Curs 5 – 06.10.

2017

Sistemul ganglionilor bazali (II)

Sindromul parkinsonian (continuare)

 Tratament
- Tratamentul cu levodopa, desi eficient, da efecte adverse si complicatii (mai ales cand se
administreaza in doze mari) care ii limiteaza utilizarea eficienta
- Printre strategiile de a intarzia cresterea dozei de levodopa se numara spatierea dozelor,
cresterea lor lenta, administrarea de medicamente care cresc absorbtia, durata de actiune sau
scad metabolizarea L-dopa etc.; exista insa o limita pana la care putem face “artificii” adjuvante
- La un moment dat, administrarea de levodopa nu mai aduce niciun beneficiu pt ca nu mai exista
neuroni in substanta neagra pe care aceasta sa actioneze. In acest caz, o solutie este
administrarea de agonisti de receptori dopaminergici (se folosesc cei nonergolinici)
- Levodopa e totusi mult mai eficienta decat acestia; agonistii dopaminergici (in cele mai bune
momente) au eficienta de 80% fata de levodopa
- L-dopa da complicatii si induce aparitia unei noi patologii
- L-dopa poate trece bariera hematoencefalica, insa o parte din cantitatea de L-dopa absorbita
dupa administrare e metabolizata periferic; ca sa administram suficienta incat cantitatea care
trece bariera hematoencefalica sa fie satisficatoare, dozele ar trebui sa fie foarte mari si ar da
invariabil efecte adrenergice in periferie => limitarea folosirii L-dopa in neurologie
- Dopa decarboxilaza este enzima care metabolizeaza L-dopa in periferie si ea poate fi inhibata
medicamentos => creste concentratia care ajunge la nivel cerebral; dozele de L-dopa necesare
au fost astfel scazute de 10 ori
- La nivel cerebral, L-dopa se poate transforma in dopamina sau, prin actiunea catecol-o-metil
transferazei (COMT), in metaboliti inactivi; asadar, putem administra inhibitori de COMT,
crescand astfel si mai mult dopamina disponibila la nivel cerebral (dar inhibitorii de COMT sunt
extrem de toxici pt ficat);
- Unele simptome ale sindromului parkinsonian raspund mai greu la administrarea de levodopa,
in general simptomele axiale (postura), tulburarile vorbirii, tulburarile vegetative, afective,
cognitive
- Complicatii periferice ale terapiei cu L-dopa: gastrointestinale, cardiovasculare
- Complicatii centrale: fluctuatii motorii si non-motorii (L-dopa are t 1/2 de o ora si jumatate; cand
dispare levodopa din circulatie, apar din nou simptomele de sindrom parkinsonian, deci
pacientul este in faza de “off”; cand substanta este in concentratie terapeutica in circulatie,
pacientul nu prezinta simptome si este in faza de “on”; in timp, fereastra terapeutica se
ingusteaza, concentratia sangvina nu va mai fi mult timp in fereastra terapeutica si coboara mai
repede sub nivelul acesteia; pacientul incepe deja sa experimenteze simptomele de
parkinsonism mai devreme = “wearing off”; cand luam L-dopa impreuna cu o masa bogata in
proteine, care competitioneaza cu ea pt absorbtie, ea se absoarbe mai putin –> efect intarziat =
“delay on”, sau efect absent = “no on”); diskinezii : de varf de doza, difazice, distonia off;
tulburari psihiatrice: tulburari de somn – ritm circadian si cosmaruri, halucinatii, atacuri de
panica, dementa
- Daca stomacul se goleste mai greu, intre timp pacientul isi administreaza dozele in ritmul in care
i-au fost prescrise si acestea se acumuleaza in stomac; doza absorbita poate fi si de 3 ori mai
mare => mai multa dopamina in circulatie => mai multa miscare decat ar trebui => diskinezii
- Toti receptorii dopaminergici sunt influentati (nu numai D1 si D2, pe care am vrea noi sa
actioneze, adica pe circuitele ganglionilor bazali, ci pe toate cele 5 tipuri de receptori
dopaminergici) => tulburari psihiatrice, halucinatii si, de asemenea, efecte secundare
adrenergice in periferie
- Practic, terapia cu L-dopa genereaza o noua boala la aproximativ 5-7 ani de la debutul
tratamentului
- Ideal este sa incepem tratamentul bolii Parkinson cu agonisti dopaminergici, care au t 1/2 lung, de
6-12 h, dar au eficienta mai slaba; se opteaza pentru aceasta atitudine terapeutica mai ales la
pacientii tineri
- Pacientul, informat despre optiunile de tratament, despre rezultatul lor, precum si despre
efectele adverse, poate alege daca incepe cu alte substante sau cu L-dopa; spre exemplu, daca
prefera ca activitatea pe care o desfasoara sa fie complet neinfluentata de simptomele pe care
le are (ex. locul de munca impune precizie etc.), atunci, la optiunea pacientului, terapia se poate
incepe direct cu L-dopa (care practic anuleaza simptomele pe perioada in care este in
concentratie optima in sange, spre deosebire de agonistii dopaminergici, care doar le
amelioreaza); desigur, bolnavul trebuie sa ia la cunostinta riscurile pe care aceasta alegere le
implica
- Asociind agonistii dopaminergici cu levodopa se obtine diminuarea dozei de L-dopa; cu cat dai
mai multa L-dopa, cu atat apar mai repede complicatiile motorii; e bine sa dam concentratia
minima eficienta ca sa intarziem acest efect
- Alte medicamente care se pot folosi:
 inhibitori de COMT (cresc disponibilitatea de dopamina)
 agonisti de receptori dopaminergici
 anticolinergice (exista o balanta dopamina-acetilcolina; scazand concentratia de dopamina
in boala Parkinson, activitatea acetilcolinei e mult mai evidenta; anticolinergicele
echilibreaza balanta dintre ele, in sensul ca intervin pe versantul mai bine exprimat; ele dau
insa halucinatii masive si tulburari cognitive si precipita aparitia unei demente)
 amantadina (antiviral, dar este folosit in neurologie pentru efectele sale dopaminergice; are
efect mai ales in diminuarea diskineziilor)
 inhibitori de monoaminoxidaza (MAO) – rasagilina (stopeaza metabolizarea centrala a
levodopei; ea se poate administra la debutul bolii si este eficienta pe tremor si fatigabilitate;
cand apare rigiditate, ii scade eficienta; la debutul bolii, putem sa initiem si sa mentinem
tratamentul cu rasagilina un an, apoi putem adauga agonisti dopaminergici pe care ii mai
putem mentine 3-4 ani, intarziind administrarea de levodopa)
- [Dupa wearing off, toti pacientii spun ca simt cum incep sa intepeneasca, apare rigiditatea]
- [Contractura musculaturii face sa vedem bine fiecare pachet muscular]
- [Pacientul invata ca daca se opreste din miscare, se blocheaza, si atunci incearca sa se miste
incontinuu – ne-a aratat niste filmulete cu treaba asta]
- La un moment dat, combinatia medicamentoasa nu mai este capabila sa remita
simptomatologia si trebuie sa administram levodopa prin scurtcircuitarea pasajului gastric;
realizam asta printr-o gastrostoma, cu o pompa, pe un fir care ajunge pana dupa unghiul Treitz
 in jejun, adica acolo unde se absoarbe substanta; pacientul cara mereu pompa cu el; aceasta
modalitate de administrare duce la disparitia fenomenelor de off si a diskineziilor ; si chiar si asa,
uneori pacientul are niste stari extraordinar de rele, cu fluctuatii de afect, halucinatii, teama,
anxietate extrema fara motiv
- [Cand iau agonisti dopaminergici, pacientii incep sa fie “jucatori”, fac lucruri doar pt placerea de
a le face (ex. cumparaturi - nu conteaza ce cumpara, sau jocuri de noroc); si comportamentul
sexual se accentueaza]
- [Durerile din boala Parkinson sunt bruste si foarte intense]
- [In ultimul stadiu de boala, tot encefalul prezinta semne histopatologice de boala, cu aparitia
corpilor Lewy]
- Pacientii cu boala Parkinson au depresie ca simptom prodromal, care nu este declansata de un
motiv anume; ei ajung la psihiatru, care le da antidepresive, care au ca efect advers sindromul
parkinsonian, lucru care agraveaza boala
- [Pacientii cu BP au uneori transpiratii profuze]
- Tratamentul pentru boala Parkinson genereaza tulburari de control al impulsurilor
- Tratamentul cu levodopa si mai ales cu agonistii dopaminergici amelioreaza si tulburarile
nonmotorii ale bolnavului, mai ales tulburarea de somn
- Simptomatologia axiala nu se amelioreaza la administrarea de levodopa
- La un moment dat, terapia medicamentoasa nu mai controleaza simptomele; dispunem insa de
terapii asistate de dispozitiv: pompa cu administrare de levodopa; apomorfina administrata
subcutan prin pompa; simptomatologia scade mult, dar niciodata terapiile asistate de dispozitiv
nu vor face pacientul sa fie la fel de bine ca in “luna de miere” a tratamentului (la debut)
- Terapii chirurgicale:
 palidotomii
 leziune stereotaxica in nucleul subtalamic (nu mai ai diskinezii, dar ai pareza usoara)
 stimularea profunda intracerebrala (DBS – deep brain stimulation): electrod subtalamic
introdus cu ajutorul RMN, lasat pe loc si conectat la un dispozitiv exteriorizat cu baterii –
frecventa de descarcare mai mare decat cea a caii D2 => inhibare D2 cu reechilibrarea D1-
D2; nu o sa fie complet normal pentru ca nu are suficienta dopamina, dar sunt ameliorate
simptomele si diskineziile sunt foarte mult reduse (sunt inhibate circuitele patologice
dobandite)

 Evolutie
- Grava: rigiditate progresiva, akinezie, blocaj motor, caderi frecvente, mers cu sprijin, tremor de
repaus si de actiune, dizartrie (afectare a vorbirii) severa cu hipofonie
- Depresie, anxietate, bradipsihie, tulburari de comportament, unele in relatie cu tratamentul etc.
Sindromul coreic

- Coree = dans (greaca)

- Presupune o afectare a caii D2; cauza: leziuni la nivelul striatului
- Este o boala neurodegenerativa
- Este mai bine exprimata calea D1 (care e normala, dar nu mai e contrabalansata de D2)
- Este un sindrom de neostriat
- Boala da hiperkinezie si hipotonie
- Exista forme ereditare – coreea Huntington, coreea benigna
- Forme dobandite: toxice: alcool, CO; medicamente: antiparkinsoniene, contraceptive orale;
infectii: encefalite, coreea Syndenham (postinfectie streptococica – anticorpii antistreptococici
recunosc ca nonself vasele din ganglionii bazali –> inflamatie –> arterita necrozanta cu depunere
de complexe Ag-Ac); metabolice; imunologice (LES); gravide

 Coreea Huntington

- prototip
- Afectarea este pe cromozomul 14; tripleta CAG se repeta de peste 35-40 de ori (normal se
repeta de vreo 10)
- Apare la 30-40 ani
- Presupune degenerarea striatului si a cortexului frontoparietal
- Simptomele principale sunt coreea si dementa
- Alte semne si simptome: tulburari de personalitate, psihoza, incapacitate de fixare a privirii,
scadere in greutate
- Imagistica evidentiaza o amputare a nucleului caudat si o largire a ventriculilor
- PET – se observa o scadere a captarii radioliganzilor la nivelul striatului
- Starea psihica a pacientului influenteaza foarte mult starea lor (ca si in boala Parkinson): cand
are stari proaste, si simptomele devin mai rele
- [vorbirea cerebeloasa e vorbire sacadata]
- [cand pacientului ii tremura intreaga extremitate cefalica, nu e Parkinson; in Parkinson tremura
doar mentonul]
- Exista coree Huntington juvenila: un sindrom rigid akinetic progresiv, seamana mai mult cu
Parkinsonul
- Tratamentul este simptomatic:
 Alimentatie hipercalorica (pentru ca slabeste in greutate)
 Antidepresive (pentru tulburarea de afect, care poate merge pana la suicid)
 Blocante de receptori dopaminergici (ca sa diminuam miscarea): neuroleptice clasice
fenotiazidice (haloperidol) care dau sd parkinsonian
- Supravietuire 15-20 ani
  Coreea Sydenham

- Apare la cateva saptamani sau luni dupa o infectie streptococica; este cauzata de o arterita
necrozanta la nivelul ganglionilor bazali
- Talamus, caudat, putamen – pot fi afectate
- Simptome: coree + tulburari de personalitate
- Cand pacientul este intr-o stare cu scadere a imunitatii – recrudescenta
- Tratament:
 Etiologic: penicilina (vs. streptococ)
 Simptomatic: fenotiazine (pentru simptomatologia motorie)

Boala Wilson

- Sindrom de panstriat
- Prezenta constanta a afectarii psihice
- Scade incorporarea de cupru, care ramane circulant si se depune in: cornee – inel Kayser
Fleischer, ganglionii bazali - sindrom de panstriat
- Debut pana in 15-30 de ani
- Cand avem inelul Kayser Fleischer, sigur avem deja manifestari neurologice
- Depresie severa pana la suicid
- Tabloul clinic este variabil, in functie de spectrul lezional de la nivelul ganglionilor bazali:
dizautonomie si sindrom parkinsonian/tablou cu coreo-atetoza
- Diagnosticul de certitudine se pune pe biopsia hepatica – ciroza; apoi ardem fragmentele de
biopsie hepatica si dozam Cu; facem in plus si examene de laborator
- Putem doza Cu si ceruloplasmina in urina; CT: exista caracteristici imagistice

Miscarile involuntare

 Tremor:
- = contractia succesiva a musculaturii agoniste si antagoniste => miscare in ax a segmentului;
- nu toate tipurile de tremor sunt patologice;
 exista tremor fiziologic, exagerat de ingestia de xantine, hiperglicemie, hipercorticism,
agitatie;
 tremor esential (cel mai comun);
  tremor parkinsonian: de repaus, distal, cu frecventa de 4-7/s;
 intentional: cerbelos, apare la sfarsitul miscarii = tremor de actiune;
 isteric – poate lua orice aspect
- Il punem pe pacient sa deseneze o spirala sau o cruce si vedem expresia tremorului sub aspectul
unei linii ondulate, nesigure
- Electromiografic – contractie succesiva agonist si antagonist; putem calcula frecventa
- Tremorul din boala Parkinson: la 70% dintre pacienti; fara istoric familial, ~65 de ani, la nivelul
membrelor si mentonului, progresiv, intotdeauna asociat cu bradikinezie, ameliorat de
tratamentul cu levodopa si propranolol;
- Esential: la orice varsta; cam jumatate dintre cazuri au in familie asa ceva; postural si in miscare;
se observa la maini, cap, voce; e foarte foarte lent progresiv, NU asociaza bradikinezie, pacientul
are comportament motor normal; se amelioreaza la ingestia de mici cantitati de alcool,
propranolol

 Coreoatetoza:
- miscari in distalitate neregulate, de amplitudine mai mare, ca un dans

 Hemibalism:
- miscare neregulata care apare in proximitate; amplitudine nu neaparat foarte mare; in distal
amplitudinea e foarte mare, dar miscarea pleaca din segmentul proximal

 Distonie:
- = contractia concomitenta a musculaturii agoniste si antagoniste: da pozitii ciudate ale
segmentelor
- torticolisul e tot o forma de distonie, la fel si crampa scriitorului
- substratul este o afectare neurochimica
- dispare prin turnover la nivel neuronal
- dupa cateva repetari ale unei miscari, incepi sa “dai rateuri”; te opresti, te odihnesti, pornesti
iar, iar apare distonia
- nu e o anomalie morfologica importanta, nu avem disparitie a neuronilor, ci perturbari ale
constructiei ganglionilor bazali – activitate sintetica anormala cu neuroni normali (sinteza
mitocondriala anormala/receptori anormali/metabolizare a receptorilor perturbata/anomalii
enzimatice etc.)
- exista distonii:
 primare, cu transmitere genetica; apar la musculatura axiala (torticolis) sau pe musculatura
distala (crampa scriitorului);
 secundare: in urma unor leziuni ale ganglionilor bazali, de cauza vasculara, toxica,
traumatica, inflamatorie, tumorala etc.
- pot aparea la nivel facial: blefarospasm; orolingual: afectarea vorbirii; complexe: distonie
oromandibulara + distonie cervicala ( = distonie cranio-cervicala), distonie oromandibulara +
blefarospasm ( = sindrom Meige);
 Tratament:
- anticolinergice: nu neaparat bune, utilizare limitata la persoanele mai in varsta; putem da la
tineri
- diazepinice cu actiune centrala (clonazepam – Rivotril)
- administrare de toxina botulinica – determina paralizia musculaturii respective, responsabile de
pozitia distonica; dupa administrare, se face recuperare; durata paraliziei: ~ 4 luni;
- DBS – deep brain stimulation