MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

„NICOLAE TESTEMIŢANU”

Cu titlu de manuscris
C.Z.U.: 616.24-002-008.87-07+615.281

DUMITRAŞ TATIANA

UNELE ASPECTE ETIOLOGICE, CLINICO-EVOLUTIVE ŞI DE

TRATAMENT ANTIBACTERIAN ÎN PNEUMONIILE
COMUNITARE

14.00.05 – Boli interne

(pulmonologie)

Autoreferat
al tezei de doctor în medicină

Chişinău 2008

1
Teza a fost elaborată la catedra Medicină internă nr. 5 a Universităţii de Stat de Medicină şi
Farmacie „Nicolae Testemiţanu”.

Conducător ştiinţific: Serghei Matcovschi, dr. hab. med., conferenţiar

universitar
Consultant ştiinţific: Petru Galeţchi , dr. med., profesor universitar

Referenţi oficiali: Dumitru Sain, dr. hab. med., conferenţiar cercetător

Ivan Butorov, dr. hab. med., profesor universitar

Consiliul ştiinţific specializat:

Anestiadi Zinaida, preşedinte, dr. hab. med., profesor universitar
Babiuc Constantin, secretar ştiinţific, dr. med., profesor universitar
Botnaru Victor, dr. hab. med., profesor universitar
Iavorschi Constantin, dr. hab. med., profesor cercetător
Rusu Doina, dr. med.

Susţinerea tezei va avea loc la 22 octombrie 2008, ora 14.00 în şedinţa Consiliului ştiinţific
specializat DH 50.14.00.05 - 16 din cadrul Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie
„Nicolae Testemiţanu” (MD 2004, Chişinău, bd. Ştefan cel Mare şi Sfânt, 165).
Teza de doctor, autoreferatul şi lucrările ştiinţifice, în baza cărora se susţine teza, pot fi
consultate la biblioteca USMF „Nicolae Testemiţanu” (MD 2004, Chişinău, bd. Ştefan cel Mare
şi Sfânt, 165) şi pe site-ul www.cnaa.acad.md
Autoreferatul a fost expediat la 15 septembrie 2008.

Secretar ştiinţific
al Consiliului şiinţific specializat,
dr. med., profesor universitar Constantin Babiuc

Conducător ştiinţific
dr. hab. med., conferenţiar universitar Serghei Matcovschi

Autorul Tatiana Dumitraş

2
 ACTUALITATEA TEMEI INVESTIGATE ŞI GRADUL DE STUDIERE A ACESTEIA

Pneumoniile comunitare sunt o cauză importantă de morbiditate pentru toate vârstele,

inclusiv socio-profesional active, fiind unul din principalele motive de spitalizare în întreaga
lume. În ţările Uniunii Europene diagnosticul de pneumonie comunitară se stabileşte în peste 3
milioane cazuri anual, indicele morbidităţii variind de la 1,6‰ până la 10,8‰ [European Lung
White Book, 2003]. În Republica Moldova morbiditatea prin pneumonii nu diminuează. Astfel,
în perioada 1995-2006 anual s-au înregistrat de la 12882 până la 23390 cazuri, indicele
morbidităţii variind de la 4,7‰ până la 6,0‰ [Anuarul statistic]. Importanţa problemei este
accentuată de faptul că mortalitatea prin pneumonii comunitare, inclusiv în ţările dezvoltate,
rămâne destul de înaltă [Arias E., 2003; Halm E., 2002]. Luând în consideraţie faptul că în
Moldova nu se atestă o tendinţă spre diminuare a mortalităţii prin pneumonii şi că mortalitatea
prin pneumonii, în special la persoanele în vârsta aptă de muncă, reprezintă un impact socio-
economic considerabil, este oportună elucidarea factorilor de risc ai evoluţiei nefavorabile a
pneumoniei comunitare la pacienţi în vârstă sub 60 ani.
Atât în ghidurile europene [BTS, 2004; ERS/ ESCMID, 2005; Oliveira A., 2005] cât şi
cele transatlantice [ATS, 2001; IDSA/ ATS, 2007] de management al pneumoniilor comunitare
este menţionată necesitatea studierii structurii etiologice locale a pneumoniilor, aceasta fiind
baza tratamentului antibacterian empiric. Pe de altă parte, există antibioterapia direcţionată
etiologic, susţinătorii căreia au dovedit că aceasta este la fel de eficace şi mai ieftină comparativ
cu cea empirică [Van der Eerden M., 2005; Weiss K., 2005], ceea ce necesită cunoaşterea
aspectelor clinico-evolutive ale pneumoniilor comunitare în funcţie de agentul patogen. La etapa
actuală există divergenţe între ghidurile europene şi nord-americane privitor la tratamentul
antibacterian al pneumoniilor comunitare nonsevere cu beta-lactame versus macrolide [Mandell
L., 2005; Woodhead M., 2005]. Opiniile diferite referitor la monoterapia pneumoniilor
nonsevere [Oosterheert J., 2003] comparativ cu terapia combinată [Martinez J., 2003], precum şi
referitor la necesitatea acoperirii agenţilor atipici [Mills G., 2005; Shefet D., 2005] impun
necesitatea studiului local privind tratamentul antibacterian al pneumoniilor comunitare
nonsevere la pacienţii spitalizaţi.
Paralel cu creşterea ofertei de preparate antimicrobiene evoluează progresiv rezistenţa
agenţilor cauzali ai pneumoniei comunitare la antibiotice. Datele despre rezistenţa microbiană în
ţările Europei de Vest [Montagnani F., 2006; Urbanek K., 2005] şi Rusia [Kozlov R., 2005],
privite din punctul de vedere al migraţiei populaţiei Republicii Moldova, impun stringenţa
studierii rezistenţei locale a principalilor agenţi cauzali ai pneumoniei comunitare la preparatele
antibacteriene. Totodată, studiile efectuate reflectă o semnificaţie clinică diferită a rezistenţei in
vitro în cadrul pneumoniilor comunitare [Falco V., 2004; Metlay J., 2000]. În literatura de

3
specialitate este relatat paradoxul in vitro/ in vivo, însemnând succesul clinic în pofida rezistenţei
la antibacteriene [Feldman C., 2004; Holzman D., 2004]. De aceea, cercetarea impactului clinic
al rezistenţei bacteriene în cadrul pneumoniilor comunitare şi a fenomenului disocierii in vitro/
in vivo reprezintă un alt reper important pentru studiu.
Acestea sunt premisele principale care determină actualitatea şi necesitatea studiului
propus.

SCOPUL ŞI OBIECTIVELE TEZEI

Scopul:
Evidenţierea particularităţilor etiologice, clinico-evolutive şi optimizarea tratamentului
antibacterian al pneumoniilor comunitare.

Obiectivele:
1. Determinarea structurii etiologice a pneumoniilor comunitare la pacienţii spitalizaţi.
2. Aprecierea rezistenţei in vitro la preparatele antibacteriene a agenţilor etiologici ai
pneumoniilor comunitare.
3. Evidenţierea particularităţilor clinico-evolutive ale pneumoniilor comunitare în funcţie de
agentul patogen.
4. Evidenţierea particularităţilor clinico-evolutive ale pneumoniei comunitare cauzate de
streptococi în funcţie de sensibilitate la penicilină la pacienţii spitalizaţi şi la animalele
experimentale.
5. Elucidarea factorilor de pronostic nefavorabil ai pneumoniilor comunitare la pacienţi în
vârsta aptă de muncă.
6. Evaluarea tratamentului antibacterian al pneumoniilor comunitare de gravitate medie cu
ceftriaxon comparativ cu azitromicină.

NOUTATEA ŞTIINŢIFICĂ A REZULTATELOR OBŢINUTE

Au fost analizate particularităţile etiologice, clinico-evolutive şi de rezistenţă microbiană în
cadrul pneumoniilor comunitare. A fost stabilit că Streptococcus pneumoniae este agentul cauzal
principal atât al pneumoniilor comunitare de gravitate medie, cât şi al celor severe. A fost
sesizată ponderea înaltă a Streptococcus pyogenes în structura etiologică locală a pneumoniilor
comunitare.
A fost cercetat impactul clinic al penicilinorezistenţei S.pneumoniae şi pentru prima dată –
semnificaţia rezistenţei la penicilină a S.pyogenes la pacienţii cu pneumonii comunitare.
Modelarea procesului pneumonic cauzat de S.pyogenes rezistent in vitro la penicilină la animale

4
de laborator a permis evidenţierea unor aspecte evolutive ce pledează în favoarea ipotezei
costului biologic al rezistenţei.
A fost elaborată o metodă statistico-matematică de pronosticare a evoluţiei pneumoniei
comunitare la pacienţii în vârstă aptă de muncă.

SEMNIFICAŢIA TEORETICĂ ŞI VALOAREA APLICATIVĂ A LUCRĂRII

Evidenţierea particularităţilor locale etiologice şi de rezistenţă microbiană conturează
spectrul preparatelor antibacteriene care pot fi recomandate în tratamentul empiric al
pneumoniilor comunitare. Prin analiza fenomenului de penicilinorezistenţă în cadrul
pneumoniilor pneumococice a fost demonstrată importanţa clinică primordială a polirezistenţei
S.pneumoniae.
Au fost elucidate unele particularităţi clinico-evolutive ale pneumoniilor comunitare
cauzate de S.pneumoniae, S.pyogenes, M.pneumoniae, C.pneumoniae. Cunoaşterea acestora, în
rând cu faptul că ceftriaxonul a arătat o eficienţă mai înaltă în pneumonii comunitare de gravitate
medie cauzate de germenii tipici, iar azitromicina – în pneumoniile cauzate de germenii atipici,
va permite aplicarea tratamentului antibacterian direcţionat etiologic.
Metoda elaborată de pronosticare a evoluţiei pneumoniei comunitare la pacienţi în vârsta
aptă de muncă (Brevet de invenţie Nr. 3615 anul 2008) va contribui la sporirea exactităţii
pronosticării evoluţiei nefavorabile a pneumoniei comunitare, va facilita selectarea sediului de
îngrijire medicală şi a conduitei terapeutice adecvate, urmărind scopul minimalizării mortalităţii
prin pneumonii comunitare.

APROBAREA REZULTATELOR
Materialele tezei au fost prezentate şi discutate la Conferinţele Ştiinţifice Anuale ale
USMF „Nicolae Testemiţanu” (2005, 2007), la al III-lea Congres Naţional de Ftiziopneumologie
din Republica Moldova (2005), la al 19-lea Congres al Societăţii Române de Pneumologie (Cluj-
Napoca, 2006), la Conferinţa ştiinţifico-practică „Actualităţi în Ftiziopneumologie” (Chişinău,
2006), la Conferinţa ştiinţifico-practică consacrată aniversării a 30-a a SCM „Sfânta Treime”
(Chişinău, 2006), la Conferinţa ştiinţifică „Actualităţi în tratamentul infecţiilor respiratorii”
(Chişinău, 2007), la şedinţa Societatăţii Interniştilor din Republica Moldova, din 20 aprilie 2007,
la a XII-a Conferinţă de Ftiziopneumologie din Republica Moldova (Chişinău, 2007), la al II-lea
Congres de Medicină internă cu participare internaţională (Chişinău, 2007).
Rezultatele investigaţiilor au fost aprobate la: şedinţa catedrei Medicină internă nr. 5
din 21.03.2008 (proces verbal nr. 8), şedinţa Seminarului Ştiinţific de profil „Boli interne” din
19.05.2008 (proces verbal nr. 3).

5
 Publicaţii: pe marginea tezei au fost publicate 19 lucrări ştiinţifice (10 - în reviste
recenzate, 6 - fără coautori), dintre care 12 articole şi 7 teze.
Volumul şi structura tezei: Lucrarea este expusă pe 134 pagini, compartimentată clasic:
introducere, 6 capitole, concluzii, recomandări practice, bibliografie (280 de surse), rezumat şi
lista abrevierilor. Teza este ilustrată cu 24 tabele şi 23 figuri.

CONŢINUTUL LUCRĂRII
CAPITOLUL 1. REVISTA LITERATURII. Capitolul este structurat în 3 subcapitole.
În primul subcapitol sunt relatate datele literaturii referitoare la etiologia şi rezistenţa
microbiană în cadrul pneumoniilor comunitare. S.pneumoniae rămâne cea mai frecventă etiologie
demonstrată a pneumoniilor comunitare. Este sesizat faptul că incidenţa germenilor atipici
(M.pneumoniae, C.pneumoniae) nu diminuează, este reactualizată importanţa S.pyogenes ca şi
agent cauzal. Studiile prezentate arată o pondere variabilă a rezistenţei microbiene în raport cu
regiunea şi perioada în care au fost efectuate, fiind menţionată lipsa datelor locale privind
rezistenţa agenţilor etiologici ai pneumoniilor comunitare.
În subcapitolul doi sunt relatate particularităţile pneumoniilor comunitare în funcţie de
agentul etiologic, sunt expuse datele referitoare la semnificaţia clinică a rezistenţei in vitro a
S.pneumoniae, fiind notată lipsa studiilor clinice şi experimentale ce reflectă relevanţa clinică a
penicilinorezistenţei S.pyogenes.
În subcapitolul trei sunt descrise concepţiile contemporane ale tratamentului
antibacterian, fiind menţionate divergenţe de opinii referitoare la antibioterapia pneumoniilor
comunitare nonsevere la pacienţii spitalizaţi. Este argumentată oportunitatea studierii eficacităţii
monoterapiei cu ceftriaxon comparativ cu azitromicină în pneumoniile comunitare de gravitate
medie.

CAPITOLUL 2. MATERIAL ŞI METODE DE CERCETARE

2.1. Caracteristica lotului de studiu. În studiu au fost incluşi 250 pacienţi cu pneumonii
comunitare internaţi în Spitalul Clinic Municipal „Sfânta Treime” în perioada anilor 2003-2007.
Drept criterii de includere în studiu au servit: debutul extraspitalicesc al bolii sau în primele 48
ore de la internare; prezenţa a cel puţin două din următoarele semne clinice: febră la debut
>38,0ºC, tuse cu spută, dispnee, semne fizice de condensare pulmonară (focar de crepitaţii/raluri
buloase mici sonore, suflu tubar/murmur vezicular diminuat, submatitate/matitate fixă),
leucocitoză (peste 10×109/l şi/sau devierea formulei leucocitare spre stânga cu nesegmentate
>10%); prezenţa infiltratului recent al parenchimului pulmonar, confirmat radiologic; vârsta sub
60 ani. Criterii de excludere din studiu au fost: stabilirea diagnosticului de alternativă

6
(tuberculoză pulmonară, cancer pulmonar, edem pulmonar, pneumonită eozinofilică), stări
imunosupresive (infecţia HIV/SIDA, tratament cu imunosupresoare şi/sau corticosteroizi),
sarcina, lactaţia.
Bolnavii înrolaţi în studiu au avut vârsta cuprinsă între 18 şi 59 de ani (media de vârstă
fiind de 41,9±0,8 ani), dintre care 149 bărbaţi (59,6%) şi 101 femei (40,4%). Locuitorii urbani au
constituit 85,6% (214) şi rurali - 14,4% (36) cazuri.
Repartizarea bolnavilor a fost efectuată în baza următorilor principii: 1) în funcţie de
severitatea pneumoniei (166 PC de gravitate medie, 84 PC severe); 2) în funcţie de etiologia
bolii; 3) în funcţie de sensibilitatea la penicilină a S.pneumoniae şi S.pyogenes; 4) în funcţie de
tratamentul antibacterian administrat; 5) în funcţie de evoluţia finală a procesului pneumonic
(vindecare/ deces).
Severitatea pneumoniilor comunitare a fost apreciată în conformitate cu scorul CURB
(2001), PORT (1997) şi criteriile propuse în ghidul „Pneumonia extraspitalicească la adult:
recomandări practice” (2004).
În cadrul studiului a fost evaluată eficacitatea clinică, radiologică şi bacteriologică a
tratamentului antibacterian în conformitate cu Ghidul European ESCMID (1993) la 68 bolnavi
cu pneumonii comunitare de gravitate medie, repartizaţi în 2 loturi: • lotul I - 42 pacienţi- ce au
primit tratamentul cu ceftriaxon 2 g pe zi intravenos pe o durată de 8-11 zile; • lotul II - 26
pacienţi- ce au primit tratament cu azitromicină 0,5 g o dată pe zi intravenos în perfuzie (3-5
zile) urmat de administrarea perorală a preparatului, durata totală constituind 7-14 zile. Iniţierea
terapiei a fost obţinută după obţinerea acordului informat al pacientului.
Eficacitatea clinică a antibioterapiei a fost apreciată la următoarele etape: ziua 3-4, ziua
7, ziua 14, ziua 28 (postcurativ). Decizia despre continuarea tratamentului a fost luată în ziua 3-
4, în funcţie de evoluţia semnelor clinice. Dinamica pozitivă a fost considerată în cazul scăderii
febrei, diminuării dispneei, atenuării semnelor de impregnare infecţioasă. Tratamentul la această
etapă a fost definit ca şi ineficace şi modificat dacă febra şi manifestările clinice nu diminuau sau
progresau. În zilele 7, 14, 28 antibioterapia a fost apreciată ca:
A. Eficace: a) vindecare - dispariţia simptomelor clinice, normalizarea datelor
examenului fizic;
b) ameliorare – diminuarea esenţială a simptomelor clinice şi dinamica pozitivă a datelor
examenului fizic;
B. Ineficace – persistenţa simptomelor clinice, dinamica negativă, recurenţa la etapa
postcurativă a simptomelor pneumoniei existente până la tratament.

7
 Pentru elucidarea factorilor de risc ai evoluţiei nefavorabile a pneumoniilor comunitare la
pacienţi în vârstă aptă de muncă au fost analizate 26 cazuri de deces în comparaţie cu 224
pacienţi vindecaţi.
2.2. Metodele paraclinice de investigaţie. Metodele de explorare au presupus
investigaţii biologice, radiologice, biochimice, microbiologice şi histologice.
2.3. Metodele de diagnostic etiologic. Diagnosticul etiologic a fost stabilit în baza
sputoculturii precedată de bacterioscopie, hemoculturii, însămânţării lichidului pleural, iar
prelevatele morfopatologice au fost investigate bacteriologic în 9 cazuri de deces. Sensibilitatea
la antibacteriene a tulpinelor izolate a fost testată prin metoda difuziometrică cu aplicarea
discurilor HiMedia (India). Diametrul zonelor de inhibiţie a fost interpretat în conformitate cu
standardele NCCLS (National Comittee for Clinical Laboratory standarts) din 2002.
Diagnosticul microorganismelor atipice (M.pneumoniae, C.pneumoniae, L.pneumophila) a fost
realizat la pacienţii cu tabloul clinico-radiologic suspect sau tuse absentă - prin metoda ELISA.
Au fost efectuate 87 examene imunoserologice pentru determinarea antiMycoplasma
pneumoniae IgM (chitul R-Biofarm, Germania), 87 - pentru antiChlamydia pneumoniae IgM
(chitul NovaTec, Germania) şi 68 – pentru antiLegionella pneumophila IgM (chitul Orgenics,
Israel).
Rolul etiologic al microorganismelor diagnosticate a fost apreciat ca:
▪ definitiv - izolarea bacteriilor din prelevate considerate sterile (sânge, lichid pleural),
prezenţa S.pneumoniae în titrul diagnostic important în asociere cu diplococi evidenţiaţi la
bacterioscopie;
▪ probabil - izolarea bacteriilor din prelevate nesterile în cantitate importantă (de la 106
UFC/ml), obţinerea titrului diagnostic a IgM împotriva M.pneumoniae, C.pneumoniae,
L.pneumophila. Evaluarea bacteriologică a tratamentului antibacterian s-a efectuat prin
compararea rezultatelor obţinute din prelevate până la iniţierea antibioterapiei cu cele de la
sfârşitul tratamentului (ziua a 7-a –14-a) şi postcurativ (ziua a 28-a -30-a). Antibioterapia a fost
considerată bacteriologic eficace în caz de eradicare (microorganismul diagnosticat până la
iniţierea tratamentului lipseşte în spută) sau presupusă eradicare (eficacitatea clinică în lipsa
specimenului pentru examenul microbiologic). Tratamentul antibacterian a fost apreciat ca fiind
bacteriologic ineficace în caz de persistenţă (reizolarea sau prezenţa la bacterioscopia sputei a
microorganismului diagnosticat iniţial) sau presupusă persistenţă (eşecul terapeutic fără
efectuarea examenului microbiologic la sfârşit de tratament).
2.4. Partea experimentală a studiului. Pentru studierea particularităţilor evolutive şi
morfologice ale pneumoniei cauzate de S.pyogenes în funcţie de sensibilitate la penicilină a fost
întreprinsă modelarea procesului pneumonic la animale de laborator. Experienţa a fost

8
desfăşurată în blocul specializat al laboratorului Centrului de Epidemiologie a bolilor extrem de
periculoase şi combatere a bioterorismului al Centrului Naţional Ştiinţifico-Practic de Medicină
Preventivă. Animalele de laborator au fost tratate în conformitate cu principiile internaţionale
expuse în Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996). Au fost infectaţi 60
şoareci albi de sex masculin cu vârstele cuprinse între 5-8 săptămâni şi greutatea corporală
variind de la 20 g până la 22 g. Pentru inocularea animalelor s-au folosit culturi de Streptococcus
pyogenes rezistent la penicilină şi Streptococcus pyogenes sensibil la penicilină, izolate de la
pacienţii spitalizaţi cu pneumonii comunitare şi confirmate prin intermediul miniAPI - automat
pentru identificarea şi testarea sensibilităţii (BioMeriex, Franţa). Partea experimentală a constat
în supravegherea a două grupe de şoareci (trataţi şi netrataţi cu antibiotice). Infectarea şoarecilor
s-a efectuat intraperitoneal, doza de infectare a constituit 0,05 ml din suspensie de Streptococcus
pyogenes 105.
Şoarecii au fost divizaţi în 3 loturi: • lotul I - 15 şoareci infectaţi cu Streptococcus
pyogenes rezistent in vitro la penicilină; • lotul II -15 şoareci infectaţi cu Streptococcus pyogenes
sensibil la penicilină; • lotul III - 6 şoareci inoculaţi cu cultura de Streptococcus pyogenes
inactivată prin fierbere (lotul martor negativ). Grupul de şoareci trataţi cu antibiotice a fost
constituit din alţi 24 şoareci care au fost infectaţi cu Streptococcus pyogenes rezistent la
penicilină pentru a fi supuşi tratamentului antibacterian peste 6 ore de la infectare. Şoarecii
planificaţi pentru tratament antibacterian au fost divizaţi în 3 loturi: • lotul IV a inclus 8 şoareci
trataţi cu ceftriaxon 100mg/kg subcutanat o dată pe zi; • lotul V – 8 şoareci trataţi cu ceftriaxon
50 mg/kg subcutanat o dată pe zi; • lotul VI – 8 şoareci trataţi cu azitromicină 50 mg/kg
intraperitoneal o dată pe zi. Animalele decedate şi cele sacrificate au fost autopsiate. Din fiecare
plămân au fost confecţionate câte 5 micropreparate. Modificările histopatologice au fost
apreciate conform scorului morfopatologic propus pentru pneumoniile experimentale de
Marquette C. şi coaut. (1996): 0 – lipsa modificărilor, 1 – leziuni vasculare, 2 – infiltrare
peribronhială, 3 – infiltrarea interstiţiului, 4 – bronhopneumonie focală, 5 – bronhopneumonie
confluentă, 6 – abcedare.
2.5. Metodele statistice de prelucrare. Pentru prelucrarea statistică fiecărui pacient i s-a
perfectat fişă specială cu codificarea datelor demografice, anamnestice, clinice şi paraclinice.
Datele prezentate în studiu au fost prelucrate computerizat prin metode de analiză variaţională,
corelaţională şi discriminantă.
Dependenţa statistică dintre parametrii calitativi a fost prezentată prin tabele de
contingenţă, iar pentru verificarea ipotezei de independenţă a liniilor şi coloanelor s-a folosit
criteriul „chi” („χ2”). Gradul de legătură între doi parametri a fost exprimat prin coeficientul de
contingenţă (C). Pentru estimarea diferenţelor semnificative în mediile a două grupe s-a utilizat

9
criteriul Student. Testarea dinamicii parametrilor de grup s-a efectuat prin testul T – criteriu de
selecţii coerente. Depistarea factorilor de risc şi informativitatea parametrilor studiaţi pentru
diagnosticul diferenţial s-a efectuat folosind analiza discriminată pas cu pas. Analiza
discriminată constă în elaborarea unui set de funcţii liniare Fj ale vectorului X:
Fj = Σ Aij *Xi +bj
Informativitatea fiecărei componente ale vectorului X s-a determinat prin calcularea
criteriului statistic F-Fischer.

CAPITOLUL 3. Particularităţile etiologice ale pneumoniilor comunitare

3.1. Structura etiologică a pneumoniilor comunitare. Stabilirea diagnosticului
etiologic s-a reuşit în 51,5% cazuri.
Tabelul 1
Rezultatele examenului bacteriologic şi ale testelor ELISA
Agentul cauzal Pacienţii (%)
examinaţi
Examene 202
bacteriologice
S.pneumoniae 47 23,3
S.pyogenes 21 10,4
S.viridans 7 3,5
S.aureus 12 5,9
H.influenzae 2 1
M.catarrhalis 3 1,5
K.pneumoniae 2 1
P.aeruginosa 2 1
Testele ELISA
M.pneumoniae 17/87 19,5
C.pneumoniae 11/87 12,6
L.pneumophila 6/68 8,8

În structura etiologică a pneumoniilor comunitare a dominat S.pneumoniae (23,3%),

fiind principalul agent cauzal atât al pneumoniilor de gravitate medie (19,9%), cât şi al celor
severe (9%), urmat de M.pneumoniae (19,5%), C.pneumoniae (12,6%), S.pyogenes (10,4%).

3.2. Aspecte de rezistenţă microbiană la pacienţii cu pneumonii comunitare

Au fost stabilite particularităţile rezistenţei in vitro a 93 izolate testate, ca şi rezistente
fiind prezentate şuşele rezistente şi intermediar rezistente. Axându-se în special pe S.pneumoniae
şi S.pyogenes ca şi principalii agenţi tipici determinaţi la examen bacteriologic, am observat o
rezistenţă înaltă la penicilină - 42,6% (20/47) cazuri şi 52,4% (11/21) cazuri, respectiv .
Tabelul 2

10
 Rezistenţa la preparatele antibacteriene a tulpinelor testate (n=93)

K.pneumoniae
S.pneumoniae

M.catarrhalis

P.aeruginosa
H.influenzae
S.pyogenes

S.viridans

S.aureus
Preparatul
antibacterian

Penicilina 42,6% 52,4% 42,9% 54,5% 50% 100% 100%

Amoxicilina 20% 30% 45,5% 0%
Ampicilina 50% 52,4% 28,6% 45,5% 50% 33,3% 100% 100%
Cefazolina 51,1% 47,4% 33,3% 18,2% 50% 100%
Cefuroxim 17,2% 0% 100% 0%
Cefotaxim 17,1% 10% 0% 30% 0% 0% 100% 0%
Ceftriaxon 11,9% 5,6% 0% 12,5% 0% 0% 100% 100%
Vancomicina 0% 0% 0% 9,1%
Eritromicina 32,6% 42,9% 28,6% 45,5% 0% 66,7% 100%
Claritromicina 21,1% 33,3% 14,3% 20% 0% 33,3%
Azitromicina 15,8% 27,2% 14,3% 20% 0% 33,3%
Tetraciclina 51,1% 61,9% 33,3% 54,5% 50% 33,3% 100%
Doxiciclina 43,2% 56,3% 16,7% 54,5% 100% 33,3% 100%
Lincomicina 40% 40% 40% 33,3% 33,3% 100%
Clindamicina 24,2% 38,5% 33,3% 37,5% 0% 100%
Gentamicina 69% 62,5% 2/4 37,5% 50% 100% 100% 100%
Ciprofloxacina 29,3% 11,8% 0% 12,5% 0% 66,7% 100% 0%
Ofloxacina 20,5% 11,8% 0% 10% 0% 66,7% 100% 0%
Co-trimoxazol 66,7% 60%

Atât microoganismele Gram pozitive, cât şi Gram negative, izolate la pacienţi cu

pneumonii comunitare, au demonstrat rezistenţă înaltă in vitro la gentamicină, tetracicline,
penicilină, ampicilină, cefazolină.

CAPITOLUL 4. Particularităţile clinico-evolutive ale pneumoniilor comunitare

4.1. Particularităţile clinico-evolutive ale pneumoniilor comunitare în funcţie de
agent patogen. Au fost analizate particularităţile clinico-evolutive ale pneumoniilor cauzate de
cei mai frecvenţi agenţi „tipici” diagnosticaţi în studiu – S.pneumoniae (39 pacienţi) şi
S.pyogenes (20 pacienţi). Deşi datele clinico-paraclinice în loturile comparate nu s-au deosebit
veridic, doar în pneumonii prin S.pneumoniae au fost înregistrate spută ruginie (5,1%), confuzie
mentală (7,7%), dureri abdominale ce mimează abdomenul acut (7,7%), erupţii herpetice
nasolabiale (12,8%). Analizând datele clinico-paraclinice ale pacienţilor diagnosticaţi cu
pneumonii „atipice” – 11 pacienţi cu M.pneumoniae şi 8 pacienţi cu C.pneumoniae, nu au fost
observate diferenţe semnificative între loturile comparate.
Comparând ulterior două loturi de pacienţi: lotul I - 59 cazuri de PC cauzate de cei mai
frecvenţi agenţi tipici din studiul nostru (S.pneumoniae + S.pyogenes) şi lotul II -19 cazuri de PC

11
cauzate de cei mai frecvenţi germeni atipici (M.pneumoniae + C.pneumoniae), s-a observat că
pneumoniile prin agenţi atipici au debutat semnificativ mai frecvent cu tuse seacă – 89,5%
(17/19) cazuri vs 42,4% (25/59) cazuri (p<0,01). Mialgiile şi artralgiile la debut, de asemenea, au
fost mai caracteristice pentru pneumoniile cauzate de micoplasme şi clamidii – 57,9% (11/19)
pacienţi vs 16,9% (10/59) pacienţi din primul lot (p<0,01).
La examenul fizic al cutiei toracice semnele de condensare pulmonară – submatitate fixă,
suflu tubar, crepitaţii/ raluri subcrepitante – au fost observate neveridic mai frecvent în cadrul PC
cu agenţi tipici. Totuşi, cel mai frecvent în ambele loturi a fost evidenţiat murmurul vezicular
diminuat – 72,9% (43/59) cazuri din lotul I şi 63,2% (12/19) cazuri din lotul II (p>0,05).
Evoluţia severă a fost atestată mai frecvent în PC cu agenţi tipici – 15,3% (9/59) cazuri din lotul
I vs 10,5% (2/19) cazuri din lotul II (p>0,05). Numărul de leucocite a fost semnificativ mai mare
în PC cauzate de agenţii tipici: 9,8±0,7 x109/l vs 7,5±0,3 x109/l (p<0,05), leucocitoză peste 12
x109/l fiind decelată mai frecvent în acelaşi lot: 27,1% (16/59) cazuri vs 5,3% (1/19) cazuri
(p<0,05). De menţionat, că valorile proteinei-C-reactive au fost de 1,8 ori mai mari în
pneumoniile cauzate de agenţii tipici - 44,5±6,2 mg/l vs 25,3±5,7 mg/l (p<0,05).
Pneumonia s-a localizat în lobul inferior drept la fiecare al doilea pacient din ambele
loturi – 54,2% (32/59) cazuri din primul lot vs 57,9% (11/19) cazuri din al doilea lot. Totodată,
am evidenţiat că infiltraţia de tip alveolar a fost mai frecventă în cadrul pneumoniilor bacteriene
– 86,4% (51/59) cazuri vs 68,4% (13/19) cazuri, iar de tip interstiţial – în pneumoniile cauzate de
germenii atipici – 31,6% (6/19) cazuri vs 13,6% (8/59) cazuri (p>0,05). Pneumoniile cu agenţi
tipici de 3 ori mai frecvent au fost însoţite de revărsat pleural – 32,2% (19/59) cazuri vs 10,5%
(2/19) cazuri (p>0,05). Extinderea bilaterală a pneumoniei s-a dovedit mai caracteristică pentru
pneumoniile cauzate de micoplasme şi clamidii – 21,1% (4/19) cazuri vs 8,5% (5/59) cazuri
(p>0,05). Pneumonia s-a resorbit în termen (în primele 4 săptămâni) în 78% (48/59) cazuri din
primul lot şi în 84,2% (16/19) cazuri din al doilea lot (p>0,05). Evoluţia trenantă a procesului
pneumonic a fost observată nesemnificativ mai frecvent în cadrul pneumoniilor cu agenţi tipici –
22% (13/59) cazuri vs 15,8% (3/19) cazuri (p>0,05).

4.2. Particularităţile clinico-evolutive ale pneumoniilor comunitare cauzate de

streptococi în funcţie de sensibilitate la penicilină. Pentru cercetarea influenţei
penicilinorezistenţei asupra evoluţiei pneumoniilor pneumococice au fost analizate 39 cazuri de
monoinfecţie: 20 cazuri de PC prin S.pneumoniae sensibil la penicilină (SPSP) şi 19 cazuri de
PC cauzate de S.pneumoniae rezistent la penicilină (SPRP). Analizând datele anamnestice, nu
am evidenţiat anumiţi factori de risc ai penicilinorezistenţei, BPCO, fumatul, etilismul,

12
administrarea antibacterienelor în ultimele 3 luni anterioare spitalizării fiind decelate fără
diferenţe semnificative în ambele loturi.
Pneumoniile cauzate de SPSP au debutat mai frecvent tipic - acut cu febră, tuse, junghi
toracic: 40% (8/20) pacienţi vs 5,3% (1/19) pacienţi (p<0,05). Răspunsul inflamator sistemic în
cadrul pneumoniilor prin SPSP a fost mai pronunţat, exprimat prin niveluri neveridic mai înalte
ale proteinei-C-reactive – 66,3±14,0 mg/l vs 33,5±8,2 mg/l (p>0,05), a fost mai frecvent
înregistrată devierea formulei leucocitare în stânga cu forme tinere (peste 10%) - 80% cazuri vs
36,8% cazuri, respectiv (p<0,05).
O involuţie mai lentă a simptomelor clinice şi prezenţa complicaţiilor supurative au fost
mai frecvente în PC cauzate de SPRP. Durata antibioterapiei a fost neveridic mai mare la
pacienţii cu S.pneumoniae rezistent la penicilină: 12,6±1,1 zile vs 10,8±0,5 zile în lotul SPSP
(p>0,05). Din cauza ineficacităţii clinice tratamentul antibacterian a fost modificat la a 3-4-a zi la
20% (4/20) pacienţi din lotul SPSP şi la 57,9% (11/19) pacienţi din lotul SPRP. Disocierea in
vitro/ in vivo referitoare la beta-lactame (succesul clinic în pofida rezistenţei in vitro) a fost
remarcată la 50% (6/12) pacienţi din lotul SPRP. Analizând cazurile de eşec al terapiei de prima
intenţie cu beta-lactame, am observat că izolatele respective au fost rezistente la cel puţin două
clase de antibiotice.
Comparând datele clinico-paraclinice ale PC prin S.pyogenes în funcţie de sensibilitate la
penicilină (9 cazuri de PC prin S.pyogenes sensibil la penicilină şi 11 cazuri de PC prin
S.pyogenes rezistent la penicilină), nu am constatat o influenţă certă a penicilinorezistenţei
microorganismului asupra evoluţiei pneumoniei.

4.3. Particularităţile evolutive şi morfologice ale pneumoniei experimentale cauzate

de Streptococcus pyogenes rezistent in vitro la penicilină. În contrast cu existenţa multiplelor
studii clinice şi experimentale consacrate problemei penicilinorezistenţei S.pneumoniae [Aspa J.,
2004; Einarsson S., 1998; Moine P., 1994; Piroth L., 1999], relevanţa clinică a rezistenţei
S.pyogenes la penicilină în cadrul pneumoniei comunitare este practic necercetată. Având în
vedere un nivel înalt al penicilinorezistenţei in vitro a S.pyogenes, determinat în studiul nostru –
53,4%, am întreprins infectarea animalelor experimentale pentru studierea impactului acestui
fenomen asupra evoluţiei procesului infecţios în plămâni.
În loturile şoarecilor infectaţi cu S.pyogenes rezistent la penicilină (lotul I) şi infectaţi cu
S.pyogenes sensibil la penicilină (lotul II) s-a înregistrat frecvenţa similară a deceselor: 26,7%
(4/15) în lotul I şi 40% (6/15) în lotul II (p>0,05).

13
 A B

C D
Figura 1. Modificările histopatologice la şoarecii infectaţi cu S.pyogenes rezistent in
vitro la penicilină (A, C) şi la şoarecii infectaţi cu S.pyogenes sensibil la penicilină (B, D)
A, B – şoarecii decedaţi în primele 72 de ore; C, D - şoarecii supravieţuiţi şi sacrificaţi la 168 de
ore de la infectare:
A – coloraţie hematoxilină-eozină, obiectiv 40, ocular 10 – infiltraţii leucocitare perivasculare şi
peribronhiale;
B – coloraţie hematoxilină-eozină, obiectiv 40, ocular 10 – focar de pneumonie
parenchimatoasă;
C – coloraţie hematoxilină-eozină, obiectiv 100, ocular 10 – pneumonie interstiţială;
D – coloraţie hematoxilină-eozină, obiectiv 20, ocular 10 – microabces peribronhial (partea
superioară) cu infiltraţie leucocitară masivă.

Modificările microscopice depistate la animalele decedate au cuprins infiltraţie

perivasculară, infiltraţie peribronhială şi bronhopneumonie focală şi confluentă (figura 1). Scorul
histopatologic mediu a constituit 9,8±3,4 puncte în lotul I şi 13,3±3,2 puncte în lotul II (p>0,05).
La animalele supravieţuite şi sacrificate la 168 de ore de la infectare (11/15 din lotul I şi 9/15 din
lotul II) schimbările morfopatologice de grad mai înalt, conform scorului, au fost prezente în
lotul şoarecilor infectaţi cu S.pyogenes sensibil la penicilină: 11,2±1,4 puncte vs 7,3±1,1 puncte
în lotul I (p<0,05).
Evoluţia procesului infecţios în toate trei loturi de tratament a fost, în general, favorabilă.
În pofida rezistenţei in vitro la penicilină, atât ceftriaxonul cât şi azitromicina au fost eficiente în
tratamentul procesului pneumonic experimental cauzat de S.pyogenes penicilinorezistent.

4.4. Particularităţile clinico-paraclinice ale pneumoniilor comunitare la pacienţii

decedaţi. Evoluţia nefastă a pneumoniilor comunitare la pacienţii în vârstă aptă de muncă în
studiul nostru a fost înregistrată în 10,4% cazuri. Efectuând o analiză minuţioasă a tuturor
parametrilor clinici şi paraclinici, am evidenţiat 8 parametri mai importanţi prin care lotul celor
decedaţi se deosebea semnificativ de lotul pacienţilor vindecaţi. Aceştia au cuprins deficit

14
ponderal, insuficienţă renală cronică, temperatură corporală, afectare multilobară şi/sau bilaterală
a plămânilor, confuzie mentală, etilism, TA sistolică sub 90 mmHg, afecţiune hepatică cronică.
Analiza discriminantă pas cu pas, folosind aceste 8 variabile, ne-a permis să deducem funcţia
discriminantă, propusă pentru pronosticarea evoluţiei nefavorabile a pneumoniei comunitare la
pacienţii în vârstă aptă de muncă:
F= -7,58 + 13,13 *DP + 13,28 *IRC- 0,81*T + 0,52*EP +0,08 *CA-
-0,56 *E +2,94 *HipoTA +2,88*AHC,
unde: DP- deficit ponderal, IRC - insuficienţa renală cronică,
T - temperatura corpului, EP - extinderea pneumoniei, CA - conştiinţa alterată, HipoTA -
TA sistolică sub 90 mHg, AHC - afecţiunea hepatică cronică.
Valorile DP, IRC, CA, HipoTA sunt egale cu „0” în cazul în care manifestările clinice
corespunzătoare lipsesc şi sunt egale cu „1” în cazul prezenţei acestora. Valorile T, EP şi AHC
vor fi calculate în felul următor:
T - „0”- temperatura < 37,0ºC, „1”- 37,0º-37,9 ºC, „2”- 38,0 º- 38,9ºC, „3” - 39,0 º-
39,9ºC, „4” - ≥ 40ºC; EP – „1”- 1-2 segmente, „2”- polisegmentară, „3” – lobară, „4” –
multilobară şi/sau bilaterală; AHC - „0” – absentă, „1” – hepatită cronică, „2” – ciroză hepatică.
Valoarea funcţiei F >0 permite să presupunem o evoluţie nefavorabilă a pneumoniei comunitare,
iar valoarea funcţiei F≤0 – vindecare.

CAPITOLUL 5. Evaluarea clinico-paraclinică a tratamentului antibacterian cu

ceftriaxon versus azitromicină al pneumoniilor comunitare de gravitate medie
Loturile comparate nu s-au deosebit veridic după vărsta pacienţilor, patologiile
concomitente, durata simptomelor până la spitalizare. Comparând simptomele clinice la internare
– tuse, expectoraţii, dispnee, junghi toracic, febră, nu am remarcat diferenţe statistic concludente
între loturi. Rezultatele examenelor bacteriologice au demonstrat o pondere neveridic mai înaltă
a C.pneumoniae în lotul de pacienţi trataţi cu azitromicină – 44,4% (4/9) cazuri vs 27,3% (3/11)
cazuri (p>0,05), iar principalul agent în lotul tratat cu ceftriaxon a fost S.pneumoniae, identificat
în 38,7% (12/31) cazuri vs 35,3% (6/17) cazuri din lotul tratat cu azitromicină (p>0,05).
În prima zi de tratament din lotul tratat cu ceftriaxon a fost exclus un pacient ce a
declanşat urticarie după administrarea primei doze de antibiotic, în continuare fiind apreciată
eficacitatea clinică, radiologică şi bacteriologică a preparatelor administrate la 41 pacienţi din
lotul I şi la 26 pacienţi din lotul II. Sub tratament antibacterian am remarcat o regresiune
semnificativă a tusei, expectoraţiilor, dispneei la sfârşit de tratament în cadrul fiecărui lot,
diferenţele între loturi, însă, nefiind statistic veridice. Eşecul terapeutic atestat la a 3-4-a zi prin
persistenţa febrei, semnelor de intoxicaţie, dispneei a fost semnalat în 12,2% (5/41) cazuri din

15
lotul I şi în 11,5% (3/26) cazuri din lotul II (p>0,05), acestea fiind premisele pentru modificarea
terapiei antibacteriene. Tratamentul la această etapă a fost considerat eficace în 87,8% (36/41)
cazuri din lotul I şi 88,5% (23/26) cazuri din lotul II, dinamica negativă şi recurenţe ale
simptomelor pneumoniei la aceşti pacienţi la etapele ulterioare – zilele 7, 14, 28 (etapa
postcurativă) - nu au fost înregistrate. Durata medie a antibioterapiei la pacienţi ce au finisat
studiul a fost 9,8±0,1 zile în primul lot şi 9,6±0,3 zile în al doilea lot (p>0,05).
Rezoluţia în termen a infiltratului pneumonic a fost obţinută în 94,4% (34/36) cazuri din
lotul I şi în 91,3% (21/23) cazuri din lotul II (p>0,05). Eficacitatea bacteriologică a preparatelor
studiate a fost apreciată în raport cu agenţii izolaţi iniţial: 20 microorganisme diagnosticaţi la
examenul bacteriologic la pacienţii din lotul I şi 9 microorganisme – la pacienţii din lotul II. La
sfârşit de tratament eradiacarea sau presupusa eradicare a agentului microbian a fost apreciată în
80% cazuri din lotul I şi în 77,8% cazuri din lotul II (p>0,05). Analizând succesul clinic în
funcţie de agentul cauzal, am observat că ceftriaxonul a arătat o eficienţă mai înaltă în
pneumoniile comunitare cauzate de S.pneumoniae, iar azitromicina – în pneumoniile cauzate de
germenii atipici. Printre potenţialii factori de eşec terapeutic în pneumoniile produse de agenţii
Gram pozitivi s-a impus rezistenţa in vitro a microorganismelor la cel puţin două clase de
antibiotice. Administrarea preparatelor a fost tolerată bine de majoritatea pacienţilor, reacţiile
adverse fiind observate în 11,9% (5/42) cazuri în lotul tratat cu ceftriaxon şi în 19,2% (5/26)
cazuri în lotul tratat cu azitromicină (p>0,05).

CAPITOLUL 6. SINTEZA REZULTATELOR OBŢINUTE

La etapa actuală în marea majoritate a studiilor efectuate la pacienţii spitalizaţi,
pneumococului i se atribuie rolul etiologic primordial [Lim W., 2001; Woodhead M., 2002], fapt
confirmat şi prin rezultatele obţinute de noi. Spre deosebire de multe studii, inclusiv cel local
[Botnaru V., 2007], pneumococul a fost depistat semnificativ mai frecvent în cadrul pneumoniei
de gravitate medie. Comunicările din ultimii 10 ani [Crum N., 2005; Leesik H., 2006; Rusu D.,
2005] sprijină datele noastre referitoare la ponderea înaltă a M. pneumoniae, C.pneumoniae,
S.pyogenes în structura etiologică a pneumoniilor comunitare.
Rezultatele obţinute contravin studiilor în care pneumoniile bacteriene nu diferă clinic şi
radiologic de pneumoniile atipice [Lieberman D., 1996; Schneeberger P., 2004]: comparativ cu
pneumoniile comunitare cauzate de agenţi tipici (S.pneumoniae, S.pyogenes) pneumoniile atipice
au debutat semnificativ mai frecvent cu tuse seacă, mialgii şi artralgii. Pneumoniile cauzate de
agenţii tipici mai frecvent au avut o evoluţie severă, cu valorile proteinei-C-reactive semnificativ
mai mari (în concordanţă cu datele lui Almirall J., 2004). Particularităţile clinico-evolutive
evidenţiate şi faptul, că la pacienţii noştri ceftriaxonul a arătat o eficienţă clinică mai înaltă în

16
pneumoniile cauzate de S.pneumoniae, iar azitromicina – în pneumoniile cauzate de germenii
atipici, permite aplicarea tratamentului direcţionat etiologic [Van der Eerden M., 2005].
Rezistenţă înaltă in vitro a microorganismelor izolate la aminoglicozide, tetracicline,
peniciline naturale, cefalosporine de generaţia I reflectă tendinţa mondială de escalare a
rezistenţei, nivelul înalt de rezistenţă a S.pneumoniae la penicilină (42,6%) corelând cu datele
Felmingham D. (2004), Yanaghihara K. (2004). Evoluţia tipică acută şi răspunsul inflamator
sistemic pronunţat observate în pneumonii cauzate de pneumococ sensibil la penicilină, precum
şi un grad mai înalt de afectare pulmonară apreciat în pneumonie experimentală cauzată de
S.pyogenes sensibil la penicilină pledează în favoarea ipotezei costului biologic al rezistenţei
microbiene [Andersson D., 1999; Bjorkman J., 2000], conform căreia procesul mutaţiilor în r-
gene afectează virulenţa bacteriană.
CONCLUZII
1. Diagnosticul etiologic al pneumoniilor comunitare a fost stabilit în 51,5% cazuri. În
structura etiologică a pneumoniilor comunitare a dominat S.pneumoniae (23,3%), urmat de
M.pneumoniae (19,5%), C.pneumoniae (12,6%), S.pyogenes (10,4%), L.pneumophila
(8,8%), S.aureus (5,9%).
2. Microorganismele izolate la pacienţi cu pneumonii comunitare au demonstrat rezistenţă
înaltă in vitro la gentamicină, tetracicline, penicilină, ampicilină, cefazolină. A fost
apreciată rezistenţa înaltă in vitro la penicilină a S.pneumoniae (42,6%) şi a S.pyogenes
(52,4%).
3. Răspunsul inflamator sistemic mai pronunţat, în special elevarea proteinei-C-reactive,
infiltrate de tip alveolar la examenul radiologic au fost mai frecvent atestate în pneumoniile
cauzate de germeni tipici – S.pneumoniae şi S.pyogenes. Debutul cu tuse seacă, artralgii şi
mialgii, infiltraţie pulmonară interstiţială sugerează pneumonii comunitare prin germeni
atipici.
4. Pneumoniile comunitare cauzate de S.pneumoniae sensibil la penicilină mai frecvent
debutează acut tipic cu febră, tuse, junghi toracic, cu sindrom de răspuns inflamator
sistemic mai pronunţat, iar o involuţie mai lentă a simptomelor clinice şi prezenţa
complicaţiilor supurative sunt mai caracteristice pentru pneumoniile comunitare cauzate de
S.pneumoniae penicilinorezistent.
5. În cadrul infecţiei experimentale cu S.pyogenes sensibil in vitro la penicilină am apreciat un
grad mai înalt de afectare pulmonară. În pofida rezistenţei in vitro la penicilină,
ceftriaxonul şi azitromicina au fost eficiente în tratamentul procesului infecţios
experimental cauzat de S.pyogenes penicilinorezistent.

17
6. Evoluţia nefastă a pneumoniilor a fost influenţată de factorii de teren (deficitul ponderal,
etilismul, afecţiunea hepatică cronică, insuficienţa renală cronică) şi factorii clinico-
radiologici (extinderea procesului pneumonic, hipotensiunea arterială, lipsa reacţiei febrile,
conştiinţa alterată).
7. Ceftriaxonul a demonstrat eficacitate clinică în 87,8% cu rezoluţie radiologică în termen în
94,4% şi eficacitate bacteriologică – în 80%, iar azitromicina – în 88,5%, 91,3% şi 77,8%
cazuri, respectiv.
RECOMANDĂRI PRACTICE
1. În conformitate cu datele de rezistenţă in vitro a agenţilor etiologici se propune următorul
spectru de preparate antibacteriene pentru tratamentul pneumoniilor comunitare la pacienţii
spitalizaţi: cefalosporinele de generaţia II, III, amoxicilina, fluorochinolonele, macrolidele
semisintetice.
2. În pneumoniile comunitare de gravitate medie cu suspecţie la agenţi atipici (tuse seacă,
artralgii şi mialgii, infiltraţie pulmonară interstiţială), lipsa factorilor de risc pentru
antibiorezistenţă, se propune tratamentul cu azitromicină în trepte (intravenos/ peroral).
3. Prezenţa semnelor clinice compatibile cu pneumonie bacteriană (debut acut, febră înaltă,
junghi toracic, infiltraţie pulmonară alveolară, creştere pronunţată a proteinei-C-reactive),
prezenţa factorilor de risc pentru antibiorezistenţă sunt premise pentru administrarea
cefalosporinelor de generaţia III, inclusiv a ceftriaxonului.
4. Metoda elaborată în baza analizei discriminante poate fi recomandată pentru prognozarea
evoluţiei nefavorabile a pneumoniei comunitare la pacienţi în vârstă aptă de muncă,
facilitând selectarea sediului de îngrijire medicală (secţia terapie generală, secţia terapie
intensivă) şi a conduitei terapeutice adecvate.

Lista publicaţiilor la tema tezei

1. Dumitraş T. Streptococcus pneumoniae rezistent la preparatele antibacteriene –
problemă în tratamentul pneumoniilor comunitare. // Anale ştiinţifice ale USMF
„Nicolae Testemiţanu”, Vol. 2, Probleme clinico-terapeutice: medicina internă,
tradiţională, boli infecţioase. Chişinău, 2004, p. 117- 122.
2. Dumitraş T. Aspecte etiologice şi semnificaţia clinică ale rezistenţei microbiene la
pacienţii cu pneumonii comunitare. // Sănătate publică, Economie şi Management în
medicină. Chişinău, 2007, Nr. 4 (19), p. 34-38.
3. Dumitraş T., Matcovschi S., Harea D. şi col. Analiza letalităţii prin pneumonie
comunitară într-un spital de larg profil. // Anale ştiinţifice ale USMF „Nicolae
Testemiţanu”, Vol. 2, Probleme clinico-terapeutice: medicina internă, tradiţională,
boli infecţioase. Chişinău, 2004, p. 112-117.
4. Dumitraş T., Matcovschi S., Baranov L. şi col. Pneumoniile comunitare prin
Mycoplasma pneumoniae şi Chlamydia pneumoniae: unele particularităţi clinico-
evolutive. // Anale ştiinţifice ale USMF „Nicolae Testemiţanu”, Vol. 3A, Probleme
actuale în Medicina internă. Chişinău, 2005, p. 262- 265.

18
5. Dumitraş T., Matcovschi S., Puşcaş S. Pneumonia comunitară prin Legionella
pneumophila (caz clinic). // Anale ştiinţifice ale USMF „Nicolae Testemiţanu”, Vol.
3A, Probleme actuale în Medicina internă. Chişinău, 2005, p. 269-273.
6. Dumitraş T., Matcovschi S., Matcovschi I. şi col. Particularităţile pneumoniilor
comunitare prin Streptococcus pneumoniae în funcţie de sensibilitate la penicilină. //
Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe Medicale, Chişinău, 2006, Nr. 2, p.
74-75.
7. Dumitraş T. Rezistenţa la antibiotice a bacteriilor gram pozitive izolate la pacienţi cu
pneumonii comunitare. // Anale ştiinţifice ale USMF „Nicolae Testemiţanu”, Vol. III,
Probleme actuale în Medicina internă. Chişinău, 2006, p. 119-123.
8. Dumitraş T., Matcovschi S., Dumitraş G. şi col. Particularităţi evolutive şi
morfopatologice ale pneumoniei experimentale cauzate de Streptococcus pyogenes
rezistent in vitro la penicilină. // Anale ştiinţifice ale USMF „Nicolae Testemiţanu”,
Vol. 3, Probleme actuale în Medicina internă. Chişinău, 2007, p. 166-170.
9. Dumitraş T., Matcovschi S., Dumitraş G. şi col. Pneumonia experimentală prin
Streptococcus pyogenes rezistent la penicilină: aspecte evolutive, morfologice şi
tratamentul antibacterian. // Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe
Medicale. Chişinău, 2007, Nr. 3 (12), p. 145-149.
10. Dumitraş T. Particularităţile clinico-paraclinice ale pneumoniilor comunitare cu
evoluţie nefavorabilă la pacienţi cu vârstă aptă de muncă. // Arta Medica. Chişinău,
2008, Nr. 2 (29), p. 17-20.
11. Dumitraş T., Matcovschi S., Matcovschi I. şi col. Particularităţile pneumoniilor
comunitare prin Streptococcus pneumoniae în dependenţă de sensibilitate la penicilina. //
Materalele celui de al III-lea Congres Naţional de Pneumoftiziologie din Republica
Moldova Actualităţi în etiologia, patogenia, profilaxia, diagnosticul şi tratamentul
tuberculozei şi afecţiunilor pulmonare nespecifice. Chişinău, 2005, p. 178-181.
12. Matcovschi S., Dumitraş T., Arsenii O. Unele aspecte etiologice ale pneumoniei
comunitare la adult. // Materialele Conferinţei ştiinţifico-practice cu participare
internaţională Actualităţi în Ftiziopneumologie. Metode de limfologie clinică şi reabilitare
endoecologică în pneumologie, ftiziologie şi terapie generală. Chişinău, 2006, p. 36.
13. Matcovschi S., Dumitraş T., Draguţa N. şi col. Semnificaţia agenţilor atipici în etiologia
pneumoniilor comunitare. // Materialele Conferinţei practico-ştiinţifice consacrate
aniversării 30 ani de activitate a Instituţiei Medico-Sanitaro-Publice Spitalul clinic
Municipal „Sfânta Treime”. Chişinău, 2006, p. 189.
14. Matcovschi S., Dumitraş T., Caproş N. Rolul Mycoplasma pneumoniae în etiologia
pneumoniilor comunitare. // Pneumologia (revista Societăţii Române de Pneumologie).
Caiet de rezumate. Al 19-lea Congres al Societăţii Române de Pneumologie, Cluj-Napoca,
2006, p. 33-34.
15. Dumitraş T. Tratamentul antibacterian al pneumoniei experimentale cauzate de
Streptococcus pyogenes rezistent in vitro la penicilină. // Materialele celei de a XII-a
Conferinţă de Ftiziopneumologie din Republica Moldova Actualităţi în etiologia,
patogenia, profilaxia, diagnosticul şi tratamentul tuberculozei şi afecţiunilor pulmonare
nespecifice. Chişinău, 2007, p. 181-184.
16. Dumitraş T., Matcovschi S., Draguţa N. şi col. Eficienţa tratamentului cu ceftriaxon versus
azitromicina în pneumoniile comunitare de gravitate medie. // Volumul de rezumate ale
Congresului II de Medicină internă cu participare internaţională. Chişinău, 2007, p. 189-
190.
17. Dumitraş T., Matcovschi S., Zavatin G. şi col. Unele aspecte etiologice şi clinico-evolutive
ale pneumoniilor comunitare la fumători. // Materialele Conferinţei ştiinţifice
internaţionale consacrate aniversării a 35 ani ai Spitalului Clinic al Ministerului Sănătăţii al
Republicii Moldova. Chişinău, 2005, p. 179-180.

19
 18. Думитраш Т., Матковски С. Клинические аспекты внебольничных пневмоний,
вызванных пенициллиночувствительными Streptococcus pneumoniae. // Сборник
тезисов 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 2005,
с. 97.
19. Dumitraş T. Pneumoniile comunitare prin Streptococcus pneumoniae rezistent la
penicilină: aspecte clinice şi terapeutice. // Volumul de rezumate ale Conferinţei de
pneumologie cu participare internaţională INSPIRIAŞI 2005, România, Gura Humorului,
2005, p. 59.

Brevet de invenţie
Dumitraş T., Jucovschi C., Matcovschi S. Metoda de pronosticare a evoluţiei nefavorabile
în pneumonii comunitare la pacienţi în vârstă aptă de muncă. Republica Moldova, Agenţia
de Stat pentru proprietatea intelectuală. Brevet de invenţie Nr. 3615. Buletin oficial de
proprietate industrială. Chişinău, 2008, Nr.6, p. 30-31.

Summary
Some etiological, clinico-evolutive aspects and antibacterial treatment of community-
acquired pneumonia
The study included 250 patients (mean age 41,9±0,8 years) hospitalized with community-
acquired pneumonia, of them 84 had severe pneumonia and 166 had nonsevere pneumonia.
Etiological diagnosis was obtained in 51,5% by application of bacteriological examination and
ELISA tests. S.pneumoniae was the main causative agent revealed in 23,3%, followed by
M.pneumoniae (19,5%), C.pneumoniae (12,6%), S.pyogenes (10,4%), L.pneumophila (8,8%),
S.aureus (5,9%), S.viridans (3,5%), M.catarrhalis (1,5%), H.influenzae (1%), K.pneumoniae
(1%), P.aeruginosa (1%). A high level of in vitro resistance to gentamycin, tetracyclines,
penicillin, ampicillin, cefazolin determined by disk diffusion method was assessed among the
isolated microorganisms. A high resistence level to penicillin of S.pneumoniae (42,6%) and
S.pyogenes (52,4%) was found. A more prominent systemic inflammatory response, especially
the elevation of C-reactive protein, and alveolar infiltration on chest X-ray were more frequently
observed in pneumonias due to S.pneumoniae and S.pyogenes. Clinical onset with dry cough,
myalgias and arthralgias, interstitial pulmonary infiltration were more characteristic for
community-acquired pneumonias caused by atypical agents (M.pneumoniae, C.pneumoniae).
The course of pneumococcal pneumonia had some peculiarities according to susceptibility to
penicillin. An acute typical onset with fever, cough, pleural pain and more evident systemic
inflammatory response were revealed in case of penicillin-sensitive S.pneumoniae, while a
delayed resolution of clinical symptoms and the presense of suppurative complications were
more frequently assessed in case of penicillin-resistant S.pneumoniae. By inoculating 60 white
mice with cultures of S.pyogenes, we revealed a higher degree of pulmonary lesions according to
histopathological score in animals infected with penicillin-sensitive S.pyogenes. Both ceftiaxone
and azithromycin demonstrated efficacy in the treatment of 24 white mice infected with

20
penicillin-resistant S.pyogenes. Pneumonia had fatal outcome in 10,4% which was influenced by
decreased body mass index, alcoholism, chronic liver disease, chronic renal failure, extended
pulmonary infiltrate, arterial hypotension, lack of febrile reaction and consciousness
disturbances. Basing on these factors a method of prognosis of community-acquired pneumonia
course in patients of able-bodied age was proposed. The treatment of nonsevere community-
acquired pneumonias with ceftriaxone in comparison with sequential (intravenous/ oral)
azithromycin resulted in clinical efficacy of ceftriaxone in 87,8%, appropriate radiological
resolution in 94,4% and bacteriological efficacy in 80%, while azithromycin – in 88,5%, 91,3%
and 77,8%, respectively.
Аннотация
Некоторые этиологические, клинико-эволютивные аспекты и антибактериальное
лечение внебольничных пневмоний
В исследование было включено 250 госпитализированных пациента (средний возраст
41,9±0,8 лет) с внебольничной пневмонией, среди которых было 84 тяжелых пневмоний и
166 пневмоний средней тяжести. Этиологический диагноз с применением
бактериологических методов и ELISA был установлен в 51,5%. В этиологической
структуре внебольничных пневмоний превалировал S.pneumoniae (23,3%), за которым
следовали M.pneumoniae (19,5%), C.pneumoniae (12,6%), S.pyogenes (10,4%), L.pneumophila
(8,8%), S.aureus (5,9%), S.viridans (3,5%), M.catarrhalis (1,5%), H.influenzae (1%),
K.pneumoniae (1%), P.aeruginosa (1%). При определении чувствительности выделенных
микроорганизиов к антибиотикам с использованием метода дисков был выявлен высокий
уровень резистентности к гентамицину, тетрациклинам, пенициллину, ампицилину,
цефазолину. Был обнаружен высокий уровень резистентности к пенициллину
S.pneumoniae (42,6%) и S.pyogenes (52,4%). При пневмониях, вызванных S.pneumoniae и
S.pyogenes, были отмечены выраженная системная воспалительная реакция, в особенности
повышение С-реактивного белка, и более частое наличие альвеолярного
рентгенологического инфильтрата. Присутствие сухого кашля, артралгий и миалгий в
начале заболевания, наличие интерстициального легочного инфильтрата было более
характерно для пневмоний, вызванных атипичными патогенами (M.pneumoniae,
C.pneumoniae). В ходе анализа течения пневмококковых пневмоний в зависимости от
чувствительности к пенициллину выявлено, что в случае S.pneumoniae чувствительного к
пенициллину имело место острое типичное начало с повышением температуры, кашлем,
болью в грудной клетке, более выраженная системная воспалительная реакция, в то время
как замедленная регрессия клинических симптомов и наличие гнойных осложнений были
более характерны для пневмоний, вызванных резистентным S.pneumoniae. Исследование

21
значимости пенициллинорезистентности S.pyogenes путем инфицирования 60 белых
мышей выявило более высокую степень повреждения легочной ткани в случае
чувствительного к пенициллину S.pyogenes. Продемонстрирована эффективность лечения
как цефтриаксоном, так и азитромицином, 24 белых мышей, инфицированных
резистентным к пенициллину S.pyogenes. На неблагоприятное течение пневмоний (10,4%)
повлияли дефицит массы тела, алкоголизм, хроническое заболевание печени, хроническая
почечная недостаточность, протяженность инфильтрата, артериальная гипотензия,
отсутствие температурной реакции, нарушение сознания. На основании этих факторов
был предложен метод прогнозирования течения внебольничных пневмоний у пациентов
трудоспособного возраста. В результате лечения внебольничных пневмоний средней
тяжести цефтриаксоном клиническая эффективность отмечена в 87,8%, своевременное
рентгенологическое разрешение - в 94,4% и бактериологическая эффективность - в 80%,
что составило в случае ступенчатой терапии азитромицином 88,5%, 91,3% и 77,8%,
соответственно.

CUVINTE – CHEIE ALE TEZEI

Cuvinte-cheie: pneumoniile comunitare, agentul cauzal, rezistenţă, sensibilitate, penicilină,
tratamentul antibacterian, eficacitatea clinică, radiologică, bacteriologică, ceftriaxon,
azitromicină.
Key words: community-acquired pneumonia, causative agent, resistance, susceptibility,
penicillin, antibacterial treatment, clinical, radiological, bacteriological efficacy, ceftriaxone,
azithromycin.
Ключевые слова: внебольничные пневмонии, возбудитель, резистентность,
чувствительность, пенициллин, антибактериальное лечение, клиническая,
рентгенологическая, бактериологическая эффективность, цефтриаксон, азитромицин.

Lista abrevierilor utilizate în autoreferat

ATS - American Thoracic Society
BTS - British Thoracic Society
ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay
ERS - European Respiratory Society
ESCMID - European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
IDSA - Infectious Diseases Society of America
PC - pneumoniile comunitare
PORT - Pneumonia Outcomes Research Team
TA - tensiunea arterială
UFC - unităţi formatoare de colonii
VSH - viteza de sedimentare a hematiilor

22