i la testiculul controlateral normal. Testiculul lezat exercit o influen
nefast i asupra funciei celuilalt testicul, prin mecanisme nc neelucidate.
Tratament
Obiectiv: coborrea ct mai precoce a testiculelor n scrot. Este indicat pn la mplinirea
vrstei de 2 ani.
1. Tratament medicamentos:
o Gonadotropine: preparate de hCG (Pregnyl, Choriogonin, Primogonyl, Profasi) doze
dependente de vrst: 2X1500-2500 UI/sptmn IM, timp de 4 sptmni. Utilizarea
preparatelor de hCG poate fi precedat de administrare de testosteron; au o rat de
succes de maximum 25% dac testiculele sunt palpabile n canalul inghinal (poziie
prescrotal).
o Gonadoliberine (GnRH) i agoniti: se pot administra intranazal, de 3X/zi timp de 28 de
zile, rat de succes similar cu a hCG.
2. Tratament chirurgical: orhidopexie, ct mai precoce, deoarece dac coborrea testiculelor n
scrot se efectueaz trziu, prognosticul fertilitii va fi rezervat. Dac testiculul criptorhid a fost
diagnosticat postpubertar, se poate recomanda orhiectomia, rata de fertilitate meninndu-se
sczut, iar riscul de malignitate fiind mare.

Tulburri de dinamic sexual (disfunciile sexuale masculine)

Tulburrile de dinamic sexual (TDS) cuprind:
o Tulburrile libidoului - scderea sau dispariia dorinei sexuale.
o Disfuncia erectil (DE) incapacitatea persistent i recurent de a atinge i/sau a
menine o erecie suficient pentru o performan sexual adecvat n peste 25% din
tentative.
o Tulburrile de ejaculare - ejaculare precoce sau tardiv, lipsa ejaculrii, respectiv ejaculare
retrograd n vezica urinar.
o Tulburrile de orgasm - pariale sau totale.
Erecia poate fi declanat prin mecanisme reflexe (integrate prin centrul sacrat al ereciei);
psihogen - prin stimuli vizuali, auditivi sau fantezii erotice i prin mecanisme subcontiente (erecii
spontane nocturne). Erecia se produce prin creterea debitului arterial, rezistenei venoase i
complianei lacunelor vasculare din esutul erectil (corpii cavernoi i spongioi). n mecanismul
ereciei au rol trei componente: neural, vascular i muscular (interaciunea dintre celulele endoteliale
vasculare i musculatura neted a corpilor cavernoi este bine documentat). Erecia poate fi
174
declanat i de stimuli erotici, care acioneaz asupra sistemului nervos central de unde se trimit
impulsuri spre centrii vegetativi ai mduvei spinrii (centru toraco-lombar i sacrat ai ereciei), care
inerveaz corpii cavernoi i arterele helicine. Neuronii colinergici preganglionari stimuleaz neuronii
nonadrenergici-noncolinergici (NANC) postganglionari care elibereaz ca mediator oxidul nitric (NO),
acionnd prin activarea guanilatciclazei i generarea GMPc, astfel are loc relaxarea musculaturii n
corpii cavernoi.
Prin relaxarea arterelor cavernoase i helicine, crete cantitatea sngelui ptruns i reinut
n cavitile lacunare. Contracia muchiului ischiocavernos duce la realizarea complet a ereciei.
Pierderea ereciei apare cnd vasodilataia indus de NO dispare, datorit metabolizrii GMPc
mediat de tipul 5 de fosofdiesteraza (5-PDE) intracavernoas.
Etiopatogenia
1. TDS de origine endocrin determinat de:
o hipogonadism primar i central,
o hiperprolactinemii,
o disfuncii tiroidiene: hipotiroidie, hipertiroidie,
o sindrom Cushing,
o insuficien corticosuprarenal,
o diabetul zaharat,
o tumori feminizante.
2. TDS de origine vascular:
dislipidemii (determin ateroscleroz precoce),
diabetul zaharat: prin micro- i macroangiopatie, tulburri metabolice,
arteriopatii periferice (trombangeita obliterant, ateroscleroza obliterant), tromboze,
obliterarea aortei distale (sindromul Leriche: claudicatio intermittens, membre inferioare
reci, dispariia pulsului la artera dorsalis penis).
3. TDS de origine neurogen: prin leziunile structurilor nervoase participante n mecanismul
ereciei:
o leziuni ale SNC: tumori, metastaze, inflamaii, compresii, epilepsie,
o leziuni ale SNP: discopatii, tumori la nivelul mduvei spinrii, inflamaii, scleroz n
plci, siringomielie, siringobulbie, tabes, traumatisme, polineuropatii (diabetic, alcoolic
i IR).
4. TDS de origine psihogen const n erecie incomplet, ejaculare precoce, dar are loc
intumescena penian nocturn, iar uneori apare i scderea libidoului. Apare mai frecvent la brbai
tineri n condiii de anxietate i inhibiie, n urma unei experiene negative din trecut.
Hipersimpaticotonia poate scdea relaxarea musculaturii netede, necesar ereciei. De obicei are un
caracter tranzitor i de multe ori este dependent de partener.
5. TDS de etiologie mixt:
frecvent i heterogen: fumat, alcoolism.
DE iatrogen prin medicaie (se estimeaz c 25% din DE au aceasta cauz):
guanetidin, antiepileptice, barbiturice, salicilai n doze mari, sruri de brom,
opioidele, cocaina, LSD, marihuana, hai, spironolactona, diuretice tiazidice,
cimetidina, medicaia antidepresiv inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei.
cauze urologice: cancer prostatic, prostatectomie, traumatisme peniene, boal
Peyronie (induraie penian), boli pelvine, n urma interveniilor chirurgicale (leziuni
intraoperatorii ale penisului, operaii n bazinul mic).
boli cronice: tuberculoz pulmonar i extrapulmonar, boli cardiace, renale, he-
patice, gastrointestinale, insuficien respiratorie, alcoolism cronic, diabet zaharat.
Manifestri clinice
Anamneza atent poate duce la identificarea factorilor de risc vezi etiopatogenie. Istoricul
psiho-sexual este important: relatia de cuplu, anxietate sexual de performan etc. Pot fi prezente
175
semne clinice sugestive pentru hipogonadism, ginecomastia, sindromul tumoral hipofizar. Examenul
obiectiv cuprinde: testarea sensibilitii genitale i perineale pentru evaluarea eventualelor deficite
neurologice, examenul penisului pentru excluderea bolii Peyronie, examinarea scrotului i testiculelor,
reflexul cremasterian (atingerea prin frecare a prii interne a coapsei antreneaz ridicarea testiculului
ipsilateral), evaluarea pulsului femural i pedios.
Dac libidoul i erecia sunt pstrate, dar cu ejaculare precoce este foarte probabil forma
psihogen. Libidoul normal cu DE pledeaz pentru impoten vascular sau neurogen. Libidoul i
erecia absente pledeaz pentru impoten de cauz endocrin (hipogonadism).
Explorri paraclinice i de laborator
1. Examinri de laborator de rutin: hemoleucograma, glicemie, profil lipidic, parametrii hepatici,
renali, PSA (antigen specific prostatic).
2. Dozri hormonale: T, FSH, LH, PRL, TSH, FT4, cortizol etc.
3. Teste specializate pacienilor selecionai pe baza unor criterii stabilite:
evaluare psihiatric i psihologic,
test de tumescen nocturn,
investigarea vascular: farmaco-cavernosometrie/grafie, examinri Doppler dup
administrarea unor medicamente vasoactive, arteriografia penian,
imagistica: CT, RMN pelvian, RMN hipofizar,
Tratamentul
o optimizarea stilului de via: combaterea obezitii, renunarea la fumat, alcool, rezolvarea
conflictelor intrafamiliale
o terapia comorbiditilor
o tratamentul disfunciilor endocrine
1. Medical: Inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil-Viagra 25-100 mg, tadalafil-Cialis, vardenafil-
Levitra):
o prelungesc efectul relaxant al NO asupra musculaturii netede, mbuntind consi-
derabil calitatea i durata ereciei, dar nu stimuleaz libidoul,
o efectele adverse: cefalee, flush-uri faciale, discromatopsie, fotofobie
o Contraindicaii: asocierea cu nitrai, nitrii, antagoniti alfa adrenergici (determin
hipotensiune arterial de lung durat, terapia simultan fiind strict interzis) stare
dup infarct miocardic sau AVC.
2. Local:
Alprostadil (PGE1) - injecii intracavernoase sau administrare intrauretral printr-un
dispozitiv special. Efecte adverse: durere la locul injeciei, rar priapism, fibroza i
ncurbarea corpilor cavernoi, hipotensiune arterial i sincop. Se mai pot folosi
fentolamin, papaverin.
Unguent local cu papaverin, minoxidil, nitroglicerin.
Dispozitive de vacuum constricie. Contraindicate la pacienii anticoagulai.
microchirurgia vascular
implantarea de proteze maleabile sau gonflabile la nivelul corpilor cavernoi
3. Substane afrodisiace pentru creterea libidoului:
Yohimbina blocheaz receptorii alfa 2 presinaptici (Yohistrin masc. 1 fiol IM la 2 zile, 5-
10 fiole, ulterior 3x1-2 drajeuri/zi, 10-12 zile).
Apomorfina (Uprima) i -MSH, -Melanocyte stimulating hormone (Melanotan-II) au
efect agonist dopaminergic, iniiaz erecia prin mecanism central.
4. Tratamentul DE psihogene implic: reducerea anxietii, psihoterapie cognitiv-
comportamental, terapie de cuplu, tehnici de stimulare controlate.
5. Tratamentul ejaculrii precoce, pot fi benefice SSRI (fluoxetine, paroxetina, sertralina,
dapoxetina i citalopramul) sau Clomipramina.

176
 Ginecomastia

Definete dezvoltarea glandei mamare la brbat, datorit hiperplaziei difuze a esutului mamar,
depind diametrul de 0,5 cm. Toate mecanismele implicate n apariia ginecomastiei presupun un
dezechilibru ntre concentraia plasmatic a estrogenilor i testosteronului n favoarea estrogenilor i
aciunea acestora la nivelul glandei mamare. Ginecomastia apare prin proliferarea canalicular i a
stromei conjunctive.
Etiopatogenie
Ginecomastia poate fi un fenomen fiziologic sau patologic. Ginecomastia fiziologic poate
aprea:
la nou-nscut cu frecven de 30-40% - datorat estrogenilor materni i placentari.
pubertar - cu frecven de 40-70% - prin creterea secreiei de LH; se retrage spontan n
maxim 2 ani de la debut.
n andropauz - datorat scderii secreiei de androgeni i a conversiei periferice crescute
a androgenilor n estrogeni.
Ginecomastia patologic apare indiferent de vrst i nu se remite spontan. Cauzele
ginecomastiei:
o Boli endocrine sau stri cu biosinteze patologice sau excese hormonale:
o hipogonadism primar sau central, congenital sau dobndit
o sindroame de rezisten la androgeni: aciunea estrogenilor la nivelul esutului
glandular mamar prin scderea/lipsa aciunii androgenilor,
o excesul de aromataz familial,
o hiperprolactinemia- acioneaza probabil indirect, prin reducerea gonadotropinelor i
implicit a secreiei de androgeni, favoriznd astfel dezvoltarea unui dezechilibru
hormonal n favoarea estrogenilor,
o disfuncii tiroidiene: hipotiroidie, dar mai ales hipertiroidie (creterea SHBG,
stimularea activitatii aromatazei periferice, cresterea LH),
o disfuncii corticosuprarenale: tumori adrenocorticale feminizante, sindrom Cushing,
boala Addison (mai rar),
o tumori testiculare: coriocarcinom, tumori trofoblastice (prin hCG) tumorile celulelor
Leydig (estrogeni n exces),
o secreie ectopic de hCG n hepatom, carcinom pulmonar, gastric, renal.
o Boli hepatice: ciroz, crete secreia de SHBG (fixeaz predominant testosteron) +
perturbarea metabolizrii estrogenilor.
o Insuficiena renal cronic.
o Procese pulmonare, toracice sau mediastinale: tumor, abces, pleurezie.
o Medicamente, substane cu structur steroidic: estrogeni (folosii n tratamentul cancerului
de prostat), androgeni, antiandrogeni (ex. ciproteron-acetat), spironolacton (reduce
productia de testosteron, antagonizeaz periferic aciunea androgenilor, interacioneaz cu
receptorii estrogenici de la nivelul snului), derivai cortisolici, vitamina D, digitalice (efect
estogen-like), fitoestrogenii din marijuana. Fenotiazinele, metildopa si rezerpina determin
ginecomastie prin creterea PRL.
o Pacienii cu malnutriie sau boli sistemice pot dezvolta ginecomastie n perioda de
realimentare sau de remisie a bolii (prin oscilaiile secreiilor de gonadotropine).
Stimularea excesiv acut sau cronic a celulelor Leydig prin gonadotropine altereaz cile
steroidogenezei i favorizeaz o secreie excesiv relativ de estrogeni i precursori ai acestora
comparativ cu producia de testosteron. Acest mecanism poate fi responsabil de ginecomastia
pacienilor cu sindrom Klinefelter, adulilor cu insuficiena celulelor Leydig, ginecomastia aprut la
pubertate, dar i cea din cazul tumorilor trofoblastice sau nontrofoblastice secretante de hCG (n plus,
o parte a acestor tumori sunt capabile sa converteasc precursorii estrogenici n estradiol).
177
 Manifestri clinice
Semne si simptome:
localizare: uni- sau bilateral, simetric sau asimetric,
volum: de la o formaiune lenticular subareolar pn la mrimea unei portocale,
mameloanele i areolele sunt frecvent hiperpigmentate, areolele mamare uneori mrite,
consisten dur, elastic, mai ales n formele uoare; n cazul unor dimensiuni mari,
consistena asemntoare unui sn feminin,
poate fi dureroas spontan sau la palpare ,
foarte rar galactoree.
Explorri paraclinice i de laborator
Odat excluse ginecomastia fiziologic i cea indus de medicamente, se impun:
o determinri biochimice screening pentru afeciuni ale ficatului si rinichilor.
o dac acestea sunt normale, se determin nivelele de T, estradiol, FSH, LH, PRL,
SHBG, hCG, -feto-proteina, TSH, FT4.
o investigaii imagistice (mamare, testiculare, adrenale, toracice, abdominale,
hipofizare).
Diagnosticul diferenial
Ginecomastia patologic trebuie difereniat de:
1. Lipoame, neurofibroame.
2. Carcinoame mamare sunt de obicei unilaterale, dureroase i excentrice. Apare foarte rar la
brbai, dar are o evoluie foarte rapid. Suspiciunea de cancer mamar se ridic atunci cand procesul
tumoral crete rapid, invaziv, are o suprafa rugoas, consisten neomogen, aderen la esuturi
nconjurtoare, prezint secreie (mai ales hemoragic), adenopatie axilar.
2. Infiltraie leucemic.
3. Adipomastia poate fi uneori greu de diferentiat (palpare, ecografie mamar) mai puin
ferm, difuz, fr structur glandular, insensibil.
4. Ginecomastia fiziologic.
Evoluie i prognostic
Este bun pentru cea indus de medicamente, dup sistarea tratamentului. Ginecomastia
fiziologic se monitorizeaza clinic (regresie de obicei spontan n 2-3 sptmni pentru cea aprut
postpartum i n 2-3 ani pentru cea pubertar i din andropauz).
Tratament
Etiologic dac este posibil: ablaia tumorii secretante de hCG, estrogeni; substituie
androgenic n caz de hipogonadisme. Cele fiziologice sunt inute de obicei sub observaie, fr
tratament. Cele patologice pot beneficia de tratament:
1. Medicamentos:
o antiestrogenice, SERM: Tamoxifen (10-30 mg/zi), Raloxifen
o inhibitori de aromataza: Testolacton
o androgeni nearomatizabili: DHT puin eficieni.
o n hiperprolactinemii: agoniti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina).
2. Chirurgical mamoplastie de reducie din motive estetice la pacienii cu ginecomastie cu
evoluie ndelungat, recidivat, refractar la tratamentul conservator aflat n stadiu fibrotic.
3. Radioterapie iradiere mamar profilactic cu doze mici, la pacienii cu carcinom de prostat
nainte de iniierea terapiei cu agoniti GnRH.

Andropauza

178
 Axul gonadotrop funcioneaz la parametri maximi ntre 20 i 40 de ani. Peste 45-50 de ani se
poate constata reducerea nivelului T liber, creterea SHBG i FSH. Scade rata de producie a T i de
asemenea, responsivitatea celulelor Leydig la LH. Apare o cretere gradual compensatorie a LH.
Sindromul de deficit androgenic la brbatul vrstnic poart numele de hipogonadism cu debut tardiv
(LOH - late onset hypogonadism), ADAM (androgen deficiency in aging male) sau PADAM (partial
androgen deficiency in aging male). Hipogonadismul parial al brbatului vrstnic este un deficit
gonadotrop i testicular simultan datorat apoptozei celulelor Leydig i unora dintre celulele din aria
preoptic medial care controleaz simultan funcia gonadotrop i cea sexual.
Tablou clinic:
reducerea dorinei sexuale, a libidoului i a funciei erectile,
modificri de dispoziie cu reducerea activitii intelectuale, a funciilor cognitive, a
capacitii de orientare spaial, fatigabilitate, depresie i iritabilitate,
tulburri ale somnului, instabilitate vasomotorie: palpitaii, bufeuri, transpiraii,
diminuarea masei musculare i a forei musculare, creterea masei grase (abdominal),
reducerea pilozitii cutanate sexual-dependente i alte modificri cutanate,
reducerea densitii minerale osoase, cu osteopenie, osteoporoz i creterea riscului de
fractur,
poate s apar scderea volumului i consistenei testiculare, ginecomastie,
frecvent tulburri metabolice: diabetul zaharat de tip 2, sindrom metabolic i tulburri
cardiovasculare.
Nivelul T poate fi n limite normale, iar cel al T liber sau biodisponibil scade mai evident dect
testosteronul total, LH poate fi normal sau la limita superioar a normalului/uor crescut, uneori se
descrie oligospermie.
Tratamentul de substituie androgenic se face de preferin cu preparate cu aciune scurt,
geluri, plasturi i mai puin cu cele cu aciune prelungit, depot. Cancerul de prostat i cancerul
mamar reprezint contraindicaiile majore ale administrrii T la orice vrst. Administrarea T trebuie
obligatoriu precedat de examenul prostatei, determinarea PSA, a lipidogramei, hemogramei i
investigarea patologiei cardiovasculare. Efecte adverse: policitemia, accentuarea sindromului de tract
urinar inferior, ginecomastia. Monitorizarea tratamentului cu T la brbatul vrstnic presupune
determinarea: PSA la fiecare 3 luni n primul an i apoi, anual, hematocritului (> 54 % se ntrerupe
tratamentul pn la revenirea la normal), scorului urologic pentru simptomele hiperplaziei benigne de
prostat.
Nu este recomandat introducerea tratamentului cu T la toi subiecii vrstnici cu deficit
documentat de testosteron, dect n msura n care se sconteaz un beneficiu care s fie mult mai
important dect riscurile i dup acceptarea de ctre subiect a tratamentului n condiiile unei
informri detaliate asupra riscurilor i beneficiilor acestuia.

179
OVARUL

Ovarul este un organ pereche intrapelvian cu dimensiunile de 2,5 X 2 X 1 cm i greutatea de 4-8 g

(variabil n cursul unui ciclu ovarian), situat la nivelul foiei posterioare a ligamentelor largi. Ovarul
adult este acoperit de un epiteliu germinativ de nveli i de o capsul conjunctiv subire i este
format din dou zone: corticala, la exterior i medulara.
Zona cortical conine o strom conjunctiv n care sunt inclui foliculi ovarieni n
diferite stadii de maturaie i corpi albicans.
Zona medular conine vasele i nervii glandei. n apropierea hilului, locul pe unde
formaiunile vasculo-nervoase intr n ovar, medulara conine celule cu morfologie
asemntoare celulelor Leydig, care produc androgeni.
Ovarul matur are ca unitate morfofuncional foliculul ovarian care coordoneaz cele dou aspecte
funcionale ale ovarului:
- eliberarea cte unui ovocit matur (ovul) la fiecare 28-30 zile
- producia de hormoni steroizi specifici: estrogeni, progesteron i mici cantiti de androgeni.
Hipotalamusul joac un rol fundamental n reglarea hormonal a femeii n perioada
reproductiv. Funcionalitatea acestui nivel este asigurat de secreia hipotalamic pulsatil de
GnRH, cu efect stimulator asupra produciei de gonadotropi hipofizari (LH i FSH). La femeia adult
frecvena pulsaiilor GnRH pe perioada CM variaz (n faza folicular este de 1 pulsaie la 60-90 de
minute iar n cea luteal de 1 la 3-5 ore). Stimularea GnRH n combinaie cu reglarea de tip feedback
a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback negativ n faza folicular prin GABA i
pozitiv preovulator) genereaz la nivelul celulelor gonadotrofe o secreie fazic a LH i FSH (bioritm
lunar sau circatrigintan).
Ciclul ovarian, care se desfoar pe o durat de 28-30 de zile, cuprinde o faz folicular
dominat de secreia de estrogeni i o faz luteal dominat de producia de estrogeni i
progesteron, centrate de ovulaie. Estradiolul secretat prioritar n faza folicular a ciclului ovarian,
moduleaz secreia de GnRH i sensibilitatea hipofizei la GnRH. Aceast cretere a rspunsului
hipofizei la GnRH este rspunztoare de creterea LH preovulator.
Progesteronul este secretat prioritar de corpul galben, nivelul su seric condiioneaz
scderea frecvenei pulsaiilor secretorii de GnRH prin creterea concentraiei hipotalamice de
peptide opiacee (beta-endorfina) cu efect inhibitor. Nivelul lui ncepe s creasc preovulator, fiind
responsabil cel puin n parte de creterea FSH i coordonarea acestuia cu vrful preovulator de
LH.
Faza folicular este iniiat de FSH care crete n primele 5 zile ale ciclului i selecteaz" un
folicul dominant (privilegiat), care va suferi maturaia complet, dintr-un stoc de foliculi recrutai, n
virtutea unui program genetic de dezvoltare incomplet elucidat. Mecanismul de selecie este legat de
creterea FSH, dar i de receptivitatea crescut manifestat de foliculul dominant care secret
estrogeni. Estrogenii poteneaz efectele FSH la nivelul foliculului dominant i inhib secreia pituitar
de FSH, mpiedicnd dezvoltarea simultan a altor foliculi. Dup selectare, FSH scade, restul
programului de maturaie folicular derulndu-se prin coordonare paracrin. Prin cooperarea dintre
celulele tecii interne si granuloase - foliculul ovarian produce i elibereaz cantiti mari de estrogeni,
a cror concentraie plasmatic crete exponenial; simultan se produce o nou i scurt cretere a
FSH.
n ziua a 14-a sub influena descrcrii medio-ciclice de LH se produc urmtoarele evenimente
care determin eliberarea ovocitului matur:
activarea plasminogenului cu producie de plasmin i fragilizarea peretelui folicular;
creterea brusc a presiunii intrafoliculare;
stimularea prin prostaglandine a contraciilor celulelor mioepiteliale din teaca extern.
Rezult ruperea peretelui folicular i eliberarea ovulului, mpreun cu o cantitatea de lichid
folicular. Preovulator, aproape concomitent cu "vrful" de LH exist o descrcare de FSH cu rol
180
important n ovulaie prin dezvoltarea de receptori de LH pe celulele tecilor ovariene, ceea ce va
asigura formarea corect i funcia corpului galben. Dup ovulaie are loc ncrcarea cu pigment
galben - lutein (luteinizare morfologic) a tecii granuloase i secreia de progesteron i estrogeni
(luteinizare funcional).
Gorpul galben atinge un maxim funcional la 7 zile dup ovulaie (ziua 21 de ciclu). Supravieuirea sa
depinde de mici cantiti de LH. n cazul n care nu survine o sarcin, corpul galben involueaz
n virtutea programului su genetic care-i confer o via limitat de 14 zile i prin fibroz devine corp
albicans.
Biosinteza de steroizi ovarieni presupune o activitate concertat a tecii interne i a tecii granuloase,
cunoscut sub denumirea de "principiul celor dou celule".
Teaca intern prezint receptori pentru LH i conine ntreg echipamentul enzimatic
necesar biosintezei de androgeni, testosteron i androstendion din colesterol.
Teaca granuloas prezint receptori pentru FSH i conine aromataza, enzima care
transform androgenii cu 19 atomi de carbon n estrogeni cu 18 atomi de carbon.Teaca
granuloas preia androgenii i i aromatizeaza genernd estrogenii care sunt eliberai n
circulaie
Femeia dispune de o surs suplimentar de estrogeni, n afara celor ovarieni, rezultai din conversia,
aromatizarea androgenilor suprarenali n estradiol sau estron la nivelul esutului adipos i n mic
msura la nivelul ficatului i creierului. Aceti estrogeni reprezint unica rezerv de estrogeni a femeii
n perioada de postmenopauz, nu pot fi controlai prin mecanismele fiziologice care regleaz funcia
ovarian i depind exclusiv de masa esutului adipos. Estrogenii de conversie sunt deopotriv
responsabili de protecia fa de osteoporoz, dar i de riscul crescut de a dezvolta neoplazii benigne
i maligne estrogen dependente a femeilor obeze.
Progesteronul este secretat n cantiti reduse preovulator i n mari cantiti de ctre corpul galben,
iar androgenii (androstendion, testosteron) sunt produi de ctre teaca intern n cantiti minime.
n afara hormonilor steroizi, ovarul produce hormoni cu structur peptidic implicai n controlul
endocrin i paracrin al funciei sale:
inhibine (A i B), cu rolul de a inhiba FSH, produse de teaca granuloas,
activinele A i B, implicate n controlul paracrin al secreiei de estrogeni.
Estradiolul circul n plasm legat de SHBG (sex hormone binding globuline), estrogenii liberi
reprezentnd doar 1,8% din totalul estrogenilor circulani. Progesteronul circul legat de CBG
(corticosteroid binding globuline), iar fraciunea liber reprezint 0,65 % din cantitatea circulant.
Androgenii circul legai de SHBG i doar 1,3 % sub form liber.
Estradiolul este convertit n estron i apoi hidroxilat la nivel hepatic n estriol sau estron sulfat care
sunt excretai prin urin. Progesteronul este convertit la nivel hepatic n pregnandiol i apoi excretat
de rinichi.
Mecanismul de aciune a estrogenilor i progesteronului presupune difuziunea acestor steroizi n
celula int, cuplarea cu un receptor specific citoplasmatic i translaia complexului estrogen-receptor
sau progesteron-receptor la nivelul nucleului. Prin cuplarea la o secven specific a ADN-ului
nuclear, complexul iniiaz transcripia i translaia proteinelor de structur sau a enzimelor prin care
celulele int rspund la mesajul hormonal.
Estrogenii au misiunea de a dezvolta receptorii de progesteron de pe celulele int ale aparatului
reproductiv, fapt care explic necesitatea secvenei "optime" estrogen-progesteron pentru buna
funcionare a acestuia.
Estrogenii au urmtoarele efecte fiziologice:
Somatice:
induc formarea caracterelor sexuale secundare;
realizeaz caracteristicile somatotipului feminin (talie, raport musculo-adipos,
tegumente, fanere, etc.);
asigur troficitatea OGE.
181
 Specifice pe tractul genital:
- dezvolt mucoasa endometrial asigurnd faza proliferativ;
- crete volumul miometrului;
- stimuleaz peristaltismul tubar;
- crete cantitatea de gler cervical, asigurdu-i claritate, filan i celularitate;
- prolifereaz mucoasa vaginal;
Mamar:
- menin troficitatea snului;
- determin proliferarea stromei i ductelor mamare;
- pigmenteaz areolele mamare i mamelonul.
SNC:
asigur starea de bun dispoziie;
stimuleaz ideaia;
cresc capacitatea de efort psihic.
Metabolice:
scad colesterolul total i nivelul seric de trigliceride;
produc retenie de ap i sodiu i mresc hidrofilia esuturilor;
cresc trama proteic osoas i absorbia intestinal a calciului;
inhib aciunea osteoclastelor.
Progesteronul are urmtoarele efecte:
Specifice pe tractul genital:
- pe miometru efect antiestrogenic;
- scade excitabilitatea uterin;
- endometru cu aspect secretor;
- pe col uterin crete vscozitatea i reduce volumul mucusului cervical;
- crete n grosime mucoasa vaginal.
Mamar:
- favorizeaz efectele estrogenilor;
- induce procese proliferative mai ales la nivelul acinilor glandulari.
Nervoase:
- efect anestezic i uor hipnotic inducnd somnolena;
- efect hipertermizant;
Metabolice:
- efect slab catabolic;
- stimuleaz diureza i natriureza;
- stimuleaz secreia de insulin.

Explorarea morfo-funcional a ovarului

Testul Barr evideniaz cromatina sexual din celulele mucoasei bucale. Normal,
corpusculul Barr este prezent n celulele sexului feminin, n proporie de 20-80%, i 0,4% n
celulele sexului masculin;
Cariotipul, studiaz numrul i morfologia cromozomilor; util n diagnosticarea disgeneziilor
gonadale.
Teste de ovulaie:
temperatura bazal (determinat oral sau rectal, la aceeai or) - crete postovulator,
n momentul n care progesteronul plasmatic crete, cu aproximativ 0,4 grade i se
menine pe parcursul fazei luteale (platou termic).
mucusul cervical (glera cervical) este un gel format din filamente de

182
 mucopolizaharide, ap i cristale de NaCl. Preovulator cantitatea de ap este
maxim, mucusul cervical este foarte abundent i prezint filan i cristalizare
specific (datorit estrogenilor). Progesteronul determin reducerea concentraiei de
ap i a NaCl din mucusul cervical i creterea coninutului de mucopolizaharide;
astfel mucusul devine gros, casant i obtureaz colul uterin mpiedicnd complet
progresiunea spermatozoizilor.
examenul citovaginal urmrete modificrile histologice i tinctoriale ale celulelor
epiteliului vaginal, n funcie de fazele ciclului menstrual.
biopsia de endometru apreciaz receptivitatea hormonal endometrial, cu
modificri de tip estrogenic, proliferativ n primele 14 zile i progestativ secretor n
ultimele 14 zile ale ciclului ovarian.
ecografia ovarian - monitorizeaz dezvoltarea i maturarea foliculilor ovarieni;
stabilete diagnosticul n patologia tumoral ovarian.
Dozrile hormonale
Concentraii
Hormonul investigat Semnificaia
fiziologice
Estrogeni (E2)
prepubertar < 50 pg/ml Monitorizarea tratamentului cu
faz folicular 50 100 pg/ml stimulatori de ovulaie; n
peak ovulator 200 400 pg/ml reproducerea asistat pentru
faza luteal 50 150 pg/ml pregtirea endometrului.
menopauz < 50 pg/ml
Progesteron
faza folicular 0,5 5 ng/ml Infertilitate
faza luteal 10-27 ng/ml
Testosteron 20-70 ng/dL Sindroame de virilizare
(0.7- 2.6 nmol/L).
FSH
faz folicular 1,5 15 U/l FSH prepubertar,
peak ovulator 60 80 U/l insuficien hipofizar sau
faza luteal 1,5 15 U/l hipotalamic
menopauz > 80U/l FSH menopauz, adenom
secretant gonadotrop,
insuficien ovarian primar
FSH LH - SOP
LH
faz folicular 5 - 25 U/l LH prepubertar, insuficien
peak ovulator 60 100 U/l hipofizar sau hipotalamic
faza luteal 5 25 U/l LH menopauz, adenom
secretant gonadotrop
FSH LH - SOP
PRL < 20 ng/ml PRL sarcin, alptare
< 480 micro UI/ml Hiperprolactinemii funcionale
sau tumorale

n anumite condiii clinice se pot aplica teste dinamice pentru detectarea impregnrii hormonale sau
funciei axului gonadotrop:
Testul la progesteron: n caz de amenoree se administreaz 2x10 mg Duphaston
(didrogesteron) timp de 10 zile. Dac endometrul prezint impregnare estrogenic
183
 minim, se produce o sngerare de intensitate direct proporional cu gradul
impregnrii, la 7 -10 zile. Nu apare rspuns n cazul n care nu exist estrogenizare. Util
n prim instan n condiii de ambulator pentru orice amenoree secundar (sarcin
exclus). Pozitiv n anovulaia din sindromul de ovare polichistice (SOP) i unele
hiperprolactinemii.
Testul la estro-progestative. Administrarea unei asociaii de estrogeni i progesteron
timp de 21 zile este urmat de sngerare atunci cnd endometrul este prezent.Testul
este negativ n ageneziile canalelor Muller (uter, col), sinechii uterine i pozitiv cnd
exist endometru stimulabil.
Testul la clomifen: 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul poate determina ovulaie
documentat biochimic, clinic, ecografic n SOP. Este negativ n afectrile hipotalamo-
hipofizare.
Testul la GnRH: 100 micrograme GnRH cu dozare de FSH/LH bazal, la 30 i 60 minute
. n mod normal LH i FSH cresc de cel puin 2 ori.Testul este pozitiv n anomaliile
hipotalamice i negativ n cele hipofizare. n SOP, LH crete exploziv; iar FSH nu se
modific.

HIPOGONADISMELE FEMININE

Clasificarea hipogonadismelor feminine are la baz etiopatogenia acestora i aspectul clinic

care difer semnificativ n funcie de momentul prepubertar sau postpubertar al deficitului:
hipogonadisme hipergonadotrope (primare sau de cauz gonadal): prepubertare sau
postpubertare
hipogonadisme hipogonadotrope (teriare/hipotalamice sau secundare/hipofizare):
prepubertare i postpubertare

Hipogonadismul feminin primar (insuficiena ovarian primar - IOP)

Mecanismele generatoare de IOP sunt accelerarea atreziei foliculare i stimularea

inadecvat a folicului ovarian. Insuficiena ovarian prematur (POF- Premature Ovarian
Failure) este un sindrom heterogen definit ca apariia IOP nainte de 40 de ani. n aceast
categorie regsim urmtoarele entiti clinice:
Sindromul Turner, cu toate variantele sale citogenetice.
Agenezia ovarian lipsa de dezvoltare a ovarelor, de cauz necunoscut.
Digenezia gonadal 46,XX ovarele exist, dar sunt disgenezice, fiind nlocuite cu
bandelete fibroase. Lipsesc stigmatele turneriene i hipotrofia statural.
Digenezia gonadal 46,XY- sindromul Swyer i disgenezia gonadal mixt
45,X/46,XY n ambele testiculul a devenit inactiv nainte de dezvoltarea OGI i
OGE, iar fenotipul este feminin. Gonadele au risc de 10-30% de malignizare
datorit prezenei cromozomului Y i este indicat extirparea lor.
Anumite forme de CAH: deficitele de StAR (cu ICSR sever), 17-hidroxilaz
(asociaz HTA, hipokalemie i infantilism sexual); deficitul de aromataz (cu
virilizarea concomitent a mamei pe perioada sarcinii).
Translocaii, deleii submicroscopice sau polisomii (47,XXX sau alte variante) ale
cromozomului X.
Purttoarele premutaiei n gena FMR1 (rspunztoare de apariia sindromului X
fragil) se estimeaz c 10-20% din femeile cu POF au numrul de repetri de tip
184
 CGG din promotorul acestei gene cuprins ntre 55 i 200 (premutaie).
Iatrogenia sau expunerea la toxine (ageni alchilani, fumat), radiaii, infeciile virale
(citomegalovirus, virusul urlian), ovarectomia bilateral.
IOP autoimun apare mai ales n contextul sindroamelor autoimune
pluriglandulare tipul I i II, cnd se poate asocia cu afeciuni tiroidiene sau ICSR
autoimune. Terapia imunosupresiv poate restaura funcia ovarian n rare cazuri.
Galactozemia prin efect toxic determinat de metaboliii galactozei.
Sindromul ovarelor rezistente - entitate controversat, n care sunt probabil afectai
receptorii gonadotropinelor la nivel ovarian (mutaii ale receptorului FSH s-au
descris n cteva cazuri). Biopsia ovarian poate evidenia foliculi ovarieni
primordiali numeroi, oprii din evoluie.
Manifestri clinice
Examenul clinic general morfograma apreciaz talia, perimetru toracic, raporturile dintre
anumite distane (pubis-sol; pubis-vertex) i diametre (bitrohanterian, biacromial) nscriindu-le ntr-un
grafic i raportndu-le ulterior la o morfogram standard. Trebuie efectuat examen senologic (stadii
Tanner B1-B5) i examinarea pilozitii pubiene (stadii Tanner P1-P5).
Prepubertar se descrie:
o frecvent habitus eunucoid: talie nalt pe seama membrelor inferioare, saltul de cretere
pubertar mediat de estrogeni eueaz, platourile epifizare ale oaselor lungi continu s
creasc sub influena IGF-1 i a altor factori de cretere,
o amenoree primar,
o amastie sau hipomastie,
o pilozitate rar/absent, subiat la nivel axilar sau pubian,
o OGE rudimentare, infantile (vulva, vagin, clitoris),
o malformaii congenitale sau stigmate turneriene.
Deficitul de estrogeni postpubertar se caracterizeaz prin conservarea morfotipului feminin
normal, dar:
involuia de intensitate variabil a caracterelor sexuale primare (organe genitale) i
secundare,
diminuarea libidoului i disfuncie sexual,
deficit energetic,
tulburri de ciclu menstrual (bradi-, oligo- i hipomenoree sau amenoree secundar)
anovulaie cronic i infertilitate,
tulburri psihice i vegetative: bufeuri de cldur, transpiraii, valori tensionale oscilante.
Explorri paraclinice i de laborator
Se vor efectua: testul Barr, cariotip. E2 este sczut, gonadotropinele crescute, ecografia
ovarian i uterin poate aduce informaii suplimentare i este obligatorie n disgeneziile ovariene. Se
vor doza n cazuri selecionate i: anticorpi antiovarieni, TSH, fT4, Atc anti TPO, cortizol bazal i
stimulat, VSH, glicemie, calcemie i fosfatemie (excluderea unei patologii autoimune). Dei nu se mai
indic n mod curent, laparotomia exploratorie cu examenul histo-patologic al ovarului poate fi
necesar.
Formele netratate pot duce la osteoporoz, de aceea determinarea DEXA se impune n
hipogonadisme indiferent de etiologie. Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA,
pregnenolonului i a altor metabolii este rezervat pentru investigarea sindroamelor adreno-genitale
congenitale care pot implica defecte enzimatice ale steroidogenezei n corticosuprarenale i/sau
gonade.
Diagnosticul diferenial
Determinarea concentraiilor bazale de E2, FSH i LH permit diagnosticul diferenial ntre un
hipogonadism primar (E2 sczut, FSH i LH crescute) de unul central (E2 sczut, FSH, LH sczute
sau normale, inadecvat). Diagnosticul diferenial trebuie s includ toate cauzele de amenoree
185
primar i secundar.
Tratament
Hipogonadismele primare beneficiaz de tratament de substituie cu estro-progestative. n
formele prepubertare se urmrete dezvoltarea caracterelor sexuale secundare, astfel terapia de
substituie estro-progestativ necesit o administrare progresiv, ncepnd cu doze reduse de
estrogeni (2 apoi 5, 10 i respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12 luni fiecare) i introducerea
unui progestativ odat cu apariia menstruaiei (noretisteron 5 mg sau medroxiprogesteron acetat 5-
10 mg pentru 10 zile). Apoi se pot introduce preparate standardizate sub forma anticoncepionalelor
(ACO) sau a celor folosite n terapia de substituie estro-progestativ (HRT) din menopauz.
Majoritatea femeilor au uterul intact, de aceea se utilizeaz i un preparat de progesteron
administrat ciclic - pentru 10-14 zile lunar (preparate de progesteron sintetice: 5-10 mg/zi
Medroxiprogesteron acetat, 10-20 mg/zi Didrogesterone sau un progesteron natural micronizat: 100
mg/zi Utrogestan). Se pot folosi si preparate progestative mai noi: Drospirenona, cu efect
antiandrogenic i antimineralocorticoid n doze de 0,5-2 mg/zi. Tratamentul este indicat de obicei
pn la vrsta de 45-50 de ani, n scopul prevenirii complicaiilor cardio-vasculare i osoase generate
de absena estrogenilor. Riscul de cancer mamar nu este mai mare dect al femeilor cu ovare
funcionale.

Hipogonadismul feminin hipogonadotrop

n aceast categorie sunt incluse cauzele hipotalamice congenitale sau dobndite:

o Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat de 5 ori
mai rar la fete, apare prin absena secreiei de GnRH de la nivelul neuronilor
hipotalamici sau un defect de aciune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaii ale
receptorului su. Creterea n copilrie este normal, dar la pubertate se dezvolt
un habitus eunucoid cu talie nalt.
o Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau
hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv.
o Mutaii ale leptinei sau ale receptorului leptinei determin hiperfagie, obezitate i
hipogonadism central.
o Sindroame ce asociaz retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-
Biedl vezi capitolul hipotalamus.
o Amenoreea hipotalamic funcional.
o Formele dobndite aprute n contextul unor leziuni centrale hipotalamice inflamaii,
traumatisme, tumori (cel mai frecvent craniofaringiom), intervenii chirurgicale,
afeciuni infiltrative, iradiere.
Cauzele hipofizare:
o Insuficienele hipofizare prin deficite combinate de cauz genetic mutaii ale
HESX1, Prop-1.
o Deficit selectiv de FSH apare rar, prin mutaii ale genei FSH.
o Formele dobndite aparute n contextul unor leziuni centrale hipofizare: inflamaii,
traumatisme, tumori, intervenii chirurgicale, afeciuni infiltrative , iradiere.
o Hiperprolactinemia, indiferent de cauz (funcionale sau prin micro- sau
macroadenom hipofizar). Prolactina are un efect dublu: inhib aromatizarea
androgenilor ovarieni, scznd nivelul estradiolului, precum i activitatea corpului
galben, diminund producerea de progesteron, dar totodat perturb secreia de LH
i FSH la nivel central prin inhibarea direct a GnRH.
Manifestri clinice
n
186
formele congenitale caracterele sexuale primare sunt rudimentare. Pubertatea se instaleaz tardiv
sau este absent n funcie de deficitul gonadotropilor. Poate coexista cu deficit de GH i TSH
(nanism + hipotiroidie central). La pubertate se dezvolt n mod constant un habitus eunucoid.
Restul manifestrilor sunt comune cu hipogonadismul primar.

Explorri paraclinice i de laborator

Nivelele
E2 sunt reduse i ale gonadotropinelor normale sau reduse, prolactina poate fi crescut. Testele
dinamice cu GnRH i clomifen pot oferi informaii asupra cauzei deficitului, hipofizar sau
hipotalamic. Este necesar evaluarea complet adeno- i neurohipofizar, neuro-oftalmologic i
imagistic (RMN) i investigarea altor tropi hipofizari.

Tratament
Acolo
unde este posibil, tratamentul trebuie s fie n funcie de etiologie (agoniti dopaminergici n
hiperprolactinemii, intervenii chirurgicale pentru extirparea tumorilor etc)
Se
folosete HRT asemntor celor descrise la IOP. Dac pacienta dorete o sarcin, se pot administra
gonadotropine menopauzale sau FSH recombinant n doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM
sau SC) i hCG (human chorionic gonadotropine) 10000 UI (o doz IM, pentru inducerea ovulaiei)
sau administrare pulsatil a GnRH.

Amenoreea

Poate fi primar (AP), absena menarhei pn la vrsta de 16 ani sau secundar (AS), la o
persoan cu cicluri menstruale normale n antecedente, dar la care menstruaia a ntrziat mai mult
de 6 luni. Amenoreea primar poate fi de cauz:
1. Hipotalamic i hipofizar (determin 25% din totalul AP) - ambele au fost discutate la
hipogonadimul hipogonadotrop, trebuie inclus i pubertatea ntrziat, forma
constituional.
2. Ovarian rspunztoare de 50% din cazurile de AP - vezi hipogonadismul
hipergonadotrop (n special disgeneziile ovariene), dar i SOP.
3. Uterin sau vaginal (determin 20% din AP) n cazul unor anomalii congenitale,
agenezii ale uterului, cervixului sau n:
Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser agenezia uterin i a vaginului
superior, cu sexualizare normal.
Himenul imperforat asociaz dureri pelvine ciclice i hematocolpos.
Septul transversal vaginal.
4. Alte cauze, determinate de modificri ale receptorilor sau defecte enzimatice: sindromul
de rezisten (insensibilitate) total la aciunea androgenilor, deficitul de 17- alfa
hidroxilaz, 5-alfa reductaza etc.
n caz de amenoree secundar trebuie excluse n primul rnd cauzele fiziologice: sarcina i
menopauza. Un algoritm de diagnostic se afl n figura nr. 1

187
 Figura nr 1. Algoritm de diagnostic n caz de amenoree secundar, SOP- sindrom de ovare
polichitice, CAH- hiperplazie congenital adrenal , IOP insuficien ovarian prima

La fel ca n amenoreea primar cauzele AS pot fi:

- hipotalmo-hipofizare, n 55% din cazurile de AS
- ovariene n 40% din cazuri
- alte cauze, inclusiv uterine n restul de 5%.
Dintre cauzele hipotalamice descriem amenoreea funcional hipotalamic - caracterizat prin
scderea frecvenei i amplitudinii GnRH, ce determin LH i FSH cu valori sczute sau normale, dar
inadecvate pentru nivele E2. Apare n condiii de stres fizic i psihic marcat, anorexia nervosa,
exerciiu fizic excesiv (a fost descris i la deficitul funcional de GnRH, n capitolul patologiei
hipotalamice).
Scderea GnRH se nsoete de scderea pulsaiilor gonadotropinelor, absena creterii medio-ciclice
a LH, anovulaie, absena dezvoltrii foliculare i E2 cu valori reduse. FSH seric depete valoarea
LH, similar cu perioada prepubertar.
Mecanismul patogenic implicat n amenoreea hipotalamic nu este pe deplin elucidat, dar pot fi
implicate:
Scderea leptinei, cunoscut a stimula pulsaiile GnRH,
Creterea CRH cu hipersecreia de ACTH i cortizol, cu inhibarea nespecific a
secreiei de gonadotropi i GnRH,
Hiperprolactinemia funcional din stres cu acelai efect asupra GnRH.
La atletele de performan sau la balerine se descrie frecvent amenoree i osteoporoz, chiar dac
nu au greutatea redus, dar n mod caracteristic au masa muscular crescut n detrimentul esutului
adipos. Se presupune c exist un nivel critic de esut adipos pentru o funcie optim a aparatului
reproductiv la femei. La aceste categorii pot aprea i deficite nutriionale din cauza problemelor de
alimentaie. Tratamentul trebuie s se fac concomitent cu psihoterapia i ncurajarea alimentrii
normale. Pentru prevenirea complicaiilor se vor administra progestative sau HRT.
188
O cauz frecvent de AS este hiperprolactinemia vezi capitolul respectiv. Dintre cauzele ovariene
SOP este responsabil de 20% din AS i se asociaz cu hiperandrogenism. Dei sunt frecvente
anomaliile gonadotropilor, cu creterea marcat a LH; raportul LH/FSH de peste 3 nu mai este
considerat criteriu de diagnostic n SOP.
n algoritmul de diagnostic al AS nu trebuie uitat rolul altor endocrinopatii: hipo i hipertiroidia, ICSR
sau sindromul Cushing, tumorile virilizante ale CSR - induc frecvent bradimenoree sau amenoree
secundar.
Dintre cauzele uterine de AS sinechia uterin sau sindromul Asherman apar n urma unor infecii
endometriale, hemoragii postpartum care au necesitat chiuretaje profunde. n aceste cazuri
anamneza poate fi foarte util, iar testul cu estro-progestative este negativ - nu apare sngerarea de
privaiune.
Tratament
Trebuie individualizat n funcie de etiologie. HRT se folosete n formele ovariene, dar i n cele
centrale dac nu se are n vedere o sarcin. Dac fertilitatea este dorit, n anumite forme se poate
folosi Clomifen pentru inducerea ovulaiei. Acioneaz ca un antiestrogen determinnd creterea
gonadotropinelor. Se administreaz din ziua 5 de sngerare, 5 zile, n doze de 50 mg/zi cu
posibilitatea de repetare a curelor i de cretere a dozelor pn la 250 mg/zi n caz de eec. Durata
maxim a tratamentului este de 6 cicluri. n acelai scop pot fi folosite i gonadotropinele sau
prepartele de GnRH administrate pulsatil. Tratamentul SOP va fi detailat n capitolul respectiv.

Menometroragiile disfuncionale (MMD)

Producia aciclic de estrogeni n timpul unor cicluri anovulatorii determin o detaare neregulat a
endometrului funcional. Aceste sngerri neregulate i de multe ori abundente poart numele de
MMD, sunt frecvente, dar reprezint un diagnostic de excludere:
Sarcina, leiomioamele uterine, polipii endometriali, endometrioza i alte cauze locale
uterine trebuie n primul rnd excluse,
Tumorile maligne ale vaginului, colului uterin, endometrului, miometrului, ovarelor pot fi
i ele cauze de hemoragii neregulate
Afeciunile sistemice, n special tulburrile de coagulare, afeciuni renale, hepatice
sunt alte afeciuni ce au aceiai manifestare.
Cauzele hormonale ale MMD se suprapun peste cele care genereaz anovulaie cronic. Ele pot fi
fiziologice: la pubertate sau premenopauzal i patologice n: hiperprolactinemii, SOP sau alte cauze
de hiperandrogenism, hipotiroidie i hipertiroidie, sindrom Cushing etc.
n aceste afeciuni apare un hiperestrogenism relativ ce genereaz hiperplazie endometrial, dar
lipsete progesteronul din faza luteal, iar endometrul se decoleaz neregulat, aleator. Apare frecvent
anemia, iar riscul de cancer endometrial este crescut.
Tulburrile de ciclu menstrual n sens pozitiv sunt: tahimenoree (cicluri frecvente, sub 21 de zile),
hipermenoree (creterea cantitii de snge pierdut) sau polimenoree (sngerarea depete 7 zile),
iar cele n sens negativ: bradimenoree (cicluri menstruale la intervale mai mari de 33 de zile),
hipomenoree (scderea cantitii sngerrii) sau oligomenoree (durata sub 3 zile).
Hiperestrogenismul poate fi responsabil i de dismenoree (algomenoree, precede sau se asociaz cu
menstruaia) sau de apariia sindromului premenstrual sau intermenstrual.
Tratamentul poate diferii n funcie de vrst, caracterul acut sau cronic al MMD:
Se pot folosi ACO n mod cronic 1 tb/zi 21 de zile cu 7 pauz. n fazele acute se administreaz 2-4 tb
de ACO/zi timp de 1 sptmn, dup care se introduce un regim clasic. Componenta estrogenic
(se prefer ACO cu 30-35 mcg etinil estradiol) stabilizeaz endometrul, oprete sngerarea n decurs
de ore i reduce secreia de gonadotropine. Progesteronul din ACO induce o difereniere a
endometrului ntr-o form mai stabil.
Preparatele de progesteron pot fi utilizate (limiteaz hiperplazia endometrial) pentru 10-14 zile, de
exemplu 10-20 mg/zi Medroxiprogesteron acetat, n cazul n care ACO sunt contraindicate.
189
O alt opiune o reprezint analogii de GnRH, formele depot sau antagonitii GnRH care reduc
gonadotropii. Sunt utilizai n MMD din afeciunile sistemice pentru 6 luni.

Sindromul premenstrual (PMS) i intermenstrual

Femeile, n decursul perioadei reproductive, pot prezenta n faza luteal tardiv o serie ntreag de
manifestri fizice i comportamentale care a primit denumirea de sindrom premenstrual (PMS), avnd
un caracter autolimitat n majoritatea cazurilor. O form exacerbat a acestui sindrom, cu prevalen
de 3-5% n populaia general, poate necesita tratament de specialitate psihiatric i se numete
afeciune disforic premenstrual (PMDD - premenstrual dysphoric disorder).
PMS se manifest prin apariia urmtoarelor semne i simptome, cu 7-10 zile nainte de sngerarea
menstrual i care se remit la 2-3 zile dup:
depresie, stare de ncordare, anxietate, dar i sensibilitate exagerat cu plns facil,
somnolen sau insomnie,
furie nejustificat, exacerbarea strilor conflictuale,
scderea interesului pentru activitiile uzuale, dificulti de concentrare, tulburri de
memorie,
letargie, oboseal cronic, lips de energie,
palpitaii, oscilaii tensionale,
cefalee, mastodinii sau senzaie de tensiune mamar, balonri, acnee, cretere n greutate,
dureri articulare i musculare.
O proporie nsemnat din cazuri au cicluri menstruale regulate, la cele cu bradimenoree sau
tahimenoree, examenul ginecologic i endocrinologic este necesar.
Nu se cunoate cu exactitate cauza acestui sindrom, dar se discut despre implicaia estrogenilor i
progestronului i a oscilaiilor lor n decursul ciclului menstrual care poate afecta serotonina (redus
n faza luteal comparativ cu cea folicular) sau GABA.
Sindromul intermenstrual apare la mijlocul ciclului, odat cu ovulaia, fiind mai redus n intensitate i
durat, dar cu manifestri similare cu PMS i se poate asocia cu mici sngerri (spoting).
Tratamentul PMS const din:
administrarea de preparate progestative 10 zile/lun, ntre zilele 16-25 ale CM
Utrogestan, Duphaston, Medroxiprogesteron - eficacitatea lor este ns variabil;
ACO, de exemplu Yasmin (estradiol + drospirenona);
cei mai eficieni sunt considerai inhibitorii recaptrii serotoninei (SSRI) fluoxetina,
sertralina, citalopram sau anxioliticele benzodiazepinice alprazolam, administrate ciclic;
agoniti GnRH;
AINS n caz de dureri, diuretice (Spironolactona).

Masopatiile benigne

Afeciunile benigne ale snului sunt foarte frecvente la femeile ntre 30 i 50 de ani. Glanda mamara
este alctuir din structuri epiteliale, esut adipos i stroma fibroas. Componenta epitelial este cea
care rspunde la stimulii hormonali, dar numeroase interaciuni paracrine exist ntre aceasta i
strom.
Din punct de vedere histologic leziunile benigne mamare se clasific n trei categorii:
1. Non-proliferative se consider c nu cresc semnificativ riscul de transformare
malign. Se folosesc diferii termeni pentru a defini aceste modificri: boal fibro-
chistic, mastopatie fibrochistic, displazie mamar benign. n aceast categorie
regsim chisturile mamare care pot fi :
Simple: la ecografia mamar apar ca formaiuni rotunde sau ovalare, bine
circumscrise, anecogene, cu atenuare posterioar a semnalului, fr
190
 component solid sau semnal Doppler intrachistic. Cele de dimensiuni mari pot
fi aspirate pentru reducerea dimensiunilor i a durerii.
Complicate: seamn cu primele, dar ecografic se evideniaz fie o component
solid redus, fie septuri intrachistice, fie lipsete atenuarea posterioar a
semnalului. Necesit aspirare i eventual examen citologic.
Complexe: sunt de obicei mase mixte cu o component solid i una chistic sau
cu o regiune solid intrachistic. Este obligatorie efectuarea punciei biopsie,
eventual ghidat ecografic.
2. Proliferative, fr atipii cresc riscul de cancer, pn la maxim de 2 ori fa de populaia
general, dar nu se indic chimioterapia preventiv.
Fibroadenoamele (FA) mamare, pot fi simple, gigante, juvenile sau complexe.
Sunt mase solide, mobile, bine delimitate care necesit puncie biopsie pentru
confirmare i diagnostic diferenial cu tumorile de tip phyllodes care au un ritm de
cretere mai rapid i necesit excizie mai extins. FA sunt de obicei excizate, dar
pot fi i monitorizate (dac sunt de dimensiuni mici). Etiologia lor nu este pe
deplin cunoscut, par a fi hormonal dependente (apar frecvent la femei ntre 15
i 35 de ani, cresc n sarcin sau cu terapie estrogenic). Crioablaia este o
metod terapeutic alternativ chirurgiei.
Hiperplazia ductal fr atipii, caracterizat prin creterea numrului de celule n
spaiul ductal, cu citologie de tip benign.
Papilomul intraductal solitar se poate prezenta clinic a un nodul sau poate fi
cauza unei secreii mamare de obicei sangvinolente.
Papilomatoza multipl sau difuz, minim 5 leziuni de tip papilom localizate ntr-un
segment mamar. Se recomand excizia lor.
Alte leziuni proliferative.
3. Hiperplazii atipice (HA) pot fi lobulare sau ductale. Necesit biopsie excizional pentru
confirmarea diagnosticului. Riscul relativ pentru cancerul de sn invaziv variaz de la 3
pn la 6 ori, dar poate ajunge i la de 10 ori n cazul multifocalitii, n special asociate
unor calcificri. Pacientele cu diagnosticul confirmat sunt sftuite, n vederea reducerii
riscului, s evite consumul de alcool n exces, ACO, HRT. Se poate indica chimioterapia
preventiv cu tamoxifen sau raloxifen n baza unor algoritmi de calcul al riscului de
cancer la femeile cu HA (modelul lui Gail sau Claus) ce ine cont de numrul rudelor de
gradul I cu cancer de sn, vrsta la care a aprut menarha i prima natere, numrul
biopsiilor pozitive. n unele cazuri HA se poate nsoi de focare de carcinom lobular in
situ.
Manifestri clinice
Una din manifestrile constante n patologia mamar benign este mastodinia. Poate fi ciclic sau
nonciclic. Mastodinia ciclic apare cu 7-10 zile nainte de menstruaie, este bilateral, predominat n
cadranele externe. Efectele estrogenilor, de stimulare a elementelor ductale, ale progesteronului
asupra stromei i uneori a PRL de cretere a secreiei ductale sunt rspunztoare de apariia acestor
dureri. Se nsoesc de tumefierea snilor, avnd o consisten caracteristic de sac cu alice.
Modificrile palpatorice i durerile se remit odat cu sngerarea menstrual. Se pot nsoi de tulburri
de ciclu menstrual modificri generate de hiperestrogenismul absolut sau relativ.
Un alt semn ce poate aprea n patologia mamar, fiind descris att n afeciunile benigne, ct i n
cele maligne este secreia mamar. Poate fi seroas, sero-citrin sau sangvinolent, uni sau
bilateral.
Inspecia i examenul palpatoric al snului sunt primele etape de diagnostic. Palparea trebuie
efectuat att pre- ct i postmenstrual. Cuprinde examenul peretelui toracic, glandelor mamare i
regiunilor axilare bilateral.
Explorri paraclinice i de laborator
191
Metodele imagistice sunt eseniale n diagnosticul patologiei mamare:
Ecografia mamar se indic att la persoanele tinere ct i la cele n vrst complementar
mamografiei. Identific regiunile chistice i le difereniaz de cele solide, parenchimatoase.
Nodulii ecografici suspeci sunt de obicei solizi, cu margini neregulate, ecostructru
neomogen, microcalcificri, infiltrat perilezional i adenopatie axilar.
Mamografia este rareori indicat sub vrsta de 35 de ani, are o rezoluie i o fidelitate mare
n identificarea leziunilor suspecte, este singura tehnic imagistic folosit pe scara larg
pentru screening-ul cancerului de sn. Trebuie efectuat n dou incidene (mediolateral i
frontal). Leziunile suspecte sunt opacitiile cu margini neregulate, asimetrii ale densitii
mamare focale sau difuze, calcificri pleomorfice, aspectul spiculiform al opacitii.
Radiologul va oferi date legate de gradul de suspiciune al leziunii, necesitatea biopsiei i
monitorizrii leziunii.
RMN mamar nu se indic de rutin.
Puncia aspirativ cu ac fin - este indicat n leziunile chistice, examenul citologic fiind
indicat numai dac lichidul este sangvinolent sau neclar.
Biopsia mamar se efectueaz cu ace mai groase (ace de biopsie 18 gauge), sub ghidaj
ecografic uneori. Se poate efectua i sterotactic.
Biopsia excizional, necesit intervenie chirurgical de excizie a ntregii mase suspecte
mamare cu examen histopatologic.
Dozrile hormonale trebuie s includ: TSH, fT4, PRL, eventual LH, FSH sau E2 i
progesteron n faza luteal (ziua 21 a ciclului menstrual). Determinarea seric a unor markeri tumorali
(CA 15-3 sau CA 27.29) nu se indic n primele etape de diagnostic al unui nodul mamar suspect.
Diagnosticul diferenial
Cel mai important aspect l constituie diferenierea de cancerul mamar. Acesta are cteva
caracteristici clinice: crete rapid, invaziv, infiltrativ, fiind aderent de esuturile adiacente. Se observ
semnul cojii de portocal, retracia pielii sau a mamelonului. Adenopatia locoregional n special
axilar, dar i sub- i supraclavicular este prezent. Secreia mamar sangvinolent este un alt
semn sugestiv att pentru papilomul intraductal, ectaziile ductale, dar i pentru carcinomul intraductal
in situ sau pentru cel papilar.
Trebuie excluse i alte formaiuni tumorale mamare, de obicei benigne: lipomul mamar,
necroza esutului adipos (postraumatic sau postchirurgical, poate mima aspectul clinic al unui
carcinom mamar), galactocelul (formaiune chistic rezultat n urma ostruciei unui canal galactofor),
mastita granulomatoas idiopatic sau alte leziuni infiltrative (sarcoidoza).
Tratament
Formele benigne de mastopatie benign, care asociaz mastodinii ciclice, pot beneficia de
tratament cu AINS. Cazurile refractare pot fi tratare cu:
Tamoxifen 10-20 mg/zi, cu beneficul reducerii riscului de carcinom mamar. Tratamentul
ndelungat crete ns riscul de carcinom uterin, trombembolism sau de apariie a
cataractei. Reacii adverse: valuri de cldur, dureri articulare.
Raloxifen 60 mg/zi.
Danazol 100-400 mg/zi (n dou prize), acioneaz prin reducerea gonadotropinelor, are
efect androgenic i poate determina semne clinice de virilism pilar, acnee, seboree,
tulburri hepatice, cretere ponderal, amenoree.
Bromocriptina (2,5-7,5mg/zi) se indic numai n cazul hiperprolactinemiilor.
agoniti GnRH formele depot.
Unguente locale cu progesteron sau AINS Progestogel sau Mastoprofen
Unele studii obervaionale au artat anumite mbuntiri ale mastodiniilor prin schimbarea
stilului de via (alimentaie srac n grsimi, reducerea consumului de cafea), folosirea vitaminei E
sau a uleiului evening primrose, dar la ora actual datele nu sunt considerate concludente.

192
Sindromul ovarelor polichistice

Sindromul ovarelor polichistice (SOP) este una dintre afeciunile endocrine cele mai frecvente,
prevalena sa, estimat ntre 1,5 si 20% (in medie 6%) din populaia feminin, fiind in continu
cretere n ultimele decenii.
Sindromul are debut peripubertar, caracterizndu-se n principal prin anovulaie cronic i
hiperandrogenism, exprimate clinic prin fenomene de androgenizare, dereglri ale ciclului menstrual
i infertilitate. La aceste elemente se poate asocia obezitate n aproximativ 50% dintre cazuri.
Macroscopic, ovarele sunt mrite de volum, cu suprafa neregulat, alb-gri, cu aspect
micropolichistic pe seciune, cu chisturile dispuse periferic radiar. Microscopic, albugineea este
ngroat, este prezent fibroz subcapsular i numeroase chiste foliculare.
Etiopatogenie si fiziopatologie
Polimorfismul simptomatic din SOP sugereaz existena mai multor mecanisme fiziopatologice i, ca
atare diferite surse etiopatogenice. Sunt antrenate n procesul de formare a chistelor ovariene,
modificri genetice, hipotalamusul i hipofiza, pancreasul endocrin, corticosuprarenalele i desigur,
ovarele. Este dificil de stabilit mecanismul iniiator i modalitatea prin care ovarul este constrns la
transformarea chistic a foliculilor si.
n mod cert determinismul este multifactorial, similar HTA eseniale sau diabetului zaharat tip II.
Factorii genetici incriminai sunt reprezentai de modificri (polimorfisme) ale unor gene ce codific
proteine sau enzime implicate n aciunea i reglarea gonadotropinelor, insulinei, androgenilor,
metabolismul energetic sau enzime ce particip n steroidogenez (de exemplu CYP 11, gena
insulinei, receptorului androgenic etc).
Hiperandrogenismul este indus de hipersecreia androgenic a ovarelor, parial i a
corticosuprarenalelor datorit activitii crescute a enzimei 17, hidoxilaz/17,20-liaz i a altor
enzime implicate n biosinteza androgenilor.
Sindromul ovarelor polichistice determin urmtoarele modificri:
1. creterea testosteronului liber i androstendionului, secundar creterii androgenilor
ovarieni;
2. scderea sex-hormone binding globuline (SHBG), consecutiv creterii hormonilor
androgeni;
3. creterea moderat a prolactinei, prin scderea concentraiei SHBG;
4. creterea estradiolului liber i estronei datorit conversiei crescute a androgenilor n
esutul adipos;
5. alterarea amplitudinii i frecvenei pulsurilor de GnRH, favoriznd secreia de LH, cu FSH
normal sau uor sczut, determinnd inhibarea maturrii foliculilor ovarieni;
6. prezena de multiplii foliculi mici, atrezici i a stromei androgen secretante determin un
mediu local hiperandrogenic ce favorizeaz anovulaia;
7. apariia unei rezistene la insulin, cu hiperinsulinism consecutiv.
Sub aspect fiziopatologic independent de cauza primar a afeciunii, aceasta are tendina de a se
perpetua n cerc vicios pn la intervenia terapeutic.
Pulsurile ample i frecvente de GnRH stimuleaz producia de LH hipofizar, dar nu i pe cea de FSH.
LH crete producia de androgeni la nivelul tecii interne, iar reducerea nivelului FSH nu permite
maturarea folicular, ovulaia, formarea corpului galben i secreia de progesteron. Dup o perioad
de dezvoltare, lipsit de pulsaia mediociclic de LH, foliculul se transform chistic. Excesul de
androgeni determin atrezia folicular.
Creterea nivelului circulant al androgenilor determin tabloul clinic, dar i reducerea nivelului
circulant al SHBG cu creterea fraciunii libere a testosteronului i prolactinei. La nivelul esutului
adipos are loc aromatizarea androgenilor cu o producie de estrogeni care scap unui control
fiziologic, stimulnd n continuare dezvoltarea adipocitelor, iar obezitatea determin insulinorezisten
cu hiperinsulinism. Alterarea foliculogenezei este determinat de aciunea sinergic a LH-ului crescut
i a hiperinsulinismului. Estrogenii de conversie determin anomalii ale controlului monoaminergic al
193
secreiei de GnRH (reduc tonusul dopaminic i opioid inhibitor) i amplific pulsaiile i frecvena
descrcrii de GnRH.

Hipofiza

secreia pulsatil
anormal de GnRh
(frecven /amplitudine) LH / FSH

es. muscular / adipos

ovar
insulinorezisten
activina

inhibina
Insulina
androgeni
Estrogenii
ficat IGF-I &
Estradiol IGF - II
liber
IGFBP - I
SHBG

esutul adipos

Estrona androgeni liberi

Figura nr. 2 Fiziopatologia sindromului ovarelor polichistice

Manifestri clinice
Tulburri de ciclu menstrual de tip bradimenoree/amenoree secundar, cu
posibilitatea apariiei sngerrilor uterine disfuncionale;
Sindromul premenstrual apare la o treime din femeile cu SOP;
Anovulaie cronic cu infertilitate secundar;
Semne de hiperandrogenism: hipertricoz pilozitate cu densitate crescut care
nu depete zonele de distribuie normal a pilozitii, hirsutism intensificarea densitii
prului i depirea arealului normal de distribuie, virilismul pilar - prezena unei piloziti
excesive pe zonele n care aceasta este de regul minim sau absent la sexul feminin
(buza superioar, submentonier, pretragian, presternal, periareolar, linia alba supra- i
subombilical, regiunea sacrat, coapse); acneea afecteaz mai ales faa, spatele, umerii
i decolteul; alopecia - de tip masculin const n rrirea difuz a pilozitii capilare, mai
predominent n vertex i adncirea golfurilor frontale; androgenizarea fenotipului: n
sindromul de virilizare din SOP pot aprea modificri ale scheletului (creterea diametrului
biacromial) i dispoziiei stratului adipos (care intereseaz n special abdomenul i nu
fesele i oldurile cum este caracteristic femeii), dar i dezvoltarea muchilor, cu for
muscular crescut. Virilizarea tegumentelor: sub aciunea androgenilor tegumentele
capt un aspect masculin devenind groase, mai aspre, lipsite de catifelare i elasticitate,
grunjoase. Virilizarea vocii: datorit hipertrofiei corzilor vocale, vocea devine mai joas, cu

194
 tonaliti grave, baritonale, conferind o coloratur forte, agresiv femeii respective.
Virilizarea organelor genitale externe consta in hipertrofia clitoridian i a labiilor mari.
Obezitatea: excesul ponderal se coreleaz pozitiv cu intensitatea semnelor de
hiperandrogenism, amploarea dereglrilor de ciclu menstrual i infertilitatea. La femeile cu
SOP obezitatea este de regul moderat, paniculul adipos fiind depus, n aproximativ 75%
din cazuri, toraco-abdominal.
Acanthosis nigricans.
Sindromul psiho-comportamental. Modificrile psihice i comportamentale din
SOP au dublu aspect:
o tulburri de tip nevrotic depresiv, consecin a complexelor de frustare, de
inferioritate, determinate de nfiarea inestetic;
o tulburri de psiho-androgenizare, capabile s modifice comportamentul feminin,
orientndu-l spre agresivitate, combativitate, creterea iniiativei etc.

Infertilitate

Acnee, Hirsutism Hiperplazie

endometrial
Anovoluie cronic Tulburri menstruale

Tulburri
metabolice
Ovar
polichistic
Hiperandrogenie Producie persistent de
estrogeni

LH FSH

Obezitate
Insulinemia

Androgenii stimularea celulelor tecale

adrenali Androgenii ovarieni
Oprirea n dezvoltare a foliculilor

Figura nr. 3. Simptomatologia i complicaiile SOP

Explorri paraclinice i de laborator

Testosteron plasmatic total i liber crescut;
LH poate fi crescut cu FSH normal sau chiar sczut, raportul LH/FSH poate fi
peste 2,5-3;
SHBG sczute;
Estrogenii sunt n general n limite normale (crete raportul E1/E2);
Progesteronul este sczut datorit anovulaiei cronice;
Hiperprolactinemie (n 30% din cazuri);
17-OH progesteronul este normal (pentru excluderea hiperplaziei adrenale congenitale);
DHEA i androstendionul pot fi moderat crescui;
Indicele IR (rezisten la insulin= glicemie X insulin/25 ) este crescut n 50% din
cazuri, n aceste situaii testul de toleran la glucoz TTGO indic scderea toleranei
la glucoz sau chiar diabet zaharat.
195
Ecografia transvaginal evideniaz:
o Creterea n volum a ovarelor;
o 8-12 microchiste (cu diametrul de 2-8 mm) dispuse la periferia ovarului (aspect
de mrgele nirate);
o Strom hiperplazic;
o Absena foliculilor maturi la mijlocul ciclului menstrual;
o Hiperplazie endometrial.
Criteriile de ncadrare n diagnosticul de SOP prevd prezena a cel puin dou modificri din
urmtoarele trei:
Oligo- sau anovulaie,
Semne clinice sau biochimice de hiperandrogenism,
Aspect ecografic de ovare polichistice.
Diagnostic diferential
Anovulaia i amenoreea din leziunile primare ovariene (FSH crescut, estrogenii scazuti).
Disfuncii hipotalamo-hipofizare cu amenoree/ anovulatie.
Sindrom Ashermmann (sinechie uterin dozri hormonale n limite normale, lipsa de
rspuns la testul cu estroprogestative).
CAH.
Tumori ovariene sau CSR (sindrom Cushing) androgen secretante.
Virilismul pilar iatrogen administrare de medicamente (progestative, fenitoin, diazoxid,
metirapon etc).
Hirsutism idiopatic.
Evoluie, complicaii i prognostic
Insulinorezistena, hiperinsulinemia, hiperandrogenimul i anovulaia cronic determin riscuri pe
termen lung la pacientele cu SOP netratate:
o scderea toleranei la glucoz;
o diabet zaharat tip II;
o alterarea metabolismului lipidic cu ateroscleroz i sindrom metabolic;
o scderea fibrinolizei i a capacitii de dilatare a vaselor sangvine, creterea factorului
inhibitor al activrii plasminogenului 1 (PAI-1), poate favoriza astfel apariia complicaiilor
cardio-vasculare: cardiopatie ischemic, infarct miocardic;
o steatoz hepatic;
o apnee obstructiv de somn;
o adenocarcinom endometrial.
Tratament
Scopurile terapiei se concentreaz pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor (menstrele neregulate,
acneea, hirsutismul) i prevenirea sau minimalizarea complicaiilor de durat, care pot s apar la
vrsta adult (infertilitate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie, complicaii
cardiovasculare, AVC).
Paciente cu anovulaie care urmresc o sarcin:
Regim igieno-dietetic cu scderea indicelui de mas corporal sub valoarea de 30;
Ovulaia poate aprea ca rspuns la clomifen citrat; dozele terapeutice uzuale sunt de
50-100 mg/zi (administrate 5 zile/ciclu menstrual n faza folicular), cu o rat de succes
de 75% din punct de vedere al inducerii ovulaiei i de 35-40% din punct de vedere al
obinerii unei sarcini. Lipsa de rspuns terapeutic nu contraindic cure succesive de
clomifen citrat. n aceste cazuri exist un risc de apariie a sindromului de
suprastimulare ovarian.
Stimularea cu clomifen este dublat n partea a doua a ciclului menstrual de asigurarea
suportului gestativ, prin administrarea de progestative 10 zile (din ziua 15).
196
 Agenii care cresc sensibilitatea la insulina. Din aceast clas de substane, cel mai
utilizat i cel mai studiat compus medicamentos este Metforminul (3-4X500 mg/zi).
Produc o reducere a testosteronului, ameliorarea insulinei jeun, creterea SHBG,
scderea indicelui de mas corporal, precum i o ameliorare a acneei i hirsutismului.
Reaciile adverse frecvente sunt cele digestive cu greuri, diaree, disconfort abdominal
i acidoza lactic (rar). Din aceai clas de substane se utilizeaz i tiazolidindionele:
Pioglitazona sau Rosiglitazona. Pot determina cretere n greutate.
Utilizarea pulsatil de GnRH pentru inducerea ovulaiei, a dat rezultate controversate.
Alte terapii citate n literatura de specialitate sunt: utilizarea gonadotropinelor umane,
diatermia ovarian laparoscopic.
Rezecia cuneiform ovarian, ca terapie de inducere a ovulaiei este rezervat
cazurilor la care alte mijloace terapeutice nu au dat rezultate sau la care nivelul ridicat
al androgenilor serici sau dimensiunile ovariene ridic suspiciunea unei tumori
ovariene. Experimental, se practic ablaia prin laser sau electrocauter a chisturilor
ovariene (drilling ovarian).
Fertilizare in vitro.
Paciente cu tulburri de ciclu menstrual, hirsutism, care nu urmresc o sarcin:
Terapia estroprogestativ cu contraceptive orale (ACO) inhib secreia de FSH i LH,
scznd testosteronul liber plasmatic (att cel din surse ovariene, ct si cel din surse
adrenale), reduc nivelul de DHEAS, cresc nivelul de SHBG i au efecte protectoare pe
endometru, reglnd menstrele. Majoritatea pacientelor rspund bine la asocierea
preparatelor estrogenice (30-35 g estradiol) cu progestative cu potenial androgenic
sczut (desogestrel, gestoden, drospirenona). Acestea au i eficacitate bun n
ameliorarea acneei i parial i a virilismului pilar. Trebuie evitate preparatele
progesteronice cu potential androgenic crescut, de genul levonorgestrel, norgestrel sau
norethindron acetat. Diane 35 este contraceptivul de elecie la femeile cu SOP i acnee.
Dezavantajul major al ACO este timpul ndelungat necesar instalrii eficacitii
terapeutice. Contraindicaii absolute: sarcina, accidente trombembolice sau AVC n
antecedente, tumori estrogen dependente, hipertrigliceridemie, sngerri uterine
nediagnosticate, boli hepatice active, la femeile peste 35 de ani, fumtoare.
Pacientele la care tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi
tratate numai prin substituie progesteronic (ex. medroxiprogesteron acetat, 5-20 mg/zi,
10 zile).
Ciproteronul acetat (combinat cu estradiol n Diane 35 sau Androcur 25-100 mg n
primele 10 zile ale tratamentului cu ACO), un antiandrogen, cu efect progestativ este
eficient n 50-75% din cazurile de hirsutism. Reaciile adverse includ scderea libidoului
i depresia. Este o medicaie cu efecte teratogene, fiind asociat din aceast cauz,
obligatoriu cu contracepia oral.
Spironolactona, un diuretic slab, inhib biosinteza androgenilor i competiioneaz cu
acetia pentru legarea de situsurile receptorilor androgenici din organele int (folicul
pilos, glanda sebacee etc). Dozele terapeutice utilizate variaz ntre 100 i 200 mg/zi.
Reaciile adverse ntlnite includ sincope, hipotensiune ortostatic, mastodinie,
dismenoree. Efectele teratogene posibile impun asocierea contracepiei orale.
Inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2, Finasterida 5 mg/zi.
Flutamida, antagonist nonsteroidian al receptorului androgenic, cu risc hepatotoxic, se
administreaz n doze de 125 mg/zi.
Agonitii si antagonitii de GnRH au aplicaii clinice i n hirsutism. Ei supreseaz
gonadotropinele i secreia steroidic gonadic. Aplicai topic, au efecte antiandrogene
de poten medie.
Adiional ACO, se utilizeaz antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice
197
 sau sistemice, retinoizi topici (Roaccutane). Adolescentele cu sindroame de exces
androgenic pot avea acnee att de sever, nct s necesite tratament cu retinoizi
aromatici pe cale sistemic. Izotretinoinul se poate utiliza la femei numai asociat cu
mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene.
Alopecia androgenic se amelioreaz prin tratament combinat cu spironolacton sau
minoxidil topic, asociate cu ACO.

Pacientele aflate n tratament pentru SOP trebuie consultate iniial la 3-6 luni, apoi la
fiecare 6 luni, pentru a ncuraja compliana pacientei la tratament i pentru a monitoriza efectul
terapiei antiandrogenice. Trebuie ncurajat reducerea n greutate, efortul fizic i trebuie observate
efectele asupra metabolismul lipidic i glucidic i monitorizat tensiunea arteriala.

Menopauza

Etiopatogenie
Menopauza este o etap fiziologic n ciclul biologic natural al femeii. Semnific oprirea definitiv
a menstruaiei ca urmare a pierderii activitii foliculare ovariene. Prin convenie, diagnosticul se pune
retrospectiv dup o perioad de 12 luni de amenoree; mai corect se poate diagnostica dup 3
luni de absen a rspunsului la administrarea de progesteron sau derivai. Vrsta medie de
instalare a menopauzei este de 50-51 ani cu limite ntre 42 i 60 ani, dependent de ras, dar
fr a fi influenat de vrsta menarhei, paritate, condiii socio-economice i fr a se fi modificat n
ultimul secol. Dei observaiile clinice sugereaz apariia menopauzei la mam i fiic n jurul aceleiai
vrste, studii largi nu demonstreaz acest lucru.
Terminologie:
Tranziia menopauzal ncepe cu variaiile n lungimea ciclului menstrual (CM) i creterea FSH i se
ncheie cu ultima mentruaie. Are dou stadii:
Timpuriu: cu diferene mai mari de 7 zile n lungimea normal a CM de 21-35 de zile;
Tardiv: intervalul de amenoree 60 zile. Pot aprea bufeurile sau valurile de cldur.
Perimenopauza include perioada de tranziie i primele 12 luni de la ultima menstruaie. Pentru
majoritatea femeilor perimenopauza ncepe n jurul vrstei de 45-48 ani.
Postmenopauza are de asemenea dou stadii:
Timpuriu - primii 5 ani de la ultima menstruaie, se caracterizeaz prin scderea i mai
marcat pn la a fi complet a funciei ovariene i accelerarea pierderii de mas
osoas. Majoritatea femeilor au n continuare manifestri clinice.
Tardiv dup cei 5 ani i pn survine decesul.
Menopauza precoce este o insuficien ovarian prematur, modificrile hormonale i clinice
aprnd nainte de 40 de ani. Condiii patologice asociate cu instalarea precoce a menopauzei sunt:
boli autoimune ale ovarului, anomalii genetice, rezistena ovarian la gonadotropi, postiradiere,
chimioterapie. De asemenea, menopauza chirurgical este cea care apare dup ovarectomie
bilateral, cu sau fr histerectomie.
Stilul de via i factorii de mediu posibil implicai n favorizarea instalrii menopauzei precoce ar
putea fi: fumatul, dieta vegetarian, altitudinile nalte.
Principalul mecanism patogenic al menopauzei este pierderea rezervei de foliculi primordiali din
ovar (prin apoptoz moarte celular programat genetic), cu atingerea unui prag critic,
moment la care apare o accelerare a depleiei foliculare. Conform unui model matematic, cnd
numrul ovocitelor atinge aproximativ 25 000 (n medie, n jurul vrstei de 37,5 ani) apare o
scdere exponenial a lor prin accelerarea pierderii.
Din punct de vedere endocrin exist 3 faze:
Perimenopauza - exces relativ de estrogeni prin lipsa progesteronului,
Menopauza cu deprivarea de estrogeni,
198
 Postmenopauza.
n perimenopauz receptivitatea foliculilor ovarieni la gonadotropi scade, ceea ce determin
reducerea produciei de progesteron din faza luteal i inhibin B, cu creterea consecutiv a FSH-
ului i apoi LH-ului. Pe msur ce atrezia folicular se accentueaz, nivelul de estradiol variaz
foarte mult, cu valori extrem de ridicate sau foarte sczute.
M a t u r a r e a folicular fiind deficitar nu mai are loc ovulaia; apar ciclurile anovulatorii cu o faz
folicular scurt, deficit de progesteron, hiperestrogenism relativ i tahimenoree.
Sngerrile uterine disfuncionale din perimenopauz sunt rezultatul ciclurilor anovulatorii cu
faz folicular lung, hiperestrogenism, absena progesteronului; apare hiperplazia endometrial
i menometroragii. Mastopatiile benigne se pot exacerba. Ulterior odat cu scderea semnificativ
a sintezei de estradiol se instaleaz amenoreea secundar.
n postmenopauz producia de estrogeni nu este oprit complet. Androstendionul sintetizat de
corticosuprarenale i de stroma ovarian sub influena nivelelor crescute de LH, este convertit la
nivelul esutului adipos, prin aromatizare, n estron. Din estron prin conversie periferic se
formeaz cantiti mici de estradiol. Astfel se explic de ce deficitul de estrogeni este mai puin
sever la femeile obeze acestea fiind mai predispuse la cancer de endometru.
Mecanismul tulburrilor de tipul valurilor de cldur implic scderea brusc a concentraiei
estrogenilor circulani care alturi de deficitul de progesteron determin:
scderea activitii opioidelor endogene,
activarea sistemului catecolaminic central,
eliberarea unor neuropeptide.
Modificrile neuroendocrine se asociaz cu o dereglare a mecanismelor de termoreglare
central afectnd activitatea neuronilor secretani de GnRH i a activitii neuronilor
adiaceni din centrul termoreglator (cu resetare n jos a punctului de reglare a termostatului
hipotalamic).
Scderea estrogenilor modific sinteza neurotransmitorilor de tipul serotoninei i noradrenalinei,
ceea ce ar putea explica apariia la menopauz a anxietii i fenomenelor depresive.
n postmenopauz deficitul de estrogen este implicat n apariia unor modificri n:
metabolismul lipidic - creterea colesterolului, a LDL-colesterolului, cu scderea
receptorilor LDL, scderea HDL;
metabolismul glucidic - creterea rezistenei periferice la insulin;
hemostaz i fibrinoliz - creterea fibrinogenului i a factorului VII, scderea
antitrombinei.
Toate aceste modificri au un efect aterogen, explicnd creterea incidenei cardiopatiei ischemice
i a riscului de infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Deficitul de estrogen poate determina pierderea masei osoase prin creterea excreiei urinare de
Ca, reducerea absorbiei intestinale de Ca i creterea turnover-ului osos.
Manifestri clinice
1. Precoce
Tulburri de ciclu menstrual - preced cu mai muli ani instalarea menopauzei, au o
durat de la cteva luni pn la civa ani. Se caracterizeaz prin:
o cicluri menstruale la intervale neregulate ntre 20 i 60 de zile,
o modificri ale fluxului menstrual, hipomenoree uneori menometroragii,
o anovulaie cu infertilitate,
o sindrom premenstrual prin hiperestrogenism (dureri abdomino-pelvine cu caracter
dismenoreic, mastodinie, crize migrenoase i tulburri neurovegetative palpitaii,
extrasistole, diskinezie biliar, etc.).
Simptome vasomotorii- complex de semne i simptome vegetative, frecvent
ntlnit (75%), dominat de valuri de cldur episodice numite uneori bufeuri.
Sunt precedate de o senzaie de tensiune intracranian urmat de senzaia de
199
 cldur la nivelul capului, gtului i n partea superioar a toracelui, ce difuzeaz
n ntreg corpul dup care se instaleaz transpiraii profuze. Adesea se nsoesc
de palpitaii i cefalee. Apar episodic, dureaz ntre 1 i 5 minute, sunt
repetitive (cu frecven variabil: odat la 30 min pn la 1-2/sptmn).
Apariia i persistena tulburrilor vasomotorii are particulariti individuale; la 20%
din femei dispar dup 1 an, la 25-50% din femei pot persista i dup 5 ani. Cu ct
scderea estrogenilor circulani se instaleaz mai brutal, fenomenele sunt mai
accentuate, fiind dramatice n menopauza chirurgical.
Modificri atrofice genitor-urinare - deficitul de estrogeni determin scderea
elasticitii vaginale, reducerea secreiei de mucus cervical i atrofia epiteliului vaginal
i uretral; poate s apar vaginita atrofic cu dispaurenie, cistita atrofic cu miciuni
imperioase, frecvente, uneori incontinena de efort i infecii urinare.
Virilism pilar i modificri ale pielii aceasta pierde din coninutul n ap i elastin,
cu favorizarea fenomenelor de mbtrnire.
Tulburri psihoafective - anxietate, iritabilitate, insomnii, stri depresive, scderea
puterii de concentrare i n general o scdere a ncrederii de sine - se datoreaz unui
complex de factori: endocrini, biologici, sociali, culturali. Specificitatea tulburrilor
psihologice, cognitive i de comportament este controversat.
2. Tardive - apar la 10-15 ani de la debutul insuficienei ovariene. Creterea ponderal
treptat i redistribuirea esutului adipos care devine predominant la nivel visceral se
asociaz unui sindrom dislipidemic, cu efect aterogen, avnd ca urmare creterea riscului
de cardiopatie ischemic, AVC. Accelerarea pierderii masei osoase, mai ales la femeile cu
factori de risc, determin apariia osteoporozei.
Investigaii paraclinice i de laborator
Iniial n perioada ciclurilor anovulatorii: scderea nivelului progesteronului i
al inhibinei;
Creterea gonadotropilor, n special FSH>50 U/L; sunt necesare determinri
repetate, deoarece secreia gonadotropilor are ritm ultradian;
Estradiolul este sczut, sursa principal rmne conversia periferic a
estronei. Nivelul seric al estradiolului este 10-20 pg/ml;
Raportul estron/estradiol este crescut ;
DHEA scade cu vrsta, androstedionul i testosteronul rmn relativ constante
pn tardiv n postmenopauz. Androgenii sunt aromatizai n esuturi (mai ales cel
adipos) n estron. n final scade nivelul tuturor androgenilor.
Raportul androgeni/estrogeni este crescut comparativ cu premenopauza
ceea ce explica excesul relativ de androgeni n menopauz i virilismul pilar.
Diagnosticul diferenial
Diagnosticul pozitiv este sugerat de manifestrile clinice: bradimenoree, amenoree, valuri
de cldur (hot flushes), tulburri neuropsihice, modificri trofice genito-urinare i confirmat de
valorile crescute ale FSH >50 U/L i sczute ale estradiolulului. Celelalte cauze de amenoree
secundar, hipertiroidia i tireotoxicozele, feocromocitomul, sindromul carcinoid trebuie
excluse.
Tratament
Mijloacele terapeutice sunt:
medicaia simptomatic - se adreseaz tulburrilor neurovegetative (Clonidina 0,4
mg/zi, alanina), elementelor anxioase sau anxios-depresive ce acompaniaz
aceast perioad (anxiolitice alprazolam, medazepam; antidepresive, inhibitori
selectivi ai recaptrii de serotonin); se mai pot folosi i Gabapentina antiepileptic n
doze de 3X 300 mg/zi, Veralipride antagonist dopaminergic.
medicaia hormonal (terapie hormonal de substituie - HRT).
Progestativele sunt indicate n perimenopauz, n perioada tulburrilor de ciclu menstrual. Se
200
administreaz timp de 10-12 zile/lun din a 15-a zi a ciclului menstrual. n momentul n care nu mai
apare sngerarea la oprirea tratamentului nseamn c secreia de estrogeni este deficitar i se
indic asocierea estrogenilor naturali. Efecte secundare ale progestativelor: mastodinii, balonri,
grea, edeme, anxietate, iritabilitate, stri depresive. Preparate:
Medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi;
Didrogesterone Duphaston 10-20 mg/zi;
Progesteron natural micronizat - Utrogestan 100 mg/zi.
Drospirenona, cu efect antiandrogenic i antimineralocorticoid n doze de
0,5-2 mg/zi
Estrogenii naturali se pot administra oral (Estrofem 1-2 mg, Premarin 0,625 mg), transdermal,
implant subcutan (Riselle) sau local vaginal sub form de creme sau ovule (Ovestin cu 0,5 mg
estriol) n modificrile atrofice genito-urinare. Administrarea oral poate fi fcut n asociere cu
progestativ n mod continuu n cazul n care pacienta nu dorete s mai aib menstruaie sau n
regim ciclic (10-12 zile/lun din cele 28 n care se administreaz estrogenii). n cazul femeilor
histerectomizate nu este necesar asocierea progestativului, iar administrarea se poate face i
transdermal (Climara, Estraderm TTS) avnd ca beneficiu untarea pasajului hepatic cu fixarea
direct a estrogenilor pe celulele int. Efectele secundare ale estrogenilor: mastodinii, grea,
disconfort gastric. Dozele echivalente de estrogeni sunt:
1 mg/zi 17-estradiol valerat micronizat PO =
0,625 mg/zi estrogeni conjugai PO =
5-10 g etinil estradiol PO =
50 g 17-estradiol valerat administrat transdermal.
Preparatele noi conin doze reduse de estrogeni. Exemple de combinaii estro-progestative: ciclice -
Trisequens, continuu - Femoston conti, transdermal Estracomb.
Tratamentul de substituie cu estrogeni sau estro-progestative a reprezentat terapia cea mai utilizat
n tratamentul osteoporozei mai multe decenii. Estrogenii influeneaz att metabolismul osos, ct i
cel al calciului, osteoblastele i osteoclastele coninnd receptori pentru estrogeni. Estrogenii scad
turn-over-ul osos (l menin la nivelul de premenopauz) i menin relaia optim dintre formarea i
resorbia osoas. Ei menin balana de calciu prin efectul exercitat asupra metabolismului calciului
extrascheletal: cresc absorbia intestinal de calciu probabil prin creterea sensibilitii intestinale la
aciunea vitaminei D, cresc reabsorbia tubular la nivel renal a calciului. Administrarea HRT n
menopauz previne pierderea de mas osoas. Alte efecte benefice n menopauz a HRT sunt:
reducerea valurilor de cldur, a incidenei infeciilor urinare, scderea riscului de cancer de colon,
prevenirea dislipidemiei i aterosclerozei cu posibila prevenire a apariiei bolilor cardiovasculare.
Efectele favorabile ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular se pot obine numai dac
tratamentul se iniiaz imediat dup menopauz, ntre 50-55 ani, cnd endoteliul vascular este nc
intact i nu prezint plci de aterom (n cadrul ferestrei de oportunitate); datele clinice ns sunt
contradictorii. n mod cert, tratamentul cu estrogeni este contraindicat la femeile cu peste 10 ani de
menopauz, deoarece cresc riscul de complicaii tromboembolice prin mobilizarea plcii de aterom.
HRT nu se mai folosete n prevenia primar sau secundar a afeciunilor cardiovasculare !!
HRT s-a asociat cu apariia unor complicaii grave care au fost demonstrate ntr-o serie de studii
internaionale vaste (WHI, lansat n 1991), pe zeci de mii de femei n postmenopauz, studii care au
fost ntrerupte mai devreme datorit acestor complicaii. Dintre ele se numr:
- agravarea afeciunilor cardiovasculare (coronare),
- complicaii trombo-embolice cu accidente vasculare,
- creterea riscului de cancer mamar,
- creterea riscului de cancer endometrial .
Contraindicaiile HRT:
- afeciunile cardiovasculare coronariene, HTA,
- hemoragiile genitale de etiologie necunoscut, hiperplazia endometrial,
- cancerul mamar, antecedentele heredocolaterale de carcinom mamar,
201
 - afeciuni vasculare periferice (varice, tromboflebite),
- boli hepatice active,
- orice tip de cancer estrogeno-dependent.
Tratamentul cu estrogeni sau estroprogestative se indic numai dup o evaluare clinic i paraclinic
amnunit a pacientei (examen ginecologic, mamografie, ecografie mamar, examen angiologic
etc., iar n timpul tratamentului se impun controale periodice amnunite de cel puin 2 ori pe an.
Durata tratamentului trebuie s fie scurt (6 luni 1 an). Singurele indicaii la ora actual sunt:
tulburrile de ciclu menstrual din perimenopauz, tulburrile vasomotorii severe i cele de tip
atrofic genito-urinar.
Alte preparate folosite n menopauz :
Tibolone 2,5 mg/zi steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice i
progesteronice, diminueaz bufeurile, cefaleea, reduce insomniile, uscciunea
mucoaselor i crete libidoul, dar i riscul de AVC.
Fitoestrogenii de origine vegetal (soia, legume sau cereale) de tip izoflavone
sau lignani, avnd structur asemntoare estrogenilor, cu efect agonist sau
antagonist asupra receptorului estrogenic. Se folosesc ca suplimente alimentare.

202
 OBEZITATEA

esutul adipos, organ endocrin

esutul adipos este considerat un veritabil organ endocrin. Adipocitul secret i exprim un numr
impresionant de hormoni, factori peptidici i non peptidici care intervin n reglarea masei adipoase.
Dintre acetia descriem:
Leptina - codificat de gena ob - este o protein sintetizat i secretat att n adipocitul
alb, ct i n cel brun. n cantiti mici se secret i n muchiul scheletic, glandele fundice
gastrice i placent. Se comport ca un hormon al saietii acionnd n reglarea apetitului,
printr-un retrocontrol asupra receptorilor situai la nivelul neuronilor din hipotalamus,
scznd aportul alimentar i crescnd consumul energetic. Leptina crete n
supraalimentare (la obezi) i scade n post, n paralel cu insulina. Este mai crescut la
femei dect la brbai. Exist interaciuni complexe ntre leptin i insulin, iar n obezitate
este implicat n inducerea insulinorezistenei. Pe lng rolul n reglarea balanei
energetice, leptina mai este implicat n diferenierea celulelor hematopoietice, reglarea
funciei imune, iniierea dezvoltrii pubertare, meninerea funciei reproductive, reglarea
procesului de cretere.
Rezistina - implicat n insulinorezisten i apariia diabetului zaharat de tip2.
Adiponectina - are nivele reduse n obezitate. mbuntete sensibilitatea la insulin,
oxidarea lipidelor i are efecte protective vasculare.
Citokine - TNF, IL-6 - induc rezisten la insulin.
Factori protrombotici - PAI I (plasminogen activator inhibitor I)
Estrogeni - explic n parte hiperestrogenismul la femeile obeze cu consecinele sale.
Metabolismul esutului adipos este reprezentat de dou ci metabolice majore: lipogeneza i
lipoliza. Lipogeneza este procesul prin care se stocheaz lipidele (trigliceridele). Surplusul de lipide
ingerate se stocheaz n adipocite; o parte din lipidele depozitate provin i din glucidele i proteinele
alimentare care au fost convertite n lipide. n cadrul metabolismului lipidic, insulina este principalul
hormon lipogenetic ca urmare a stimulrii activitii i a sintezei lipoproteinlipazei (LPL), ct i prin
stimularea utilizrii glucozei pentru lipogenez. Lipoliza este procesul prin care lipidele sunt eliberate
din esutul adipos i const n hidroliza trigliceridelor stocate pentru a elibera acizii grai neesterificai
n circulaie. Enzima cheie a lipolizei este lipaza intracelular hormonsensibil. Catecolaminele sunt
ageni lipolitici eseniali la om. Ali hormoni lipolitici sunt: GH, ACTH, TSH, hormonii tiroidieni, PTH,
glucagon, glucocorticoizii. Testosteronul stimuleaz lipoliza prin creterea numrului receptorilor -
adrenergici.
Reglarea greutii corporale
Centrii nervoi implicai n reglarea balanei energetice au fost descrii clasic la nivelul
hipotalamusului. Ingestia de hran este controlat de centrul saietii aflat n hipotalamusul
ventromedial i de centrul foamei din hipotalamusul lateral. Nucleii hipotalamusului lateral poteneaz
reflexele alimentare i funciile motorii legate de comportamentul alimentar. n homeostazia
nutriional intervin i ali nuclei cerebrali: nucleii paraventriculari i dorsomediali, care controleaz
aportul nutrienilor i metabolizarea lor; nucleii arcuai i suprachiasmatici (controleaz ritmul
circadian al proceselor fiziologice i comportamentale). Aceti nuclei sunt n legtur cu cortexul
cerebral, iar activitatea lor este modulat de un sistem complex de substane orexigene i
anorexigene:
Substanele orexigene (stimuleaz apetitul) cele mai importante sunt:
neuropeptidul Y (NPY) este cel mai puternic orexigen; secretat de nucleul arcuat, ajunge
prin axoni n nucleul paraventricular unde i exercit aciunea de stimulare a aportului
alimentar;
MCH (Melanin Concentrating Hormone) se produce n hipotalamusul lateral i are aciune
puternic orexigen;
203
 peptidul omolog proteinei agouti (agouti-related peptide, AGRP), acioneaz ca i NPY,
antagoniznd efectul anorexigen al -MSH-ului la nivelul receptorilor melanocortinici
centrali MC4-R;
endocanabinoidele i peptidele opioide endogene;
orexinele (de la cuvntul grecesc orexis= apetit): orexina A i B; sunt sintetizate n
hipotalamusul lateral i acioneaz local;
Ghrelina - polipeptid secretat de celulele epiteliale ale stomacului i prima poriune a
intestinului subire, dar n cantiti mai mici n placent, rinichi, hipofiz i hipotalamus.
Regleaz secreia, respectiv eliberarea de GH. ntre ghrelin i alte neuropeptide
hipotalamice cu rol de stimulare a aportului alimentar (NPY, AGRP, MCH) i leptin exist
multiple interrelaii funcionale. Crete n inaniie i scade dup alimentare. Foamea,
dietele de slbire determin creterea valorilor ghrelinei datorit ingestiei reduse de
alimente.
Substanele anorexigene (inhib apetitul):
leptina i sistemul melanocortinei. Leptina - nivelul su crete n obezitate, dar n timp
apare fenomenul de ,,down-regulation (rezisten funcional la leptin) i astfel dispare
efectul de inhibare asupra apetitului. Leptina acioneaz la nivelul nucleului arcuat prin
inhibarea eliberrii neuronale de NPY/AGRP, dar i prin intensificarea secreiei de POMC.
Din POMC se va scinda -MSH care se leag de receptorii MC4-R de la nivelul nucleului
PVN cu efect de net de inhibare a ingestiei de alimente;
peptidul PYY - eliberat postprandial din ileon i colon - are aciune anorexigen de durat
scurt;
CART cocaine and amfetamine regulated transcript;
colecistokinina, CCK produs n tractul gasto-intestinal ca rspuns la ingestia de
alimente, stimuleaz secreia enzimelor pancreatice, inhib motilitatea gastric i scade
ingestia de alimente;
GLP1 (glucagon-like peptide-1) i agonitii si. GLP-1, are un timp de foarte scurt (2
minute), fiind degradat de dipeptidil peptidaza-4. Crete secreia de insulin dependent de
glicemie i scade aportul de alimente.
Etiopatogenia obezitii
Obezitatea este definit printr-un exces de esut adipos, asociat cu creterea morbiditii i
mortalitii. Dei creterea greutii corporale pare a fi echivalent cu obezitatea nu ntotdeuna este
valabil indivizii cu mas muscular n exces pot fi supraponderali, fr a avea exces de adipozitate.
Obezitatea este o afeciune metabolic datorat unui dezechilibru energetic cu predominana
lipogenezei i reprezint o problem major de sntate a lumii moderne, afectnd sute de milioane
de oameni, fiind considerat de OMS o adevrat epidemie.
Incidena obezitii i excesului ponderal este n cretere, sunt prezente la peste 30% din
populaia rilor industrializate, cu o predominan la sexul feminin. Este mai frecvent cu creterea n
vrst, dar se constat o cretere a incidenei i la copil. Indiferent de variaiile statistice creterea
prevalenei obezitii n ultimele decenii la toate vrstele i la ambele sexe este o realitate. Romnia
se afl pe locul al treilea n Europa n ceea ce privete incidena obezitii conform IOTF
(International Obesity Task Force).
Raportul OMS din 1998 la indicaia unui grup de experi NIH (National Institute of Health) propune
o clasificare a obezitii bazat pe valoarea indicelui de mas corporal (IMC) sau body mass index
(BMI). Formula de calcul a IMC este:
IMC(BMI) = Greutatea corporal (kg)/nlime2 (m2).

Clasificare IMC (kg/m 2)

Subponderal <18,5

204
 Normoponderal 18,5-24,9
Supraponderal 25,0-29,9
Obezitate clasa I 30,0-34,9
Obezitate clasa II 35,0-39,9
Obezitate clasa III 40

Tabel nr.1 Clasificarea obezitii n funcie de IMC

n practic sunt folosite i alte modele de clasificare a obezitii, dup:

vrsta debutului: a copilului, adolescentului, adultului, gestaional.
distribuia esutului adipos:
o central, viscero-abdominal sau android,
o periferic, gluteal-femural sau ginoid.
Se folosete circumferina abdominal (taliei), msurat la nivelul ombilicului. Indic obezitatea
android la femei dac este 88 cm, iar la brbai 102 cm.
mecanismul patogenetic:
o de aport, simpl sau primar,
o metabolic-endocrin sau secundar.
Factorii favorizani ai obezitii:
1. Factorii genetici. Importana lor rezid din agregarea familial a cazurilor cu obezitate. Exist
afeciuni monogenice care duc la obezitate, unele asociate cu trsturi dismorfice (S. Prader-
Wili, S. Bardet-Biedl etc.) cele mai multe fiind datorate mutaiilor n gene ale sistemului leptin-
melanocortina (POMC, MC4-R, leptina i receptorul su). Totui, obezitatea apare n cele mai
multe cazuri datorit unor alterri subtile ale interaciunilor dintre factorii genetici i cei de
mediu (determinism multifactorial). Heritabilitatea variaz ntre 0,6 i 0,9. Cele mai noi studii
populaionale de tip whole-genome scan identific anumite polimorfisme frecvente n
populaie ca fiind asociate cu un risc crescut de obezitate: un SNP (polimorfism
mononucleotidic) din apropierea genei INSIG2 (insulin-induced gene 2) evideniat la 10% din
populaie, o variant a genei FTO (fat mass and obesity associated) poate explica 22% din
apariia obezitii comune, conform unui studiu. Mutaii n gena MC4-R (melanocortin-4
receptor), n forma heterozigot, n gena receptorului 3-adrenergic sau PPARy2 (Peroxisome-
proliferator-activated receptor), un factor de transcripie nuclear avnd un rol cheie n
diferenierea adipocitelor, sunt alte exemple ale unor gene implicate n obezitatea simpl.
2. Factori sociali i de mediu. Excesul de alimente bogate n glucide i lipide, obiceiuri
alimentare, disponibilitate fa de hran, influene familiale, culturale i urbanizarea. Ali factori:
ntreruperea brusc a fumatului i absena unei diete corespunztoare, sedentarism, inclusiv
cel forat (imobilizare prelungit n cadrul unor boli), ntreruperea brusc a sportului sau a unor
activitii fizice, deprivarea de somn.
3. Perioade critice fiziologice: pubertate, sarcin, menopauz.
4. Factorii psihogeni i nervoi, precum sindromul "binge eating" (afeciune psihiatric
caracterizat de excese alimentare necontrolate, aprute mai ales seara) sau episoadele
nocturne de alimentare.
5. Factori medicamentoi. Unele medicamente administrate pe o perioad mai lung de timp
determin obezitate. Dintre acestea fac parte urmtoarele: anticoncepionale, antidepresive
(amitriptilina, doxepin, litiu, imipramina), antipsihotice (clorpromazina, risperidona, clozapina),
antiepileptice (carbamazepina, valproat), steroizi (glucocorticoizi, estrogeni), antagoniti
adrenergici (de tip 1 i 2), antagoniti serotoninergici (ciproheptadina), insulina,
tiazolidindione (administrate inadecvat). Mecanismele prin care produc obezitate sunt cele de
stimulare ale apetitului.

205
 6. Factori metabolici i endocrini.
Hipotiroidismul - mpstarea tegumentelor cu mucopolizaharide, retenia hidric secundar
creaz falsa impresie de obezitate.
Insulinomul se nsoete de creterea apetitului din cauza hipoglicemiei. Hiperinsulinismul
i aportul exagerat de alimente promoveaz acumularea grsimilor.
Hipercorticismul determin de fapt o redistribuire a paniculului adipos i un ctig de
greutate moderat. Cortizolul n exces favorizeaz hipertrofia adipocitelor din regiunea facio-
troncular i redistribuia adipoas, la care se adaug o distrucie proteic muscular care
accentueaz aspectul de obezitate. Activitatea LPL este mai intens sub aciunea
cortizolului n esutul visceral dect n cel subcutanat, att la femei, ct i la brbat. De
regul, obezitile obinuite sunt nsoite de un grad moderat de hipercorticism.
Afeciunile hipotalamice traumatisme, tumori, inflamaii se nsoesc adeseori de obezitate
datorit afectrii centrilor de control ai foamei, saietii i consumului energetic.
Hipogonadismul se nsoete adeseori de obezitate; creterea n greutate apare dup
pubertate, exceptnd unele sindroame bine constituite, la care obezitatea apare prematur
n copilrie. La ambele sexe dezvoltarea paniculului adipos este dominant pe zonele
prefereniale ale adipozitii feminine: obezitatea ginoid.
Sindromul ovarelor polichistice asociaz obezitatea cu caracteristici androide. Este o
obezitate ferm fr cute, asociind semne i simptome ale virilismului ovarian.
GH i IGF-1: deficitul de GH la adult se nsoete de obezitate cu dispoziie visceral.

Manifestri clinice
Identificarea persoanelor cu obezitate se face prin calcularea indicelui de mas corporal (IMC).
Pentru determinarea tipului de obezitate se folosete circumferina abdominal (taliei) sau raportul
talie/old (WHR, waist-hip ratio) = circumferina abdominal la nivelul ombilicului (cm)/circumferina
oldului la nivelul trohanterelor mari (cm). La femeie peste 0,9 i la brbat peste 1 denot
obezitate de tip android (central).

Explorri paraclinice i de laborator

Investigaii de laborator: hormonale (TSH, fT4, cortizol plasmatic etc), biochimice (cele necesare
diagnosticului de sindrom metabolic), EKG, polisomnografie, uricemie, teste genetice, alte examene
de specialitate i investigaii complementare pe aparate i sisteme pentru determinarea complicaiilor.
Exist tehnici noi de msurare a distribuiei esutului adipos i compoziiei corporale:
absorbiometria dual cu raze X (DEXA), computer tomografia (CT) i rezonana magnetic nuclear
(RMN) pot stabili (msura) compoziia n mas gras total a corpului i pe segmente (msoar
distribuia grsimii), dar sunt metode costisitoare. Impedana bioelectric estimeaz procentual (%)
masa gras.

Evoluie, complicaii i prognostic

Obezitatea are efecte adverse majore asupra sntii unui individ, fiind responsabil de
creterea mortalitii n special de cauz cardiovascular. Comorbiditile i complicaiile induse de
obezitate depind de mrimea depunerii de esut adipos i de topografia acestuia. Obezitatea
android este cea mai sugestiv n acest sens. Complicaii frecvente:
Diabetul zaharat tip II este cea mai obinuit complicaie. Factorii genetici au un rol important.
Contribuie la apariia DZ: creterea necesarului se insulin, creterea rezistenei la insulin,
scderea transportului de glucoz stimulat de insulin n adipocite i muchi.
Boala cardio-vascular. Factorii de risc sunt: DZ tip II, creterea vscozitii sngelui,
dislipidemia incluznd i stresul oxidativ. Apare hipertrofia ventricular pn la insuficien
cardiac, afectarea coronarelor, fibrilaia atrial. Factorii proinflamatori cu scderea formrii
206
 oxidului nitric i disfuncia endotelial consecutiv duc n final la formarea plcii de aterom.
HTA este frecvent mai ales n obezitatea android, avnd mecanisme multiple:
hiperinsulinemia, secreia n adipocit de substane implicate n mecanismele HTA.
Afeciuni trombembolice i cerebrovasculare cu determinism similar bolii cardio-vasculare.
Sindromul metabolic. Apare la pacienii cu obezitate i la cei cu exces ponderal, dar cu
distribuie abdominal. Criteriile de diagnostic propuse n 2004 de International Diabetes
Federation (IDF) sunt prezentate n tabelul 2.

circumferina abdominal crescut 80 cm la femei

94 cm la brbai la europeni
Plus oricare 2 criterii:
- Trigliceride crescute 150mg/dl sau tratament medicamentos
- HDL-colesterol sczut < 50mg/dl la femei i < 40mg/dl la brbai sau tratament
- TA crescut 130mmHg TA sistolica; 85mmHg diastolica sau tratament
- Glicemie a jeun crescut 100mg/dl sau tratament hipoglicemiant

Tabel nr. 2 Criteriile de diagnostic n sindromul metabolic.

Calculii biliari, steatoza hepatic, pancreatita sunt frecvente,

Apneea obstructiv de somn este ntlnit mai ales la pacienii cu obezitate morbid.
Consecutiv apar somnolena diurn, scderea performanelor cognitive. Forma sever,
sindromul Pickwick reprezint o urgen medical avnd evoluie nefavorabil.
Boala canceroas. Femeile au o rat crescut a cancerului mamar i endometrial (cancere
estrogen-dependente). La brbai apare mai frecvent cancerul de prostat i la ambele sexe,
adenocarcinom esofagian, cancer colo-rectal, cancerul pancreatic.
Alte complicaii: boala varicoas, artroze, hipertensiunea intracranian, boli psihice, infertilitate.

Tratament
Obezitatea este o boal cronic i necesit un tratament cronic. n cea endocrin pe lng diet
este necesar tratamentul etiopatogenic al bolii de baz. Managementul obezitii se face n funcie de
valoarea IMC-ului i a comorbiditilor. Tratamentul medicamentos se contraindic n sarcin i n
lactaie, la persoane vrstnice i n stri patologice severe.
Modalitile terapeutice sunt: activitatea fizic, regim dietetic, terapia comportamental,
tratamentul medicamentos (farmacologic) i chirurgical.
Activitatea fizic mbuntete condiia fizic a organismului i tonusul psihic, crete
sensibilitatea la insulin, mbuntete funcia cardiorespiratorie, scade colesterolul total, crete
osteogeneza. Pentru prevenirea afeciunilor cardiovasculare se indic efort fizic de intensitate
moderat, minimum 150 minute/sptmn. Un nivel crescut de activitate fizic (peste 300 de
minute/sptmn) se recomand n scopul pierderii n greutate.
Regimul dietetic se refer la o diet hipocaloric. Se recomand ca aportul zilnic din totalul caloric
s fie repartizat astel:
proteine 10-35%,
carbohidrai 45-65%,
lipide 20-35%.
Se prefer lactatele, brnzeturile, crnuri fr grsimi (vit, pete, pasre). Se recomand mese
fracionate, cantitativ reduse, consum ridicat de fibre vegetale, fructe, cu evitarea celor cu coninut
crescut n zaharuri. Se evit grsimile de origine animal, de asemenea dulciurile n special cele
rapid absorbabile ca: zahr, miere, ciocolat, gemuri. Nu se recomand diete cu 0 calorii sau diete
foarte hipocalorice (VLCD, < 800 calorii/zi), dect sub strict supraveghere medical, deoarece pot
207
duce la complicaii severe cardiace, malabsorbtive, psihice. Se prefer diete de 1000 - 1200 calorii/zi,
care se ,,prescriu individualizat. Dietele pot fi hipoglucidice i hiperproteice, ns cel mai important
aspect este aderena susinut la o diet. Cei cu exces ponderal sau obezitate gradul I sunt sftuii,
ntr-o prim etap, s reduc cu 500 de calorii aportul zilnic.
Terapia comportamental a obezitii - exist mai multe strategii de schimbare a
comportamentului alimentar, meninerea dietei i stimulare a activitii fizice.
Tratamentul medicamentos al obezitii
Se indic la pacieni cu un IMC de cel puin 30 kg/m 2, pacieni supraponderali cu comorbiditi. Se
recomand:
dac dup 6 luni de efort fizic i diet nu s-au obinut rezultate,
pe o perioad scurt de timp, avnd un rol adjuvant,
asocierea cu schimbarea stilului de via.
Dac dup 3 luni de tratament medicamentos nu se obine o scdere ponderal de cel puin 5%,
se va renuna.
n practic au existat sau exist mai multe tipuri de medicamente: amfetaminele,
simpaticomimeticele (fentermina), stimuleaz eliberarea sau inhib recaptarea NA. Agonitii
serotoninergici (de exemplu dexfenfluramina) acioneaz prin stimularea descrcrii de serotonin.
Din aceeai clas se poate folosi Fluoxetina (Prozac), un anorexigen recomandat la obezii cu
depresie i comportament compulsiv, care inhib recaptarea serotoninei. Sibutramina (Reductil,
Lindaxa, Minimacin) blocheaz recaptarea de serotonin i noradrenalin i reduce pofta de mncare
prin aciune central hipotalamic. Doza este de 10-20 mg/zi. Reacii adverse: uscciunea gurii,
constipaie, cefalee, creterea TA.
n ara noastr Agenia Naional a Medicamentului a aprobat pentru tratamentul obezitii numai
Orlistatul (Xenical, Alli). Mecanism de aciune: blocheaz lipaza la nivel intestinal i prin aceasta,
absorbia sistemic de grsimi (pn la o treime din grsimile ingerate). Grsimile neabsorbite se
elimin prin fecale. Nu amelioreaz senzaia de foame. Efecte adverse: scderea aportului de
vitamine liposolubile, disconfort gastro-intestinal. Se recomand pruden la cei cu boli intestinale.
Doza eficient recomandat este de 3X60-120 mg/zi, nainte cu 30 de minute de mesele principale.
Alte medicamente:
o Metforminul - se folosete n terapia diabetului zaharat; face parte din grupa
biguanidelor, scade apetitul i greutatea corporal;
o Leptina n doze suprafiziologice, avnd n vedere c n obezitate exist o rezisten
la leptin; este cu adevrat benefic numai n deficitul genetic determinat de leptin
(foarte rare cazuri);
o Bupropion - utilizat n patologia psihiatric, ca antidepresiv, acioneaz prin
modularea activitii noradrenalinei;
o Rimonabant este reprezentantul unei noi clase de medicamente. Este un inhibitor
selectiv al receptorilor endocanabinoizi tip 1. Aceti receptori se afl la nivelul
adipocitelor i celulelor cerebrale; influeneaz pofta de mncare, dependena de
tutun, metabolismele lipidic i glucidic. Prin blocarea receptorilor cerebrali pacienii
pot renuna la fumat i pot respecta dieta cu coninut redus de calorii. Reaciile
adverse psihiatrice (s-a raportat chiar tendin la suicid) i limiteaz ns utilitatea.
o agonitii GLP-1 (exenatide, liraglutide) folosii n tratamentul diabetului zaharat
determin o scdere modest a greutii corporale.

Tratamentul chirurgical al obezitii

1. Chirurgia bariatric - necesit echipe specializate n domeniu. Se folosesc metode:
o de reducere a capacitii gastrice (gastroplastia, gastrobanda rigid sau gonflabil)
o de diminuare a absorbiei intestinale (bypass-ul bilio-intestinal, bypass-ul jejuno-ileal).

208
 o mixte, restrictive i malabsortive (bypass-ul gastric Roux-en-Y) - cea mai folosit
tehnic la ora actual. Se poate efectua prin chirurgie clasic sau laparoscopic.
Indicaiile tratamentului chirurgical: obezitate gradul III sau morbid (IMC 40kg/m 2), risc
acceptabil chirurgical, eecul pierderii n greutate prin terapie conservatoare aplicat cel puin un an,
pacient cooperant. Unele ghiduri recomand chirugie bariatric i la pacienii cu BMI 35 kg/m 2 n
prezena complicaiilor medicale care se pot ameliora prin reducerea greutii corporale: diabet,
artroz, cardiomiopatie, apnee de somn. Contraindicaii: sindrom psihotic sau depresiv major netratat,
pacient necooperant, dependena de droguri i alcool, risc operator inacceptabil prin boli asociate
grave (cardiopatie, coagulopatie), bulimie nervoas.
Efecte secundare ale interveniilor de tip bypass sunt: insuficiena hepatic, tulburri hidro-
electrolitice, creterea absorbiei de oxalat i frecvent calculi renali, colelitiaz, dificulti n absorbia
unor medicamente i vitamine liposolubile.
2. Alte intervenii chirurgicale (chirurgia plastic) - dermolipectomia asociat cu liposucia.
Depozitele adipoase se refac rapid deoarece intervin o serie de factori (IGF-1, TGF-, TNF-,
leptina, rezistina etc.) implicai n modularea adipogenezei.
Terapii alternative n obezitate: acupunctura, presopunctura, hipnoza, yoga, homeoterapia terapia
cu Crom i efedrin vegetal (ceaiuri) nu beneficiaz de suficiente dovezi pentru a fi indicate. Ultima
datorit impuritiilor poate fi chiar periculoas.
Meninerea noii greuti se realizeaz prin meninerea unui deficit caloric zilnic, intensificarea
activitii fizice, continuarea terapiei comportamentale n cadrul educaiei specifice i tratamentul
medicamentos cnd este indicat.
Riscurile i efectele secundare ale tratamentului obezitii sunt: fluctuaii ale greutii urmate de
creterea masei grase i risc crescut de deces de cauz cardiac, litiaza biliar, osteoporoz,
inducerea depresiei i a tulburrilor de comportament alimentar, insuccese chirurgicale.

209