CURS 9 TOXICOLOGIE

Toxicologia medicamentelor neheterociclice : medicamente cu structură de

hidrazidă (antituberculoase cu structură hidrazidică, antidepresive IMAO cu
structură de hidrazidă)
Toxicologia antidepresivelor

IZONIAZIDA
• Hidrazida acidului izonicotinic
Etiologia intoxicaţiilor
 Intoxicaţiile au o incidenţa relativ redusă;
 pot fi accidentale, terapeutice, voluntare de tip suicid
Toxicocinetica
Absorbţie:
• Caracter acid (pKa=3,5) → se absoarbe rapid pe cale digestivă, mai ales din stomac
• Vehiculată de proteinele sanguine, distribuită practic în toate ţesuturile, cu predilecţie în
cele grase (SNC)
• Semiviaţa plasmatică relativ mică (2-4 ore)
Biotransformare: intensă şi foarte variată
Eliminare: se elimină rapid pe cale renală, ca atare şi ca metaboliţi
Actiune toxica
 Inhibă enzimele piridoxal fosfat dependente
 Intră în competiţie cu piridoxal -5-fosfat din creier pentru GAD (acid glutamic
decarboxilaza)→ scade sinteza de GABA→ activitate electrică neinhibată, manifestată
prin convulsii
 Inhibă conversia hepatică a lactatului la piruvat→ acidoza lactică
 Curele terapeutice – mai multe luni → se accentuează deficitul în piridoxina→ risc de
distrugere hepatică (mai ales la pacienţii peste 50 ani)
 Deficitul relativ în piridoxină – mecanismul lezarii hepatice cronice şi a producerii
nevritei periferice (la utilizare cronică)
 Induce lupusul eritematos sistemic

1
  Inhibitor de monoaminoxidaza (sinteza de IMAO a plecat de la observarea acestei acţiuni
la HIN)
Simptomatologie
Intoxicatia acuta
• Triada: convulsii, acidoză, comă
• Tulburări neurologice iniţiale: letargie, dezorientare, ataxie, convulsii tonico-clonice sau
generalizate, hiperreflexie, comă (în câteva ore)
• Acidoza metabolică→ foarte severă; nu răspunde la doze uzuale de bicarbonat
• Aparat CV: tahicardie, hTA, cianoza, colaps cu deces consecutiv
• Ocular: midriază, fotofobie, nistagmus
• În cazul pacienţilor cu deficit în glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, se poate produce
hemoliză
• Laborator: hiperglicemie, glicozurie, hiperlactacidemie, albuminurie, transaminaze
crescute
• Examenul anatomo-patologic: lezarea ficatului cu necroză multilobulară
Intoxicatia cronica
• Administrarea orală pe termen lung duce la neuropatie periferică şi icter
• Examenele de laborator: hiperglicemie, nivel sanguin redus de ion carbonat, teste
functionale hepatice anormale
PROFILAXIE:
 Doza zilnică nu trebuie să depaşească 10mg/kg sau un total de 500 mg
 La fiecare 100 mg de izoniazidă trebuie să se administreze şi 100 mg piridoxină
 Pacienţilor cu terapie pe termen lung trebuie să li se determine lunar
transaminazele;
 clinicianul trebuie să urmărească eventuala apariţie a toxicitătii hepatice
Tratament
Intoxicaţia acută :
• Spalatură gastrică cu suspensie de carbune activat
• Nu se induce voma (risc de debut rapid al comei şi convulsiilor)
• Antidot – piridoxina (vit. B6), 5 g i.v. pentru a controla convulsiile (mai ales pe cele
rezistente la diazepam)

2
 • Convulsii: diazepam 0,1-0,2 mg/kg i.v. sau fenitoina
• Dializa sau hemoperfuzia nu sunt utile (semiviaţa izoniazidei este extrem de scurtă)
Intoxicatia acută : - se tratează lezarea ficatului

ANTIDEPRESIVE CU STRUCTURA DE HIDRAZIDA

IPRONIAZIDA
• derivatul izopropilic al izoniazidei – primul antidepresiv inhibitor al monoaminoxidazei
introdus în terapeutică (1957) şi retras în 1961
• Se biotransformă în izoniazidă (HIN) prin N-dezalchilare
• Prin hidroliză trece în acid izonicotinic şi izopropilhidrazina, care trece într-un radical
liber izopropil reactiv → se leagă covalent de macromoleculele hepatice →
hepatotoxicitate

IMAO
ETIOLOGIA INTOXICAȚIILOR
• Intoxicații acute prin confuzie, supradozare, suicid
• Gravitatea intoxicațiilor crește imprevizibil la asocierea cu anumite medicamente sau
alimente
TOXICOCINETICA
• Absorbție: absorbite rapid și fixate – ca atare sau ca metaboliți activi – pe IMAO în
creier, ficat, inimă; liposolubile→traversează bariera hematoencefalică
• Biotransformare: diferit, funcţie de structura chimică
• Hidrazidele: hidroliză, dezalchilare, reducere
• Hidrazinele: inactivate prin acetilare (polimorfismul acetiltransferazei hepatice explică
unele efecte exacerbate la doze terapeutice de fenelzina), N-hidroxilare urmata de
deshidratare si eliminare de azot molecular sau hidroliza
• Tranylcipromina se biotransformă cu desfacerea inelului ciclopropanic şi dezaminarea
oxidativă conducând în final la acid benzoic şi apoi acid hipuric
ACŢIUNE TOXICĂ
• Inactivează ireversibil MAO (responsabilă de degradarea catecolaminelor în neuroni)
• În biotransformarea neuromediatorilor catecolaminici (noradrenalina, adrenalina,
dopamina) intervin 2 enzime:

3
 1. MAO, cu localizare intraneuronală; efectuează dezaminarea oxidativa→aldehida şi apoi
acid carboxilic
2. Catecolamin-O-metiltransferaza, (COMT) cu localizare extraneuronală
- La catabolizarea catecolaminelor participă ambele enzime şi numai MAO în cazul serotoninei
• IMAO combat deficitul aminergic la nivelul receptorilor postsinaptici – perturbarea
biochimică fundamentală în starea depresivă
• IMAO aminice se fixează direct pe MAO, în timp ce hidrazinele se fixeaza indirect, prin
metaboliţii lor activi
• Toxicitatea rezultă din inhibarea metabolismului catecolaminelor, eliberarea rezervelor
neuronale excesive de amine vasoactive sau absorbţia de catităţi mari de tiramina din
dietă (care la rândul ei eliberează catecolaminele din neuroni)
Doza letală este variabilă; 2-3 mg/kg sau mai mult = în principiu un pericol vital
Interacţiuni grave cu medicamente şi alimente la doze terapeutice de IMAO, uneori şi la 1-2
saptămâni de la întreruperea tratamentului (inhibarea IMAO este ireversibilă şi este nevoie de
timp pentru neosinteză)
SIMPTOMATOLOGIE - principalele manifestări : stimularea SNC şi icterul
• Intoxicaţia acută – supradoza (latenţa de 6-24 ore): ataxie, stupoare, gura uscată,
excitaţie, HTA sau hTA, febra, tahicardie, dureri precordiale, acidoză şi convulsii.
Tratamentele cu antidepresive IMAO nu se fac ambulator.
Necesitatea evitării asocierilor cu consecinţe foarte grave:
o Alimente şi băuturi cu amine presoare (ex. bere şi vin, ciocolată, mezeluri, brânzeturi
fermentate) care sunt în mod normal catabolizate de MAO în intestin →pusee de HTA
paroxistică cu hipertermie şi risc de hemoragie intracraniană
o Medicamente potenţatoare: antidepresive triciclice, simpatomimetice (inclusiv
amfetamine), rezerpina, ganglioplegice, narcotice, atropina, scopolamina.
TRATAMENT
 Spalatură stomacală precoce, cu intubaţie traheală în caz de comă
 Se administrează purgativ salin
 Nu se induce voma datorita riscului de convulsii şi al agravării HTA
 Dializa este eficace
 Poate fi utilă administrarea de piridoxina 200 mg i.v., lent
 Se controlează convulsiile cu diazepam, administrat i.v., lent

4
 ANTIDEPRESIVE
Clasificare
1. IMAO: deprenil, meclobemid, tranilcipromin, izocarboxamida – impiedică
distrugerea enzimatică a neurotransmiţătorilor (ca alternativă în depresiile severe,
refractare la antidepresivele triciclice)
2. Triciclice (timoanaleptice, ADC): imipramin, amitriptilin, nortriptilin – blochează
recaptarea serotoninei, noradrenalinei şi dopaminei
3. Tetraciclice: maprotilin, mianserin
4. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI): fluoxetina, sertralina, fluvoxam,
paroxetin – cresc nivelurile de serotonină la nivelul sinapselor cerebrale. Sunt cele mai
sigure din punct de vedere toxicologic. Supradozarea este asimptomatică dacă nu se
asociază cu alţi toxici: somnolenţă, ameteli, tahicardie, vărsături, HTA, alterare a stării de
conştienţă, convulsii, sindrom anticolinergic, febră
5. Inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei: venlafaxin, mirtazepina-
antidepresive bifocale
- Venlafaxina – triplă acţiune farmacologică presinaptică amplificând transmisia
serotoninergică, noradrenergică şi dopaminergică; blocare potentă a recaptării serotoninei
şi noradrenalinei, dar slabă blocare a recaptarii depaminei
- Mirtazepina – acţiune duală, atât la nivel pre- şi post – sinaptic, având ca rezultat
amplificarea transmisiei serotoninergice şi noradrenergice
6. Inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei:
Reboxetina – inhibă proteinele transportatoare de tip monoamine tip serotonină şi
noradrenalină; acţionează la nivel presinaptic, inhibând selectiv mecanismele de recaptare a
noradrenalinei şi are o acţiune unimodală, de înaltă specificitate realizând amplificarea unui
singur semnal de neurotransmiţător (noradrenalina).

ANTIDEPRESIVE TRICICLICE
COMPUSI CU NUCLEU DIBENZAZEPINIC

IMIPRAMINA - Derivat de dihidrodibenzapina

ETIOLOGIA INTOXICAŢIILOR:
-intoxicaţii acute accidentale prin supradozare în scop de sinucidere (uneori în asociere cu
alte medicamente)

5
 TOXICOCINETICA
Absorbţie – întârziată de efectul anticolinergic, fixare tisulară intensă şi rapidă (mai ales in
creier)
Biotransformare
-N-demetilare progresivă: monodimetilimipramina (nor-imipramina) şi didemetilimipramina,
metaboliţi activi care se acumulează în plasmă
-N-oxidare în catena alifatică
-N-dezalchilare totala cu formarea nucleului de bază
Eliminare
- urinară ca atare şi ca metaboliţi; o parte se elimină prin bilă urmând circuitul enterohepatic
Actiune toxica
• risc crescut de sinucideri mai ales la începutul tratamentului deoarece înainte ca ideile
delirante şi anxietatea să fi dispărut , apare acţiunea dinamizantă care dă bolnavului forţa
necesară sinuciderii
• dubla acţiune: scade nivelul de acetilcolină şi creşte nivelul de dopamină
• Disfuncţia respiratorie şi perturbările termoreglării rezultă din acţiunea directă asupra
centrului respirator bulbar şi asupra centrilor termoreglarii din hipotalamus, la care se
adaugă efectele anticolinergice
• Desipramina are un efect relativ scăzut asupra pragului convulsivant
• Acţiunea imipraminei este potenţată de IMAO
• Toxicitatea cardiovasculară rezultă din activitatea anticolinergică asupra inimii şi da o
acţiune deprimantă asupra inimii de tip chinidinic, ca şi din inhibarea captării
norepinefrinei din sinapsele adrenergice
TABLOU CLINIC
- Manifestările clinice apar la >1g ingerat: tulburări cardiovasculare (de ritm, conducere),
sindrom atropinic: midriază bilaterală precoce, tahicardie sinusală, agitaţie, uscaciunea
gurii şi a faringelui, retenţie urinară. Hipertermia este un semn de gravitate.
TRATAMENT
• Lavaj gastric – chiar după 18-24 ore daca s-au ingerat cantităţi mari
• Diureză osmotică cu ser glucozat şi manitol
• Se administrează parasimpatomimetice: fizostigmina sau neostigmina ca antidot
• Tulburări de conducere – se perfuzează lactat

6
 • Convulsii – sedative cu efect scurt

Antidepresive triciclice
Compusi cu nucleu dibenzcicloheptadienic si inruditi
Reprezentanţi:

• amiptriptilina,
• nortriptilina
• doxepina
ETIOLOGIA INTOXICAŢIILOR:
• Intoxicaţii acute accidentale – prin supradozare terapeutică
• Voluntare – în scop de suicid
• Antihistaminice, fenotiazine şi antidepresive triciclice – potentialul toxic cel mai mare
Toxicocinetica
ABSORBŢIA – întarziată de efectul anticolinergic (dispar rapid în sânge deoarece fixarea
tisulară este rapidă şi extinsă)
BIOTRANSFORMARE
- Metabolizare – aproape totală
- Demetilare progresivă: amitriptilina şi doxepina trec în derivaţi monodemetilaţi,apoi în
cei di-demetilaţi; norderivaţii se acumulează în plasmă şi sunt responsabili în mare
măsura de efectul terapeutic
- N-oxidare: amitriptilina (ca şi imipramina) trece în N-oxid
- Hidroxilare
Actiune terapeutica
ASUPRA SNC:
• La doze moderate se manifestă acţiunea antidepresivă
• La doze mai mari se adaugă şi efectul sedativ
ASUPRA SNV SIMPATIC:
• La doze moderate sunt simpatomimetice
• La doze mari simpatolitice

7
ASUPRA SNV PARASIMPATIC:
• Actiune anticolinergică (efect atropinic)
ACŢIUNI:
• Inhibarea recaptării catecolaminelor şi serotoninei de către neuroni duce la creşterea
concentraţiei neuromediatorilor la efector; viteza de reînnoire a catecolaminelor este
accelerată la nivelul SNC şi scazută la nivelul SNV cu reducerea catecolam=ginelor
efectiv disponibile în sinapse, explicând scăderea tonusului simpatic cu hTA ortostatică
• Acţiunea anticolinergică la nivelul SNC (hipotalamus) justifică parţial efectul
antidepresiv, iar la nivelul SNV motivează unele reacţii adverse
Mecanismul actiunii toxice
Tipuri de acţiuni:
• anticolinergică;
• de blocare a recaptării catecolaminelor de la nivelul situsurilor neuronale adrenergice;
• efect de tip chinidinic asupra miocardului
• Efecte cardiovasculare:
 La doze toxice produc tahicardie, aritmie, perturbări ale conducerii intraventriculare,
hTA/HTA
 acţiunile deprimante asupra miocardului sunt reflectate de modificarile EKG
 Blochează nervul vag
 Acţiunea de tip chinidinic determină scăderea vitezei de conducere atrio-ventriculară
• Impiedică transportul neuronal şi recaptarea norepinefrinei sau serotoninei în terminaţiile
nervoase simpatice→ acumularea în fanta sinaptică pentru o lungă perioadă determină
dominanţa tonusului simpatic
• Efectul asupra presiunii sanguine este diferit : ADC scad recaptarea neuromediatorilor în
neuronii simpatici; pot fi prezente ambele efecte de stimulare α- si β- adrenergică
• Blocajul α- adrenergic periferic produce hTA

8
 • Activitatea de recaptare a neurotransmitatorului:
Medicament Norepinefrina Serotonina T1/2 (ore) Timpul de
atingere a starii
stationare (zile)
Nortriptilina ++ +++ 18-28 4-19
Desipramina ++++ +++ 14-62 2-11
Amitriptilina ++ ++++ 31-46 4-10
Doxepin + ++ 8-24 2-8

Interactiuni
• Efectele toxice ale ADC sunt crescute de aspirină, cloramfenicol, haloperidol,
clorpromazina, perfenazina, diazepam
• Riscul aritmiei cardiace creşte în prezenţa de levodopa, guanetidina, betanidina şi de
administrarea de hormoni tiroidieni
• Efectul nortriptilinei este crescut de hidrocortizon şi perfenazina
• Amitriptilina creşte absorbţia anticoagulantelor cumarinice
• Antidepresivele cresc nivelul de catecolamine la nivel cerebral şi cu IMAO
• ADC au efecte anticolinergice şi de tip chinidinic şi potenţează efectele hipotensive ale
chinidinei şi ale altor agenti hipotensivi
Tablou clinic
INTOXICAŢIA ACUTĂ
• Deprimare SNC cu manifestări de letargie, dezorientare, ataxie, deprimare respiratorie şi
agitaţie
• Efectele anticolinergice includ: uscăciunea gurii, hiperpirexie, dilatarea pupilelor, retenţie
urinară, tahicardie şi reducerea motilităţii gastro-intestinale care poate determina
întârzierea marcată a apariţiei simptomelor
Efectele care pun în pericol viaţa sunt cele cardio-vasculare (aritmii, tahicardie
supraventriculară, contracţii ventriculare premature, flutter ventricular şi fibrilaţie
ventriculară)
• Hipertermia este un semn de gravitate
• Convulsiile apar mai rar decât la imipramina

Tablou clinic
9
 SNC Aparat cardiovascular Efecte anticolinergice
Hipotermie Ritm ventricular > Midriaza
Deprimare respiratorie 120/min Vedere stearsa
Convulsii Durata QRS > 100 ms Tahicardie
ROT anormale Aritmie Vasodilatatie
Dezorientare Bloc de ramura Retentie urinara
Agitatie Stop cardiac Motilitate gastro-intestinala
Spasme mioclonice hTA scazuta
Coma Colaps circulator Tegument si mucoase uscate
Semne extrapiramidale

Intoxicaţia acută ADC asociată cu tranchilizante şi hipnotice:

• - coma profundă făra manifestări convulsive sau piramidale
• - risc de prăbuşire a respiraţiei şi tulburări cardiovasculare
• - risc de hTA şi hipertermie
Tratament
Măsuri de urgenţa:
• Menţinerea respiraţiei
• Lavaj gastric
• Administrare de cărbune activat
• Menţinerea tensiunii arteriale
• Controlul convulsiilor
• Controlul aritmiilor
• Măsuri generale: administrare de diuretice osmotice şi dializă
• Semnele vitale şi EKG – monitorizate, intrucât aritmia cardiacă letală apare tardiv
• Supradozaj fără manifestări clinice – monitorizare minim 6 ore pentru a detecta posibilă
apariţie tardivă a simptomelor

Antidepresive tetraciclice
Reprezentanţi: maprotilina, mianserin, mirtazapin

MAPROTILINA
• Absorbţie lentă dar completă după administrare orală
• Concentraţia în LCR este de 2-13% din concentraţia serică

10
 • Trece în laptele matern
• După administrarea orală, cca 66% din doza este excretată în urină şi 30% în fecale într-o
perioadă de 21 zile;mai puţin de 10% este excretat ca atare
• Metabolitul principal este derivatul demetilat care s-a demonstrat a fi activ
• Biodisponibilitatea este de cca 70%, timpul de înjumatăţire plasmatic de 20-70 ore

MIRTAZEPINA
• Rapid şi complet absorbită după administrare orală
• Vârful concentraţiei plasmatice se atinge dupa cca 2 ore
• Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile – ingerarea de alimente nu influenţează
farmacocinetica
• Biotransformare extensivă la nivel hepatic şi eliminată 75% urinar şi 15 % în fecale în
câteva zile
• Biodisponibilitatea – cca 50%, T1/2=20-40 ore, iar legarea de proteinele plasmatice de
cca 85%
• Acţiune de tip bifocal – apare pre şi post –sinaptic şi se concretizează în amplificarea atât
a transmisiei serotoninei cât şi a noradrenalinei

MIANSERINA
• Absorbţie rapidă după administrare orală
• Biodisponibilitate redusă prin efectul de prim-pasaj
• Metaboliţii majori sunt N-desmetilmianserin, 8-hidroximianserin şi N-oxidul
mianserinului
• 30-40% din doza este excretat în urina din 24 ore şi un total de 70% este excretat într-un
interval de mai multe zile, mai ales ca metaboliţi conjugaţi; aprox. 5% este excretat în
urina nebiotransformat
• Traversează bariera hematoencefalică şi placentă
• Trece în laptele matern
• T1/2 plasmatică este de 6-40 ore (creşte la vârstnici), se leaga 90% de proteinele
plasmatice

Intoxicatii antidepresive tetraciclice

11
Generalitati
• Tabloul clinic al intoxicaţiilor cu antidepresive tetraciclice este similar cu cel al
intoxicaţiilor cu antidepresive triciclice
• Simptomele – mai accentuate, iar inducerea tendinţei la suicid este mult mai mică
Exemplu:
- Supradoza de mirtazapina determină dezorientare, somolenţă, tulburări de memorie, tahicardie,
hTA severă, convulsii, deprimare SNC (inclusiv comă) şi tulburări cardiace

ANTIEPILEPTICE

Derivati de iminostilben

CARBAMAZEPINA

- medicament de prima linie pentru tratarea epilepsiilor lobului temporal;

Utilizat pentru tratarea unei varietati de alte tulburari de tip convulsiv. Gruparea amidica
este esentiala pentru activitatea antiepiletica.

Toxicocinetica

- absorbtie rapida, mare varietate individuala;

- se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 80%;

Metabolizarea se face pe urmatoarele cai:

- pierderea gruparii din pozitia 5 cand rezulta iminostilben;

- formare de epoxid in 10-11 care devine apoi diol vicinal

12
 DIAGNOSTIC

- tabloul clinic: ataxie, stupoare, tahicardie apar la nivele serice ridicate

- deces la o concentratie de 120 micrograme/ml

TRATAMENT

- nu exista antidot

- decontaminare gastrica

- doza repetata de carbune activat este foarte eficace si poate creste clearance-ul pana la
50%;

- dializa peritoneala si hemodializa nu indeparteaza efectele carbamazepinei deoarece ea

e legata 80% de proteinele plasmatice;

- hemoperfuzia cu carbune e inalt eficienta si e indicata in intoxicatiile severe (status

epilepticus, cardiotoxicitate)

- plasmafereza reprezinta o alta modalitate de epurare

ANTIEPILEPTICE CU STRUCTURA DE DICETONA HETEROCICLICA

Reprezinta anticonvulsivantele clasice.
DERIVATI DE IMIDAZOLIDINDIONA

FENITOINA
- administrare orala
- se administreaza i.v. in “status epileticus” si ocazional ca si agent antiaritmic – micsoreaza
depolarizarea mai ales in tesuturile ischemice
Toxicocinetica
- absorbtie relativ lenta la nivel gastro-intestinal
- se leaga de proteinele plasmatice 86-93 %
- intra in ciclul enterohepatic – necesare 10-14 zile de la initierea tratamentului pana la
concentratia sanguina eficace
- T1/2 = 10-60 ore – variatie mare in functie de concentratie
- biotransformarea are loc prin scindarea ciclului si apoi a legaturii amidice precum si prin p-
hidroxilare aromatica
13
- sufera inductie enzimatica in prezenta fenobarbitalului
- excretie urinara = 2%
ACTIUNE TOXICA
- toxicitatea poate fi datorata fentoinei insasi sau propilenglicolului folosit ca solvent pentru
preparatele parenterale
- Fenitoina altereaza fluxurile ionice neuronale cu cresterea perioadei refractare si micsorarea
descarcarii neuronale repetitive – in mod obisnuit nivelurile toxice determina deprimarea SNC
- Propilenglicolul poate produce stop cardiac la administrarea i.v. rapida; mecanismul e
necunoscut; la stopul cardiac contribuie si fenitoina insasi deoarece in supradoza determina
deprimarea automatismului, conducerii si contractibilitatii miocardului;
- per os, doza toxica minima de fentoina e cca 20 mg/kg
- efectul teratogen al hidantoinei este cunoscut din 1968, iar anul 1975 primeste numele de
“sindrom fetal al hidantoinei” si apoi de “sindrom fetal al antiepilepticelor”

TABLOU CLINIC
Intoxicatia acuta de gravitate medie: iritatie digestiva mergand pana la hemoragii gastrice, greata,
voma, nistagmus, diplopie, ataxie, hiperglicemie, agitatie, iritabilitate, confuzie, halucinatii.
Intoxicatia acuta grava: stupoare, coma, hTA, stop respirator.
TRATAMENT
- inducerea emezei si efectuarea lavajului gastric la necomatosi
- administrare de carbune activat si un purgativ
- se trateaza stupoarea si coma
- combaterea hTA
- convusiile se trateaza cu un alt anticonvulsivant uzual
- diureza fortata, dializa sau hemoperfuzia – sunt ineficiente.

DERIVATI DE OXAZOLIDINDIONA
TRIMETADONA (TREPAL)

14
Actiune toxica
Actiune deprimanta asupra SNC: somnolenta, stare de oboseala, mai rar actiune excitanta
concretizata in iritabilitate, tremuraturi.
Caracteristice sunt tulburarile de vedere:
- hemeralopie = reducerea acuitatii vizuale la lumina slaba
- obiectele privite in lumina puternica apar ca “acoperite cu zapada”
- scotoame
!!! Aceste manifestari se datoreaza actiunii directe asupra retinei, dar fara modificari organice –
deci sunt in totalitate reversibile.

DERIVATI DE PIRIMIDINDIONA
PRIMIDONA
- structura chimica asemanatoare fenobarbitalului (acesta e metabolit al primidonei)
- actiune anticonvulsivanta si hipnotica slaba
Etiologia intoxicatiilor
- intoxicatii acute prin supradozaj sau prin tentative de suicid
Toxicocinetica
Absorbtie digestiva, usor si aproape completa.
Distributie uniforma in toate tesuturile.
Nu se leaga aproape deloc de proteinele plasmatice.
Biotransformare
- se biotransforma in fenobarbital prin oxidare la C2 si apoi in PEMA (fenil-etil-maloamida)
- T1/2 plasmatica = 3,3-12,5 ore
- administrarea concomitenta de fenitoina influenteaza metabolizarea acesteia  concentratii
mai mari de fenobarbital
Eliminare – renala
- 3/5 din doza se elimina nebiotransformata, restul sub forma metabolizata in 24h

Actiune toxica
- actiune parasimpatolitica si ganglioplegica:

15
  mecanism neurotrop: inapetenta si intarzierea tranzitului intestinal
 mecanism musculotrop: relaxarea muschilor intestinali
- toleranta e mai redusa decat la fenobarbital
- toxicomania si fenomenul de abstinenta sunt absente
- doza minima letala = 5g
- concentratia toxica = 18 ug/ml
TABLOU CLINIC
Intoxicatia acuta:
 vertij
 fatigabilitate
 dizartrie
 ataxie
 idei paranoide
 dispnee
 tahicardie
 bradicardie
 hTA
 hipotermie
 transpiratii
 soc
 coma
TRATAMENT
- simptomatic, asemanator intoxicatiei barbiturice incluzand hemoperfuzie asociata diurezei
fortate

16