ANTIULCEROASELE

Dezechilibrul dintre factorii agresivi şi cei

protectori duce la apariţia bolii ulceroase.

H. pylori, prin influenţarea negativă a factorilor

protectori ai mucoasei, poate contribui la apariţia
ulcerului gastric sau duodenal.
 Celulele parietale gastrice
◦ Produc și secretă HCl – asigură un pH =1-4 (epiteliul
fundic)
◦ Celulele parietale sunt prevăzute cu canalicule secretorii
cu microvilozităţi – H+/K+–ATP-aza
1. control nervos vagal – prin receptorii muscarinici M1
2. control endocrin – prin intermediul gastrinei eliberată
din celulele antrele de tip G ce prezintă receptori pentru
gastrină
3. control paracrin – celulele enterocromafine eliberează
histamină ce stimulează secreția gastrică prin receptorii
histaminici H2 cu activarea sistemului adenilat
ciclază/AMPc.
Clasificarea medicamentelor antiulceroase

1. Antiacide

2. Inhibitori ai secreției gastrice

3. Protectoarele mucoasei gastrice

4. Medicamente utile pentru eradicarea H.

pylori
ANTIACIDELE (AntA)
 ANTIACIDELE (AntA)

baze slabe care neutralizează HCl:
◦ previn leziunile determinate de H+
◦ cresc pH-ul cu scăderea activității pepsinei
◦ favorizează vindecarea leziunilor ulcerative – în
special cele duodenale

SISTEMICE NESISTEMICE

Mg(OH)2 ,
NaHCO3 Al(OH)3 , CaCO3
 ANTIACIDELE

Eficacitatea antiacidelor depinde de:
 capacitatea de neutralizare a HCl
 de hidrosolubilitatea compusului
 de timpul de contact dintre antiacid și secreŃia acidă
gastrică și posibil și de efectele fiziologice ale cationilor
folosiŃi.

creșterea pH-ului gastric determină o creștere în
continuare a secreŃiei gastrice acide (prin feed-back
negativ) ceea ce este dezavantajos.

antiacidele pot produce și modificări ale motilităŃii
gastrice și intestinale. Creșterea motilităŃii gastrice este
datorată în parte și unei creșteri a secreŃiei de gastrină ca
urmare a alcalinizării conŃinutului antral.
 ANTIACIDELE (AntA)

Indicații:
1. Ulcer g-d
2. gastrită / duodenită
3. sdr. dispeptic
4. reflux esofagian
5. sindrom Zollinger-Ellison (ca medicaţie adjuvantă)
6. profilaxia pneumoniei de aspiraţie în cazul
pacienţilor anesteziaţi, comatoşi sau supuşi examenelor
endoscopice.
 ANTIACIDELE

Antiacidele se administrează, obișnuit, asociate între ele, sub
formă de comprimate, pulberi sau suspensii apoase.

Asocierea antiacidelor urmărește obŃinerea unui efect rapid și

persistent și, totodată, diminuarea posibilităŃii unor
reacŃii adverse cum ar fi modificările de tranzit
intestinal.

Antiacidele sunt asociate cu anticolinergice sau cu agenŃi

spumogeni, aceștia avînd rolul de a mări timpul de retenŃie
gastrică al antiacidelor.
 Administrarea ANTIACIDELOR
1 ora 2 ore
MASĂ AntA AntA
1-2 ore
Se reia din nou ciclul masă – AntA
MASĂ

Ultima doză de AntA –

înainte de culcare

AntA
 Antiacid sistemic Antiacide nesistemice
NaHCO3 CaCO3 Mg(OH)2 Al(OH)3
HCl + NaHCO3 -> NaCl HCl+ CaCO3 -> CaCl2 2HCl + Mg(OH)2 -> 3HCl + AlOH)3 -> AlCl3
+ H2O + CO2 + H2O + CO2 MgCl2 + 2H2O + 3H2O
acțiune rapidă, intensă, antiacid puțin solubil, efectul se instalează efectul se instalează lent
de durată scurtă => efectul se instalează rapid și are durată și este de durată
rebound al secreției acide relativ rapid iar durata medie lungă
CO2 => balonare efectului este medie Mg2+ => diaree Al3+ => constipație
Contraindicat la pacienții CO2 => balonare osmotică – din acest tratamentul îndelungat
cu IC, IRC sau HTA produce constipație și motiv se asociază cu determină
dozele mari pot produce concrețiuni calcare antiacide constipante osteoporoză prin
alcaloză metabolică dozele mari pot carența de fosfați
• favorizează determina scade absorbția altor
nefrolitiaza
• stimulează secreția hipermagneziemie cu medicamente: digoxină,
de gastrină și HCl deprimare SNC propranolol
(rebound al secreției
acide))
 Exemple de AntA

Al(OH)3 +
CaCO3 +
Mg(OH)2
MgCO3
INHIBITORII SECREȚIEI
GASTRICE
INHIBITORII SECREȚIEI GASTRICE
1. Blocante H2-histaminergice (cimetidina, ranitidina,
famotidina, etc.)
2. Inhibitori ai pompei protonice (omeprazol, etc.) –
PPI – proton pump inhibitor
3. SubstanŃe parasimpatolitice (pirenzepina)
4. SubstanŃe antigastrinice (proglumida)
5. Inhibitori ai carboanhidrazei (acetazolamida)
6. Analogi ai prostaglandinelor (misoprostol, enprostil)
7. Analogi ai somatostatinei (octreotid)
1. Blocantele H2-histaminergice

FARMACODINAMIE

blochează receptorii histaminici H2 cu o scădere

a secretiei acide de 60% pe 24 de ore.

Inhibă secreția acidă stimulată

Reduc secreția acidă bazală și nocturnă

Reduc activitatea pepsinei

Scad volumul secreției acide

Scad secreția de factor intrinsec

 1. Blocantele H2-histaminergice

Indicații:
◦ ulcer g-d – grăbesc vindecarea leziunilor gastrice și duodenale
necomplicate; după 6 S de tratament 90% din pacienți prezintă
vindecarea completă a leziunilor; sunt mai eficace în ulcerul
duodenal decât în cel gastric
◦ reflux g-e – sunt preferate antiacidelor în această afecțiune dar
prima alegere în tratamentul RGE o reprezintă IPP (inhibitor de
pompă protonică)
◦ sdr. dispeptic
◦ profilaxia sângerărilor în gastrita indusă de stress (se admin. iv.)
◦ sdr. Zollinger-Elison
◦ în preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării conŃinutului
gastric acid
 1. Blocantele H2-histaminergice

EXEMPLE
 1. Blocantele H2-histaminergice

FARMACOCINETICA

Biodisponibilitatea după administrare orală este în general bună,
un maxim al concentraŃiei plasmatice atingându-se după 1-2 ore.

Pentru majoritatea compușilor, exceptând nizatidina, datorită unei
metabolizări la primul pasaj hepatic valorile biodisponibilităŃii după
administrare orală sunt de aproximativ 50%.

Eliminarea se face atât renal sub formă nemodificată, cât și prin
metabolizare hepatică. InsuficienŃa renală sau hepatică impune
scăderea dozelor sau ajustarea intervalului dintre administrări.

Administrarea se face in 2 prize / zi datorită T1/2.
 1. Blocantele H2-histaminergice

FARMACOCINETICA

Interacțiuni medicamentoase:

◦ modifică absorbŃia digestivă și biodisponibilitatea a

numeroase alte medicamente prin modificarea pH-ului gastric

◦ Cimetidina inhibă activitatea citocromului P450. Ranitidina,

famotidina sau nizatidina produc nesemnificativ sau nu produc
deloc un astfel de efect.

◦ Cimetidina crește concentraŃia plasmatică a

procainamidei prin scăderea secreŃiei tubulare a acesteia.
1. Blocantele H2-histaminergice

REACȚII ADVERSE

cefalee, greaŃă, ameŃeală, mialgii, rash cutanat, prurit – 3% din
pacienți

administrarea îndelungată a cimetidinei poate produce
impotenŃă, scăderea libidoului și ginecomastie. Aceste
efecte adverse sunt datorate creșterii secreŃiei de
prolactină, acŃionării receptorilor androgenici de către
medicament și inhibării hidroxilării estradiolului de către
sistemul citocromului P450.

administrarea intravenoasă / p.i.v. rapidă poate produce
bradicardie, halucinații, agitație, confuzie

se evită la gravide – trec BFP iar efectele asupra fătului nu sunt
foarte bine cunoscute; se evită la femeile care alăptează
deoarece parțial se excretă în laptele matern
2. Inhibitorii pompei protonice (IPP)

FARMACODINAMIE

Blochează pompa H+/K+ cu o reducere a secreției de

HCl de 90-95% pe 24 de ore.

Scad marcat secreția acidă bazală și secreția acidă

stimulată.

Volumul secreŃiei gastrice, secreŃia de pepsină, factor

intrinsec și viteza de golire a stomacului nu sunt
modificate.
2. Inhibitorii pompei protonice

INDICAȚII

ulcer g-d – grăbesc vindecarea leziunilor gastrice și duodenale

necomplicate;

reflux g-e – sunt de prima alegere în tratamentul RGE –
eficace in 90% din cazuri

esofagita de reflux

sdr. dispeptic

profilaxia sângerărilor în gastrita indusă de stress

sdr. Zollinger-Elison

în preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării
conŃinutului gastric acid
 2. Inhibitorii pompei protonice (IPP)

Exemple
2. Inhibitorii pompei protonice

FARMACOCINETICA

IPP din sânge ajung în canaliculii secretori ai celulei parietale,

unde suferă un proces de protonare și sunt transformaŃi într-
o sulfenamidă, forma activă biologic.

Sulfenamida se leagă covalent de grupările tiol ale resturilor
de cisteină de la nivelul subunităŃii α (de pe suprafaŃa
canaliculară) a H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa
protonică este blocată ireversibil în cazul
omeprazolului. Refacerea acŃivităŃii secretorii implică
sinteza de noi molecule de proteină enzimatică.

T1/2 pt H+/K+-ATP-azei este de 18 ore activitatea
secretorie a celulelor parietale este inhibată pentru mai mult
de 24 de ore deși T1/2 al omeprazolului este de numai
60 minute.
2. Inhibitorii pompei protonice

FARMACOCINETICA

Se leagă de proteinele plasmatice

Se elimină prin metabolizare hepatică cu eliminare

renală a metaboliților.

Omeprazolul și lansoprazolul (la doze mari) inhibă

sistemul citocromului P450 hepatic.
2. Inhibitorii pompei protonice

REACȚII ADVERSE

tulburări gastrointestinale (greaŃă, diaree, colici

abdominale) – 1% din pacienții tratați cu IPP

tulburări nervos centrale (cefalee, ameŃeli, somnolenŃă)

erupŃii cutanate

creșteri temporare ale nivelului plasmatic al
aminotransferazelor hepatice.

datorită creșterii pH-ului gastric, tratamentul îndelungat, poate
favoriza dezvoltarea infecŃiilor de tract digestiv sau a
pneumoniilor nosocomiale.

prin creșterea secreŃiei de gastrină, datorată lipsei acidului
clorhidric, pot duce la hiperplazia celulelor parietale și
chiar la dezvoltarea de tumori carcinoide, efecte care au
fost evidenŃiate la animale de laborator.
3. PARASIMPATOLITICE (PSL)

FARMACODINAMIE

scad secreŃia bazală și secreŃia stimulată prin

mecanisme nervoase de acid clorhidric paralel cu scăderea
volumului secreŃiei gastrice – scad cu 30-40% secreția acidă
pe 24 de ore.

inhibă secreŃia de pepsină și gastrină.

scad viteza de golire a stomacului ceea ce constituie
un avantaj în ulcerul duodenal, dar nu și în ulcerul
gastric.

Parasimpatoliticele determină și scăderea secreŃiei de
mucus și bicarbonat ceea ce constituie un dezavantaj în
condiŃiile folosirii lor ca antiulceroase.
3. PARASIMPATOLITICE (PSL)

INDICAȚII

tratamentul ulcerului duodenal și mai puțin al ulcerului

gastric, putând fi folosiŃi atât în tratament curativ cât și
profilactic.

În sindromul Zollinger Ellison, în care trebuiesc

administrate doze mari, parasimpatoliticele neselective sunt, de
asemenea, dezavantajoase datorită reacŃiilor adverse sistemice
importante.

PSL sunt contraindicate la bolnavii cu esofagită de

reflux deoarece datorită scăderii vitezei de golire a stomacului
și relaxării sfincterului esofagian inferior favorizează refluxul
gastroesofagian.
 3. PARASIMPATOLITICE (PSL)

EXEMPLE

◦ PIRENZEPINA

◦ TELENZEPINA
 3. PARASIMPATOLITICE (PSL)

Farmacocinetica pirenzepinei și telenzepinei

Datorită caracterului hidrofil al acestor compuși absorbŃia digestivă
este limitată, se leagă puŃin de proteinele plasmatice, trec
nesemnificativ bariera hematoencefalică (nu produc reacŃii adverse
nervos centrale). Eliminarea pirenzepinei se face lent prin secreŃie
biliară, scaun și renal în formă neschimbată.

Reacții adverse

Efectele nedorite sunt mai rare și mai puŃin importante. Pot apare
uscăciunea gurii, tulburări de acomodare, erupŃii cutanate. Glaucomul
cu unghi îngust, insuficienŃa renală, adenomul de prostată reprezintă
contraindicaŃii.
 4. Substanțe antigastrinice

Datorită blocării receptorilor gastrinei la nivelul celulelor parietale,
compușii din această clasă au proprietăŃi antisecretorii gastrice,
în general de intensitate modestă. Sunt utilizaŃi limitat în
tratamentul ulcerului activ, în gastrite, pentru combaterea iritaŃiei
gastrice iatrogene, de obicei în asociere cu preparate antiacide.

PROGLUMIDA, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al

receptorilor gastrinei și ai colecistokininei. Este folosită limitat,
administrată oral câte 400 mg de 3 ori pe zi, înainte de mese.
 5. Inhibitorii anhidrazei carbonice -
ACETAZOLAMIDA

Inhibă secreŃia gastrică acidă bazală și pe cea stimulată prin
histamină, insulină sau pentagastrină. La bolnavii cu ulcer gastric
sau duodenal duc la ameliorarea durerii și grăbesc vindecarea leziunii.

Eficacitatea în tratamentul bolii ulceroase este mai slabă

comparativ cu cea a H2 blocantelor sau a
parasimpatoliticelor iar riscul de reacŃii adverse severe este
mai mare.

ReacŃii adverse: parestezii ale extremităŃilor, astenie, somnolenŃă,

dureri musculare, rareori reacŃii alergice și discrazii sanguine.
6. ANALOGII PROSTAGLANDINELOR

prostaglandinele E2 și I2 care, ca și prostaglandinele E1, inhibă

secreŃia gastrică acidă și au proprietăŃi citoprotectoare
datorate creșterii secreŃiei de bicarbonat și de mucus.

Cresc capacitatea protectoare a mucusului și capacitatea de

regenerare a mucoasei datorită ameliorării circulaŃiei locale.

Efectul antisecretor este datorat acŃionării receptorilor specifici de la

nivelul celulelor parietale, având drept consecinŃă inhibarea
adenilatciclazei și scăderea AMPc celular.

Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secreŃia
acidă stimulată și, mai puŃin, secreŃia acidă bazală.
6. ANALOGII PROSTAGLANDINELOR

INDICAȚII:

ulcer duodenal / gastric

în hemoragiile secundare ulcerului, gastritei sau esofagitei.

principala utilizare terapeutică este însă în profilaxia

ulcerului iatrogen determinat de administrarea îndelungată
de antiinflamatorii nesteroidiene.
6. ANALOGII PROSTAGLANDINELOR

ReacŃii adverse: diareea, greaŃa, meteorism, dureri abdominale,

uneori colici, cefalee, ameŃeli.

Deoarece acești compuși au și efecte ocitocice sunt
contraindicaŃi la femei gravide sau posibil gravide.

EXEMPLE

Misoprostolul este un derivat de PGE1.

Enprostilul este un derivat de PGE2 cu proprietăŃi asemănătoare
misoprostolului.
7. ANALOGII SOMATOSTATINEI

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus și de celulele
D pancreatice, inhibă secreŃia peptidelor sistemului
endocrin gastroenteropancreatic (gastrină, serotonină,VIP,
glucagon, insulină), secreŃia hormonului de creștere și a
hormonului eliberator al hormonului de creștere.

Terapeutic se folosește OCTREOTIDUL, o octapeptidă

sintetică, analog al somatostatinei.
7. ANALOGII SOMATOSTATINEI

Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic în
acromegalie și în diferite tumori endocrine
gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastrinom –
sindrom Zollinger Ellison).

În sindromul Zollinger Ellison, în care caz este

avantajoasă asocierea cu H2 blocante, diminuă
hipersecreŃia acidă, înlătură diareea și alte simptome
datorate hipersecreŃiei de gastrină.
7. ANALOGII SOMATOSTATINEI

Administrarea octreotidului se face injectabil
subcutanat.

Reacții adverse:

anorexie, greaŃă, vomă, meteorism, dureri abdominale, diaree.

poate modifica toleranŃa la glucoză, la bolnavii diabetici insulino-
dependenŃi poate produce hipoglicemie, este necesar controlul
glicemiei.

rar pot apare hepatită, creșterea enzimelor hepatice,
hiperbilirubinemie, creșterea incidenŃei calculozei biliare.

Local, la locul injectării, produce iritaŃie cu durere și inflamaŃie.

Octreotidul micșorează biodisponibilitatea după administrare
orală a cimetidinei și a ciclosporinei.
Blocantii H2-histaminergici Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina

IPP Omeprazol
Pantoprazol
Lansoprazol

PSL Pirenzepina
Telenzepina

Antigastrinice Proglumida
Inhibitorii anhidrazei Acetazolamida
carbonice
Analogi de PG Misoprostolul
Analogi de somatostatina Octreotid
PROTECTOARELE MUCOASEI
GASTRO-DUODENALE
1. Sărurile de bismut

nu au efecte de neutralizare a acidităŃii gastrice

determină creșterea secreŃiei de mucus și bicarbonat,

scad activitatea proteolitică a pepsinei și formează în

mediu acid un depozit cristalin aderent de resturile
proteice de pe suprafaŃa leziunii ulceroase care
împiedică retrodifuzia ionilor de hidrogen și agresiunea
peptică.

Un rol important este atribuit acŃiunii antibacteriene faŃă

de H. pylori. A fost descrisă și o acŃiune de stimulare a secreŃiei
de prostaglandine cu efecte citoprotectoare.
 1. Sărurile de bismut

INDICAȚII:
◦ ca medicaŃie curativă în special în ulcerul duodenal și mai
puŃin în cel gastric.

◦ tratamentul esofagitei de reflux

◦ antidiareice.

◦ Actual sunt folosiŃi derivaŃi cu un conŃinut mic de bismut cum sunt

subcitratul de bismut coloidal și subsalicilatul de bismut,
administrate oral în 2 sau 4 prize, cu jumătate de oră înaintea
meselor. Asocierea cu antiacide este dezavantajoasă.
1. Sărurile de bismut

FARMACOCINETICĂ: o mică parte din bismutul
administrat se absoarbe, majoritatea însă rămâne în intestin și
este excretat ca săruri insolubile în fecale. Bismutul absorbit se
elimină prin salivă, urină sau bilă.

Compușii de bismut nu trebuiesc asociaŃi cu tetraciclină
deoarece îi scade biodisponibilitatea după administrare orală.

ReacŃiile adverse severe ca ataxia, encefalopatia

mioclonică sau osteodistrofia sunt rare în cazul
compușilor folosiŃi actual. Pot apare înnegrirea scaunului sau,
uneori, și a limbii, greaŃă, vomă, modificări de tranzit.
 2. SUCRALFATUL

moleculă complexă formată din sucroză octasulfat cuplată
cu hidroxid de aluminiu.

SubstanŃa, insolubilă în apă, în mediu acid eliberează aluminiu și

polimerizează tridimensional formând un gel vâscos,
aderent de suprafaŃa mucoasei și mai ales la nivelul leziunii
ulceroase. Capacitatea de aderare este mai mare în cazul leziunilor
ulceroase duodenale decât în cele gastrice.

Pe lângă acesta au mai fost descrise stimularea formării de

prostaglandine citoprotectoare, adsorbŃia pepsinei, creșterea
secreŃiei de mucus și îmbunătăŃirea compoziŃiei acestuia,
favorizarea formării factorului de creștere epitelial.

Beneficiul terapeutic se mai datorează însă și fixării de către sucralfat a

sărurilor biliare care refluează din duoden și a căror importanŃă în
patogenia ulcerului gastric este certă.
2. SUCRALFATUL

INDICAȚII

ulcerul duodenal dar și în cel gastric ca tratament curativ sau

pentru profilaxia recurenŃelor.

profilaxia ulcerului de stress este de asemenea indicat și poate

aduce beneficii terapeutice la bolnavii cu reflux
gastroesofagian.
2. SUCRALFATUL

FARMACOCINETICA: administrat concomitent cu alte
medicamente sucralfatul le poate reduce biodisponibilitatea
datorită adsorbŃiei acestora.

Dintre medicamentele cu care produce astfel de interacŃiuni
se pot nota: tetraciclinele, cimetidina, fenitoina, digoxina,
teofilină, amitriptilină, fluorochinolone. Între administrarea
unor astfel de substanŃe și momentul administrării sucralfatului
trebuie lăsat un interval liber de 2 ore.

Reacțiile adverse care pot apare în cursul tratamentului sunt

rare și puŃin importante. Cel mai frecvent poate produce
constipaŃie.
PROTECTOARELE MUCOASEI GASTRO-
DUODENALE

1. SĂRURILE DE BISMUT

2. SUCRALFATUL
Medicamente utile pentru
eradicarea H. pylori

Săruri de bismut

Metronidazol / tinidazol

Tetraciclină / amoxicilină / claritromicină

Antisecretor