PROPOFOL (2,6 di-izopropilfenol)

Induction of general anesthesia 1-2.5 mg/kg IV bolus, dose reduced with increasing age
4-12 mg/kg/h infuzie IV
Maintenance of general anesthesia 50-150 μg/kg/min IV combined with N2O(oxid nitric) or an
opiate
Sedation 25-75 μg/kg/min IV
0,3-4 mg/kg infuzie IV
Antiemetic action 10-20 mg IV, can repeat every 5-10 min or start infusion of 10
μg/kg/min
ISTORIE
De la introducerea sa în anii 1970, propofolul a devenit cel mai utilizat hipnotic IV în prezent.
Bazându-se pe lucrările asupra proprietăților sedative ale derivaților de fenol la șoareci, propofolul a fost
dezvoltat în Regatul Unit de către Imperial Chemical Industries sub denumirea de ICI 35868. Soluția
inițială de propofol, lansată în 1977 în Cremophor, a fost retrasă din cauza reacțiilor anafilactice și apoi
înlocuită și reformulată ca o emulsie a unui amestec de ulei de soia si propofol în apă și relansat în 1986.
Propofolul este utilizat pentru inducerea și întreținerea anesteziei și pentru sedarea în și în afara sălii de
operație.
CARACTERISTICI FIZICOCHIMICE
Propofolul face parte din grupul de alchilfenolilor, care au fost explorate pentru proprietățile lor
hipnotice la animale. Alchilfenolii sunt foarte solubili în lipide și sunt insolubili în soluție apoasă.
Numeroase formulări de propofol sunt comercializate astăzi. Formularea cea mai utilizată este cea de
1% propofol, 10% ulei de soia și 1,2% fosfolipid din ou purificat adăugat ca emulgator, cu 2,25%
glicerol ca agent de ajustare a tonicității și hidroxid de sodiu pentru a modifica pH-ul. În urma
preocupărilor legate de creșterea microbiană a emulsiei, EDTA a fost adăugat pentru activitățile sale
bacteriostatice. Propofolul are un pH de 7 și apare ca o substanță ușor vâscoasă, albă, lăptoasă, rezultată
din picături mici de lipide în soluție. În Europa, sunt disponibile și o formulare de 2% și o formulare în
care emulsia conține un amestec de trigliceride cu lanț mediu și lung. Toate formulările disponibile
comercial sunt stabile la temperatura camerei, nu sunt sensibile la lumină și pot fi diluate cu 5%
dextroză în apă. Concentrațiile de propofol pot fi măsurate atât în sângele integral, cât și în aerul expirat.
În decembrie 2008, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat fospropofol
disodic (Lusedra) pentru îngrijirea monitorizată a anesteziei la pacienții adulți supuși procedurilor
terapeutice si de diagnostic.
Fospropofolul este un promedicament solubil în apă al propofolului care este metabolizat de
fosfatazele alcaline din ficat în metabolitul activ propofol. Se generează un milimol (mmol) de propofol
pentru fiecare mmol de fospropofol sodic administrat.
Aproximativ 1,86 mg de fospropofol sodic este echivalentul molar al 1 mg propofol. În aprilie 2010,
șase studii privind farmacocinetica și farmacodinamica fospropofolului au fost retractate ca urmare a
unei inexactități a analizei care a fost descoperită după publicarea acestor studii. De atunci, puține date
despre farmacocinetica și farmacodinamica fospropofolului au fost publicate.
Deși fospropofolul rămâne disponibil pentru îngrijirea anesteziei monitorizate, datele disponibile acum
sunt rare și majoritatea datelor farmacocinetice-farmacodinamice disponibile sunt provenite din Statele
Unite, așa cum este descris într-un document recent revizuit. Spre deosebire de propofol, fospropofolul
nu este asociat cu durerea la injecție, deși au fost raportate parestezii perineale ușoare până la moderate
și prurit la câteva minute după o injecție în bolus de fospropofol și se pot datora unui metabolit fosfat.
FARMACOCINETICA
Propofolul este oxidat la 1,4-diizopropil chinol în ficat.
Propofol și 1,4 diizopropil chinol sunt conjugați cu acid glucuronic cu obtinerea de propofol-1-
glucuronid, chinol-1-glucuronid și chinol-4-glucuronid, care pot fi apoi excretați prin rinichi. După o
anestezie de 2,5 ore cu propofol, pacienții elimină metaboliți de propofol și propofol timp de peste 60 de
ore. Mai puțin de 1% propofol este excretat nemodificat în urină și doar 2% este excretat în fecale. Se
consideră că metaboliții propofolului sunt inactivi. Deoarece clearance-ul propofolului (> 1,5 L / min)
depășește fluxul sanguin hepatic, poate apărea metabolismul extrahepatic sau eliminarea extrarenală.
Metabolismul extrahepatic a fost confirmat în timpul fazei anhepatice la pacienții cărora li s-a
administrat un ficat transplantat cu determinarea metaboliților de propofol după administrarea de
propofol în absența țesutului hepatic. Cel mai important loc extrahepatic pentru metabolismul
propofolului este rinichiul. Metabolismul renal al propofolului reprezintă până la 30% din clearance-ul
propofolului, ceea ce explică clearance-ul rapid al propofolului, care depășește fluxul sanguin hepatic.
Plămânii pot juca, de asemenea, un rol în metabolismul extrahepatic al propofolului. La ovine,
plămânii sunt responsabili de aproximativ 30% din absorbția și eliminarea la primul pasaj după o doză
administrata in bolus. La om, există o scădere de 20% până la 30% a concentrației de propofol măsurată
în plămâni, cu o concentrație mai mare a metabolitului 2,6-diizopropil 1,4-chinol pe partea arterială a
circulației. Propofolul este în general cunoscut pentru efectele sale depresive hemodinamice și poate
reduce fluxul sanguin hepatic. Ca atare, poate reduce clearance-ul altor medicamente metabolizate de
ficat, în special cele cu un raport de extracție ridicat.
În plus, propofolul este cunoscut sub numele de inhibitor al CYP3A4. Spre deosebire de inducerea
enzimei care poate dura câteva zile sau săptămâni pentru a se dezvolta, inhibarea competitivă a
activității CYP poate apărea aproape instantaneu datorită concurenței a două medicamente (de exemplu,
propofol și midazolam) pentru locul activ al enzimei. O expunere pe termen scurt la propofol la o
concentrație sanguină de 3 μg / ml reduce deja activitatea CYP3A4 cu aproximativ 37%.
Fospropofolul este un promedicament solubil în apă al propofolului și este descris chimic ca fosfono-
O-metil-2,6-diizopropilfenol, sare disodică (C13H19O5PNa2). Fospropofolul este metabolizat de
fosfataze alcaline în propofol, formaldehidă și fosfat. Formaldehida este metabolizată în continuare si
apoi eliminata, în principal prin oxidare în dioxid de carbon. Peste 71% din fospropofol este recuperat în
urină în 192 de ore după o singură doză de 400 mg IV. Eliminarea renală este <0,02% și clearance-ul
total al corpului este de 0,28 l /kg/h. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al fospropofolului
este de 0,88 ore. Farmacocinetica fospropofolului și a propofolului eliberat nu sunt afectate de rasă, sex
sau insuficiență renală ușoară până la moderată. Mai mult, farmacocinetica fospropofolului nu este
afectată de vârstă sau de concentrația de fosfatază alcalină. Până în prezent, nu s-au găsit interacțiuni
farmacocinetice între fospropofol și fentanil, midazolam, morfină sau cu propofol. Acest lucru se
datorează probabil faptului că fospropofolul nu este supus metabolismului mediat de enzima
citocromului P450.
Farmacocinetica propofolului a fost descrisă prin modele cu două compartimente și trei
compartimente (Tabelul 23.1). După o singură doză bolus, nivelurile de propofol din sângele integral
scad rapid ca urmare a redistribuirii și eliminării (Fig. 23.2). Timpul de înjumătățire inițial al distribuției
propofolului este de 2 până la 8 minute. Studiile în care dispunerea propofolului este descrisă printr-un
model cu trei compartimente oferă un timp de înjumătățire plasmatică inițială lentă de 1 până la 8
minute și 30 până la 70 de minute și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 4 până la 23,5
ore. Repriza sensibilă la context pentru propofol (Fig. 23.3) pentru perfuzii de până la 8 ore este mai
mică de 40 de minute. Deoarece scăderea necesară a concentrației pentru trezirea după anestezie sau
sedare cu propofol este în general mai mică de 50%, recuperarea din propofol rămâne rapidă chiar și
după perfuzie prelungită. Volumul de distribuție al compartimentului central a fost calculat între 6 și 40
L, iar volumul de distribuție la starea de echilibru a fost calculat între 150 și 700 . Compartimentul
central este, în general, mai mic la vârstnici, ca urmare a debitului cardiac redus la acești pacienți. Un
debit cardiac redus este asociat cu o concentrație plasmatică de vârf mai mare, care este reflectată de un
compartiment central mai mic în analiza farmacocinetică. Clearance-ul propofolului este extrem de
ridicat -1,5-2,2 L/min.
După cum sa discutat mai devreme, acest lucru depășește fluxul sanguin hepatic și s-a demonstrat
metabolismul extrahepatic.
Constanta de echilibru pentru propofol bazată pe suprimarea activității în electroencefalogramă
(EEG) este de aproximativ 0,3 min, iar timpul de înjumătățire de echilibru (T½ke0) între concentrația
plasmatică și efectul EEG este de 2,5 minute. Timpul până la efectul de vârf este de 90 până la 100 de
secunde. Debutul efectului EEG cu propofol pare a fi independent de vârstă. Debutul scăderii tensiunii
arteriale este mult mai lent (dublu) și crește odată cu vârsta. Pentru modificările EEG și ale tensiunii
arteriale, pacienții vârstnici prezintă o sensibilitate crescută dependentă de concentrație. Farmacocinetica
propofolului poate fi modificată de diverși factori (de exemplu, sex, greutate, boală preexistentă, vârstă
și medicație concomitentă). Unele studii sugerează că propofolul poate prezenta farmacocinetică
neliniară. Deoarece propofolul are un raport de extracție ridicat, acest lucru poate afecta propriul
clearance prin scăderea debitului cardiac și, astfel, a fluxului sanguin hepatic.
Ca rezultat, o dublare a dozei de propofol poate duce la o concentrație a medicamentului care poate fi
de două ori mai mare decât doza experimentată inițial. În schimb, o creștere a debitului cardiac indusă
de administrarea simpaticomimetică poate duce la o scădere a concentrației plasmatice de propofol. Într-
un model de șoc hemoragic, concentrațiile de propofol au crescut cu 20% până când a apărut șocul
necompensat, când a existat o creștere rapidă și marcată a concentrațiilor de propofol.
La nou-născuții la termen și prematuri, clearance-ului propofolului se realizeaza foarte rapid.
Dozarea la acești nou-născuți trebuie calculată cu o îngrijire extremă. Femeile au un volum mai mare de
distribuție și rate de eliminare mai mari, dar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este similar
pentru bărbați și femei. Persoanele în vârstă au rate de eliminare reduse și un volum mai mic al
compartimentului central. Ambele pot fi rezultatul unui debit cardiac redus. Din acest motiv și din cauza
unei sensibilități crescute a efectului propofolului la vârstnici, pacienții cu vârsta de 80 de ani sau mai
mult au nevoie, în general, de 50% din doza de propofol a pacienților cu vârsta de 20 de ani pentru a
viza același nivel de sedare sau hipnoză. Copii au volumul compartimentului central mai mare (50%) și
un clearance mai rapid (25%). La copiii mai mari de 3 ani, volumele și clearance-ul trebuie ajustate în
funcție de greutate (vezi și capitolul 77). Copiii mai mici de 3 ani prezintă, de asemenea, parametri
farmacocinetici proporționali în funcție de greutate, dar cu un compartiment central mai mare și valori
mai mari ale clearance-ului sistemic decât la adulți sau copii mai mari. Această constatare explică
necesarul de doze mai mari în această grupă de vârstă. Boala hepatică pare să ducă la o stare de echilibru
și la un volum al compartimentului central mai mare; clearance-ul este neschimbat, dar timpul de
înjumătățire plasmatică prin eliminare este ușor prelungit, la fel ca timpul de recuperare.
În practica clinică, nu este necesară ajustarea semnificativă a dozei în caz de boală hepatică.
Clearance-ul extrahepatic al propofolului care poate compensa o funcție hepatică redusă poate fi
responsabil pentru acest lucru
Midazolamul afectează farmacocinetica propofolului!!! În prezența unei concentrații sedative de
midazolam de 200 ng / ml, concentrațiile de propofol din sânge cresc cu aproximativ 25%. Midazolam
reduce clearance-ul metabolic al propofolului de la 1,94 la 1,61 L / min, Cl2 de la 2,86 la 1,52 L / min și
Cl3 de la 0,95 la 0,73 L / min. Raportul ridicat de extracție al propofolului de 0,79 de la 0,92 sugerează
că clearance-ul metabolic al propofolului nu poate fi afectat de inhibarea enzimei, dar poate fi
susceptibil la modificări ale perfuziei hepatice. Modificările farmacocinetice ale propofolului induse de
midazolam pot fi astfel rezultatul modificărilor hemodinamice induse de administrarea concomitentă a
midazolamului.
La rândul său, propofolul afectează farmacocinetica midazolamului. În prezența concentrațiilor
sedative de propofol, concentrațiile plasmatice de midazolam au crescut cu 27%.
În prezența propofolului, midazolamul este administrat într-un compartiment central mai mic din care
midazolamul este curățat și distribuit mai puțin rapid către țesuturile periferice. De exemplu, s-a
demonstrat că alfentanilul crește concentrațiile de propofol din sânge printr-o reducere a eliminării și a
distribuției clearance-ului propofolului. Acest lucru este în concordanță cu alte interacțiuni
farmacocinetice dintre hipnotice și opioide atunci când sunt combinate cu propofol. S-a demonstrat că
propofolul crește concentrațiile de alfentanil prin scăderea eliminării și a distanțelor de distribuție rapidă
și lentă a alfentanilului. Administrarea concomitentă de propofol si remifentanil a crescut concentrațiile
de remifentanil atât prin scăderea volumului central de distribuție, cât și prin clearance-ul distribuțional
al remifentanilului cu 41% și clearance-ul de eliminare cu 15%.
Cinetica propofolului este nealterată de boala renală!!!
După cum sa menționat anterior, datele farmacocinetice privind eliminarea fospropofolului sunt rare.
Studiile de fază I și de fază II au fost efectuate în Europa, când a apărut o eroare care a dus la retragerea
a șase manuscrise publicate. În prezent, nu au fost inițiate alte studii farmacocinetice. Farmacocinetica
fospropofolului la om rămâne în mare parte necunoscută.
Legarea de proteine a fospropofolului este extinsă (98%). Are un volum mic de distribuție de 0,3 L/kg,
un clearance corporal total de 0,36 L / kg / h, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de
0,88 ore. După o doză în bolus de 6 mg / kg de fospropofol, medicamentul de bază crește la 4 minute și
este metabolizat rapid în propofol cu o concentrație plasmatică maximă de propofol la 12 minute
după administrarea fospropofolului. Cu această doză de fospropofol, cea mai mare concentrație
plasmatică atinsă (Cmax) de fospropofol a fost de 78,7 μg / ml și Cmax de propofol a fost de 1,08 μg /
ml. Clearance-ul total al fospropofolului și propofolului a fost de 0,36 și 3,2 L / kg / h. Timpii de
înjumătățire plasmatică au fost de 0,88 și respectiv 1,13 ore.
FARMACIDINAMIE
EFECTE PE SISTEMUL NERVOS CENTRAL
Acțiunea hipnotică a propofolului este mediată în cea mai mare parte prin creșterea curentului de clor
indus de acidul γ-aminobutiric (GABA) prin legarea sa la subunitatea β a receptorului GABAA.
Situsurile de pe subunitatea β1, subunitatea β2 și subunitatea β3 din domeniile transmembranare sunt
cruciale pentru acțiunea hipnotică a propofolului. Subtipurile α- și γ2- par să contribuie, de asemenea, la
modularea efectelor propofolului asupra receptorului GABA. Efectul propofolului a fost descris în două
moduri - indirect și direct. Propofolul prezintă un efect indirect prin potențarea activării canalului ionic
de către GABA, schimbând relația concentrație-răspuns spre stânga. La concentrații mai mari de
propofol, se crede că propofolul activează direct canalele receptorilor GABAA. Mecanismul exact și
localizarea schimbărilor care sunt asociate cu trecerea de la conștiință la starea inconștientă nu sunt încă
pe deplin înțelese. Unii experți sugerează că o funcționare adecvată a circuitelor de excitare talamo-
corticală a trunchiului cerebral sunt critice, în timp ce alții afirmă că conștiința este mai legată de
activitatea cortexului fronto-parietal. Propofolul, prin acțiunea sa asupra receptorilor GABAA din
hipocampus, inhibă eliberarea acetilcolinei în hipocamp și cortexul prefrontal. De asemenea, sistemul
α2-adrenoreceptor pare să joace un rol indirect în efectele sedative ale propofolului. Studiile fMRI în
stare de repaus sugerează că acțiunea propofolului poate fi legată de un SNC care isi reduce starea sa
discriminabilă și trece la modele stereotipice de tragere sub sedare cu propofol. . Folosind tomografia cu
emisie de pozitroni, hipnoza cu propofol este legată de o activitate redusă în regiunile talamice și
precuneus. Aceste regiuni joacă probabil un rol important în inconștiența indusă de propofol.
Propofolul are ca rezultat și inhibarea pe scară largă a subtipului de N-metil-d-aspartat (NMDA) al
receptorului de glutamat prin modularea portii canalului de sodiu, acțiune care poate contribui, de
asemenea, la efectele SNC ale medicamentului.
Propofolul are un efect depresiv direct asupra neuronilor măduvei spinării. În neuronii cornului
posterior, propofolul acționează asupra receptorilor GABAA și glicinei. Sentimentul de bunăstare la
pacienții cu propofol este legat de creșterea concentrațiilor de dopamină în nucleul accumbens (fenomen
observat în cazul drogurilor de abuz și comportament de căutare a plăcerii). Acțiunea antiemetică a
propofolului poate fi explicată prin scăderea nivelurilor de serotonină pe care le produce în zona
postrema, probabil prin acțiunea sa asupra receptorilor GABA.
Debutul hipnozei după o doză de 2,5 mg / kg este rapid (circulația braț-creier), cu un efect maxim
observat la 90 până la 100 de secunde. Doza medie efectivă (ED50) de propofol pentru pierderea
cunoștinței este de 1 până la 1,5 mg / kg după un bolus. Durata hipnozei este dependentă de doză,
fiind de 5 până la 10 minute după 2 până la 2,5 mg / kg. Vârsta afectează în mod semnificativ doza
de inducție, care este mai mare la vârstele mai mici de 2 ani (ED95 2,88 mg / kg) și scade odată cu
creșterea vârstei. Acesta este rezultatul direct al modificării farmacocineticii la copii și vârstnici. Copiii
prezintă un compartiment central relativ mai mare și, prin urmare, au nevoie de o doză mai mare pentru
a asigura o concentrație similară de medicamente din sânge. În plus, eliminarea rapidă a propofolului la
copii necesită și o doză mai mare de întreținere. Creșterea vârstei scade concentrația de propofol
necesară pentru pierderea starii de constienta. La doze subhipnotice, propofolul asigură sedare și
amnezie. Infuziile de propofol de cel puțin 2 mg / kg / h au fost necesare pentru a furniza amnezie la
voluntarii nestimulați.
A fost raportată conștientizarea în timpul intervenției chirurgicale la rate de perfuzie mai mari. În
timpul procedurilor chirurgicale, pot fi necesare rate de perfuzie extrem de ridicate care produc
concentrații de propofol în sânge peste 10 μg / ml pentru a preveni conștientizarea dacă propofolul
este utilizat ca unic anestezic. Propofolul tinde, de asemenea, să producă o stare generală de bunăstare.
Halucinații, fantezii sexuale și opistotonoane apar după administrarea de propofol.
Efectul propofolului asupra EEG, evaluat după 2,5 mg/kg urmat de o perfuzie, indică o creștere
inițială a ritmului alfa urmată de o trecere la frecvența gamma și theta. Ratele rapide de perfuzie produc
suprimarea izbucnirii la concentrații de propofol din sânge mai mari de 8 μg/ml. Propofolul determină o
scădere dependentă de concentrație a indicelui bispectral (BIS), 50% și 95% dintre pacienți nu pot
răspunde la o comandă verbală la un BIS de 63 și, respectiv, 51. (BIS sa fie < 60, intre 40 si 60 pt ca
pacientul sa nu se trezeasca). Concentrația de propofol la care 50% dintre voluntari nu au răspuns la
comanda verbală a fost de 2,35 μg/ml. Lipsa amintirilor a fost observată la 95% dintre pacienți la o
valoare BIS de 77,71. Concentrațiile propofolului la locul efectului oferă o corelație similară cu scăderi
ale variabilei entropiei spectrale derivate din EEG, așa cum se întâmplă cu BIS, și o capacitate similară
de titrare a efectului anestezic al propofolului. Efectul propofolului asupra activității epileptogenice EEG
este controversat.
Propofol poate suprima activitatea convulsiilor prin agonism GABA, inhibarea receptorilor NMDA,
și modularea canalelor lente de ioni de calciu. Cu toate acestea, același agonism GABA și antagonism al
glicinei poate induce, de asemenea, convulsii clinice și modificări epileptiforme EEG. Acest lucru poate
apărea în special în timpul inducției și instalarii anesteziei. Propofol este un anticonvulsivant dependent
de doză. Propofol a fost chiar utilizat pentru tratarea crizelor epileptice. Cu toate acestea, propofolul
poate provoca convulsii grand mal și a fost folosit pentru cartografierea corticală a focarelor
epileptogenice.
Din păcate, propofolul poate crea dependență. O problemă importantă în potențialul de abuz este
dezvoltarea toleranței. Toleranța la un medicament creează circumstanțe pentru abuz.
Propofol este utilizat ca sedativ în unitatea de terapie intensivă (ICU); la 20% până la 40% dintre
pacienți, doza de propofol trebuie ajustat în mod repetat pentru a menține același efect. Datele privind
abuzul de propofol în rândul publicului larg nu sunt cunoscute, dar incidența abuzului este probabil să
fie scăzută în comparație cu alte substanțe. Pentru personalul medical, propofolul este ușor de accesat și
apar rapoarte de caz de autoadministrare letală. Unii au sugerat că există incidențe mai frecvente ale
abuzului de propofol de către furnizorii de asistență medicală și să sprijine reglementarea mai stricta a
propofolului. Spre deosebire de propofol, fospropofol a fost clasificat în 2009 de către US Drug
Enforcement Administration (DEA) ca o substanță controlată.
Propofolul scade presiunea intracraniană (ICP) la pacienții cu ICP normal sau crescut (vezi, de
asemenea, capitolul 57). Scăderea ICP (30% până la 50%) este asociată cu scăderi semnificative ale
presiunii de perfuzie cerebrală (CPP). Utilizarea propofolului la pacienții răniți la cap trebuie limitată
la doze care să asigure sedare ușoară până la moderată (de exemplu, concentrația sanguină de 2 μg/ml,
infuzia de 25 până la 75 μg/kg/min). Anestezicele sunt neuroprotectoare deoarece reduc utilizarea
metabolică a oxigenului care este benefică pentru echilibrul dintre cererea si aportul de energie și
pentru că cresc toleranța la hipoxie a țesutului neuronal. Propofolul nu are efect de precondiționare
directă, dar poate atenua excitotoxicitatea mediată de glutamat. Propofol reduce acut presiunea
intraoculară cu 30% până la 40%. Comparativ cu tiopentalul, propofolul produce o scădere mai mare
a presiunii intraoculare și este mai eficient în prevenirea creșterii presiunii intraoculare secundare
succinilcolinei și intubației endotraheale. Reactivitatea cerebrală normală la dioxidul de carbon și
autoreglarea sunt menținute în timpul perfuziei cu propofol.
Efectele neuroprotectoare ale propofolului rămân controversate. Într-un model de ischemie
incompleta la șobolani, propofolul administrat pentru a induce supresia duce la rezultate neurologice
semnificativ mai bune și la mai puține leziuni ale țesutului cerebral în comparație cu fentanilul. Efectul
propofolului administrat la concentrații sedative a aparut fie imediat , sau la 1 oră după o injurie
ischemică, si a redus semnificativ dimensiunea infarctului comparativ cu controalele treze perfuzate cu
intralipide.
Dozele subanestetice de propofol induc, de asemenea, neuroapoptoza în creierul puilor de sobolani. În
plus, dozele anestezice de propofol la șobolani induc modificări complexe care sunt însoțite de moartea
celulelor în cortexul și talamusul creierului de șobolan în curs de dezvoltare. Efectul protector neuronal
al propofolului se poate datora atenuării modificărilor în adenozin trifosfat, calciu, sodiu și potasiu
cauzate de leziuni hipoxice și acțiunea sa antioxidantă prin inhibarea peroxidării lipidelor. Dovezile
actuale indică faptul că propofolul poate proteja neuronii împotriva leziunilor ischemice cauzate de
excitotoxicitate, dar neuroprotecția poate fi susținută numai dacă insulta ischemică este relativ ușoară și
nu este susținută după o perioadă de recuperare prelungită. Sedarea prelungită a propofolului la copii
este asociată cu sechele neurologice adverse. Multe medicamente legate de anestezic scad doza
necesară sau concentrațiile sanguine ale acțiunii farmacologice a propofolului. "Doza necesară" este, de
obicei, direct legată de concentrația necesară pentru un anumit efect. Propofol Cp50 (concentrația
sanguină necesară pentru 50% dintre subiecți pentru a nu răspunde la un stimul definit) pentru pierderea
răspunsului la comanda verbală în absența oricărui alt medicament este de 2,3 până la 3,5 μg/mL.
Propofol Cp50 pentru a preveni mișcarea pe incizie cutanată este de 16 μg/ml; acest lucru este redus
semnificativ cu creșterea concentrațiilor (de exemplu, doze) de fentanil sau alfentanil. Propofol Cp50
pentru incizia pielii atunci când este combinat cu premedicație benzodiazepine (lorazepam, 1 până la 2
mg) și 66% oxid de azot este de 2,5 μg/mL (venoasă). Această concentrație este redusă la 1,7 μg/ml
atunci când morfina (0,15 mg/kg) este utilizată în loc de lorazepam pentru premedicație.
Concentrația de propofol (atunci când este combinat cu 66% oxid de azot) necesară în timpul
intervenției chirurgicale minore este de 1,5 până la 4,5 μg/ml, iar concentrația pentru intervenții
chirurgicale majore este de 2,5 până la 6 μg/mL. Trezirea are loc de obicei la concentrații mai mici de
1,6 μg/ml, iar orientarea are loc la concentrații mai mici de 1,2 μg/ml atunci când concentrația de
propofol este în scădere. Nu este surprinzător, trezirea este amânată în prezența concentrațiilor mari de
sânge de opioide. Concentrațiile optime in sânge de propofol au fost definite atunci când sunt combinate
cu mai multe opioide, inclusiv remifentanil, alfentanil, sufentanil și fentanil, care asigură anestezie
adecvată și revenirea cea mai rapidă la conștiență, postoperator (Tabelul 23.2). În prezența
remifentanilului, se recomandă o doză relativ mare de anestezic opioid. Cu toate acestea, cu fentanil,
trebuie utilizată o doză mare de propofol care însoțește pentru a asigura revenirea rapidă la recuperare
postoperator (Fig. 23.4).
EFECTE ASUPRA SISTEMULUI RESPIRATOR
Apneea apare după administrarea unei doze de inducție de propofol; incidența și durata apneei depind
de doză, de viteza injectării și de premedicația concomitentă.
O doză de inducție de propofol duce la o incidență de 25% până la 30% a apneei din cauza efectelor
deprimante respiratorii ale propofolului și totuși la o presiune parțială normală a dioxidului de carbon
în sânge (PaCO2) la inducție în absența stimulării chirurgicale. Depresia metabolică împiedică în
continuare PaCO2 să crească. Cu toate acestea, durata apneei indusa cu propofol poate fi
prelungită la mai mult de 30 de secunde. Incidența apneei prelungite (>30 secunde) este crescută
în continuare prin adăugarea unui opiaceu, fie sub formă de premedicație, fie chiar înainte de
inducerea anesteziei. O infuzie de propofol de întreținere (100 μg/kg/min) duce la o scădere cu 40% a
volumului tidal ( volum curent) și la o creștere cu 20% a frecvenței respiratorii, cu o modificare
imprevizibilă a ventilației minut. Dublarea ratei de perfuzie de la 100 la 200 μg/kg/min determină o
scădere moderată a volumului tidal, dar nu are modificări ale frecvenței respiratorii. Ca și în cazul altor
medicamente hipnotice, ventilarea spontană este rezultatul efectelor deprimante respiratorii ale agenților
hipnotici și al scăderii producției de CO2 care rezultă din depresia metabolică comparativ cu efectele
stimulatoare ale creșterii PaCO2 care rezultă din apnee și nivelul de nocicepție.
Propofolul (50-120 μg/kg/min) deprimă, de asemenea, răspunsul ventilator la hipoxie, probabil
printr-o acțiune directă asupra chemoreceptorilor corpului carotid. Propofolul induce bronhodilare
la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică. Propofolul atenuează efectele vagale (la concentrații
scăzute) și bronhoconstrictia indusă de methacolină (la concentrații mari) și pare să aibă o acțiune
directă asupra receptorilor muscarinici. Propofolul inhibă calea de transducție a semnalului cuplat cu
receptori prin fosfat de inozitol generarea și inhibarea mobilizării Ca2+. Conservantul utilizat cu
propofol este important în ceea ce privește activitatea sa bronhodilatatoare. Propofolul cu metabisulfit
(comparativ cu propofolul fără metabisulfit) nu inhibă bronhoconstricția indusă de vag sau methacolină.
Propofolul potențează vasoconstricția pulmonară hipoxică, un efect cauzat de inhibarea vasodilatației
pulmonare mediate de K(+) (ATP). Propofolul are un impact asupra fiziopatologiei pulmonare a
sindromului de detresă respiratorie la adulți.
Într-un model animal de endotoxemie septică, propofolul (10 mg/kg/h) a redus semnificativ radicalul
liber mediat și peroxidarea lipidelor catalizate cu ciclooxigenază. În plus, PaO2 și hemodinamica au fost
menținute mai aproape de valoarea inițială. Aceste beneficii ale propofolului nu au fost încă confirmate
la om.
EFECTE ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR
Efectele cardiovasculare ale propofolului pentru inducerea și menținerea anesteziei au fost evaluate
(Tabelul 23.3). Cel mai proeminent efect al propofolului este scăderea tensiunii arteriale în timpul
inducției anesteziei. Independent de prezența bolilor cardiovasculare, o doză de inducție de 2 până la
2,5 mg/kg produce o reducere cu 25% până la 40% a tensiunii arteriale sistolice. Modificări similare
sunt observate în tensiunea arterială medie și diastolică.
Scăderea tensiunii arteriale este asociată cu o scădere a indicelui cardiac/debitului cardiac (±15%),
indicelui accidentului vascular cerebral (±20%) și rezistenței vasculare sistemice (15%-25%).
Indicele accidentului vascular cerebral ventricular stâng este, de asemenea, scăzut (±30%). Atunci când
ne uităm în mod specific la funcția ventriculară dreaptă, propofolul produce o reducere semnificativă a
pantei in ceea ce priveste relația presiune/ volum la sfârșitul sistolei ventricularului drept.
 La pacienții cu boală cardiacă valvulară, presiunea in artera pulmonară si presiunea capilară
pulmonară, de asemenea, sunt reduse, o constatare care arata ca reducerea presiunii se datorează unei
scăderi a presarcinii și a postsarcinii. Deși scăderea presiunii sistemice după o doză de inducție de
propofol se datorează vasodilatației, efectele deprimante miocardice directe ale propofolului sunt mai
controversate. Scăderea debitului cardiac după administrarea de propofol poate fi prin acțiunea sa
simpatica la niveul inimii. Răspunsul hemodinamic la propofol rămâne semnificativ în urma efectului
hipnotic. Efectul de înjumătățire a propofolului este de ordinul a 2 până la 3 minute pentru efectul
hipnotic și aproximativ 7 minute pentru efectul deprimant hemodinamic. Acest lucru idica faptul că
depresia hemodinamică crește în câteva minute după ce un pacient și-a pierdut cunoștința de la o
inducție a anesteziei.
Concentrațiile mari de propofol elimină efectul stimulant inotrop al α adrenoreceptorilor, dar nu si cel
al β-adrenoreceptorilor soprind astfel efectul lusitropic (relaxant) al stimulării β.
Clinic, efectul deprimant miocardic și vasodilatația sunt dependente de doză și de concentrația
plasmatică. Propofolul este un vasodilatator prin reducerea activității simpatice. Mecanismul acestei
activități este o combinație a unui efect direct asupra mobilizării intracelulare a calciului in musculatura
neteda, inhibarea sintezei prostaciclinei în celulele endoteliale, reducerea angiotensinei II–a determinata
de intrarea calciului, activarea canalelor K adenozin trifosfat și stimularea oxidului nitric. Stimularea
oxidului nitric poate fi modulată de orice intralipidic, mai degrabă decât propofolul în sine.
Frecvența cardiacă nu se modifică semnificativ după administrarea unei doze de propofol de inducție.
Propofolul poate reseta sau poate inhiba baroreceptorul, reducând răspunsul tahicardic la hipotensiune
arterială. Propofol, de asemenea, scade tonusul parasimpatic cardiac într-un mod dependent de doză.
Propofolul are un efect direct minim asupra funcției nodului sinoatrial sau asupra conducerii normale
atrioventriculare și a caii accesorii.
Propofolul atenuează răspunsul frecvenței cardiace la atropină într-o manieră dependentă de doză.
Propofolul suprimă tahicardiile atriale (supraventriculare) și probabil trebuie evitate în timpul studiilor
electrofiziologice. Concentrațiile plasmatice maxime obținute după o doză in bolus sunt substanțial mai
mari decât concentrațiile observate cu o perfuzie continuă și pot atinge concentrații de 80 până la 100
μg/ml. Deoarece efectele vasodilatatoare și deprimante miocardice sunt dependente de concentrație,
scăderea tensiunii arteriale din propofol în timpul fazei de perfuzie (menținerea anesteziei) este mult mai
mică decât cea observată după inducerea anesteziei printr-o administrare intravenoasă in bolus de
propofol. O infuzie de propofol reduce fluxul sanguin miocardic și consumul de oxigen. Astfel, raportul
global de cerere-ofertă de oxigen miocardic este probabil păstrat. Efectul cardioprotector al propofolului
comparativ cu anestezicele volatile la pacienții care au intervenții chirurgicale cardiace cu- sau fara
bypass cardiopulmonar este mai puțin discutabil.
În două studii mari care au comparat propofolul cu sevofluran la pacienții supuși unei intervenții
chirurgicale cardiace, nivelurile postoperatorii de troponină au fost mai mici și funcția hemodinamică
mai bună la pacienții cărora li s- a administrat sevofluran. Un studiu care a comparat desfluran cu
propofol la pacienții supuși bypass-ului arterei coronare în afara pompei a arătat rezultate similare. În
schimb, administrarea unei doze mari de propofol (120 μg/kg/min) sau a unei doze mici de propofol (60
μg/kg/min) în timpul bypass-ului cardiopulmonar sau titrarea izofluranului pe tot parcursul intervenției
chirurgicale; au prezentat niveluri îmbunătățite de troponină și o funcție hemodinamică mai bună în
grupurile cu doze mari de propofol comparativ cu grupurile cu izofluran sau doză mică de propofol.
Acest studiu sugerează că protecția cardio cu propofol este dependentă de doză.
În cele din urmă, combinații de propofol cu anestezicele inhalate pot oferi o strategie optimă de pre și
postcondiționare la pacienții programați pentru operația de bypass coronarian. Precondiționarea
izofluranului combinată cu postcondiționarea propofolului acționeaza sinergic în atenuarea leziunii de
reperfuzie miocardică postischemică, asa cum au aratat markerii surogat ai leziunii și funcționarii
miocardice. Modificările ritmului cardiac sunt variabile atunci când anestezia este menținută cu
propofol. Gradul de hipotensiune, capacitatea pacientului de a compensa și utilizarea oricăror alte
medicamente concomitente sunt probabil cei mai importanți factori în determinarea a ceea ce se
întâmplă cu ritmul cardiac după administrarea de propofol.
ALTE EFECTE
Propofolul, similar cu tiopentalul, nu mărește blocajul neuromuscular produs de medicamentele care
blocheaza placa neuromusculara. Propofolul nu produce niciun efect asupra electromiografului evocat
sau a tensiunii contractiei; cu toate acestea, au fost raportate condiții bune sau acceptabile de intubare
traheală după propofol singur. Propofolul nu declanșează hipertermie malignă și este o alegere adecvată
la pacienții cu această afecțiune. Propofolul după o doză unică sau o perfuzie prelungită nu afectează
sinteza corticosteroizilor și nici nu modifică răspunsul normal la stimularea hormonului adrenocorticotrp
(ACTH). Propofolul din formularea de emulsie nu modifică funcția hepatică, hematologică sau
fibrinolitică. Emulsia lipidică în sine reduce totuși agregarea plachetară in vitro. Au fost raportate reacții
anafilactice la prezenta formularii de propofol. La cel puțin unii pacienți, răspunsul imun sa datorat în
totalitate propofolului și nu emulsiei lipidice. Majoritatea pacienților care au dezvoltat răspunsul
anafilactoid la propofol au avut un istoric anterior de răspunsuri alergice. Poate că propofolul nu trebuie
folosit la pacienții cu alergii multiple la medicamente. Propofolul singur emulsionat cu lipide nu
declanșează eliberarea de histamină.
Fospropofolul este metabolizat în propofol și format. Concentrațiile de format nu cresc după
administrarea de fospropofol. Propofolul are, de asemenea, o activitate antiemetică semnificativă cu
doze mici (subhipnotice) (adică 10 mg la adulți). Concentrația medie de propofol cu efect antiemetic a
fost de 343 ng / ml, ceea ce provoacă, de asemenea, un efect sedativ ușor. Această concentraie poate fi
atinsă printr-o doză inițială de perfuzie de 10-20 mg urmată de 10 μg / kg / min. Propofolul folosit ca
anestezic de întreținere în timpul intervenției chirurgicale la sân a fost mai eficient decât 4 mg de
ondansetron administrat ca profilaxie în prevenirea greaței și vărsăturilor postoperatorii (PONV) (vezi și
capitolul 80). Propofolul sub formă de perfuzie de 1 mg / kg / h (17 μg / kg / min) a asigurat, de
asemenea, o acțiune antiemetică excelentă după chimioterapia anticancerigenă. La doze subhipnotice,
propofolul ameliorează pruritul colestatic și este probabil la fel de eficient ca naloxona în tratarea
pruritului indus de opiaceele spinale.
Propofolul scade chemotaxia polimorfonucleară a leucocitelor, dar nu fagocitoza de aderență și
uciderea. Această acțiune contrastează cu efectul tiopentalului, care inhibă toate aceste răspunsuri
chemotactice. Cu toate acestea, propofolul inhibă fagocitoza și uciderea Staphylococcus aureus și
Escherichia coli. Au existat infecții sistemice care pus viața în pericol, asociate cu utilizarea
propofolului. În spitalele unde au apărut aceste infecții, flacoanele deschise și seringile de propofol au
avut culturi pozitive. Intralipidul care acționează ca solvent pentru propofol este un mediu de cultură
excelent. Edetat de disodiu sau metabisulfit a fost adăugat la formularea propofolului în încercarea de a
întârzia creșterea bacteriană. Trebuie respectat încă o tehnică aseptică strictă.
Administrarea de propofol este asociată cu dezvoltarea pancreatitei, care poate fi legată de
hipertrigliceridemie. Pacienții care au dezvoltat hipertrigliceridemie au avut tendința de a fi mai în
vârstă, au avut o ședere mai lungă în terapia intensivă și au primit propofol pentru o perioadă mai lungă.
Dacă propofolul este folosit pentru sedare prelungită sau la viteze mai mari de perfuzie (în special la
pacienții vârstnici), concentrațiile serice ale trigliceridelor trebuie monitorizate de rutină.
Utilizari
INDUCȚIE ȘI ÎNTREȚINERE IN ANESTEZIE
Propofolul este potrivit pentru inducerea și menținerea anesteziei (Caseta 23.1). Doza de inducție
intravenoasă este de 1 până la 2,5 mg/kg. Caracteristicile fiziologice care determină cel mai bine doza
adecvată pentru a induce anestezie sunt vârsta, masa corporală slaba ( ideala) și volumul central de
sânge. Propofolul poate fi titrat pe baza valorii BIS pentru menținerea anesteziei și pentru a asigura
adecvarea anesteziei și prevenirea supradozei. Premedicația cu opiacee sau cu benzodiazepină, sau
ambele, reduce semnificativ doza de inducție necesară.
Doza de inducție trebuie redusă la pacienții vârstnici și se recomandă o doză de 1 mg/kg (cu
premedicație) la 1,75 mg/kg (fără premedicație) pentru inducerea anesteziei la pacienții cu vârsta
peste 60. În plus, pacienții mai în vârstă și mai bolnavi (clasa AS III- IV) dezvoltă hipotensiune arterială
mai profundă, în special atunci când propofolul este combinat cu un opiaceu (vezi, de asemenea,
capitolul 65). Pentru a preveni hipotensiunea arterială la pacienții mai bolnavi sau la pacienții care se
prezintă pentru intervenții chirurgicale cardiace, trebuie administrate intravenos lichidele care trebuie
administrate ca tolerate, iar propofolul titrat pentru a atinge starea anestezică dorită. În general, atât din
motive farmacocinetice, cât și din motive farmacodinamice, pacienții vârstnici (>80 de ani) necesită
jumătate din doza pacienților tineri (<20 ani). Pentru inducerea la copii, ED95 (2-3 mg/kg) este crescut,
în principal din cauza diferențelor farmacocinetice. Copiii demonstrează cresterea compartimentului
central, o rata a clearance-ului metabolică crescută și volume mai mari de distribuție a propofolului în
raport cu pacienții adulți. Propofolul, atunci când este utilizat pentru inducerea anesteziei în proceduri de
scurtă durată, duce la o recuperare semnificativ mai rapidă și la o revenire mai rapidă a funcției
psihomotorii în comparație cu tiopental sau metohexital, indiferent de anestezicul utilizat pentru
menținerea anesteziei.
Mai multe scheme de perfuzie au fost utilizate pentru a obține concentrații plasmatice adecvate de
propofol. După o doză de inducție, este de obicei necesară o perfuzie de 100 până la 200 μg/kg/min.
Rata perfuziei este titrată în conformitate cu cerințele individuale și stimulul chirurgical. Atunci când
sunt combinate cu propofol, rata de perfuzie necesară și concentrația de opiacee, midazolam, clonidină
sau ketamină trebuie redusă. Deoarece opioidele modifică concentrația de propofol necesară pentru
anestezie adecvată, timpul până la trezire și recuperare poate fi influențat de aceste combinații de
medicamente. De asemenea, opioidele afectează atât farmacocinetica, cât și farmacodinamica
propofolului. Alfentanilul scade clearance-ul de eliminare a propofolului de la 2,1 L/min la 1,9 L/min,
clearance-ul de distribuție de la 2,7 L/min la 2,0 L/min și volumul periferic de distribuție de la 179 L la
141 L. Parametrii farmacocinetici ai propofolului sunt afectați de debitul cardiac, frecvența cardiacă și
concentrația plasmatică de alfentanil.
În mod similar, midazolam reduce clearance-ul metabolic al propofolului de la 1,94 la 1,61 L/min,
Cl2 de la 2,86 la 1,52 L/min și Cl3 de la 0,95 la 0,73 L/min. Prin urmare, în prezența concentrațiilor de
propofol atât în midazolam, cât și în alfentanil devin crescute cu 20% până la 30%.
Rata de perfuzie necesară pentru obținerea combinației cu cea mai scurtă recuperare este propofolul, 1
până la 1,5 mg/kg, urmată de 140 μg/kg/min timp de 10 minute, urmată de 100 μg/kg/min, iar alfentanil,
30 μg/kg, urmată de o perfuzie de 0,25 μg/ kg/min, sau fentanil, 3 μg/kg urmat de 0,02 μg/kg/min.
După s-a specificat anterior, creșterea vârstei este asociată cu o scădere a cerințelor de perfuzie cu
propofol, în timp ce aceste cerințe sunt mai mari la copii și sugari. Nivelurile sanguine de propofol
numai pentru pierderea conștienței sunt de 2,5 până la 4,5 μg/ml, iar concentrațiile sanguine (atunci când
sunt combinate cu oxid de azot) necesare pentru intervenție chirurgicală sunt de 2,5 până la 8 μg/mL.
Concentrații similare sunt necesare atunci când propofolul este combinat cu un opioid pentru o
tehnică iv totală. Cunoașterea acestor niveluri și a farmacocineticii propofolului a permis utilizarea
sistemelor de perfuzie farmacocinetice bazate pe model pentru a furniza propofol ca perfuzie continuă
pentru menținerea anesteziei. O meta-analiză a datelor de recuperare după propofol pentru întreținere
sau anestezice volatile mai noi a indicat doar diferențe minore în timp pentru a atinge obiectivele de
recuperare; cu toate acestea, incidența greaței și vărsăturilor a rămas semnificativ mai puțin frecventă la
pacienții cărora li s-a administrat propofol pentru menținerea anesteziei. Propofol poate fi utilizat ca o
întreținere a regimului de perfuzie anestezie pentru chirurgia cardiacă. Utilizând doze reduse și titrate de
propofol pentru inducerea anesteziei și a ratelor de perfuzie titrate de 50 până la 200 μg/kg/min
combinate cu un opioid pentru întreținere, propofolul asigură controlul hemodinamic intraoperator și
episoade ischemice similare cu cele cu enflurane/opioid sau cu o tehnică primară opioidă.
Concentrațiile de propofol din sânge cresc în prezența șocului hemoragic. Șocul afectează
farmacocinetica și farmacodinamica propofolului. Șocul duce la un clearance intercompaetimental mai
lent , șocul modifica relația efectului de concentrație la stânga, demonstrând o scădere de 2,7 ori a
concentrației la locul efectului necesară pentru a atinge 50% din efectul maxim în BIS. Aceste
modificări farmacocinetice pot fi inversate cu resuscitarea intravenoasă a fluidelor. Dozele de propofol
necesare pentru a atinge o scădere de 50% față de valoarea inițială a BIS și nicio mișcare după stimuli
nocivi, sunt reduse in șocul hemoragic cu 54% și, respectiv, 38%. Șocul hemoragic scade concentrația
efect care a produs 50% din efectul maxim BIS de la 11,6 ± 3,8 la 9,1 ± 1,7 μg / mL și care produce o
probabilitate de mișcare de 50% de la 26,8 ± 1,0 la 20,6 ± 1,0 μg / mL.
SEDARE
Propofolul a fost evaluat pentru sedare în timpul procedurilor chirurgicale și pentru pacienții care au
primit ventilație mecanică în UCI. După cum sa menționat anterior, toleranța poate apărea la propofol.
Creșterea necesității de propofol apare cu administrarea repetată de anestezic într-o perioadă limitată de
timp la pacienți individuali și o necesitate crescută de perfuzie atunci când propofolul este perfuzat pe
perioade prelungite.
Vitezele de perfuzie necesare pentru sedare pentru a completa anestezia regională la pacienții sănătoși
sunt cu jumătate mai mici decât cele necesare pentru anestezia generală (adică 30-60 μg / kg / min). La
pacienții vârstnici (> 65 de ani) și la pacienții mai bolnavi, ratele de perfuzie necesare sunt semnificativ
reduse până la 50% comparativ cu pacienții în vârstă de 20 de ani. Infuzia trebuie ajustată individual la
efectul dorit. Profilul farmacocinetic al propofolului îl face o alegere adecvată pentru sedarea pe termen
lung (zile). Totuși, acest lucru trebuie întotdeauna cântărit împotriva efectelor secundare hemodinamice,
toleranței și aparițiilor rare de hipertrigliceridemie (și pancreatită potențială) sau sindromului de perfuzie
cu propofol. Menținerea celei mai mici doze posibile necesare pentru nivelul dorit de sedare cu
potențiale „concedii de sedare” ar trebui luată în considerare ca parte a unui regim de sedare pe termen
lung a propofolului.
În plus, FDA a interzis în mod special utilizarea propofolului pentru sedarea prelungită a copiilor. Liniile
directoare de sedare ale Colegiului American de Medicină pentru Critică recomandă, de asemenea, „ca
pacienții cărora li se administrează propofol pentru sedare pe termen lung să fie monitorizați pentru
acidoză metabolică inexplicabilă sau aritmii.
Alte medicamente decât propofolul trebuie luate în considerare la pacienții cu cerințe crescătoare de
vasopresor sau inotrop sau insuficiență cardiacă în timpul perfuziilor cu doze mari de propofol. ” Doza
maximă recomandată de viteza de perfuzie a propofolului este de 80 μg / kg / min (<5 mg / kg / h) .
În general, la viteze de perfuzie cu propofol mai rapide de 30 μg / kg / min, pacienții sunt amnezici.
EFECTE ADVERSE ȘI CONTRAINDICAȚII
În decembrie 2016, FDA a emis un avertisment cu privire la riscurile potențiale in dezvoltarea creierului
fetal cu anestezice generale, inclusiv propofol. Studiile la animale arată că expunerea prelungită sau
repetitivă la propofol la creierul fetal în curs de dezvoltare poate fi legată de neurotoxicitatea
propofolului. Minimizarea expunerii fetale la propofol și alte anestezice generale este, prin urmare,
importantă și recomandabilă.
Pe lângă efectele sale hipnotice, dovezile acumulate sugerează că propofolul poate afecta dezvoltarea
cancerului prin metode directe sau indirecte. Propofolul exercită un potențial antitumoral parțial datorat
reglării expresiei și transferului mARN. În plus, propofolul are un impact asupra gradului de
imunosupresoare prin modularea celulelor imune și a citokinelor. Acest lucru are ca rezultat reducerea
mobilității celulelor canceroase în unele tipuri de cancer și creșterea apoptozei celulelor canceroase în
altele. Impactul clinic al efectelor propofolului care modifică cancerul necesită investigații suplimentare.
Inducerea anesteziei cu propofol este adesea asociată cu durere la injecție, mioclon, apnee,
hipotensiune și, rareori, tromboflebită a venei în care se injectează propofol. Durerea la injecție este
redusă prin utilizarea unei vene mari, evitarea venelor din dorsul mâinii și adăugarea lidocainei la soluția
de propofol sau schimbarea formulării de propofol. Au fost investigate mai multe alte medicamente și
tehnici de distragere a atenției pentru a reduce durerea la injectarea de propofol. Pretratarea cu o doză
mică de propofol, opiacee, antiinflamatoare nesteroidiene, ketamină, esmolol / metoprolol, magneziu, un
fulger de lumină, combinație clonidină / efedrină, dexametazonă și metoclopramidă au fost testate cu
eficacitate variabilă.

Sindromul de perfuzie cu propofol este un sindrom rar, dar letal, asociat cu perfuzia de propofol la 4
mg / kg / h sau mai mult timp de 48 de ore sau mai mult. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri cu
scheme de dozare mai mici administrate timp de doar 3 ore. A fost descrisă pentru prima data la copii,
dar ulterior a fost observată la adulții grav bolnavi. Caracteristicile clinice ale sindromului de perfuzie
cu propofol sunt bradicardia refractară acută care duce la asistolie, în prezența uneia sau mai
multora dintre următoarele: acidoză metabolică (deficit de bază> 10 mmol / L − 1), rabdomioliză,
hiperlipidemie și ficat mărit sau gras. Alte caracteristici includ cardiomiopatia cu insuficiență
cardiacă acută, miopatia scheletică, hiperkaliemia, hepatomegalia și lipemia. Simptomele și
semnele sunt rezultatul leziunilor musculare și al eliberării conținutului toxic intracelular. Factorii majori
de risc pentru dezvoltarea sa sunt livrarea slabă de oxigen, sepsis, leziuni cerebrale grave și doza mare
de propofol. Factorii predispozanți pentru sindromul de perfuzie cu propofol sunt probabil tulburări
genetice care afectează metabolismul acizilor grași, cum ar fi deficitul de acil CoA cu lanț mediu
(MCAD) și aportul scăzut de carbohidrați. Deoarece lipemia a fost observată, poate fi cauza eșecului
reglării lipidelor hepatice, posibil legată de o oxigenare slabă sau de o lipsă de glucoză. În unele cazuri,
o creștere a lipemiei a fost primul indiciu al debutului iminent al sindromului de perfuzie cu propofol,
deci lipemia este un semn.