Farmacologie speciala

Curs Nr.9
07.Dec.2009

Dr. Simona Bengea

 Continutul cursului
 Continuare medicatia deprimanta a SNC:
- Hipnotice, sedative, anxiolitice, (tranchilizante
minore);
- Neuroleptice (tranchilizante majore).
 Hipnotice-sedative, anxiolitice
 Efect hipnotic:
- efect somnifer;
- favorizeaza adormirea;
- prelungeste somnul.
 Efect sedativ:
- diminuarea performantelor psiho-motorii (la animalul de experienta);
- diminuarea reactiilor la stimuli;
- Reducerea performantelor psiho-motorii.
 Efect anxiolitic:

- efect tranchilizant;
- sedarea afectivitatii;
- inlaturarea anxietatii, a starii de panica, teama, a tensiunii psihice.
- efect de linistire.

Hipnoticele pot avea in doza mica efect sedativ (de aceea se mai
numesc sedato-hipnotice); in doze mai mari au efect narcotic.
 Hipnotice-sedative, anxiolitice
 Caracteristicile somnului provocat de aceste
substante:
- Stare de liniste;
- Deprimarea excitabilitatii reflexe;
- Efect trofotrop (refacerea organelor dpdv
vegetativ, scaderea starii de alerta, reducerea
acuitatii senzoriale).
 Hipnotice-sedative, anxiolitice
Somn provocat Somn fiziologic
-Nu apar fazele REM; -Dpdv EEG apar 2 trasee:
-Abuzul de hipnotice poate - 80% - somn lent, non-
duce la insomnii sau somn REM;
cu cosmaruri. -20 % - somn REM; repetat
de 4-5x/noapte.
 Hipnotice-sedative (anxiolitice)
Clasificarea Hipnoticelor functie de durata
actiunii:
- H. cu actiune de durata scurta (folosite pentru
favorizarea adormirii);
- H. cu actiune de durata lunga (folosite pentru
prelungirea somnului la indivizii cu insomnii).
 Hipnotice, sedative (anxiolitice)
Clasificare dpdv a structurii chimice:
- Barbiturice;

- Benzodiazepine;

- Sedato-hipnotice nebarbiturice;
 Barbiturice
Barbiturice
Acidul barbituric = Acid malonic + uree;
Caracteristici:
- Acizi slabi;
- Eficacitatea lor depinde de substitutiile pe
heterociclul (nucleul malonil-uric) sau pe N din
molecula de uree (substitutiile la acest nivel scad
eficacitatea hipnotica);
- Inlocuirea O din molecula uree cu S → derivatii
tiobarbiturici (cu durata de actiune foarte scurta,
folositi pentru narcoza iv);
 Barbiturice
Farmacocinetica
- Sunt substante cu caracter slab acid (se absorb
gastic);
- Se leaga partial de proteinele plasmatice;
- Se metabolizeaza hepatic (functie de caracteristicile
structurale → metabolizarea determina durata
actiunii; ex. cei cu substituenti arilici se
metabolizeaza intens);
- Se elimina renal prin filtrare glomerulara si prin
transport activ ( sunt liposolubili) → eliminarea lor
este favorizata de ionizarea lor prin alcalinizarea
urinii.
 Barbiturice
Mecanism de actiune:
- Deprimarea formatiunii reticulate din trunchiul cerebral;
- Dpdv biochimic determina blocarea transportului de e la
nivelul citocromilor P450, decuplarea fosforilarii oxidative si
scaderea sintezei de ATP;
- Stabilizator membranar prin blocarea influxului de Na si
impiedicarea eliberarii de neurotransmitatori;
- Stimularea receptorilor GABAA -ergici prin legarea de o
proteina atasata acestui receptor (prelungesc durata deschiderii
canalului de clor atasat receptorului), cu stimularea influxului
de Cl, hiperpolarizarea membranei neuronale si aparitia
efectului deprimant/inhibitor neuronal.
 Barbiturice
Efecte:
- Toate hipnoticele:
 In doza mica = sedative (Dsedativa ~ 1/3-1/5
Dhipnotica);
 D terapeutica = hipnotice.
- Efect inductor enzimatic (se mentine aproximativ o
saptamana dupa incetarea tratamentului);
- Unele sedato-hipnotice au si efect anticonvulsivant
(fenobarbitalul);
- Narcotic → Tiobarbituricele sunt folosite in narcoza
i.v.
 Barbiturice
Clasificarea barbituricelor functie de durata de
actiune:
- cu durata de actiune lunga: Barbital,
Fenobarbital;
- cu durata de actiune medie si scurta :
Amobarbital, Ciclobarbital, Secobarbital,
Pentobarbital;
- cu durata de actiune foarte scurta :
narcoticele i.v.
 Barbiturice
Barbiturice cu durata de actiune foarte lunga:
Barbital
- T1/2~ 100h → tendinta la acumulare;
- Se metabolizeaza hepatic (~50-70%);

- Efect inductor enzimatic;

 Barbiturice
Barbiturice cu durata de actiune foarte lunga:
Fenobarbital
- T1/2 ~25-100h;
- Tendinta la acumulare;
- Se metabolizeaza hepatic;
- Are efect inductor enzimatic;
- Se foloseste ca: sedativ (doza~15-30mg); hipnotic si
anticonvulsivant (in epilepsie) (doza~100mg);
- In stari de hiperbilirubinemie → favorizeaza eliminarea Bi
(prin cresterea activitatii enzimei glicuronil transferaza).
 Fenobarbitalul = inductor enzimatic
(uridildifosfoglucuronosil-transferaza UGT1A1)
 Barbiturice
Barbiturice cu durata de actiune medie si
scurta:
- Se metabolizeaza hepatic in proportie de
aproximativ 90%;
- Durata de actiune medie ~6h
(amobarbitalul);
- Durata de actiune scurta ~4h
(ciclobarbitalul);
 Barbiturice
Barbiturice cu durata de actiune foarte scurta:
- Datorita lipotropiei accentuate sunt folosite in
narcoza i.v. (de obicei este folosit pentru inducerea
narcozei, pentru mentinerea ei se foloseste un
narcotic inhalator).
 Barbiturice
Toxicologia barbituricelor:
Intoxicatia acuta:
- Dtoxica ~ 10-30x Dhipnotica;
- Prin paralizia respiratiei → moarte;
- Simptomatologie: somn, coma, insuficienta circulatorie si respiratorie;
- Complicatie: bronhopneumonia de decubit.

Tratament:
-initial: eliminarea toxicului inca neabsorbit (spalaturi gastrice);
-apoi: mentinerea functii vitale:
 administrare Oxigen;
 mentinerea Dc,Tonus vascular;
 diureza fortata (pt eliminarea toxicului, alcalinizarea urinii);
 administrare de antagonisti: Bemegrida (substanta analeptica bulbara);
 antibiotice (daca exista complicatii pulmonare).
 Barbiturice
Toxicologia barbituricelor:
Toleranta
- se instaleaza dupa administrari repetate;

- este consecinta autoinductiei enzimatice

(creste viteza metabolizarii hepatice a
barbituricului).
 Barbiturice
Efecte adverse:
- toleranta;
- dezvoltarea dependentei, mai ales cand se asociaza cu alcool:
dependenta de tip barbiturat-alcool (stare de buimaceala,
confuzie, adinamie, intarzierea reflexelor);
- reactii paradoxala la unii indivizi (stare de excitatie,
insomnie);
- datorita efectului inductor enzimatic → ↓ eficacitatea altor
medicamente asociate ( anticoagulante orale, antihistaminice,
digitoxina);
- pot agrava starea bolnavilor cu porfirie hepatica → criza de
porfirie (se contraindica la acesti bolnavi).
 Biosinteza hemului

Deficitul enzimatic la oricare nivel in biosinteza hemului determina

porfiria (astfel functie de enzima deficitara exista mai multe
subtipuri de porfirii).
 Benzodiazepine – sedative (anxiolitice sau
tranchilizante minore)
Mecanism de actiune:
- La nivelul receptorilor de tip GABAA → intensifica
actiunea inhibitorie neuronala a GABA (favorizeaza
legarea GABA, cresc afinitatea GABA fata de situsul
receptor) → favorizeaza influxul de Cl si
hiperpolarizarea neuronala, scade excitabilitatea
neuronala.

Rceptorii de tip GABAA = receptori cuplati cu canalul

ionic de clor
Receptor GABAA
Receptor GABAA
Receptor GABAA
 Benzodiazepine
Farmacocinetica
- lipofile;
- se absorb din tubul digestiv;
- patrund prin bariera hemato-encefalica, prin placenta; laptele
matern;
- metabolizare hepatica → datorita particularitatilor de
metabolizare:
 oxidarea microzomiala → diminuata la varstnici, la cei cu
insuficienta hepatica → risc de toxicitate;
 conjugare cu acid glucuronic → Oxazepamul este metabolizat
direct prin glucuronoconjugare, proces neafectat la varstnici
sau la cei cu insuficienta hepatica → poate fii folosit la acestia.
 Benzodiazepine
Clasificare functie de durata de actiune:
- Cu actiune de durata lunga (1-3 zile):
Diazepam, Flunitrazepam, Clordiazepoxid,
Flurazepam;
- Cu actiune de durata medie (10-20 ore):
Alprazolam, Lorazepam, Nitrazepam,
Temazepam;
- Cu actiune de durata scurta (3-8 ore):
Oxazepam, Triazolam, Midazolam, .
 Benzodiazepine
Utilizari terapeutice:
- tratamentul de scurta durata al anxietatii, al atacurilor de panica
(alprazolam-xanax, diazepam, oxazepam, lorazepam);
- insomnia (flurazepam, temazepam, triazolam, flunitrazepam,
nitrazepam);
- convulsii (clonazepam- tratament cronic, diazepam – injectabil,
in criza convulsiva);
- in preanestezie (benzodiazepinele cu actiune de durata scurta -
midazolam);
- pentru relaxarea musculara: in spasme musculare, spasme
asociate endoscopiei, etc (diazepam – miorelaxant chiar la
doze mici);
- mania acuta (pentru managementul initial al agitatiei).
 Benzodiazepine
Efecte adverse:
- toxicitatea acuta este mica; in doze mari, pot produce intoxicatie
acuta cu posibila paralizie a centrului respirator;
- deprimarea performantelor psiho-motorii, slabiciune, ataxie,
cefalee, tulburari de vedere, vertij;
- reactii paradoxale la batrani (anxietate, iritabilitate, agitatie
motorie-chiar convulsii, stari confuzionale);
- dezvoltarea dependentei care se manifesta prin fenomenul de
abstinenta la oprirea brusca a administrarii medicamentului.
Fenomenul de abstinenta se caracterizeaza prin: anxietate,
neliniste, tremuraturi, convulsii, modificari tensionale.
Cura cu benzodiazepine nu se recomanda:
- mai mult de 3-4 saptamani cand sunt folosite ca hipnotice.
 Benzodiazepine

Contraindicatii:
- miastenia gravis datorita actiunii miorelaxante;
- se evita asocierea cu alte deprimante centrale,
precum si cu bauturile alcoolice;
- se administreaza cu prudenta la soferi,
dispeceri, etc.
 Alte anxiolitice si sedato-hipnotice

Zolpidem si zopiclon
Mecanism de actiune: similar benzodiazepinelor, insa
structural se deosebesc de acestea; sunt agonisti selectivi la
nivelul complexului benzodiazepinic receptorial.
Caracteristici:
- asemanatoare benzodiazepinelor (anxiolitic- sedativ,
hipnotic, anticonvulsivant, miorelaxant).

Indicatii:
- insomnii tranzitorii.
 Meprobamatul, Hidroxizina, Buspirona

Efecte Indicatii Caracteristici Mecanism de Medicament

adverse actiune
- deprimarea - nevroze, - anxiolitic, - asemanator benzodiazepine
hiperemotivitate, miorelaxant lor
Meprobamat
performantel
stress; central, slab
or psiho-
hipnotic;
motorii,
toleranta si
dependenta;
- astenie, - nevroze vegetative; - tranchilizant, -antihistaminic
antiemetic,
Hidroxizina
hiposalivatie
antihistaminic,
,
antispastic;
somnolenta,
scaderea
atentiei;
-nervozitate, - in principal este - amelioreaza selectiv - agonist partial al
utilizata pentru anxietatea, fara receptorilor de tip 5-
Buspirona
neliniste,
tratamentul sa produca HT1A;
tahicardie.
afectiunilor cu sedare, hipnoza,
anxietate deprimarea
generalizata, in SNC.
particular la
batrani care sunt
mult mai
susceptibili la
actiunile central
deprimante ale
benzodiazepinelor
.
 Melatonina
Mecanism de actiune:
- Creste concentratia acidului aminobutiric si
serotoninei in creier si hipotalamus;
Indicatii:
-tulburari datorita insomniei.
 Sedato-hipnotice nebarbiturice
Aceasta grupa cuprinde compusi cu structura chimica diferita si cu
proprietati hipnotice asemanatoare celor ale substantelor barbiturice.
Cloralhidratul
- produce un somn linistit, foarte asemanator celui fiziologic;
- are efect anticonvulsivant deprimand excitabilitatea reflexa a maduvei;
- are efect iritativ local la nivelul mucoaselor;
- este toxic parenchimatos;
- se administreaza de preferat persoanelor in varsta pentru efectul hipnoinductor.
Bromoval
- are efect sedativ si hipnotic functie de doza;
- este bine tolerat si nu are efecte secundare importante.
Glutetitimida
- are efect hipnotic si enzimoinductor.
Prometazina
- este un antihistaminic cu efect central deprimant marcat.
 Neuroleptice
- Termenul de neuroleptic = legat de blocada
receptori D2, cu producerea de fenomene
extrapiramidale si cresterea secretiei de
prolactina;
- Termenul de neuroleptic atipic = agenti ce
asociaza un risc redus de producere a fenomenelor
de tip extrapiramidal (ex. aripiprazol, olanzapina
sau doze mici de risperidona).
- Se mai numesc si tranchilizante majore;
- Sunt active in: psihoze - schizofrenie (afectiuni in
care pacientul pierde contactul cu realitatea) → se
mai numesc si antipsihotice:
 Neuroleptice
ex. Schizofrenia caracterizata prin:
- Delir (idei fara legatura cu realitatea);

- Halucinatii (perceptii fara obiect de tip

auditiv = “aude voci”, de tip vizual );
- Apatie (scaderea functiilor cognitive:
reducerea memoriei, ↓ capacitatii de
invatare, reducerea afectivitatii =
stergerea ei).
 Neuroleptice

Atentie: schizofrenia:
- Mec fizpat: ipoteza dopaminergica
(exces dopaminergic); posibila
implicarea si a altor tipuri de receptori
(serotoninergici, glutamat) dovedita
prin folosirea neurolepticelor de tip
aripiprazol, risperidona (agonisti la
nivelul receptorilor 5-HT)
 Neuroleptice

- Se caracterizeaza prin triada efectelor

(sindromul neuroleptic):
 Efect antipsihotic;
 Efect neurovegetativ central si periferic;
 Parkinsonism medicamentos (tulburari
motorii extrapiramidale = efect nedorit ce
apare la doze mari).
 Neuroleptice
Clasificare dpdv a structurii chimice:
- Fenotiazine (Clorpromazina = “prototipul
neurolepticelor”, Levomepromazina,
Tioridazina, Flufenazina, Trifluoperazina);
- Tioxantene (Clorprotixen, Flupentixol);
- Butirofenone (Haloperidol);
- Derivati difenil-butil-piperidinici (Pimozida);
- Derivati de indol: ziprasidona, sertindol.
- Rezerpina;
- Alte structuri: risperidona, clozapina, aripiprazol,
amisulprid (Solian), olanzapina (zyprexa).
 Neuroleptice
Clasificare dpdv a actiunii:
Neuroleptice tipice (efect datorat blocajului dopaminergic) sau
prima generatie:
- Neuroleptice cu caracter sedativ (predomina efectul linistitor
la pacientii agitati, produc hipotensiune arteriala si
somnolenta): Clorpromazina, Levomepromazina, Tioridazina,
Clorprotixen;
- Neuroleptice cu caracter incisiv (predomina efectul
antipsihotic, inlaturarea simptomelor inhibitorii, producerea de
tulburari extrapiramidale intense): Trifluoperazina,
Flufenazina, Flupentixol, Haloperidol.
Neuroleptice atipice sau a doua generatie (clozapina,
olanzapina, aripiprazol, risperidona, ziprasidona, amisulprid,
sertindol) (efect datorat mai ales blocajului serotoninergic)
- cu efecte extrapiramidale reduse.
 Neuroleptice

Mecanism de actiune:
Blocarea plurireceptoriala la nivel SNC:
 Blocarea receptorilor dopaminergici;

 Blocarea receptorilor serotoninergici (5-HT2);

 Blocarea receptorilor histaminergici ( H1);

 Blocarea receptorilor muscarinici (M);

 Blocarea receptorilor adrenergici (de tip  ).

 Neuroleptice
Efecte si corelatia cu blocarea diferitelor categorii de receptori:
Receptorii dopaminergici:
 Efect antipsihotic prin blocarea receptorilor dopaminergici (D2) de la
nivel mezencefalic si sistem limbic (receptorii ce influenteaza
afectivitatea):
Toate simptomele de mai jos sunt inlaturate:
- Deprimarea psiho-motorie;
- Deprimarea vigilitatii (somnolenta);
- Anularea initiativei;
- Indiferenta individului fata de anturaj (afectivitate stearsa);
- Reflexe de aparare, de evitare sterse.

Astfel apar:
- Restructurarea gandirii (dupa o durata a tratamentului de 2-3
saptamani);
- Disparitia halucinatiilor, delirului, obsesiilor, ideilor fixe;
- Bolnavul devine cooperant si realizeaza starea in care se afla.
 Neuroleptice
 Modificari extrapiramidale:
 de tip activitate motorie redusa = parkinsonism prin blocarea
receptorilor dopaminergici (D2) de la nivel nigro-striat →
bradikinezie, rigiditate musculara;
 Sindromul neuroleptic malign = stare catatonica, febra,
mioglobinemie; poate fii fatal. Este consecinta blocarii
indelungate a receptorilor D2.
Atentie:
- Oprirea imediata a neurolepticului;
- Administrare de Dantrolen (desi nu s-a dovedit o afectare a
eliberarii Ca din RS, dantrolenul are efect);
- Administrare de bromocriptina (in doze mari 10-40mg/zi);
 Neuroleptice
 de tip activitate motorie crescuta =
- distonie acuta (= contractii musculare sustinute,
crampe musculare dureroase, cu miscari repetitive,
posturi anormale, la initierea tratamentului)
- akatisia (neliniste motorie);
- diskinezie tardiva (de obicei apare dupa luni-ani de
tratament): miscari de tip coreic (coree Hungtington =
sindrom hipoton, hiperkinetic) = miscari involuntare
(membre, trunchi, muschii mimicii).
 Neuroleptice
 Efect antivomitiv prin blocarea receptorilor dopaminergici
(D2) din zona chemoreceptoare a vomei (din bulb)
(neuroleptice piperazinice, butirofenone);
 Efecte neuro-endocrine:
- Blocarea receptorilor D2 hipofizari =
↑ secretiei de prolactina → galactoree, ginecomastie;
↓ secretiei hormoni gonadotropi cu tulburari ale menstruatiei la
femei si tulburari de dinamica sexuala la barbati;
↓ secretiei hormonului de crestere (totusi efect redus in
acromegalie);
↓ secretiei CRH indus de stress.
- Prin actiune atat centrala ( blocarea receptori D2 hipotalamici),
cat si periferica (vasodilatatie cutanata cu transpiratii) = ↓
capacitatii de termoreglare → tendinta la poikilotermie cu
hipo/hipertermie (corpul ia temperatura mediului ambiant).
 Neuroleptice

Receptorii  adrenergici (clorpromazina,

tioridazina, clozapina), in special a celor de
tip 1:
 Blocarea acestora →

- vasodilatatie,
- declansarea hTA,

- cresterea frecventei cardiace,

- reducerea vigilitatii.
 Neuroleptice
Receptorii muscarinici – blocarea acestora → efecte de tip
parasimpatolitic/anticolinergic (clorpromazina):
- Reducerea secretiilor;
- Reducerea motilitatii (constipatie),
- Tulburari de vedere ( nu mai apare spasmul de acomodare
pentru vederea de aproape);
- Midriaza (clozapina, tioridazina);
Atentie:
- la pacientii cu glaucom, adenom de prostata, retentie urinara.
- Haloperidolul si risperidona – au cele mai reduse efecte
anticolinergice.
 Neuroleptice
Receptorii histaminergici (H1):
Clorpromazina, Clozapina, Prometazina.
- Blocarea acestora → efecte sedative.
Efectul sedativ poate fii:
- Benefic – la pacientii agitati;

- Reactie adversa.
 Neuroleptice
Receptorii serotoninergici: clozapina,
olanzapina, aripiprazol, risperidona au afinitate
si actiune antagonista la nivelul receptorilor de
tip 5-HT2 → blocarea acestor receptori
contribuie la:
- realizarea efectului antipsihotic;

- Indepartarea apatiei; reabilitarea functiilor

cognitive.
 Neuroleptice
Efecte adverse:
- Efecte neurologice acute: distonia,
akatisia, parkinsonism;
- Efecte neurologice cronice: diskinezia
tardiva;
- Efecte neuroendocrine: amenoree,
galactoree, infertilitate;
- Efecte idiosincrazice: sindrom
neuroleptic malign;
 Neuroleptice
- Efecte anticolinergice: gura uscata, tulburari de
vedere, constipatie, retentie de urina.
- Efecte antihistaminice: sedare;
- Efecte antiadrenergice: hTA, aritmii;
- Alte efecte: icter colestatic (scaderea peristalticii
vezicii biliare), fotosensibilizare, tulburari de
pigmentare, depunere de pigmenti melanici la
nivelul cornee si retina, cresterea poftei de
mancare (crestere in greutate), leucopenie.
 Neuroleptice
Utilizari clinice:
 Ca antipsihotice: in schizofrenie;

 Ca antimaniacale (pentru sedarea pacientilor cu

manie);
 Cele fenotiazinice au si alte utilizari:

- Potentarea efectului narcoticelor;

- Sinergism cu analgezicele → in
politraumatisme, soc traumatic;
- Pentru combaterea greturi, varsaturi, sughit;

- Potentarea efectului antipireticelor;

 Neuroleptice
- Prometazina = fenotiazina folosita pentru efectele
antihistaminice in urticarie, alergii, dar si in voma,
insomnie, anxietate.
- Proclorperazina = agent fenotiazinic folosit ca antivomitiv,
antigretos; nu se foloseste in psihiatrie deoarece dezvolta
rapid un intens parkinsonism medicamentos;
- Meclozina = agent fenotiazinic de tip piperazinic care are
mai ales actiune antihistaminica (anti H1), slab sedativ si
anticolinergic → folosit ca antiemetic (durata actiunii =
24h);
- Droperidolul = neuroleptic de tip butirofenona folosit in
neuroleptanalgezie in asociere cu Fentanyl sau cu Mialgin;
spre deosebire de toate neurolepticele determina ↓ poftei
de mancare; are efect analgezic propriu.