Curs 10

VII. Antidepresive (timoanaleptice)

Antidepresive -clasificare

a) IMAO (timeretice): deprenil, moclobemid, fenelzin, tranilcipromin, izocarboxamid b) Triciclice (timoanaleptice, ADC): imipramina, amitriptilina, nortriptilina. blocheaz recaptarea serotoninei, noradrenalinei i dopaminei. c) Tetraciclice: maprotilin, mianserin d) Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI): fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft), fluvoxamin (Fevarin), paroxetin (Seroxat). SSRI cresc nivelele de serotonin n sinapsele din creier. Cele mai sigure din punct de vedere toxicologic. Supradozarea (in lipsa asocierilor) este asimptomatic e) Inhibitori ai recaptrii serotoninei i noradrenalinei : venlafaxin (Efecton), mirtazepina (Romeran) f) Inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei : reboxetina (Edronax)

Antidepresive -clasificare

Asocierile de SSRI-ADC (antidepresive triciclice) sau SSRI-IMAO sunt contraindicate sindromul serotoninergic: forma uoar: paloare, confuzie, incoordonare motorie, micri coreice, midriaz forma moderat: nelinite, agitaie, hiperreflexie, ataxie, diaforez, eritem forma grav: delir, rigiditate, febr, mioclonie, diaree, micri necoordonate ale mandibulei, deces.

Antidepresive triciclice VII.1.1. Compui cu nucleu dibenzazepinic IMIPRAMINA

antidepresiv triciclic derivat de dihidrodibenzazepin ETIOLOGIA INTOXICAIILOR intoxicaii acute accidentale prin supradozare. n scop de sinucidere, uneori n asociere cu alte medicamente

N H2C CH2 H2C N CH3 Imipramina CH3

IMIPRAMINA

TOXICOCINETIC Absorbie Absorbia digestiv ntrziat de efectul anticolinergic. Fixarea tisular este intens i rapid (mai ales n creier). Biotransformare N-demetilare progresiv monodesmetilimipramin (nor-imipramin) i didesmetilimipramina (dinorimipramina), metabolii activi N-oxidare la catena alifatic N-dezalchilare total nucleul de baz hidroxilare la C2 i/sau C10 metabolii hidroxilai ce sufer ulterior conjugare (glucuronoconjugare) Eliminare pe cale urinar ca atare i ca metabolii (eliminarea urinar este mai rapid la pH acid al urinii); o parte se elimin prin bil urmnd circuitul enterohepatic.

IMIPRAMINA

ACIUNE TOXIC antidepresiv triciclic cu component psihomotorie stabilizatoare (sedare slab sau absent) risc crescut de sinucideri mai ales la nceputul tratamentului deoarece nainte ca ideile delirante i anxietatea s fi disprut apare aciunea dinamizant care d bolnavului fora necesar sinuciderii scade nivelul de acetilcolin i crete nivelul de dopamin aciunea direct asupra centrului respirator bulbar i asupra centrilor termoreglatori din hipotalamus + efectele anticolinergice Aciunea toxic cardiovascular: activitatea anticolinergic asupra inimii, aciune deprimant asupra inimii de tip chinidinic, inhibarea captrii norepinefrinei din sinapsele adrenergice.

IMIPRAMINA

SIMPTOMATOLOGIE La peste un gram ingerat : tulburri cardiovasculare (de conducere, ritm i de repolarizare cu risc de stop cardiac) obnubilare sindrom atropinic: midriaz bilateral precoce, tahicardie sinusal, agitaie, uscciunea gurii i a faringelui, retenie urinar. hipertermia - semn de gravitate

IMIPRAMINA

TRATAMENT spltur stomacal chiar dup 18-24 de ore de la intoxicaie dac exist suspiciunea c s-au ingerat cantiti mari. Diurez osmotic cu ser glucozat i manitol parasimpatomimetice: fizostigmin sau neostigmin ca antidot. Contra tulburrilor de conducere se perfuzeaz lactat. Contra convulsiilor se administreaz sedative cu efect scurt.

VII.1.2. Compui cu nucleu dibenzcicloheptadienic i nrudii (ex. amitriptilina, nortriptilina, doxepin)

CH2 O

C HC CH2 H2C N CH3 Amitriptilina CH3

C HC CH2 H2C NH CH3 Nortriptilina

C HC CH2 H2C N CH3 Doxepina (Sinequan) CH3

ETIOLOGIA INTOXICAIILOR intoxicaii acute accidentale (prin supradozare terapeutic) i voluntare (n scop de suicid). potenialul toxic cel mai mare printre medicamentele cu componenta anticolinergic

Compui cu nucleu dibenzcicloheptadienic i nrudii

TOXICOCINETIC Absorbie Absorbia digestiv este ntrziat de efectul anticolinergic; dispar rapid n snge deoarce fixarea tisular este rapid i ntins. Biotransformare aproape total ci: demetilare progresiv: amitriptilina i doxepina derivai monodemetilai (nor-) i apoi n cei di-demetilai (dinor-); norderivaii se acumuleaz n plasm i sunt responsabili n mare msur de eficiena terapeutic N-oxidare: amitriptilina (ca i imipramina) trece n N-oxid hidroxilare: amitriptilina (ca i imipramina) n C2 i/sau C10; metaboliii hidroxilai sunt apoi glucuronoconjugai

Compui cu nucleu dibenzcicloheptadienic i nrudii

ACIUNE TERAPEUTIC Aciunea terapeutic : asupra SNC: la doze moderate se manifest aciunea antidepresiv, iar la doze mai mari se adaug i efectul sedativ (asemntor neurolepticelor). asupra SNV simpatic: n doze moderate sunt simpatomimetice i n doze mari simpatolitice. asupra SNV parasimpatic: aciune anticolinergic (efect atropinic). inhibarea recaptrii catecolaminelor i serotoninei creterea concentraiei neuromediatorilor la efector aciunea anticolinergic la nivelul SNC (hipotalamus) ar justifica parial efectul antidepresiv, iar la nivelul SNV ar motiva unele reacii adverse.

MECANISMUL ACIUNII TOXICE

Antidepresivele triciclice au trei tipuri de aciuni: anticolinergic, de blocare a recaptrii catecolaminelor din situsurile neuronale adrenergice i efect de tip chinidinic asupra miocardului. diferene cantitative in aciunea anticolinergica (amitriptilina +++) Efectele cardiovasculare - in doze toxice : tahicardie, aritmie, perturbri ale conducerii intraventriculare, hipotensiune sau HTA. Mecanisme - activitatea anticolinergic asupra inimii, aciune deprimant asupra miocardului, de tip chinidinic, inhibarea captrii norepinefrinei n sinapsele adrenergice modificrile EKG: prelungirea intervalului QT i lrgirea complexului QRS. blocheaz vagul; stimularea vagal elibereaz acetilcolin care reduce ritmul cardiac. Blocnd aceast aciune tonusul simpatic rmne neantagonizat tahicardia cea mai obinuit complicaie cardio-vascular Aciunea de tip chinidinic scderea vitezei de conducere atrio-ventricular, condiii favorabile pentru instalarea aritmiei ventriculare. Stopul cardiac complet dupa doze toxice de antidepresive triciclice.

Activitatea de blocare a captrii neurotransmitorului de ctre antidepresivele triciclice

SIMPTOMATOLOGIE

Intoxicaia acut Supradozarea antidepresivelor triciclice pune n pericol viaa. Simptomele iniiale observate sunt: deprimare SNC cu manifestri de letargie, dezorientare, ataxie, deprimare respiratorie i agitaie. Efectele anticolinergice includ: uscciunea gurii, hiperpirexie, dilatarea pupilelor, retenie urinar, tahicardie i reducerea motilitii gastrointestinale care poate determina ntrzierea marcat a apariiei simptomelor. Efectele care pun n pericol viaa sunt cele cardio-vasculare i anume aritmii ca: tahicardie supraventricular, contracii ventriculare premature, flutter ventricular i fibrilaie ventricular. Hipertermia este un semn de gravitate n intoxicaia acut (asemntor imipraminei). Convulsiile apar mai rar dect la imipramin.

Caracteristicile intoxicaiei acute cu antidepresive triciclice

Intoxicaia acut cu antidepresive triciclice asociate cu tranchilizante i hipnotice se caracterizeaz prin : com profund fr manifestri convulsive sau piramidale risc de prbuire a respiraiei i tulburri cardiovasculare risc de hipotensiune arterial i hipertermie

TRATAMENT

Msurile de urgen includ: meninerea respiraiei spaltur stomacal i apoi crbune activ meninerea tensiunii arteriale (administrare de vasoconstrictoare) controlul convulsiilor prin administrare de diazepam controlul aritmiilor prin administrare de fenitoin Msurile generale constau n administrarea de diuretice osmotice i dializ. Pacienii internai cu supradozare de antidepresive triciclice, dar fr simptome trebuie s fie monitorizai pentru minim 6 ore pentru a detecta posibila apariie tardiv a simptomelor. Semnele vitale i EKG trebuie monitorizate la pacieni cu simptome, pentru c aritmia cardiac letal apare mai trziu

VII.2. Antidepresive tetraciclice

H N CH3 N N CH3 maprotilina N N N CH3 mirtazapin (remeron, 6-azamianserin) mianserin (bonserin, tolmintolvin, mianeurin)

N N CH3

+ N N CH3

mirtazapina (remeron, 6-azamianserin) CYP2D6 si CYP1A2 HO CYP3A CYP3A

N N N CH3

N N H

N + N O CH3 mirtazapin-N-oxid

8-hidroximirtazapina

N-desmetil-mirtazapina

HO

+ N N CH3 ion iminium

+ N N H ion iminium

Antidepresive tetraciclice

Derivaii hidroxilai se elimin mai ales sub form de conjugai (glucuronide). Metaboliii de tip iminium au potenial toxic mai mare (activare). Mirtazapina face parte dintre antidepresivele mai noi cu aciune de tip bifocal. Aceast aciune dual, att la nivel pre- ct i postsinaptic se concretizeaz n amplificarea att a transmisiei serotoninei, ct i a noradrenalinei Tabloul intoxicaiilor cu antidepresive tetraciclice este similar cu cel al intoxicaiilor cu antidepresive triciclice, simptomele fiind ns mai atenuate, iar inducerea tendinei la suicid mult mai mic. mirtazapina supradoz poate cauza dezorientare, somnolen, tulburri de memorie, tahicardie, hipotensiune sever, convulsii, depresie SNC (incluznd coma) i tulburri cardiace