Nitratii organici

Nitratii organici sunt esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos.

Nitroglicerina poate fi considerata prototipul acestei grope de medicamente.
De~i este utilizata industrial pentru fabricarea dinamitei, preparatele de
nitroglicerina utilizate terapeutic nu sunt explozive.
Nitratii sunt medicamente real eficace in tratamentul anginei pectorale.
Administrati in timpul crizei 0 opresc in mod caracteristic. In angina pectorala
de efort, administrati inaintea efortului declan~ator, impiedica aparitia crizei.
Administrati pe tennen lung scad frecventa de aparitie a crizelor anginoase,
uneori pana la disparitia lor completa.
Eficacitatea nitratilor in angina pectoral a este datorata efectului lor
vasodilatator. In angina pectorala vasospastic a actioneaza prin inlaturarea
spasmului coronar ~i prevenirea aparitiei lui. In angina de efort actioneaza prin
venodilatatie sistemica, cu sciiderea consecutiva a muncii inimii. In ambele
tipuri de angina pectoral a trebuie sa intervina favorabil imbunatatirea globala
a irigatiei miocardice, descrisa mai sus.
Mecanismul prin care se produce vasodilatatia consta in eliberarea de
oxid nitric (NO) din molecula nitratilor. Pentru a elibera NO nitratii se fixeaza
la nivel celular de unele grupari tiolice, realizand nitrozo-tioli, din care ulterior
se elibereaza NO. Tinand seama de acest mecanism de actiune, se poate
considera cii in angina produsa ca urmare a disfunctiei endoteliale nitratii se
apropie de caracteristicile unei medicatii substitutive. NO stimuleaza guanilat
357
ciclaza ~i intensifidi producerea de guanozinmonofosfat ciclic (GMPc).
GMPc comanda procesele de defosforilare a complexului actomiozinic ~i
favorizeaza astfel relaxarea musculara. Sensibilitatea mare a mu~chiului neted
vascular fata de aetiunea relaxanta a nitratilor pare sa tin a de disponibilul
mare de grupari tiol de la acest nivel, respectiv de rata mare de conversie a
nitratilor in NO. Numarul de grupari tiol este, insa, finit, astfel incat
administrarea unor cantitati mari de nitrati la intervale scurte le satureaza.
Aceasta face imposibila eliberarea de noi molecule de NO, instalandu-se in
acest fel un fenomen de toleranta la nitrali. Aceasta are, insa, unele
particularitati: apare foarte repede (de indata ce s-au ocupat toate gruparile
tiol), dispare foarte repede (de indata ce nitratul s-a eliminat ~i a eliberat
gruparile tiol) ~i se instaleaza numai in cazul nitratilor cu durata lung a de
actiune (nitratii care dispar repede din organism nu au cum sa mentina gruparile
tiol ocupate). Toleranla este incruci~ata pentru toti nitratii. Molsidomina
elibereaza NO printr-un alt mecanism, independent de gruparile tiol.
Din punct de vedere farmacocinetic, nitratii fiind substante foarte
liposolubile, se absorb foarte bine, indiferent de calea de administrare - oral,
sublingual, transdermic. Se elimina din organism prin metabolizare hepatica.
Dozele mici de nitrati sunt complet metabolizate la prima trecere prin fical.
Aceasta face ca dozele mici de nitrati sa fie complet inactive dad se
administreaza pe cale orala. Daea se administreaza pe 0 cale care
scurtcircuiteaza circulatia hepatica sunt activi, dar persista foarte putina vreme
in organism, fiind complet metabolizati dupa ce sangele a trecut 0 singura
data prin fical. In cazul administrarii sublinguale durata efectului este de
ordinul minute lor. In cazul administrarii intravenoase, durata efectului este
aproximativ egala cu durata perfuziei. In cazul administrarii transdermice,
durata efectului este aproximativ egala cu timpul cat dispozitivul trans dermic
a fost mentinut pe piele. Capacitatea ficatului de a metaboliza nitratii este
limitata ~i poate fi depa~ita dad se administreaza doze mari de nitrati. Aceste
doze mari administrate pe cale orala sunt active ca antianginoase ~i persista
in organism un timp relativ indelungat (4-6 ore). Sub aceasta forma nitratii se
utilizeaza ca tratament de fond al anginei pectorale. Aceste doze mari nu
trebuie administrate, insa, pe cale sublinguala.
Nitratii sunt medicamente relativ bine suportate. Principalele lor reactii
adverse sunt datorate vasodilatatiei. Cea mai frecventa reactie adversa este
cefaleea. De obicei este de mica intensitate ~i dispare dupa 1-2 saptamani de
tratament, prin obi~nuinta bolnavului cu medicamentul. Uneori, insa, cefaleea
este foarte intensa, cu caracter pulsatil ~i aspect migrenoid. Cefaleea este 0
reactie adversa de tip toxic, deci dependenta de doza. Exista situatii in care
sdderea dozei de nitrat face sa nu mai apara cefalee, de~i efectul antianginos
se mentine. Alte reactii adverse sunt mai rare ~i constau in inro~irea
tegumentelor, tahicardie, palpitalii, scaderea tensiunii arteriale. De obicei
sunt tranzitorii ~i apar numai la inceputul tratamentului. Scaderea tensiunii
358
arteriale poate fi importanta in cazul administrarii intravenoase a nitroglicerinei.
Toleranta la nitrati poate fi considerata, de aseme~~a, 0 reaetie adversa la
nitrati. Avand in vedere caracterele acestei tolerante, ea poate fi evitata prin
a~a-numita administrare asimetridi a nitratilor: dimineata ~i la pranz, sau la
pranz ~i seara.
Nitratii organici se utilizeaza sub fonna de preparate pentru absorbtie
prin mueoasa buealii (tablete sublinguale sau pentru mesteeat, spray-uri),
preparate pentru administrare orala (comprimate, capsule obi~nuite sau retard),
preparate topice pentru administrare transdermicii ~i solutii pentru administrare
intravenoasa. Se utilizeaza in tratamentul de fond al anginei pectorale clasiee
(aterosclerotice), al anginei vasospastiee ~i al infaretului acut de miocard.
Nitroglicerina (nitroglicerina, trinitrosan, nitroderm TTS) administrata
sublingual reprezinta in prezent unicul mijloc de tratament eficace ~i rapid al
erizei de angina peetorala. Biodisponibilitatea ei dupa administrare sublinguala
este de aproape 40%, dar mai micii de 1% pentru administrarea orala, din
cauza metabolizarii la primul pasaj hepatic. Durerea anginoasii eedeaza in
mod caracteristic in interval de 2-5 minute de la dizolvarea completa a
comprimatului sublingual. Deoarece nitroglicerina este volatila ~i se pierde
dupa un timp in aer, comprimatele au un termen de valabilitate limitat, trebuie
pastrate in flaeoane bine inchise ~i trebuie innoite periodic. Spray-ul sublingual
cu nitroglicerina este mai sigur din aeest punet de vedere. Nitroglicerina se
poate administra ~i intern, eate 2,5 - 6mg odata, pentru a satura capacitatea
hepatica de metabolizare. Preparatele de nitroglicerina pentru uz transdermic
(unguente ~i plasturi retard sau diseuri autoadezive) se aplicii pe piele ~i
elibereaza treptat substanta activa, avand efeet lent ~i persistent. Nitroglicerina
poate fi introdusa in perfuzie intravenoasa, aceasta cale fiind de ales in
tratamentul infarctului mioeardic acut ~i al insuficientei cardiace acute. In
acest tip de administrare riseul de aparitie a hipotensiunii cu tahicardie
consecutiva este mai mare ~i deci tensiunea arterial a a bolnavului trebuie
monitorizata.
Izosorbid dinitratul (iso Mack, maycor, isoket, isodinit,isodinitrat) ~i
izosorbid mononitratul (mono Mack, monocord, olicard) sunt preparate retard,
administrate de obicei oral, asimetric, pentru tratamentul de fond al bolii
coronariene ischemice. Izosorbid mononitratul are biodisponibilitate mai mare
dupa administrarea orala decat dinitratul deoarece nu este metabolizat intensiv
la primul pasaj hepatic. Pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropeetor)
este tot un preparat retard cu administrare orala.
Molsidomina impreuna cu nitratii organici ~i cu nitroprusiatul de so diu
face parte din grupa nitrovasodilatatoarelor. Are proprietati farmacodinamice
asemanatoare nitratilor. Mecanismul intim de aetiune este asemanator cu cel
al nitratilor, dar transforInarile metaboliee prin care molsidomina stimuleaza
guanilat ciclaza nu sunt tiol dependente ~i, ca atare, molsidomina nu dezvolta
toleranta.
359