Anticolinesterazice

(Inhibitori de colinesteraza)

Sunt reprezentate de medicamente de inhibă acetilcolinesteraza şi colinesterazele

serice.
Determină acumularea acetilcolinei endogene augmentând efectele stimulării
structurilor colinergice şi potenţează efectele acetilcolinei după administrare exogenă.
Efectele lor sunt evidente pe ţesuturile cu receptori colinergici.
Au atât efecte M-colinomimetice şi N-colinomimetice. Administrate îndelungat
determină toleranţă la efectele muscarinice.
La doze mari au efecte paralizante pe sinapsele colinergice.
Se clasifică în funcţie de viteza de inactivare a colinesterazelor în:
a. inhibitori reversibili (minute, ore);
b. inhibitori ireversibili (zile, săptămâni; de fapt este necesară biosinteza de novo a
enzimei).
În funcţie de structura chimică sunt:
a. derivaţi de amoniu (sau bisamoniu) cuaternar;
b. esteri carbamici ce conţin şi grupări de amoniu cuaternar;
c. esteri ai acidului fosforic (compuşi organofosforici).
Mecanism de acţiune
Ambele tipuri de colinesteraze au centrul activ constituit din 2 arii (centri,
subcentri) :
- centrul anionic (locul)
- centrul esterazic
Centrul anionic leagă azotul cuaternar al acetilcolinei, iar centrul esterazic
gruparea acetat.
Legarea de centrul anionic este reversibilă. Legarea de centrul esterazic este
covalentă.
Diverşii inhibitori ai colinesterazelor se leagă de unul sau de ambii centri:
a. Edrofoniul se ataşează reversibil de centrul anionic. Are efecte de scurtă durată.
b. Neostigmina şi ceilalţi esteri carbamici având în structură şi grupări de amoniu
cuaternar se leagă atât de centrul anionic cât şi de cel esterazic. Idem fizostigmina.
c. Esterii fosforici se leagă de centrul esterazic.
d. Esterii fosforici cu grupări de amoniu cuaternar (ecotiofat) se leagă de ambii
centri.

Inhibitori reversibili
Edrofoniu (Tensilon®)
- acţiune rapidă, durată scurtă (10 minute)
- predilecţie pentru placa motorie
- acţiune proprie de stimulare a receptorilor N de la acest nivel
- utilizat în :
- decurarizare (curarizante antidepolarizante)
 - scop diagnostic pentru testarea blocajului mixt
- scop diagnostic pentru diferenţierea crizei colinergice de criza
miastenică în miastenia gravis
- în scop diagnostic şi terapia miasteniei gravis
- (aritmii supraventriculare)

Inhibitori reversibili cu structură carbamică.

- acţiune de durată de câteva ore
- utilizări terapeutice în:
- glaucom cronic simplu (mai rar şi cu prudenţă în glaucomul acut)
- hipotonii şi atonii intestinale funcţionale (fără obstacol)
- hipotonii ale vezicii urinare
- decurarizare (după curarizante antidepolarizante)
- miastenia gravis
- deficienţe cognitive (demenţe)
- derivaţii de amoniu cuaternar au efecte periferice (nu pătrund în SNC)
- efectele adverse: muscarinice (hipersecreţii pe glande exocrine, bronhospasm,
hiperperistaltism), mai rar nicotinice;
- la supradozare efectele muscarinice antagonizate de atropină. În schimb sunt
ineficace reactivatorii colinesterazelor (oxime);
- pe lângă medicamentele ce inhibă colinesterazele, există şi insecticide (carbaril)
din grupa carbamaţilor.

Efecte. În general efecte mai pronunţate pe receptorii muscarinici şi pe receptorii

N din joncţiunea neuro-musculară.

Ambenoniu (MytelaseR) se utilizează în tratamentul miasteniei gravis.

Galantamina (NivalinR) alcaloid din Galanthus woronowii şi G. nivalis.
Utilizată:
- decurarizare
- miastenia gravis
- (glaucom)
- distrofii musculare, sechele după poliomielită
- enuresis nocturn
- boala Alzheimer

Fizostigmina . Alcaloid din Physostigma venenosum. Primul anticolinesterazic

utilizat. Penetrează în sistemul nervos central. Efecte importante pe ochi şi SNC. Efecte
cardiovasculare variabile. Efecte mai reduse pe musculatura striată. Se utilizează în:
- glaucom cronic (local) (0,25 – 0,5 – 1%);
- intoxicaţii (supradozări) cu M-colinolitice (atropină dar şi antidepresine
triciclice);
- (eventual:
- boala Alzheimer
- scleroză laterală amiotrofică
- sindromul ticurilor (Gilles de la Tourette)

2
 Indice terapeutic relativ mic.

Neostigmina (Prostigmina, Neoezerina, Miostin® cpr. 0,015 g şi f. 0,5 mg)

Carbamat, derivat de amoniu cuaternar. Absorbţie orală redusă, nu pătrunde în
s.n.c. şi în ochi.
Efecte mai exprimate pe placa motorie, pe tractul digestiv şi aparatul urinar.
Indicaţii terapeutice
- atonii şi hipotonii intestinale (ileus paralitic) (contraindicaţii: obstrucţii,
fenomene inflamatorii)
- atonii şi hipotonii vezicale (postoperatorii, portpartum)
- decurarizare (curarizante antidepolarizante) (contraindicaţii acidoză gazoasă –
aritmii cardiace)
- miastenia gravis (efectele muscarinice pot fi antagonizate prin atropină)

Piridostigmina (Mestinon®)
- acţiune mai slabă, dar de durată mai lungă
- se indică în:
- miastenia gravis
- decurarizare
- (atonii şi hipoatonii intestinale)
- profilaxia intoxicaţiei cu organofosforice
Distigmina
Similar cu neostigmina şi piridostigmina.
Demecariu (bromură) (Humorsol – sol. 0,125 %, 0,25 % (colire))
- acţiune preferenţială pe acetilcolinesterază
- se recomandă local în oftalmologie
- acţiune de lungă durată
- creşte permeabilitatea capilară cu creşterea tranzitorie a presiunii
intraoculare
Indicaţii
- glaucom cronic simplu (cu unghi deschis)
- esotropie acomodativă (strabism covergent)
Contraindicaţii
- inflamaţii acute uveale

Efecte adverse
- creşterea presiunii intraoculare
- chisturi iriene
- îngroşarea corneei
- opacităţi în cristalin

Hexafluoreniu (Milaxen®) inhibă specific colinesterazele.

Tacrina (Cognex®) – utilizată în tratamentul bolii Alzheimer. Ameliorare

tranzitorie
Hepatotoxică (creşte ALAT şi bilirubinemia)

3
 Inhibitori ireversibili
Reprezentaţi de esteri organici ai acidului fosforic.
Inhibă pe lângă colinesteraze şi alte esteraze.
Majoritatea sunt liposolubili şi volatili.
Toxicitatea deosebit de exprimată.
Concepuţi ca:
- substanţe toxice de luptă (“gaze” de luptă)
- insecticide
- (câteva dintre ele, mai puţin toxice, utilizate local în oftalmologie)
Reprezentanţi
Sarin, Soman, Tabun (“gaze de luptă“)
Fention (Fenthion), Paration, Malation (insecticide)
Paration şi malation – tioesteri, necesită activare la paraoxon şi malaoxon (la
insecte).
Paration toxic pentru insecte şi mamifere.
Malationul mai puţin toxic, poate fi detoxificat relativ eficient la păsări şi
mamifere.
Diiozopropilfluofosfat (Izofluorofat, Fluostigmina, Diflos, Floropryl®, sol.0,025 %)
- local, de lungă durată, în glaucom

Ecotiofat (Phospholin)
- deosebit de toxic
- hidrosolubil
- se leagă de centrii esterazic şi anionic; nu este reactivabil prin oxime
- se aplică local în tratamentul glaucomului
Cronic:
- efect de lungă durată
- poate produce chisturi iriene
- contraindicat în procese inflamatorii ale polului anterior al ochiului

Intoxicaţia acută cu organofosforice.

- forme clinice variate: supraacută, acută cronică
- accidentală (agricultură, ocupaţii casnice)
- se manifestă prin:
-excitaţie colinergică: bradicardie, bronhospasm, hipersecreţie bronşică,
hipersudoraţie, exagerarea secreţiilor digestive, hipermotilitate digestivă, mioză
punctiformă,
- stimulare colinergică iniţială(fasciculaţii şi contracţii musculare), urmată
de paralizia musculaturii striate;
- stimulare pe sistemul nervos central; frecvent convulsii, urmate de
depresie marcată şi comă;
la om moartea se produce de obicei prin insuficienţă respiratorie.
Statele industrializate dar şi alte ţări cu potenţial militar stochează şi în prezent compuşi
organofosforici ca mijloace de luptă, deşi sunt interzise prin Convenţia de la Geneva. Depozitele mondiale
actuale ar fi de peste 200.000 de tone. Au fost testaţi pe animale şi voluntari, dar nici una din marile puteri

4
nu le-au folosit vre-odată în război. În schimb Irakul a lansat aceste gaze toxice asupra trupelor iraniene în
războiul din anii 80, iar în 1988 au fost zeci de mii de victime după folosirea lor de aceiaşi irakieni asupra
propriei populaţii kurde. În scop terorist, la Matsumoto, în Japonia, după folosirea sarinului a murit o
singură persoană, în schimb un atac terorist repetat în metroul din Tokio a dus la decesul câtorva zeci de
persoane şi la afectarea a altor 5.500 de subiecţi expuşi. Dintre aceştia 640 au fost spitalizaţi şi au avut
colinesteraza serică scăzută.
Compuşii organofosforici sunt însă folosiţi şi în agricultură şi horticultură ca şi insecticide.
Disponibilitatea lor facilă face ca anual să se înregistreze peste 3 milioane de expuneri şi cu decese între
200.000 şi 300.000 de subiecţi. Un mare număr dintre aceştia sunt suicidari. Pătrunderea lor în organism
are loc pe cale inhalatorie, cutanată, orală şi chiar intravenoasă (ultimele două căi fiind întâlnite în situaţii
de suicid). De fapt, intenţiile suicidale duc la cele mai multe intoxicaţii acute cu OP.
Intoxicaţia cu organofosforice are o evoluţie dependentă de substanţă, doză, calea
de pătrundere în organism. Aspectele clinice variază de la forme fulminante la modificări
cronice, cu evoluţie de luni de zile.
În limitarea riscurilor expunerii la organofosforice ca şi a tratamentului
intoxicaţiilor cu aceste substanţe se pot delimita mai multe etape.
a. distrugerea depozitelor (demilitarizare);
b. folosirea echipamentului de protecţie;
c. decontaminara pacienţilor, a echipamentului, a materialelor expuse şi a
terenului;
d. prevenirea intoxicaţiei;
e. tratamentul intoxicaţiei acute.

A. Distrugerea depozitelor
Acesta este un aspect militar şi are loc pe scară largă. Se recurge la incinerare la temperaturi înalte,
la tratamentul cu substanţe caustice (preparate de clorură de var) şi la apa supercritică.
.
B. Folosirea echipamentului de protecţie
La ora actuală se folosesc materiale de protecţie în care stratul de spumă poliuretanică este
încorporată în mai multe straturi textile de poliesteri. Poliuretanii sunt absorbanţi buni pentru
organofosforice şi conferă o protecţie sigură a individului faţă de mediul contaminat.

C. Decontaminarea
Decontaminarea materialelor şi a solvenţilor utilizaţi pentru decontaminare se bazează pe
distrugerea oxidativă prin mijloacele indicate la punctul a. O alternativă la aceste modalităţi constă în
folosirea unor echipamente care conţin enzime hidrolitice faţă de organofosforice. Se folosesc hidrolaze ale
OP de origine microbiană, precum şi colinesteraze izolate de la mamifere.

Decontaminarea pacienţilor
Decontaminarea depinde de calea de administrare. după expunere externă
pacienţii sunt îndepărtaţi din mediul contaminat. După expunere cutanată se îndepărtează
veşmintele şi se izolează în ambalaje sigure. Tegumentele se spală cu apă cu săpun,
repetat şi energic iar limpezirea se face cu apă călduţă. pH-ul alcalin şi temperatura
ridicată favorizează hidroliza compuşilor OP care sunt în cvasitotalitatea lor esteri. O
decontaminare parţială poate compromite tratamentul. Se acordă atenţie specială pliurilor
de la nivelul urechilor, denivelărilor cutanate de la nivelul ombilicului, organelor
genitale, narinelor. Se îndepărtează resturile subungheale. La nivelul ochiului se spală
continuu cu apă ca atare timp de 10 -15 minute. Se îndepărtează lentilele de contact care
se tratează cu apă cu săpun.

5
 După pătrunderea pe cale digestivă se apelează la spălătura gastrică, cu protecţia
căilor aeriene prin sondaj traheo-bronşic. Lavajul gastric este deosebit de eficace în
primele 30 de minute după ingerare dar poate fi utilizat chiar şi după 4 ore de la
expunere, întrucât pesticidele OP pot rămâne în intestin timp îndelungat mai ales la
pacienţii cu circulaţie sanguină afectată. În literatura de specialitate se acceptă efectuarea
spălăturii gastrice la toţi pacienţii admişi în spital în stare gravă. Pentru a reduce absorbţia
OP se poate recurge şi la cărbune activat cu condiţia integrităţii mucoasei gastro-
intestinale.
Un alt procedeu pentru decontaminare digestivă constă în lavajul intestinal la cei
cu intoxicaţie severă, cu deprimare marcată a sistemului nervos central şi cu activitate
redusă a colinesterazei. Un procedeu similar este irigaţia continuă a intestinului cu o
soluţie de polietilenglicol. Irigarea intestinală este prezumptiv utilă la compuşii OP care
nu se adsorb pe cărbune activat. Irigaţia intestinală completă este contraindicată în caz de
obstrucţii intestinale, perforaţii intestinale, hemoragie digestivă, vărsături incoercibile,
instabilitate hemodinamică. Este obligatorie protecţia căilor aeriene prin sondă traheo-
bronşică.

D. Tratamentul intoxicaţiei cu OP
În evoluţia intoxicaţiei cu OP se disting 3 faze:
- faza acută care poate dura câteva zile
- sindromul intermediar care apare după aproximativ 72 de ore
- neurotoxicitate tardivă cu simptomatologie persistentă luni de zile
Imediat după contaminarea cu OP se face tratament cu medicamente antidot şi
tratament de susţinere. Rezultatele tratamentului sunt cu atât mai favorabile cu cât este
iniţiat mai rapid.

TRATAMENTUL SPECIFIC
1. Antidotul esenţial este atropina. Medicamentul blochează efectele
muscarinice periferice şi centrale exagerate prin surplusul de acetilcolină. Doza de
atropină ca şi durata administrării depind de gravitatea intoxicaţiei. Iniţial la adult se
injectează i.v. 2 – 4 mg atropină. La interval de 5 – 10 minute se repetă dozele.
Manifestările de insuficienţă respiratorie severă necesită administrarea rapidă de 5 – 10
mg atropină. După încărcarea iniţială cu atropină se recomandă perfuzia i.v. cu 0,02 –
0,08 mg/kg/oră. În această modalitate evoluţia este mai bună. După expunerea masivă la
OP durata terapiei este de câteva zile. În general, atropina se administrează până la
apariţia unor uşoare semne de atropinizare. Medicamentul constituie tratamentul de bază
al intoxicaţiei cu OP, cu eficacitate incontestabilă. Se impune prudenţă în rarele şi
neobişnuitele situaţii în care simptomatologia nicotinică a intoxicaţiei cu OP se
manifestă prin tahicardie.
Alte M colinolitice sunt mult mai rar utilizate în intoxicaţia cu OP (glicopirolat,
benactizină, metil-atropină).

2. Reactivatori de colinesterază.
Oximele sunt compuşi nucleofili capabili să dislocuie molecula compuşilor OP
de pe centrul esterazic al enzimei. Efectul se menţine atâta timp cât colinesterazele nu
prezintă fenomenul de îmbătrânire. Aceasta constă în îndepărtarea radicalilor alchil sau

6
aril de pe grupările hidroxilice ale compuşilor OP. Rezultă necesitatea administrării cât
mai rapide a oximelor după expunerea la OP. Spre deosebire de atropină, nu există un
consens general asupra eficacităţii oximelor în intoxicaţia cu OP. Aceasta deoarece
oximele pot ele însele inhiba colinesterazele. Fiind derivaţi cuaternari de amoniu nu
pătrund în SNC.
Pralidoxima sub formă de clorură sau de mesilat este oxima cel mai mult
întrebuinţată. Întrucât supravieţuirea la pacienţii intoxicaţi cu OP şi trataţi cu
pralidoximă a fost nesemnificativ influenţată, OMS a recomandat doze mai mari. Iniţial
se administrează o doză de încărcare de cel puţin 30 mg/kg urmată de perfuzia cu 8 mg /
kg / oră.
Obidoxima (Toxogonin®- f. 0,25 mg/ml) are proprietăţi asemănătoare
pralidoximei. Au fost observate uneori efecte hepatotoxice. Doza iniţială este de 0,25 g şi
poate fi repetată în funcţie de gravitatea intoxicaţiei.

3. Anticonvulsivante. Convulsiile apar frecvent în intoxicaţia cu organofosforice.

Se produc atât prin stimulare colinergică centrală cât şi datorită hipoxiei. Diazepamul
este practic singurul anticonvulsivant utilizat pe scară largă. Efectele diazepamului sunt
potenţate de atropină.

Tratament de susţinere. Se corectează dezechilibrul hidroelectrolitic produs ca

urmare a secreţiilor exocrine exagerate. Se poate încerca alcalinizarea cu bicarbonat de
sodiu. La nevoie se susţine mecanic ventilaţia. Este recomandabilă intubarea
traheobronşică mai ales la pacienţii care prezintă vărsături şi la cei supuşi decontaminării
prin spălătură gastrică.

E. Prevenirea intoxicaţiei cu organofosforice

Administrarea anticolinesterazicelor reversibile, anterior expunerii prezumptive la
compuşi organofosforici creşte supravieţuirea, dacă pacienţii sunt trataţi în continuare cu
atropină şi oxime. În cursul primului război din Golful Persic, personalul militar american
a primit preventiv timp de mai multe zile piridostigmină.