Medicația sistemului nervos central (sedative, anxiolitice, hipnotice, antiepileptice /

anticonvulsivante)

Sedative – hipnotice. Anxioliticele.

Terminologie
Anxiolitic - substanță / preparat care reduce anxietatea (frică fără motiv real) şi face ca individul să se
simtă mai puţin incomodat de dificultăţile sale de adaptare şi să nu mai fie tulburat de anxietatea derivată.
Sedativ - substanță / preparat care determină efect de liniştire, cu efect minim fie asupra funcţiilor
motorii, fie asupra celor mentale.
Hipnotic - substanță / preparat care produce somnolenţă şi favorizează începutul şi menţinerea stării de
somn, care seamănă foarte mult cu starea naturală de somn.

Clasificare
1. anxiolitice – sedative – hipnotice
1.1. barbiturice
1.1.1. oxibarbiturice:
 cu durată lungă de acţiune (8-12 ore): fenobarbital, mefobarbital, metarbital (?);
 cu durată medie de acţiune (4-6 ore): amobarbital, butabarbital;
 cu durată scurtă de acţiune (3 ore): ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital.
1.1.2. tiobarbiturice cu durată foarte scurtă de acţiune (10-20 minute): hexobarbital, tiopental (pentotal),
metohexital, tiamilal. (aceastea din urmă se utilizează ca anestezice generale).
1.2. benzodiazepine
1-4 benzodiazepine:
 cu durată lungă de acţiune: diazepam, clorazepate, prazepam, flurazepam;
 cu durată medie de acţiune: nitrazepam, flunitrazepam, temazepam, clonazepam, clordiazepoxid,
halazepam, quazepam;
 cu durată foarte scurtă de acţiune: oxazepam, lorazepam;
triazolobenzodiazepine:
 cu durată medie de acţiune: alprazolam, estazolam;
 cu durată scurtă de acţiune: midazolam, triazolam.
1.3. imidazopiridine: alpidem, zolpidem;
1.4. alcooli / aldehide: cloralbetaină, cloralhidrat, paraldehida, triclofos.
1.5. quinazolone: metaqualona;
1.6. carbamaţi: etinamat, meprobamat;
1.7. piperidindione: glutetimida, metiprilona;
1.8. ureide aciclice: bromisoval, carbromal;
1.9. bromuri;
1.10. alte structuri
 l-triptofan;
 antagonişti competitivi ai receptorilor histaminergici H1 de generaţia I;
o etanolamine (difenhidramina, doxilamina);
o etilamindiamine (pirilamina = mepiramina);
o fenotiazine (prometazina);
o piperazine (hidroxizin);
 antagonişti competitivi ai receptorilor H1 şi 5HT2: ciproheptadina;
 agonişti ai receptorilor pentru melatonină (MT1R, MT2R, MT3R): ralmeteon;
 etclorvinolul: este sedativ, hipnotic.

1
sedative de origine vegetală: extraveral, sedinstant, ceai sedativ.

2. anxiolitice fără efect sedativ: buspirona, ipsapirona, gepirona, tandospirona.

3. medicaţia stărilor de agitaţie. diazepam, scopolamina, neuroleptice, sulfat de magneziu.

2
Farmacologia barbituricelor
Mecanisme de acțiune:
 agoniști ai segmentului barbiturat al receptorului GABAA;
 cresc eliberarea GABA;
 inhibă recaptarea GABA;
 scad eliberarea de neuromediatori excitatori (noradrenalină, acetilcolină);
 interferă cu pătrunderea calciului în sinaptosomii cerebrali;
 inhibă oxidarea piruvatului;
 decuplează fosforilarea oxidativă.
Efecte farmacodinamice:
- la nivelul sistemului nervos central (scoarță cerebrală, talamus, sistem limbic):
 influențează ambele faze ale somnului (mai mult somnul cu unde lente → somnolență reziduală la
trezire);
 scad consumul de oxigen al creierului (cu 10% în timpul somnului și cu 50% în cursul narcozei);
 determină efecte anticonvulsivante;
 determină adicție.
- la nivelul sistemului nervos vegetativ:
 deprimă transmisia sinaptică ganglionară;
 determină efecte de tip curarizant la nivelul sinapsei neuromusculare;
- aparat respirator:
 dozele terapeutice scad frecvența respiratorie (care devine similară celei din cursul somnului);
 dozele mari deprimă puternic respirația (scad sensibilitatea centrilor respiratori la variațiile de
concentrație ale dioxidului de carbon din mediu);
- aparat cardiovascular:
 dozele terapeutice scad activitatea cordului (care devine similară celei din cursul somnului);
 dozele mari deprimă centrul vasomotor (vasodilatație, hipotensiune arterială);
- aparat digestiv: scad motilitatea și secrețiile gastrointestinale;
- aparat urogenital: scad motilitatea vezicii urinare, frecvența contracțiilor uterine, stimulează eliberarea
de hormon antidiuretic.
Farmacocinetică:
Sunt lipofile, deci traversează cu ușurință barierele fiziologice; se absorb în principal în duoden și jejun,
dar în mică măsură absorbția are loc și la nivel gastric. Legarea de proteinele plasmatice este variată
(fenobarbital: 99%; tiamilal: 5%). Tiobarbituricele (cele cu durată foarte scurtă de acțiune) s e
caracterizează prin fenomenul de “redistribuție a barbituricului narcotic” (fiind puternic lipofile,
traversează rapid bariera hematoencefalică, prezintă distribuție rapidă în creier și alte organe puternic
irigate – cord, rinichi, ficat, masă musculară; apoi apare retraversarea barierei (din creier și alte organe cu
irigație bogată, în plasmă, unde refac concentrația). Metabolizarea este hepatică pentru oxibarbiturice, iar
tiobarbituricele se metabolizează nu doar hepatic, ci și în creier, ficat, rinichi etc. Sunt inductoare
enzimatice, inclusiv ale propriei metabolizări (o explicație în plus la toleranță, în plus față de
mecanismele adaptative centrale). Se elimină renal, iar în cantități mici prin lapte sau salivă. Alcalinizarea
urinii le crește eliminarea.
Indicații:
Oxibarbiturice (depedent de doză): anxiolitice, sedative, hipnotice, anticonvulsivante (cu precădere în
epilepsii grand-mal primare și secundare, epilepsii parțiale simple și complexe, epilepsia mioclonică
juvenilă, status grand mal);
Fenobarbital: icter neonatal (de exemplu – prin deficit de glucoroniltransferază – fiind inductor enzimatic,
crește metabolizarea bilirubinei, scăzând riscul depunerii acesteia în nucleii bazali).
Tiobarbiturice: anestezice intravenoase.
Trebuie administrate cu prudență la vârstnici și copii (se reduc dozele), astm bronșic, hipotensiune
arterială.
3
Efecte adverse:
 adicție, somnolență reziduală la trezire, creșterea timpului de reacție la stimuli exogeni,
incoordonare motorie, scad puterea de concentrare și învățare;
 fenomene de excitație paradoxală;
 scăderea forței de contracție a cordului, scăderea debitului cardiac, hipotensiune arterială, tulburări
de ritm;
 deprimarea (scăderea frecvenței) respirației;
 inducerea unor mișcări involuntare;
 scad motilitatea și secrețiile gastrointestinale , scad motilitatea vezicii urinare, frecvența
contracțiilor uterine;
 stimularea eliberării de histamină, reacții imunologice de tip I;
 tuse, sughiț;
 porfirinurie la pacienții cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază.
Intoxicația acută nu are antidot, se tratează simptomatic.
Contraindicații:
- absolute:
 hipovolemie, șoc hipovolemic, insuficiență cardiacă, colaps;
 porfirinurie, deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază;
 status astmaticus;
- relative:
 leziuni valvulare;
 insuficință renală, insuficiență suprarenaliană. insuficiență hepatică;
 sepsis;
 copii cu agitație psihomotorie, bolală Parkinson, sarcină, alăptare, septicemie.

Farmacologia benzodiazepinelor
Mecanisme de acțiune:
 agoniști ai segmentelelor benzodiazepinice 1 (BZD1 sau omega 1) și 2 (BZD2 sau omega4) al
receptorului GABAA;
Efecte farmacodinamice:
- la nivelul sistemului nervos central (scoarță cerebral, sistem nervos central, sistem limbic, măduva
spinării):
 influențează ambele faze ale somnului (fără somnolență reziduală la trezire);
 determină efecte miorelaxante;
 determină efecte anticonvulsivante;
 determină adicție.
- aparat respirator:
 dozele mari scad frecvența respiratorie (fără a influența sensibilitatea centrilor respiratori la
variațiile de concentrație ale dioxidului de carbon din mediu), acidoză respiratorie;
- aparat cardiovascular:
 scad forța de contracție a ventriculului stâng – scad deci debitul cardiac; dozele mari deprimă
centrul vasomotor (vasodilatație, hipotensiune arterială, cu creșterea reflexă a rezistenței vasculare
periferice și a frecvenței cardiace);
- aparat digestiv: dozele mari scad motilitatea gastrointestinală;
Farmacocinetică:
Sunt lipofile, deci traversează cu ușurință barierele fiziologice; se absorb în duoden și jejun.
Metabolizarea este hepatică. Multe se metabolizează cu formare de compuși activi: diazepam,
clordiazepoxid, flunitrazepam, halazepam, clonazepam, clorazepat, quanazepam, prazepam, temazepam și
nitrazepam se metabolizează, ultimul compus activ generat fiind oxazepamul). Prezintă circuit

4
enterohepatic și suferă fenomenul de efect al primului pasaj. Nu prezintă efecte inductoare sau inhibitoare
enzimatice. Eliminarea se face preponderent renal, secundar prin bilă.
Indicații: ca anxiolitice, sedative, hipnotice, anticonvulsivante și miorelaxante.
Benzodiazepinele cu acțiune lungă sunt asociate cu sedarea de zi, cu tulburări cognitive și psihomotorii,
în special la vârstnici [explică creșterea căderilor, fracturilor de șold]; a preferat atunci când are nevoie de
sedare în timpul zilei.
Benzodiazepinele cu acțiune intermediară și cu acțiune scurtă sunt mai eficiente în inducerea somnului în
prima noapte de administrare.
Efecte adverse:
 adicție, creșterea timpului de reacție la stimuli exogeni, incoordonare motorie;
 fenomene de excitație paradoxală;
 scăderea forței de contracție a ventriculului stâng, scăderea debitului cardiac, hipotensiune
arterială, tulburări de frecvență (mai ales 1,4 benzodiazepinele);
 deprimarea (scăderea frecvenței) respirației;
 scad motilitatea gastrointestinală;
 reacții imunologice de tip I;
 hepatotoxicitate.
Intoxicația acută are drept antidot flumazenil (antagonist al situsului benzodiazeponic al receptorului
GABAA).
Contraindicații:
 insuficință renală severă, insuficiență cardiacă severă, insuficiență hepatică severă;
 miastenia gravis;
 sarcină, alăptare.

Imidazopiridinele: alpidem, zolpidem sunt agoniști selectivi ai segmentului benzodiazepinic 1 (BZD1 sau
omega 1) al receptorului GABAA, având efecte anxiolitice, sedative și hipnotice, dar, față de
benzodiazepine, nu manifestă efecte miorelaxante și anticonvulsivante. Au deci indicații ca anxiolitice,
sedative și hipnotice. Contraindicațiile sunt similare benzodiazepinelor. Efecte adverse: sunt puternic
hepatotoxice. Nu determină adicție.

Alcooli / aldehide: cloralbetaină, cloralhidrat, paraldehida, triclofos. Au efecte anxiolitice, sedative și

hipnotice, fiind deci indicateca anxiolitice, sedative și hipnotice. Contraindicațiile și efectele adverse sunt
similare barbituricelor. Dete adicție.

Quinazolone: metaqualona. Are efecte anxiolitice, sedative și hipnotice, miorelaxante și

anticonvulsivante, și efect anestezic local. E indicată ca anxiolitic, sedativ și hipnotic. Contraindicațiile și
efectele adverse sunt similare barbituricelor. Determină adicție.

Carbamaţi: etinamat, meprobamat au efecte anxiolitice, sedative și hipnotice. Au deci indicații ca

anxiolitice, sedative și hipnotice. Nu influențează somnul paradoxal. Contraindicațiile și efectele adverse
sunt similare barbituricelor (efect advers suplimentar: ataxie). Determină adicție.

Piperidindione: glutetimida, metiprilona au efecte anxiolitice, sedative și hipnotice (fără somnolență

reziduală), miorelaxante și anticonvulsivante, dar și efecte anticolinergice. Sunt inductoare enzimatice
pentru metabolizarea vitaminei D3, barbituricelor, warfarinei. Realizează circuit enterohepatic, fiind
excretate inclusiv prin bilă și lapte. Au indicații ca anxiolitice, sedative și hipnotice. Contraindicațiile și
efectele adverse sunt similare barbituricelor. Determină adicție.

5
Ureide aciclice: bromisoval, carbromal sunt hipnotice cu acțiune de scurtă durată și anticonvulsivante, dar
cu efect terapeutic redus. Efectele adverse, specifice cu precădere dozelor excesive, se datorează inducerii
fenomenelor de tip “bromism”(depresie, iritabilitate, erupții cutanate) (prin eliberarea anionului brom).

Bromurile reprezintă săruri de sodiu, amoniu, calciu, potasiu ale bromului, fiind utilizate în monoterapie
sau în asociere cu alte sedative pentru efectele sedative, hipnotice și anticonvulsivante. Mecanismul de
acțiune este reprezentat de înlocuirea clorului din lichidul extracelular. Reprezintă terapia preferată pentru
convulsii, mai ales la vârstnici și persoanele cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază. Efectele
adverse includ: fenomene de tip “bromism” (tulburări digestive, coriză, conjunctivită, foliculită bromică,
erupții cutanate) (prin eliberarea anionului brom Br-) (după terapie prelungită), reacții imunologice de tip
I, sedare, modificări comportamentale.

Alte structuri

 L-triptofan este un aminoacid esențial. Precursor al serotoninei, se găsește în care, pește; are
efecte anxiolitice, sedative și hipnotice, miorelaxante și anticonvulsivante;
 antagonişti competitivi ai receptorilor histaminergici H1 de generaţia I;
o etanolamine (difenhidramina, doxilamina);
o etilamindiamine (pirilamina);
o fenotiazine (prometazina);
o piperazine (hidroxizin).
 antagonişti competitivi ai receptorilor H1 şi 5HT2: ciproheptadina.
 agonişti ai receptorilor pentru melatonină (MT1R, MT2R, MT3R): ralmeteon
 etclorvinolul: este sedativ, hipnotic.
 sedative de origine vegetală: extraveral, sedinstant, ceai sedativ.

2. anxiolitice fără efect sedativ: buspirona, ipsapirona, gepirona, tandospirona. Acționează ca agoniști
parțiali ai receptorilor 5HT1A. Au timp de acțiune relativ scurt, fiind supuse efectului primului pasaj.
Formează metaboliți activi (un derivat piperazinic blocant al receptorilor α2). Sunt anxiolitice, dar
eficiența lor în atacul de panică este nulă. Sunt contraindicate în tulburările de ritm. Efectele adverse
includ: tahicardii, nervozitate, parestezii, stări confuzionale, tulburări gastrointestinale, mioză (dependent
de doză), creșteri ale valorilor tensiunii arteriale (mai ales când sunt asociate cu IMAO – inhibitori de
monoaminoxidază). Nu determină adicție.

3. Medicaţia stărilor de agitaţie diazepam, scopolamina, neuroleptice, sulfat de magneziu (administrat

parenteral).
Sulfatul de magneziu este un deprimant motor central, relaxant al musculaturii netede, scade presiunea
arterială (prin deprimare centrală, ganglionară și directă), suprimă unele aritmii. Este indicat în
encefalopatii hipertensive, convulsii, tetanos, eclampsie. Reacțiile adverse includ: congestia feței,
hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, paralizie musculară.

Interacțiuni medicamentoase pentru anxiolitice și sedativ-hipnotice:

- barbituricele, fenitoinul și carbamazepina sunt inductori ai metabolizării hepatice a
medicamentelor;
- cimetidina inhibă metabolizarea hepatică a benzodiazepinelor și imidazopiridinelor;
- cloralhidrat poaste dislocui warfarina de pe proteinele de transport plasmatice și crește efectul
anticoagulant al acesteia (risc de hemoragii);
- clordiazepoxid nu se asociază cu valproat și etanol;

6
- buspirona crește valorile tensiunii arteriale la pacienții tratați cu IMAO – inhibitori de
monoaminoxidază.

Anticonvulsivant - medicament indicat în tratamentul simptomatic al epilepsiilor şi al convulsiilor cu

diferite alte etiopatogenii.
Epilepsia - prin crize convulsive recurente, datorate unor descărcări neuronale repetitive paroxistice ale
unor neuroni corticali / subcorticali.
Crizele epileptice:
o parţiale - descărcarea este limitată la o mică porţiune din scoarţa cerebrală;
 simple (crize Jacksoniene);
 complexe (crize psihomotorii);
o generalizate:
 crizele majore tipice sau grand-mal;
 crizele minore (absenţe generalizate) sau petit-mal;
 crizele mioclonice şi crizele akinetice -descărcarea unor focare subcorticale;
 status epilepticus: starea de rău epileptic caracterizată prin episoade convulsive frecvente,
subintrante.

Anticonvulsivantele
Clasificare
1. barbiturice şi substanţe înrudite: fenobarbital; și substanţe înrudite (primidon);
2. hidantoine: fenitoin, fosfenitoin analogi structurali (mefenitoin, ethotoin, fenacemida);
3. compuşi triciclici: carbamazepina, oxcarbazepina;
4. succinimide: ethosuximida, fensuximida, methsuximida;
5. acizi carboxilici: acid valproic, valproat de sodiu;
6. oxazolidindione: trimetadiona, parametadiona, dimetadiona;
7. benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam, nitrazepam, clorazepate;
8. bromuri;
9. inhibitori de anhidrază carbonică: acetazolamida;
10. anticonvulsivante cu structuri diferite: vigabatrin, lamotrigine, felbamate, gabapentin, topiramate,
tiagabine, zonisamide, levetiracetam;

Fenobarbitalul are proprietăţi anticonvulsivante la doze mici (care nu determină sedare excesivă). De
asemenea, la asemenea doze nu se dezvoltă obișnuință.
Indicații
 crizele de tip grand mal;
 epilepsii focale şi alte forme de epilepsie;
 util şi în crizele minore înrăutăţite de fenitoină;
 de elecţie
 la copiii mici cu crize majore;
 în convulsii neepileptice - intoxicaţii acute, convulsii febrile.
Farmacocinetică
 se absoarbe bine după administrarea orală, absorbție lentă; se metabolizează hepatic – metaboliţi
inactivi; T1/2 este lung - 99 ore; fenomenul de inducţie enzimatică.
Administrare:
 per os, în 2-3 prize (1-5 mg/kg la adult; 5-8 mg/kg/zi la copil);
 i. m. – pentru controlul rapid al unor stări convulsive.
Reacţii adverse
 sedare - la începutul tratamentului; nistagmus, ataxie; erupţii cutanate; disfuncţii sexuale la adulţi;

7
 sindrom hiperkinetic, iritabilitate, stări confuzive, alterarea performanţelor şcolare la copii - 30%-
50% din cazuri;
 toleranţă şi dependenţă cu apariţia sindromului de abstinenţă la întreruperea bruscă.
Contraindicaţii - porfirie acută intermitentă.
Primidona este un analog al fenobarbitalului, indicată în toate formele de epilepsie, excepţie forma
minoră (petit-mal). Se indică doar ca anticonvulsivant.
Farmacocinetică: prin metabolizare se transformă în fenobarbital, deci există acţiune inductoare
enzimatică. Se administrează intern, 100-250 mg/zi, maxim 1000 mg/zi.
Reacţii adverse: sedare marcată, ataxie, tulburări digestive, disfuncţii sexuale.

Hidantoine: fenitoin, fosfenitoin analogi structurali (mefenitoin, ethotoin, fenacemida)

Fenitoina este unul dintre cele mai folosite medicamente antiepileptice din grupa hidantoinelor, are și
proprietăţi antiaritmice.
Mecanisme de acțune:
 blocarea porții interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor);
 inhibă fluxul transmembranar de calciu;
 inhibă potențial post-tetanic medular;
 stimulează Na+ / K+ -ATPaza celulelor gliale;
 inhibă eliberarea de noradrenalină și serotonină;
 stimulează captarea dopaminei și inhibă activitatea MAO (monoamin-oxidaza);
 stimulează scindarea acetilcolinei;
 antagonizează efectele glutamatului;
 inhibă eliberarea de aminoacizi excitatori;
 stimulează proliferarea și expresia receptorilor GABAergici;
 inhibă sinteza de acid folic;
 interferă cu metabolizarea vitaminei D;
 interferă cu activitatea hormonilor sexuali;
 produce stabilizare membranară (interferă cu lipidele membranare).
Indicaţii
• crize majore severe (epilepsii grand-mal, primare și secundare), epilepsii parțiale simple și
complexe – de elecție la pacienţii cu retard psihic;
• crize focale, status grand-mal;
• nevralgie trigeminală;
• alte tipuri de crize cu excepţia crizelor minore pe care le poate agrava şi a crizelor
mioclonice.
Alte indicații: antiaritmic de clasă IB (indicat în special în terapia intoxicației cu digitalice);
Mod de administrare
 intern, 100 mg de 2 ori/zi, crescând progresiv până la maxim 500 mg/ zi în 2 – 3 prize;
 intramuscular (absorbţia este lentă şi neregulată);
 monitorizarea concentraţiei serice.
Farmacocinetică. Absorbţie bună orală în cazul administrării pe cale internă; se leagă în proporţie mare
(80-90%) de proteinele plasmatice, însă legarea este redusă în caz de afectare renală. Timpul de
înjumătățire este de 20 h, creşte odată cu creşterea dozei. Concentraţia plasmatică în platou - după 1 – 6
zile de tratament. Metabolizarea se realizează hepatic, prin oxidare, fenitoina fiind eliminată sub formă de
glucuronid.
Fenitoina are proprietăţi inductoare enzimatice. Metabolizarea fenitoinei este influenţată de medicamente
care urmează aceeaşi cale de metabolizare. Dozele mici prezintă cinetică de ordinul I, iar la concentrații
mari se manifestă cinetică de ordinul 0 (cinetică saturabilă). Creşteri mici ale dozei determină creşteri
mari ale concentraţiei plasmatice. Intervalul dintre dozele eficace şi cele toxice - îngust (40-100 μmol/ml).

8
De aceea se poate afirma că este o substanță cu indice terapeutic mic, fiind necesară monitorizarea
concentrației plasmatice.
Reacţii adverse
 de tip toxic, dependente de doză: tremor, ataxie, diplopie, vertij, tulburări vizuale, anorexie,
greţuri, vărsături, nistagmus;
 hiperkinezii, cefalee, apatie, simptome coreoatetozice, paradoxal poate să apară creșterea
frecvenței crizelor;
 gingivită hipertrofică - la doze terapeutice, mai frecventă la copii şi adolescenţi;
 acnee, hirsutism, erupţii cutanate (cu febră, rash), dermatite exfoliative, fenomen de
hipovitaminoză;
 anemie megaloblastică,agranulocitoză, osteoporoză, nevrită periferică, scăderea reflexelor
osteotendinoase la membrele inferitoare;
 formare de cheloizi, limfadenopatie, sedare la doze mari;
 malformaţii congenitale, hemoragii la nou-născuţii din mame epileptice tratate cu fenitoină;
 aspect “aspru”, “gosolan al feței”;
 hepatotoxicitate.
Interacţiuni medicamentoase
 creşte concentraţia plasmatică pentru fenobarbital;
 scade concentraţia plasmatică pentru carbamazepina, acid valproic, clonazepam, etosuximida;
 scade eficacitatea anticoagulantelor orale, a digoxinei, doxiciclinei;
 manifestă efect antifolat.

Alte hidantoine:
 fosfofenitoin: se metabolizează la fenitoin, are administreare parenterală;
 mefenitoin: recunoște nirvanol drept metabolit activ; efecte adverse: dermatite, agranulocitoză,
hepatite;
 ethotoin: efectele adverse sunt similare fenitoinului, dar mai frecvente;
 fenacemida: efectele adverse includ stări depresive, hepatite, nefrite, anemii aplastice.

Compuşi triciclici: carbamazepina, oxcarbazepina

Mecanism de acțiune: blocarea porții interne a canalelor de sodi, inhibă eliberarea și captarea
noradrenalinei, interferă cu receptorii adenozinici, posibil potențează efectul postsynaptic al GABA.

Carbamazepina, oxacarbamazepina
- înrudite chimic cu antidepresivele triciclice;
- au efecte anticonvulsivante și analgezice;
Este inductor al metabolizării hepatice a medicamentelor, inclusiv a propriei metabolizări;
Indicații:
- crize majore, crize parţiale (epilepsii grand-mal primare și secundare, epilepsii parțiale simple și
complexe);
- dureri neuropatice (nevralgie de trigemen, nevralgie de glosofaringian)
- adjuvant în durerea din cancer;
- alternativă în psihozele bipolar;
!!! agravează formele petit-mal şi crizele mioclonice
Mecanisme de acțune:
 blocarea porții interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor);
 inhibă eliberarea de noradrenalină;
 stimulează acţiunea postsinaptică a GABA;
 interferă cu receptorii adenoyinici;
Farmacocinetică
9
Absorbţia - relativ bună; se metabolizează hepatic, cu generarea unui compus activ; T1/2 - lung, scade în
tratamentul cronic; modificări mici ale dozei - variaţii mari ale concentraţiei plasmatice. Comprimatele
sunt de cpr. 200, 400 şi 600 mg. Se administrează intern 100 mg de 2ori/zi, se crește doza în funcţie de
răspunsul terapeutic până la maxim 2000 mg/zi.
Reacţii adverse: - legate de doze:
 ameţeli, diplopie, ataxie și somnolență la doze mari
 cefalee, vertij;
 uscăciunea gurii, tulburări de vedere;
 reacții imunologice de tip I (rash, eritem cutanat) și II (hemoragii, discrazii sangvine,
granulocitoză), discrazii sangvine (anemie aplastică), hiponatremie (intoxicație cu apă), edeme, disfuncții
hepatice (rar), icter (rar).
 osteoporoză, osteomalacie
 anemie megaloblastică (rară)
 hemoragii
Contraindicaţii: bloc atrio-ventricular, sarcină, insuficienţă hepatică.
Oxacarbamazepina are o durată de acțiune mai lungă prin metabolitul ei activ, este inductor enzimatic
mai slab, dar determină mai frecvent hiponatremie severă.

Succinimide: ethosuximida, fensuximida, methsuximida (înrudite cu barbituricele);

Mecanisme de acțiune
 inhibă Na+ / K+-ATPaza membranară;
 inhibă GABA-transaminaza;
 inhibă canalele de calciu de tip T în creier (ceoncentrați mai ales la nivelul neuronilor talamici),
împiedicând depolarizarea.
Indicaţii
 de elecţie în tratamentul absenţelor la copii, uneori în crize mioclonice;
 exacerbează celelalte forme.
Administare: oral între 500-2000 mg/zi.
Efecte adverse: iritație gastrointestinală, letargie tranzitorie, stare de oboseală, cefalee, amețeli, euforie,
modificări comportamentale, rash, trombocitopenie (neori, pancitopenie), eozinofilie, lupus eritematos
sistemic.

5. acizi carboxilici: acid valproic (acid dipropionil acetic), valproat de sodiu;

Mecanisme de acțiune
 inhibă GABA-transaminaza (GABA-T), determinând acumularea GABA - faciliteaza acţiunea
postsinaptică;
 deschide și activează canalele de K+ ale membranei neuronale;
 induce o stare de acidoză metabolică, cu creșterea cetonelor circulatorii, ceea ce indică o creștere a
glicogenului cerebral;
 experimental, facilitează activitatea enzimei responsabile pentru sinteza GABA (GAD – glutamic-
acid decarboxilaza) inhibă transportorul FAT-1 al GABA (glutamic-acid transporter), scade conținutul
cerebral în aspartat;
Indicații - toate tipurile de epilepsie (epilepsii grand-mal primare și secundare, epilepsii parțiale simple și
complexe);
 pacienții care asociază crize minore şi majore;
 medicamentul de elecţie în absenţele tipice și epilepsia mioclonică juvenilă;
 adjuvant în epilepsia grand mal şi crizele mioclonice.
Farmacocinetică. Absorbția digestivă este foarte bună, se leagă în proporţie mare de albumine, se
distribuie rapid la creier. Metabolizare presupune formarea de compuşi inactivi; T½ - 14 ore.

10
Administrare: intern, 250 mg x 2 ori /zi, se creşte treptat până la controlul simptomatologiei; doza optima
- 500-3000 mg/zi; i.v. în bolus sau în perfuzie.
Reacţii adverse
 greţuri, vomă, epigastralgii, arsuri retrosternale;
 tremor fin, alopecie temporară;
 creştere în greutate - asociată la femei cu tulburări menstruale, hiperandrogenism, ovar polichistic
 hiperamoniemie asimptomatică, în cazuri severe stupoare/comă;
 aplazie medulară tranzitorie;
 hepatită toxică, pancreatită;
 trombocitopenie (tendință la hemoragii), creșterea transaminazelor serice, necroze hepatice,
creșterea fosfatazei alcaline serice, pancreatite;
 !!!! teratogenicitate (crește incidența spina bifida, a anomaliilor cardiovasculare, orofaciale și
digitale);
Interacţiuni medicamentoase
Inhibă metabolizarea unor medicamente antiepileptice (atenție la asocierea cu barbiturice, fenitoină,
lamotrigina); nu interacţionează cu anticoncepţionalele orale. Există o slabă corelare între concentraţia
plasmatică și eficacitate.
Reacţii adverse impun monitorizarea concentraţiei serice - nu are efect predictiv asupra eficacităţii.

6. oxazolidindione: trimetadiona, parametadiona, dimetadiona (structuri asemănătoare barbituricelor);

Mecanisme de acțiune inhibă canalele de calciu de tip T în creier (ceoncentrați mai ales la nivelul
neuronilor talamici), împiedicând depolarizarea (atât medicamentul parental, cât și metaboliții săi activi)
(reduce curenţii de Ca - scade frecvenţa descărcărilor repetitive).
Indicații: absențe epileptice, crize petit-mal care nu pot fi controlate prin acid valproic şi etosuximidă.
Farmacocinetică: acțiune de lungă durată.
Reacții adverse: acidoză metabolică, reacții imunologice de tip I (rash, dermatite exfoliative), II
(sindrom nefrotic autoimun, miastenia gravis, III (sindrom Stevens – Johnson) (rar), pancitopenii, sedare,
fotofobie, hepatită, sindrom lupoid.
Administrare: intern, 900- 2400 mg/zi, mai multe subdoze.

Benzodiazepinele
Indicaţii - utilizare limitată
 formele rezistente la alte tratamente (clobazam, nitrazepam, clonazepam, clorazepat);
 ca tratament de început în status epilepticus - diazepam, lorazepam (de regulă, asociat cu
ACTH sau dexametazonă);
 utile în formele mioclonice (epilepsie mioclonică astatică) şi în cele însoţite de anxietate
Clonazepam (Rivotril®)
 intern, 4-8 mg/zi, maxim 20 mg/zi - în petit mal;
 i.v., 1 mg lent - în status epilepticus.
Diazepam
 status epilepticus, alte stări convulsive - la adult 10-20 mg, foarte lent.(5 mg/minut), se poate
repeta după 30-60 de minute;
Clobazamul (Frisium®) - adjuvant în epilepsiile refractare la alte antiepileptice.
Lorazepam (Lorans®)
 i.v. - în starea de rău epileptic;
 oral - tratament preventiv al recurenţelor.

Acetazolamida
Mecanism de acțiune: inhibarea anhidrazei carbonice, la nivel cerebral induce o stare de acidoză
metabolică, tradusă prin efect anticonvulsivant. Aceeași acțiune la nivelul globilor oculari induce

11
scăderea presiunii intraoculare, la nivelul tubului contort proximal induce efect diuretic (diureză alcalină),
la nivelul mucoasei gastrice induce inhibarea producerii de acid clorhidric.
Acetazolamida este indicată ca anticonvulsivant (alternativă în epilepsii de toate tipurile – dar apare
toleranță la efectul anticonvulsivant, după 4 săptămâni; se preferă a fi utilizată la femei cu crize epileptice
în perioada ciclului menstrual.
Alte indicații: glaucom, rău de altitudine, alcaloză metabolică, diuretic, alcalinizarea urinii (crește
eliminarea medicamentelor acide, necesară de exemplu în intoxicația acută cu acid acetilsalicilic), boală
peptică.
Contraindicații: insuficiența renală și hepatică severă, sarcină, diabet zaharat.
Efecte adverse: acidoză metabolică hipercloremică; reacții imunologice de tip I (rash) și IV (dermatite
exfoliative), hipokaliemie, parestezii la nivelul membrelor, bicarbonaturie, hipofosfatemie, fosfaturie,
hipercalciurie, nefrolitiaze.

Alte medicamente antiepileptice

 30 % din pacienţii - refractari la tratament standard;
 beneficii - antiepileptice nou introduse în terapie; controlează simptomatologia la 50% din
pacienţii refractari la antiepilepticele clasice;
 monoterapie sau adjuvante la un antiepileptic uzual;
 mai bine tolerate;
 costul ridicat – dezavantaj;
 fără efecte teratogene dovedite până acum la animale.

Vigabatrina este un analog substituit al GABA (derivat de gamma-vinil-GABA), inhibă enzima

responsabilă de metabolizarea GABA (GABA-T, adică GABA transaminaza). Efecte sunt de lungă durată
(doză unică zilnică) (deși T1/2 este scurt, modificările enzimatice produse în creier persistă 4-5 zile).
Este eficace în crizele parţiale complexe, în crizele majore sau alte tipuri de crize, dar în special în
formele epileptice parțiale și sindrom West.
Indicaţii:
 epilepsie refractară la tratamentele obişnuite;
 spasme infantile (tratament de elecţie);
 adjuvant în crizele parţiale;
Reacţii adverse
 depresie, tulburări psihotice, oboseală, vertij, somnolenţă, creștere ponderală (rar);
 mioclonii;
 rar: agitație, confuzie, tulburări psihotice;
 retinopatie cu îngustarea câmpului vizual (o treime din cazuri);
 crize convulsive de rebound;
Experimental: edeme intramielinice reversibile.
Scade concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Lamotrigina (Lamictal®) este structură chimică diferită de a celorlalte antiepileptice (derivat

feniltriazinic), care acționează prin blocarea porții interne a canalelor de sodiu.
Farmacocinetică: prezintă cinetică saturabilă, dar acțiunea este de lungă durată, cu legare relativ
puternică (55%) de proteinele plasmatice, metabolizare hepatică, eliminare renală.
 spectru larg (crize parţiale - ca adjuvant sau în monoterapie, crize majore, pacienţii care
asociază crize majore şi minore; absențe epileptice; epilepsia mioclonică juvenilă);
Efecte adverse: greață, cefalee, somnolență, vertije, diplopie, rash, dermatite (prin mecanism imunologic)
 doza: 25-50 mg/zi, se crește la 2 săptămâni până la atingerea dozei optime -100 mg x2 /zi.

12
Felbamat: Mecanism de acțiune: probabil legare la nivelul receptorilor NMDA, în același situs unde se
leagă și glicina. Farmacocinetică: Acțiunea este de lungă durată, metabolizarea hepatică, eliminarea
renală.
Indicații: sindrom Lennox-Gastaut, epilepsii parțiale (a treia linie de terapie).
Efecte adverse: hepatite severe, anemie aplastică.

Gabapentin
Este un analog GABA;
Mecanism de acțiune: prin alterarea eliberării sinaptice și a metabolismului GABA, dar și cu recaptarea
prin transportori a acestui neuromediator;
Se leagă de subunitatea α2δ a canalelor de calciu voltaj-dependente;
Efecte farmacodinamice: analgezic, anticonvulsivant.
Este indicat în epilepsiile grand-mal, ca tratament adjuvant sau monoterapie în forme refractare de crize
parţiale; agravează crizele minore. Se utilizează și pentru tratamentul durerii neuropate (nevralgie
postherpetică la adult).
Avantaje: este bine suportat, neavând fără acţiune inductoare enzimatică, nu este metabolizat şi nu se
leagă semnificativ de proteinele plasmatice.
Farmacocinetică: T1/2 este scurt - 6h (administrat în 3 prize zilnice).
Doza iniţială - se creşte treptat săptămânal până la controlul simptomatologiei doze - 1200- 4800 mg/zi (3
doze zilnice).
Reacţii adverse - somnolenţă, atonie, oboseală , diplopie (doze > 1200 mg), tremor, ataxie, cefalee,
amețeli.

Topiramat
 monozaharidă sulfamat – substituită asemănătoare cu acetazolamida.
 acţiune complexă – mecanismul de acțiune nu este elucidat (blochează canalele de sodiu voltaj-
dependente; potențează potențialul inhibitor al GABA, dar la nivelul unui situs diferit de cel barbiturat
sau benzodiazepinic; inhibă acțiunea kainatului asupra receptorilor AMPA).
 spectrul antiepileptic – larg, dar se indică mai ales în epilepsii grand-mal și parțiale (se
administrează în tratament asociat în crizele parţiale).
 reacţii adverse - somnolenţă, oboseală , cefalee, amețeli, scăderea funcției cognitive, parestezii,
stări confuzionale, urolitiază (la 15% din pacienți, determină stoparea administrării), posibil
teratogenicitate.
 farmacocinetică: acțiune de scurtă durată, cinetică liniară, nu este metabolizat hepatic, se elimină
urinar.

Tiagabina (Gabitril®)
 derivat de acid nipecotic
 mecanismul de acțiune inhibă recaptarea neuronală a GABA, la nivelul neuronilor și al
nevrogliilor; inhibă transportorul GATA (preferențial izoforma 1, mai puțin izoformele 2 și 3), crește
nivelurile GABA la nivelul creierului anterior și al hipocampului.
 Farmacocinetică. Are acțiune de scurtă durată, absorbție redusă în prezența alimentelor, este
metabolizat hepatic, eliminat preponderent digestiv (60-65%) și parțial renal (25%).
 Este indicat în tratamentul al crizelor parţiale cu sau fără generalizare secundară, rezistente la alte
antiepileptice (asociat) sau chiar grand-mal.
 doza: 4-8 mg/zi, se creste săptămânal până la 30-80 mg/zi
 reacţiile adverse: uşoare - slăbiciune, astenie, nervozitate, somnolență, astenie, tremor, stări
confuzionale excesive, ataxie (determină stoparea administrării), nervozitate, dificultăți de concentrare,
labilitate emoțională, stări depresive, psihoze, rash.
 T1/2 scurt - 3 administrări zilnice.

13
Zonisamide
Este un derivat sulfonamidic, care acționează prin blocarea canalelor de sodiu și posibil și a celor de
calciu voltaj-dependente. Acțiunea este de lungă durată, prezintă cinetică saturabilă, eliminare renală.
Efecte adverse: somnolență, alterarea funcției cognitive, calculoză renală, rash.

Levotiracetam
Este un analog de piracetam, mecanismul de acțiune fiind reprezentat de legarea specifică la nivelul
receptorilor GABA, cu modificare alosterică a acestora, iar secundar acționează și la nivelul canalelor de
calciu voltaj –dependente și a celor de potasiu.
Acțiunea este de scurtă durată, prezintă cinetică liniară, eliminare renală.
Este indicat în epilepsii parțiale.
Efecte adverse: somnolență, astenie, amețeli, reacții alergice rare.
Reacţii adverse
 slăbiciune musculară;
 diplopie, vedere neclară;
 cefalee, somnolenţă şi ataxie - dacă se asociază cu alte antiepileptice;
 reacţii alergice – rash, sindrom Stevens-Johnson;
 nu produce inducţie enzimatică;
 valproatul - creşte T1/2;
 carbamazepina – scade T1/2.

Pregabalin. În cazul acestui medicament, mecanismul de acțiune nu a fost cu exactitate complet

elucidat, dar pregabalin nu interacționează cu același situs de legare la nivelul receptorilor GABA-
ergici precum GABA, prezenâd în schimb o particularități farmacologice similare cu gabapentinul.
Principalul său situs de acțiune pare să fie să fie pe subunitatea 2 presinaptică a canalelor de calciu
voltaj-dependente, care au o largă distribuiție la nivelul sistemelui nervoas central și periferic. Afinitatea
de legare la subunitatea menționată și potența este de șase ori superioară gabapentin. Stimularea a
subunității 2 poate juca un rol important în procesele de hipersensibilizare. Pregabalinul pare să producă o
modularea inhibitorie a excitabilității neuronale, în special în zonele ale sistemului nervos central cu
densitate mare de conexiuni sinaptice, precum neocortexul, amigdala și hipocampus. Activitatea electrică
ectopică la nivel cerebral este redusă de către pregabalin, în timp ce funcția normală a nervului este slab
influențată. Ca și în cazul gabapentinei, pregabalinul nu prezintă activitate directă la nivelul receptorilor
GABAA și GABAB, nu este metabolizat în GABA sau la un antagonist GABA, și nu modifică absorbția
sau degradarea GABA.
Farmacocinetică. Absorbția pregabalinului nu este saturabilă, rezultând un profil farmacocinetic liniar,
spre deosebire de absorbția gabapenstin, care este limitată de saturabilitatea sistemelor de transport activ,
dependent de doză în gastrointestinal tractului. Spre deosebire de pregabalin, rata de absorbție a
gabapentinei este relativ lentă, având loc concentrații plasmatice maxime aproximativ 3 ore după
administrare. Prin urmare, doze mai mici, dar cu administrare la intervale relativ mici, pot fi necesară
pentru a optimiza absorbția. La voluntari sănătoși, pregabalinul este absorbit rapid, existând un maxim al
concentrațiilor sanguine în decurs de 1 oră de la administrarea pe cale internă. În medie
biodisponibilitatea depășește 90% și este independentă de doză, ceea ce se traduce printr-un răspuns cu o
relativ bună predictibilitate. Timpul de înjumătățire prin eliminare al pregabalinului variază între 5,5 și
6,7 ore și este independent de doză și administrarea unei doze repetate (Moore et al., 2009.
Pregabalinul nu suferă metabolism hepatic și nu se leagă de proteinele plasmatice. Este excretatăe renal,
iar 98% din doza absorbită este excretată nemetabolizată în urină. Rata de eliminare a de pregabalin este
relativ direct proporțională cu clearance-ul creatininei. Clearance-ul pregabalin este redus la subiecții cu
insuficiență renală funcţie. O reducere cu 50% a dozei zilnice de pregabalin este recomandată pentru

14
pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 60 ml / minut comparativ cu persoanele la care acest
parametru depășește valoare de 60 ml / minut. După o periodă de 4 ore de tratament prin hemodializă,
concentrațiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%. Nu s-au detectat interacțiuni
farmacocinetice între diverse medicamente și pregabalin, după cum nu au fost identificate, pe baza unor
studii formale, profiluri de interacțiune predictibile.

Stiripentol (comercializat sub denumirea Diacomit® de către Laboratoires Biocodex) este un medicament
anticonvulsivant utilizat în tratamentul epilepsiei. Este aprobat pentru tratamentul sindromului Dravet, o
formă de epilepsie. Nu are similitudine structurală cu alte anticonvulsivante (face parte din grupul de
alcooli alicili aromatici).
Este utilizat în unele țări ca o terapie complementară valproatului de sodiu și clobazamului, pentru
tratarea copiilor cu sindrom Dravet (ale căror convulsii nu sunt controlate în mod adecvat). Nu se
cunoaște dacă stiripentolul rămâne o indicație validă și când copiii devin adolescenți sau adulți.
Mecanismul de acțiune nu a fost cu exactitate complet elucidat. Stiripentolul crește activitatea GABA-
ergică. La concentrații considerate cu efecte clinice evidente, aceasta intensifică neurotransmisia centrală
GABA printr-un efect asemănător cu barbituricelor, crescând durata de deschidere a canalelor de clor
atașate receptorilor GABA-A în feliile hipocampale in vitro. S-a demonstrat, de asemenea, creșterea
nivelurilor de GABA de către stiripentol în țesuturile cerebrale, prin interferența cu reabsorbția și
metabolismul GABA. S-a demonstrat că stiripentol inhibă lactat-dehidrogenaza, enzimă importantă
implicată în metabolismul energetic al neuronilor. Inhibarea acestei enzime poate face ca neuronii să fie
mai puțin predispuși la potențialele de acțiune, probabil prin activarea canalelor de potasiu ATP-
dependente.
Stiripentol îmbunătățește, de asemenea, eficacitatea multor altor anticonvulsivante, posibil datorită
inhibării anumitor enzime, încetinirii metabolismului medicamentelor și creșterii nivelului plasmatic al
acestora.
Efecte adverse. Cu o frecvență crescută (peste 10%) se raporteză pierderea apetitului alimentar, cu
scădere în greutate, insomnie, somnolență, ataxie, hipotonie și distonie. O frecvență între 1 – 10 % a fost
raportată pentru simptome precum: neutropenia (uneori severă), agresivitate, iritabilitate, tulburările
comportamentale, hiperexcitabilitate, tulburările de somn, hiperkinezie, greață, vărsături și creștere a
gama-glutamiltransferaza.
Interacțiuni medicamentoase. În cazul stiripentol, inhibarea unor izoenzime ale citocromului P450 este
considerată cauzatoare a unor interacțiuni medicamentoase între acest compuși și cei al cărui metabolism
este dependent de aceste izoforme, respctiv creșterea efectelor acestora.

Interacțiuni medicamentoase (sunt importanete mai ales în măsura în care fenitoin, fenobarbital,
primidon, fenitoin, carbamazepin sunt inductori enzimatici, și în măsura în care se asociază).
Acidul valpric, benzodiazepinele și fenitoinul se pot dislocui unele pe celelate de pe proteinele de
transport plasmatice.
Fenilbutazona și sulfonamidele pot dislocui fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatice.
Fenitoin are afinitate crescută pentru proteina de legare a hormonilor tiroidieni, inducând rezultate fals
pozitive în testele de evaluare a hormonilor tiroidieni.
Carbamazepina și fenobarbitalul scad concentrația steady-state a fenitoinului. Fenitoinul și fenobarbitalul
cresc concentrația steady-state a carbamazepinei.
Izoniazida crește concentrația steady-state a fenitoinului.
Valproatul de sodiu crește de două ori timpul de înjumătățire al lamotrigine.
Felbamatul crește nivelul plasmatic de fenitoin și acid valproic și scăderea nivelului plasmatic al
carbamazepinei.
Topiramat scade nivelul plasmatic al estrogenilor.
Dimetadiona inhibă metabolizarea metabarbitalului.

15
Tabelul!!! (sintetizează indicațiile)

medicamente antiepileptice
tip de epilepsie
prima alegere a doua alegere a treia alegere

crize majore carbamazepină

tipice fenobarbital
(tonico- fenitoină lamotrigine
clonice, primidonă
grand-mal) acid valproic
epilepsii
generalizate etosuximidă
crize minore
acid valproic
lamotrigine + acid
clonazepam
valproic
crize
acid valproic etosuximidă
mioclonice
mesuximid

parțiale
simple fenobarbital
epilepsii (crize
jacksoniene, carbamazepină primidonă gabapentin
focale
motorii sau fenotoină acetazolamidă lamotrigine
senzoriale)
acid valproic clobazepam vigabatrin
crize
parțiale clonazepam
complexe

dizepam fenobarbital

starea de rău epileptic cloazepam acid valproic

fenitoină
(status epilepticus) lorazepam

midazolam

16
 Medicaţia hormonală

Glucocorticosteroizi

În terapie se folosesc:
• Glucocorticoizi naturali: cortizon; hidrocortizon.
• Glucocorticoizi de sinteză:
o cu durată scurtă/medie de acţiune: hidrocortizon (hemisuccinat sau acetat), prednison,
prednisolone, metilprednisolone, meprednison;
o cu durată intermediară de acţiune: triamcinolon, parametazon, fluprednisolon,
beclometazonă, clobetazol, fluticazonă, flunisolid, ciclesonid;
o cu durată lungă de acţiune: betametazon, dexametazon.

Cale de administrare:
 hidrocortizon (cortizol): intern, injectabil, topic;
 cortizon: intern;
 prednison: intern;
 prednisolon, metilprednisolon, meprednison: intern, injectabil;
 beclometazonă, clobetazol, fluticazonă, flunisolid, ciclesonid: topic (inhalator,
cutanat);
 triamcinolon: intern, injectabil, topic;
 parametazonă: intern, injectabil;
 fluprednisolon: intern;
 betametazonă, dexametazonă: intern, injectabil, topic.
Un tip particular de adinistrare topică: intralezional.

Efecte farmacodinamice
1. Acțiune antiinflamatoare marcată, superioară celei produse de antiinflamatoarele nesteroidiene
(AINS), ce interesează toate fazele procesului inflamator. Astfel:
- cortizonii stabilizează membranele biologice în general, pe cele capilare și celulare în special;
- antagonizează acțiunea de permeabilizare membranară a histeinei și a kininelor;
- mențin răspunsul vascular la catecolamine;
- diminuă motilitatea leucocitelor și capacitatea lor fagocitară;
- diminuă intensitatea fenomenelor din fazele congestivă și exudativă ale procesului inflamator.
Glucocorticoizii produc însă: scăderea numărului de fibroblaști, diminuarea formării colagenului
și blocarea sulfatării mucopolizaharidelor, acțiuni ce fac ca procesele reparatorii, de cicatrizare, din faza
finală a inflamației să fie întârziate.
2. Acțiune antialergică și imunodepresivă marcată, urmare a împiedicării sintezei interleukinei 2
(IL-2) și linfokininelor (factor chemotactic, de proliferare a limfocitelor, de activare a macrofagelor, de
permeabilizare a capilarelor) de către limfocitele T, urmare a scăderii proliferării acestora. Concomitent
sunt diminuate consecințele inflamatorii ale reacției Ag-Ac. Glucocorticoizii au de asemenea acțiune
limfolitică materializată prin limfopenie trecătoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei
timice. Limfocitele sensibilizate sunt însă rezistente la acțiunea glucocorticoizilor. Acțiunea
imunodepresivă determină scăderea rezistenței organismului la infecții. Scad eozinofilele și limfocitele
circulante (mai ales limfocite T), determină involuția timusului și al ganglionilor limfatici.
3. Creșterea secreției gastrice de acid clorhidric (prin intensificarea mecanismului histaminic), cu
scăderea concomitentă de mucus protector (urmare a scăderii numărului de celule mucosecretoare) și

17
întârzierii regenerării mucoasei gastrice ceea ce favorizează apariția ulcerului gastric, cu aspect
caracteristic fără burelet fibros, așa numitul “ulcer moale”.
4. Stimularea SNC cu senzație de bine resimțită de bolnavi pe parcursul tratamentului, dar și cu
riscul declanșării unor episoade psihotice acute la bolnavii cu tulburări psihotice în antecedente.
Determină euforie, modificări comportamentale, scad pragul convulsivant.
5. Efecte oculare urme a aplicării locale, constând în creșterea presiunii intraoculare.
Administrarea sistemică îndelungată poate provoca, mai ales la tineri, cataractă subscapulară posterioară
ireversibilă, cu pierderea consecutivă a vederii. Glucocorticoizii utilizați ca medicament, deci în doze
superioare celor fiziologice, produc, urmare a exagerare a efectelor fiziologice consecințe metabolice
importante, având cel mai adesea semnificația unor reacții adverse severe.
• La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influențat, produc intensificarea
gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor, creșterea depozitelor hepatice de glicogen, scăderea
utilizării celulare a glucozei și creșterea glicemiei. Glucocorticoizii au acțiune antiinsulinică (scad
afinitatea acesteia la receptori). Tratamentele îndelungate pot produce “diabet steroidian de novo”, de
obicei reversibil la întreruperea tratamentului și care răspunde favorabil la antidiabetice orale.
• La nivelul metabolismului protidic, au acțiune catabolizantă: cresc catabolismul proteic și
implicit eliminările urinare de azot, este inhibată sinteza de proteine, diminuă procesele de creștere, sunt
întârziate procesele de cicatrizare și scade rezistența organismului la infecții. Hipercatabolismul proteic
este deosebit de marcat la nivelul: oaselor (resorbția matricei proteice osteoide cu creșterea eliminărilor
urinare de Ca2+ și apariția osteoporozei), mușchilor sceletici (diminuarea masei musculare îndeosebi la
musculatura coapsei și slăbiciune musculară, realizând așa-numita “miopatie cortizonică” lent reversibilă
la întreruperea tratamentului), pielii (ruperea fibrelor elastice și de colagen din structura pielii cu apariția
de vergeturi, fenomene atrofice, telangiectazii – efecte ireversibile).
• Asupra metabolismului lipidic, glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu favorizarea
eliberării acizilor grași cu lanț lung și redistribuirea specifică a țesutului adipos (față “în lună plină”,
burelete grăsoase supraclaviculare, “șorț abdominal”).
• Glucocorticoizii influențează metabolismul hidromineral producând efecte de tip
mineralocorticoid – retenție hidrosalină, pierdere de K+ (alcaloză hipokaliemică), cresc eliminarea renală
și scad absorbția intestinală a Ca2+ .

Mecanismul de acțiune: pătrunderea acestora în citoplasma celulară și fixarea pe un receptor

intracitoplasmatic specific urmată de activarea acestuia prin desfacerea din structura receptoare a unei
proteine fosforilate “heat-shock protein”. Complexul glucocorticoid-receptor activar pătrunde în nucleu
unde se leagă de o porțiune a ADN-ului (“glucocorticoid-response elements”), reglând transcripția unor
gene specifice și implicit sinteza proteică. Sensul influențării acesteia variază cu structura celulară
considerată. Astfel, de exemplu la nivelul hepatocitului este favorizată sinteza de proteine structurale și
enzimatice, în timp ce la nivelul limfocitelor sinteza proteinelor este deprimată cu scăderea consecutivă a
producerii de imunoglobuline. Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietăți antiinflamatoare
denumite lipocortine, care blochează fosfolipaza A2 și consecutiv întregul lanț metabolic al
eicosanoidelor, diminuând formarea de prostaglandine (PGE), leucotriene și PAF (substanțe cu efecte
proinflamatoare). Dozele ridicate de glucocorticoizi inhibă de asemenea COX 2 (ciclooxigenaza 2) și 5-
LOX (5-lipooxigenaza).

Glucocorticoizii sunt indicaţi în doze fiziologice în terapia de substituţie din afecţiuni endocrine
(de exemplu, boala Addison, insuficienţa hipofizară, sindrom adrenogenital). Indicarea de doze mari,
suprafiziologice, este instituită într-un număr mare de situaţii clinice, datorită efectelor lor
antiinflamatoare sau imunosupresoare. La instituirea tratamentului trebuie să se ţină cont întotdeauna de
riscurile şi beneficiile acestuia pentru pacientul respectiv. Dacă este posibil, ar trebui utilizate
medicamente din alte grupuri terapeutice (de exemplu, antiinflmatoare nesteroidiene pentru tratamentul
afecţiunilor reumatismale). O singură doză suprafiziologică sau chiar un tratament cu durata de până la o

18
săptămână sunt considerate a avea un risc minim pentru pacient, în absenţa contraindicaţiilor. Cu cât
creşte durata terapiei, cu atât creşte riscul apariţiei de efecte adverse. Întreruperea bruscă a administrării
de glucocorticoizi determină insuficienţă corticosuprarenală, care poate fi fatală, de aceea oprirea
administrării trebuie să se realizeze gradat. Administrarea glucocorticoizilor se realizează: p.o., spray,
parenteral, soluţii topice, unguent medicamentos.

Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru:

1. efectul antiinflamator foarte puternic, dar şi imunosupresor, în afecţiuni reumatismale
(poliartrită reumatoidă, reumatism articular acut, polimiozită, lupus eritematos, periarterită nodoasă,
artrite temporale etc). Pentru tratamentul acestor afecţiuni se asociază cu medicamente cu efect
imunosupresor (ciclofosfamidă, metotrexat etc). Pentru tratamentul inflamaţiilor osteoarticulare (artrite,
bursite, tenosinovite), glucocorticoizii se preferă în administrare topică sau locală;
2. efectul antialergic în cazul reacţiilor alergice severe: reacţii alergice la medicamente, dermatite
de contact, edem angioneurotic, rinite alergice, urticarie, şoc anafilactic etc.
3. efectul antiinflamator foarte puternic, în boli oculare: uveite acute, conjunctivite alergice,
choroidite, nevrite optice. Administrarea se realizează topic, dar, adesea, este necesară şi administrarea
sistemică. Administrarea de glucocorticoizi topic, postoperator, pentru a reduce inflamaţia, are, însă, ca
efect, prelungirea perioadei de vindecare.
4. efectul antiinflamator foarte puternic, în boli gastro-intestinale (boli inflamatorii intestinale -
colită ulceroasă, necroze hepatice subacute), în boli renale (sindrom nefrotic), boli pulmonare (pneumonii
de aspiraţie, astm bronşic, sindrom de detresă respiratorie la nou-născut). Dozele mari, suprafiziologice de
glucocorticoizi sunt terapia de elecţie pentru bolile inflamatorii intestinale (colită ulceroasă) – forma
moderată sau severă, dar tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie continuat pentru perioade îndelungate
din cauza faptului că există un risc mare de apariţie a efectelor adverse şi a faptului că nu se menţine
remisiunea terapeutică.
5. În astmul bronşic, efectele antiinflamatoare determinate de glucocorticoizi includ: modularea
producţiei de citokine şi chemokine, inhibarea sintezei de eicosanoizi, inhibarea acumulării de bazofile,
eozinofile şi alte limfocite circulante, scăderea permebilităţii vasculare. Datorită acestor efecte,
glucocorticoizii reprezintă terapia cea mai eficientă în astmul bronşic, deşi nu prezintă efecte
bronhodilatatoare.
5. efectul antiinflamator şi imunosupresor foarte puternic, în afecţiuni dermatologice: dermatite
atopice, dermatoze, dermatite seboreice, pemfigus vulgar, psoriazis, mycosis fungoides, eczeme etc;
6. efectul imunosupresor foarte puternic, în boli hematologice: purpură trombocitopenică
idiopatică, anemie hemolitică autoimună, leucemii, mielom multiplu.
7. tratamentul unor infecţii: septicemie cu Gram negativi.
8. tratamentul hipercalcemiei, crizei acute de gută; tratamentul leziunilor posttraumatice, al
edemului cerebral; şocului cardiogen şi endotoxic.

Efectele adverse determinate de administarea continuă de doze mari, suprafiziologice de

glucocorticoizi sunt: modificări caracteristice hipercorticismului:
o facies în "lună plină", hirsutism, acnee, vergeturi, depunerea ţesutului adipos pe trunchi,
dar nu pe membre;
o osteoporoză (deoarece glucocorticoizii cresc eliminarea renală şi scad resorbţia intestinală
de Ca );
2+

o pierderea masei musculare (datorită catabolismului proteic intens);

o amenoree;
o hipertensiune, agravarea insuficienţei cardiace (din cauza retenţiei de apă şi Na+);
o dislipidemii;
o agravarea leziunilor cartilajului articular, degenerarea acestuia (franjurilor sinoviali);
19
 o hiperglicemie (determină apariţia diabetului steroidian);
o ulcere gastro-intestinale (deoarece inhibă sinteza de prostaglandine);
o creşterea susceptibilităţii la infecţii (din cauza imunosupresiei);
o manifestări psihotice;
o atrofia corticosuprerenalei;
o oprirea creşterii la copil.
La oprirea bruscă a administrării glucocorticoizilor se poate produce insuficienţă suprarenală acută
deoarece o terapie îndelungată cu glucocorticoizi suprimă activitatea axului hipotalamohipofizo-
corticosuprarenalian.
Contraindicaţii: ulcer peptic; diabet zaharat; dislipidemie; osteoporoză; hipertensiune arterială
cu/fără insuficienţă cardiacă; unele infecţii (leziuni corneene herpetice); glaucom; psihoze; copii la care
nu s-au osificat cartilajele de creştere.

Medicația antidiabetică (insulină, antidiabetice orale)

1. Insulina determină următoarele efecte asupra metabolismului carbohidraţilor:

o la nivelul celulelor hepatice: scade gluconeogeneza şi glicogenoliza, creşte glicoliza şi
glicogenogeneza;
o la nivelul ţesutului adipos: creşte captarea glucozei, creşte sinteza glicerolului;
o la nivelul ţesutului muscular: creşte captarea glucozei, glicoliza, glicogenogeneza.
Datorită acestor efecte, este indicată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 (pacienţi insulino-
dependenţi, a căror supravieţuire depinde de administrarea de insulină exogenă), dar şi la pacienţi cu
diabet zaharat de tip 2 care prezintă contraindicații la utilizarea antidiabetcelor orale datorită insuficienței
hepatice și / sau renale, sau la cei la care nu se obţine răspuns la antidiabetice orale din cauza influenţei
stresului, infecţiilor, intervenţiilor chirurgicale, sarcinii. Efectele adverse asupra metabolismului glucidic
sunt reprezentate de: hipoglicemii; rezistenţa la insulină (anticorpi antiinsulinici de tip IgG); efect
Somogyi (hiperglicemii nocturne); fenomen Dawn (hiperglicemie matinală precoce). Alte efecte adverse:
lipodistrofie la locul injectării, reacții imunologice de tip I.

Clasificarea preparatelor de insulină

Insulină cu acţiune ultrarapidă: Insulină lispro; Insulină aspart; Insulină glulisine;
Insulină cu acţiune rapidă: Insulină Regular;
Insulină cu acţiune intermediară: Insulină lentă; Insulină neutral protamin Hagedorn (Insulină
NPH sau Isophane Insulin);
Insulină cu acţiune lungă: Insulină glargine; Insulină determir.
Combinaţii de insulină: 70% Insulină NPH + 30% Insulină Regular; 75% Insulină NPL (Insulină
neutral protamin lispro) + 25% Insulină lispro.

Particularităţi de farmacocinetică ale preparatelor de insulină

durată de
instalarea efect maxim în administrare
acţiune
efectului în

Insulină cu acţiune 5-15 minute s.c./i.v.

1 oră 3-5 ore
ultrarapidă

Insulină cu acţiune 30 minute 2-3 ore 5-8 ore s.c./i.v.

rapidă
20
 Insulină cu acţiune 2-4 ore
6-10 ore 10-16 ore s.c.
intermediară

Insulină cu acţiune 1-1,5 ore se menţine în

24 ore s.c.
lungă platou

2. Pramlintide este analog al polipeptidului amiloid insular (IAPP), indicat în urgenţe, ca alternativă, în
diabetul zaharat rezistent la insulină.

3. Antidiabeticele orale:
A. Sulfoniluree
o generaţia I: tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida;
o generaţia a II-a: gliburid, glipizid, gliclazid, glibenclamid, glibormerid, glisopexina, gliquidona;
o generaţia a III-a: glimepirid.
Sulfonilureele acţioneză prin blocarea canalelor de K+ receptor dependente, ceea ce determină, ca
efecte farmacodinamice: stimularea eliberării de insulină şi somatostatin; creşterea sensibilităţii
receptorilor insulinici de pe celulele ţintă pentru insulină. Sulfonilureele de generaţia I au efect
hipoglicemiant redus la doză mare, cele de generaţia a II-a şi a III-a au efect hipoglicemiant crescut la
doză redusă. Sulfonilureele sunt indicate în diabet zaharat tip 2 (tratament “tradiţional” de elecţie în acest
tip de diabet zaharat). Pe lângă efectul hipoglicemiant, sulfonilureele mai determină şi alte efecte adverse:
reacţii imunologice de tip I; teratogenitate; efecte de tip disulfiram-like; cele de generaţia I determină
efect diuretic (cu excepţia clorpropamidei); clorpropamida determină hiponatremie, leucopenie
tranzitorie, trombocitopenie, efect antidiuretic, icter, roşeaţă când se asociază cu etanol; cele de generaţia
a II-a: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate.
B. Meglitinide (repaglinida) acţionează prin stimularea secreţiei de insulină printr-un mecanism
dependent de nivelul glucozei; blocarea canalelor de K+-ATP-dependente, producând depolarizarea
membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creşterea influxului de Ca 2+ intracelular,
urmată de eliberarea de insulină; legare de receptorii celulelor beta pancreatice pentru sulfoniluree
(SUR1), dar la alt situs de legare. Efecte farmacodinamice: secreţia de insulină indusă de repaglinidă
apare precoce după administrarea medicamentului şi revine la nivelul bazal înainte de următoarea
administrare. Meglitinidele sunt indicate în diabet zaharat de tip 2 (necontrolat prin dietă şi exerciţiu
fizic), diabet zaharat de tip 2 la pacienţi la care s-a constatat eşec după tratament cu alte antidiabetice
orale. Pe lângă efectul hipoglicemiant, meglitinidele mai determină şi alte efecte adverse: creştere
ponderală; greaţă, diaree / constipaţie; artralgii; cefalee; creşterea frecvenţei infecţiilor tractului respirator
superior (sinuzite).
C. Biguanide (metformin, fenformin, buformin) acţionează prin scăderea nivelului glucozei din
plasmă (nu este legat de prezenţa funcţionalităţii celulelor beta pancreatice), determinând ca efecte
farmacodinamice încetinirea resorbţiei intestinale de glucoză; creşterea legării insulinei la receptorii
pentru insulină. Sunt indicate în diabet zaharat tip 2 (tratament “tradiţional” de elecţie în acest tip de
diabet zaharat). Sunt contraindicate în alcoolism; condiţii de anoxie (afecţiuni cardio-vasculare şi
pulmonare cronice); insuficienţă renală, hepatică; vârstnici; sarcină. Biguanidele sunt “euglicemiante”
mai mult decât hipoglicemiante. Printre efectele adverse se pot menţiona: acidoză lactică; scăderea
absorbţiei vitaminei B12; anorexie, greaţă, vărsături, disconfort abdominal, diaree. Biguanidele nu se
asociază cu sulfonilureele de generaţia I.
D. Inhibitoare de alfa-glucozidază (acarboza, miglitol, vogliboza) acționează prin inhibarea alfa-
glucozidazei, este întârziată absorbţia carbohidraţilor (dextrine, maltoză, sucroză, nu şi lactoză) din
intestin ceea ce are ca rezultat reducerea creşterii postprandiale a glicemiei şi creşterea efectului insulinei.
21
Printre efectele adverse sunt flatulenţă; meteorism abdominal; diaree. Nu se asociază cu biguanide,
sulfoniluree, insulină.
E. Tiazolidindione (troglitazone, pioglitazone, englitazone, ciglitazone, rosiglitazone) acţionează
prin creşterea sensibilităţii receptorilor celulelor ţintă la insulină. Tiazolidindinele determină următoarele
efecte farmacodinamice: potenţează acţiunea insulinei; cresc captarea glucozei şi oxidarea glucozei în
ţesutul muscular şi adipos; reduc gluconeogeneza hepatică. Tiazolidindinele sunt indicate în diabet
zaharat tip 2; la pacienţi rezistenţi la terapia cu insulină (frecvent întâlnită la pacienţi cu HTA,
hiperlipidemie, ateroscleroză); profilactic, pentru scăderea recurenţei diabetului zaharat la femeile cu risc
înalt, cu istoric de diabet gestaţional. Tiazolidindinele determină următoarele efecte adverse: creştere
ponderală; scăderea hemoglobinei şi a hematocritului (dependent de doză); modificări ale testelor
funcţionale hepatice (hepatotoxicitate); dureri abdominale, greaţă, vărsături, anorexie, fatigabilitate sau
urini închise la culoare; creşteri ale CPK şi LDH sunt tranzitorii şi nu au semnificaţie patologică; retenţie
hidrică și hemodiluţie, edeme periferice; alte efecte adverse (2% faţă de placebo): infecţii respiratorii
(11%), sinuzite, afecţiuni dentare, cefalee, fatigabilitate, ameţeli, greaţă, flatulenţă, constipaţie / diaree,
tulburări vizuale, artralgii, dureri în regiunea dorsală a toracelui, mialgii, crampe musculare, hipoestezii şi
parestezii.
F. Inhibitori de aldozreductază: tolrestat acționează prin inhibarea aldozreductazei, fiind astfel
inhibată transformarea glucozei în fructoză, şi în continuare, deci, transformarea fructozei în sorbitol, ceea
ce ameliorează efectele toxice ale glicemiei şi creşte efectul insulinei. Inhibitorii de aldozreductază sunt
indicaţi pentru prevenirea sau reducerea nefropatiilor, retinopatiilor, neuropatiilor din diabetul zaharat.
Efecte adverse: greaţă, vărsături.

Hormonii mineralocorticoizii și antagoniștii aldosteronului

Mineralocorticosteroizii naturali sunt: aldosteron, deoxicorticosteron (DOC).

Factorii care reglează sau stimulează sinteza de aldosteron includ: ACTH (hormonal
adenocorticotrop, secretat de hipofiză; secreția acestuia este stimulată la rândul ei de către CRH,
hormonal eliberator al corticotropinei, eliberat de hipotalamus); hipovolemii prin hemoragii sau
deshidratări massive, stimularea receptorilor β1 presinaptici ai celulelor juxtaglomerulare renale, dieta
desodată sau hiposodată, administrarea de lungă durată a unor diuretice (tiazidice, de ansă) care cresc
masiv eliminarea de Na+. Toți factorii menționați stimulează sinteza și eliminarea reninei, activând
sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Mecanism de acțiune: prin acțiune pe receptorii pentru hormonii mineralocorticoizi intracelulari din
celulele țintă (celulele tubului contort distal, ansa Henle, cellule epiteliale transportoare de la nivelul
vezicii urinare și colonului), este stimulată Na+ / K+ ATP-aza membranară, cu trecerea ionilor de sodium
din celulele tubular renale, din spațiul interstițial tubular în sânge, cu creșterea secreției în spațiul
peritubular a ionilor de H+ și K+.
Farmacocinetica aldosteronului: secreție zilnică: 100-200mg; metabolizare: hepatică, prin
glucuronoconjugare; eliminare: renală (parțial glucuronidat, parțial nemetabolizat).
Excesul de aldosteron determină: hipernatremie, hipokaliemie, alcaloză metabolic hipokaliemică,
creșterea volumului plasmatic și a tensiunii arteriale, edeme.
În farmacoterapie, se folosesc derivații de sinteză deoxicorticosteron acetat (DOCA) și
fludrocortison.
Aceștia sunt indicați în caz de insuficiență a hormonilor mineralocorticoizi, iar fludrocortizonul
reprezintă și alternativă pentru terapia hipotensiunii arteriale. Fludrocortizonul prezintă drept efect advers
o puternică retenție de sodiu.

Antagoniștii aldosteronului
Clasificare:

22
 Antagoniști competitivi ai receptorilor pentru aldosteron (blochează Na+ / K+ ATP-aza membranară
din membrana celulelor țintă):
 Neselectivi: spironolactona, prorenona, drospirenone;
 Selectivi: eplerenone;
 Antagoniști fiziologici (acționează direct asupra transportului de Na+ în tubii renali): amilorid,
triamteren (tratate mai pe larg la medicația bolilor cardiovasculare, subcapitolul diuretice, EXTRACURS
1).
Indicații:
 Diuretice economisitoare de K+ (indicate în terapia edemelor din insuficiența cardiac, renală,
ciroză hepatică, hipertensiune arterială);
 Hiperaldosteronism primar sau secundar;
 Spironolactona: insuficiența cardiac congestivă;
 Drospirenon: contraceptive oral.

Hormonii sexuali

PROGESTATIVELE ȘI ANTIPROGESTATIVELE

Progesteronul este sintetizat în ovar, testicul, corticosuprarenală și placentă, fiind secretat ca atare în
torentul sangvin, dar fiind în același timp și un precursor al estrogenilor, androgenilor și corticosteroizilor.
Mecanismul de acțiune este similar celui al altor corticosteroizi, implicând legarea la receptori
specifici intracelulari, care reglează transcripția unor gene țintă (sintezele de “AND-direcţionat”, ARNm
şi alte sinteze proteice.
În timpul sarcinii, placenta produce cantități mari de progesteron, care suprimă motilitatea uterină și
determină dezvoltarea ulterioară a sânilor.
Efecte biologice ale progestativelor:
 pregătesc mucoasa uterină pentru nidarea oului şi păstrarea sarcinii; în cursul sarcinii, contribuie
la stabilirea toleranţei imune a organismului uman faţă de structurile fetale non-self (împiedicarea
rejetului), probabil prin inhibarea limfocitelor T;
 modulează secreţia glandelor endocervicale (cresc vâscozitatea glerei cervicale – ceea ce
împiedică înaintarea spermatozoizilor); în același timp însă, pregătește mucoasa corpului uterin pentru
nidație;
 în glanda mamară, stimulează dezvoltarea alveolelor, dar și a ductelor mamare (ltimul efect
menționat fiind însă secundar ca importanță efectului similar determinat de estrogeni);
 are efect anti-mitogen la nivelul celulelor mucoasei endometrului, ceea ce face ca scăderea
nivelului progesteronului către finalul fazei luteale a ciclului menstrual, să apară sângerarea menstruală;
 influențează termoreglarea (termogeneză), metabolismul glucidic (contribuie la insulino-rezistență
în sarcină), respirația, antagonizează aldosteronul, efect de prevenire a cancerului endometrial, efect
anxiolitic și antiinflamator, scădere a libidoului, rol în travaliu (inițiere), crește coaguabilitatea sangvină.

Progestinele (agenți progestativi) sunt compuși sintetici care au acțiuni similare cu cele ale
progesteronului (stimulează receptorii de progesteron → previn ovulația și reduce sângerarea menstruală).
Unele dintre ele pot avea, de asemenea, acțiune asupra estrogen-like, androgenul-like, mineralocorticoid-
like, glucocorticoid-like sau asupra altor receptori.
În terapie se utilizează progestine naturale și sintetice, inhibitori și antagoniști ai progestinelor.
Progesterinele naturale: progesteronul (principalul hormon secretat de corpus luteus).

CLASIFICARE A PROGESTATIVELOR

23
 În funcție de principalele efecte biologice și în acord cu o clasificare mai veche, acești compuși s-ar
putea clasifica precum urmează:
A. Derivați care au și acțiune masculinizantă asupra fătului de sex feminin; nu pot fi
administrați în timpul sarcinii, sunt puternici inhibitori ai secreției de LH și sunt mai mult folosiți ca
anticoncepționale orale:
 Etiniltestosteron (etisteron);
 derivați de 19-nor-testosteron: trimegestone, demegestrone, promegestone, nomegestrol,
nestorone;
B. Derivați pentru administrare internă, cu acțiune pur progestativă:
 acetat de medroxiprogesteron;
 etinilestrenol.
C. Derivați care se administrează în timpul sarcinii și care cresc producția placentară de
progesteron și de estrogeni:
 allylestrenol;
 esteri la C17 ai progesteronului, injectabili, cu acțiune prelungită: caproat de
hidroxiprogesteron??.

Indicații:
 substituție hormonală (insuficiențe absolute sau relative ale progesteronului, cu menstre
neregulate și hemoragii abundente; obținerea ciclurilor artificiale în cazul insuficienței ovariene sau post-
menopauzale);
 contracepție hormonală (singuri sau în asociere cu estrogeni);
 suprimarea ovulației și a menstrei, dimenoree, hirsutism (în caz de contraindicații la utilizarea
estrogenilor);
 endometrioză (medroxiprogesteron etc.);
 hiperplazii glandulo-chistice;
 avort habitual sau travaliu prematur: progesteron, allystrenol etc;
 tulburări menstruale (sângerări uterine disfuncționale, dismenoree): norethindron,
levonorgestrel, etc.;
 testul de diagnostic al secreției de estrogen (progesteron sau medroxiprogesteron).

Efecte adverse:
Sunt rare la administrarea corectă și sincronizată cu menstrele. După doze mari, pot fi agravate
astmul bronșic, migrenele, epilepsia. Etiniltestosteron are efect masculinizant nu doar asupra fetusului
feminin, ci și la femeia adultă.
 efecte progestative: fluxul menstrual redus;
 efecte estrogenice: greață, înghițirea sânilor, cefalee, depresie;
 efecte androgenice: hirsutism sau acnee (pentru prima și a doua generație de 19-
 derivate de nortestosteron), creștere în greutate (pentru norgestrel, noretindron, etinodiol,
levonorgestrel, linestrenol);
 schimbări în libidoul.
Contraindicații: hepatită recentă în antecedente.

ANALOGI DE PROGESTATIVE: caproat de hidroxiprogesteron, levonogestrel, acetat de

medroxiprogesteron, egestrol, norethindrone (noretisteron), progesteron, danazol (are un pronunțat efect
testosteron-like).
Danazol. Efecte adverse: creștere ponderală, scăderea în volum a sânilor, acnee, îngroșarea vocii,
senzația de căldură, cefalee. Contraindicații: sarcină, alăptare, precauție în bolile hepatice.

24
 Clasificarea progestinelor sintetice (PROGESTATIVE, ANALOGI) se poate baza și pe alte criterii,
de exemplu pe structura chimică sau pe momentul introducerii în practica terapeutică (prima, a doua, a
treia și a patra generație), precum în clasificarea de mai jos, diferită de cea prezentată anterior, și care
include o serie de compuși menționați la contracepția hormonală. Această clasificare e în conformitate cu
o serie de tendințe de dată mai recentă.
I. Structural înrudiți cu progesterona (pregnani sau derivați de C21-progestogen)
Compușii cu 21 de carbon au o activitate progestativă ridicată; multe sunt utile pentru avortul
amenințat și pentru endometrioză. Nestorone, din același grup, are cele mai mari efecte antiovulatorii.
- derivați de progesteron: acetat de medroxiprogesteron, hidroxiprogesteron-caproat, megestrol;
- derivați de 19-norprogesteron: trimegeston, demegestron, promegeston, nomegestrol, nestorone;
Compușii de 19-nortestosteron sunt utilizați în principal ca contraceptive; ele au efecte progestative
predominante, dar au și efecte androgenice sau estrogenice. A doua generație de gonani crește LDL-
colesterolul și scade colesterolul HDL. A treia generație de gonani are cel mai mic efect androgenic.
- derivat de 17-etiniltestosteron: dimetisteronă; eteristeronă (etiniltestosteron), gestonoronă,
clormadinonă, ciproteron;
- altele: noretisteron, allystrenol, drogesteron, medrogestonă;
II. Structural înrudiți cu testosteronul (C19-nortestosteron)
A. Estrani:
- prima generație: noretindronă (noretisteronă), noretinodrel, etinodiol;
- a doua generație: lynestrenol (etinilestrenol);
- altele: dienogest;
B. Gonani:
- a doua generație: norgestrel, levonorgestrel;
- a treia generație: norgestimat, norelgestromin, desogestrel, etonogestrel, gestoden;
III. Structural înrudiți cu spironolactona: drospirenone (a patra generație).

Inhibitori și antagoniști ai progestinelor: mifespristone, onapristona.

Mecanism de acțiune: antagonist al receptorilor progesteronici și glucocorticoizi.
Indicaţii:
• mifepristonă: contracepție (inclusiv contracepție de urgență), avort, endometrioză, cancer de
sân, sindrom Cushing;
• onapristone: cancer (sân, endometrial, prostată).
Reacții adverse: sângerări prelungite, avort incomplet.

Relaxina este un hormon secretat de ovar, dar detectabil și în placentă, sânge, uter; între efectele
sale biologice, se numără creșterea sintezei glicogenului, retenția apei în endometru, scăderea
contractilității uterine. Nivelul relaxinei prezintă nivelul crescute după creșterea sintezei de LH și în
cursul travaliului, când are rol în creșterea elasticității ligamentare, favorizând îndepărtarea oaselor
bazinului și deci expulzia fetală în travaliu. Se indică în dismenoree sau travaliu prematur prelungit.

ESTROGENII ȘI ANTIESTROGENII
ESTROGENII
Estrogenii naturali includ: estradiolul (produs de ovar); estrona și estriolul [produse în ficat, țesuturi
periferice (adipos, muscular, renal), creier];
Analogi estrogenici: preparate: etinilestradiol (p.o.), dietilstilbestrol (p.o.), valerianat de estradiol (i.m.),
cipionatul de estradiol (i.m.), preparate estrogenice conjugate (p.o., i.m., i.v., creme vaginale), estradiol
(p.o., transdermic), quinestrol (p.o.).
Alte clasificări:
• structură steroidică: etinil estradiol, estropipat, quinestrol;
• structura nesteroidială: dietilstilbestrol, clorotrianisen, dienestrol, metalestinil, hexestrol.

25
Farmacocinetică: estrogenii circulă legați de SHBG (sex-hormone binding protein) și o albumină
plasmatică. Eliminarea se face sub formă de estronă, estriol, derivați 2-hidroxilați, care, după
glucoronoconjugare, ajung în urină.
Activitatea a estrogenilor naturali cu administrare pe cale intern[este îmbunătățită prin esterificare (→
valerat de estradiol / cipionat) sau prin conjugare (→ sulfat de estronă).
Mecanismul de acțiune constă în legarea de receptori intracelulari, cu intereacțiunea complexelor
hormon-receptori rezultate cu situsuri nucleare, determinarea sintezelor proteice “AND-direcíonate” și de
ARNt specific.

Estrogenii asigură decurgerea următoarelor procese:

1. la pubertate, asigură dezvoltarea organelor sferei genitale (a organelor sexuale feminine);
2. dezvoltarea caracterelor secundare (dezvoltarea cartilajelor laringelui, formarea timbrului vocii,
dezvoltarea glandelor mamare).
3. apariţia instinctul sexual;
4. desfăşurarea sarcinii şi procesului de naştere;
5. mențin structura vasculară normală;
6. reduc motilitatea intestinală, rezultând influențarea absorbției nutrienților și a unor medicamente;
7. rol anabolizant (slab) asupra oaselor şi cartilagiilor (inițial, stimulează creșterea în lungime a
oaselor, iar apoi o opresc definitic prin închiderea cartilajelor de creștere); antagonizează resorbția osului
indusă de parathormon, fără a stimula formarea de os nou (explică osteoporaza post-menopauză, când
scade nivelul estrogenilor);
8. efect vasodilatator periferic şi de disipare a energiei calorice;
9. cresc puternic coaguabilitatea sangvină și au rol în dezvoltarea insulino-rezistenței (explică
hiperglicemia determinată de combinațiile contraceptive ce conțin estrogeni, mai mult decât rolul similar
al progesteronului);
10. acțiune anabolizantă (slabă);
11. excesul e implicat în apariția cancerului de endometru și neoplasmului de sân.
Indicații:
- terapie de substituție, în toate formele de insuficiență ovariană și menopauză (tratamentul de
lungă durată se asociază cu progestative pentru a induce cicluri artificiale, evitându-se hiperplazia
endometrului și creșterea frecvenței cancerului mucoasei uterine); asocierea cu progestative este indicată
și pentru inhibarea ovulației, în cazurile de dismenoree rezistentă la alte tratamente și pentru inhibarea
ovarului producător de cantități mare de estrogeni; profilaxia osteoporozei la menopauză, a vaginitei
atrofice, prevenirea tulburărilor premenopauză (suprimă bufeurile, transpirația);
- cancer de prostată; cancer de sân metastatice (dacă tumora exprimă receptori pentru estrogeni);
Ca preparat disponibil, se folosește estriol (indicații: tulburări atrofice – vulvă, vagin, uretră, vezică
urinară, piele). Nu influențează semnificativ endometrul și metabolismul.
Contraindicații: neoplasme estrogen-dependente; sângerări genitale de cauză necunoscută; insuficiență
hepatică; sarcină incipientă (risc de carcinoze sau adeenocarcinoame vaginale la pubertate la o parte din
copiii de sex feminin născuți din mame astfel tratate), trombembolism în antecedente, femei fumătoare
înrăite.
Efecte adverse ale analogilor estrogenici:
 anorexie, grețuri, vărsături;
 congestie și creștere de volum mamară;
 crește frecvența crizelor migrenoase și de astm bronșic și a crizelor epileptice, depresii;
 sângerări uterine
 colestază, retenție hidrosalină, edeme, creșterea tensiunii arteriale, sângerări spontane (în
special, când sunt utilizați în terapia menopauzei), creșterea frecvenței accidentelor tromboembolice.

26
Administrați în monoterapie, analogii estrogenici cresc frecvența epitelioamelor endometriale.

ANTIESTROGENII
Inhibitori și antagoniști ai estrogenilor
1. Modulatori selectivi de estrogen-receptor
• antagonişti parțiali ai receptorilor estrogenici: tamoxifen, toremifen;
• agonişti-antagonişti parțiali ai receptorilor estrogenici: raloxifen, bazedoxifen;
• agonişti antagonişti parțiali ai receptorilor estrogenici și inhibitor al estrogenilor endogeni: clomifen;
Tamoxifenul este un inhibitor competitiv al estradiolului la nivelul receptorilor (antagonist parțial) cu o
structură nesteroidiană și administrare intravenoasă, indicată în cazurile de cancer mamar menopauzal.
Efectele sale adverse includ senzație de căldură, cu roșeață, greață, vărsături, sângerare vaginală.
Raloxifen, bazedoxifen. Indicații: osteoporoza severă la intoleranță la bifosfonați, prevenirea cancerului
de sân la femeile aflate în postmenopauză. Reacții adverse: bufeuri, tromboze.
Clomifenul este un antagonist parțial al receptorilor de estrogen cu efect stimulativ asupra ovulației. Este,
de asemenea, inhibitor al sintezei endogen de estrogeni.
Farmacocinetiă: Se absoarbe rapid după administrarea internă, dar se excretă lent (la 5 zile după
administrare). Are circuit hepato-enterohepatic.
Este indicat în terapia de sterilitate. Reacții adverse: senzație de căldură cu roșeață, bufeuri, mărirea
ovarelor, cefalee, constipație, reacții alergice cutanate, greață, vertij, vărsături, anxietate, stres nervos,
depresie, oboseală, creștere în greutate, polakiurie, dureri de sân, administrarea de preparate clomifene
multiple, dureri la nivelul sânilor, sarcini multiple (10% incidență).
Contraindicații: sarcină, tumori ovariene, tulburări vizuale.
2. Antagonişti ai receptorilori estrogenici: fluestrant. Indicatii: cancer mamar rezistent la tamoxifen.
3. Inhibitori de aromatază
 inhibitori steroizi: testolactonă (inhibitor slab);
 inhibitori nenesteroizi: anastrozol, letrozol (inhibitori selectivi), exemestan (inhibitor
ireversibil), fadrazol.
Indicații: cancer mamar rezistent la tamoxifen.

Agenți inductori ai ovulaţiei

o agonişti parțialt ai receptorilor estrogenici și inhibitori ai sintezei estrogenilor endogeni:
clomifen;
o menotropine (sau gonadotropină menopauză umană): menotropinele (hMG) este un extract
purificat de FSH și LH;
o urofollitropina (uFSH) este un preparat purificat de FSH uman;
o folitropin alfa (rFSH) este FSH recombinant;
o gonadotropină corionică umană (hGC);
o gonadotropină sintetică: gonadorelin;
o antagoniști ai GnRH: acetat de cetrorelix;
Efecte adverse: bufeuri, cefalee, mărirea ovarelor, sarcina multiplă.

Pentru terapia sterilității datorate lipsei ovulației, se utilizează clomifen și menetropine (hMG – analog de
gonadotropină chorionică), iar pentru terapia sterilității datorate secreției crescute de prolactină se
utilizează bromocriptină.
Tamoxifen – descris la antiestrogeni; este un inhibitor competitiv de estradiol la nivelul receptorilor
(agent nesteroidic, cu administrare pe cale internă), indicat în cancerele de sân apărute la menopauză.
Efectele sale adverse includ senzație de căldură cu roșeață, grețuri, vărsături.
Clomifen – descris la antiestrogeni; este un antagonist parțial la nivelul receptorilor estrogenici, cu efect
stimulator asupra ovulației.

27
Menotropinele (hMG), împreună cu gonadotropina chorionică umană (hCG) sunt administrate pentru
stimularea ovulației (la pacientele la care ovulația nu se produce, dar care au ovare potențial funcționale;
la pacientele cu hipopituitarism și tulburări = deficite ale secreției gonadotrofinelor; pacientele cu
amenoree sau cicluri anovulatorii, tulburări ovulatorii asociate cu galactoree și hirsutism); stimularea
spermatogenezei la bărbați, cu deficiență gonadotropică izolată. Administrarea intermitentă, pulsatilă de
Gn-RH este eficientă în inducerea ovulației, la pacientele cu amenoree de cauză hipotalamică.
Bromocriptina este un agonist al receptorlui central D 2, antagonist al receptorilor dopaminergici D1,
adrenergici α și serotoninergici 5HT2, fără efecte pe musculatura netedă uterină. Inhibă secreția de
prolactină, fiind indicată ca inductor al ovulației la femei cu amenoree și niveluri crescute de prolactină.
Este contraindicată în caz de paciente cu tumori secretante de prolactină.

Contracepția hormonală

Niveluri de acțiune ale contracepției hormonale: cele administrate femeilor determină prevenirea, de la
caz la caz, a unei sau mai multora din următoarele: prevenirea ovulației, fertilizării, implantării.
După conținut, contraceptivele orale pot fi clasificate:
1. Contraceptive orale combinate (COC) (estroprogestative);
2. Contracepția doar pe bază de progestativ;
3. Contracepția sub formă de:
a) patch-urile transdermice;
b) implant subdermice;
c) dispozitive vaginale;
d) preparate injectabile;
4. Contracepția de urgență.
Cele administrate bărbaților, pot fi clasificate: testrosteron [singur sau asociat cu: analogi progestativi
(danazol / medroxiprogesteron)]; cyproteron; gossipol – afectare elementelor epiteliilor tubului seminifer
(cu păstrarea funcției endocrine testiculare); analogi Gn-RH (în studiu).

Utilizarea de contraceptive (combinații contraceptive) este indicată pentru femei în următoarele situații:
• planificare familială (evitarea unei sarcini nedorite);
• endometrioză;
• tulburări menstruale (dismenoree severă, sindrom premenstrual, menoragie);
• sindromul ovarului polichistic;
• acnee și hirsutim (formule ce conțin analogi progestativi cu efecte androgenice minime).

Contracepția orală combinată asociază estrogeni: etinilestradiol cu analogi progestativi (estrani:

C18, pregnani: C21):
 I-a generație:
 estrani: noretindron, noretinodrel, etinodiol;
 pregnani: medroxiprogesteron, clormadinonă;
 a II-a generație:
 levonogestrel, norgestrel, linestrenol;
 a III-a generație:
 dosogestrel, gestoden, norgestimate;
 a IV-a generație:
 estrani non-etilați: dienogest, drospirenonă;
 pregnani: nesteron, nomogestrol, trimegestron.
Presupune administrarea a doi hormoni steroizi de sinteză (estrogen + analog progestativ) în următoarele
maniere de administrare:
28
 – monofazice: dozele de estrogen și cele de progestativ sunt constante pe parcursul unui ciclu de
administrare;
– bifazice: dozele de progestativ prezintă o singură modificare pe parcursul unui ciclu de
administrare (de obicei modificarea apare în ziua 12);
– trifazice: dozele de estrogen și / sau cele de progestativ prezintă două modificări pe parcursul
unui ciclu de administrare (de obicei din ziua 6 și ziua 12 de administrare);
Mecanism de acțiune:
- efectul contraceptiv este datorat inhibării ovulației (a eliberării ovulelor din ovare).
- modifică endometrul împiedicând implantarea, îngroașă mucusul cervical, îngreunând trecerea
spermatozoizilor în uter si trompe.
Folosire:
• contraceptivele orale combinate sunt disponibile sub forma de folii cu 21 de drajeuri sau 28 de
drajeuri (21 de pilule active – care conțin de hormoni &i 7 pilule inactive).
Eficiența:
• sunt deosebit de eficiente, dacă sunt utilizate corect și continuu.
Avantaje:
- sunt eficiente imediat, nu sunt legate de momentul actului sexual;
- reglarea menstruațiilor, diminuarea intensitații și duratei sângerarilor;
- reducerea durerilor menstruale;
- protejează împotriva cancerului endometrial si ovarian;
- previn sarcina ectopică.
Dezavantaje:
• nerespectarea orarului duce la dispariția protecției;
• eficiența poate fi diminuată în cazul interacțiunii cu alte medicamente.
Preparatul Estrogen Pregestativ

denumire cantitate denumire cantitate

(mg) (mg)

monofazice norgestimat

Cilest® (retras) etinilestradio 0,035 ciproteron 0,25

l acetat
Dianne-35® 0,035 2
(antiandrogen)
(retras)
0,03 0,075
gestoden
Femoden®
0,03 0,15
dosogestrel
Marvelon®
0,03 0,15
levonogestrel
Microginon 21,
0,05 0,075
28®, Minidril®, gestoden
Rigevidon®, 0,05 0,125
Stediril 30® levonogestrel
0,035 0,25
Minulet® levonogestrel
0,0375 0,75
Neo-stediril® linestrenol

29
 Ovidon® 0,03 drospirenone 3

Restovar®

Yasmin® (retras)

bifazice etinilestradio levonogestrel

l
Anteovin® 0,05 / 0,05 0,05 /
0,125

trifazice etinilestradio
l
Trinordiol 21® 0,03 / levonogestrel 0,05 /
0,04 / 0,03 noretisteron 0,075 /
Triquilar® 0,125
0,035 /
Tri-regol® 0,035 / 0,05 /
Trinovum® 0,035 0,075 /
0,125

Efecte biologice
• efecte pe metabolismul lipidic:
– ↑ concentrația colesterolului biliar → risc de calculi biliari;
– ↑ TG (estrogenii), ↑ HDL (estrogenii)
– progestativele ↑ LDL și ↓ HDL.
• efecte pe metabolismul glucidic:
– ↑ absorbția glucidelor la nivelul tractului gastrointestinal;
– prostativele cresc nivelul bazal al insulinei și secreția de insulină;
– scăderea toleranței la carbohidrați (mai ales în cazul progestativelor tip norgestrel – analogul
progestativ este derivat al 19-nortestosteronei);
• efecte asupra ovarelor:
– deprimarea funcției ovariene (în administrare cronică);
– reducerea în volum a ovarelor;
• efecte asupra uterului:
– hipertrofia colului;
– formarea de polipi cervicali;
– scăderea secreției de mucus cervical;
– atrofie glandulară intensă, cu reducerea sângerării genitale până la amenoree (în special în cazul
celor în care analogul progestativ este derivat al 19-nortestosteronei: norgestrel, dosogestrel, etinodiol,
linestrenol, noretinodrel); uneori amenoreea persistă ani după întreruperea terapiei;
• efecte asupra sânilor:
– galactoree;
– creșterea în volum a sânilor;
– în doze mare, combinațiile estro-progestative suprimă lactația;
• sângerări neregulate;
• stări, depresive, iritabilitate crescută;
– efecte cardiovasculare:
– accidente tromboembolice cu o frecvență proporțională cu cantitatea de estrogen a preparatului;
• ↓ inotropismului, cu creșterea TAs și a TAd și a cronotropismului;
• efecte la nivel hepatic:
30
– alterarea sintezei unor α2-glubuline serice și a fibrinogenului;
– scăderea haptoglobinelor serice;
– scăderea fluxului biliar;
– creșterea proporției acidului colic și scăderea proporției acidului chenodeoxicolic în aczii biliari
→ colelitiază);
– ictere colestatice (datorate progestativelor).
• creșterea nivelului plasmatic a α2-glubulinei care leagă cortizolul, creșterea eliminării urinare a
cortizolului liber;
• creșterea activității reninei plasmatice, creșterea secreției de aldosteron;
• creșterea nivelului plasmatic a proteinei care leagă tiroxina (T4);
• creșterea nivelului plasmatic al SHBG, rezultând scăderea nivelului plasmatic al androgenilor.

Efecte adverse
Severe
– La nivel vascular: tromboze → riscul crește considerabil la persoanele de peste 35 de ani și la
fumătoare;
• boală tromboembolică venoasă;
• infarct miocardic;
• infarct cerebral;
– Tulburări gastrointestinale:
• icter colestatic;
• afectarea veziculei biliare (colecistite, colangite);
– SNC: depresie;
– tumori maligne: risc crescut de cancer de sân și de col uterin (însă este redus riscul de cancer de
endometru şi ovar).
Moderate
– de cancer ovarian sau endometrial prin utilizarea de contraceptive hormonale);
– sângerări intermenstruale;
– creșterea în volum a sânilor;
– retenție lichidiană (edeme);
– creștere ponderală (cu precădere în cazul celor în care analogul progestativ prezintă o marcată
acțiune androgen-like: norgestrel, noretindronă, etinodiol, levonogestrel, linestrenol);
– pigmentație cutanată (mai ales în cazl femeilor cu tenul închis la culoare);
– exacerbarea acneei (cu precădere în cazul celor în care analogul progestativ prezintă o marcată
acțiune androgen-like);
– hirsutism (cu precădere în cazul celor în care analogul progestativ este derivat al 19-
nortestosteronei: norgestrel, dosogestrel, etinodiol, linestrenol, noretinodrel);
– anemie prin deficit de acid folic;
– infecții vaginale;
– amenoree (în general → doar în lunile de după întreruperea administrării, dar sunt cazuri când
amenoreea secundară este pe parcursul câtorva ani);
Cu grad redus de severitate
– grețuri;
– dureri la nivel mamar, sângerări;
– edeme;
– cefalee;
– scăderea toleranței la glucoză administrată oral;dislipidemie: estrogenii: ↑ TG, ↓ LDL;
componenta progestativă: ↓ HDL, ↑ LDL.

Contraindicații
31
• sarcină;
• tromboflebite, fenomene tromboembolice, tulburări cardiovasculare sau cerebrale;
• neoplazii estrogen-dependente;
• insuficiență hepatică;
• astm bronșic;
• migrene;
• diabet;
• hipertensiune arterială;
• nevrite optice;
• nevrite retrobulbare;
• convulsii;
• eczeme.

Contraceptivele orale numai cu progestageni

Sunt preparate ce conțin un singur hormon (un progestativ), în cantități mai mici decât pilulele combinate.
Ele nu conțin estrogen.
Mecanism de acțiune:
- efectul contraceptiv este datorat îngroșării mucusului cervical, îngreunând trecerea spermatozoizilor în
uter si trompe;
- la aproximativ jumatate din ciclurile menstruale inhibă ovulația (eliberarea ovulelor).
Folosire: se administrează o pilulă în fiecare zi, fără pauză și fără să se țină cont de momentul apariției
menstruațiilor.
Eficiența: sunt deosebit de eficiente, dacă sunt utilizate corect și continuu.
! Important este ca administrarea sa se facă în fiecare zi, aproximativ la aceeași oră.
Se utilizează cu precădere în situația în care administrarea de estrogeni este contraindicată.
Avantaje:
• sunt eficiente imediat, nu sunt legate de momentul actului sexual;
• nu au efecte secundare estrogenice (nu cresc riscul complicaiilor legate de estrogen);
• administrarea e foarte simplă;
• reduc durerile menstruale;
• protejează împotriva cancerului endometrial;
• scad incidența bolilor benigne ale sânului,
• pot fi utilizate de femeile care alăptează;
• pot fi folosite de către femeile care fumează.
Dezavantaje:
• pot apare modificări ale ciclurilor menstruale (mici sângerări între menstruații, amenoree,
menstruații prelungite sau abundente), posibil timp de mai multe luni;
• modificări ale masei corporale (creșteri sau scăderi).
• la femeile care alăptează, pot produce modificarea calității și gustului laptelui matern;
• uneori oprirea lactației.

Implantele subdermice
Acestea sunt 6 capsule subțiri, flexibile (de dimensiunea unui chibrit) care conțin un progestativ
asemănător hormonului natural produs de organismul femeii. Se implantează sub piele, în partea
superioară a brațului.
Mecanism de acțiune:
• hormonul este eliberat din cele 6 capsule în sânge, lent, constant, în cantități foarte mici;
• efectul contraceptiv este datorat îngroșării mucusului cervical, cu îngreunarea trecerii
spermatozoizilor în cavitatea uterina si trompele uterine.
• inhiba ovulația la aproximativ jumatate din ciclurile menstruale.
32
Eficiența: sunt deosebit de eficiente. Un set de capsule previne sarcina timp de cel puțin 5 ani.
Avantaje:
• previn sarcina pe perioada foarte lungă, dar cu efect reversibil;
• administrarea nu sunt legată de momentul actului sexual;
• nu necesita administrare zilnică, la aceeasi oră;
• fertilitatea revine aproape imediat după extragerea capsulelor;
• nu au efecte secundare estrogenice (nu cresc riscul complicațiilor legate de estrogen);
- ajuta la prevenirea sarcinilor ectopice;
- pot preveni apariia cancerului endometrial;
- femeile nu pot începe sau întrerupe singure tratamentul. Capsulele trebuie sa fie inserate și extrase
de personal medical instruit în acest sens.
Dezavantaje:
• pot apare modificări ale ciclurilor menstruale (mici sângerări între menstruații, amenoree),
• pot produce creșterea dimensiunii ovarelor sau a chisturilor de ovar preexistente.
Efecte adverse:
• grețuri;
• nervozitate;
• acnee sau erupții cutanate;
• modificarea apetitului alimentar;
• creșterea masei corporale.
Patch-urile transdermice
Avantaje:
• administrare comodă (se înlocuiește patch-ul în fiecare săptămână);
• ameliorează dismenoreea;
• reduc riscul de cancer ovarian, de fibroză chistică ovariană;
• reduc riscul de cancer de colon;
• previn apariția tumorilor benigne de sân.
Dezavantaje:
• sunt vizibile pe piele;
• pot cauza iritații cutanate locale.
Efecte adverse:
• cefalee;
• grețuri;
• tensiune mamară;
• sângerări intermenstruale.

Alte forme de contracepție hormonală

patch-uri transdermice etinilestradiol + norelgestromin / etonorgestrel;

inele vaginale etinilestradiol + etonorgestrel

Contraceptivele injectabile
Aceste preparate conțin un progestativ sau un progestativ și un estrogen.
Mecanism de acțiune:
• efectul contraceptiv este datorat inhibării ovulației;
• îngroașă mucusul cervical îngreunând trecerea spermatozoizilor în cavitatea uterina si trompele
uterine.
Folosire: se administrează o injecție în fiecare lună sau din 3 în 3 luni.
Eficiența: sunt foarte eficiente. O injecție previne sarcina timp de o lună sau de 3 luni.

33
Contracepția hormonală de urgență (după contactul sexual)
Sunt cunoscute sub denumirea de “pilula de a doua zi”, denumirea corectă este de contraceptive
secundare, contraceptive de urgență.
Deoarece implantarea oului în uter se realizează abia după aproximativ 6 zile de la fertilizare, aceasta
perioada de timp permite utilizarea unor metode contraceptive pentru prevenirea unei sarcini nedorite.
Acest tip de contracepție presupune metode utilizate de urgență și nu de rutină, recomandate a fi utilizare
în următoarele situații:
• în cazul unui contact sexual neprotejat, întâmplător;
• în cazul eșecului metodei contraceptive folosite: utilizarea incorectă sau ruperea metodelor
contraceptive de barieră (prezervativ, diafragma), erori în calculul perioadei permise din cadrul
abstinenței periodice.
Deși reprezintă o alternativă preferabilă avortului și mult mai puțin traumatizantă, contracepția de urgență
trebuie sa rămână doar o metodă utilizată ocazional.
• Se administrează la maxim 72 ore post contactul sexual);
• Acționează:
• în principal prin prevenirea implantării
• secundar prin:
– prevenirea sau întârzierea ovulației;
– inhibarea migrației ovocitare;
– alterarea funcției corpului luteal.
I. Preparate hormonale:
1. preparate combinate, estroprogestative administrate în 2 prize la interval de 12 ore, tratamentul
fiind inițiat în primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat (etinilestradiol + levonogestrel);
2. preparate numai pe baza de progestative: cel mai utilizat fiind levonorgestrelul administrat în
primele 48 de ore de la contactul sexual neprotejat, doza repetându-se la 12 ore (ex. Postinor 2);
3. estrogeni în doze mari: etinilestradiol în doze mari, timp de 5 zile, tratamentul fiind inițiat în
primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat.
II. Antiprogestativele:
• Mifepristona (RU 486): este un antiprogestativ de sinteză antagonist progestativ și antagonist al
receptorilor pentru GCS, care poate fi administrat în doză unică în primele 5 ore după contactul sexual
neprotejat;
• Epostane.
! Estrogenii și antiprogestativele nu fac parte din metodele utilizate în mod curent.
Efecte adverse:
• grețuri, vărsături, uneori severe;
• perturbări ale echilibrului hormonal, manifestate în special prin tulburări ale ciclului menstruale
(sângerări intermenstruale importante);
• tensiune mamară;
• dureri în abdomenul inferior;
• oboseală, cefalee, vertij.
Contraindicații:
• unele boli cardiovasculare ca: tromboze venoase, inclusiv accidente cerebrovasculare, embolie
pulmonară, hipertensiune arterială, afecțiuni coronariene, infarct de miocard;
• tulburari de cauză vasculară retiniană sau cerebrală (glaucom, migrenă), la purtătoarele de lentile
de contact, care pot prezenta tulburări datorita edemului cornean;
• afecțiuni hepatice: adenomul hepatic, carcinomul hepatocelular, litiaza biliară.

Contracepția hormonală administrată bărbaților

Forma contraceptivă hormonală pentru barbați care este cea mai aproape de a fi aprobată pentru punere pe
piaţă combină un implant care eliberează lent progesteron, cu injectarea de androgen (testosteron).
34
Implant progesteronic → protecție contraceptivă timp de 12 luni (inhibiția spermatogenezei), dacă
este suplimentat cu administrarea de androgeni la fiecare trei luni.
Producerii de spermatozoizi revine la parametri normali la 6 luni de la orpirea utilizarii metodei
contraceptive.
Progesteronul → ↓ concentrația de testosteron:
• ↓ libidoul barbatului;
• ↓ mineralizării ososase.
Pentru a evita aceste inconveniente, i se va administra bărbatului, o dată la 4 luni, testosteron (injectabil).
Efecte adverse:
• greață;
• icter;
• cefalee.
Avantaje:
• nu trebuie administrată zilnic, la o anumită oră;
• metoda este eficientă și complet reversibilă.

Gossipol
Mecanism de acțiune: afectare elementelor epiteliilor tubului seminifer (cu păstrarea funcției endocrine
testiculare);
Efect adverse: hipokaliemie (posibil determinantă de paralizii musculare tranzitorii).

ANDROGENII ȘI ANTIANDROGENII
Androgeni naturali sunt testosteronul, dihidrotestosteronul, androstendiona, dehidroepiandrosteron.
Ei au proprietăți anabolizante și androgenice.
Testosteronul este principalul hormon androgenic. Se formează în celulele interstițiale (Leydig) ale
testiculelor și, în cantități mici, derivă din metabolismul androgenilor mai puțin potenți secretați de
cortexul suprarenalelor și ovarele.
Farmacocinetică. În testicul, este transformat în dihidrotestosteron (enzima impliată: 5-α-reductaza) și
androstendion.
În sânge, circulă liber (2%), legat de SHBG (sex-hormone binding globullin), iar restul legat de o
albumină.
O mică parte din androgeni este transformată în estrogeni, în țesutul adipos, muscular, hipotalamus; restul
este transformat în produși inactivi (androsteron, epiandrosteron, ethicholanon), suferind conjugare
hepatică și eliminare renală.
Mecanismul de acțiune este similar celui al altor hormoni sterolici, implicând legarea la receptori
specifici intracelulari, care reglează transcripția unor gene țintă (sintezele de “DNA-direcţionate”),
ARNm şi alte sinteze proteice.
Efecte biologice:
 stimulează producerea spermatozoizilor în tubii seminiferi (stimulează și menține funcția sexuală
la bărbați = stimulează și menține spermatogeneza);
 la pubertate, stimulează dezvoltarea organelor genitale și apariția caracterelor sexuale secundare
masculine;
 au un important rol anabolic: la pubertate stimulează, într-o primă etapă, creșterea osoasă, pentru
ca apoi să determine închiderea cartilajelor de creștere epifizale; stimulează dezvoltarea masei musculare
și producerea hematiilor; creșterea retenției de azot, calciu, sodiu, potasiu, clorura si fosfat.
La bărbatul adult, în lipsa androgenilor, glandele sexuale secundare se atrofiază, iar caracterele sexuale
secundare se estompează; apare scăderea progresivă a forței musculare, osteoporoză.
La femei, excesul androgenic provoacă masculinizare și tulburări ale ciclului menstrual.
Androgenii utilizați în terapie sunt androgeni naturali, androgeni semisintetici și androgeni cu proprietăți
anabolice.
35
Analogii androgenilor
În terapie, se folosesc compuși cu inactivare mai lentă la nivel hepatic. Esteri sau suspensii de
microcristale ale testosteronului(propionat, enantat, cipionat) au administrare intramusculară, iar
compusși precum metiltestosteron, fluoximestron, mesterolon au administrare pe cale internă (mesterolon
nu e metabolizat cu formare de estrogeni, având avantajul de a nu provoca atrofii testiculare).
Farmacocinetică: testosteronul natural, în forma sa liberă, neesterificată, are o durată foarte scurtă de
acțiune, prin urmare trebuie administrat zilnic intramuscular. Esterificarea testosteronului (sărurile de
propionat / enantat / cipionat / undecanoat rezultat) mărește durata acțiunii, astfel că astfel de compuși pot
fi injectați o dată la fiecare 7-14 zile. Alte căi de administrare: sublinguale, transdermice.
Testosteronul are raportul dintre activitatea androgenică și activitatea anabolică de 1: 1.
Indicații ale testosteronului:
 terapia de substituție androgen la bărbați:
o pubertatea întârziată sau creșterea întârziată a băieților (insuficiență testiculară, insuficiență
hipofizară, stimularea creșterii băieților în faza prepubertală);
o femei cu tumori de sân, anterior menopauzei;
o în asociere cu estrogeni la femeile aflate în postmenopauză (eliminarea sângerării endometriale);
 ca anabolic (pentru a inversa pierderea proteinei după traumatism, chirurgie sau imobilizare
prelungită și la pacienții cu boli debilitante, convalescență);
 la bărbați: anemie (în anemii refractare, cum ar fi anemia aplastică);
 pentru contracepție masculină (deoarece dozele mari reduc spermatogeneza).
Contraindicații: sarcină, alăptare, cancer de prostată sau glandă mamară (la bărbat), sugari și copii mici.
Efecte adverse:
o retenție de sodiu și apă (uneori edeme), hipercalcemie, creșterea LDL-colesterolului,
scăderea colesterolului HDL;
o creșterea hematocritului;
o doze mari la bărbații adulți → suprimă spermatogeneza, determină modificări degenerative
ale tubulilor seminiferi, ginecomastie;
o doze mari la băieții adulți la pubertate timpurie → închiderea epifizelor, stoparea creșterii
liniare, dezvoltarea sexuală precoce (nanism);
o la femei → suprimă activitatea ovariană și menstruația, masculinizare (hirsutism sau
alopecie de tip masculin, îngroșarea vocii, atrofia sânilor și țesutului endometrial, pielea groasă, acneea,
creșterea libidoului, suprimarea lactației);
o ictere colestatice (la analogii cu subtituții alchilice la C17: fluoximesteron, metiltestosteron);
o retenție urinară, prin hiperplazie prostatică la vârstnici;
o epitelioame hepatice, la bărbații tratați cu androsteron pentru anemii aplastice;
o atrofie testiculară, prin inhibarea secreției de gonadotrofine (FSH; LH).
Masculinizarea organelor genitale externe ale fătului feminin poate apărea dacă androgenii sunt
administrați în timpul sarcinii.
Insuficiența androgenului este cauzată de deficiența testiculară [→ în hipogonadismul primar] sau de
deficitul axului hipotalamo-pituitar-adrenal [→ în hipogonadismul secundar; tratamentul trebuie început
la pubertate].

Androgenii semisintetici
În terapie se utilizează următorii androgeni semisintetici:
• metiltestosteron și fluoximeteron pentru terapia de substituție androgenă și pentru cancerul de sân
avansat la femeile care sunt de 1 până la 5 ani în postmenopauză sau în premenopauză;
• mesterolonul pentru terapia de substituție androgenică.
Particularitati:
36
Metiltestosteronul, fluoximeteronul: se administrează pe cale orală; au efecte hepatotoxice și sunt
metabolizate la estrogeni; mesterolonul: nu este metabolizat la estrogeni, prin urmare nu inhibă secreția
de gonadotrofină sau spermatogeneza.

ANABOLIZANȚII

Androgenii cu activitate anabolică sunt indicați ca anabolizanți după boala debilitantă. Prin convenție,
raportul între activitatea anabolizantă și acea de stimulare a funcției sexuale este considerat de 1:1 pentru
hormonii sexosteroizi androgeni, iar structurile chimice în cazul cărora raportul este deplasat mult în
favoarea activității anabolizante pot fi catalogate drept sexosteroizi anabolizanți.
Exemple: etilestrenol (valori ale raportului de 4-8:1), nandrolon fenpropionat (valori ale raportului de 3-
6:1), nandrolon decanoat. Sunt indicați în anemia, osteoporoză, stimularea sintezei proteice, având efecte
adverse similare testosteronului.
În terapie se utilizează:
 derivați de testosteron:
o testosteron, metiltestosteron, fluoximeteron;
o metandienonă (metandrostenolonă) (1: 3) (de asemenea, activitatea progestativă scăzută);
o metenolonului;
 derivați de nandrolonă:
o nandrolon fenpropionat (1: 3 - 1: 6) sau decanoat (1: 2,5 - 1: 4);
o etilenstrenol (1: 4 - 1: 8) (are, de asemenea, activitate progestativă scăzută);
o altele: trenbolon; boldenonul;
 dihidrotestosteron → derivați:
o stanozolol (1: 3 - 1: 6);
o propionat de drostanolon (dromostanolonă) (1: 3 - 1: 4);
o oximetolonă (1: 3);
o oxandrolonă (1:13).

ANTIANDROGENII.
Substanțele cu acțiune inhibitorie asupra efectelor androgenice și antiandrogenii se utilizează în terapia
cancerului de prostată androgen-dependent. Antiandrogenii se mai utilizează și pentru a trata pubertatea
precoce la băieți, hiperplazia benignă de prostată, alopecia de cauză androgenică.
Cyproterona este preferată pentru tulburări sexuale la bărbați.
La femei, antiandrogenii (Spironolactona, Ketoconazol) sunt utilizați pentru a trata sindromul ovarului
polichistic, hirsutismul și acneea.

Clasificarea supresoarelor androgenice și a antiandrogenilor:

1. Determină supresie a producției androgenilor → analogi Gn-RH: leuprolidă, nafarelin, goserelin,
buserelin, triptorelin, histrelin;
2. Antiandrogenii:
o inhibitori ai receptorilor androgenici:
 structuri nesteroidiene: flutamidă, bicalutamidă, nilutamidă;
 structuri steroid: cyproterone, megestrol;
o inhibitor al sintezei steroizilor: ketoconazol;
o inhibitor al receptorilor pentru aldosteron și androgen: spironolactonă (structură steroidiană);
o inhibitori ai 5-α reductazei: finasteridă, dutasteridă.

Ciproteron acetat este cel mai frecvent utilizat dintre antiandrogeni, fiind un antagonist competitiv al
receptorilor pentru androgeni, dar determinând și scăderea producției de testosteron. Are și puternice
37
efecte progestaționale. Este indicat pentru inhibarea impulsului sexual la delincvenții sexuali, în cancerul
de prostată, hirsutism la femei, contracepție hormonală.
Buserlina este un nonapeptid, analog de GnRH, dar cu durată de acțiune net prelungită. În doze mari,
blochează receptrii pentru GnRH și secreția de gonadotropine, scăzând secreția de testosteron. Este
indicată în terapia cancerului de prostată (are efecte similare estrogenilor, dar efectele adverse suntt mult
mai reduse).
Leuprolide-acetat este un analog de GnRH, care blochează receptorii pentru gonadotropină și suprimă
secreția de gonadotrpoine, indicat în terapia cancerului de prostată.
Flutamid este un substituient anilidic, antagonist competitiv al receptorilor androgenici, indicat în terapia
cancerului de prostată. Efectele adverse includ ginecomastie (intensitate medie, efet frecvent) și
hepatotoxicitate (moderată, reversibilă). Bicalatamida, nilutamida au mecanism de acțiune similar, efecte
adverse sau indicații similare.
Spironolactona este un antagonist al aldosteronului, dar care antagonizează dihidrotestosteronul la nivelul
celulelor țintă și scade activitatea 17-hidroxilazei, cu scăderea consecutivă a nivelurilor plasmatice de
testosteron și androstendion (modulator selectiv la nivelul receptorilor androgenici) (de aceea trebuie
utilizat cu prudență la pacienții cu carcinom metastatic de prostată). Este indicată în terapia hirsutismului
la femei , în special în sindromul ovarului polichistic. Alte indicații: diuretic care economisește potasiu
pentru edem refractar (de la ciroză hepatică, sindrom nefrotic) și pentru ascite asociate cu malignitate,
insuficiență cardiacă, hiperaldosteronism primar.
Ketoconazolul recunoaște ca mecanism de acțiune: inhibarea sintezei steroizilor suprarenali și gonadali.
Ketoconazolul este un medicament antifungic, indicat ca antiandrogenic în cancerul de prostată,
hirsutism, pubertate precoce.
Inhibitorii de 5-α reductază (enzima care transformă precursorii steroizilor în androgeni): finasteridă,
dutasterida au drept indicații: hipertrofia prostatică benignă și alopecia androgenetică la bărbați. Efecte
adverse: scăderea libidoului, disfuncția erectilă, tulburările de ejaculare, ginecomastie.

Inhibitori ai sintezei de glucocorticosteroizi și antagoniști ai glucocorticosteroizilor

Inhibitori ai sintezei de glucocorticosteroizi: metyrapone, aminoglutetimid, ketoconazol, mitotan,

amphiteron B, trilostan.
Metapiron inhibă 11-hidroxilarea la nivel de glandă corticosuprarenală (etapa finală în sinteya
corticosteroizilor), cu scăderea consecutivă a producției de cortisol și corticozon.
Este indicat în testarea diagnostică a capacității hipofizei anterioare de a produce ACHT (este
medicamentul de elecţie pentru testarea capacităţii axei hipotalamo-hipofiyare de a secreta ACTH),
sindrom Cushing (datorită tumorilor maligne: tumorilor hipofizare, hiperplaziei suprarenale, secreției de
ACTH ectopice sau la gravide), tumori hipofizare sau tumori cu secreție ectopică de ACTH, hiperplazii
ale corticosuprarenalei, pentru a limita efectele adverse ale glucucorticosteroizilor, în imunosupresia
chirurgicală sau datorată iradierilor terapeutice.
Efectele adverse minore includ amețeli tranzitorii, tulburări gastrointestinale tranzitorii, iar cele majore
sunt reprezentate de edeme (retenție hidrosodată), hirsutism.
Aminoglutetimid este un inhibitor al sintezei tuturor corticosteroizilor (glucocorticoizi,
mineralocorticoizi, estrogeni și androgeni) și inhibă, de asemenea, aromataza (enzima care transformă
androgenii în estrogeni). Este indicat în carcinoame de sân (reduce secreția de estrogeni și androgeni) şi
prostată, secreţie ectopică de ACTH, iar asociat cu ketoconazol se poate utiliza în terapia cancerului
adrenogenital / sindromului Cushing asociat afecţiunilor tumorale maligne.
Ketoconazol este antifungic )prin inhibarea secreţiei fungice de ergosterol), inhibitor enzimatic al
metabolizării medicamentelor, dar și inhibitor al sintezei hormonilor steroizi (prin inhibarea sinteyei de
17-α-hidroxilază / C17,20 liase [CYP17A1]), indicat în sindromul Cushing şi în caz de tumori prostatice
androgen-dependente. Inhibă: în concentrații scăzute → sinteza androgenului; în concentrații ridicate →
sinteza tuturor hormonilor steroizi suprarenali și gonadali.

38
Mitotan prezintă o acțiune citotoxică neselectivă asupra cortexului suprarenale la câini și într-o măsură
mai mică la om. Este indicat în carcinomul glandei corticosuprarenale. Efecte adverse: diaree, grețuri,
vărsături, depresie, somnolență, erupții cutanate.
Trilostanul blochează sinteza de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și suprarenala(prin inhibarea
hidroxisteroid dehidrogenază 3-β / izomerază delta 5-4). Se indică în sindrom Cushing,
hiperaldosteronism primar, cancer mamar. Efecte adverse: tulburări gastrointestinale, cefalee, ameţeli,
oboseală.
Amfenona B a fost primul inhibitor al sintezei glucocorticoizilor, se mai recomandă astăzi.
Abiraterona inhibă 17 α -hidroxilază / C17,20 lyaza (CYP17A1).Este un promedicament, indicat în
cancere de prostată refractare la alte terapii.
Aceste medicamente ar putea precipita insuficiență adrenală acută; astfel, ele trebuie monitorizate.

Antagonişti ai receptorilor pentru glucocorticosteroizi: mefipristone. Este şi antagonist al receptorilor

pentru progesteron. Indicatii: Cushing ectopic, întreruperea sarcinii intrauterine până în ziua 49 a sarcinii.

Influențarea farmacologică a funcției tiroidiene

Hormonii tiroidienei sunt sintetizați din celulele foliculilor tiroidinei hormonii T4 (L-tiroxina) și T3 (L-
triiodotirona – de patru ori mai activă decât T4), iar din celulele interfoliculare: calcitinina.
Etapele biosintezei presupun: iodocaptare [absorbția de iod din sânge în glanda tiroidă (iodul provine de
la hrana ingerată, apă sau medicamente)], procesul de iodinare (oxidarea iodurii la iod elemental, prin
intervenţia peroxidazelor tiroidiene), proces de iodare (organificarea iodurii), având ca rezultat formarea
de monoiodotirozină (MIT) și diiodotirozină (DIT), cuplarea tirozinelor (catalizată de peroxidaze), cu
formare de T3, T4 și rT3 (revers T3).

Farmacocinetică
Hormonii sunt transportați plasmatic de către o tiroglobulină (TGB), având metabolizare hepatică (35%
din T4 se transformă în T3 – reacția este favorizată de catecolamine).
39
Mecanism de acțiune
Receptorii pentru hormonii tiroidieni sunt receptori nucleari, făcând parte din familia de proteine care
include și proteinele c-erb oncogene. Homeostazia organismului depinde de densitatea acestor receptori.
Receptorii pentru T3 există în două forme: α și β. Concentrațiile diferite de receptori, din diverse țesuturi,
pot determina variații ale efectului T3 în diverse structuri.
Hormonii tiroidieni sunt transportați activ în citosol, are se cuplează cu receptorii, acești receptori
desprinzându-se de pe proteinele de legare cu degajare de energie. Astfel, complexul hormon tiroidian –
receptor este transportat activ în nucleu, unde se leagă de situsuri nucleare, determinând sinteze specifice
de ARN (ceea ce determină sinteze proteice specifice și activări enzimatice).
Efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni sunt mediate prin activarea receptorilor nucleari, care
conduc la creșterea formării de ARNm (determină sinteze proteice). Efectele calorigene induse prin
intermediul hormonilor tiroidieni sunt mediate prin creșterea formării de Na +/K+-ATP-ază, și în
consecință, prin creșterea turn-overului ATP și a consumului de oxigen. Stimularea rceptorilor nucleari
duce la creșeterea sintezei de receptori beta-adrenergici, ceea ce explică creșterea sensibilității la
catecolamine a pacientului cu hipertiroidie.

Influențarea farmacologică a funcției tiroidiene

1. În hipotiroidism: liotironina (T3), levotiroxina (T4), liotrix (T4), pulbere uscată de tiroidă.
2. Profilaxia gușei endemice: iodura de potasiu (KI).
3. În hipertiroidism se indica antitiroidiene de sinteză:
3.3.1. Tioamide: methimazole, carbimazole, propiltiouracil.
3.3.2. Ioduri.
3.3.3. Inhibitori anionici: perclorat, pertechnetate, thiocyanate.
3.3.4. Iod radioactiv (131I).
3.3.5. Substanțe de contrast iodate: ypodate, acid iopanoic.
3.3.6. Betablocante (propranolol) sau neurosimpaticolitice periferice (guanetidina).
4. În cancer tiroidian: Iod radioactiv (131I), doxorubicina, bleomicina, fluorouracil, melfalan.

Liotironina (T3), levotiroxina (T4), liotrix (raportul T4:T3 este 4:1) și pulberea uscată de tiroidă (extract
uscat tiroidian din tiroidă de porc sau amestec porc + vită) sunt indicate în terapia substitutivă a
insuficienței tiroidiene și în profilaxia cretinismului gușogen (imediat după naștere). T4 este mai puțin
activ, dar are o durată de acțiune mai lungă, iar lvotiroxina e preferată în terapia hipotiroidismului. Alte
utilizări: pentru a suprima producția de TSH în tratamentul carcinomului tiroidian; ca agent de diagnostic
pentru diagnosticul diferențial al hipertiroidismului. Efectele adverse sunt corespund hipertiroidismului și
sunt reprezentate de aritmii (mortale la doze mari), creșterea tensiunii arteriale, angină pectorală, dureri de
cap, neliniște, excitabilitate, insomnie, tremor, slăbiciune musculară și crampe, intoleranță la căldură,
transpirație, înroșire, febră, scădere în greutate, tulburări menstruale, diaree și vărsături, osificarea
prematură a cartilajelor de creștere. Contraindicațiile sunt reprezentate de aritmii, insuficiența cardiacă
severă, hipertensiunea arterială, infarct miocardic acut, angină pectorală. Se recomandă precauții la
pacienții vârstnici.
În lipsa iodului, scade sinteza de T3 și de T4, tiroida se hipertrofiază pentru a capta mai mult iod din sânge,
dar nu reușește să asigure necesarul de T3 și de T4, iar gușa va fi însoțită de insuficiență tiroidiană.
Iodura de potasiu: dozele mici (1mg de 2-3 ori săptămânal) sunt utile în profilaxia gușei endemice,
inclusiv a hipotiroidismului la nou născut sau cretinismului gușogen, dar și pentru radioprotecție – pentru
a satura tiroida cu iod, când se preconizează a se utiliza compuși cu iod radioactiv în scop diagnostic sau
terapeutic, a căror captare de către tiroidă e de nedorit); dozele mari (150-300mg/zilnic, 10-14 zile) se
administrează preoperator, în caz de hipertiroidie, deoarece scad volumul și vascularizația tiroidei,
consistența ei devenind mai fermă. Efecte adverse: iodism (erupție acneiformă, febră, conjunctivită,
rinoree, gust metalic, ulcerații ale membranei mucoase).

40
Terapia hipertiroidismului → agenţi antitiroidieni.

Terapia cu antitiroidine de sinteză are drept scop: vindecarea medicamentoasă a bolii Basedow, pregătirea
preoperatorie pentru pacienţii cu hipertiroidie, terapia crizei tireotoxice. Este contraindicată în caz de
sarcină și alăptare; în cursul terapiei este obligatorie efectuarea periodică a hemoleucogramei de control.

Antitiroidiene de sinteză:

Tioamidele (methimazole =tiamazole, carbimazole, propiltiouracil) inhibă sinteza hormonilor tiroidieni

prin blocarea iodinării şi a organificării iodului, a cuplării iodotirozinelor, inhibarea conversiei periferice
a T4 în T3.
Farmacocinetică. Propiltiouracil suferă un puternic efect al primului pasaj. Legarea de proteinele serice
este redusă. Traversează bariera hematoencefalică și fetoplacentară, însă în mică măsură (se pot
administra în sarcină), dar trec în lapte.
Se indică în tireotoxicoze (medicație de elecție), hipertiroidismul, inclusiv cel în cadrul bolii Basedow sau
a nodulilor tiroidieni hiperfuncționali, prepararea pacienților hipertiroidieni pentru tiroidectomie, ca
adjuvant la terapia radio-iodică.
Efecte adverse: leucopenii (moderate; cele mai frecvente), agranulocitoză (cele mai severe); reacții de tip
maculo-papular cu prurit (cel mai frecvent), febră, vasculite, dureri articulare, reacții de tip lupus-like;
icter colestatic, hepatite; limfadenopatii, hiperprotrombinemie, vasculite, polisinovite (artralgii),
hipoprotrombinemie, greață și vărsături, disconfort gastric, cefalee, prurit.
Propiltiouracilul este preferabil în timpul sarcinii (faţă de carbimazolul sau tiamazolul) și în alăptare,
deoarece penttrarea în laptele matern se produce mai lent.

Iodurile (iodură de postasiu KI, soluţie Lugol) recunosc drept mecanism de acțiune inhibarea sintezei
hormonilor tiroidieni (inhibă organificarea iodului) și inhibarea eliberării acestora (la doze de peste 6 mg
zilnic). În plus, dozele de peste 150-300 mg zilnic reduc volumul și vascularizația tiroidei. Efectul
farmacodinamic constă în inhibarea funcției tiroidiene, pentru o perioadă limitată. Farmacocinetică:
traversează bariera fetoplacentară, se concentrează în lapte. Indicații: se indică în doze mari, în pregătirea
preoperatorie (obligatoriu, în asociere cu alte antitiroidine de sinteză) (reduc vascularizaţia şi friabilitatea
tiroidei, o fac mai fermă). Efectele adverse includ creșterea depozitelor intraglandulare de ioduri, iodism
(reversibil la întreruperea tratamentului): rash acneiform, ulcerații ale mucoaselor, conjunctivite, rinite,
gust metalic, discrazii sangvine, reacții anafilactoide. Se impune utilizarea lor cu precauție în sarcină (risc
de gușă fetală).

Inhibitori anionici: perclorat, pertechnetate, thiocyanate recunosc drept mecanism de acțiune blocarea
captării iodurilor, fiind indicate în caz de hipertiroidism medicamentos (de exemplu, cel indus de
amiodaronă). Se utilizează rar. Principalul efect advers este reprezentat de anemia aplastică.

Iodul radioactiv (131I) recunoaște drept mecanism de acțiune distrugerea foliculilor tiroidieni (“balonarea
celulelor epiteliale”, necroze epiteliale, infiltrații epiteliale, edem). Farmacocinetică: traversează bariera
fetoplacentară, se concentrază în lapte. Indicații: diagnosticul și terapia tireotoxicozelor (hipertiroidism,
cancer tiroidian). Efect advers: hipotiroidism. Contraindicații: sarcină, alăptare, vârstă peste 40 ani,
afectare cardiacă severă.

Substanțele de contrast iodate recunosc drept mecanism de acțiune inhibarea conversiei T4 în T3 în ficat,
glanda pituitară, creier. Nu au fost aprobate pentru terapia hipertiroidismului. Principalul efect advers este
reprezentat de scăderea frecvenței cardiace. Toxicitatea este similară iodurilor.

41
În terapia hipertiroidismului, ca terapia adjuvantă în tireotoxicoze se indică și neurosimpaticolitice
periferice (de tipul guanetidinei) sau cu efecte periferice și centrale (de tipul rezerpinei), beta-blocantele
fiind de elecție pentru pacienții refractari la neurosimpaticolitice.

Tratamentul cancerului tiroidian asociază iod radioactiv (131I) cu agenți antineoplazici:

 cu specificitate pe ciclul celular:
 antimetaboliți: 5-fluorouracil;
 antibiotice antineoplazice: bleomicină;
 fără specificitate pe ciclul celular:
 agenți alkilanți: mephalan;
 antracicline (antibiotice antitumorale): doxorubicină.

Terapia astmului bronşic

Astmul bronşic (AB) beneficiază de o terapie medicamentoasă în trepte, în funcţie de gravitatea bolii.
1. Astm uşor intermitent:
- β2 stimulant adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie – în cursul crizei sau pt. prevenţie, în
general maxim 1 puff/zi (ex.: FENOTEROL, SALBUTAMOL, TERBUTELINĂ)
2. Astm uşor persistent:
La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă, în funcţie de caz, una sau
două din următoarele:
 Corticosteroid inhalator – doze mici (de preferat, cel mai frecvent);
 Inhibitor al degranulării mastocitate (cromoglicat disodic sau nedocromil sau ketotifen) – de obicei
oral, utile şi pt. prevenţia crizelor;
 Antagonist leucotrienic (montelukast, pranlukast, zafirlukast) sau inhibitor de 5-lipooxigenază
(zileuton).

3. Astm moderat:
La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă, în funcţie de caz, una sau
două din următoarele:
 Corticosteroid inhalator – doze medii-mari (de preferat, cel mai frecvent)
 β2 stimulant adrenergic inhalator cu durată de acţiune lungă-extralungă (FORMOTEROL;
SALMETEROL; BAMBUTEROL) oral
 Antagonist leucotrienic

4. Astm sever:

42
La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă, în funcţie de caz, una sau
mai multe din următoarele:
 metilxantine (aminofilin, teofilină);
 corticosteroid inhalator – doze medii-mari;
 parasimpaticolitic (iprathropium, oxithropium);

5. Astm sever persistent:

La β2 stimulantul adrenergic inhalator cu durată de acţiune medie, se adaugă aminofilin, corticosteroid
sistemic (oral), parasimpaticolitic.

6. Criza de rău astmatic:

β2 stimulantul adrenergic inhalator îşi pierde practic eficienţa. Componenta inflamatorie este mai
importantă decât bronhoconstricţia, astfel încât baza terapiei este reprezentată de corticosteroidul sistemic
pe cale i.v. La aceasta se pot adăuga parasimpaticolitic, aminofilin, adrenalină (simpaticomimetic cu
acţiune α şi β) s.c. etc. De asemenea, este necesar tratamentul infecţiilor respiratorii, oxigenoterapie,
agenţi mucolitici (acetilcisteină).

SIMPATICOMEMETICE UTILIZATE ÎN TERAPIA ASTMULUI

Cele mai utilizate sunt cele cu selectivitate pe receptorii β, mai ales cei selectivi exclusiv pe β 2.
Selectivitatea β2 oferă avantajul unei rate mai scăzute a efectelor adverse cardiace (aritmii, tahicardie – la
nivelul cordului predomină rec. β1). Se preferă administrarea lor pe care inhalatorie (declanşarea puff-ului
trebuie să coincidă cu momentul inspirului) – datorită efectului imediat. Există şi preparate cu
administrare orală – au avantajul unei durate mai lungi de acţiune, dezavantajul unei rate mai mari a
efectelor a efectelor adverse sistemice.
Acţiune: bronhodilatator în principal, prin acţiune pe rec. β 2 (mai ales pe bronşiile mici). În plus, scad
eliberarea histaminei, cresc clearence-ul mucociliar, au efect imunosupresor şi antiinflamator, scad
neurotransmisia colinergică.
Efecte adverse: tahiaritmii (la care poate contribui şi freonul, utilizat frecvent ca agent de propelsie în
formele inhalatorii), cefalee, ameţeli, tremor.
POT FI UTILIZATE ŞI PENTRU PREVENŢIA CRIZEI.
Dau frecvent toleranţă (prin internalizarea receptorilor).

Beta2 – SM selective
Acţiune rapidă (1-2 Acţiune lentă (10-12 Durată extralungă a
minute), durată scurtă minute), durată medie efectului (24 ore şi peste)
(6-8 ore) (12 ore)
TERBUTELINĂ - R SALMETEROL - S BAMBUTEROL –S
FENOTEROL - R FORMOTEROL - S
ROPROTEROL - R
SALBUTAMOL – S
(acțiune de doar 4-6 ore)
CLENBUTEROL -S
PIRBUTEROL - S
PROCATEROL - S
CARBUTEROL - S
Mai rar se utilizează ISOETARINA - β2-SM selectiv, folosit m. ales ca tocolitic.
Legendă structura compuşilor R – REZORCINOL S – SALIGENINĂ
Aceşti compuşi se pot administra: inhalator sau în aerosoli (aerosoli presurizaţi dozaţi, dispozitive cu
pulbere uscată, dispozitive de nebulizare), dar şi oral sau injectabil (de ex. terbutelina şi reproterolul, pt.
oprirea crizei severe de astm, se administrează injectabil).
43
Alte simpaticomimetice utilizate în terapia AB
A. selective β (acţ. pe rec. β1 şi β2) : isoprenalină (izoproterenol), orciprenalină, etilnorepinefrină;
B. neselective (acţ. pe rec. α şi β): epinefrină; efedrină (acţ. mai de durată ca epinefrina).
Epinefrina e utiliz. în tratam de urgenţă al crizei (s.c., 0,2-0,3 mL din diluţia 10/00), mai rar în aerosoli.

PARASIMPATICOLITICE (muscarinolitice)
Atropina, utilizată în trecut, a ieşit practic din uz, mai ales datorită efectelor adverse la nivel cardiac.
Se utilizează derivați de sinteză bromură de ipratropium şi oxitropium. Durata şi intensitatea acţiunii sunt
moderate. Se preferă calea inhalatorie. Eficienţa este satisfăcătoare, mai ales la cei cu AB cu componentă
reflexă vagală preponderentă.
Efecte adverse şi contraindicaţii – vezi cursul cu parasimpaticolitice.

GLUCOCORTICOSTEROIZII
În AB, în formele uşoare, administrarea GCS se face predominant inhalator, în formele mai grave se face
sistemic (în ordine: intern, i.v.).
GCS inhalatori: BECLOMETAZONĂ, BUDESONID, DEXAMETAZONĂ, FLUNISOLID,
TRIAMCINOLON ACETONID, FLUTICAZON.
GCS SISTEMICI: hemisuccinat de hidrocortizon (i.v.), prednison şi metilprednisolon (intern).
Efectele adverse şi contraindicaţiile – vezi curs.
Sunt indicaţi mai ales în AB cu componentă alergică importantă. Dacă SM rezolvau componenta acută –
bronhoconstricţia, GCS au acţiune mai ales pe componenta de lungă durată – inflamaţia bronşică, scăzând
inflamaţia şi generarea de citokine pro-inflamatorii (IL1, IL4 etc – din celulele inflamatorii din mucoasa
bronşică).
Un avantaj important al acestor compuşi – refac sensibilitatea receptorilor bronşic pt. β2 stimulante.

ANTAGONIŞTI LEUCOTRIENINICI ŞI INHIBITORI DE 5-LIPO-OXIGENAZĂ

Cel mai frevent utilizaţi: montelukast, zafirlukast, pranlukast (antagonişti leucotrienici), respectiv zileuton
(inhibitori 5-LO). Vezi curs autacoizi.

INHIBITORI AI DEGRANULĂRII MASTOCITARE (cromoglicat sodic, nedocromil, ketotifen). Vezi

curs autacoizi.
Utilizaţi mai ales oral, inclusiv pentru prevenţia crizelor.
Mecanism de acţiune: alterarea canalelor membranare de Cl- → stabilizare membranară → scăderea
eliberării unor efectori leucocitare, în special histamina mastocitară, dar şi alte citokine implicate în
reacţiile inhalatorii şi bronhoconstricţie (IL1, Il4, TNFα).

METILXANTINELE (teofilină, aminofilină = etilendiamine teofilină).

Deşi sunt eficiente, sunt relativ rar indicate, mai ales datorită efectelor adverse cardiace şi a necesităţii
evaluării ff exacte a dozelor şi nivelului plasmatic al teofilinei.
Mecanism de acţiune: bronhodilataţie (probabil prin inhibarea AMPc-fosfodiesterazei, dar şi prin creşterea
eliberărilor neuromediatorilor SNV simpatic, secundar prin scăderea eliberării de histamină). Au şi ușoare
efecte antiinflamatorii.

OMALIZUMAB (anticorp monoclonal anti IgE).

Se mai utilizează blocante ale canalelor de calciu cu efect bronhodilatator (NIFEDIPIN, VERAPAMIL).
O medicaţie atipică este METOTREXATUL (antineoplazic şi imunosupresor; este prezentat ca
antimetabolit) – pentru componenta autoimună, în astmul sever.

44
 Antiulceroasele.
Clasificare
1.1. Antiacide.
– (neutralizante – care nu se absorb: carbonat de sodiu Na 2CO3, carbonat de calciu
CaCO3, hidroxid de magneziu Mg(OH)2, oxid de magneziu MgO, peroxid de magneziu MgO2,
hidroxid de aluminiu Al(OH)3, trisilicat de magneziu Mg2O8Si3, hidroxid de aluminiu Al(OH)3,
fosfat de aluminiu AlPO4;
– alcalinizante: bicarbonat de sodiu NaHCO3(is absorbed);
1.2. Inhibitoare ale secreției acide gastrice:
1.2.1. blocante ale receptorilor histaminergici H2 (antihistaminice de tip anti-H2) (inhibitoare ale
receptorilor H2): cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatadine;
1.2.2. inhibitoare de pompa de protoni (inhibitoare ale H+/K+-ATP-azei):
• de generația I: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol;
• de generația a II-a: rabeprazol, esomeprazol;
1.2.3. blocante ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice) indicate ca antispastice: pirenzepina,
telenzepine, propantelina;
1.2.4. inhibitori de anhidraza carbonica: acetazolamida;
1.2.5. analogi ai somatostatinului: octreotid;
1.2.6. antagonisti de colecistokinina: proglumid;
1.3. Citoprotectoare ale mucoasei gastrice:
1.3.1. Compusi coloidali de bismut: bismut dicitrat tripotasic, bismut subcarbonic, bismut subnitric,
salicilat de bismut;
1.3.2. Sucralfat;
1.3.3. Carbenoxolona;
1.3.4. Derivați de prostaglandina E1: Misoprostol.
1.4. Medicamente cu efect anti-Helicobacter pylori: aminopeniciline (ampicilina, amoxicilina);
macrolide (eritromicina, claritromicina, azitromicina); ciprofloxacin; tetraciclina; metronidazol; compusi
coloidali de bismut.
Asocieri folosite în tratamentul bolii peptice asociate cu H. pylori: amoxicilina
(ampicilina) / claritromicina (azitromicina, eritromicina) + metronidazol + inhibitor de
pompa de protoni (omeprazol) / misoprostol.

Medicație prokinetică și antiemetică: parasimpaticomimetice și antidopaminergice: metoclopramid;

antidopaminergice periferice: domperidon.

45