Neuroendocrinologie

Hipotalamusul
Patologia vasopresinei
Diabetul insipid
Insuficienta hipofizara

Corin Badiu, 2015

 NeuroEndocrinologie
Sistem nervos

ne
uro
ine

ho
ok

rm
cit

on
i
Sistem citokine Sistem
imun endocrin
 Proprietati

Comune Specifice

• Potentiale de actiune • Amploarea raspunsului

• Secretie • Latenta
• Mediatori (Peptide) • Durata
• Receptori • Reglaj
 Neurosecretie

Neurohormoni Neuromodulatori
Sistemul port hipotalamo-hipofizar

Gr. Popa and U. Fielding, Lancet, 238, 1930

 Hipotalamus
• ὑποθαλαμος = sub talamus

• Localizat inferior de talamus, portiunea majora a diencefalului ventral

• Regleaza procese metabolice si activitati ale SNV

• Leaga sistemul nervos de sistemul endocrin via glanda pituitara, prin sinteza si
secretia neurohormonilor, (liberine si statine).

• Neuronii care secreta GnRH sunt conectati cu sistemul limbic, care este implicat
primar in controlul emotiilor si activitatii sexuale.
• Hipotalamusul controleaza temperatura, foamea, setea si ritmul circadian.
• Hipotalamusul este conectat cu SNC, formatiunea reticulata, sistemul limbic
(amigdala, septum, banda diagonala Broca, bulbul olfactiv) si cortexul cerebral).
Martin, Reichlin, 1987
 Functii
• Responsiv la:
• Lumina: lungimea zilei si fotoperioada pentru a genera ritmurile circadian
si sezonier
• Olfactie: stimuli, inclusiv feromoni (parfumuri)
• Steroizi: gonadali si corticosteroizi
• Informatii vegetative periferice : cardiovascular, stomac, tract reproductiv
– SN Autonom
– Stimuli hormonali: leptina, ghrelin, angiotensina, insulina, hormoni
adenohipofizari, citokine, glicemie, osmolaritate etc.
• Stress
• Microrganisme: prin cresterea temperaturii, resetand termostatul.
Nuclei hipotalamici

• Medial Area Lateral Area

• Anterior Anterior
• Medial preoptic nucleus Lateral preoptic nucleus
Supraoptic nucleus Lateral nucleus
Paraventricular nucleus Part of supraoptic nucleus
Anterior nucleus
Suprachiasmatic nucleus Tuberal
• Tuberal Lateral nucleus
• Dorsomedial nucleus Lateral tuberal nuclei
Ventromedial nucleus Posterior
Arcuate nucleus Lateral nucleus
• Posterior
• Mammillary nuclei (part of
mammillary bodies)
Posterior nucleus
 Neurohormonii
• Corticotropin-releasing hormone (CRH)
• Dopamina
• Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
• Growth hormone releasing hormone (GHRH)
• Somatostatin
• Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
• Oxytocin
• Antidiuretic Hormone (Vasopresina, ADH)
Median Eminence

Organ circumventricular
Ependimal: tight J.
Tanicitele (T4T3)

Intermediar: VP&OT axons

Extern: capilare fenestrate

• INTRACRINE Semnalizare
chimica /
Hormonala
• AUTOCRINE

• PARACRINE

• ENDOCRINE

• NEUROENDOCRINE
Control genetic

Biosinteza

Transport axonal
Slide Source:
www.obesityonline.org
 Neuroendocrinologia aportului alimentar
Trunchiul cerebral - tinta pentru semnale de satietate periferice

Area Postrema:
 part of dorsal vagal complex
 chemoreceptive (no BBB)
 site of neural integration
– bi-directional projections to the
GI tract (via vagal afferents
Hypothalamus and efferents)
ARC
– bi-directional projections to the
hypothalamus, amygdala and
other regions

NTS/AP

Vag Spinal
nerves
CCK

GI tract Amylin+ peptide intestinale

GhrelinPYY Leptin
Insulin

Modified from Marx, Science 2003 February 7; 299: 846-849. (in News) Slide Source:
www.obesityonline.org
Reglarea aportului alimentar
Creier Factori externi
Emotii
Tipul de alimente
Semnale centrale Comportament alimentar
Factori de mediu
Stimuleaza Inhiba
NPY Orexin-A α-MSH CART
AGRP dynorphin CRH/UCN NE
galanin GLP-I 5-HT

Semnale periferice Organe periferice

Glucoza
CCK, GLP-1,
Tract GI
 Apo-A-IV
Aferente vagale
Aport de
Insulina alimente
+ Ghrelina
Tesut
 Leptina
adipos
+ Cortizol Suprarenale Slide Source:
www.obesityonline.org
Complicatiile medicale ale obezitatii
Hipertensiune
Afectiuni pulmonare intracraniana idiopatica
Apneea obstructiva
de somn AVC
Sindrom de hipoventilatie
Cataracta
Hepatopatia steatozica Boala coronariana
non-alcoolica
Diabet
steatoza
steatohepatita Dislipidemie
ciroza Hipertensiune arteriala

Litiaza biliara Pancreatita

Anomalii ginecologice Cancer

Tulburari de CM san, uter, col, colon, esofag,
infertilitate pancreas, rinichi, prostata
Sindromul ovarelor polichistice

Osteoartrita
Flebita
Afectiuni cutanate Staza venoasa
Guta Slide Source:
www.obesityonline.org
Tulburarile alimentatiei

 Anorexia nervosa
– Teama intensa de castig ponderal
– Imagine corporeala distorsionata
– Refuzul de a mentine greutatea corporala
minima recomandata
– Amenoree secundara
– 1% din femeile tinere sunt afectate
– 95% - femei

Slide Source:
www.obesityonline.org
Tulburarile alimentatiei

 Bulimia nervosa
– Episoade repetate de apetit exagerat urmate

de inducerea varsaturilor
– Acest comportament apare de 2-3 ori / sapt, 3
luni
– Simptomele pot apare independent de
anorexie
– 1-2% din tinerele femei sunt afectate
– 95% -femei

Slide Source:
www.obesityonline.org
Cai neurale implicate in homeostazia osmotica

Sete

Antidiureza Osmoreceptori
 Setea si balanta apei
2%Crestere 10% Scadere
Osmolaritatea LEC Volum circulant

Osmoreceptori CNS Baroreceptori

Descarca ADH Angiotensina II

Sete
Antidiureza
Apetit de Na Stimuli

Conservarea apei Aport de apa

 Volum circulant
ANP&BNP ANP&BNP
 Osmolaritate LEC
Reeves et al, 1998
Neuroimagistica setei
Zece subiecti au efectuat PET-CT si o
evaluare psihologica a setei (Denton et al.,
PNAS, 96, 5304-5309, 1999)
 Structura hormonilor neurohipofizari
Oxytocin-like peptides Vasopressin-like peptides
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (NH2) Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly (NH2)
Oxytocine Vasopressine
* * * * * * * Ile *
Mesotocine * * * * * * * Lis *
* * * Ser * * * Ile *
Lisine-vasopressine
Isotocine
* * * Ser * * * Glu *
* Phe * * * * * * *
Glumitocine
Phenipressine
* * * * * * * Val *
Valitocine
* * Ile * * * * * *
* * * Asn * * * * *
Vasotocine
Aspargtocine
 Receptor V1a
TM II
TM IV TM III

TM V TM VII TM I

TM VI
Noyau paraventriculaire
Noyau supraoptique
Neurohypophyse de rat -ME
 Hipotalamus

Vasopresina Oxitocina

Rinichi Uter

Muschi neted Sin

AH Gonade
Ficat ? AH

Suprarenale ?Adipocite

Creier Creier
Sindroame poliuro-polidipsice
•Hipotalamus
Sete
Polidipsie psihogena

Absenta AVP

Vasopresinaza

•Rinichi:
AVP
rezistenta la AVP
insuficienta renala
 IRM normal

Lechan RM. Neuroendocrinology of Pituitary Hormone Regulation. Endocrinology and Metabolism Clinics 16:475-501, 1987
 Diabet insipid: Deficitul de AVP
• Deteriorarea hipotalamusului (site-ul de sinteza AVP), tijei pituitare
(transportul AVP) sau a retrohipofizei (site-ul de stocare AVP), va duce la
o boala cunoscută sub numele de diabet insipid central.
• Mulți dintre acești pacienți nu au hipersemnal in T1 in lobul posterior al
hipofizei pe imagistica RMN a creierului.
 Diabet Insipid

Caracteristici clinice sunt rezultatul deficientei de AVP

• Excreția unor volume mari de urină (poliurie)
• Excreția de urină diluată (OSM <200 mOsm/L)
• Cresterea osmolaritatii plasmei (și Na+ seric)
• Stimularea setei (polidipsie)
Craniofaringiom
 Infiltrat hipotalamic
• Sarcoidoza • Tumora de tija
• Histiocitoza • Germinom
• Metastaza • Agenti patogeni
 Diabet Insipid
• Cele mai multe cazuri de diabet insipid central sunt datorate
unor leziuni care implica zona hipotalamusului și în jurul
bazei ventriculului trei.

Deoarece pacienții cu diabet insipid devin simptomatici numai

la o reducere de 80-85% din celulele AVP, leziunea trebuie să
fie suficient de mare.
 Nivelurile AVP la pacienții cu DI Central

Pe măsură ce crește osmolalitatea

plasmatică, AVP se ridică la
subiecții normali, dar rămâne
scăzută la pacienții cu deficit de
AVP complet sau parțial.
 Diagnosticul Diabetului Insipid
• Determinați dacă pacientul are un răspuns adecvat la deshidratare, care
provoacă atât
– Hiperosmolalitate
– Hipovolemie
• Ambele ar trebui să stimuleze o creștere a AVP

• Testul de privare de apă permite diagnosticul

• Când pacientul a pierdut 2-3% din greutatea totala a corpului și
două urini consecutive diferă în osmolalitate cu <10%, este
obținută o proba de sange pentru sodiu si osmolalitate
plasmatica (rar se dozeaza ADH).
 Raspunsul la Deshidratare

• Pacienții cu diabet insipid complet hipotalamic, in momentul

de deshidratare maximă vor avea:

• o osmolalitatea urinară <200 mOsm

• o osmolalitatea serica crescuta (> 295)
• (au un nivel scăzut de AVP)
• creșterea osmolarității in urină cu mai mult de 50% dacă este
administrată exogen AVP
 Tratament
Diabet Insipid
• DDAVP (Desamino-D-Arginine Vasopressin)-
• 10-20 g 1-3 /zi instilatii nazale
• Per os , DDAVP cp 0,2 mg , 1 cp la 8-12 ore
• SLG: 120- 240 g 1-3/zi
• IM/SC la 1/10 din doza.
• Etiologie !!!
 Hipernatremia
• Na+> 145 mEq/L
 Hipodipsie primara, DI (central sau nefrogen)

 Diureza osmotica (DZ dezechilibrat)

• Neurologic: astenie, stare confuzionala, convulsii, deficit focal.

• Trat: Desmopresina 10 g intranazal sau

 0.12 mg x 3/zi slg (Minirin Melt)
 aport hidric po sau 5% glucoza: 1-2 L
 Hiponatremia
• Neurologic:
 greata,
 edem cerebral,
 cefalee,
 obnubilare, coma

• Semnele afectiunii de baza (Addison, hipopituitarism, SIADH)

• Scadere Na+  hTa

• Rapiditatea instalarii hNa+
• Na+ < 120 mEq/L: risc vital
 Hiponatremia - tratament
• Etiologic
• SIADH: Restrictie hidrica ± Antagonist Rec V2 AVP = Vaptan

• Substitutie corticoida (HHC ± Fludrocortizon, 2 x 0.1 mg/zi)

• Substitutie tiroidiana: LT4 in doze de la 25 la 100 g/zi, sub

protectie antiagreganta

• Cresterea capitalului de Na: < 10-15 mEq / 24h

 Solutii fiziologice sau saline hipertone 0.5 - 2 L/zi

 Creste> 15mEq/zi  Risc de mielinoza pontina (sdr de

demielinizare osmotica), mai sever in hNa+ cronica
 Reglarea şi explorarea hipofizei
• Hipofiza: anatomie funcţională
• Tipuri celulare şi implicaţii funcţionale
• Comunicarea hipotalamo – hipofizară
• Axa de creştere: reglare şi explorare funcţională
• Axa tiroidiană: reglare şi explorare funcţională
• Axa suprarenală: reglare şi explorare funcţională
• Axa gonadică: reglare şi explorare funcţională
Explorarea: farmacologică / fiziologică ?

• Concluzii
 Cell types in pars distalis
Cell Type Secretory Products Cell Population %

Somatotroph Growth hormone 50

Lactotroph Prolactin 15

Corticotroph Adrenocorticotropic hormone 15

Thyrotroph Thyroid stimulating hormone 10

Gonadotroph Luteinizing hormone- 10

Follicle-stimulating hormone
Substances Cell Types
Peptides:
Activin B, inhibin, follistatin F, G
Aldosterone-stimulating factor UN
Angiotensin II (angiotensinogen, angiotensin I-converting enzyme, cathepsin B, renin) C,G,L, S
Atrial naturetic peptide G
Corticotropin-releasing hormone-binding protein C
Dynorphin G
Galanin L, S,T
GAWK (chromogranin B) G
Growth hormone-releasing hormone UN
Histidyl proline diketopiperazine UN
Motilin S
Neuromedin B T
Neuromedin U C
Neuropeptide Y T
Neurotensin UN
Protein 7B2 G, T
Somatostatin 28 UN
Substance P (Substance K) G,L,T
Thyrotropin-releasing hormone G, L,S,T
Vasoactive intestinal poltpeptide G,L,T
Growth factors:
Basic fibroblast growth factor C,F
Chondrocyte growth factor UN
Epidermal growth factor G,T
Insulin-like growth factor I S,F
Nerve growth factor UN
Pituitary cytotropic factor UN
Transforming growth factor alpha L,S,G
Vascular endothelial growth factor F
Cytokines:
Interleukin-I beta T
Interleukin-6 F
Leukemia inhibitory factor C,F
Neurotransmitters:
Acetylcholine C,L
Nitric oxide F
C-corticotroph: F -Folliculostellate cell; G-gonadotroph; L-Lactotroph;
S-somatotroph, T -thyrotroph; UN-unknown.
 Insuficienţa adenohipofizara
• Deficit de RH
• Afectarea sintezei adenohipofizare
• Transportul şi metabolismul hormonilor
• Resistenţă la acţiunea hormonilor

1. Invaziv (Ad hip, CRF, meta) 5. Infecţioasă (TBC, micoze)

2. Infiltrativ (Hist, Sarc, Hemocr.) 6. Impact traumatic (sect. tija)

3. Infarct (apoplexie AH, Sheehan) 7. Imunologic (hipofizita)
4. Iatrogen (Op, Rxt) 8. Izolată (Kallman sau pluritropa)
9. Idiopatică
 Tumori hipofizare (Prolactinom)
• Amenoree-galactoree
• Efect de masă (SChO, obstructie nazală)
• Hipopituitarism
• PRL: 5700 ng/ml
Metastaze hipofizare
Hipoplazia hipofizară
 Sheehan

FSH=nd, T3=102 ng/dL, T4= 3 g%, cortisol=12 g%

Reglarea Axei GH
• GHRH (44) SMS (14)
• GH
• IGF1
• GHRP
• Ghrelin
Insulin Tolerance Test
0.1/0.15 UI/Kgc, i.v.
Obese: 0,3 UI/Kgc

Contraindicate
Epileptic seizures
Severe heart ischemia
 Oral Glucose Tolerance Test

Acromegaly:
positive & differential
diagnosis
Diabetes Mellitus

Oral glucose 75g

GH peak level > 1 g/L
IGF-1 : variation with age & sex
Reglarea Axei Gonadice
• GnRH
• LH & FSH
• Prolactina
• Testosteron /E2, Pg
• Inhibina /activina
 Controlul sintezei LH şi FSH de către GnRh

GnRH este eliberat in sistemul

port hipotalamo- hipofizar,
pornind din eminenţa mediană şi
legând vascular adeno-hipofiza.

Eliberarea este pulsatilă tonică, Hypothalamic

iniţial nocturnă, apoi şi diurnă, Hypophyseal
ulterior apare o descărcare majoră, Portal System
pre-ovulatorie.
Eliberarea tonică provine din MBA, Gonadotrophs
cea pre-ovulatorie din AHPO
Pulsatile LH Pattern in Human
 Pulsatility in gonadal axis

Pulsatile hormones: Mix & Measure

 androgeni
testosteron plasma

precursor - colesterol
acetate

H 3C
CH3
Hipofiza
CH3
CH3

CH3

LH FSH
HO

Leydig cells Sertoli cells

germ line cells

 Stadiile dezvoltarii pubertare
(Tanner)

Stage 1 Stage 1: Prepubertal, no pubic hair growth

Stage 2: Testes grow; scrotal skin
becomes redder and coarser;
Stage 2 sparse and fine hair develops at
base of penis
Stage 3: Penis lengthens with small
increase in diameter; scrotal skin
Stage 3 reddens, thickens and crinkles,
pubic hair thicker and coarser
Stage 4: Penis and testes continue to
Stage 4 grow; pubic hair coarser, darker
and more curly
Stage 5: Penis at adult size; pubic hair
Stage 5 covers symphysis pubis and
extends to inner thighs
Reglarea Axei Tiroidiene
• TRH
• TSH
• T4 / T3
• Type II deiodinase
• Leptina
• TR, TRH R, TSH R
Test la TRH

400 g i.v. TRH

TSH se măsoară la
fiecare 30 min, 3 h
Reglarea Axei CSR
• CRH / VP
• ACTH
• Cortisol
• Leptina
• Citokine
• GR, CRHR, V1b, ACTH R,
Procesarea proteolitica a proopiomelanocortinei (POMC)

-MSH ACTH -Lipotropin

-MSH CLIP -Lipotropin -Endorphin

-MSH Met-enkephalin
Secretia ACTH este episodica, pulsatila si determina un nivel adecvat
de cortizol
Insulin Tolerance Test
0.1/0.15 UI/Kgc, i.v.
Obezi: 0,3 UI/Kgc

Contraindicate
Comitialitate
Boală cardiacă ischemică
 Testul scurt de Stimulare cu ACTH
Cortisol (g%)

250 g ACTH i.v.

 Precauţii în evaluarea hipopituitarismului

• Obezitate (GH, cortizol în ITT)

• Diabet zaharat (valori GH>, IGF1<)
• Insuf. Renala cronica (GH, PRL, TSH, FSH, LH, CLU>)
• Anorexia nervoasa şi caşexie (GH>; E2/T<, cort>)
• Hipercorticism endo sau exogen (TSH, FSH, LH<)
• Depresie (cortizol>, TSH<)
 Neuroradiologie
• Radiografia de sa turcească
 Neuroradiologie
• Tomografia computerizată
 Hipopituitarism si Mortalitatea
Prematura
• Cerebrovasculara, Cardiovasculara, Respiratorie

• Cresc factorii de risc cardiovascular

– anomalii in profilul lipidic ( adip. viscerala), ↓ metabolism
– disfunctie endoteliala
• Hipopituitarism complet / partial substituit
– Substitutie fiziologica? Ce? Cand? Cu ce riscuri?
• Tratamentul cauzei cu efect pe mortalitate
– Chirurgie, Radioterapie pt. tumori hipofizare/ de reg selara
 Tratament etiologic

• Profilaxie (Sheehan)
• Chimioterapie specifica (BRC, Cab, SMSa)
• Chirurgie
• Radioterapie (±, poate induce hPit)
 Tratament substitutiv
• Principii:
– Ordinea (axa vitala!)
– Administram Hh. gl. Ţinta
– Rata secreţiei, ritm
• CSR – Cortizon acetat (20-30 mg) sau Pdn, alternând
cu ACTHa (+ sinteza Androgeni, Cortizol şi trofic)
• Tiroidian (T4, ± T3, 100 g/zi); rhTSH (în KK tir)
• Gonadic: (E2/Pg);
• Fertilitate: (FSHa, LHa) diferit la ♂ faţă de ♀
• GH (opţional, costuri↑)
 CONCLUZII
• Evaluarea bazala pentru hormonii cu secreţie cvasiconstanta.

• Evaluare dinamica pentru hormoni cu ritm, sau secreţie pulsatilă.

• Teste de inhibiţie pentru sindroame de hipersecretie.

• Teste de stimulare pentru deficit hormonal.

• Integrarea rezultatelor clinice, biochimice, imagistice.

• Tineti cont de : hormoni, transport, metabolizare,

receptori, interferente de reglare (feed-back nespecific).