Scleroza multipla

Curs studenti
 Demielinizare SNC
• Termenul de demielinizare descrie procesul de pierdere
a mielinei, cu prezervarea relativa a axonilor. Acest
proces este consecinta unor boli ce produc lezarea
invelisurilor mielinei sau a celulelor ce produc mielina
( respectiv a oligodendrocitelor) .
• Bolile demielinizante trebuiesc diferentiate de cele ce
sunt consecinta unei incapacitati de formare a mielinei
normale ( boli dismielinizante).
• Axonii pot suferi un proces de atrofiere si chiar de
degenerare, consecinta a demielinizarii.
 Clasificarea bolilor demielinizante:
se realizeaza in functie de patogeneza
lor:
• - demielinizare cauzata de procese inflamatorii,

• - demielinizare cauzata de infectii virale,

• - demielinizare cauzata de erori castigate metabolice,

• - demielinizare cauzata de procese hipoxic – ischemice,

• - demielinizare cauzata de compresii focale.

 Definitie:
• Scleroza multipla este boala neurologica cea mai frecventa a
populatiei tinere caucaziene (debut intre 20-40 de ani, cel mai
frecvent); este o afectiune cronica a sistemului nervos central,
caracterizata prin episoade de inflamatie si demielinizare
focala (localizari diseminate in timp), cu mecanism imun (atac
impotriva proteinelor mielinice mediat de celule T), avand
asociat un proces de degenerescenta, cu functie anormala
oligodendrocitara, cu degenerescenta axonala (proces
paralel).
 Etiologia sclerozei multiple:

• Etiologia sclerozei multiple ramane

necunoscuta, studiile au demonstrat ca boala
are un teren genetic, peste care se adauga
anumiti factori “externi” ce o pot declansa .
• Studiile epidemiologice au identificat ca factori
de risc externi, responsabili in declansarea
bolii: deficitul de vitamina D, infectia cu virusul
Ebstein Barr (mononucleoza infectioasa) si
statutul de fumator .
 Factorii genetici
• Dintre factorii de risc ereditari relationati cu
boala sunt mentionati in literatura
polimorfismul alelelor din complexul major
de histocompatibilitate (CMH, HLA), dar si
genele implicate in functia limfocitelor .
• Intr-un studiu epidemiologic genetic din 2003 s-
a raportat un risc de 25% pentru a dezvolta SM
la gemenii monozigoti si de 3-5% pentru alte
rude ale pacientului cu SM, ceea ce sugereaza
o importanta componenta genetica a bolii .
 Factorii genetici
• Riscul de a dezvolta scleroza multipla este
crescut de 100 pana la 190 ori in cazul
gemenilor identici, de 20-40 ori la rudele
de gradul I, de 7 pana la 13 ori la rudele
de gradul II.
 Date generale:

 Cea mai frecventa boala neurologica a populatiei tinere caucaziene

 Prototip de boala inflamatorie demielinizanta idiopatica
 Etiologia este necunoscuta, se presupune ca este rezultatul interactiunii dintre o
susceptibilitate genetica si factori din mediu ( inca neidentificati)
 Factori genetici: prezenta HLA DR2, DW2, DR4.
 Prevalenta bolii este variata in jurul lumii (Kurtzke a impartit regiunile geografice in functie
de prevalenta : - scazuta sub 5 cazuri la 100.000 locuitori,
-intermediara:5-30 la 100.000 locuitori,
-inalta: peste 30 de cazuri la 100.000
locuitori.
 Cea mai inalta prevalenta se gaseste in N-Europei, S- Australiei, in portiunea de mijloc a
Americii de Nord
 Predominanta feminina (2:1)
Multiple Sclerosis-John Noteworthy, MD, Claudia Lucchinetti, MD, Moses Rodrigues, MD, Brian Winshenker,
MD,Review article, The New England Journal of Medicine, Sep, 2000
Idiopathic Inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system- A Rovira Canelas, A Rovira Gols, J
RoiIzquierdo, M Tintore, X Montalban Gairin, Neuroradiology, 2007, 49: 393-409
 Studii de prevalenta si migratie
• Prevalenta bolii are o mare variabilitate
geografica, astfel exista o prevalenta joasa de
5/100000 in zone din Africa, Amaerica de Sud si
Asia, pe cand in zone nordice din Scotia,
Scandinavia si Canada prevalenta este crescuta
de pana la 100/100000 locuitori. Migrarea inainte
de 15 ani de la o zona cu prevalenta inalta la una
cu prevalenta joasa a bolii reduce riscul de a
dezvolta boala. Migrarea la o zona cu prevalenta
inalta intre 11 si 45 de ani creste riscul de a
dezvolta scleroza multipla, depasind riscul
nativilor.
 Date generale:
• Varsta de debut:
• <20 ani: 5-10%, 20 si 40 ani: 70-85%, > 40
ani: 15-25% din pacienti.
• Rudele de gradul unu au un risc de 10-20
ori mai mare;
 Istoria naturala a sclerozei multiple:
• Evolutia clinica este variabila, fara a se putea stabili un prognostic individual;

• In aproximativ 85% din cazuri evolutia este marcata de episoade acute de

demielinizare (exprimate clinic prin deficite neurologice), iar in 15% din cazuri
evolutia este de la debut cu deficite neurologice ce se agraveaza progresiv
(cuantificate pe scala EDSS elaborata de Kurtzke);

• Media recaderilor este de 1,1 per an, in decursul primilor ani de evolutie a bolii, dar
pare sa descreasca odata ce boala inainteaza;

• Studiile epidemiologice au identificat anumiti factori trigger ce pot precede

recaderile: infectiile, iradierea cerebrala in doze inalte, sfarsitul sarcinii,
traumatismele coloanei cervicale, stresurile.*

*The natural history of relapse in multiple sclerosis-Timothy

Vollmer, Journal of the Neurological Scienses, vol 256, May 2007, pS5-S13
 Istoria naturala a recaderilor in SM:
 RECADEREA sau exacerbarea:
---este un aspect definitoriu al SM,
---constituie baza diferitelor forme clinice de boala,
---marker al istoriei naturale a bolii,
---mijloc de masurare a succesului terapeutic.
 Important este a se face diferenta de un pseudoatac (cauzat de alte procese, decat cele inflamatorii, cum
ar fi de ex febra, ce duce la incetinirea conducerii si aparitia de bloc la nivelul substantei albe lezate
anterior; episoade ce sunt reversibile).
 Media recaderilor este de 1,1 per an, in decursul primilor ani de evolutie a bolii; dar pare sa descreasca
odata ce boala inainteaza,

 90% din cei cu forma cu recaderi intra in faza progresiva dupa mai mult de 25 de ani de boala.

 !!S-a constatat faptul ca cei cu forma PP fata de cei cu forma RR, ating un grad de dizabilitate
ireversibila, cuantificata pe scala EDSS=4, intr-un timp mai scurt, dar odata atins acest nivel progresia
bolii are acelasi ritm.

 Studiile epidemiologice au identificat anumiti factori trigger ce pot precede recaderile: infectiile,
iradierea cerebrala in doze inalte, sfarsitul sarcinii,traumatismele coloanei cervicale, stresurile.

 !! Tratamentul de preventie al recaderilor duce la intarzierea tranzitiei catre forma SP ( teorie ce este
bazata pe evidente din studii ce au observat faptul ca recuperarea incompleta dupa recaderi, anunta un
timp mai scurt pana la aparitia fazei progresive)

The natural history of relapse in multiple sclerosis-Timothy Vollmer, Journal of the Neurological Scienses, vol 256, May 2007, pS5-S13
 Patogenie si patologie:
• Au trecut mai mult de 100 de ani, de cand SM a fost
descrisa clinic si anatomo-patologic (6). Insa boala
ramane si in prezent incomplet descifrata de lumea
stiintifica medicala.
• Cunoasterea medicala a identificat co-existenta intre
inflamatie si neurodegenerare, cel putin in anumite stadii
ale afectiunii. Astfel, se pare ca in scleroza multipla
inflamatia este cea care are rolul initial, fiind urmata de
procesele neurodegenerative, pe cand in bolile
neurodegenerative (boala Parkinson, boala Alzheimer),
neurodegenerea se afla pe primul loc, fiind urmata de
inflamatie
 Patologie
• Pana in prezent se crede ca scleroza multipla este
cauzata de o reactie autoimuna impotriva
mielinei din sistemul nervos central (SNC),
precum si impotriva oligodendrocitelor ce produc
aceasta mielina /
• In sprijinul acestei ipoteze: gasim in sangele
periferic marca unei disfunctii imune, de asemeni
apare activarea unor celule imune proprii, iar
patologic obiectivam prezenta leziunilor mediate
imun in SNC ce conduc la demielinizare, precum
si leziuni ale oligodendrocitelor, dar si efectul
benefic al terapiilor imune.
 patogeneza
• Oligodendrocitele sunt celule gliale ce produc mielina la nivelul SNC.
Mielina este o lipoproteina ce inveleste axonul, cu o grosime de 1 μm, cu
zone libere de substanta denumite noduri Ranvier. Functia fiziologica a
nodurilor Ranvier este de a accelera viteza de conduce la nivel axonal (15).
Axonii mielinizati conduc mai rapid potentialele de actiune (in mod saltator,
de la un nod la altul) comparativ cu cei nemielinizati. Un singur
oligodendrocit poate sa contribuie functional la secretia mielinica a pana la
50 de axoni, iar procesul de reinnoire a straturilor de mielina se petrece de
trei ori in decurs de 24 de ore . Oligodendrocitele sunt cele ce joaca un rol
esential in troficitatea axonilor, mentinand integritatea lor structurala si
functionala .

• Demielinizarea afecteaza conducerea saltatorie la nivel axonal, astfel, apar

simptomele de boala (deficite neurologice diferite). Cand survin episoade
recurente de inflamatie si demielinizare, ele se traduc clinic prin recaderi in
cadrul formelor clinice cu recaderi. Pierderea mielinei conduce la lipsa
axonului de suportul trofic oferit de oligodendrocite, acesta devenind expus
la leziuni mai severe, pana la sectiune fizica si degenerescenta retrograda .
 Patologie si patogeneza
• Prin reactiile imune, cu activarea celulara se produc
leziuni la nivelul SNC, cu afectare a straturilor de mielina,
a oligodendrocitelor si a elementelor neuronale, leziuni
ce sunt produse in mod direct. S-a constatat ca exista si
leziuni produse indirect prin activitatea celulelor NK
(natural killer) ce afecteaza astrocitele, secundar
afectand neuronii , dar si prin mecanisme ce nu sunt
imun mediate, cum ar fi prin actiunea citokinelor
proinflamatorii, a glutamatului, a proteazelor matriceale,
a oxidului nitric, a /radicalilor de oxigen, asa cum studiile
au aratat /
 Diagnosticul sclerozei multiple:
• In martie 2005: in Amsterdam un comitet de experti, special constituit a revizuit
criteriile McDonald (2001), cu scopul de incorpora noi “evidente”, pentru a stabili
un consens acolo unde “evidentele” din studii lipsesc si pentru a simplifica si
clarifica definitiile si conceptele originale pe care utilizatorii le considerau confuze
sau greu de implementat;
• Mai 2010 Dublin o noua revizuire.

• Criterii vechi utilizate de-a lungul timpului:

• Schumacher, Poser, Mc Donald.
 Diagnosticul sclerozei multiple:
• Combinatie de criterii clinice si paraclinice

• Focus asupra demonstrarii obiective a diseminarii leziunilor in timp si in spatiu

• Includerea unei scheme de diagnostic pentru SM primar progresiva
• Termenii anteriori de SM clinic definita si probabila, nu mai sunt recomandati
• Pacientii cu forma de prezentare monosimptomatica, sugestiva de boala (SCI) sau
cei cu evolutie tipica, recurent –remisiva sau cei cu forma progresiva de boala, fara
atacuri clare si remisiuni pot fi evaluati conform criteriilor si se poate stabili
diagnosticul
• Rezultatul evaluarii este stabilirea diagnosticului de SM, SM posibila(pentru cei la
risc pentru SM, dar la care evaluarea este echivoca) sau fara evidenta de SM
 Diagnosticul sclerozei multiple:
Ce reprezinta o recadere?
• Un atac sau recadere se refera la un episod constitiuit din tulburari
neurologice, de felul celor intalnite in SM, cand studiile clinico-patologice
au stabilit ca leziunea cauzatoare este de natura inflamatorie sau
demielinizanta
• Un atac poate fi definit fie prin raportarea subiectiva de catre pacient sau
observarea obiectiva ce dureaza cel putin 24 ore
• Evitare de a declara de fapt un pseudoatac, ce poate fi cauzat de cresterea
temperaturii corpului sau de o infectie
• Un episod paroxistic (ex. Spasm tonic..) nu constituie o recadere, dar
multiple episoade ce se petrec de-a lungul a mai mult de 24 ore, pot
constitui o recadere
Recommended diagnostic criteria
for multiple sclerosis:guidelines from the international panel on the
diagnosis of multiple sclerosis-Ann Neurol 2001
 Diagnosticul sclerozei multiple:
Cat este timpul dintre atacuri?
• Pentru a defini doua atacuri separate, este necesar sa treaca 30 de zile intre
debutul primului eveniment si debutul celui de al doilea episod

Recommended diagnostic criteria for multiple

sclerosis:guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple
sclerosis-Ann Neurol 2001
 DIS:
• diseminare in spatiu demonstrata prin:

• una sau mai multe leziuni vizibila in

secventa T2 in cel putin doua din patru
regiuni tipice pentru SM ale SNC

• (periventricular, juxtacortical, infratentorial

sau spinal)
• (Diagnostic criteria for multiple sclerosis 2010-revision to the “Mc Donald criteria”-Ann Neurol
2011; 69:292-302).
 DIT:
• diseminarea in timp demonstrate prin:

 prezenta simultana a unei leziuni captanate de

• gadolinium asimptomatice si a unei leziuni
necaptante in orice moment sau

  o noua leziune T2 si/sau o leziune captanata de gad

la o Examinare RM de urmarire, efectuata la orice
moment dupa scan de baza
• (Diagnostic criteria for multiple sclerosis 2010-revision to the “Mc Donald criteria”-Ann Neurol 2011; 69:292-302).
 Clinica
• Simptomele in SM sunt extrem de variate, acest fapt
fiind explicat prin distributia leziunilor in SNC. Majoritatea
apar in zone “mute” din punct de vedere clinic, astfel
boala este de obicei mai activa decat pare la examinarea
clinica . Majoritatea simptomelor sunt explicate printr-o
pierdere a functiei (tranzitorie sau definitiva). In timpul
unui atac (recadere) se produce o tulburare in
conducerea axonala, la locul lezional, acest bloc de
conducere fiind cauzat de demielinizare locala, ce
impiedica transmiterea saltatorie a impulsului nervos.
 Clinica
• Remisiunea simptomelor se explica prin redistributia canalelor
de sodiu de-a lungul axolemei demielinizate, dar si prin
plasticitatea functionala cerebrala, precum si prin remielinizarea
partiala post atac .
• Aceasta remisiune poate fi incompleta, atunci cand leziunea
axonala a dus la sectiune axonala, cu pierdere axonala. Pierderea
lenta, cronica si difuza a axonilor conduce la progresia bolii (30-
32) .
• Anumite simptome (numite “pozitive”) sunt explicate printr-o
excitabilitate castigata tranzitorie cauzata de demielinizarea
axonilor si se exprima spontan (cum sunt paresteziile sau crizele
epileptice) sau declansate mecanic (cum este semnul Lhermitte =
senzatie de curent electric de-a lungul maduvei spinarii si pe
membre, declansata de flexia anterioara a extremitatii cefalice)
 Clinica
• Simptomele cele mai frecvente sunt:
vizuale, motorii, senzitive, de coordonare,
ale nervilor cranieni, sfincteriene, dar si
cognitive, practic orice simptom poate
apare in cadrul puseelor sau de-a lungul
fazelor progresive de boala.
 Clinica
• Simptomele cele mai frecvente sunt:
vizuale, motorii, senzitive, de coordonare,
ale nervilor cranieni, sfincteriene, dar si
cognitive, practic orice simptom poate
apare in cadrul puseelor sau de-a lungul
fazelor progresive de boala.
 Diagnosticul sclerozei multiple:
• a. anomalii senzitive
• • parestezii, adesea sub formå de amor¡eli
• • dureri
• • semnul Lhermitte
• b. anomalii motorii
• • deficit motor de tip piramidal
• • spasticitate
• • contrac¡ii spastice (în flexie, în extensie)
• c. anomalii vizuale
• • nevritå opticå (pierderea monocularå a vederii,
• înso¡itå eventual de durere ¿i scotom central)
• d. anomalii cerebeloase
• • ataxie, incoordonare
• • tremor cerebelos (asociat uneori cu tremor postural)
• • dizartrie cerebeloaså
• e. anomalii ale func¡iilor trunchiului cerebral
• • diplopie
• • dizartrie, disfagie, disfonie
• • parestezii la nivelul fe¡ei
• • parezå facialå
• • oftalmoplegie internuclearå
• • nevralgie trigeminalå
• • vertij
• f. alte anomalii (mai rare la debutul bolii)
• • crize paroxistice (cu durata de secunde/minute, dar
• care apar repetat timp de mai multe såptåmâni
• pentru a avea semnifica¡ie de puseu SM)
• • anomalii vezicale
• • disfunc¡ii sexuale
• • tulburåri cognitive
 LCR si PEV in SM:
• pleiocitozå moderatå sub 50/mmc,
• discretå hiperproteinorahie (sub 0,8 g/l),
• cantitate crescutå de IgG cu un index mai mare de 0,7 (fata de cantitåtile de IgG si albuminå
din ser), cu odistributie oligoclonalå a IgG la electroforezå în gel de agarozå. ! Formula
Tourtellot: (CSF IgG/CSF albumina)/ (serum IgG/serum albumina).

• Desi sugestive în context clinic, aceste modificåri nu sunt patognomonice pentru SM ( pot
apare la pacienti cu mielopatii progresive, cauzate de retrovirusuri).

• In noile criterii revizuite, analiza LCR nu mai constituie o necesitate pentru a stabili
diagnosticul, dar prezenta modificarilor LCR creste nivelul de „comfort” in cazul unui pacient
cu boala progresiva de la debut.

• Anomaliile PEV( amplitudine) pot fi tranzitorii, in sensul ca amplitudinea

raspunsului poate reveni la normal odata cu recapatarea vederii, insa modificarea
latentei undei este permanenta, ceea ce serveste diagnosticului retrospectiv al unei
nevrite optice subclinice sau ignorate in contextul sclerozei multiple.
 PEV in SM:
1= normal;
2= prelungirea undei P 100.
 IRM in SM:

• T1, PD, T2:

 DD al SM:
entitati asemanatoare clinic
• alte boli inflamatoare (infectioase si non-infectioase): – encefalitele/encefalomielitele
postinfectioase (postvaccinale), encefalomielitå acutå diseminatå (ADEM), leucoencefalitå
acutå hemoragicå, mielitå acutå transverså, infec¡ii spirochetale (neuroborelioza, sifilis),
infec¡ii cu retrovirusuri (HIV-1, HTLV-1), infec¡ii cu virusuri herpetice, metastaze septice,
infec¡ii cu Chlamydia pneumoniae, brucelozå, meningitå cronicå, boala Behçet, sarcoidozå,
lupusul eritematos diseminat si alte boli de colagen, sindromul antifosfolipidic, sindroame
paraneoplazice

• tulburåri metabolice si endocrine: disfunc¡ii tiroidiene, deficitul de vitaminå B12, deficitul

de vitaminå E, deficitul de folati, homocisteinemia, mielinolizå osmoticå (mielinolizå centralå
pontinå)

• boli genetice si neurodegenerative: leucodistrofiile (în particular adrenoleucodistrofia),

ataxiile primare, sindromul malformatiilor cerebrovasculare, vasculopatia cerebroretinianå
hereditarå, bolile enzimatice lizozomale, bolile peroxizomale, boala Wilson, boala
neuronului motor

• boli neoplazice: limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazicå), metastazele din

SNC, tumori cerebrale primare

• anomalii structurale cranio-cerebrale si ale coloanei vertebrale: chisturi arahnoidiene,

arahnoidite, malforma¡ia Arnold-Chiari, discopatiile vertebrale, siringomielia/siringobulbia

• boli toxice: leucoencefalopatia postchimioterapie, leziuni de iradiere, nevrita subacutå mielo-

opticå (toxicitatea la clioquinol), intoxica¡ia cu tricloretilen
 DD al SM:
entitati asemanatoare IRM

• leucoencefalita multifocalå progresivå (LEMP)

• leucodistrofiiile
• boala de vase mici (cel mai adesea determinatå de HTA
• cronicå) cu diferitele ei forme anatomo-clinice: lacunarism
• cerebral, boalå Binswanger
• embolii cerebrale multiple
• migrenå
• vasculite ale SNC
• leucomalacia periventricularå
• CADASIL
• lårgirea spatiilor Virchow-Robin
 Evaluarea clinica:
• Din punct de vedere clinic pacientii cu scleroza multipla sunt evaluati obiectiv cu
ajutorul scalei EDSS (expanded disability status scale), elaborata de Kurtzke, ce
cuantifica dizabilitatea neurologica, astfel scala este de la 0 la 10:
----- 0= examen neurologic in limite normale,
----- 10= decesul prin scleroza multipla,
----- cu punctaje intermediare, astfel un punctaj de 7= pacient restrictionat la scaunul rulant,
care nu poate sa mearga nici 5m chiar cu ajutor.
• Cuantificarea pe scala elaborata de Kutzke se realizeaza pe baza unor punctaje obtinute
din examenul neurologic pe urmatoarele scale functionale:
----vizual;
----trunchi cerebral;
----piramidal;
----cerebelos;
----senzitiv;
----sfinctere;
----cerebral.
! Fiecare scala functionala variaza de la un punctaj de 0 pana la 5 sau 6 pentru scala
piramidala si senzitiva.
 Terapia imunomodulatoare si
imunosupresiva aprobata in scleroza
multipla
• In ultimele decenii terapia pacientilor cu SM s-a schimbat odata cu introducerea a diferite
medicamente imunomodulatoare si imunosupresoare;
• Scopul este de a modifica istoria naturala a bolii (disease modifying treatment);
! Studii recente au demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei imunomodulatoare (stadiul
de SCI) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt si lung.
• Sapte medicamente sunt aprobate pentru tratamentul formei cu recaderi a SM: - IFN beta 1a
(Avonex, Rebif);
- IFN beta 1b (Betaferon);
- Glatiramer acetat (Copaxone);
- Natalizumab (Tysabri);
- Mitoxantrone (Novantrone)
- Fingolimod (Gilenya).
! Terapia cu preparate de IFN si cu glatiramer acetat sunt considerate terapii de prima linie.
! Terapia cu natalizumab , fingolimod si cu mitoxantrone sunt terapii de linia a doua.

Recent aprobate: teriflunomida, dimetil fumarat, alemtuzumab,

In curs de aprobare: daclizumab, ocrezulimab.

 Tratamentul simptomatic in
scleroza multipla:
• Simptomele din scleroza multipla ce necesita tratament:
• •functiile motorii si de coordonare:ex.spasticitatea,parezele, ataxia,
tremorul;fizioterapie, baclofen, toxina botulinica..
• •functiile trunchiului cerebral: ex. diplopia, nistagmus, dizartria,
disfagia; baclofen, memantina, toxina botulinica, proteze..
• •functiile sistemului autonom: ex. disfunctii sfincteriene urinare, ale
intestinului, sexuale; anticolinergice, alfablocante, cateterizare
intermitenta...
• •probleme psihiatrice si psihologice: ex. depresia, disfunctiile
cognitive, fatigabilitatea;fluoxetina, amantadina, psihoterapie..
• •durerea si simptomele paroxistice, incluzand crizele de tip epileptic:
AED..
 Simptome paroxistice

• (-nevralgii trigeminale, glosofaringiene,pseudoradiculare;

• -parestezii, disestezii, semn Lhermitte;
• -ataxie sau dizartrie paroxistica;
• -diskinezii: distonie paroxistica, hemispasm facial, tremor,
akinezie,coreoatetoza kinesigena;
• -miokimie faciala;
• -mioclonus, singultus;
• -vertij, greata, tuse;
• -vedere incetosata, oscilopsie, spasm de convergenta, spasm al
muschiului ridicator al pleopei;
• -fenomenul Uhthoff (agravare a simptomelor restante la cresterea
temperaturii corpului).