descriere fizico-

chimică,
farmacologică și a
metodelor sale de
analiză
Studenți:Ioana Alecsandru
Nicoleta Alexa
Andreea Arsene
Miruna Balog
Emanuela Barbu
Cătălin Bălănici
 Introducere
Anticoagulantele, cunoscute frecvent ca și compuși care
subțiază sângele, sunt substanțele medicamentoase care previn
sau reduc coagularea sângelui, prelungind timpul de coagulare.
Acenocumarolul este un anticoagulant care funcționează ca un
antagonist al vitaminei K și este un derivat de cumarină,
împiedicând formarea nedorită a cheagurilor. Fiind un
medicament generic, este comercializat sub multe și diverse
denumiri la nivel mondial și este considerat a fi un anticoagulant
aproape ideal, în defavoarea altor derivați de cumarină sau
indandionă utilizați în mod obișnuit în terapia tulburărilor de
coagulare a sângelui.
dicumarolul
01 Acenocumarolul este un derivat de 4-hidroxicumarină,
antagonist al vitaminei K cu acțiune anticoagulantă.

brodifacoumul 02 03 fenprocumarolul

01
02
organoleptice
bere cristalină albă sau
aproape albă, fără miros
(FRX, IX.C.1.) și fără gust.
03
Solubilitate
Este solubil în acetonă, foarte
puțin solubil în alcool și
cloroform, practic insolubil în
apă. (FRX, IX.C.1.)
În cantitate mică, acenocumarolul
este solubil în aproape toți
solvenții organici.
Proprietățile
fizico-chimice
Proprietăți farmacologice
Mecanism de acțiune
Acenocumarolul inhibă vitamina K reductaza, ducând la epuizarea
formei reduse a vitaminei K (vitamina KH2). Deoarece vitamina K este
un cofactor pentru carboxilarea reziduurilor de glutamat pe regiunile N-
terminale ale factorilor de coagulare dependenți de vitamina K, acest
lucru limitează gama-carboxilarea și activarea ulterioară a proteinelor
coagulante dependente de vitamina K
Farmacocinetica
Acenocumarolul se absoarbe rapid pe cale orală, cu o biodisponibilitate
sistemică mai mare de 60%. Concentrația plasmatică maximă este
atinsă în 1-3 ore după administrarea orală a unei doze
Cantitatea de acenocumarol administrată se regăsește în plasmă în
proporție 98,7% legată de proteine, în principal de albumină.
Reducerea grupării ceto produce formarea a doi metaboliți alcoolici.
Reducerea grupării nitro produce un metabolit amino care este
transformat în continuare într-un metabolit acetoamido

01
Nu se recomandă utilizarea
acenocumarolului cu medicamente
care afectează hemostaza (heparina,
acidul salicilic și derivații săi),
deoarece efectul anticoagulant poate
fi potențat, crescându-se astfel riscul
apariției hemoragiei gastrointestinale
Efect diminuat de barbiturice,
carbamazepina, contraceptive orale,
rifampicina, diuretice tiazidice
Colestiramina scade absorbția
intestinală
Pacienții tratați cu acenocumarol nu
trebuie să consume alcool.
Interacțiuni
02
Rosuvastatina poate
crește efectul anticoagulant
al acenocumarolului si
poate apărea un efect de rebound în
cazurile de întrerupere simultană a
ambelor medicamente se vor evita
plantele medicinale și suplimentele
cu activitate anticoagulantă, de
exemplu: usturoi, ghimbir, afin,
ginkgo biloba. Trebuie asigurat un
aport constant de vitamina K.
Modificările aportului de vitamina
K pot afecta
coagularea.
03
Studiu prospectiv
randomizat
Efectele substanței antiagregante
ticlopidine și ale anticoagulantului
acenocumarol.Ticlopidina, 250 mg
bid a fost administrată pe cale orală
din prima zi postoperatorie până la
angiografie, în timp ce
anticoagularea cu acenocumarol a
fost inițiată în a doua până la a treia
zi postoperatorie.
S-a ajuns la concluzia că
ticlopidina poate fi utilizată în locul
anticoagulantelor pentru prevenirea
ocluziei postoperatorii a grefelor de
bypass aorto-coronar.
 Mod de administrare
Acenocumarolul
este indicat pentru tratamentul și prevenirea bolilor tromboembolice.
Mai precis, este indicat pentru prevenirea emboliei cerebrale, tromboz
venoase profunde, emboliei pulmonare, tromboembolismului in infarc
Sensibilitatea la anticoagulante prezintă varianţii inter-individuale şi,.
si atacurilor ischemice tranzitorii. Este utilizat pentru tratamentul
De aceea,petru al putea folosi este necesară efectuarea periodică a
trombozei venoase profunde și infarctului miocardic
timpului protrombinei (TP)/International Normalized Ratio (INR) Dacă
valoarea TP/INR înainte de începerea tratamentului au un intervalul
normal, doza iniţială este între 2 mg pe zi şi 4 mg pe zi fără
administrarea unei doze de atac. De asemenea, tratamentul poate fi
început cu doze de atac, de obicei 6 mg în prima zi, urmată de 4 mg în
cea de-a doua zi
Trebuie determinată zilnic valoarea TP/INR începând cu a doua sau a
treia doză de acenocumarol şi până când statusul coagulării este
stabilizat în intervalul ţintă. Ulterior, intervalul dintre teste poate fi
extins, în funcţie de gradul de stabilitate a rezultatelor TP/INR. Se
recomandă ca probele de sânge pentru analizele de laborator să fie
recoltate de fiecare dată în acelaşi moment al zilei.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), pacienţii cu boală hepatică sau
insuficienţă hepatică severă cu congestie hepatică sau pacienţii
malnutriţi pot necesita doze mai mici în timpul iniţierii
tratamentului şi pe perioada de întreţinere.
 adverse
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate (de exemplu

0
urticarie, erupții cutanate,
dermatită și febră)

Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie

1
Foarte rare: Vasculită
Tulburări gastrointestinale
Rare: Scăderea apetitului alimentar,
greață, vărsături

Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: Leziuni hepatice
Sângerarea este semnul major de toxicitate cu medicamentele Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
anticoagulante orale. Cele mai frecvente simptome observate sunt: ​ Rare: Alopecie
hemoragii cutanate (80%), hematurie (cu colici renale) (52%),
hematoame, hemoragii gastrointestinale, hematemeza, hemoragii Foarte rare: Necroză cutanată (hemoragică)
uterine, epistaxis, hemoragii gingivale si sângerări la nivelul
articulatiilor. 
 Contraindicații și
01 precauții 04
Din cauza posibilităţii de acumulare a
metaboliţilor în cazul funcţiei renale afectate,
se recomandă precauţie la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată.
02
În cazul insuficienţei cardiace severe este
necesară stabilirea unei scheme de tratament
foarte precaute, deoarece activarea sau
gama-carboxilarea factorilor de coagulare
poate fi redusă în prezenţa congestiei
hepatice
03
La pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară şi moderată se impune o atenţie
deosebită, deoarece sinteza factorilor de
coagulare poate fi alterată sau poate
exista o disfuncţie plachetară asociată
În timpul tratamentului anticoagulant, injecţiile
intramusculare pot determina hematoame, motiv
pentru care trebuie evitată această cale de
administrare
05
Comprimatele de acenocumarol conţin lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
06
În afecţiunile sau bolile care determină legarea
acenocumarolului în proporţie redusă de proteinele
plasmatice (de exemplu tireotoxicoza, tumori, boli renale,
infecţii, inflamaţii), este necesară administrarea
acenocumarolului sub stricta supravegher e medicală
07
Bolile ce afectează absorbţia gastrointestinală pot
modifica efectul anticoagulant al acestuia
 Produse farmaceutice și
regimul legal de eliberare
în farmacie
Forma Regim
Denumire Concentraț
DCI farmaceuti legal de
comercială ia (mg)
că eliberare

Sintrom 4

    2
Trombostop Acenocu Comprima
te filmate PRF
marolum

Acebron 4

Sintrom Uno 1
Isquelium   4
*PRF= Medicamente eliberate cu prescripție medicală care se
reține de catre farmacie, și nu se reânnoiește
 Cromatografia de lichide de
inaltă performanță
Această lucrare raportează dezvoltarea și validarea unei metode de
cromatografie lichidă de ultra-înaltă performanță pentru a separa 11
medicamente cardiovasculare diferite: acenocumarol, amilorid,
bisoprolol, fluvastatin, furosemid, glibenclamid, hidroclorotiazidă,
rosiglitazonă (standard intern), valsartan, verapamil și warfarină.
Detectarea analiților a fost efectuată prin intermediul rețelei de fotodiode
și prin detectarea fluorescenței.
Materiale și metode
Analizele au fost efectuate pe un sistem Acquity UPLC (Waters, Milford,
SUA), cuplat la un detector PDA și un detector FLD. Detectorul PDA a
colectat spectre de la 190 la 400 nm. Detectorul FLD a funcționat cu două
canale diferite la lungimile de undă optime de excitare și emisie selectate cu o
rată de eșantionare de 2 puncte
Reactivi chimici
 Cromatografie pe
Adsorstrat subțire Devel chloroform (R) ciclohexan

opant
silicagel GF254 (R), acid acetic (50:50:20)
bant
Soluții
Pe linia de start a plăcii cromatografice , in punctele a și b se aplică
soluția a – acenocumarol

de
soluțiile : a -20 ul soluție a ( 400 ug acenocumarol ) ; b – 20 ul soluție b
(0,4 ug acenocumarol ) 2,0% m/V in acetona (R) ;
Placa cromatografică se introduce in vasul cromatografic cu soluția b – acenocumarol

aplicat
developant , se lasă până când acesta a migrat pe o distanță de 0,0020% m/V in acetonă (R)
aproximativ 15 cm de la linia de start , se scoate , se usucă la aer și se
examinează in lumina ultravioletă la 254 nm .
Dacă pe cromatograma , in dreptul punctului a , pe lângă pata principală
, corespunzătoare acenocumarolului , mai apar si alte pete , suma
acestora nu trebuie sa depășească mărimea si intesitatea petei din
dreptul punctului b .
Spectofotometrie
UV-VIS
A fost dezvoltată o nouă abordare analitică pentru determinarea
medicamentelor anticoagulante în urina umană, pe baza unei tehnici de
extracție miniaturizată;
microextracție semiautomată prin sorbent împachetat, folosind o nouă
seringă controlată digital, urmată de separare prin cromatografie lichidă
la presiune ultra-înaltă combinată cu detecție UV.
În timpul optimizării metodei, s-au studiat parametrii de extracție
precum tipul de material absorbant, tipul și volumul soluției de eluare,
numărul de cicluri de extracție, volumul și pH-ul probei, tipul și
volumul soluției de spălare. Separarea cromatografică a analiților țintă a
fost efectuată cu o coloană analitică miez-înveliș utilizând acid
trifluoracetic 0,05% în apă și acetonitril în modul de eluare cu gradient.
Limitele de cuantificare au variat de la 0,016 la 0,045 µg/mL.
În condițiile optimizate, eficiența extracției a fost mai mare de 70,1%
pentru medicamente și metaboliții acestora. Datorită simplității și
vitezei sale, această metodă a fost aplicată cu succes la cuantificarea
compușilor selectați în probele de urină.
 METODE
ELECTROFORETI
CE
O bază teoretică pentru electroforeza capilară de afinitate (ACE) a fost
dezvoltată sistematic prin aplicarea teoriei momentului la studiul
interacțiunilor intermoleculare dintre moleculele de solut (S) și ligand
(L) pentru a forma complexul (X). Au fost dezvoltate ecuații de moment
pentru sistemele ACE de umplere completă. Ele sunt eficiente pentru
determinarea constantelor de echilibru și cinetice de asociere între S și L
și disocierea lui X de primul absolut și al doilea. momentele centrale ale
vârfurilor de eluție măsurate prin ACE. Pentru a demonstra eficacitatea
lor, au fost efectuate calcule simulative ale comportamentului ACE de
umplere parțială presupunând stoichiometria de 1:1 între S și L.
Deoarece sistemele ACE de umplere parțială sunt clasificate în cinci
categorii pe baza condițiilor experimentale, rezultatele calculului pentru
toate cele cinci cazurile sunt explicate. Combinația dintre ACE și teoria
momentului este eficientă deoarece există unele avantaje în ceea ce
privește analiza precisă a interacțiunilor intermoleculare. Rezultatele
acestui studiu oferă o oportunitate pentru studiul interacțiunilor
intermoleculare pentru mulți cercetători, deoarece CE este deja versatil.
 METODE TERMICE
II
Stabilitatea fizică și caracteristicile
fizico-chimice a acenocumarolului în
stare amorfă au fost determinate prin
calorimetrie cu scanare diferențială și
termogravimetrie (TG).
Analiza termogravimetrică a fost
efectuată prin analiza termică
simultană (STA), analiză care permite
analizarea simultană a unei probe
pentru modificarea masei (analiza TG)
și modificarea fluxului entalpiei
(calorimetrie diferențială de scanare
DSC). Analiza a fost efectuată cu un
analizor termic simultan, în atmosferă
de azot, în vase deschise de oxid de
aluminiu, 0.07 ml.
Analizorul termic simultan a fost calibrat pentru temperatură și
flux de caldură cu trei metale standard (staniu, indiu și zinc)
I
Calibrarea a fost verificată în mod repetat pentru a asigura
Unele dintre anticoagulantele
abaterea B± 0.3 K. Acest lucru a fost utilizat pentru a evalua
cumarinice sunt antagoniști ai
pierderea.
Analiza calorimetrică de scanare diferențială a fost efectuată pe
vitaminei K. Aceste
un aparat Pyris 1 echipat cu un dispozitiv de răcire. Aparatul a medicamente sunt
fost calibrat pentru temperatură și flux de caldură folosind o administrate ca racemați, deși
proba pură de indiu și zinc. Masa probei a fost de aproximativ ~ 60% dintre aceste
4-5 mg. Forma amorfă a fost preparată prin DSC la metoda A. medicamente posedă un
Medicamentul a fost încălzit la 10 K min -1 la o temperatură cu 5 centru chiral (3-5). Este bine
K peste temperatura de topire și s-au menținut izotermic timp de cunoscut faptul că unul dintre
5 minute. Topitura a fost racită la o viteză de răcire de enantiomerii medicamentului
aproximativ 200 K min-1 la diferite temperaturi crescătoare. racemic poate fi balast sau,
uneori, toxic, ducând la
diferite efecte secundare
grave
III
 Concluzie
În mare parte a țărilor utilizată în tratamentul inițial al pacienților care prezintă diferite tulburări de coagulare a sângelui este
heparina. Cu toate acestea, lipsesc studiile bine concepute care să stabilească eficacitatea terapeutică a acesteia. Tratamentul cu
acenocumarol în monoterapie, conform ipotezei că dozele mari de anticoagulante orale îndepărtează nevoia de heparină, este considerat o
alternativă foarte eficientă.
Numeroasele studii analizate au evidențiat existența unui profil de siguranță și tolerabilitate bun, cu efecte adverse minore, la
dozele terapeutice admise. Structura complexă aacenocumarolului, caracterizată printr-o lipofilie crescută, îi conferă o absorbție rapidă și
aproape completă după administrarea orală, cu o biodisponibilitate sistemică mare și un timp de înjumătățire îndelungat.
Monitorizarea terapiei a dus la dezvoltarea de diverse metode analitice de detecție si cuantificare. Principalele domenii analitice au
fost cele electroforetice, spectrale, cromatografice si termice.
În concluzie, acenocumarolul rămâne una dintre opțiunile eficiente de tratament în terapia afecțiunilor trombotice.

 
Mulțumim pentru
atenție!!!