Hipnotice p i sedative

Sunt medicamente care au aciune depresiv asupra sistemului nervos central. Efectul hipnotic const n favorizarea instalrii unui somn asemntor celui fiziologic Efectul sedativ se manifest prin deprimare psihomotorie, cu linitire, micorarea performanelor, uneori somnolen. Efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea strii de anxietate Anxietate e a e = stare s a e patologic pa o og c caracterizat ca ac e a prin p nelini e te, e, team ea nedeslu edes uit, fr ob obiect ec sau legat ega de presupunerea posibilitii unui pericol iminent sau insucces; este nsoit de reacii vegetative (palpitaii, jen n respiraie) Efectele sunt greu de delimitat astfel : -doze mici de hipnotic pot provoca sedarea -sedativele p pot reduce anxietatea Sedativele deprim procesele mintale, scad activitatea motorie, pot linitii reacii psihovegetative i n general calmeaz strile de excitaie i agitaie Hipnoticele p sunt folosite p pentru tratamentul insomniei cronice, , dar ca adjuvante j altor mijloace j terapeutice p ce se adreseaz cauzei de fond a insomniei Efecte nedorite -somnolen , buimceal la trezire, , micorarea p performanelor p psihomotorii -folosirea ndelungat deregleaz modelul de somn fiziologic, dezvolt stare de dependen.

Hipnoticele sunt deprimante neselective ale SNC, care la doze terapeutice , f eaz sau favorizeaz for f i instalarea i l unui i somn asemantor celui l i fiziologic fi i l i Caracteristicile unui hipnotic p ideal:
induce somnul imediat dup administrare; menine somnul pentru o perioad adecvat fr treziri nedorite; promoveaz o stare de somn identic cu somnul fiziologic; Nu provoc sedare nedorit in timpul zilei sau somnolen NuN i pierde i d eficacitatea fi it t atunci t i cnd d este t luat l t n mod d repetat t t (pentru ( t un numr d de nopi consecutive); ti ) Nu se acumuleaz n organism la utilizre un timp mai mare (boli cronice); p ; Nu d dependen Nu este toxic dac este luat o supradoz. Nu provoca "insomnie de rebound" atunci cnd este ntrerupt brusc; Nu provoaca reactii nedorite, cum ar fi cardiovasculare sau disconfort gastrointestinal; Nu provoca inducia enzimatic i nu particip la alte interaciuni medicamentoase importante clinic; Este ieftin. ieftin
2

Tipurile de somn: -Somnul S l lent l (NREM non rapid id eye movement) ) -Somnul rapid paradoxal (REM) NREM Este un proces reparator celular i are urmtoarele caracteristici: Are unde EEG lente i ample p Ocup cca 75% din timpul total de somn Este divizat n 4-6 cicluri (de cte aprox. 90 min.)

n mod normal se succed periodic, avnd un caracter ciclic

REM Este un p proces nervos reechilibrator psihic p i are urmtoarele caracteristici: Are unde EEG rapide (8-12 / sec i de amplitudine mic ) Ocup O cca 25% di din ti timpul l total t t l de d somn Este divizat n 3-5cicluri (de cte aprox. 10 min.) Micri oculare rapide, frecvente; vise Contribuie la mrirea autocontrolului; ; scderea reaciilor impulsive i agresivitii; Diminuarea sensibilitii la stres

Hipnoticele se mpart dpdv farmacoterapeutic n: Hipnocoercitive Hipnoinductoare Hipnocoercitive (care foreaz somnul) -sunt su t dep deprimante a te a ale e SNC neselective, ese ect ve, ca care e inhib b d diferitele e te e seg segmente e te ale a e SNC (scoar (scoa a cerebral ce eb a , forma o aia a reticulat, talamus, hipotalamus, etc) -efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz-dependente: sedare -somn hipnotic-somn narcotic-com-moarte -au efecte deprimante p asupra p respira p iei, , ap. p cardiovascular i temperaturii p -trezirea se face cu dificultate i este urmat de somnolen rezidual Hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeaz somnul)
3

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Captarea precursorilor Sinteza neuromediatorului Stocarea neurotransmitorului n vesicule Degradarea surplusului de neuromediator Depolarizarea prin propagarea potenialuilui de aciune Influxul inonilor de Ca2+ ca rspuns la depolarizare Eliberarea neurotransmitorului Difuzia prin membrana postsinaptic Interaciunea cu receptorul postsinaptic Inactivareaa neurotransmitorului Recaptarea p neurotransmi torului i degradarea g acestuia Recaptarea neurotransmitorului n celule nonneuronale Interacia cu receptori p p presinaptici p

Neurotransmitori: Acetilcolina (T) Monoamine Aminoacizi

D.p.d.v. structural cele mai importante clase de medicamentele hipnotice sunt: ureide ciclice (barbiturice) ureide aciclice derivai de benzodiazepina Altele
5

Barbiturice
-sunt 2,4,6-trihidroxipirimidine substituite n poziia 5 cu grupe alchil Primul barbituric,Veronalul (Barbital) a fost preparat n 1903 Sintezele barbituricelor pornesc de la derivai alchilati ai esterului acidului malonic cu uree, guanidin i cianguanidin 1.Sinteza barbituricelor pornind de la ester malonic
O R1 C R2 COOR COOR + H 2N H 2N R1 EtONa C O - 2ROH R2 O N H R1 C R2 COOR COOR + H 2N H 2N C NH R1 EtONa
- 2 ROH

H O O R2 O N H N H NH

Derivaii alchilai ai esterului malonic se obin prin alchilarea acestuia cu cloruri sau bromuri de alchil. Cndsuntderivaidiferiiseintroduc maiinti grupele l alchil l h lmaivoluminoase l (evitndusedialchilarea)

O R1 C R2 COOR COOR + HN CN H2N C NH R1 EtONa

- 2 ROH

R2 O N CN

H NH
9

2.Sinteza barbituricelor pornind de la esterul cianacetic ,-disubstituit

NH R1 C R2 COOR CN + H2N H2N C O R1 EtONa - ROH R2 O N H NH3 + CO2
130 0

O H O R1 H2O HCl R2 O N H N H O

50 atm

H2NCONH2

H2 O

CH3OH H2SO4 exces CH2COONa Cl NaCN CH2COONa CN C2H5OH H2SO4 CH C OH OH

CH2COOCH3 CN

NH4C N Cl H2N CN H2NCN 45 C

0

HN HCl C NH2 H2N NH C H2N NH CN

H 2C

COOC2H5 COOC2H5 CH2COONa Cl

Cl Cl CH C Cl

H 2O NaOH

[ Cl

CH2COOH NaOH Cl

10

Relaii intre structur i aciune fiziologic

O H R1 R2 C N O C N O R3 NaOH R1 R2 O C N O Na C N O R3

1-aciunea depresiv p a barbituricelor depinde p de natura substituenilor din p poziia C5 a acidului barbituric 2-acidul barbituric nesubstituit nu prezint activitate fiziologic 3-cnd R1 este diferit de R2, activitatea este mrit fa de cazul R1=R2 4 nr de atomi de carbon (R1+R2) din pozi 4po iia C5 a acidului acid l i barbit barbituric ric trebuie treb ie sa fie ntre cuprins c prins 4-9, 49 pentru a avea activitate. 5- existena gruprilor hipnofore (substitueni ramificai, dubl i tripl legtur, halogeni) mresc aciunea hipnotic p Barbituricele ( n special tiobarbituricele) sunt administrate sub forma srii de sodiu, pe cale intravenoas, producnd o anestezie general rapid 8) -barbituricele barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10-8 -durata i intensitatea aciunii depresive depinde de dozaj, mod de administrare si structur

11

Durata de aciune depinde de urmtoarele procese farmacocinetice: -Difuziunea in SNC i redistribuirea , funcie de coeficientului de partaj p j L/apa p (Tiobarbituricele i N-derivatii) -Biotransformarea, funcie de radicalii grefai la C5; compuii ramificai i nesaturai sunt transformai n procent ridicat i au durata aciunii hipnotice, medie i scurt; -Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate n % mare, dureaz cteva zile, datorit reabsoriei urinare; se produce cumulare Dup durata de aciune hipnotic se mpart n: B. de durat lung (6-8 ore) Mefobarbital, Metbarbital, Fenobarbital B. de durat medie (4-6 ore) Amobarbital, Butabital, Talbutal B. de durat scurt (2-4 ore) Ciclobarbital, Secobarbital B. de durat f scurt (10-30 min) Tiopental, Tialbarbital

12

Barbitutice ce durat lung de aciune

O H N O N H Fenobarbital O O C2H5 H N N CH3 Mefobarbital O O O C2H5 H N N CH3 Metarbital O C2H5 C2H5 O

Ac.5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric
H 2N

C H

COOEt COOEt

C NH C CH3 CH2 CO NH CO NH CN H2O/HCl CO NH C NH

EtONa +CH3CH2Br CH3 CH2

COOEt COOEt

NC HN EtONa

C CH3

C O

5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-2,4,6-trion
H 2N H C CN COOEt
+

CH2 CO NH Fenobarbital

este un barbituric cu efect lung i durabil -efectul se instaleaz n circa 30- 45 minute, duraa 6-10 ore -provoac provoac somnolen la trezire i sedare rezidual - are i proprieti anticonvulsivante

CH3CH2Br EtONa CH3 CH2

CN COOEt

C O EtONa C CH3 CH2

NH C NH C O

H 2N

CO NH

EtONa tONa CH2 CN

+

OEt COOEt

13

Barbitutice ce durat medie de aciune

Amobarbital Se prepar din esterul -etil--isoamilmalonic i uree n prezena etoxidului de sodiu

O CH3CH2 (CH3)2CHCH2CH2 COOR + C COOR H2N C O H2N CH3CH2 EtONa -2 ROH (CH3)2CHCH2CH2 NH O CO NH
Amobarbital

-barbituric cu durat de aciune relativ lung 4-6 ore -efectul se instaleaz n circa 30 minute -este este indicat n nsomniile prin deficit de meninere a somnului Sunt utilizate ca sedative i soporifice Butabarbitalul (ac. 5-etil-5-isobutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -etil--isobutilmalonic cu ureea Tabutalul (ac. 5-alil-5-secbutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -alil--isobutilmalonic cu ureea
14

Barbitutice ce durat scurt de aciune

Ciclobarbital -este este un sedativ si un hipnotic de scurt durat se instaleaz rapid n circa 15 minute si se menine 3-5 ore
CN C COOCH3 CN migrare i endociclica a dublei legaturi CH CN C Et + O C NH C O C Et Ciclobarbital CO NH H2 O NH H2N COOCH3 H2 N C O

CN O
+

H 2C

Et2NH2

EtBr

COOCH3

EtONa COOCH3

C NH C O C Et CO NH

15

Barbitutice ce durat foarte scurt de aciune

Tialbarbital (Kemital, Intranarcon) Se obine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil ciclohexenil-alilmalonic alilmalonic

C H2C CH CH2

COOR COOR

H2N H2N

EtON EtONa H2C CH CH2

CO NH CO NH

Tialbarbital
Br
+

CH2CO CH2CO

NBr

CCl4 AIBN

CH3 CH

CH2

Cl2/5000C

H2C CH

CH2 Cl

16

Ureide aciclice
Bromoval Prezint aciune sedativ, dar el se utilizeaz ca soporific
H3C H3C CH CH Br OC NH2 NH2 COBr

CH3 CH3

CH CH2COOH

Br2 Prosu

CH3 CH3

CH CHCONHCONH2 Br Bromoval

Acidul izovalerianic se obine prin oxidarea alcoolului izoamilic de fermentaie Carbromal

H2 C COOC2H5 C2H5Br C2H5 C2H5 C COOC2H5 COOC2H5 C2H5 COOH C2H5 COBr H2O/ NaOH Br2 C C - C H OH, - CO C H 2 5 2 5 2 H Prosu C2H5 Br OC NH2 NH2 C2H5 C2H5 C CONHCONH2 Br

COOC2H5 C2H5ONa

Carbromal

-sunt medicamente sedative care se folosesc rar, nu sunt avantajoase pentru c efectul se instaleaz greu i n plus prezint riscuri de toxicitate cumulativ
17

Dezavantaje ale barbituricelor: - au un indice i di terapeutic i mic-la-toxic i l i - suprima somnul REM. - toleranta t l t se dezvolta d lt relativ l ti repede. d - au un potenial ridicat de dependen fizic i abuz. - interaciuni secundare cu alte medicamente - induciile enzimatice sunt frecvente.

18

Derivai de benzodiazepin
Benzodiazepinele sunt folosite mai ales ca hipnotice, multe sunt folosite ca tranchilizante, miorelaxante, iar unele sunt anticonvulsivante active -benzodiazepinele benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 sunt atomi de azot n poziiile 1 i 4 (1i 5 sau 2 i 3 pentru un numr mic de compui) -sunt caracteristici substituenii 5-aril i 7-Cl, CF3 sau NO2
H
2
3

H3C O
N

9 8 7 6

N
5 4

O2N

Cl

Nitrazepam

Midazolam

19

Prima benzodiazepina a fost sintetizat ntmpltor n 1961 ntr-unul din laboratoarele Hoffman la Roche
H3 C NH
N

Cl

Midazolam Etape: Clordiazepoxid -acilarea p-cloracetanilidei cu clorur de o-fluorobenzoil -hidroliza anilidei urmat de condensarea aminei cu 1,1- diaminoaceton n prezen de pentoxid de fosfor
Ac NH Cl
O C Cl F

A Ac NH O Cl C H2O/HOF Cl NH2 C O
+

O C H2N

CH2 NH2 CH2 P2O5 t

0

CH2NH2 CH2

AlCl3

Cl Ac2O O C CH3

H3C
N

N
N

CH2NH

Cl

Cl F

Midazolam

hipnotic utilizat ca ca anestezic fix (perioad de inducie scurt i recuperare rapid), dar are i aciune anticonvulsivant, miorelaxant i anxiolitic 20

Efectelor farmacologice ale benzodiazepinelor:

1. Benzodiazepinele exercita mai multeefecte farmacologice asupra structurilor SNC, inclusiv sedare, hipnoza, scderea anxietate,relaxarea muscular, i activitate anticonvulsivanta. 2. Benzodiazepinele nu sunt deprimante generale neuronale cum sunt barbituricele. 3. Benzodiazepinele exercit activitatea la diferite niveluri de neuraxis, dar unele structuri sunt afectate ntr-o msur mult mai mare dect sunt si altele. 4. Benzodiazepinele au profile farmacologice similare, dar medicamentele difer n selectivitate.Utilitatea clinic de medicamente benzodiazepinice variaz n consecin. 5 Benzodiazepinele sporesc transmisia inhibitoare GABAergica n toate structurile SNC. 5. SNC 6. Benzodiazepinele se ataeaz la receptori in situsuri, care sunt foarte specifice., ele obin un bun efect farmacologic. 7. Toate efectele benzodiazepinelor, care sunt mediate de receptori pot fi prevenite sau inversate de medicamente care acioneaz ca antagoniti selectivi ai benzodiazepinelor. 8. Benzodiazepinele arat tendina de mai mica de toleran i dependen dect barbituricele de exemplu. 9. Benzodiazepinele sunt mai sigure n caz de supradozaj n special n comparaie cu barbituricele. 10. Benzodiazepinele produc mai puine interaciuni cu alte medicamente deoarece acestea nu implica enzimele microzomale hepatice
21

Mecanismul de aciune al benzodiazepinelor: Stimularea transmisiei inhibitoare GABA , prin mecanism agonist pe situsuri activatoare. activatoare

22

Derivai de p pirazin, imdazoli, , imidazopiridine p

Proprieti asemntoare benzodiazepinelor; este utilizat n tratamentul insomniilor ocazionale, tranzitorii sau cronice Zopiclon (Imovance, Imovane) -are aciune sedativ, anxiolitic, antiepiliptic i miorelaxant
O N N N OCO N
Zoplicon

N Cl

N CH3

N H3C N O Zolpidem CH3 CH2 C N(CH3)2

Zolpidem (Stilnox) -are aciune asemntoare benzodiazepinelor -insomnii ocazionale, tranzitorii -nu afecteaz durata total a somnului

23