CURS 10 Toxicologie

Toxicologia medicamentelor hipnotice si sedative cu structura de ureida si

tioureida (derivati barbiturici si tiobarbiturici) si a medicamentelor
tranchilizante (benzodiazepinele)

DERIVATI BARBITURICI SI TIOBARBITURICI

• 1863 – Adolf von Baeyer sintetizeaza acidul barbituric;
• 1903- E.Fischer si Joseph von Meering: primul derivat barbituric introdus in terapeutica –
acidul dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital, veronal);
• 1912 – acidul feniletilbarbituric (luminal, fenobarbital);
• 1950-1960- crestere a nr. de constatari despre efectele secundare si dependenta data de
barbiturice;
• In prezent se utilizeaza in practica terapeutica cca 50 reprezentati.

Etiologia intoxicatiilor
• Intoxicatii intentionale = suicid
• Intoxicatii accidentale de natura terapeutica 9 cu ocazia folosirii lor ca anestezice de
scurta durata la copii, sau prin supradozare in urma administrarii unor doze repetate), mai
putin frecvent;
• Folosirea cronica, de cele mai multe ori abuziva, conduce la farmacodependenta.

Particularitati structurale
• Dublu substituite in pozitia 5;
Cu substituientii diferiti – majoritatea, cu putine exceptii ca veronal sau alobarbital;
Cu cel putin unul dintre substituenti nesaturat (ciclohexenil in cazul ciclobarbitalului si
hexobarbitalului sau alil in cazul alobarbitalului si aprobarbitalului);
Cateva barbiturice au in pozitia 5 un substituient cu un carbon asimetric (pentobarbital si
tiopental) → enantiomeri (diferiti farmacologic);
Prezenta sulfului imprima proprietati anestezice si actiune de scurta durata.

1
Clasificare
• Cu durata foarte scurta de actiune (15-20 min) : TIOPENTAL, HEXOBARBITAL –
liposolubile, penetreaza rapid in creier, sunt redistribuite rapid in tesuturi → durata
efectului este mult mai mica decat semiviata lor de eliminare; folosite ca anestezice
• Cu durata scurta de actiune (2-3 ore): PENTOBARBITAL, CICLOBARBITAL si
SECOBARBITAL – latenta de 15-20 min;
• Cu durata medie (intermediara) de actiune : AMOBARBITAL, BUTABARBITAL,
APROBARBITAL - aprox. 6 ore; latenta 20-30 min;
• Cu durata lunga de actiune : FENOBARBITAL, BARBITAL, METILFENOBARBITAL
– 8-10 ore; latenta aprox. 1 ora; fenobarbitalul are T1/2 plasmatic de 24-140 ore.

Actiune si importanta clinica

• Hipnotica - provocarea unui somn profund;
• Sedativa – la doze mici;
• Anticonvulsivanta – prezentata de unii barbiturici (fenobarbital), in doze subhipnotice;
aceasta actiune sta la baza folosirii lor in epilepsie;
• Anestezica – caracteristica tiobarbituricilor, care prin administrare i.v. produc anestezie
rapida; acestia sunt folositi uzual ca preanestezici, administrati inainte de aplicarea
anestezicelor inhalatorii.

Toxicocinetica
• Absorbtie:
- patrund digestiv sau parenteral;
- se absorb mai rapid la nivelul diferitelor segmente ale tubului digestiv (mucoasa stomacala,
intestin subtire si in mai mica masura in intestinul gros);
- in sange – fixate atat pe hematii cat si pe proteinele plasmatice; o alta parte este sub
forma libera, dializabila, aflata in echilibru dinamic cu partea legata de proteine;
- Formele nedisociate, liposolubile , au selectivitate pentru SNC (creier) si tesuturi grase;
- Se fixeaza in cantitati mici in oase, muschi si in cantitati mai mari in tesuturile
parenchimatoase (ficat, rinichi), mai ales prin redistributie
- Traverseaza rapid bariera placentara

2
Factorii care influenteaza absorbtia:
1. Prezenta formei nedisociate – conditie realizata in stomac prin pH-ul scazut;
2. Coeficientul de liposolubilitate – ridicat la derivatii cu actiune rapida.
Biotransformare:
Se biotransforma in proportii foarte variate, in functie de barbituric:
- Aproape total (hexobarbitalul)
- In procent mare (fenobarbitalul 70%)
- In mica masura (veronalul 10%)
• Oxidarea radicalilor de la C5→ alcool primar (pentobarbital si tiopental, la carbonul
terminal al radicalului secundar amil), aldehida, cetona, acid carboxilic, alcool secundar,
fenol (prin p-hidroxilare la fenobarbital si mefobarbital)
• Deschiderea hidrolitica a ciclului, urmata eventual de o decarboxilare si o noua hidroliza
• N-dezalchilarea derivatilor N-substituiti (mefobarbital, hexobarbital)
• desulfurizare oxidative (tiopental- pentobarbital)
• clivajul ciclului pirimidinic prin hidroliza, prin desfacerea unei legaturi amidice, cand se
formeaza metabolite cu toxicitate scazuta.
• Sediul principal al transformarii – ficatul (microzomii hepatici); ficat, muschi, plasma
(derivatii acidului tiobarbituric);
Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate:
 Barbituricii mai putin solubili se biotransforma partial si apoi sunt excretati in urina
 Cei liposolubili sunt biotransformati in compusi mai putin activi, mai polari si ca
atare mai usor de eliminat prin urina
Eliminarea se face in proportia cea mai mare prin urina, fie ca atare (ionizati sau neionizati), fie
sub forma de glucuronoconjugati.

Actiunea toxica
• Cel mai important efect toxic la supradozare – deprimarea progresiva a SNC;
• Deprima in primul rand caile polisinaptice si mai putin pe cele monosinaptice;
Diferenta neta fata de benzodiazepine: la doze crescande, in cazul barbituricelor, actiunea
deprimanta a SNC creste rapid pana la narcoza completa.
• Efectele deprimante centrale cresc cu doza in mod abrupt si intr-un interval mult mai
restrans intre dozele farmacologic active. Barbituricele cu durata scurta de actiune sunt
mai toxice decat cele cu durata lunga de actiune.
3
Mecanism de actiune
Prezinta mecanism de actiune complex. Potenteaza neurotransmisia inhibitoare mediata de
GABA. GABA se formeaza prin decarboxilarea acidului glutamic in cadrul suntului GABA (o
deviatie a ciclului acizilor tricarboxilici cuprinzand si acidul α-cetoglutaric care trece prin
transaminare, sub actiunea TGO, in acid glutamic; acesta sub influenta GAD (decarboxilaza
acidului glutamic) se transforma prin decraboxilare in GABA, care prin dezaminare oxidativa
devine semiladehida succinica ce trece in acid succinic cu reintrarea in cilcul Krebs.
Prezinta afinitate pentru receptorii GABAA, se leaga de subunitatea alfa (loc de legare distinct de
cel al GABA si benzodiazepinelor).
• La nivelul canalului de clor a fost identificat un loc de legare al barbituricelor (si al unor
substante convulsivante ca picrtoxina).
• Barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului, spre deosebire de
benzodiazepine care cresc probabilitatea (frecventa) de deschidere a canalului
(justificarea toxicitatii crescute in supradozari comparativ cu benzodiazepinele).
• Blocheaza receptorii neurotransmitatorilor excitatori (receptorii glutamatului AMPA -
acid α-amino-3-hidroxi-5 metil-4-isoxazolpropionic) si canalele membranare dependente
de potential (mai ales canalul rapid de sodiu dar si canalul lent de calciu) .

Simptomatologie
INTOXICATIA ACUTA:
• Semne clinice variabile, in functie de doza, durata de actiune, varsta si afectiuni (afectare
renala si/sau hepatica)
• Faze de debut; semnele clinice apar dupa 10-16 min de la ingerare: tulburari de
comportament- “betie barbiturica” (mers ebrios, vorbire incoerenta).
• Functie de doza, mai apar urmatoarele manifestari:
- somnolenta
- cefalee
- vertij
- uneori greturi si varsaturi
In cazul dozelor foarte mari sau al unor asocieri sinergizante (de ex. cu clorpromazina)
aceasta faza poate lipsi, intoxicatia debutand direct cu coma.

4
FAZA DE COMA - STADII:
• Stadiul 0: stupuros, raspunde la comanda verbala
• Stadiul I: coma superficiala asemanatoare unui somn adanc; raspunde la durere, dar nu la
comanda verbala
• Stadiul II: nu raspunde la niciun fel de stimul, dar reflexele sunt conservate
• Stadiul III: fara reflexe, functii vitale pastrate
• Stadiul IV: coma profunda cu deprimare respiratorie, circulatorie si pierderea completa a
sensibilitatii; fara reflexe, functii vitale instabile
!!! In cursul comei apar manifestari care agraveaza intoxicatia acuta: tulburari respiratorii
(apnee, tuse), tulburari renale (insuficienta renala), tulburari cardiovasculare (hipotensiune,
tahicardie), hipotermie.

Intoxicatia cronica

• Dependenta fizica – la doze mari, timp indelungat

• Administrarea zilnica mai mult de o lina, doze de 400-600 mg barbiturice cu durata
scurta de actiune – intreruperea medicatiei poate fi urmata , dupa 24-48 ore, de aparitia
sindromului de abstinenta-retragere (in cazuri grave este asemanator cu manifestarile din
marele rau epileptic)
• Forma usoara si medie – sindromul de abstinenta se manifesta prin neliniste, agitatie,
tremuraturi ale extremitatilor, tahicardie, mialgii, transpiratii, astenie, ameteli, insomnie,
greturi si varsaturi, febra, colaps cardiovascular, uneori confuzii, delir si halucinatii.
• Cazuri grave: tablou clinic oarecum asemanator cu cel din delirium tremens (varsaturi,
hTA, pirexie, tremor, dezorientare, halucinatii)

5
 • Semn sever si de prognostic nefavorabil- crizele comitiale (perturbarea pragului
convulsivant)
• Sindromul de abstinenta la sedative, este asemanator cu cel de la alcool → a fost denumit
de tip alcool-barbiturice
• Sindromul de abstinenta nu apare daca se recurge la scaderea treptata a dozelor
• In cazul barbituricelor cu durata lunga de actiune, sindromul de abstinenta este atenuat.\

Interactiuni: alcoolul potenteaza actiunea barbituricelor (ingerare concomitenta→ coma cu

prognostic grav).

TRATAMENT
Intoxicatia acuta – varsaturi – atunci cand intoxicatul e constient
• Spalatura stomacala cu suspensie de carbune activat (la fenobarbital clearance-ul creste
mult dupa doze multiple de carbune activat)
• Hemodializa si diureza alcalina scad mult mai rapid concentratia sanguina toxica in cazul
fenobarbitalului fata de barbituricele cu durata scurta de actiune
• Alcalinizarea urinii cu NaHCO3 accelereaza eliminarea fenobarbitalului dar nu si a
celorlalte barbiturice.
• Hemoperfuzia are eficacitate superioara hemodializei in cazul intoxicatiei cu barbiturice
de durata scurta si medie actiune
• In coma profunda se iau masuri de reanimare si terapie intensiva.
Intoxicatia cronica
• Se inlocuieste barbituricul cu un altul, se micsoreaza dozele, se mareste intervalul intre
administrari. Se recurge apoi la un hipnotic nebarbituric cu pericol mai mic de
dependenta.
• Aceste masuri trebuie luate si in cazul observarii episoadelor de porfirie cutanata tardiva
la indivizi care abuzeaza cronic de fenobarbital; acesta, ca si alcoolul si fenitoina sunt
recunoscuti ca factori precipitanti ai acestei afectiuni la indivizi cu o deficienta mostenita
de uroporfirinogen-decarboxilaza, enzima importanta in biotransformarea hemului.

BROMOVAL
• Hipnotic nebarbituric
Biotransformare: hidroliza (este o monoureida) cu formare de acid α-bromizovalerianic si
uree
Actiunea toxica si simptomatologia – asemanatoare celor din intoxicatia barbiturica

6
Exista cazuri de hepatita si pancreatita, consecutiv unor supradoze de bromoval
• Este folosit pe scara larga in Japonia, alaturi de alte monoureide hipnotice ca BDU(brom-
dietil-acetiluree) si AIU(alil-izopropil-uree); semnalate mai multe intoxicatii acute
produse de aceste hipnotice
Folosirea indelungata in doze mari→ dependenta asemanatoare celei produse de alcool
• Sindromul de abstinenta survine la mai putin de 24 ore dupa intreruperea medicatiei
• Simptome: anxietate, senzatie de slabiciune, tremor, convulsii si fenomeme psihotice,
asemanatoare celor din abstinenta alcoolica.

BENZODIAZEPINE
Printre cele mai prescrise medicamente la nivel mondial.
Era benzodiazepinelor a fost deschisa la sfarsitul anilor 1950 cand a fost sintetizat
CLORDIAZEPOXIDUL – pic de utilizare in 1974.
Prezinta un inalt potential anxiolitic si poseda proprietati sedativo-hipnotice in grade variate.
Benzodiazepinele inlocuiesc in mare parte barbituricele ca agenti sedativ-hipnotici. Se
constata o crestere a consumului de diazepine cu actiune tranchilizanta, ele constituind
obiectul abuzurilor medicamentoase datorita incidentei scazute a efectelor adverse.
Structura chimica
Sunt substante de sinteza care au in comun nucleul diazepinic. Cele mai multe si primele
introduse in terapeutica au nucleu benzodiazepinic, de la care s-a dat si numele grupei.
Contin nucleu benzen condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de azot
sunt in pozitiile 1 si 4.
Ulterior au fost introdusi si alti compusi, denumirea corecta a grupului fiind diazepine.

Toxicocinetica
Absorbtie - usoara; legare de proteine 85-95%.
Biotransformare
• N1-dezalchilare (diazepam, medazpam) – posibilitatea identificarii metabolitilor N1
dezalchilati (din sange si urina):hidroliza acida la incalzire cu formarea derivatilor de 2-
aminofenazona, extractibili cu solventi organici, supusi apoi diazotarii si cuplarii cu N-
naftietilendiamina – reactia Bratton-Marshall
• Oxazepamul sufera direct conjugare (de regula glucuronconjugare)
• Benzodiazepinele au un numar mare de metaboliti: 5-11 (cu exceptia celor conjugati).
Eliminarea are loc pe cale renala, ca atare si ca metaboliti.

7
Clordiazepoxid, oxazepam, nitrazepam – identificare: hidroloza acida→ benzoaminofenazona,
supusa diazotarii si cuplarii
ETAPE:
• N-dezalchilare la gruparea –NH-CH3 din 2 clordiazepoxid
• Hidroxilare la C3 (toti derivatii cu exceptia oxazepamului)
• p-hidroxilare pe nucleul C6H5 din pozitia 5
• Reducerea grupei –NO2 la NH2 (nitrazepam), urmata de acetilare
• Ruperea hidrolitica a ciclului intre N1-C2, desfacere conditionata de existenta sau
formarea in pozitia 2 a unei grupe –C=O, cu formarea unei lactame (active), prin
hidroliza trece in aminoacidul corespunzator (inactiv)

Actiune toxica
• Cele mai importante efecte toxice ale benzodiazepinelor rezulta din actiunea deprimanta
asupra SNC.
• In doze foarte mari poate aparea blocaj neuromuscular.
• La nivelul SNC au actiune selectiva asupra cailor polisinaptice. Ele inhiba
heterotransmisia presinaptica prin stimularea neuromediatorului inhibitor GABA. Circa
1/3 din toate sinapsele encefalului mamiferelor sunt GABA-ergice.
• Potenteaza efectul deprimant respirator produs de alte medicamente sedative cand sunt
administrate concomitent.
• Dozele i.v. au risc crescut asociat de hTA ce pune in pericol viata, iar deprimarea
respiratorie poate conduce la moarte.
Intoxicatia acuta
• Este mai putin grava decat la meprobamat sau derivatii de difenilmetan
• Debutul deprimarii SNC apare la 30-120 min de la ingestie, in functie de compus (starea
letargica, vorbirea neclara, ataxia, coma si stopul respirator)
• Coma benzodiazepinica – hiporeflexie, pozitie de mijloc a pupilei (‘’mid position pupil”),
hipotermia
• Prognosticul este favorabil daca nu s-au asociat barbiturice, alcool, fenotiazine
(complicatiile apar la agenti cu durata scurta de actiune si asociere cu alte deprimante
SNC)
Se administreaza flumazenil.

8
 Intoxicatia cronica
• Administrarea repetata determina toleranta si dependenta fizica
• Cumularea conduce la fenomene toxice ale supradozarii datorita depasirii capacitatii de
biotransformare si eliminarii lente
• Toleranta la benzodiazepine este partiala, nu atinge toate actiunile benzodiazepinelor
• Instalare destul de rapida pentru efectele sedative (somnolenta, diminuarea atentiei) si
pentru ataxie
• Toleranta apare ca urmare a desensibilizarii receptorilor pentru GABA
• Clinic: tulburari de coordonare motorie,mers ebrios, senzatie de cedare a articulatiilor
genunchilor (datorita actiunii miorelaxante)
• Simptomele apar dupa una pana la mai multe zile de la oprirea administrarii si pot sa
persiste timp de zile si chiar saptamani (in functie de benzodiazepine)
• Intensitatea simptomelor de sevraj nu este reflectarea gravitatii starii de dependenta, este
in principiu dictata de durata de remanenta a substantei in tesuturi
• Dezvoltarea dependentei fizice depinde de doza si durata administrarii de benzodiazepina
• Dupa administrarea regulata de doze terapeutice pe o perioada mai lunga de 180 zile,
intreruperea brusca a tratamentului poate declansa sindromul de abstinenta
• Simptomele sindromului de abstinenta constau in insomnie, neliniste, iritabilitate sau stari
depresive, tremor al extremitatilor, tresariri musculare, scaderea apetitului
•

TRATAMENT
Intoxicatia acuta - tratament simptomatic:
 hTA – pozitia in decubit dorsal; administrarea de fluide i.v
 Nu se induce emeza la pacientii care au ingerat agenti noi cu actiune ultrascurta ca
triazolam deoarece debutul comei poate fi rapid si brusc
 Nu se atribuie rol benefic diurezei, dializei sau hemoperfuziei in eliminarea marita
Contraindicatii:
• Lavaj gastric/provocarea sde varsaturi la comatosi neintubati
• Administrarea de deprimante SNC
• Supraincarcarea volemica (pericol de edem pulmonar acut)

9
Antidot:
• Flumazenil – antagonist care poate reduce/suprima efectele; sedativ anxiolitic,
anticonvulsivant, anestezic si relaxant muscular al benzodiazepinelor, intr-o maniera
dependenta de doza
• Dozele mici (0,2-1mg) de flumazenil sunt de obicei eficiente pentru reversibilitatea actiunii
sedative (desi T1/2 scurt)
• Rolul unui antagonist specific este discutabil (intrucat supradoza de benzodiazepine este
rareori fatala sau cel putin extrem de serioasa).

BENZODIAZEPINE CU ACTIUNE ANTICONVULSIVANTA

• Impiedica aparitia/maresc pragurile de aparitie a convulsiilor clonice si tonice care sunt
declansate de catre numerosi convulsivanti chimici:pentetrazol, picrotoxina, antagonistii
GABA, etc.

• Sunt: clonazepam, clobazepam, diazepam, nitrazepam

• Clonazepamul este rapid absorbit dupa administrare orala, biodisponibilitate mai mare de
80%, legare de proteinele plasmatice 85%.
Biotransformare
• Reducerea grupei NO2 la NH2 (principala reactie de biotransformare), se formeaza 7-
aminoclonazepam (inactiv), sa gaseste in plama in concentratie asemanatoare
clonazepamului
• Reducerea grupei NO2 la NH2 este urmata de acetilare cu formarea 7-
acetamidoclonazepamului
• Hidroxilare la C3
• p-hidroxilarea nucleului aromatic in pozitia 5 (metabolitii hidroxilati sunt apoi glucurono-
sau sulfo-conjugati)
• Eliminarea – lent pe cale urinara – ca substante netransformate si ca metaboliti (50% sunt
reprezentati de 7-aminoclonazepam si 7-acetamidoclonazepam)
• Concentratia terapeutica in plasma este de obicei 0,02-0,07µg/ml
• Toxicitatea este asociata cu concentratii plasmatice mai mari de 0,1µg/ml

10
Tratament
Intoxicatia cronica:
- Prescrierea benzodiazepinelor la subiecti comportand un risc crescut de dependenta fizica
si psihica trebuie facuta cu o mare rezerva (alcoolicii si toxicomanii)
- Pentru un efect psihic resimtit ca agreabil, tendinta foarte slaba la persoane in buna
sanatate psihica
- Flumazenilul permite scurtarea duratei sindromului acut de abstinenta la oprirea
tratamentului cu benzodiazepine

Medicamente cu nucleu benzodiazepinic

triazolobenzodiazepine
(benzodiazepine cu 3 nuclee condensate)
• Utilizate in terapeutica pentru proprietatile lor lor anxiolitice, sedative, anticonvulsivante si
miorelaxante
• Actioneaza asupra SNC, supradozarea si folosirea prelungita pot conduce la abuz
• Triazolobenzodiazepinele – compusi cu proprietati anxiolitice si sedative, contin un inel
triazolic condensat cu inelul diazepinic
• Inelul triazolic imprima moduri suplimentare de actiune fata de benzodiazepinele clasice
• Inhibitori potenti ai factorului de activare plachetar
• Stimulator potent al hormonului eliberator de corticotropina, care actioneaza asupra axei
hipotalamo-pituitaro-adrenale. Nivelul acestui hormon este crescut la pacientii care au atacuri
de panica.

Toxicocinetica
• Timp de injumatatire: 1-30 ore-triazolam, 10-15 ore - alprazolam, 10-24 ore – estazolam,
6 ore – hotizolam, 2-3ore- midazolam
• Timpul de detectie este de la zile pana la luni de ingestie
• Triazolobenzodiazepinele sufera hidroxilare la gruparea metil din pozitia 1 sau la C4, iar
prin scindarea inelului diazepinic, alprazolamul (de ex.) formeaza acelasi derivat de
benzofenona, ca si nitrazepamul si congenerii sai
• Reprezentanti: alprazolam, triazolam, estazolam, etizolam, midazolam, brotizolam
• In ultimii ani, numarul de dependenti, de sinucideri si de crime dupa ingestia unor
triazolobenzodiazepine a crescut

11