MEDICAIA SISTEMULUI

EXTRAPIRAMIDAL

Boala Parkinson
Boala Parkinson este o

tulburare caraterizat prin:

Tremuraturi
Rigiditatea

muchilor skeletali
Bradikinesia (iniiere dificil a
micrilor)

Subtipuri de boala
Parkinson
Boala Parkinson idiopatic
Primar (cauz necunoscut)
Parkinsonism Secundar (cauze
cunoscute) medicamente, atacuri
ischemice, traumatisme
Familial (origine genetic)

Starea hypodopaminergicsubclinic
- pierderea a 80-90% din neuronii DA
inainte de prezena simptomelor (aprox
20 ani)
Pierderea neuronilor DA din
ganglionii bazali diminuarea
stimulilor dopaminergici ctre Striatum
Distrugerea neuronilor in Substantia
Nigra (Pars Compacta) i a tracturile
Nigrostriatale
Sistemul DA A9

Scderea coninutului de DA in aria

motorie extrapiramidal din ganglionii basali
Caudate i putamen

Pathology of Parkinsons Disease

Midbrain
(substantianigra
nigra)
Midbrain(substantia
Midbrain (substantia nigra)

Substantia Nigra, Normal. Pigment

Loss Is Seen In Parkinson's Diseas
e

 Prevalence
- 1 % din Populaia Adult de 65 ani
10% populaie de 60 i mai n vrsta
pot fi nediagnosticai n stadii precoce
a bolii
La femei prevalena este de 1 mai
mare

Cauze frecvente
Atacuri ischemice tranzitorii (AIT)
Leziuni ale creierului
Medicamente

Simptome Cardinale
Bradykinesia miscri lente
i dificile
Rigiditate Muscular
tremor
In timpul micrilor voluntare
Afectarea posturii

Posture disturbance in
Parkinsons disease

Simptome Secundare
Demen
Deficit visuospatial, tulburri de
atenie i dificulti ale funciilor de
execuie
Anxietate
Tulburri de somn
Disfuncii sexuale
tulburri de termoreglare

Sites of Action of
Parkinsons Disease Drugs

Tratamentul medicamentos al
bolii Parkinson
Medicamente care substituie dopamina (ex. levodopa,
in mod obinuit utilizat concomitent cu inhibitori ai
dopa decarboxylazei, ex. Carbidopa, benserazida)
Medicamente care mimeaz aciunea dopaminei (ex.
bromocriptina, pergolide, ropinirole)
Inhibitorii de MAO-B (ex. selegiline)
Medicamente care elibereaz dopamina (ex.
amantadine)
Anticolinerice (ex. trihexifenidil)
Inhibitorii de COMT - Entacapone (Comtan), Tolcapone
(Tasmar)

Levodopa (L-dopa)
Rmne cel mai eficient medicament n
Boala Parkinson
Utilizat din 1960
Traverseaz activ bariera digestiv i
hematoencefalic
Este rapid decarboxilat la dopamine in
periferie
Stimularea pulsatil a receptorilor
(datorit T1/2 scurt) implica pe termen lung
complicaii motorii

Levodopa (L-dopa)
Rapid absorbit oral 95%
transformat n DA n plasm
DA nu traverseaz BHE
L-dopa este precursor care
traverseaz BHE prin transport
active (5%)
Cel mai eficient tratament n
prezent

Probleme legate de
tratamentul cu L-Dopa

Creterea nivelelor de DA in
periferie poate cauza greuri
inhibarea L-dopa de ctre dopa

decarboxylaz care o
transform n DA

Carbidopa, Benserazide
inhib Periferic decarboxylaza
Combinaia Carbidopa/ levodopa
reduce cu aprox 75% cantitatea
necesar de L-Dopa pentru
realizarea nivelelor terapeutice

Probleme legate de
trataemntul cu L-Dopa

Chiar i n combinaie cu carbidopa, o

cantitate mare de L-Dopa este convertit
de ctre COMT (in tractul GI i fical) la un
metabolit inactiv
Recent au fost introdui in terapia
standard inhibitori ai COMT periferice
Talcapone i Entacapone
T1/2 crescut prelungesc efectul LDopa
Cteva cazuri de toxicitate hepatic
au fost atribuiteTalcaponei (1998)
i Entacapone (2000)

L-dopa efecte adverse

micri anormale involuntare dup 3-4 luni de
tratament.
distonii
fluctuaii ale efectului
tulburri psihice (halucinaii, comaruri, anxietate,
delir, stri maniacale sau depresive)
acatisie
insomnie, excitaii sexuale (efecte diencefalice)
greuri, hipotensiune (datorit dopaminei
extracerebrale)

Limite ale tratamentului

cu
L-dopa
Devine din ce in ce mai ineficienta pe msura
ce timpul trece
Efectul de on-off/ wearing off e
intre1-5 ani pacienii tratati cu L-dopa
devin treptat non-responsivi
Determin iniial hipermotilitate, apoi
hipomotilitate si apoi lipsa motilitii
(akinesia)
Creterea dozelor sau creterea ritmului de
administrare determin miscri
necontrolate (dyskinesias) i tulburri
psihice.
Efectul de On-off este legat , posibil, de
incapacitatea neuronilor de a sintetiza i
stoca DA

Agonitii dopaminergici
leag postsinaptic de neuronul din
ganglionii bazali
Se folosesc in stadiile precoce sau tardive
indicat n parkinsonism, hiperprolactinemie

Bromocriptine (1978) i Pergolide

(1989)
Derivai ai acidului lysergic, cu
structur similar DA
Afinitate pentru receptorii D2
(Inhibitori)

DA Receptor Agonists

Pramipexole, and Ropinirole (1997)

Afinitate pentru receptorii D2, D3 (Inhibitori)

agonist dopaminergic, non-ergolinic stimuleaz receptorii dopaminergici striatali
indicat ca monoterapie/asociat cu levodopa
n boala Parkinson
Mult mai siguri decit agoniii vechi
T1/2 mai prelungit explic efectul redus de
on-off
Efecte adverse:
rar dischinezie
halucinaii
hipotensiune
tulburri circulatorii cutanate favorizate de frig
Crete sensibilitatea receptorilor DA (sensitization) tratament
de durata

Eliberatorii de dopamina
AMANTADINE

Stimuleaz eliberarea dopaminei din

depozitele din terminaiile nervilor
Reduce recaptarea dopaminei eliberaete
n spaiul sinaptic
stimuleaz receptorii dopaminergici,
blocheaz receptorii NMDA
Este indicat n:
bolii Parkinson
profilaxia i tratamentul infeciilor virale cu v.
Influentza tip A.
Nevralgia postherpetic

Bine absorbit din intestin

T1/2 variabil
Excretat nemetabolizat prin rinichi

Eliberatorii de dopamina
AMANTADINE
Efecte adverse
insomnie
ameeli
ataxie
scderea reflectivitii
creterea TGO serice
edeme declive
convulsii
confuzie

INHIBITORII SELECTIVI AI
MONOAMINO OXIDASA B
SELEGILINA
Inhib selectiv MAO-B (afinitate pentru
neuronii DA responsabil pentru
degradarea intraneuronala a DA
Prelungete durata de aciunii L-dopa i
permite reducerea dozelor Ldopa la 1/3
Indicat la pacienii tineri, nou
diagnosticai
Reduc progesia bolii i ntrzie
introducerea L-Dopa n terapie

INHIBITORII SELECTIVI AI
MONOAMINO OXIDASA B
SELEGILINE
Complet absorbit din intestin
T1/2 scurt
Metabolizat la cva produi, inclusiv
amphetamina i methamphetamina
Efecte adverse:
Greuri tranzitorii
ameelir
Agitaie, confusizie, halucinaii (amphetamina)

INHIBITORI AI CATECOL O
METHYL TRANSFERAZEI
ENTACAPONE
COMT responsabil de degradarea a 1030% din levodopa
Inhibiarea COMT combinat cu inhibitorii
de dopamin decarboxylaz dubleaz
T1/2 a levodopa
nu traverseaz BHE
Este rapid absorbit din intestin
Metabolizat n ficat
Are T1/2 scurt
Efecte adverse: greuri, diaree,
halucianii, dyskinesia

Anticolinergice
TRIHEXIPHENIDYL
ORPHENADRYL
PROCYCLIDINE
Blocheaz receptorii centrali muscarinici
reface balana ntre activitatea
cholinergic i dopaminergic
Are efecte reduse pe bradikinesie
Mai puin eficiente dect levodopa pentru
tratamentul tremorului i rigiditii
Medicaie de elecie n
pseudoparkinsonism

Anticolinergice
Farmacocinetic
Absorbie digestiv moderat
Cele mai multe sunt supuse
puternic efectului primului pasaj
hepatic i au un T1/2 intermediar
Liposolubilitatea crescut le
permite travesarea BHE
Efecte adverse:
somnolen
confuzie mental
halucinaii

MIORELAXANTE
SPASTICITATEA tonus muscular crescut i
sustinut asociat adesea cu reflexe accentuate
Creterea tonusului muscular poate fi consecina
unei activiti reflexe spinale continui n
absena stimulilor inhibitori din cortexul
motor accidente cerebrale (stroke) sau scleroz
multipl
Adesea asociat cu limitarea micrilor
voluntare partial sau complet i poate
produce durere si contractura deformant
Locul primar al aciunii medicamentelor
miorelaxante:
Reflexele spinal
Eliberarea Ca++ din fibrele musculare

MIORELAXANTE
Diazepamul, Clonazepamul i alte
benzodiazepine
au efect puternic miorelaxante, n special
asupra musculaturii flexorilor
faciliteaz deschiderii canalelor de Cl- GABA
dependent)
Clonazepamul d efecte relaxante la doze
nesedative
Benzodiazepinele acioneaz pe mecanismele
reticulate de reglare a tonusului muscular i mai
puin asupra interneuronilor spinali.
Efecte adverse: sedare

MIORELAXANTE
BACLOFEN
hiperpolarizeaz fibrele nervoase
aferente primare
acioneaz ca agonist al receptorilor
GABA-B. Exist ipoteza c aceti
receptori pot avea o funcie inhibitorie
presinaptic, probabil prin scderea
influxului calcic, reducnd eliberarea
transmitorilor excitatori att la nivelul
creierului, ct i mduvei spinrii.
inhib eliberarea substanei P n
mduva spinrii scade durerea la
pacienii cu spasticitate

MIORELAXANTE
BACLOFEN
Baclofenul are i efect sedativ dar de
intensitate mai mic dect al diazepamului.
Absorbia este foarte bun n cazul
administrrii orale
prezint un timp de njumtire de 3-4 ore.
Efecte adverse:
somnolen,
creterea frecvenei crizelor convulsive la epileptici
halucinatii
cefalee
confuzie
ameeli

MIORELAXANTE
DANTROLENE
scade fora de contracie a musculaturii
striate:
interfer cu reacii interpuse ntre
depolarizarea membranei (fenomen
electric) i depolarizarea fibrelor de actin i
miozin (fenomen mecanic)
scade eliberarea calciului din reticulul
endoplasmatic

MIORELAXANTE
DANTROLENE
Indicaii:

Dantrolenul scade spasticitatea musculaturii

paralizate la bolnavi cu leziuni ale cilor
piramidale (hemiplegii, scleroz n placi,
etc.).
Este indicat n terapia de urgen a
sindromului de hipertermie malign
postanestezie general la persoanele cu
defect genetic (lezarea capacitii reticulului
endoplasmatic de a sechestra calciul).
Bolnavul prezint o contractur puternic a
musculatrurii striate cu producerea n exces
de acid lactic i hipertermie.

MIORELAXANTE
DANTROLENE
Farmacocinetic
bine absorbite din intestin
Poate fi administrata i intravenos
Este metabolizata n ficat
T1/2 variabil
Efecte adverse:
- ameeli, stare de ru, hepatit
toxic, diaree

MIORELAXANTE
TIZANIDINE
congener al clonidinei, este un agonist
alfa 2 adrenergic care determin o
reducere a eliberrii aminoacizilor
excitatori la nivel spinal, respectiv o
inhibiie presinaptic a neuronilor motori.
De asemenea, efectul miorelaxant al
tizanidinei poate fi datorat inhibrii
receptorilor imidazolinici.

MIORELAXANTE
TIZANIDINE
efectul tizanidinei este att la nivel spinal
ct i supraspinal; inhib cile
noradredrenergice descendente; inhib cile
polisinaptice.
are efecte reduse hipotensive.
este bine absorbit intestinal,
este supus intens efectului primului pasaj
hepatic. Are un timp de njumtire scurt.
Efecte adverse: uscaciune a gurii, ameeli,
oboseala, ameeli