Farmacologie an universitar 2011-2012

Particulariti farmacocinetice i farmacodinamice

ale anticonvulsivantelor cu implicaii n terapie
Hidantoinele (Fenitoin, Fosfenitoin i analogii lor structurali Mefenitoin, Ethotoin,
Fenacemida)
Mecanismele de aciune ale hidantoinelor sunt:

Blocarea porii interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a
canalelor), ceea ce explic efectele anticonvulsivant i antiaritmic (ca
antiaritmic, Fenitoin aparine clasei IB, fiind util, n special, pentru tratamentul
intoxicaiei acute cu digitalice); inhibarea potenialului posttetanic medular,
stimularea Na+/K+-ATP-aza membranei celulei gliale, inhibarea eliberrii de
NA, serotonin, stimularea captrii dopaminei i inhibarea activitii MAO,
stimularea scindrii Ach, antagonizarea efectelor glutamatului, inhibarea
eliberrii aminoacizilor excitatori, inhibarea recaptrii GABA, stimularea
proliferrii i expresiei receptorilor GABA-ergici, toate acestea contribuind la
efectul anticonvulsivant (aceste medicamente fiind indicate n urmtoarele
tipuri de epilepsii: epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii pariale
simple i complexe, status grand mal); ca efecte adverse, se pot meniona,
greuri, diplopie, nistagmus, tremurturi, ataxie, cefalee, apatie; hiperkinezii,
simptome coreoatetozice, paradoxal, creterea frecvenei crizelor; sedare, la
doze foarte mari; neuropatii periferice, scderea reflexelor osteo-tendinoase la
membrele inferioare;

inhibarea fluxului transmembranar al calciului, de aceea, pot determina, ca
efect advers, hiperplazie gingival;

inhibarea sintezei de acid folic, ceea ce explic efectul antifolat, de aceea pot
determina, ca efect advers, anemie megaloblastic;

interferarea cu metabolizarea vitaminei D, de aceea pot determina, ca efect
advers, osteomalacie;

interferarea cu activitatea hormonilor sexuali, de aceea pot determina, ca efect
advers, hirsutism (prin modificarea metabolizrii hormonilor sexuali);

produce stabilizare membranar (interfer cu lipidele membranare).
Farmacocinetic:

Legare de proteinele plasmatice este n proporie de 90% (hipoalbuminemia
crete concentraia fraciilor libere). Legarea de proteine scade n afeciunile
renale. Acidul valproic, benzodiazepinele i Fenitoinul se pot dislocui unele pe
altele de pe proteinele de transport plasmatic. Fenilbutazona i sulfonamidele
pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic. Fenitoin
prezint afinitate crescut pentru proteina de legare a hormonilor tiroidieni, de
aceea pot s apar rezultate fals pozitive n testele de evaluare a hormonilor
tiroidieni. HIN crete concentraia steady-state a Fenitoinului. Rifampicina
scade concentraia steady-state a Fenitoinului.

Aceste medicamente sunt inductori enzimatici ai metabolizrii hepatice a
medicamentelor. Fenitoin prezint cinetic saturabil.
Alte efecte adverse determinate de hidantoine sunt:

manifestri imunologice: febr, rash cutanat, dermatite exfoliative,
granulocitopenie;

formare de cheloizi;

limfadenopatie;

aspect aspru / grosolan al feei;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2011-2012

hepatotoxicitate.
Compuii triciclici: Carbamazepina, Oxcarbazepina
Mecanismele de aciune ale compuilor triciclici sunt: blocheaz poarta intern a
canalelor de sodiu, inhib eliberarea i captarea de NA, interfer cu receptorii adenozinici,
posibil poteneaz efectul postsinaptic GABA, ceea ce explic efectul anticonvulsivant
(indicat n epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i complexe) i
efectul analgezic (indicaii n nevralgia de trigemen). Compuii triciclici sunt indicai ca
alternativ n psihozele bipolare.
Compuii triciclici sunt inductori enzimatici ai metabolizrii hepatice a
medicamentelor. Comparativ cu Carbamazepina, Oxcarbazepina are durat mai lung de
aciune (prin metabolitul activ), determin hiponatremie mai sever, este mai slab inductor
enzimatic al metabolizrii. Carbamazepina i Fenobarbital scad concentraia steady-state a
Fenitoinului. Fenitoin i Fenobarbital scad concentraia steady-state a Carbamazepinei.
Efecte adverse determinate de compuii triciclici: greuri, ataxie, diplopie, vertij,
somnolen la doze mari, efecte imunologice de tip I (rash, eritem cutanat) i de tip II
(agranulocitoz), anemie aplastic, hiponatremie i intoxicaie cu ap, edeme, disfuncii
hepatice (rare), icter.
Barbituricele (Fenobarbital) i analogii structurali (Primidon)
Doza cu efect anticonvulsivant nu produce sedare excesiv. La efectul
anticonvulsivant nu se capt obinuin.
Fenobarbital i Primidon sunt indicate ca anticonvulsivante n epilepsii grand-mal
primare i secundare, epilepsii pariale simple i complexe, epilepsia mioclonic juvenil,
status grand mal.
Primidon este indicat numai ca anticonvulsivant.
Efecte adverse determinate de administrarea barbituricelor: adicie, somnolen
rezidual la trezire, creterea timpului de reacie, la stimuli exogeni produc incoordonare
motorie, scderea puterii de concentrare i nvare, fenomene de excitaie paradoxal,
scderea frecvenei respiratorii, scderea activitii cordului (scad debitul cardiac, tulburri de
ritm, hipotensiune arterial), scderea motilitii i activitii secretoare gastro-intestinal,
scderea motilitii vezicii urinare, scderea frecvenei contraciilor uterine, reacii
imunologice de tip I, declanarea crizei acute de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PD.
Succinimidele (Ethosuximida, Fensuximida, Methsuximida)
Mecanismele de aciune ale succinimidelor sunt: inhib Na+/K+-ATP-aza
membranar; inhib GABA-transaminaza; inhib canalele de calciu de tip T (cu concentraie
crescut n neuronii talamici), ceea ce explic indicaia ca anticonvulsivant n absene
epileptice (de elecie). Methsuximida este indicat i n epilepsii pariale, ca alternativ,
deoarece are toxicitate crescut.
Efecte adverse determinate de succinimide: iritaie gastro-intestinal, letargie
tranzitorie, stare de oboseal, cefalee, ameeli, euforie, modificri comportamentale, rash,
trombocitopenie (pn la pancitopenie), eozinofilie, LES.
Acizii carboxilici (Acid valproic, Valproatul de sodiu)
Mecanismele de aciune ale acizilor carboxilici sunt: inhib GABA-transaminaza;
deschid i activeaz canalele de K+ ale membranei neuronale; induc o stare de acidoz
metabolic  cresc cetonele n circulaie, ceea ce indic o cretere a glicogenului cerebral;
experimental: scad coninutul cerebral n aspartat, inhib transportorul pentru GABA numit
GAT-1, ceea ce explic efectul anticonvulsivant, fiind indicate n absene epileptice (de
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2011-2012

elecie), epilepsie mioclonic juvenil (de elecie) epilepsii grand mal primare i secundare,
epilepsii pariale simple i complexe. Compuii carboxilici sunt indicai i n profilaxia
migrenei i ca alternativ n psihozele bipolare.
Valproatul de sodiu crete de 2 ori t1/2 al Lamotrigine.
Efecte adverse:

greuri, vrsturi, dureri abdominale, arsuri retrosternale;

alopecie tranzitorie;

tremor fin;

la doze mari, sedare;

trombocitopenie (tendin la hemoragii);

creterea transaminazelor serice, necroze hepatice, creterea fosfatazei alcaline
serice, pancreatite;

teratogene (crete incidena spinei bifida, a anomaliilor cardiovasculare,
orofaciale i digitale).
Oxazolidindionele (Trimetadiona, Parametadiona, Dimetadiona)
Mecanismul de aciune al oxazolidindionelor const n inhibarea canalelor de calciu de tip T
(cu concentraie crescut n neuronii talamici) att pentru medicamentul parental, ct i
pentru metaboliii si activi, fiind eficiente ca anticonvulsivant n absenele epileptice.
Deoarece au mtabolii activi, au durat lung de aciune. Dimetadiona inhib demetilarea
Metabarbitalului.
Efecte adverse ale oxazolidindionelor: acidoz metabolic; reacii imunologice de tip I (rash,
dermatite exfoliative); reacii imunologice de tip II (sindrom nefrotic autoimun, miastenia
gravis); pancitopenii.
Dintre benzodiazepine ca anticonvulsivante se utilizeaz: Diazepam, Lorazepam,
Clonazepam, Nitrazepam, Clorazepate, indicate n epilepsie mioclonic astatic; spasmul
infantil; se pot asocia cu ACTH sau Dexametazon n status epilepticus.
Dintre inhibitorii de anhidraz carbonic, ca anticonvulsivant este utilizat Acetazolamida.
Aceasta induce o stare de acidoz metabolic la nivel cerebral prin inhibarea anhidrazei
carbonice, ceea ce explic indicaia ca anticonvulsivant alternativ n epilepsii de toate
tipurile. La efectul anticonvulsivant apare toleran dup 4 sptmni de administrare. Se
prefer la femei cu epilepsie n perioada ciclului menstrual. Ca efecte adverse, Acetazolamida
determin acidoz metabolic hipercloremic; reacii imunologice de tip I (rash) i de tip IV
(dermatite exfoliative); hipokaliemie, parestezii la nivelul membrelor, bicarbonaturie,
hipofosfatemie, fosfaturie, hipercalciurie, nefrolitiaze. Acetazolamida este contraindicat n
insuficiena renal i hepatic sever, sarcina, diabetul zaharat.
Alte structuri:
Vigabatrin este un derivat de gama-vinil-GABA care inhib ireversibil GABAtransaminaza, determinnd efect anticonvulsivant, fiind util n epilepsii pariale,
sindrom West.
Vigabatrin prezint cinetic saturabil, aciune de lung durat i eliminare renal..
Vigabatrin determin urmtoarele efecte adverse: cretere ponderal; somnolen,
vertije; rar: agitaie psihomotorie, stri confuzionale, psihoze; defecte ale cmpului
vizual (1/3 din cazuri); experimental: edeme intramielinice reversibile.
Vigabatrin este contraindicat la persoane cu afeciuni psihice n antecedente.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2011-2012

Lamotrigine este derivat feniltriazinic, care blocheaz poarta intern a canalelor de

sodiu, determinnd efect anticonvulsivant., fiind indicat n epilepsii focale, epilepsii
pariale, epilepsia mioclonic juvenil, absene epileptice.
Lamotrigine prezint cinetic saturabil, aciune de lung durat, legare de proteinele
plasmei 55%, metabolizare hepatic, eliminare renal. Lamotrigine determin
urmtoarele efecte adverse: greuri, cefalee, somnolen, vertije, diplopie, rash,
dermatite (prin mecanism imunologic).

Felbamate determin blocarea receptorilor NMDA pe calea situsurilor de legare a

glicinei, ceea ce explic efectul anticonvulsivant, fiind indicat n sindrom LennoxGastaut, epilepsii pariale (a 3-a linie de tratament).
Felbamate are aciune de lung durat, metabolizare hepatic, eliminare renal.
Felbamate determin creterea nivelului plasmatic al Fenitoin i Acid valproic i
scderea nivelului plasmatic al Carbamazepinei.
Ca efecte adverse determin hepatite severe, anemie aplastic.

Gabapentin este un aminoacid analog GABA, care altereaz eliberarea sinaptic i

metabolismul GABA sau recaptarea GABA prin transportorii GABA i care se leag
de subunitatea alfa2delta a canalelor de calciu voltaj-dependente. Prin aceste
mecanisme de aciune determin efecte anticonvulsivant (indicat n epilepsii pariale
i grand mal) i analgezic (indicat n durerea neuropatic, iar mai nou, este indicat
pentru nevralgia postherpetic la adult).
Gabapentin are aciune de scurt durat, nu este metabolizat hepatic, nu este inductor
enzimatic, iar eliminarea renal este de tip liniar. Ca efecte adverse determin:
somnolen, ameeli, cefalee, tremor, ataxie.

Topiramate este un monozaharid substituit care blocheaz canalele de sodiu voltajdependente, poteneaz efectul inhibitor GABA, acionnd pe un alt situs dect cel
barbiturat sau benzodiazepinic, inhib aciunea kainatului pe receptorii AMPA. Toate
aceste mecanisme de aciune l fac indicat ca anticonvulsivant n epilepsii grand mal
i pariale.
Topiramate are aciune de lung durat, cinetic liniar, nu este metabolizat hepatic,
eliminare renal. Topiramate  scade nivelul plasmatic al estrogenilor.
Topiramate determin urmtoarele efecte adverse: somnolen, ameeli, stare de
oboseal, scderea funciei cognitive, parestezii, nervozitate, stri confuzionale,
urolitiaza (la 15% din pacieni  necesar oprirea tratamentului), posibil
teratogenitate.

Tiagabine este un derivat de acid nipecotic, care inhib recaptarea GABA la nivelul
neuronilor i al nevrogliilor, inhib preferenial izoforma transportorului 1 pentru
GABA (GAT-1) mai mult dect GAT 2 i 3, crete nivelurile GABA la nivelul
creierului anterior i al hipocampusului. Aceste mecanisme de aciune l fac util ca
anticonvulsivant n epilepsii pariale i grand mal
Tiagabine are aciune de scurt durat, absorbia este redus n prezena alimentelor,
este metabolizat hepatic, se elimin digestiv (60-65%) i renal (25%).
Tiagabine determin urmtoarele efecte adverse: ameeli, somnolen, astenie, stri
confuzionale excesive (necesit ntreruperea tratamentului), nervozitate, tremor,
dificulti de concentrare, labilitate emoional, stri depresive, psihoze, rash.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2011-2012

Zonisamide este un derivat sulfonamidic care determin blocarea canalelor de sodiu

i care are aciune pe canalele de calciu voltaj-dependente, fiind indicat ca
anticonvulsivant n epilepsii pariale i grand mal, spasme infantile, mioclonii.
Farmacocinetic: aciune de lung durat, cinetic saturabil, eliminare renal.
Efecte adverse: somnolen, afectarea funciei cognitive, calculoz renal, rash.

Levetiracetam este un analog de Piracetam cu legare specific i afectare alosteric a

receptorilor GABA, a canalelor de calciu voltaj-dependente i a canalelor de potasiu,
find util ca anticonvulsivant n epilepsii pariale.
Levetiracetam are aciune de scurt durat, cinetic liniar, eliminare renal.
Efecte adverse ale Levetiracetam sunt: somnolen, astenie, ameeli, reacii alergice
rare.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc