PARASIMPATOMIMETICE

(colinergice, colinomimetice)

Substane care produc efecte asemntoare efectelor stimulrii parasimpaticului.

SISTEMUL NERVOS PARASIMPATIC

X

III VII IX

MECANISMUL NEUROTRANSMISIEI COLINERGICE

RECEPTORII COLINERGICI

M1, M3 Gq

Receptorii muscarinici (M-colinergici)

IP3 PLC PIP2 hidroliz DAG proteinkinaza C mentinerea rspunsului contractil (secretor) Ca2+ intracelular (eliberare din reticulul endoplasmic) contractie (secretie)

Gq

5-HT2

Gq

AT1

Gq

endoplasmic) gastrice, (salivare, lacrimale, intestinale, nazale, bronice, hidroliz sudorale); mentinerea rspunsului proteinkinaza C DAG muchi netezi CONTRACIE contractil muchi circular MIOZ; 2+ intracelular IP3 Caciliar muchi SPASM DE ACOMODAIE ; contractie (eliberare din reticulul (agregare plachetar) PIP2 endoplasmic) lrgirea spaiilor trabeculare (canal Schlem, spaii PLC Fontana uurarea scurgerii umorii apoase hidroliz mentinerea rspunsului proteinkinaza C DAG SCDEREA PRESIUNIIcontractil INTRAOCULARE. bronhii BRONHOCONSTRICIE; tub digestiv CRETEREA PERISTALTISMULUI (cu IP3 Ca2+ intracelular secretie de relaxarea sfincterelor); (eliberare din reticulul aldosteron PIP2 endoplasmic) vezic urinar CONTRACIE; PLC hidroliz miometru CONTRACIE (slab) mentinerea PLC DAG proteinkinaza C rspunsului secretor

PIP2

Amanita muscaria Localizare/rezultatul stimulrii: IP Ca intracelular contractie glande exocrine STIMULAREA ACTIVITII SECRETORII (eliberare din reticulul (vasoconstrictie)
3 2+

M4, M5 predominant n SNC

RECEPTORII COLINERGICI

Receptorii muscarinici (M-colinergici)

Localizare/rezultatul stimulrii: cord VAGOTONIE (efect

cronotrop, dromotrop i inotrop negative );

Efect vagotonic (parasimpatomimetice deschiderea canalelor de K+ prin stimularea receptorilor M2-colinergici)

RECEPTORII COLINERGICI

Receptorii nicotinici (N-colinergici)

mediu extracelular Na+ K+

membra bifosfolip

Na+

K+

mediu intracelular Depolarizare (potenial postsinaptic excitator -PPE)

Localizare/rezultatul stimulrii: N1 (NN neuronal)

n sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici, parasimaptici); n celulele cromafine din medulosuprarenal ELIBERARE de adrenalin i noradrenalin; n glomusul carotidian TAHIPNEE; n SNC EXCITAIE CENTRAL; N2 (NM muscular) la nivelul plcii motorii CONTRACIA MUSCULATURII STRIATE

Stimularea fibrelor nervoase somatomotorii (efecte de tip N2colinergic)

PARASIMAPATOMIMETICE (I)

PARASIMPATOMIMETICE DIRECTE

STIMULEAZ DIRECT RECEPTORII M-COLINERGICI (au efecte muscarinice: stimularea secreiilor glandelor exocrine; contracia musculaturii netede a tractului digestiv, vezicii urinare, bronhiilor, musculaturii oculare (muchi ciliar, muchi circular), relaxarea sfincterelor; vagotonie la nivel cardiac; efecte nicotinice slabe.

Reprezentani

Esterii colinei: acetilcolina, carbaminoilcolina (carbacol), betanecol, metacolina Alcaloizi: pilocarpina

 Carbacol (carbaminoil colina) o Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza.

dup injectare i.v. efectele apar imediat i dureaz 1-2 minute. Are att aciune direct ct i indirect prin inhibarea acetilcolinesterazei. Se utilizeaz n:
retenie urinar, parez sau atonii vezicale, ileus paralitic; atonii gastro-intestinale, este cea mai puternic stimulatoare a secreiei gastrice, crete si peristaltismul; glaucom (sub forma de colir).

Contraindicaii:
astm bronsic; insuficien cardiac; tulburri de conducere; bradicardie.

 Betanecolum (DCI) se utilizeaz n ulcere ale gambei, predomin efectele muscarinice, digestive i urinare. Nu are efecte nicotinice. Pilocarpina: alcaloid din frunzele de Pilocarpus Jaborandi.
Clorhidrat de pilocarpin, nitrat de pilocarpin. Stimuleaz secreiile tuturor glandelor exocrine care primesc inervaie parasimpatic (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice). Se utilizeaz pentru tratamentul glaucomului i pe cale sistemic se folosete n intoxicaiile cu atropin.

PARASIMAPATOMIMETICE (II)

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

INHIB COLINESTERAZA Dup administrarea anticolinesterazicelor datorit blocrii enzimei este blocat hidroliza acetilcolinei care se elibereaz n mod fiziologic ( se acumuleaz acetilcolina nemetabolizat EFECTE MUSCARINICE i NICOTINICE).; compuii lipofili au i efecte CENTRALE (traverseaz bariera hemato-encefalic). Enzima are doi centri importani de Exist 2 izoforme ale colinesterazei: aciune: 1. ACETILCOLINESTERAZ SPECIFIC 1. anionic un grup carboxil - n sistemul nervos central, n care formeaz o legtur hematii i n structurile nervoase din ionic cu gruparea NH2 sganglionii vegetativi i spinali; au cu cea de NH4+ din - n sinapse unde inactiveaz Ach; inhibitori sau acetilcolin 2. PSEUDOCOLINESTERAZA (BUTIRIL2. esterazic o grupare COLINISTERAZA) esteraz donatoare de electroni care formeaz o legtur nespecific colvalent cu atomul de - n plasma sangvin i esuturi carbon din grupul carbonil - descompune Ach i ali esteri ai al acetilcolinei sau al colinei. inhibitorilor.

a) Inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazei - Fizostigmina (Ezerin) - Neostigmina , Neoezerin (Miostin) - Piridostigmina Fizostigmina - Edrofoniul Este un alcaloid cu structur de uretan extras din Physostigma venenosum. Conine azot teriar deci este un compus liposolubil EFECTE MUSCARINICE, NICOTINICE i CENTRALE. Efecte: efect marcat asupra musculaturii netede; compus liposolubil- ptrunde n SNC i produce grea, tremurturi, tulburri psihice, paralizia centrului respirator; - n doze mari crete excitabilitatea centrilor motori corticali, putnd crete numrul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate de atropin. Utilizri: -ca antidot pe cale sistemic sau sub form de colir n concentraia 1/1000 1/100.

Fizostigmina (ezerina)

Neostigmina
Conine azot cuaternar deci ptrunde mai puin n SNC. Se leag de ambii centri ai enzimei Efecte: predomin efectele periferice (MUSCARINICE i NICOTINICE); Utilizri: acioneaz asupra aparatului digestiv: n atonia intestinal postoperatorie; constipaia aton; pregtirea pentru urografie; n miastenia grav; anticurarizant pentru antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante;. Doze: s.c. sau i.v. 0,25 0,5 mg n ileus paralitic, postoperator n atonia vezical pentru c contract muchiul detrusor al vezicii urinare; oral 15 30 mg (miastenia gravis). Contraindicaii: astm; boala Parkinson; la gravide.

Neostigmina (neoezerina)

Piridostigmina Are efecte predominant la nivelul muchilor scheletici, inimii, tubului digestiv. Utilizri: miastenia grav; atonie intestinal; constipaie aton. Piridostigmina Edrofoniu (Tensilon) Acioneaz asupra muchilor striai prin mecanism direct i indirect, anticolinesterazic. Are o laten i o durat de aciune mai mic dect neostigmina. Stimuleaz placa neuromuscular neinfluennd receptorii muscarinici. Antagonizeaz efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra placii motorii i prin facilitarea transmisiei neuromusculare. Se utilizeaz n stabilirea diagnosticului de miastenie. Ambenoniu Se utilizeaz ca antimiastenic avnd avantajul unei aciuni de durat mai lung (4 8 ore). Demecariu Utilizat ca antiglaucomatos cu aciune de 6 8 ore.

INHIBITORI DE COLINESTEAZ CEREBRAL

inhibitori de colinesteraz cerebral disponibilul de Ach la nivelul neuronilor colinergici restani; reprezentani: FIZOSTIGMINA, TACRIN, METRIFONAT, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA, DONEPEZIL

Anticolinesterazice ireversibile
Din punct de vedere chimic sunt: derivai organo-fosforici; Alchilfosfai; STL (substane toxice de lupt): gaz sarin, sabun. Compuii organo-fosforici Se fixeaz pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legturi covalente, blocndu-l ireversibil. Complexul format reacioneaz foarte lent cu apa fiind practic ireversibil, de aceea durata aciunii este lung. Este necesar sinteza unor noi cantiti de colinesteraz pentru a relua funciile enzimei blocate. Colinesteraza seric se reface n 10 20 zile, cea din hematii n 120 zile, iar cea din creier n 50 zile. Reacia derivailor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibil n prezena unor substane cu structur de oxime sau acizi hidroxamici denumite i reactivatori de colinesteraze. Datorit blocrii colinesterazelor derivaii organo-fosforici produc: efecte muscarinice blocate de atropin, efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu i efecte centrale diminuate de atropin. n principiu toate efectele lor pot fi nlturate prin reactivatori ai colinesterazei.

Tratamentul intoxicaiei cu compui organofosforici Se utilizeaz ca antidot: Atropina i.v. 2 4 fiole; Reactivatori de colinesteraz: OBIDOXIMA (Toxogonin) i.v., PRALIDOXINA Utilizri terapeutice: exclusiv local n glaucom datorit toxicitii crescute;

Ecotiopatul
Are efect de scdere a presiunii oculare intens i durabil cu o durat de 1 - 2 sptmni. Efecte adverse: cataract specific dup un tratament ndelungat, cu doze mari. Prezentare: colir 0,03 - 0,25% de 1 - 2 x /zi.

Fluostigmina
Are proprieti asemntoare ecotiopatului. Durata efectului de scdere a presiunii oculare 1 sptmn. Prezentare: unguent, sol. oftalmic.