Cuprins

CapI Substanta activa..........................................................................1 1.1 Metode de obtinere.....................................................................1 1.2 Proprietati fizico chimice............................................................2 1.3 Proprietati farmacologice............................................................3

Cap II Forma farmaceutica.................................................................4 2.1 Denumirea comerciala a produsului............................................4 2.2 Date clinice..................................................................................5 2.3 Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite..10

Cap III Controlul calitatii comprimatelor...........................................17 Cap IV Regului de buna fabricatie a comprimatlor filmate.............. 22 Bibliografie........................................................................................24

Atenolol
I Formula chimica

Denumire IUPAC: 4 - [2-hidroxi-3-(isopropil amino) propoxi-benzen acetamida Formula molecular: C 14 H 22 N 2 O 3

1.1Metode de ob inere a substanei active

1.2 Proprieta i fizice si chimice

Greutate moleculra:266,36 g/mol Punct de topire : Stare fizic : Culoare: SOLUBILITATE SOLVENT APA ETANOL apa RELATIV SOLUBILITATE 0,3 mg / ml 3.4 mg / ml Practic insolubil 152-155 C solid alb

Enantiomer Atenolol are doi izomeri optici. Aceste imagini n oglind sunt etichetate R (+) i S (-) ai atenololenantiomerilor

Industrial, atenolol este produs de un amestec racemic de doi enantiomeri cele. Convenabil ambele forme sunt bioactive in tratarea hipertensiunii arteriale, angin pectoral i aritmii, ceea ce l face un drog cu adevarat versatil. . Dei, studii recente au artat c izomerul S-atenolol a fost gasit pentru a evita efectele secundare ocazionale de un ritm cardiac excesiv de redus, uneori ntlnit cu racemic.

1.3 PROPRIETI FARMACOLOGICE

Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: beta-blocante cardioselective. Atenololul este un blocant selectiv al receptorilor beta1 adrenergici (cardioselectiv), lipsit de aciune simpatomimetic intrinsec i aciune chinidinic. Principalele efecte ale atenololului sunt: antihipertensiv, antianginos i antiaritmic. Blocantele beta-adrenergice mpiedic efectul stimulant cardiac de tip beta1 provocat de excitaia simpatic sau de catecolaminele circulante. Acioneaz antagonist competitiv la nivelul receptorilor beta1-adrenergici de pe membrana celulei miocardice. Consecutiv, stimularea simpato-adrenergic nu mai produce creterea de AMPc, nici mrirea secundar a concentraiei intracelulare a ionilor de calciu , rspunztoare de aciunea inotrop pozitiv i de favorizarea automatismului sinusal i ectopic. Efectul antiaritmic se manifest la nivelul nodului sinusal i a nodului atrioventricular, unde scade automatismul, ncetinete conducerea i crete durata perioadei refractare. Efectul antianginos se manifest prin bradicardie i scderea forei contractile a miocardului. De asemenea, scade consumul miocardic de oxigen. Atenololul administrat n perioada postinfarct realizeaz o protecie miocardic, reducnd mortalitatea cardiac i riscul de recidiv a infarctulului. Cardioprotecia se datorete efectului antiaritmic(evitaritmiile ventriculare grave), efectului antiischemic cu prezervarea parial a miocardului i evitarea rupturii inimii, ca i efectului antitrombotic, datorat reducerii solicitrii mecanice a peretelui coronarelor i inhibiiei funciilor plachetare. Efectul antihipertensiv se manifest prin scderea presiunii arteriale sistemice, datorat scderii tonusului simpatic periferic prin aciune central, reducerii debitului cardiac i inhibrii eliberrii de renin. Proprieti farmacocinetice Dup administrarea pe cale oral, atenololul se absoarbe rapid. Biodisponibilitatea crete n cazul administrrii concomitente cu alimentele. Legarea de proteinele plasmatice este redus (sub 10%). Molecula de atenolol este hidrofil i ptrunde puin n LCR . Atenololul traverseaz bariera placentar i se regsete n sngele din cordonul ombilical, n concentraie superioar fa de cea din sngele matern. Atenololul se excret n laptele matern n concentraie mai mare dect cea din sngele matern. Este metabolizat n proporie mic la primul pasaj hepatic. Timpul de njumtire plasmatic este de 9 ore. Atenololul se excret exclusiv pe cale renal sub form neschimbat, de aceea este necesar ajustarea dozelor n caz de insuficien renal.

II Forma farmaceutica
2.1. DENUMIREA COMERCIAL A PRODUSULUI MEDICAMENTOS ATENOLOL Ozone 50 mg FORMA FARMACEUTIC Comprimate filmate 2.2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Atenolol 50 mg Un comprimat filmat conine atenolol 50 mg. Lista excipienilor Carbonat de magneziu, Amidon glicolat de sodiu, Lauril sulfat de sodiu, Dioxid de siliciu coloidal, Amidon de porumb, Stearat de magneziu, Hipromeloza, Dioxid de titan (E171), Galben amurg FCF (E110), Polietilenglicol 6000, Talc. 4. DATE CLINICE Indicaii terapeutice Atenolol Ozone este indicat n: - hipertensiune arterial; - profilaxia crizelor de angin pectoral (este de ales n angina cronic stabil); - infarct acut de miocard: tratament de nlocuire a atenololului administrat intravenos, tratament profilactic de lung durat dup infarct miocardic; - aritmii cardiace: tahicardie sinusal, tahiaritmii supraventriculare, aritmii ventriculare; este de ales n aritmiile de patogenie simpatoadrenergic Doze i mod de administrare
5

Hipertensiune arterial: tratamentul se ncepe cu 50 mg atenolol (un comprimat Atenolol Antibiotice 50 mg) o data pe zi, crescnd dup nevoie la intervale de 4-5 zile; doza uzual este de 100 mg atenolol (2 comprimate Atenolol Ozone 50 mg) o dat pe zi, de preferin dimineaa. Atenololul poate fi asociat cu alte antihipertensive de exemplu diuretice. Profilaxia crizelor de angin pectoral: doza uzual este de 50-100 mg atenolol (1-2 comprimate Atenolol Ozone 50 mg) o dat pe zi. La nevoie doza poate fi crescut la 200 mg atenolol (4 comprimate Atenolol Ozone 50 mg) pe zi. Infarct miocardic acut: tratamentul se iniiaz cu forme farmaceutice injectabile; administrarea oral de atenolol poate fi iniiat cu o doz de 50 mg atenolol (un comprimat Atenolol Antibiotice 50 mg), la 15 minute dup administrarea ultimei doze i.v., urmnd ca, 12 ore mai trziu, s fie administrat oral o alt doz de 50 mg atenolol. Dup 24 ore se poate continua terapia cu o doz zilnic de 100 mg atenolol (2 comprimate Atenolol Ozone 50 mg), administrat oral, n priz unic. Aritmii cardiace: doza uzual este de 50-100 mg atenolol (1-2 comprimate Atenolol Ozone 50 mg) pe zi. Pacieni cu insuficien renal: doza se ajusteaz n funcie de clearance-ul creatininei sau creatininemie. Copii: nu se recomand administrarea atenolol pentru c nu exist experien pediatric. Vrstnici: dozele se reduc n special la pacienii cu funcie renal afectat, n funcie de cleareance-ul creatininei. Comprimatele se administreaza oral, de preferin dimineaa n priz unic, cu o cantitate suficient de lichid. Dozele se pot ajusta n funcie de frecvena cardiac, care trebuie meninut la o valoare n jur de 60/minut. Contraindicaii - hipersensibilitate la atenolol sau la oricare dintre excipieni; - forme severe de astm bronic i bronhopneumopatie cronic obstructiv; - insuficien cardiac necontrolat terapeutic; - oc cardiogen i hipotensiune arterial marcat; - bloc atrio-ventricular de gradul II i III, chiar asimptomatic; - angina Prinzmetal (n monoterapie); - boala nodului sinusal; - bradicardie (< 45-50 bti/min); - fenomene de tip Raynaud i alte forme severe ale afeciunilor vasculospastice periferice;

- feocromocitom netratat; - antecedente de reacii anafilactice; - acidoz metabolic; - tratament concomitent cu sultoprid (un neuroleptic) sau floctafenin (un analgezic). Atenionri i precauii speciale pentru utilizare La pacienii cu angin pectoral tratamentul nu trebuie ntrerupt brusc (aceasta poate determina tulburri de ritm grave sau poate precipita un infarct miocardic acut); dozele se reduc treptat; dac este necesar, se introduce un alt antianginos n aceast perioad, pentru a evita agravarea anginei pectorale. Iniierea tratamentului cu beta-blocante 1-selective la pacienii cu forme uoare i moderate de astm bronic sau bronhopenumopatie cronic obstructiv trebuie facut cu doze mici. Se recomand efectuarea periodic a probelor funcionale respiratorii n timpul tratamentului. Dac apar crize de dispnee se pot administra medicamente bronhodilatatoare stimulante beta2-adrenergice. La pacienii cu insuficien cardiac controlat terapeutic, tratamentul trebuie iniiat cu doze mici, care pot fi crescute treptat sub supraveghere medical.n cazul apariiei bradicardiei simptomatice (< 55 bti/min), doza de atenolol trebuie redus. Datorit efectului dromotrop negativ, beta-blocantele se vor administra cu pruden la bolnavii cu bloc atrioventricular de gradul I. Beta-blocantele 1selective pot fi administrate la pacienii cu angin Prinzmetal, dar numai n asociere cu alte antianginoase. Administrarea beta-blocantelor 1selective la pacienii cu tulburri vasculospastice periferice impune pruden. La pacienii cu feocromocitom, naintea administrrii beta-blocantelor trebuie instituit tratament alfablocant, pentru a preveni riscul creterii tensiunii arteriale. La pacienii cu insuficien renal doza trebuie adaptat n funcie de clearance-ul creatininei. La iniierea tratamentului cu beta-blocante la pacienii cu psoriazis, trebuie s se aib n vedere c au fost semnalate cazuri de agravare a bolii n timpul tratamentului. La pacienii cu antecedente de reacii anafilactice severe, n special la substane de contrast iodate, precum i la cei aflai sub tratament de desensibilizare, administrarea betablocantelor poate constitui un factor agravant i are efect antagonist fa de adrenalin. Dei tratamentul cu beta-blocante micoreaz riscul aritmiilor, ischemiei miocardice i al salturilor hipertensive, n timpul anesteziei generale mpiedicarea reaciilor simpatoadrenergice compensatorii favorizeaz accidentele hipotensive. Atunci cnd tratamentul beta-blocant nu poate fi ntrerupt naintea anesteziei (de exemplu la bolnavii coronarieni), se recomand protejarea fa de predominena vagal prin administrarea de atropin; se vor evita anestezicele generale care deprim cordul. Se recomand informarea medicului anestezist dac pacientul se afl sub tratament cu beta-blocante. Dac se impune
7

ntreruperea acestui tratament, pentru refacerea rspunsului la catecolamine este suficient o pauz de 48 ore. In caz de tireotoxicoz beta-blocantele pot masca semnele cardiovasculare ale bolii. Atenololul poate masca simptomele hipoglicemiei, cum ar fi tahicardia, transpiraii, palpitaii. Sportivii trebuie atenionai c atenololul, ca i alte blocante beta-adrenergice, poate s determine o reacie pozitiv n cadrul testelor pentru controlul antidoping. Conine galben amurg. Poate provoca reacii alergice. Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Asocierea cu floctafenin este contraindicat; beta-blocantele inhib reaciile cardiovasculare compensatorii n cazul ocului sau hipotensiunii arteriale care pot fi produse de acest analgezic. Administrarea concomitent cu sultoprid este contraindicat, datorit riscului tulburrilor de ritm cardiac, care pot fi produse de acest neuroleptic (efect bradicardizant aditiv). Asocierea cu antiaritmice (amiodaron, propafenon, chinidin, disopiramid) poate determina tulburri de contractilitate, automatism i conductibilitate prin inhibarea mecanismelor simpatice. Beta-blocantele reduc reaciile compensatorii simpatice cardiovasculare n cazul asocierii cu anestezice halogenate. Administrarea concomitent cu blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil) crete risculdeprimrii miocardice; aceast asociere oblig la mult pruden i este contraindicat la bolnavii cu deficit de pomp cardiac, bradicardie marcat sau tulburri de conducere atrio-ventricular. Atenololul mrete efectul medicamentelor antihipertensive; pentru antihipertensivele centrale (metildopa, clonidin, rezerpin) crete efectul bradicardizant i de ncetinire a conducerii atrioventriculare. Glicozizii digitalici n asociaie cu beta-blocantele pot prelungi timpul de conducere atrio-ventricular.Antidepresivele triciclice, neurolepticele i baclofenul, administrate concomitent cu atenolol, cresc riscul hipotensiunii arteriale ortostatice. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) i glucocorticoizii reduc efectul antihipertensiv al atenololului prin favorizarea reteniei hidrosaline. 4 Asocierea cu insulin sau antidiabetice orale impune dozarea glicemiei, eventual ajustarea dozei de antidiabetic (reaciile hipoglicemice sunt crescute i prelungite, simptomele vegetative ale hipoglicemiei sunt mascate). Tratamentul cu beta-blocante trebuie ntrerupt, dac este posibil, naintea investigaiilor radiologice cu substane de contrast iodate datorit riscului reaciilor adverse severe. Cimetidina crete concentraia plasmatic a atenololului prin inhibarea metabolizrii hepatice a acestuia, mrind riscul reaciilor adverse (de exemplu bradicardie marcat).
8

Atenololul crete concentraia plasmatic a lidocainei prin diminuarea metabolizrii hepatice a acesteia, mrind riscul reaciilor adverse cardiace i neurologice. Compuii de magneziu, aluminiu i calciu scad absorbia digestiv a atenololului; se recomand un interval de 2-3 ore ntre administrarea acestor medicamente i atenolol. Sarcina i alptarea Atenololul traverseaz bariera feto-placentar. Nu au fost efectuate studii privind utilizarea atenololului n primul trimestru de sarcin i nu poate fi exclus posibilitatea afectrii fetale. Atenololul a fost utilizat sub supraveghere atent pentru tratamentul hipertensiunii arteriale n timpul ultimului trimestru de sarcin. Administrarea atenololului la femeile gravide pentru tratamentul hipertensiunii arteriale uoare i medii a fost asociat cu ntrzierea dezvoltrii intrauterine. De aceea, se impune evaluarea atent a raportului beneficiu terapeutic matern/risc potenial fetal n cazul administrrii atenololului la femeile care sunt, sau doresc s ramn gravide. Deoarece atenololul se excret n laptele matern, se va lua n considerare evitarea administrrii acestui medicament la femeile care alpteaz. Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Este puin probabil ca atenololul s influeneze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienii trebuie informai despre posibilitatea apariiei ameelii i a oboseli. Reacii adverse Atenololul este n general bine tolerat. Au fost raportate urmtoarele reacii adverse: Tulburri cardiace Frecvente: bradicardie, Rare: agravarea insuficienei cardiace, , Tulburri vasculare Frecvente: extremiti reci Rare: hipotensiune arterial ortostatic ce se poate asocia cu sincop, claudicaie intermitent, fenomen Raynaud Tulburri ale sistemului nervos Rare: ameeali, cefalee, parestezii; Tulburri psihice Mai puin frecvente: tulburri ale somnului Rare: modificri ale afectivitii, comaruri, confuzie, psihoze i halucinaii
9

Tulburri gastro-intestinale Frecvente: tulburri gastro-intestinale (grea, vrsturi, diaree); Rare: xerostomie Tulburri hepatobiliare Mai puin frecvente: creterea transaminazelor hepatice, Rare: cazuri de toxicitate hepatic, inclusiv colestaz intrahepatic5 Tulburri hematologice i limfatice Rare: purpur, trombocitopenie Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Rare: alopecie, xeroftalmie, reacii cutanate psoriaziforme, exacerbarea psoriazisului, erupii cutanate; Tulburri ale aparatului genital Rare: impoten; Tulburri ale sistemului imunitar: reacii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem i urticarie; Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Rare: bronhospam la pacienii cu astm bronic sau cu antecedente astmatice; Tulburri oculare Rare: modificarea acuiti vizuale Altele: oboseal, creterea titrului anticorpilor antinucleari Supradozaj Supradozajul cu atenololul determin bradicardie, ameeli, hipotensiune arterial, dispnee, cianoza extremitilor, lipotimie, convulsii. n cazul ingestiei recente se fac splturi gastrice i se administreaz crbune medicinal. Trebuie luat n considerare i hemodializa sau hemoperfuzia. Bradicardia excesiv poate fi tratat cu atropin 1-2 mg intravenos i/sau prin aplicarea unui pacemaker. Dac este necesar, aceasta poate fi urmat de 10 mg glucagon administrat intravenos. Dac este necesar, aceasta poate fi repetat sau urmat de o perfuzie cu glucagon n doz de 1-10 mg/or n funcie de rspuns. Dac nu apare nici un rspuns la glucagon sau dac nu exist glucagon, poate fi administrat un stimulent al receptorilor , cum este dobutamina n doz de 2,5-10 g/kg/minut n perfuzie intravenoas. Dobutamina, datorit efectului su inotrop pozitiv, poate fi folosit i n tratamentul hipotensiunii i al insuficienei cardiace acute. Este posibil ca aceste doze s fie inadecvate pentru nlturarea efectelor cardiace ale -blocrii dac supradozarea a fost exagerat. De aceea doza de dobutamin

10

trebuie crescut, dac este necesar, pentru a obine un rspuns adecvat n funcie de starea clinic a pacientului. Bronhospasmul poate fi n mod obinuit tratat cu bronhodilatatoare.

2.3 Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite

1. Flux tehnologic Cantarirea materiilor prime Cantarirea materiilor prime necesare fabricarii unui produs medicamentos ,se desfasoar astfel: Fiecare materie prima se aduce prin S.A.S. in aria de cntrire . Aici se verifica inscrip ionarea recipientului cu : o Denumirea materiei prime o Producatorul o Lotul o Data fabrica iei o Data expirarii o Afisarea statusului (etichetat cu eticheta verde- ACCEPTAT ) Materiile prime se aduc in aria de cntrire pe rand, se desprafuiesc si se intorc in depozitul de materii prime.

S.A.S si hota cu flux laminar Granulare umed Materiile prime cntrite se aduc in echipamentul pentru amestecare- malaxare (mixer granulator ), se amestec 20-30 min conform dosarului seriei de fabrica ie pentru fiecare produs , se malaxeaz cu liantul (solu ie alcoolica de PVC (povidona) ; solu ie aproasa de PVP )

11

Calibrarea granulei umede Granula umeda se trece prin calibrator folosind site conform dosarului pentru fiecare produs . Uscare Granula calibrata se introduce in uscator (uscator in pat fluidizat) si se porneste incalzirea .Temperatura de uscare este 35-40 C, durata este de aproximativ 4 ore pentru fiecare produs .

Calibrare granula uscata Granulatul uscat se trece pentru uniformizare prin calibrator (multi-MILL) folosind site conform dosarului . Pudrare -omogenizare Pentru ca un granulat sa poate fi folosit la urmatoarea etapa (comprimare) acesta trebuie amestecat cu lubrifianti , glisanti, expicienti de pudrare.
12

Se aduce granulatul uscat si calibrat in echipamenul pentru pudrare omogenizare (omogenizator V) si de adauga excipientii de pudrare (amidon de porumb , talc, stearat de magneziu )

Granula omogenizata si pudrata se cantareste si se preda in carantina de granula pudrata . Se solicita raportul de analiza interfazica pentru granula pudrata de la DEPARTAMENTUL DE CONTROL AL CALITATII .

Comprimare Comprimarea produsului medicamentos se efectueaza in camera de comprimare pe masina de comprimat rotativa, pe o granitura de 30 de poansoane . Operatorul de la faza de comprimare verifica in timpul procesului masa medie si individuala a comprimatului, prin cantarirea a 20 de comprimate la intervale de 2 ore . Se inregistreaza toate comprimatele cu valorile corespunzatoare in dosarul seriei de fabricatie pentru fiecare produs in parte . La sfarsitul operatiei de comprimare , componentele vrac se cantaresc si se introduc in carantina de comprimate .

13

Se solicita raportul de analiza de la DEPARTAMENTUL DE CONTROL AL CALITATII . Dupa sosirea raportului de analiza pentru comprimatele vrac se trece la urmatoarea etapa a fluxului tehnologic Ambalarea primara (blissterizare). Operatia se efectueaza pe echipamentul de ambalare in blisster folosind folie de aluminiu si PVC . In timpul acestui proces operatorul si controlorul efectueaza verificari (forma, alveole, integritate, imprimare folie aluminiu, inscriptionare corecta lot , data de fabricatie /expirare, nr. de comprimate /capsule de pe blisster , taierea blissterelor ).

14

Din doua in doua ora laboratorul pentru controlul calitatii efecteaza controlul etanseitatii blissterelor .La incheierea operatiei blissterele merg in carantina pentru blisstere sau in aria pentru ambalare secundara . Ambalara secundara se poate face automat sau manual . Consta in introducerea produsului (blisster sau tub ) impreuna cu prospectul in pliantul din carton corect inscriptionat .Se ataseaza la dosarul fiecarui produs monstre din pliant, prospect, folie de aluminiu. In timpul procesului de ambalare sedundara se fac verificari de catre seful de sectie si DEPARTAMENTUL DE CONTROL AL CALITATII . Produsul finit este transferat pe bon de livrare in canatina pentru produse finite in asteptarea documentelor de calitate. Dupa obtinerea lor urmeaza eliberarea pe piata . 2. Laborator Microbiologic si Fizico Chimic Controlul microbiologic se face doar pentru produsul finit, si se efectueaza teste pentru a determina contaminarea cu : Bacterii nepatogene E. coli Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Sallmonela sp. Candida albicans In functie de testul efectuat pot fi necesare etape de preimbogatire si de imbogatire inaintea izolarii efective. Pentru controlul micobiologic al produsului Aciclovir crema se realizeaza pentru bacteriii nepatogene, patogeni si fungi. Mediile necesare sunt TSA (tripton soy agar) pentru bacterii nepatogene, TSB (tripton soy broth) pentru imbogatire pentru patogeni si Sabouraud pentru fungi. Se incubeaza 24 h la 30-35 C bacteriile si 5 zile la 25-30 C fungi.
15

Dupa 24 h se verifica rezultatele pentru bacteria si se face izolarea din mediul TSB pentru patogeni. Patogenii verificati pentru Aciclovir sunt Pseudomonas si Staphylococcus, primul izolandu-se pe mediu cetrimid agar (se incubeaza 18-72h la 30-35 C) iar cel de-al doilea pe mediu mannitol salt agar (se incubeaza 18-72h la 30-35 C). Patogenii trebuie sa fie absenti, numarul total de mo aerobe viabile admis este de max 10 ufc/g.
2

Controlul fizico-chimic de-a lungul fluxului tehnologic pentru comprimate se realizeaza pentru: Granula pudrata presupune controlarea: o Omogenitatii granule (continut de substanta active procentual) o Umiditatii (<2%) Comprimatele vrac: o Friabilitate (max. 1%) o Rezistenta la rupere; o Dezagregare (pt comprimate simple, max 15 min); o Masa medie si masa individuala (uniformitatea masei) Ambalare primara o Etanseitatea blissterelor Ambalare secundara o Analiza complete a produsului finit cu toti parametrii din specificatie (se elibereaza buletin de analiza si certificate de calitate)

16

Aparat HPLC

Spectofotometru

17

Cap IV Controlul calitii comprimatelor

Ca i n cazul altor forme farmaceutice se efectueaz un control de calitate n timpul fabricaiei. Acesta const n: - controlul asupra materiei prime (identificarea i controlul puritii substanelor active i auxiliare, determinarea proprietilor fizice i mecanice, n special a formei cristaline i a coninutului n pulbere); - controlul n fazele intermediare (asupra granulatelor: omogenitate, coninut n umiditate, fluiditate); - controlul asupra comprimatelor, n timpul fabricaiei se face pentru a se verifica dac maina nu se deregleaz n timpul lucrurlui. De obicei se verific, pe probe luate periodic, duritatea, diametrul, grosimea i masa comprimatelor. Controlul calitii comprimatelor finite Probele la care sunt supuse comprimatele urmresc determinarea principalelor caracteristici prin control: 1. organoleptic (prin care se apreciaz aspectul, forma, culoarea, gustul, mirosul); 2. fizic (prin care se stabilesc dimensiunile, uniformitatea masei, rezistena mecanic, dezagregarea); 3. chimic (prin care se determin dizolvarea, se face identificarea i dozarea substanelor active) i 4. microbiologic (determinarea ncrcturii microbiene i fungice). I. Controlul organoleptic a) Conform FR comprimatele neacoperite au form de discuri ialte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafaa plan sau convex, gustul, mirosul i culoarea caracteristice substanelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite semne (sayturi, inscripionri). b) Comprimatele obinute din pulberi de origine vegetal sau animal i comprimatele cu aciune prelungit pot prezenta pigmentri sau particule diferit colorate dar repartizate uniform. c) Comprimatele acoperite au de asemenea form de discuri sau alte forme, aspect uniform, fr pete, suprafa plan sau convex, continu, de obicei lucioas; sunt albe sau colorate i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri. Omogenitatea suprafeei comprimatelor d indicaii asupra uniformitii dispersrii i respectiv asupra acoperirii uniforme. Omogenitatea se poate observa cu ochiul liber sau cu lupa. Schimbarea aspectului poate da indicaii asupra unor eventuale modificri petrecute n timp. Se recomand examinarea comprimatelor i dup ce au fost rupte, putndu-se astfel observa unele degradri ale comprimatelor, nedecelabile de la exterior. II. Controlul fizic a) Dimensiunile comprimatelor Diametrul i grosimea comprimatelor variaz n funcie de coninutul n substana activ i de modul de folosire a preparatului. Grosimea se determin i n timpul produciei, orice mas i grosime indicnd o presare diferit a materialului i deci un mers neregulat al mainii. La o main bine reglat diferenele de grosime nu depesc 1-1,5 %. Dimensiunile se determin cu ajutorul ublerului (instrument de msurat compus dintro rigl gradat care are la un capt un bra fix perpendicular pe ea i pe care poate aluneca o
18

pies care poart un al doilea bra paralel cu primul. Msurarea se face prinznd comprimatul ntre cele dou brae. Pentru comprimatele cu suprafee convexe se mai poate determina grosimea la centru i pe margini precum i raza de curbur (n special pentru nuclee). De obicei exist un raport ntre grosime i diametrul tabletei, optim fiind cel de 1:2. Tabletele cu diametru mai mare se nghit mai greu nefracionate i au o rezisten mecanic mai mic dect cele cu aceiai mas dar cu diametru mai mic. 2) Uniformitatea masei n cursul fabricaiei, evaluarea statistic a masei medii este un mijloc eficace de a verifica funcionarea regulat a mainii de comprimat. Pe lng faptul c asigur o dozare corect a substanei active, uniformitatea masei permite o condiionare (ambalare) automat a produsului. Conform FR, pentru determinarea uniformitii masei se cntresc 20 de comprimate i se face media, apoi aceleai comprimate se cntresc individual. Fa de masa medie calculat, masa individual poate s prezinte abateri procentuale care variaz n funcie de masa medie de la +/- 10 % (pentru comprimate de pn la 150 mg) la +/- 5 % (pentru comprimate de 300 mg i mai mari). Pentru dou din cele 20 de comprimate se admit variaii odat i jumtate mai mari ca pentru celelalte. Pentru comprimatele acoperite cu zahr sunt aceleai exigene FR X face precizarea c dac nu se prevede altfel, comrpimatele acoperite cu pelicule (filmate), trebuie s ndeplineasc aceleai condiii. De obicei variaiile tolerate de farmacopei sunt mai mari dect cele care se gsesc n mod normal, dac fabricaia se face corect i este bine supravegheat. 3) Rezistena comprimatelor Aceast proprietate este determinat de caracteristicile fizice ale comprimatelor, respectiv de coeziunea realizat n timpul comprimrii. Comprimatele trebuie s aibe o coeziune suficient pentru a-i pstra integritatea la manipulrile din timpul fabricaiei, ambalrii, transportului sau stocrii i utilizrii. Expresia "rezisten suficient" sugereaz c aceast caracteristic nu poate depi anumite limite deoarece ar fi compromise proprietile de dezagregare ale comprimatului, cedarea substanei active i deci nsi eficacitatea produsului. Indicaiile farmacopeelor asurpa rezistenei mecanice sunt n general vagi i imprecise. FR X nu face nici o meniune n acest sens i n general farmacopeele nu prevd probe normate pentru aprecierea acestei proprieti. Rezistena mecanic a comprimatelor se stabilete prin dou ncercri: - rezistena la rupere (la presiune) i - rezistena la frecare. a) Rezistena la rupere sau duritatea se poate aprecia subiectiv i empiric prin ruperea tabletei ntre degete (o persoan cu experien poate aprecia cnd comprimatele au rezisten necorespunztoare) sau prin lsarea comprimatului s cad de la aproximativ 1 m nlime pe duumea sau pe alt suprafa plan. O rezisten satisfctoare nu trebuie s permit spargerea comprimatului prin cdere liber. n laboratoare de control se folosesc aparate speciale care dau presiunea minim necesar pentru a sparge un comprimat. Pentru aceasta comprimatul se aeaz pe un suport i asupra lui acioneaz progresiv o for de presiune rezultat sub aciunea: fie a unei greuti variabile (aparate cu greutate tip Erweka), fie a unui resort cu urub (aparat cu resort tip Monsaut) sau a unui piston pneumatic (dispozitiv tip Shong Cobb) (C):

19

Presiunea la care este supus comprimatul din direcie radial (cel mai frecvent) sau perpendicular pe suprafa (pe grosime), crete treptat pn la ruperea acestuia, cnd aparatul se oprete automat i se citete presiunea pe o scal gradat. Indiferent cu ce aparat se face msurarea, rezultatele sunt reproductibile, dar fiecare aparat de cifre diferite pentru acelai tip de comprimat. n general, valorile citite la aparatele cu presiune pneumatic sunt o dat i jumtate mai mari dect cele obinute la aparatele cu resort, care la rndul lor au valori duble fa de cele citite la aparatele cu greuti (tip Erweka). Pe o arj de comprimate, diferenele n ceea ce privete rezistena mecanic trebuie s fie minime, iar n ceea ce privete valoarea medie, ea poate varia funcie de formulare, de mrime, de raportul dintre diametru i grosimea comprimatului sau de metoda folosit pentru obinerea comprimatului (granularea umed sau uscat ori comprimare direct), dar nu trebuie s fie prea mic (sub 1 Kg) dup unii autori sub 3-4 Kg i nici prea mare (de peste 10 Kg, cu unele excepii cum ar fi comprimatele de supt). b) Rezisten la frecare (la eroziune, la abraziune, la uzur) denimit i friabilitatea este o prob de control care de asemenea d indicaii privind rezistena mecanic a comprimatelor. Pentru determinare, comprimatele sunt introduse ntr-un aparat care le supune frecrilor i cderilor un anumit timp. n timpul ncercrii comprimatele nu trebuie s se rup dar se pot eroda pe margini. Comprimatele sunt cntrite nainte i dup ncercare i se stabiete astfel pierderea prin frecare produs n timpul micrii. Exist o limit maxim a pierderii (1 %, dup unii autori 0,8 %), peste care rezistena la uzur a comprimatelor devine nesatisfctoare riscnd s nu suporte manipulrile n timpul condiionrii, transportului, depozitrii. Pentru determinri se folosete fie friabilatorul Roche (o tob rotativ n care rostogolirea i cderea comprimatelor este realizat de un montant arcuit (o spatul recurbat) fie aparatul Erweka tip TAP, de asemenea o tob rotativ, pe pereii creia sunt ataate o serie de palete nclinate, care ridic comprimatele pn la o anumit nlime, de unde se rostogolesc. n ambele cazuri se ia de obicei un anumit numr de comprimate pentru ncercare, se imprim o anumit vitez unghiular a tobei (un numr de rotaii pe minut) i se respect o durat a acionrii aparatului. Aceti parametri pot fi variai n funcie de tipul i mrimea aparatului. Dezagregarea este o prob de control deosebit de important, prevzut i n farmacopee. Conform FR X, prin testul de dezagregare se determin timpul necesar transformrii comprimatelor n particule fine atunci cnd sunt introduse ntr-un mediu lichid n condiii de lucru specifice. Pentru a reproduce ct mai fidel comportarea comprimatelor n organism se urmrete ca proba pentru controlul timpului de dezagregare s imite pe ct posibil condiiile din tubul digestiv, lucru dificil de realizat, ceea ce explic i numrul mare de aparate concepute pentru acest test. n FR X sunt date dou metode pentru dezagregare: o metod care folosete un dispozitiv cu sit i agitare mecanic (met. A) i o metod care folosete un dispozitiv fr sit i cu agitare manual intermitent (met.B). Aparatul pentru metoda A este constituit din 6 tuburi de sticl cu anumit lungime i diametru, meninute n poziie vertical prin 2 plci din material plastic transparent prevzute cu 6 orificii egal distanate ntre ele i de centrul aparatului. Sub placa infer. se gsete o reea de sit metalic inoxidabil cu ochi de 2 mrimi diametru. O tije metalic face legtura cu un
20

sistem mecanic de mucare alternativ veritcal cu o anumit amplitudine i cu o frecven de 30 ridicri i coborri pe minut. Fiecare tub de sticl este prevzut cu un disc mobil din material plastic cu o anumit densitate specific i cu o animit form, care se aeaz peste comprimatul introdus n tubul de sticl nainte de scufundare ntr-un vas de sticl cu ap termostatat la 370C 20C. Aparatul se pune n funciune iar dup trecerea timpului prevzut n monografia respectiv dispozitivul se scoate din lichid iar testul se consider corespunztor cnd nu mai exist nici un reziduu pe sita metalic a dispozitivului sau dac reziduu rmas este constituit dintr-o mas moale, fr nucleu palpabil sau din fragmente formate din nveliul comprimatelor acoperite. Dac rezultatul este necorespunztor, testul se repet pe nc 6 comprimate, fr a mai folosi discurile. Proba analizat este corespunztoare dac cele 6 comprimate se dezagreg n timpul prevzut. Metoda B. ntr-un vas conic de 100 ml, care conine 50 ml ap la 370C 20C se introduce un comprimat i vasul se agit prin uoar rotire de 2 ori pe minut. Dup trecerea timpului prevzut n monografia respectiv se admite s rmn n vas un nucleu care la uoar apsare cu o baghet aplatizat se disperseaz. Determinarea se identific pe nc 5 comprimate. n cazul comprimatelor efervescente se folosete numai aceast metod i vasul nu se agit n timp. Aceleai teste (A i B) se recomand i pentru capsule gelationase, capsule amilacee numai testul B. Un aparat de dezagregare mult folosit este aparatul Erweka VZ 4 - aparat cu sit i agitare mecanic pendular. Comprimatele sunt introduse ntr-un coule, se imprim micarea (9 scurte una cu ampl.) al crui fund este constituit dintr-o sit cu ochiuri de 2 mm. Acesta este scufundat n lichid termostatat iar n momentul desfacerii tuturor celor 6 comprimate aparatul se operete automat citindu-se timpul. Conform FR: Comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege n ap n cel mult 15' dac nu se prevede altfel. Comprimatele acoperite trebuie s se dezagrege n soluie adic de pepsin n cel mult 1 or da nu se prevede altfel. Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n pepsin sol.acid n 2 ore, dac nu se prevede altfel I trebuie s se dezagrege n pancreatin sol.alcalin n cel mult o or dac nu se prevede altfel. Comprimatele efervescente trebuie s se dezagrege sau s se disperseze n ap, cu efervescen n cel mult 5' (prin metoda B) fr agitare. III. Controlul chimic O alt prob care se efectueaz numai pentru anumite comprimate (atunci cnd n monografia respectiv este indicat acest lucru) este testul de dizolvare. Acest test este necesar mai ales n cazul unei noi formulri deoarece dezagregarea este o condiie general necesar dar nu suficient pentru eliberarea sa, care nu poate fi absorbit dect dup dizolvare. Prin testul de dizolvare prevzut n FR se stabilete cantitatea de substan activ dizolvat dintr-o f.form farmaceutic solid cu administrare oral ntr-un anumit timp. Testul de dizolvare este o prob orientativ, el nu reflect cu exactitate biodisponibilitatea substanei active n organism. Pentru aprecierea cu exactitate a biodisponibilitii este necesar s se determine concentraia de substan activ din plasm i s se traseze curba variaiei acesteia n timp, aria de sub C indicnd adevrata biodisponibilitate.

21

n FR X sunt descrise 2 aparate: aparatul cu coule rotativ n care se plaseaz comprimatul. Couleul form.p.infer. a unei tije metalice verticale ce se rotete cu o vitez uniform i fr oscilaii prin cuplarea la p.mecanic a aparatului. Couleul are p.infer.sub f. de sit metalic din oel inoxidabil cu ochi de 420 m dac nu se prevede altfel. Couleul este scufundat ntr-un vas cel cu fund emisferic cu capacitate de 1000 ml din sticl cu capac i orificiu central pentru trecerea tijei i alte orificii colaterale pentru introducerea termomentului i a dispozitivului de prelevare a probei. Pe toat durata determinrii temperatura este meninut la 370C 20C printr-o baie termostatat. Un aparat identic prevzut de FR are agitator prevzut cu o palet ce se rotete n partea inferioar a vasului cilindric cu fundul emisferic la o anumit distan de acesta. n cel resp. se introduce direct comprimatul. La anumite intervale de timp se iau probe se filtreaz prin filtru cu pori cu diamentrul de aprox. 1 m pentru a nu se reine din substana activ i se determin cantitatea de substan activ dizolvat conform prevederilor din monografia respectiv. Prin ac. test se poate aprecia mai bine biodisponibilitatea preparatului dei nu se realizeaz condiiile de dizolvare n organism, condiii care variaz mult de la individ la individ. n tub drj micrile sunt relativ lente de aceea este preferabil s se fac o agitare lent pentru a se apropia de condiiile in vivo. n diferite aparate i procedee pentru determinarea vitezei de dizolvare ca de altfel i pentru aprecierea vitezei de dezagregare exist o serie de factori (naturali i vol atil solventului, gradul, tipul i uniformitatea agitrii, forma vasului) care por influena rezultatele. Determinrile vitezei de dizolvare pot fi completate cu controlul absorbiei sau difuziuni in vitro, prin straturi de lichide lipofile, de filme lipidice sau de segmente izolate de stomac sau intestin. Exist deosebiri tehnice de perfuzare gastro-intestinal pe animale vii. Identificarea i dozarea substanei active din comprimate se realizeaz conform FR dup ce substana activ s-a extras din masa comprimatului. Substana activ se determin dac nu se prevede altfel pe cantitatea de pulbere indicat n monografia din pulberizarea a 20 cpr. crora li s-a determinat n prealabil masa medie. Funcie de cantitatea prevzut se admit anumite limite 1 dependent de coninutul n substan activ. IV. Control bacteriologic al comprimatelor nu intr n condiiile de calitate prevzute de farmacopei. Totui problema posibilei infectri a comprimatelor trebuie examinat cu mult atenie, fie c este vorba de comprimatele care se nghit, fie c este vorba de comrpimatele care acioneaz pe mucoase (bucal, vaginal). Cele care acioneaz n esuturi (cpr. pentru implante) sau din care se prepar soluii injectabile (comprimate hipodermice) trebuie s fie complet sterile. Ct privete comprimatele per orale sau cele cu aciune local, nu se cere absena microorganismelor vii, dac evident acestea sunt saprofite i n numr mic. n condiii obinuite, comprimatele nu conin germeni patogeni. Totui au fost puse n eviden cazuri de infectri cu Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli sau Coli bacili. n timpul granulrii i uscrii prelungite la 400C se pot crea condiii favorabile dezvoltrii bacteriilor. Microorganismele pot proveni din unele materii prime, n special din adjuvani (amidon). Pentru a evita riscurile producerii i furnizrii unor comprimate care conin germeni patogeni sau virusuri, trebuie ca fabricaia s se execute n condiii de igien, s se fac controlul bacteriologic al materiei prime i s se verifice microbiologic produsele finite. O atenie deosebit se va acorda strii de sntate i igienei personalului.

22

Se recomand ca n comprimate s fie complet abseni germenii aerobi i anaerobi, saprofii s nu depeasc 10000/gr. (n mod normal numrul lor este 100 germeni/gr.) iar nr. de germeni nepatogeni din flora fecal s fie sub 10/gr. n anumite condiii (umiditate, substane active i excipieni favorabili) se pot dezvolta fungi. Pentru remedierea acestui defect se pot aduga nipaesteri n proporie de 0,20 %.

V Reguli de buna practica de fabricatie a comprimatelor filmate

Aceste reguli de buna practica au fost aprobate prin Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 905/ 2006, care transpune Directiva Comisiei Europene 2003/ 94/ CE privind Principiile si liniile directoare de buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica. In conformitate cu aceste norme, fabricantul trebuie sa se asigure ca operatiile de fabricatie sunt realizate in acord cu buna practica de fabricatie si cu autorizatia de fabricatie. Fabricantul trebuie sa se asigure ca toate operatiile de fabricatie efectuate pentru un medicament autorizat de punere pe piata sunt realizate in acord cu informatiile furnizate in dosarul de autorizare de punere pe piata care a fost acceptat de Agentia Nationala a Medicamentului. Producatorul de medicamente trebuie sa-si revizuiasca in mod regulat procesele de fabricatie, din perspectiva progreselor stiintifice si tehnice si a dezvoltarii medicamentului pentru investigatie clinica. De asemenea, trebuie sa stabileasca si sa implementeze un sistem eficient de asigurare a calitatii in domeniul farmaceutic, care sa implice participarea activa a conducerii si a personalului din diferitele departamente. Personalul trebuie sa beneficieze de instruire initiala si continua, a carei eficienta trebuie sa fie verificata si care sa includa teoria si aplicatiile conceptului de asigurare a calitatii si de buna practica de fabricatie si, cand este cazul, cerinte speciale pentru fabricatia medicamentelor pentru investigatie clinica. Fabricantul trebuie sa stabileasca si sa mentina un sistem de documentatie bazat pe specificatii, formule de fabricatie si instructiuni de procesare si ambalare, proceduri si inregistrari care sa acopere diversele operatii de fabricatie care sunt realizate. Documentatia seriei unui medicament pentru investigatie clinica trebuie sa fie pastrata cel putin 5 ani dupa incheierea sau oprirea oficiala a ultimului studiu clinic in care a fost utilizata seria respectiva; sponsorul sau detinatorul autorizatiei de punere pe piata, daca este diferit, este responsabil de asigurarea faptului ca inregistrarile sunt pastrate conform cerintelor pentru autorizarea de punere pe piata, in acord cu Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 906/ 2006 pentru aprobarea Normelor si protocoalelor analitice, farmaco - toxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor. Trebuie pastrate probe din fiecare serie de produs finit timp de cel putin un an dupa data de expirare. In cazul medicamentelor pentru investigatie clinica, trebuie pastrate probe suficiente din fiecare serie de produs vrac si din materialele de ambalare cheie utilizate pentru fiecare serie de produs finit, timp de cel putin 2 ani de la incheierea sau oprirea oficiala a ultimului studiu clinic in care a fost utilizata seria, alegandu-se perioada cea mai lunga. Fabricantul trebuie sa stabileasca si sa mentina un sistem de control al calitatii, condus de o persoana care are calificarile necesare si care este independenta fata de productie.

23

Fabricantul care nu respecta regulile de buna practica de fabricatie poate fi sanctionat cu amenda de la 5.000 lei la 10.000 lei, in conditiile articolului 836, alineat 1, litera d) din Legea nr. 95/ 2006. De asemenea, contrafacerea sau punerea in circulatie de medicamente fara respectarea dispozitiilor cuprinse in Titlul XVII Medicamentul din Legea nr. 95/ 2006, constituie infractiune, in conformitate cu prevederile articolului 834 din Legea nr. 95/ 2006 si se pedepseste cu inchisoare de la 3 luni la 3 ani. Daca medicamentele contrafacute sau puse in circulatie fara respectarea prevederilor prezentului titlu sunt vatamatoare sanatatii, fapta se pedepseste cu inchisoare de la un an la 8 ani. Daca vreuna dintre faptele anterior descrise au avut ca urmare imbolnavirea sau agrava rea bolii unei persoane, pedeapsa este inchisoarea de la 2 ani la 8 ani, iar daca a avut ca urmare decesul, pedeapsa este inchisoarea de la 5 ani la 15 ani.

blocante selective Atenolol,

hythtyhthfgtrtrtrtytytrghtyhh 24

bibliografie dfhrdgrgbvbgff

Metoprolg

thrghgtrhthyhy

ol Bibliografie
Tratat de farmacologie Aurelia nicoleta cristea http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_462_31.12.07.pdf?anmOrder=Sorter_cod_atc &anmPage=1389&ID=2607 http://books.google.ro/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA203&dq=atenolol+sy nthesis&hl=ro&sa=X&ei=2zjwUITHBMHa0QX1qIGwCg&ved=0CDEQ6AEw AQ#v=onepage&q=atenolol%20synthesis&f=false http://www.pharma-business.ro/juridic/reguli-de-buna-practica-in-domeniulfarmaceutic-continuare.html http://www.drugsyn.org/Atenolol.htm http://homepage.ntlworld.com/ http://www.biotehgen.eu

(Betaloc,

25