MEDICAŢIA ANTIHIPERTENSIVĂ

MEDICAŢIA ANTIANGINOASĂ

Prof. dr. farm. Simona Negreş

Facultatea de Farmacie
Bucureşti
 Baze fiziopatologice

TA - rezultanta a 4 grupe de factori:

Factori cardiaci: Factori sanguini:

•forța de contracție cardiacă •volemia
•frecvența cardiacă •vâscozitatea
NB! Ce doi factori influențează: Factori renali:
Debitul cardiac = Debit bătaie (70 mL) x frecvența cardiacă (70 •diureza
bătăi/min) = 4900 mL/min •retenția hidrosalină
Factori vasculari:
•diametrul vascular,
•rezistența arterială (postsarcina),
•elasticitatea arterelor,
•capacitatea venoasă (presarcina);
 REGLAREA TENSIUNII ARTERIALE (I)

I. MECANISMUL NERVOS
a) SNV
• Simpatic
• Parasimpatic
b) Centrii hipotalamici:
• posterior S – vasoconstrictor
• anterior PS – vasodilatator
c) Centrii bulbari:
• vasomotori
• vagal
 REGLAREA TENSIUNII ARTERIALE (I)
I. MECANISMUL NERVOS
d) Reflexele baroreceptoare
• reglarea TA prin mecanism de feed-back
pozitiv sau negativ, funcție de valoarea
presiunii la nivelul crosei aortice și sinusului
carotidian
e) Reflexele chemoreceptoare
• reglarea TA, prin mecanism de feed-back
pozitiv sau negativ, funcție de pH și
concentrația în CO2 la nivelul
chemoreceptorilor din glomusul carotidian.

Presiunea crescută la nivelul sinusului

carotidian și a crosei aortice duce la activare
vagală și scăderea TA.
 REGLAREA TENSIUNII ARTERIALE (I)
II. MECANISMUL UMORAL:
a) Substanțe endogene vasoconstrictoare:
•Catecolamine
•Angiotensina II
•Vasopresina
b)Substanțe endogene vasodilatatoare
•Acetilcolina
•Histamina
•Bradikinina
•Kalidina
c)Serotonina
•vasoconstrictor/vasodilatator – doză dependent
 REGLAREA TENSIUNII ARTERIALE (II)

III. SISTEMUL RENINĂ -ANGIOTENSINĂ –ALDOSTERON (SRAA)

- Renina (enzimă proteolitică, biosintetizată și eliberată de aparatul juxtaglomerular renal) catalizează
transformarea angiotensinogenului (alfa-globulină, biosintetizată în ficat) în angiotensină I (decapeptid);
- ECA = Enzima de conversie a angiotensinei I (= kininaza II), metaloenzimă cu Zn, biosintetizată în ficat și
prezentă pe suprafața endoteliului vascular) catalizează transformarea rapidă a angiotensinei I în angiotensină
II;
- Angiotensina II (octapeptid activ, cel mai puternic vasoconstrictor endogen) activează receptorii specifici AT-1
și provoacă
•vasoconstricție
•stimularea eliberării de catecolamine
•stimularea sintezei de aldosteron
 Consecințele formării
angiotensinei II Activarea sistemului renină
angiotensină aldosteron
Angiotensinogen

Renina
v FIBROZA CARDIACĂ – HIPERTROFIE
VENTRICULARĂ-REMODELARE (stimulare receptori beta1)
PATOLOGICĂ A PERETELUI
VENTRICULAR
v FIBROZA LA NIVELUL PARENCHIMULUI
Angiotensina I
RENAL (inactivă)
v HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ
ECA Scăderea acțiunii
Degradarea bradikininei vasodilatatoare a
bradikininei
Angiotensina II
(activă)

Activare receptori Creşterea eliberării Creşterea secreţiei de

AT1 (vasoconstricţie de NA, ADR aldosteron (reţine Na şi
cu creşterea TA) (creşterea TA) apa şi creşte volemia cu
creşterea TA)
 VALORILE NORMALE ALE TA (conform CLASIFICĂRI ALE HTA
Ghidul ESC/ESH din 2018) a) după valorile TA:
•TA normală: < 120-139/<80-90;
•HTA sistolică și diastolică ≥140/≥90 (cu grade: ușoară,
§ TA optimă: <120 mmHg TAs şi <80 mmHg TAd;
medie, severă >180/>110:
• HTA gradul 1: 140-159 mmHg TAs şi/sau 90-99
§ TA normală: 120-129 mmHg TAs şi/sau 80-84 mmHg TAd;
mmHg Tad;
• HTA gradul 2: 160-179 mmHg TAs şi/sau 100-
§ TA înalt normală: 130-139 mmHg TAs şi/sau 85-89 mmHg
109 mmHg TAd;
TAd;
• HTA gradul 3: ≥180 mmHg TAs şi/sau ≥110
HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ mmHg TAd;

•HTA sistolică izolată (de graniță) ≥140/<90 (140-

149/90);
HTA (Ghidul OMS):
•creșterea constantă a TAs și TAd (≥ 140 mmHg și ≥ b) Clasificare, funcție de etiologie:
90) la pacienți fără tratament antihipertensiv.
•Esențială (idiopatică) – 75 -90 % cazuri;
•Secundară (10 - 15 %): , hipercorticism,
hipertiroidism, medicamente ( AINS, AIS, estrogeni);
CLASIFICĂRI ALE HTA
c) Clasificarea stadială : FACTORII DE RISC MAJORI: Boala cardiovasculară (BCV) cu
• fumatul, leziuni ale organelor țintă (LOT):
Stadiul I: • obezitate,
• boală cardiovasculară –
•creșteri moderate și temporare; • diabetul zaharat,
insuficiență cardiacă, infarct;
•simptome: amețeli, cefalee; • dislipidemii,
• accidente vasculare;
•EKG normal; • postandropauza,
•fără semne de afectare organică; postmenopauza, • arteriopatie periferică,
retinopatie, nefropatie;
Stadiul II: • vârstă (> 60 ani).
•creșteri tensionale permanente;
•cu modificări EKG;
•cel puțin un semn de afectare organică: hipertrofie
ventriculară, tulburări renale;
Stadiul III:
•Valori permanent și înalt crescute ale TA;
•afectarea organelor vitale (insuficiență ventriculară stângă,
angină pectorală, AVC, retinopatie hipertensivă, IR
progresivă);
 ANTIHIPERTENSIVE = medicamente care scad valorile tensiunii arteriale crescute către valorile fiziologice.
CLASIFICARE – DUPĂ MECANISMUL DE ACȚIUNE (I)

1. Inhibitoare ale sistemului simpatic (Simpatolitice)

a) Agoniști ai receptorilor
adrenergici alfa-2 b) Beta-adrenolitice: c) Alfa-adrenolitice:
presinaptici și/sau • (i) neselective: • prazosin
imidazolici I-1:
• clonidina • propranolol
• doxazosin
• guanfacin • oxprenolol
• guanabenz • sotalol • terazosin
• moxonidina
• rilmenidina • tertatolol • trimazosin
• nadolol, etc • urapidil
• (ii) selective beta-1:
• atenolol e) Ganglioplegice:
d) Neurosimpatolitice:
• metoprolol • trimetafan
• guanetidina • betaxolol
• guanadrel • celiprolol
• reserpina • bisoprolol
• talinolol, etc.
• alfa –metildopa.
 ANTIHIPERTENSIVE
CLASIFICARE – DUPĂ MECANISMUL DE ACȚIUNE (II)
2. Vasodilatatoare

a) Blocante ale canalelor de calciu: b) Musculotrope:

• Dihidropiridine: • hidralazina
• nifedipina • dihidralazina
• nimodipina
• nisoldipina • minoxidil
• nitrendipina • diazoxid
• nicardipina • nitroprusiat de sodiu
• lacidipina
• felodipina
• amlodipina
• lercanidipina
•Benzotiazepine:
• diltiazem
•Fenil alchilamine:
• verapamil
• galopamil
 ANTIHIPERTENSIVE
CLASIFICARE – DUPĂ MECANISMUL DE ACȚIUNE (III)

3. Substanțe ce interferă cu sistemul renină - angiotensină

a) Inhibitoare ale enzimei de conversie a
angiotensinei (IEC): b. Antagoniști ai receptorilor AT-1 ai angiotensinei II:
• (i) substanțe active ca atare: • candesartan
• captopril • irbesartan
• lisinopril • eprosartan
• (ii) prodroguri: • losartan
• enalapril • telmisartan
• benazepril • valsartan
• cilazapril
• fosinopril
• perindopril
• quinapril
• ramipril
• trandolapril
• zofenopril
 ANTIHIPERTENSIVE
CLASIFICARE – DUPĂ MECANISMUL DE ACȚIUNE (IV)

4. Diuretice 5. Alte mecanisme - antagoniști ai

serotoninei: ketanserina.
(i) tiazide și substanțe înrudite:
• hidroclorotiazida
• clopamid 6. Antagoniști ai receptorilor endotelinei
• clortalidon Endotelina ET1 – neurohormon vasoconstrictor
• indapamid implicat în fibroză, hipertrofie, remodelare
cardiacă:
• xipamid
• Bosentan – antagonist ETA, ETB
(ii) de ansă: • Ambrisentan- antagonist ETA
• furosemid • Macitentan– antagonist ETA, ETB
• bumetanid (afinitate de 100 de ori mai mare pentru
• acid etacrinic ETA față de ETB-studii in vitro)
(iii) antialdosteronice:
§ spironolactona 7. Substanțe care stimulează
• eplerenona guanilatciclaza (GC) la acțiunea NO:
• amilorid, § Riociguat
• triamteren
 PRINCIPII DE FARMACOTERAPIE (I) - Ghidul ESC/ESH din 2018

Valori ţintă ale TAs:

§ Scăderea sub 140/90 mmHg, la toţi pacienţii,
§ Dacă tratamentul este bine tolerat, ţinta ≤ 130/80 mmHg sau mai puţin,
§ Pacienţii < 65 de ani, TA: <120-129 mmHg,
§ Pacienţii peste 65 de ani TA: 130-139 mmHg (scădere de la 140-150 mmHg din
ghidul anterior),
§ Pacienţii peste 80 de ani - se recomandă aceeaşi ţintă dacă tolerează tratamentul.

Valori ţintă ale TAd:

§ TAd<80 mmHg indiferent de nivelul de risc şi de comorbidităţi (ghid anterior:
TAd<90 mmHg, pentru diabetici: <85 mmHg).

https://www.romanianjournalcardiology.ro/wp-content/uploads/2019/04/ghid.pdf
 PRINCIPII DE FARMACOTERAPIE (I)-
Farmacoterapia HTA se abordează în trepte :

HTA de hotar sau ușoară : Monoterapie pentru:

Inițial - măsuri nefarmacologice: •HTA de gradul 1 cu risc redus, cu TA

•limitarea consumului de alcool; sistolică sub 150 mmHg,
•regim hiposodat (< 5 g NaCl/zi); •TA înalt normală cu risc CV foarte înalt,
•aport corespunzător de potasiu (9 mmol/zi), magneziu și •Vârstnicii fragili.
calciu;
•dietă săracă în grăsimi saturate și colesterol;
•scăderea greutății la obezi;
•exerciții fizice;
•reducerea stresului.
Pentru HTA gradul 1, se urmăreşte modificarea stilului
de viaţă pe o perioadă de 3-6 luni. După această
perioadă cei care rămân hipertensivi şi au risc CV
scăzut-intermediar se iniţiază tratamentul.
 ALGORITM DE TRATAMENT AL HTA NECOMPLICATE. Aplicabil la pacienţi cu AOT, boli
cerebrovasculare, diabet, boală arterială periferică

Se consideră monoterapie
pentru cei cu risc CV scăzut,
1 tabletă Iniţierea TA sub 150 mmHg, vârstnici
tratamentului IEC sau BRA + BCC sau diuretic peste 80 ani., sau fragili
Dublă terapie

Pasul 2
1 tabletă
Triplă terapie IEC sau BRA + BCC + diuretic

Se recomandă
Pasul 3
HTA rezistentă (se adaugă investigaţii
2 tablete spironolactona 25-50 mg, sau alt
Triplă terapie suplimentare
diuretic, sau BB sau alfa blocant)

Se consideră BB la oricare pas dacă există indicaţie:

insuficienţă cardiacă, post i.m, FA, femei însărcinate sau care
planifică o sarcină.

https://www.romanianjournalcardiology.ro/wp-content/uploads/2019/04/ghid.pdf
PRINCIPII DE FARMACOTERAPIE - Farmacoterapia HTA se abordează în trepte:

!!! La vârstnici:
•(i) de primă alegere – diuretic tiazidic sau furosemid (în disfuncție renală)
•(ii) funcție de patologia asociată: IEC în insuficiență cardiacă, blocante ale canalelor de calciu in
cardiopatie ischemică.

!!! În urgențe hipertensive (edem pulmonar acut, encefalopatie hipertensivă, AVC, edem cerebral)
se recomandă reducerea TAs cu 25%, iar a TAmin la minim 100mmHg.

Medicamente folosite în urgențe:

• furosemid,
• nitroprusiat de sodiu,
• diazoxid,
• trimetafan.
 Principii de tratament conform Ghidului ESC/ESH din 2018

TA normal înaltă TA grad 1 TA grad 2

130-139/85-89 140-159/90-99 160-179/100-109 TA grad 3
mmHg mmHg mmHg ≥180/110 mmHg

Modificarea stilului Modificarea stilului Modificarea stilului

Modificarea stilului
de viaţă de viaţă de viaţă
de viaţă
De luat în
considerare Tratament medicamentos
la cei cu risc CV înalt şi Tratament medicamentos Tratament medicamentos
tratament
foarte înalt şi BCV, imediat la toţi pacienţii. imediat la toţi pacienţii.
medicamentos la
pacienţi cu risc CV afectare renală şi a
foarte înalt, mai ales organelor țintă
BCI
Tratament medicamentos la cei Obiectiv: TA controlată la Obiectiv: TA controlată la
cu risc CV fără BCV, afectare 3 luni 3 luni
renală şi AOT dacă valorile TA
nu sunt controlate după 3-6 luni
• CV-cardiovascular de modificare a stilului de viaţă
• BCV-boală cardiovasculară
• BCI-boală cardiacă ischemică https://www.romanianjournalcardiology.ro/wp-content/uploads/2019/04/ghid.pdf
• AOT-afectare a organelor țintă
ASOCIERI de antiHTA
ASOCIERI de antiHTA recomandate, utile pentru:
•potențarea eficienței terapeutice;
•utilizarea unor doze mai mici de antiHTA;
•antagonizarea aunor efecte secundare;
Exemple:
• 1) Diuretic + vasodilatator : diureticul combate retenția hidrosalină: (Ex.: Amlodipină – Indapamid);
• 2) Beta-adrenolitic + diuretic: (Ex.: Bisoprolol-Hidroclorotiazidă; Nebivolol-Hidroclorotiazidă)
• 3) Beta-adrenolitic + vasodilatator blocant al canalelor de calciu: beta-adrenoliticul combate tahicardia
reflexă (Ex.: Bisoprolol-Amlodipină)
• 4) Diuretic+ beta-adrenolitic + vasodilatator : beta-adrenoliticul combate tahicardia reflexă, diureticul
combate retenția hidrosalină (EX.:Indapamid-Perindopril, Amlodipină);
• 5) Diuretic antialdosteronic + tiazidă sau furosemid: echilibrează balanța potasiului (Ex.: Furosemid-
Spironolactonă);
• 6) IEC + blocante ale canalelor de calciu (Ex.:Perindopril-Amlodipină)
• ASOCIERI de antiHTA Contraindicate:
• Verapamil + beta-adrenolitic: deprimare cardiacă;
• Clonidina + beta-adrenolitic: HTA paradoxală;
 B. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU - clasificare
II) După specificitatea de organ
I) După selectivitate a) Predominant vasodilatatoare arteriolare
a) Blocante selective: b) Blocante neselective: (antihipertensive):
• difenilpropilamine: • tip nifedipină;
• dihidropiridine:
-prenilamina, b) Predominant vasodilatatoare coronariene:
• tip nifedipină -perhexilina; • tip diltiazem;
• benzotiazepine: • fenilpiperazine: c) Predominant deprimante cardiace, pe miocardul
• tip diltiazem -cinarizina, contractil și pe țesutul nodal (antiaritmice):
• fenilalchilamine: -flunarizina, • verapamil.
-lidoflazina,
• tip verapamil
-trimetazidina;
• alte structuri: Astfel:
-bepridil, •Nifedipina:
-benciclan. • arteriole periferice > arteriole coronare >> miocard
contractil >>>> miocard excito-conductor nodal;
•Diltiazem:
• arteriole coronare > arteriole periferice > miocard
contractil = țesut nodal;
•Verapamil:
• țesut nodal >> miocard contractil = vase.
Blocantele canalelor de calciu
• În mușchii netezi și în miocard, contracția este
dependentă de intrarea ionului de calciu în
celule.
• În miocard, intrarea calciului în celulă, sub
acțiunea potențialului de acțiune, antrenează
eliberarea unor cantități de calciu suplimentare
din reticulul sarcoplasmic.
• Creșterea concentrației de calciu intracelular
duce la formarea unui complex Ca-troponină,
care declanșează contracția prin alunecarea
fibrelor de actină peste cele de miozină
(formarea actomiozinei).
• În mușchii netezi vasculari, calciul este puțin
stocat și contracția depinde de influxul de
calciu extracelular în timpul potențialului de
acțiune.
• Creșterea concentrației de calciu intracelular
duce la formarea unui complex Ca-
calmodulină, care declanșează contracția prin
alunecarea fibrelor de actină peste cele de
miozină (formarea actomiozinei).
 Blocantele canalelor de calciu

• Intrarea calciului intracelular, în timpul potențialului de

acțiune se face prin canalele ionice de calciu dependente
de vo
• Tipuri de canale de calciu:
• L- Long lasting
• T- Transient
• N- Neuronal
• P- Purkinje
Canalele lente de calciu de tip L au prag de activare înalt
și rată de inactivare lentă și se află în membranele
neuronilor, celulelor endocrine și miocitele cardiace și
netede.
 CONTRACŢIA MUȘCHIULUI CARDIAC
Ca2+
Ca2+ Ca2+

Ca2+

2+ B. A. Ca2+
Ca2+
Ca
D. Ca2+
Se activează kinaza lanţului
Ca
2+
C.+
2+ TROPONINA
uşor al miozinei (MLCK)
Ca care fosforilează lanţurile
2+ uşoare şi creşte activitatea
Ca
ATP-azică a acesteia

F.
CONTRACŢIA MUŞCHIULUI
CARDIAC Adaptat după https://makeagif.com/gif/muskelkontraktion-jS3Lsy
 CONTRACŢIA MUȘCHIULUI NETED VASCULAR
Ca2+
Ca2+ Ca2+

Ca2+
A. Ca2+
Ca2+
C. Ca2+
Se activează kinaza lanţului
B.+
2+ CALMODULINĂ
uşor al miozinei (MLCK)
Ca care fosforilează lanţurile
uşoare şi creşte activitatea
ATP-azică a acesteia

D.
CONTRACŢIA MUŞCHIULUI
NETED VASCULAR Adaptat după https://makeagif.com/gif/muskelkontraktion-jS3Lsy
 B. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

EFECTE FARMACOLOGICE: FARMACOTERAPIE:

a) vase: 1) HTA:
• vasodilatație coronariană: crește fluxul sanguin (i) tip dihidropiridine (prin scăderea rezistenței
coronarian (efect antianginos) periferice)
• vasodilatația arterelor periferice, scade rezistența (ii) tip verapamil (deprimarea debitului cardiac)
periferică, scade TA (efect antiHTA) 2) Angina cronică si vasospastică: diltiazem, nifedipin,
• crește circulația cerebrală verapamil
b) miocard: 3) Tahiaritmii supraventriculare: tahicardie atrială,
• efect inotrop negativ: scade forța de contracție, flutter, fibrilație atrială: verapamil, diltiazem
scade debitul cardiac
• efect cronotrop negativ
• efect dromotrop negativ
• Scad travaliul cardiac și consumul de oxigen (efect
antianginos)
• Efect antiaritmic: consecința a deprimării țesutului
nodal: verapamil>diltiazem>nifedipină
 B. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU
Indicații ca antiHTA:
• Monoterapie inițială la vârstnici
• Asocieri cu alte antiHTA în treptele 2 – 3.
Indicație de elecție în HTA asociată cu:
• Angină pectorală
• Tahiaritmii supraventriculare (verapamil)
• Insuficiență circulatorie periferică, vasospasm
• Insuficiența renala cronică (nu diminuă circulația renală)
• Astm bronșic (brohodilatație)
• Diabet (nu influențează profilul lipidic)
• Dislipidemii (au și efect antiaterogen)
• Sarcină (scad contracția miometrului gravid)
CI:
• bloc atrioventricular grad 2-3: verapamil, diltiazem
• insuficiență cardiacă congestivă: verapamil, diltiazem
Blocantele canalelor de calciu (BCC)
DIHIDROPIRIDINE – reacții adverse frecvente:
• SNC: somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special
la începutul tratamentului)
• Tulburări de vedere (inclusiv
diplopie)
• Cardiovasculare: palpitații
• Digestive: dureri abdominale, greaţă,dispepsie,
tulburări de tranzit intestinal (inclusiv diaree şi
constipaţie)
• Tulburări musculoscheletice și ale țesutului
conjunctiv: edem maleolar, crampe musculare
 Interacțiuni medicamentoase în grupa BCC

BCC DIHIDROPIRIDINICE – interacțiuni

v nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidipina sunt metabolizate în mod semnificativ de izoforma

CYP3A4 a citocromului P450, iar concentrația lor plasmatică poate fi diminuată de inductori enzimatici
(fenobarbital, rifampicină, fenitoină, carbamazepună), respectiv crescută de inhibitori enzimatici
(cloramfenicol, eritromicină, alopurinol, itraconazol);
v amlodipina și lercanidipina pot determina creșteri semnificative ale concentrației plasmatice de
simvastatină
v nifedipina, felodipina și nitrendipina sunt inhibitori ai transportorilor de eflux glyc-P și astfel pot
determina creșterea concentrației plasmatice a digoxinei
v nifedipina, amlodipina și felodipina potențează toxicitatea tacrolimusului
Klotz U: Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. Arzneimittelforschung. 2002; 52(3):155-161.
Sica DA: Calcium channel blocker class heterogeneity: select aspects of pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005; 7(4 Suppl 1): 21-26.
 Glicoproteina P
induce efluxul
medicamentelor
din celule.

50% dintre medicamente sunt

biotransformate de CYP3A4.

Jagodinsky JC, Akgun U. Characterizing the

binding interactions between P-glycoprotein and eight
known cardiovascular transport substrates.
Pharmacol Res Perspect. 2015 Mar;3(2):e00114.
Inhibitori ai
glicoproteinei
P:
NIFEDIPINA,
FELODIPINA,
NITRENDIPINA
VERAPAMIL INTERACŢIUNI MAJORE:
Verapamil VERAPAMIL
– INHIBITOR CYP3A4 DILTIAZEM

INTERACŢIUNI cu inductori sau inhibitori ai

CYP3A4
NIFEDIPINA
AMLODIPINA
FELODIPINA
LERCANIDIPINA
 Verapamil – interacțiuni

Verapamil este metabolizat de mai multe sisteme enzimatice (CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9)
având efect inhibitor asupra CYP3A4 și asupra transportorilor de eflux glyc-P
u scade clearence-ul chinidinei, teofilinei și digoxinei
u crește neurotoxicitatea litiului
u beta-blocantele produc agravarea blocului AV, accentuarea scăderii
frecvenţei cardiace, apariţia insuficienţei cardiace și agravarea hipotensiunii arteriale în
asociere cu verapamil
u sulfinpirazona grăbește eliminarea verapamilului
u atorvastatina și lovastatina cresc biodisponibilitatea verapamilului ca urmare a inhibării
glyc-P
Sakurai H, Kei M, Matsubara K, Yokouchi K, Hattori K, Ichihashi R, Hirakawa Y, Tsukamoto H, Saburi Y: Cardiogenic shock triggered by verapamil and atenolol: a case report of therapeutic experience with intravenous calcium. Jpn Circ J. 2000; 64(11): 893-896.
Saedder EA, Thomsen AH, Hasselstrøm JB, Jornil JR: Heart insufficiency after combination of verapamil and metoprolol: A fatal case report and literature review. Clin Case Rep. 2019;7(11): 2042-2048.
Verschraagen M, Koks CH, Schellens JH, Beijnen JH: P-glycoprotein system as a determinant of drug interactions: the case of digoxin-verapamil. Pharmacol Res. 1999; 40(4): 301-306.
Choi DH, Shin WG, Choi JS: Drug interaction between oral atorvastatin and verapamil in healthy subjects: effects of atorvastatin on the pharmacokinetics of verapamil and norverapamil. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64(5): 445-449.
Choi DH, Chung JH, Choi JS: Pharmacokinetic interaction between oral lovastatin and verapamil in healthy subjects: role of P-glycoprotein inhibition by lovastatin. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66(3): 285-289.
 Diltiazem – interacțiuni

u este contraindicată asocierea cu dantrolen iv deoarece există risc ridicat de fibrilație

ventriculară
u nu se recomandă asocierea cu antiaritmice din cauza potențării reacțiilor adverse
cardiovasculare
u crește neurotoxicitatea litiului
u are efect inhibitor enzimatic și crește nivelurile plasmatice de teofilină, digoxină, unele
benzodiazepine și statine
u potențează efectul hipotensor al nitraților organici și al adrenoliticelor
u potențează toxicitatea tacrolimusului
u în asociere cu baclofen, este potențat efectul hipotensor al diltiazemului
Mousa O, Brater DC, Sunblad KJ, Hall SD:The interaction of diltiazem with simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2000 Mar;67(3):267-274.
Hebert MF, Lam AY: Diltiazem increases tacrolimus concentrations. Ann Pharmacother. 1999;33(6): 680-682.
Mahgoub AA, El-Medany AH, Abdulatif AS: A comparison between the effects of diltiazem and isosorbide dinitrate on digoxin pharmacodynamics and kinetics in the treatment of patients with chronic ischemic heart failure. Saudi Med J. 2002; 23(6):725-731
 BCC DIHIDROPIRIDINICE
Amlodipina
Mecanism:
Amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele
două acţiuni:
• dilată arteriolele periferice, scăzând astfel rezistenţa periferică
sistemică (postsarcina).
• scăderea postsarcinii determină scăderea consumului de
energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
• dilatarea arterelor coronariene principale şi a arteriolelor
coronariene, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele
cu ischemie. Vasodilatația creşte aportul de oxigen la nivel
miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angina pectorală
vasospastică).
• Posologie:
• Oral. 5 mg/zi, într o priză. Se poate creşte la 10 mg/zi. Nu
este necesară ajustarea dozelor la vârstnici şi în insuf.
renală.
Lercanidipina
Indicații: Hipertensiune arterială esenţială,
forme uşoare şi moderate.
Efecte adverse: cefalee, eritem facial,
edeme declive, palpitaţii, ameţeli, astenie,
dispepsie, greţuri, vome, dureri epigastrice,
diaree, poliurie, hiperplazie gingivală.
Posologie:
Oral. Iniţial 5 mg. Doza uzuală 10 mg o
dată/zi, înaintea micului dejun, cu puţin
lichid (nu cu suc de grapefruit). La nevoie
până la 20 mg/zi.
 Nicardipina
• Indicații:
• Urgenţă hipertensivă care pune în pericol
viaţa: hipertensiune arterială malignă,
encefalopatie hipertensivă, disecţia aortei
atunci când beta-blocantele nu se pot utiliza
sau nu sunt eficiente, preeclampsie severă,
hipertensiune arterială postoperatorie.
(Tocolitic).
• Posologie:
• Intravenos, perfuzie continuă sub controlul TA şi
frecvenţei cardiace la fiecare 5 min pe timpul
administrării şi după administrare timp de 12 ore.
Debit 3-5 mg/h care poate să fie crescut până la
maxim 15 mg/h. Doza se reduce treptat, după
atingerea TA ţintă.
Nitrendipina
Indicații: Hipertensiune arterială.
Posologie:
§ Oral. Iniţial 20 mg/zi, în una sau 2 prize. La nevoie se
poate creşte la 20 mg de 2 ori/zi. La vârstnici 10 mg
iniţial
Lacidipina
Indicații:
§ Hipertensiune arterială, în monoterapie sau asociată
cu betablocante, diuretice, inhibitori ai enzimei de
conversie.
Posologie:
§ Oral, iniţial 2 mg o dată/zi, de preferinţă dimineaţa. Se
poate creşte, la nevoie, la 4 şi 6 mg/zi.
§ Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici, în
insuficiența renală.
§ În insuficiența hepatică 2 mg/zi.
Felodipina
• HTA: oral, doza iniţială 5 mg/zi, într o priză,
poate fi crescută, dacă este necesar, până la
20 mg/zi. Compr. elib. prel. HTA 2,5–10 mg ×
1/zi.
• În insuficienţa hepatică şi la vârstnici, se reduc
dozele. Angină pectorală 5–10 mg. × 1/zi.
Nimodipina
§ Blocant al canalelor de calciu, predominant în teritoriul
cerebral.
Indicații: Profilactic şi curativ în tulburări ischemice
neurologice, AVC, hemoragie subarahnoidiană,
hipertensiune arterială, mai ales asociată cu insuficienţă
cerebrovasculară, migrenă (latenţa 10–14 zile).
Posologie:
§ Deficit neurologic: profilactic, oral 60 mg la 4 ore.
§ Hipertensiune: 30 mg de 3 ori pe zi, după 6 luni
de tratament s au putut retrage alte antihipertensive
concomitente.
Nifedipina
• Coronarodilatator. Vasodilatator sistemic,
hipotensiv.
• Ind. Hipertensiunea arterială, angina pectorală.
Tulburări de motilitate esofagiană. Spasm al
cardiei. Sughiţ.
• Posologie:
• Oral. Iniţial 10 mg de 3 ori/zi.
• Doză medie de întreţinere 10–20 mg de 2–3
ori/zi. La vârstnici 5 mg de 3 ori/zi.
• Pentru preparatele retard doză medie 20 mg de
2 ori/zi.
• În spasm al cardiei 10–20 mg sublingual cu 30
minute înainte de masă.
• În sughiţ 10–20 mg × 1–3/zi.
 INHIBITOARE ALE ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IEC) (I)
CLASIFICARE • MECANISM DE ACȚIUNE -Consecința inhibării enzimei de conversie

A. Inhibă sistemul RAA de la nivel renal:

(i) substanțe active ca atare:
• Vasodilatație:
• captopril, • Scad formarea de angiotensină II cu efect vasoconstrictor
• lisinopril • Scad eliberarea de catecolamine
• Scad secreția de aldosteron → scăderea volemiei
• Cresc secreția de renină prin mecanism de feed-back pozitiv
(ii) prodroguri:
• enalapril, B. Acționează asupra sistemului renină-angiotensină de la nivelul
• benazepril, inimii și vaselor → prezintă:
• efect cardioprotector în HTA asociată cu insuficiența cardiacă:
• cilazapril,
• !!!Împiedică remodelarea cardiacă patologică: hipertrofia arterială si
• fosinopril, ventriculului stâng.
• perindopril,
• quinapril, C. Enzima de conversie = KININAZA II:
• ramipril, • Împiedicarea degradării bradikininei, care are efect vasodilatator
• Contribuie la efectul antiHTA dar si la manifestările alergice.
• trandolapril,
• zofenopril
 INHIBITOARE ALE ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IEC) (II)
Fcin:
•Absorbție p.o. bună
(i) scăzută de alimente pentru substanțele active ca atare
(ii) neinfluențată pentru prodroguri
•Prodrogurile se activează prin dezesterificare
•Distribuție largă în țesuturi (nu în SNC)
•Concentrația plasmatică maximă este atinsă la aproximativ o oră pentru
substanțele active ca atare și respectiv 4 ore pentru prodroguri
•Timpul de înjumătățire al prodrogurilor este mare (se administrează în priză
unică).
Fdin:
•arteriolodilatație cu scăderea rezistenței periferice și a postsarcinii;
•efect antihipertensiv (scad TA diastolică > sistolică);
•ameliorarea performanței inimii (scad postsarcina);
•efect cardioprotector, în insuficiență cardiacă stângă;
•dilatarea arteriolelor glomerulare cu creșterea fluxului sanguin renal (nu
modifică filtrarea glomerulară);
•nu modifică frecvența cardiacă și debitul cardiac.
Ftox:
•hTA intensă la începutul tratamentului, în special la prima
doză;
•efectul este favorizat de: asocierea cu un diuretic, dieta
hiposodată, insuficienţă renală
•tuse uscată şi obstrucţie nazală (prin exces de bradikinină şi
PG);
•tulburări de gust (disgeuzie) → gust metalic mai ales în
primele 3 luni si în cazul utilizării de doze mari;
•erupţii cutanate: pruriginoase, maculopapuloase, mai ales în
prima lună;
•edem angioneurotic sever (rar);
•insuficienţă renală, reversibilă (mai ales bolnavi cu riscuri,
este favorizată de tratament diuretic intens);
•hiperkaliemie (prin scăderea secreţiei de aldosteron);
•sanguine: neutropenie, leucopenie, anemie aplastică;
•SNC: depresie, oboseală, excitație
CI:
•sarcină,
•hiperpotasemie
 INHIBITOARE ALE ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IEC) (III)
IT: Farmacografie:
• HTA + insuficiență cardiacă 1. inițial doze mici: 1/2-1/4 din doza obișnuită.
• HTA + disfuncția ventriculului stâng 2. se întrerup medicația diuretică și dieta hiposodată
• HTA + post infarct de miocard inițială cu 2-3 zile înainte
• HTA +boli cardiovasculare periferice 3. asocierea IEC – diuretice se începe cu doze mici de
diuretic
• HTA + nefropatie diabetică
4. contraindicată asocierea cu diuretice
antialdosteronice → hiperpotasemie
Asocieri utile:
• Biterapie: IEC + diuretic tiazidic sau blocant al
canalelor de calciu •La bolnavii cu risc se monitorizează funcția renală și se
întrerupe tratamentul la diminuarea funcției renale.
• Triterapie: IEC + diuretic tiazidic sau blocant al
canalelor de calciu + beta-adrenolitic sau
simpatolitic central (cazuri severe)
 Indicaţiile terapeutice aprobate pentru IEC – ANMDM 2020
Substanţa activă HTA Insuficienţă cardiacă Post i.m (24 h), pacienţi
stabili, termen scurt
Captopril + + (congestivă) + (4 săpt.)
Enalapril + +
Fosinopril + + + (6 săpt.)
Perindopril + + -
Trandolapril + (uşoară sau moderată) - + (disfuncţie Vs post i.m)

Zofenopril + (uşoară sau moderată) + (cu sau fără simptome de i.c, la

care nu s-a administrat tratament
trombolitic))

Ramipril + + (simptomatică) + (prevenţie secundară la pacienţi

cu simptome de i.c debutată la
>48 h de la infarct)

Quinapril + +
Dobrecu D, Negreş S. Memomed 2020, Ed. Universitară, Bucureşti, 2020
Indicaţiile terapeutice aprobate pentru IEC – ANMDM 2020
Substanţa activă Prevenţia i.c la Nefropatia diabetică HTA+DZ 2 şi Prevenţia recurenţei Boală coronariană
pacienţi cu cu macroproteinurie nefropatie AVC la pacienţi cu stabilă pentru
disfuncţie Vs şi cu la pacienţii cu incipientă boală recucerea
FE scăzută diabet zaharat de tip cerebrovasculară evenomentelor CV
I la pacienţi cu i.m
sau revascularizare

Captopril + (FE≤ 40%) +

Enalapril + (FE 35%)

Fosinopril +

Perindopril + (asociat cu +
indapamid)
Dobrecu D, Negreş S. Memomed 2020, Ed. Universitară, Bucureşti, 2020
 Indicaţiile terapeutice aprobate pentru IEC – ANMDM 2020
Boală coronariană
stabilă pentru
recucerea Prevenţie CV (reducere mortalitate şi
Tratamentul afecţiunii renale
evenomentelor CV la morbiditate)
pacienţi cu i.m sau
revascularizare
Perindopril +
Ramipril Boală CV aterotrombotică DZ + cel puţin un NGD în stadiu NGD NG non D
manifestă: antecedente de factor de risc CV incipient, manifestă, manifestă,
boală coronariană, AVC, definită prin definită prin definită prin
boală vasculară periferică) prezenţa prezenţa prezenţa
microalbumin macroproteinu macroproteinu
uriei, riei la pacienţi riei ≥ 3 g pe zi
cu cel puţin un
factor de risc
cardiovascular

Dobrecu D, Negreş S. Memomed 2020, Ed. Universitară, Bucureşti, 2020

NGD- nefropatie glomerulară diabetică; NG non D-nefropatie glomerulară non diabetică

IEC – Interacţiuni medicamentoase

Asocieri contraindicate:
• Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate
negativ (dializa sau hemofiltrarea cu membrane din poliacrilonitril – risc înalt de reacţii
anafilactoide severe (se ia în considerare utilizarea altei membrane sau a altei clase de
anit HTA.
Asocieri contraindicate (captopril) sau prudenţă (alte IEC)
• Diuretice antialdosteronice (amilorid, spironolactonă, triamteren), săruri de potasiu: risc de
hiperpotasemie potenţial letală.
• Alte medicamente care cresc K: heparina, asocierea sulfametoxazol-trimetoprim,
ciclosporina, tacrolimus.
 IEC – Interacţiuni: asocieri care necesită prudenţă
POTENŢAREA EFECTULUI ANTIHIPERTENSIV
• Diuretice care reduc potasiul: risc de hipotensiune arterială bruscă şi/sau de insuficienţă
renală acută în caz de depleţie hidrosodată preexistentă.
• Baclofen: potenţarea efectului antihipertensiv (se recomandă supravegherea tensiunii
arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv).
• Antidepresive imipraminice şi neuroleptice: potenţarea efectului antihipertensiv şi creşterea
riscului de hipotensiune arterială ortostatică.
• Alfa-blocante cu utilizare în urologie (alfluzosin, doxazosin, prazosin, terazosin, tamsulosin):
majorarea efectului antihipertensiv, creşterea riscului de hipotensiune arterială ortostatică.
 IEC – Interacţiuni: asocieri care necesită prudenţă

REDUCEREA EFECTULUI ANTIHIPERTENSIV

• Glucocorticoizii pot diminua efectul antihipertensiv (prin retenţie hidrosalină).
• AINS - pot reduce efectul antihipertensiv.

POTEN AREA ALTOR EFECTE

• Insulină sau sulfamide antidiabetice: creşte riscul reacţiilor hipoglicemice.
• Se recomandă evitarea asocierii inhibitorilor enzimei de conversie cu medicamente
imunosupresoare (creşte riscul de neutropenie/agranulocitoză).
IEC – POTENŢAREA ALTOR EFECTE

Asocieri cu prudenţă
§ Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice: reacţii adverse
hematologice.
§ Inhibitori mTOR (temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin: risc crescut de
angioedem.
§ Estramustină, racecadotril: creşterea riscului de edem angioneurotic.
§ NB! Blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a IEC, BRA sau aliskiren
(inhibitor al reninei este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse: hTA,
hiperkaliemie, diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută).
IEC – sarcina şi alăptarea

• Expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) în

al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală
redusă, oligohidramnios (cantitate insuficienta de lichid amniotic in raport cu stadiul de
evoluție al sarcinii), osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă
renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie)

• SUNT CONTRAINDICAŢI ÎN TRIMESTRUL II ŞI III DE SARCINĂ.

• NU ESTE RECOMANDATĂ UTILIZAREA ÎN TRIMESTRUL I.
• NU ESTE RECOMANDATĂ UTILIZAREA LA FEMEI CARE ALĂPTEAZĂ.
 ATAGONIȘTI AT-1
RA:
EFECTE FARMACODINAMICE: • hTA
• Hiperpotasemie
• Scad funcția renală, stenoza bilaterală a
1) Rezultate prin blocarea receptorilor AT-1 din arterei renale
mușchii netezi vasculari, miocard, creier, rinichi, • Efect antiproliferativ și de reducere a creșterii
corticosuprarenala medulară: (!! Placenta are un număr mare de receptori
• Vasodilatație AT-2)
• Crește excreția de Na+/apă • !!!nu produc tuse
• Scade volemia • Edem angioneurotic, rar
• Hiperpotasemie
• Crește secreția de renină si angiotensină II Fter:
(mecanism de feed-back pozitiv) care • HTA
acționează pe receptorii AT-2 liberi • Insuficiența cardiacă
• Cazuri de tuse la IEC
2) Rezultate prin stimularea receptorilor AT-2 de
excesul de angiotensină II: •! eficiența clinică apare după 2-6 săptămâni de
• Efect antiproliferativ tratament.
 Sartani – indicații aprobate ANM 2020

Candesartan
Hipertensiune arterială primară la adulţi.
• D iniţială: 8 mg/se poate creşte la 16 mg, cu un maxim de 32 mg.
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Pentru
greutatea <50 Kg: 8 mg/zi; Pentru greutatea > 50 Kg: 8 mg/zi, dar se poate creşte la 16
mg/zi.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă funcţională sistolică

ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%): când inhibitorii enzimei
de conversie a angiotensinei (ECA) nu sunt toleraţi.
D iniţială 4 mg, se poate creşte la 32 mg (creşterea se face la 2 săptămâni.

ANMDMR. Atacand. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare octombrie 2017

 Sartani – indicații aprobate ANM 2020

Irbesartan
Olmesartan
Hipertensiune arterială esențială.
Hipertensiune arterială esențială.
• 150 mg/zi (se poate începe cu 75 mg/zi
la pacienţi cu hemodializă sau la cei • 40 mg/zi, se poate creşte la 80 mg/zi (la
peste 75 ani). intervale de 2 săptămâni)
Tratamentul afectării renale la pacienţii
adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet
zaharat de tip II. D iniţială 150 mg/zi, doza
optimă 300 mg/zi.

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20161114136265/anx_136265_ro.pdf
EMA. Aprovel. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare iunie 2020
 Sartani – indicații aprobate ANM 2020
ANMDMR. Lorista. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2014

Losartan
Hipertensiune arterială esenţială la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 18 ani.
§ D iniţială 50 mg/zi (efect maxim la 3-6 săptămâni), se poate creşte la 100 mg.

Tratamentul bolii renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat tip 2, cu
proteinurie ≥0,5 g/zi.
§ D iniţială 50 mg/zi (efect maxim la 3-6 săptămâni), se poate creşte la 100 mg.

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţii adulţi cu fracție de ejecție ventriculară ≤40 % şi
stabilizaţi clinic, atunci când tratamentul cu IECA nu mai este considerat adecvat din cauza reacţiilor
adverse (tuse) sau contraindicațiilor.
§ D iniţială 12,5 mg/zi, se creşte săptămânal la 50 mg/zi, 100 mg/zi, maxim 150 mg.

Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţii adulţi hipertensivi cu hipertrofie

ventriculară stângă, documentată prin ECG.
§ D iniţială 50 mg/zi (efect maxim la 3-6 săptămâni), se poate creşte la 100 mg.
 Sartani – indicații aprobate ANM 2020

Telmisartan
Hipertensiune arterială esențială.
§ D iniţială 40 mg/zi (pentru unii pacienţi este suficient 20 mg/zi). Se poate creşte la 80
mg/zi.
Prevenţie cardiovasculară, pentru reducerea morbidităţii cardiovasculare la pacienţii
adulţi cu:
• boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală cardiacă
coronariană, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică) sau
• diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor ţintă
§ Doza: 80 mg/zi.

EMA. Micardis. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare septembrie 2018

 Sartani – indicații aprobate ANM 2020
Valsartan
Hipertensiune arterială la adulți și copii peste 6 ani.
• Doza iniţială 80 mg. Se poate creşte la 160 mg, până la un maxim de 320 mg/zi.
Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică
sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct miocardic recent.
• Tratamentul se începe la 12 ore cu 20 mg x 2/zi. Se creşte la 40 - 80 - 160 mg x 2/zi.
Insuficiență cardiacă simptomatică:
• când IECA nu sunt tolerați sau
• la pacienți care nu tolerează beta-blocantele, ca terapie adjuvantă la IECA când
antagoniştii aldosteronului nu pot fi utilizaţi
• Doza iniţială: 40 mg x 2/zi. Se creşte la 80 – 160 mg x 2/zi la intervale de 2 săptămâni.

ANMDMR. Diovan. Rezumatul caracteristicilor produsului. Ultima actualizare noiembrie 2019

MEDICAŢIA ANTIANGINOASĂ
 ANGINA PECTORALĂ - Baze fiziopatologice

Debit cardiac = Debit bătaie x frecvență cardiacă:

•70mL sânge/bătaie x 70 b/min=4900ml sânge/min
•Debitul coronarian de repaus ≈ 5% x D cardiac (250 ml sânge/min)
•Debitul coronarian de efort ≈ 1,5 l sânge/min

Boala coronariană = scăderea lumenului arterelor cu scăderea oxigenării inimii.

Cauze:
•Obstrucție coronariană datorată formării plăcilor de aterom
•Spasm coronarian
•Disfuncție endotelială vasculară caracterizată prin scăderea EDRF (NO)
•Dereglări ale metabolismului adenozinei (neuromediator care se eliberează în caz de ischemie cardiacă și
produce coronarodilatație)
CARDIOPATIA ISCHEMICĂ
= consecința dezechilibrului dintre nevoia inimii de sânge cu oxigen și aport scăzut prin arterele coronare.
Simptome în angina pectorală:
•durere precordială sub formă de gheară, arsură sau înțepătură,
•crizele se agravează la efort,
•crizele cedează în repaus sau la administrarea de nitroglicerină sublingual

Forme clinice de angină:

• Angina cronică stabilă datorată plăcilor de aterom
• Angina vasospastică (angină Printzmetal, datorată spasmului coronarian)
• Angina instabilă datorată obstrucției trombotice coronariene, prin ruperea
plăcilor de aterom și spasm

2. Infarctul de miocard
•datorat obstrucției complete a arterelor coronare avand drept consecință
necrozarea unei părți din miocard
•rata de supraviețuire depinde de mărimea arterei coronare și teritoriul afectat.

https://www.cardiocenter.ro/afectiuni-cardiovasculare/infarctul-miocardic/
 Medicamentele antianginoase
= substanțe ce refac echilibrul dintre nevoia de sânge cu oxigen a inimii și aportul prin arterele coronare.
Clasificare după mecanismul de acțiune (I)

I. Substanțe care cresc aportul de sânge oxigenat

prin arterele coronare = Coronarodilatatoare
1. Nitrați organici 3. BCC:
• Isosorbid mononitrat § dihidropiridinice (tip nifedipină):
• Isosorbid dinitrat • produc vasodilatație sistemică și coronarodilatație
• Nitroglicerina • benzotiazepine (tip diltiazem):
• Coronarodilatație + reducerea travaliului cardiac
• Pentaeritril tetranitrat

2. Analogi structurali (clasa sidnonimine): 4. Vasodilatatoare cu mecanism mixt (blocant al

• Molsidomin canalelor de potasiu și vasodilatator musculotrop):
• Nicorandil
 Clasificare după mecanismul de acțiune (II)

II. Substanțe care scad nevoia de sânge

oxigenat
1. Beta-adrenolitice 2. BCC:
• Nebivolol § benzotiazepine (tip diltiazem):
• Celiprolol • Coronarodilatație + reducerea travaliului cardiac
• Betaxolol
• Propranolol
3. Substanțe care inhibă curentul tardiv de sodiu în celula
Mecanism: miocardică:
• Scad frecvența cardiacă și forța de • Ranolazina
contracție a miocardului → scad
4. Substanțe care inhibă curentul If din nodul sinoatrial:
travaliul cardiac
• Ivabradina
• Antagonizează efectele
catecolaminelor la nivelul inimii
 Clasificare după mecanismul de acțiune (II)

III. Substanțe cu mecanisme diverse IV. Alte medicamente utilizate în cardiopatia

1. Substanțe care inhibă recaptarea adenozinei: ischemică:
• Dipiridamol
1. Antiagregante plachetare:
• Lidoflazină
• Acid acetilsalicilic
2. Substanțe care cresc AMPc și scad calciul necesar contracției • Clopidogrel
vasculare și miocardice: • Prasugrel
• Dipiridamol • Ticagrelor
2. Anticoagulante naturale:
3. Substanțe care blochează canalele de potasiu și cresc perioada • Heparină
refractară a micardului • Heparine fracționate
• Amiodaronă:
3. Hipolipemiante:
4. Substanțe care împiedică citoliza membranelor celulare: • Statine
• Trimetazidina • Fibrați
FARMACOTERAPIA ANGINEI PECTORALE
A. Regim igieno-dietetic (înlăturarea factorilor de risc)
În cazuri severe (obstrucția canalului comun):
• Combaterea dislipidemiei
• Renunțarea la fumat • bypass coronarian
• Reducerea greutății corporale • angioplastie coronariană
• Exerciții fizice ușoare 2. Angina vasospastică
B. Tratamentul medicamentos în funcție de forma clinică de angină • Nitrați
1. Angina cronica stabilă: • BCC
Terapia depinde de severitatea crizelor:
3. Sindroame coronariene acute ( angina instabilă cu episoade
•Monoterapie ischemice recurente, infarct de miocard fără denivelarea segmentului
• Nitrați: mai ales la efort ST → infarct nonQ)
•Biterapie: • Repaus cu monitorizare EKG
• Nitrat + beta-adrenolitice • Nitrați iv
• Asociere benefică:
• Coronarodilatație și reducerea travaliului cardiac • Oxigenoterapie
• Nitrații combat spasmul coronarian rezultat din • Beta-adrenolitice sau BCC ± morfină
blocarea receptorilor beta-2 din arterele coronare
de către beta-adrenoliticele neselective sau
selective la doze mari
• Beta-adrenoliticele combat tahicardia reflexă
produsă de nitrați
• Nitrat + BCC (diltiazem/verapamil)
•Triterapie
• Nitrat + beta-adrenolitice + BCC (dihidropiridine)
 NITRAȚII (I) Fcin:
•Liposolubilitate crescută și se absorb ușor prin:
Esteri ai acidului nitric sau nitros cu polialcooli • Mucoasa digestivă
Clasificare: • Mucoasa sublinguală
• Piele
• Lichide:
• Nitroglicerina •Biotransformare hepatică cu enzima nitrat reductaza (dependentă
de glutation) în două etape:
• Solide • reacții de fază I: metaboliți activi de nitrat + nitrit anorganic;
• Isosorbid mononitrat • reacții de fază II: glucuronoconjugați inactivi și hidrosolubili,
• Isosorbid dinitrat cu eliminare renală;
• Pentaeritril tetranitrat •Biotransformarea depinde de compus și calea de administrare și
poate duce la diferențe mari de biodisponibilitate în cazul administrării
pe căi diferite.
!!!! sunt substanțe explozive → manipularea se face: • Ex. nitroglicerina
• Oral: 1% (prim pasaj hepatic)
• Lichide: alcool (sol 1%)
• Sublingual: 40% (difuziune simpla si ocolește primul
• Solide: lactoza (pulberi 20%) pasaj hepatic)
• Percutanat: 72% (absorbția e mai lenta si concentrația
activă se menține un timp mai lung)
Nitrați – mecanism de acțiune Nitrat organic

• Nitrații organici sunt metabolizați la derivați R-NO2

activi: tionitriți sau S-nitrozotioli, care
ulterior formează NO.
• No stimulează guanilat ciclaza care
transformă GTP în GMPc.
NO S-nitrozo-tiol
• GMPc scade calciul necesar contracție și
în acest fel produce relaxarea vaselor GC
coronare. GMPc
GTP
 NITRAȚII (III)
Farmacotoxicologie și contraindicații:
RA sunt majoritatea efecte secundare:
(i) Efecte secundare
•Cefalee cu caracter pulsatil datorată vasodilatației
cerebrale și creșterii presiunii intracraniene
•Dureri ale globilor oculari datorate dilatației retiniene
și creșterii presiunii intraoculare
•Congestie cutanată datorată vasodilatației în
jumătatea superioară a corpului
•hTA ortostatică cu lipotimie (leșin)
•Tahicardie reflexă
•Methemoglobinemie
(ii) Alte efecte
•Tahifilaxie:
• Scăderea efectului antianginos datorita epuizării
grupelor tiolice si scăderii formării de metaboliți activi
• Scăderea efectului e totală după aprox. 2 luni de
tratament cu administrări mai mult de 3 x/zi
• !!!Este reversibilă la după oprirea tratamentului în 7-
10 zile
• !!!! Nu este încrucișată cu alte medicamente care se
biotranformă hepatic ca molsidomin sau nitroprusiat
de sodiu
•Hipersensibilitate la nitrați, care apare la doze obișnuite
administrate sublingual, fiind caracterizată de:
• hTA
• colaps
• bradicardie
• stop cardiac
NITRAȚII (IV)
Farmacografie:
Exista 2 categorii de preparate, pentru:
CI:
•Efect rapid: cu latență și durată scurtă de acțiune:
•HTA intracraniană • Nitroglicerina, isosorbid dinitrat:
•Glaucom • Soluție, spray, comprimate sublinguale
•Hipersensibilizare • L= 2-5 min
•Asociere cu sildenafil • D= 40 min
• Nitroglicerină perfuzie iv:
• Soluție 1-5 mg/ml
Farmacoterapie: • În etanol 77% și diluată la administrare în glucoză 5%
•În toate formele de angină, fiind administrați atât •Trament de fond:
în crize cât și profilactic înaintea unor eforturi • Comprimate retard sau cu eliberare obișnuită:
•Pot fi indicați și în insuficiența cardiacă pentru • Nitroglicerina, isosorbid mononitrat, isosorbid dinitrat
acțiunea vasodilatatoare • STT
• Nitroglicerină 25, 50 mg, care elibereaza 10 mg
nitroglicerină/24 de ore.
 MOLSIDOMIN BCC-DILTIAZEM
Fcin:
Biodisponibilitate orală crescută
Biodisponibilitate oral Biotransformare
• 100% • Hepatică
• efect nesemnificativ al primului pasaj hepatic • Metabolit activ O-dezacetil diltiazem
Interacțiuni medicamentoase (a se vedea anterior)
Biotransformare Fdin:
• metaboliți activi azotnitrozaminoacetonitril cu • Deprimă miocardul contractil și excitoconductor
efect coronarodilatator • Produce coronarodilatație
• Biotransformarea nu este tiol-dependentă IT:
Doze: Antianginos:
• angină vasospastică
• 2mg x 2/zi • angină cronică stabilă
Antiaritmic:
• tahiaritmii supraventriculare
Doze:
• 30-90mg/zi
CI:
• Bloc atrioventricular grad 1-3
• Insuficiență cardiacă
• Asociere cu beta-adrenolitice
Alte medicamente antianginoase
deschis
inchis inchis

IVABRADINA 0 mV D RR
inchis
deschis
inchis
Ivabradina
-40 mV

-70 mV

0 mV Influx de Na
Depolarizare lentă diastolică Mecanism: Inhibitia curentului If din nodul sinoatrial reduce
și Ca
depolarizarea lenta diastolica si scade frecventa cardiaca sinusala
-40 mV

-70 mV

Indicații: tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la

adulţi cu boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă
Depolarizarea lentă diastolică stă la baza automatismului cardiac
≥ 70 b/min.
Este indicată:
- la adul i care au intoleran sau contraindica ie la beta-blocante
- în asociere cu beta-blocante la pacien i insuficient controla i cu o
doz optim de beta-blocant.
Posologie: 7,5 mg x 2 ori/zi
 IVABRADINA
Contraindicații:
Reacţii adverse frecvente și foarte frecvente: - Frecvenţa cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi
§Tulburări vizuale: fosfene (fenomene luminoase), vedere încețoșată pe minut înaintea începerii tratamentului;
§SNC: cefalee (mai ales în prima lună de tratament), ameţeală (legată de - Şoc cardiogen;
bradicardie) - Infarct miocardic acut;
§Cardiovasculare (bloc AV de gradul 1 (prelungirea intervalului PQ pe ECG), - Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg);
extrasistole ventriculare, fibrilație atrială) - Insuficienţă hepatică severă;
- Bloc sino-atrial;
Precauţii: - Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă;
§Vârsta >75 ani - Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă
§Insuficienţă renală severă impusă exclusiv de pacemaker);
- Angină pectorală instabilă;
- Bloc AV gradul 3;
- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care
Asocieri contraindicate: nu utilizează măsuri de contracepţie adecvate.
§ Inhibitori puternici ai CYP3A4: antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină
per os, josamicină, telitromicină); azoli antifungici (itraconazol); inhibitori de
protează HIV (nelfinavir, ritonavir); nefazodonă.
§ Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu
proprietăți de reducere a frecvenței cardiace.
 Mecanisme de acțiune:
• Împiedică beta oxidarea acizilor graşi prin
Trimetazidina blocarea 3 cetoacil CoA tiolaza;
Trimetazidina, medicament cu acțiune • Creşterea oxidării glucozei în celula ischemică
metabolică, protejează de ischemie prin creşterea (necesită un consum mai mic de oxigen comparativ
cu oxidarea acizilor graşi);
metabolismului glucozei în raport cu cel al acizilor graşi.
Mecanismul de acţiune al trimetazidinei este • Reduce efectele ischemiei miocardice:
determinat în parte de efectul său asupra metabolismului - Limitează acidoza intracelulară;
celular: prin reducerea oxidării acizilor graşi favorizează - Împiedică citoliza şi distrugerea membranelor
celulare de către radicalii liberi;
oxidarea glucozei, care îmbunătăţeşte utilizarea rezervelor
energetice ale celulelor în eventualitatea producerii Reacții adverse: Contraindicații:
ischemiei. §Disconfort gastric §Alergie
Nu are niciun efect hemodinamic asupra presiunii §Greaţă §Boala Parkinson
sanguine sau a frecvenţei cardiace. §Cefalee §Tremor şi tulburări de mişcare
§Tulburări de mişcare §Insuficienţă renală severă

Indicații: Tratamentul simptomatic al pacienţilor

adulţi cu angină pectorală stabilă, ca terapie adăugată la Posologie:
antianginoasele de primă linie la pacienți insuficient §20 mg x 3/zi;
controlați terapeutic, sau cu intoleranță la tratamente §Insuficiență renală (Clearance creatinină: 30-60 ml/min): 20
antianginoase de primă linie. mg x 2/zi
 Nicorandil
Mecanism de acțiune:
Ester al nicotinamidei cu mecanism dublu vasodilatator:
• Deschiderea canalelor de potasiu cu relaxare arterială și venoasă;
• Relaxare vasculară prin componenta nitrat;
• Are efect direct asupra arterelor coronariene, atât asupra
segmentelor normale, cât şi a celor stenozate, fără să determine
apariţia unui fenomen de furt coronarian;.

Indicații:
La adulți pentru tratamentul Posologie: 10 - 20 mg x 2 ori/zi. La pacienţii cu predispoziţie
simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală deosebită pentru apariţia cefaleei, se poate utiliza o doză iniţială
cronică stabilă, care nu sunt controlaţi în mod mai mică, de 5 mg, administrată de două ori pe zi.
adecvat sau prezintă o contraindicaţie sau
intoleranţă la tratamentele antianginoase de !!! Marea Britanie, 2016 –
atenționare privind limitarea utilizării
primă linie (cum sunt blocantele beta-
ulcerații gastro-intestinale
adrenergice şi/sau blocantele canalelor de
calciu).
 Nicorandil
Reacții adverse frecvente:
Interacțiuni medicamentoase:
§Cefalee
Asocieri contraindicate:
§Roşeaţă
§ Inhibitorii de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil,
§Ameţeală, slăbiciune
vardenafil, avanafil)– apare hipotensiune arterială severă.
§Greaţă
§ Stimulator al GCs (guanilat ciclaza solubilă): riociguat –
§Hipotensiune
hipotensiune severă.
§Ulceraţii gastrointestinale, orale, anale

!!! Marea Britanie, 2016 –

atenționare privind limitarea Interacțiuni medicamentoase cu risc ridicat de reacții
utilizării ulcerații gastro- adverse:
intestinale. § risc de hTA la asociere cu: antihipertensive, medicamente
care scad TA: vasodilatatoare, antidepresive triciclice,
alcool etilic);
§ Risc de ulcerații gastrointestinale la asociere cu AIS,
AINS.
 Ischemie

Ranolazina - 500-2000 mg/zi Ranolazina

• Mecanism de acţiune: Ischemie

• Incomplet cunoscut;
• inhibarea curentului tardiv de sodiu din celulele cardiace (reduce Contracția mușchiului cardiac
acumularea intracelulară de sodiu şi, ca urmare, scade Crește calciul intracelular
supraîncărcarea intracelulară cu calciu);
• prin efectul de scădere a curentului tardiv de sodiu, reduce
dezechilibrul ionic intracelular din timpul ischemie;
• reducerea supraîncărcării intracelulare cu calciu îmbunătățește
relaxarea miocardică şi scade rigiditatea diastolică a ventriculului
stâng (scurtează intervalului QT);

Reacţii adverse: Interacţiuni medicamentoase:

§Ameţeală §Substraturi CYP450: digoxină, simvastatin, ciclosporină;
§Constipaţie §Medicamentele care prelungesc QT;
§Greaţă
§Alungirea QT