TUMORI CUTANATE

MALIGNE
Cancerul de piele este cel mai frecvent cancer
în populaţia albă

1/3 din cancerele diagnosticate în întreaga

lume sunt cancere cutanate (OMS)

Riscul de cancer de piele pe durata vieţii:

1 din 5 indivizi (SUA)
1 din 2 indivizi (Australia)
 Cancerul cutanat

 Melanom (< 5% din cazurile de cancer cutanat, 75%

din decesele cauzate de cancerul cutanat)
 Epitelioame cutanate (Non-melanoma skin cancer)
(NMSC)
Carcinom bazocelular (75% din cazurile de
cancer cutanat)
Carcinom spinocelular (20% din cazurile de
cancer cutanat)
• Alte cancere
 Melanomul cutanat
Tumora malignă de origine melanocitară
 Melanomul
 Incidenţă şi mortalitate în creştere
 Incidenţă : 0.2/100,000 (China, Japonia, India, Orientul Mijlociu) ,
12/100 000 Europa, 50/100,000 în Australia
 Incidenţa s-a triplat în ultimii 40 ani
 Al 5-lea cancer ca frecvenţă la bărbaţi şi al 7-lea la femei în SUA
 Risc actual de a dezvolta MM pe durata vieţii:1:59
 Mortalitatea a crescut cu 44% în ultimii 30 ani
 Afectează populaţia tânără
 Vârstă medie de diagnostic: 53 ani (cel mai frecvent cancer la femei
între 25-30 ani !)
 Malignitate înaltă:
 Potenţial ridicat de metastazare
 Rezistenţă la metodele terapeutice antineoplazice actuale
(chimio/radioterapie)
Tendinţe evolutive ale incidenţei si mortalităţii în
melanom
(US National Cancer Institute)

incidenţă mortalitate
 Factori etio-patogenici
 Genetici
• Defect reparare ADN (xeroderma pigmentosum)
• Albinism
• Mutatii CDKN2A, CDK4 (melanoame familiale)
• Mutatii p53 (cel mai frecvent de tip UV-indus)
• Mutatii sporadice
• BRAF oncogena ce codifica proteina B-Raf, o protein-kinaza din familia
MAPKinase (mitogen-activated protein kinases). Rol in raspunsul celular la
stimuli externi, controlul transcriptiei genice, al proliferarii, diferentierii si
supravietuirii celulare. Mutatii activatoare in ~ 50% din melanoame
• N-Ras: oncogena ce codifica o protein-kinaza din familia MAPKinase. Mutatii
activatoare in 15-25% din melanoame, in special pe tegumente cronic foto-
expuse, reciproc exclusive cu mutatii B-Raf
• C-KIT codifica o proteina cu rol de receptor-tirozin-kinaza, implicata in
dezvoltarea, diferentierea, proliferarea, supravieturirea si migrarea
melanocitelor. Mutatii activatoare in 20% din melanoamele acrale/ ale
mucoaselor
• GNA11, GNAQ (melanom ocular)
 Imunologici: Imunodepresia (iatrogen,transplant,HIV, neoplazii etc.)
 Factori de mediu: Expunerea la radiatii UV ( naturale/artificiale)
 Profil de risc
Risc de a dezvolta melanom
 Agregare familială
 Mutaţii ereditare: Gene afectate: CDK4 (cz 12), CDKN2A ( 9p21)
(codifică inhibitori ai ciclului celular) (20% din familiile cu
susceptibilitate pt.melanom)
 Varsta> 50
 Fototip ( fototip I, II, persoane blonde/roscate, ochi de culoare
deschisa, efelide)
 Numar de nevi melanocitari/nevi atipici. Peste 100 – risc ft crescut
 Istoric de fotoexpunere intermitenta/cronica, naturala/artificiala
 Istoric de melanom ( 8% din pacienti cu melanom dezvolta al doilea
melanom in decurs de 2 ani)
 Imunosupresie; terapii biologice/imunologice
Risc de prognostic defavorabil
 Sex M; varsta>50 ani; localizare (spate, membre); nivel socio-
economic
 Leziuni precursoare/Nevi melanocitari

 20% -30% din melanoame se dezvoltă pe o leziune (nev)

melanocitară preexistentă
 Numărul nevilor melanocitari benigni şi al nevilor melanocitari
atipici este cel mai important factor independent de risc pentru
melanom

Nevi melanocitari benigni ( n> 50)

Nevi melanocitari atipici
Nevi congenitali
Lentigo malign (melanom in situ)
 Corelaţia nevilor atipici cu riscul de MM

Risc
Număr nevi relativ de
MM
Nevi tipici >50 X 2-4

Nevi atipici sporadici, >5 X 12

Sindromul nevilor atipici X 200

Sindromul nevilor atipici si

antecedente personale de X 500
melanom
 Fotoexpunerea
 Principalul factor etiologic al cancerului cutanat
 Efecte: mutagen, imunosupresor, stimulare a proliferării
celulare, îmbătrinire cutanată; sinteza vitamina D
 Structuri cutanate afectate: keratinocite, melanocite, celule
Langerhans, fibroblaşti
 Factori ce influenţează efectele fotoexpunerii:
 Spectrul UV
 Fototipul cutanat
 Tipul de expunere: cumulativă/ intermitentă/ arsuri
solare
-varsta de expunere ( 80% din doza pe viata
inainte de 18 ani)
 Momentul expunerii ( maxim 10h00-14h00)
 Stratul de ozon
 Altitudine; Latitudine
 Conditii atmosferice
Dermatology, J Bolognia, Mosby 2003
Fototipuri cutanate
 Fotoexpunere artificială
Riscuri: risc de melanom 1,4-2,3 x (Veieröd et al
2003)
 Spectru UV necontrolat
 Doza imediată/cumulativă necontrolată şi
mai mare ca în cazul fotoexpunerii
naturale
 Suprafaţa corporală mai mare expusă
 Cosmetice/medicaţie
 Vârsta tânară
 Nerespectare contraindicaţiilor
 Fotoprotecţie redusă: echivalent SPF 2-3
Recomandari OMS: Solarul contraindicat persoanelor cu: fototip I-II,
virsta sub 18 ani, istoric de precanceroze/cancer cutanat, număr
mare de nevi, efelide, istoric de arsuri solare în copilarie,
administrare de cosmetice/medicamente fotosensibilizante
Forme clinico-patologice de melanom

 Melanom extensiv in suprafata

 Melanom nodular
 Melanom dezvoltat pe lentigo malign
 Melanom acrolentiginos
 Melanom desmoplastic
 Melanom al mucoaselor
 Melanom ocular
 Melanom amelanotic
 Melanom extensiv in suprafata
 ~60% din totalul cazurilor de melanom
 Faza initiala de crestere in suprafata (luni-ani) urmata
de invazie si crestere verticala
 Aspect de macula/placa asimetrica, contur neregulat,
bine delimitata, margine partial elevata, pigmentata
heterogen; ulterior dezvolta papula/nodul
corespunzator invaziei si cresterii verticale (Criterii de
diagnostic ABCDE)
 ~30% dezvoltat pe nev preexistent,
 Corelatie cu fotoexpunerea (intermitenta)
 Grosime tumorala la diagnostic a scazut semnificativ
ca urmare a campaniilor de depistare precoce
 Melanom nodular
 11-20% din totalul cazurilor de melanom
 40% din cazurile de melanom avansat ( >2mm
grosime tumorala la diagnostic)
 Crestere verticala de la inceput, fara componenta
epidermica
 Aspect clinic de nodul brun-negru sau amelanotic
(frecvent), cu crestere rapida ( luni), suprafata
sageranda, ulcerata
 Frecvent pe zone foto-protejate
 Depistare frecvent tardiva, prognostic defavorabil
 Melanom dezvoltat pe lentigo malign

 5-10% din cazurile de melanom

 Se dezvolta pe zone cu foto-expunere
cronica (de bicei fata), la varste inaintate
 Aspect clinic de macula/placa cu contur
neregulat, pigmentare neomogena,
crestere lenta in suprafata ( ani-decenii),
invazie si crestere verticala tarzie
 Depistare de obicei precoce, prognostic
favorabil
 Melanom acro-lentiginos
 <5% din cazurile de melanom
 Localizare acrala ( palme, plante, degete,
subunghial)
 Aspect clinic de macula cu contur neregulat,
pigmentare neomogena, cu crestere initiala in
suprafata, urmata de dezvoltarea unui nodul de
crestere verticala, frecvent hipo/amelanotic
 Frecvent traumatizata
 Frecvent gresit diagnosticata
 Depistata frecvent tardiv, prognostic defavorabil
Diagnostic clinic in melanom
 Asimetrie
 Borduri
 Culoare
 Diametru
 Evolutie
Leziuni suspecte:
• Nevi aparuti de novo dupa varsta de 40 ani
• Leziuni pigmentate cu criteriile ABCDE
• Nevi care se modifica rapid (saptamani/luni)
(forma/culoare/suprafata/sangerare/ulcerare/prurit
• Leziuni micronodulare, persistente, unice, asimptomatice,
cu crestere rapida (saptamani/luni), brune/roz/rosii
Metode de diagnostic in vivo al
melanomului
 Documentare fotografică
 Dermatoscopia (asistată digital)
 Imagistica multispectrală
 Microscopia confocală cu scanare laser
 Tomografia de coerenţa optică (OCT)
 Echografia cutanată
 Rezonanţa magnetică nucleară
 Tomografia cu emisie de pozitroni
 Diagnostic histopatologic în melanom

Raport histopatologic
• Diagnosticul de melanom
• Forma histopatologica
• Indice Breslow
• Indice Clark
• Ulceratie
• Nr mitoze/mm2,
• +/- infiltrat limfocitar
peritumoral
 Diagnostic histopatologic in melanom
Crestere orizonatala:
Asimetrie, margini imprecise
Arhitectura proliferare pagetoida;

proliferare lentiginoasa;cuiburi tumorale

neregulate, cu tendinta la confluare ;
infiltrat limfocitar dermic
Citologie: atipie uniforma nucleara/
citoplasmatica

Crestere verticala:
Arhitectura: mase tumorale
dermice;Infiltrat limfocitar varibil
Citologie: atipie uniforma nucleara/
citoplasmatica
Lipsa maturarii celulare
Mitoze intradermice
Diferentiere epitelioida/ fuziforma
 Prognostic

 Indice Breslow: principalul factor de prognostic.

 Ulcerarea tumorala, activitatea mitotica
 Metastazare ganglionară
 Numarul ganglionilor afectati si volumul metastatic

 Metastazare: limfatică* ( <70%)

hematogenă* (30%)
contiguitate

* neoangiogeneză
 STADIALIZARE CLINICO-PATOLOGICA A MELANOMULUI Supravietuire 5
(American Joint Committee Of Cancer 2010) ani (%)
0 •Melanom in situ
IA •< 1 mm, fara ulcerare, mitoze<1/mm2 95,3 ±0,4
•< 1mm, cu ulcerare sau mitoze>1/mm2
IB 89,0 ± 0,7
•1-2mm, fara ulcerare

•1-2 mm, cu ulcerare

IIA 78,7 ± 1,2
•2-4 mm, fara ulcerare
•2-4 mm, cu ulcerare
IIB 63-67
•>4mm fara ulcerare
IIC •> 4mm cu ulcerare 45
•OriceBreslow, fara ulcerare + micrometastaze in 1-3 ganglioni loco- 69,5 ± 3,7
IIIA
regionali (LR) 63,3 ± 5,6
•Orice Breslow + ulcerare +micrometastaze in 1-3 ganglioni LR 50-53
IIIB •Orice Breslow, fara ulcerare + macrometastaze in 1-3 ganglioni LR
•Orice Breslow fara ulcerare + metastaze in tranzit/satelite 46-59

•Orice Breslow + ulcerare + macrometastaze in 1-3 ganglioni LR

•Orice Breslow+ ulcerare + metastaze in tranzit/satelite
IIIC 26,7 ± 2,5
•Orice Breslow si ≥4 ganglioni LR sau metastaze ganglionare+ satelite/in
tranzit
IV •Metastaze la distanta 6 - 19
 Tratamentul melanomului- I
Tumora primară (stadii I, II)
 Excizia totală cu margine de siguranţa adecvată

Grosime tumorala Margine de siguranta

In situ 0,5 cm
<2mm 1cm
>2mm 2 cm

 Biopsia excizională/excizia in 2 timpi

 Chirurgia micrografică Mohs

 Radioterapie: in caz de excizie incompleta (tumora extinsa,

localizare dificila, comorbiditati)
 Tratamentul melanomului- II
Metastazare loco-regionala (Stadiul III)
 Biopsia ganglionului santinela (SLNB)
 Limfadenectomia regionala completa daca SLNB + sau
macrometastaze clinic prezente
 Limfadenectomia curativă/paliativă
 Excizia chirurgicala a metastazelor in tranzit/satelite
 Limfadenectomia electiva de rutina ( SNLB- sau ne-efectuat) NU se
recomanda
 SLNB are rol diagnostic/stadializare, nu influenteaza supravietuirea

• Perfuzia izolata a membrului inferior/superior ( tumori

primare sau metastaze in tranzit sau ganglionare inoperabile, dar
localizate strict la nivelul unui membru)
• Radioterapie post-operatorie (metastaze ganglionare masive)
 Tratamentul melanomului- III
Tratament adjuvant (Stadiu III post-limfadenectomie)
 Interferon-α (IFN α)
 IFN doze inalte (20x106 IU IFNα/m2x5/saptamina.i.v.x 4 saptamini
+10x106 IU IFN α /m2x3/saptamina s.c. x11 luni)
 IFNα doze medii şi mici ( 3x106 UI x 3/saptamina s.c x 18 luni)
 PEG-IFN α (6ug/kg/sapt. X8 sapt. +3ug/kg/sapt 5 ani)

 Creste rata de supravietuire fara metastaze la 5 ani cu ~17%

 Amelioreaza supravietuirea globala la 5 ani cu ~ 9 %
 Eficienta tinde sa fie mai mare la pacientii cu metastaze microscopice
( N1a)
 Nu s-a dovedit pana in prezent superioritatea uneia din schemele de
dozare
 Tratament cu toleranta acceptabila (doze mici)
 Stadii IIB, IIC: IFN posibil eficient. Studii clinice in curs
 Alternative terapeutice: studii clinice in curs
 Tratamentul melanomului- IV
Tratamentul melanomului metastatic (Stadiu IV)
• Testare mutatii genetice BRAF, NRAS, c-KIT, GNA11, GNAQ

• Ipilimumab ( anticorp uman monoclonal anti-CTLA 4)( cytotoxic-T-

Lymphocyte associated protein 4)
• Rata de raspuns <15%, supravietuire mediana 11.3 luni (vs. 9.1
Dacarbazina) raspuns de lunga durata, efecte adverse severe
autoimune
• Pacienti cu mutatii BRAF V600:
Vemurafenib ( inhibitor selectiv al B-Raf)
• 13.6 luni supravietuire mediana ( vs. 9.7 luni cu Dacarbazina), 57%
rata raspuns ( partial + complet) ( vs. 8.6% Dacarbazina)
Dabrafenib (Inhibitor selectiv al Braf)
Tramatinib ( inhibitor selectiv MEK1, MEK2- molecule activate de
BRAF)
• Pacienti cu mutatii C-Kit: Imatinib (in curs de evaluare)
• Pacienti cu mutatii N-RAS: Tramatinib, inhibitori MEK in studii clinice
 Tratamentul melanomului- V
Tratamentul melanomului metastatic (Stadiu IV)
• Chimioterapie: Daca participarea la studii clinice sau administrarea de
Studii clinice
• Ipilimumab/Vemurafenib nu e posibila
 Monochimioterapie:

Dacarbazin (rata de raspuns 10-20%, fara ameliorare semnificativa a

supravietuirii globale, remisie completa posibila in cazuri individuale)
 Polichimioterapie
Alcaloizii de vinca (vindesina, vincristina, vinblastina)
Taxani (paclitaxel, docetaxel)
Derivati de platina (cisplatin)
Varia taxoli, retinoizi
 Biochimioterapie ( chimioterapie + IL2)
• Raspuns mai bun initial, nu modifica semnificativ supravietuirea
globala
• Radioterapia: paliativ, antialgic, reducere tumorala ( metastaze osoase,
cerebrale, ganglionare, post-excizii incomplete)
 Tratamentul melanomului- VI
Tratamentul melanomului metastatic (Stadiu IV)

Terapii experimentale/ studii clinice

 Immunoterapie: anticorpi anti-PD-1; vaccinuri antitumorale.
 Inhibitori ai cascadelor de semnalizare celulara : P13K
(phosphoinositide-3 kinase) , Akt (inhibitor al protein-kinasei
B).
 Agenti antiangiogenici : inhibitori ai VEGF (vascular
endothelial growth factor)
 Terapii intralezionale: electrochemoterapia, virusuri.
 Preventia melanomului
 Fotoprotecţie (preventie primara):
 Evitarea expunerii excesive la soare (arsuri)
 Evitarea fotoexpunerii in orele “de varf” (10h00-16h00)
 Pălărie de soare, imbracaminte protectoare, umbrele,
parasolar
 Creme fotoprotectoare (SPF>15)
 Evitarea bronzarii artificiale
 Depistare precoce (preventie secundara)
 Autoexaminare
 ABCDE
 Consult dermatologic periodic
 Consult dermatologic imediat ce
apare o leziune suspecta
 Carcinoame epiteliale
Neoplazii maligne de origine keratinocitară
 Epitelioame cutanate (NMSC)
 Incidenţa carcinoamelor cutanate creşte cu 3-6% în medie
anual (Europa, America de Nord, Australia)
 Incidenţa în populaţia albă (emisfera nordică):
25 /100000 /an
 Mortalitate: 3,5/ 100000/ an,
 Vârsta mediană de diagnostic: 59 ani

 Carcinom bazocelular : risc pe durata vieţii: 30%

 Carcinom spinocelular : risc pe durata vieţii: 7-11%
 Factori etio-patogenici
 Genetici
 Defect reparare ADN (xeroderma pigmentosum)
 Epidermodisplazia veruciformă
 Albinism
 Sd. Gorlin
 Mutatii p53 ( cel mai frecvent de tip UV-indus)
 Imunologici
 Imunodepresia (iatrogen,transplant,HIV, neoplazii etc.)
 Factori de mediu
 Fotoexpunerea (naturală/artificială)
 Infectii virale (HPV )
 Radiaţii ionizante
 Substanţe chimice cancerigene (gudroane,
arsenic, halogeni, fumatul)
 Leziuni preexistente: traumatisme cronice,
inflamatii cronice, cicatrice, precanceroze
 Dieta (grasimi)
 Epiteliom bazocelular
 Carcinom dezvoltat din keratinocitele
stratului bazal, la nivelul foliculului pilos
 Se dezvolta in zone de fotoexpunere
cronica- predominant la nivelul fetei/
scalpului
 Favorizeaza persoanele in varsta, cu
fototip I/II ( fotosensibil), cu istoric de
fotoexpunere cronica, indelungata
 Evolutie local agresiva (ulcerare, mutilare)
 De obicei nu metastazeaza
 Carcinom bazocelular (CBC)- Forme clinice
 CBC Nodular
 Se dezvolta de obicei la nivelul extremitatii cefalice. Cel mai frecvent tip
 Aspect clinic de papula/nodul translucid, de culoarea pielii sau
eritematos, cu suprafata neteda, telangiectazii in suprafata. In evolutie
capata depresiune centrala si marginea ia aspect boselat “sirag de
perle”
 CBC nodulo-ulcerativ: margine boselata si centru ulcerat, acoperit cu crusta
hematica
 CBC terebrant (ulcus rodens). Ulceratie extensiva, profunda, cu distrugerea
structurilor subiacente
 CBC superficial ( pagetoid)
 Aspect de placa bine delimitata, discret eritematoasa, scuamoasa, cu
margine usor elevata, asimptomatica, cu extindere lenta.
 Mai frecvent pe trunchi
 CBC morfeiform:
 Aspect de placa sclero-atrofica, deprimata, asemanatoare unei cicatrici,
cu contur neregulat si margini imprecis delimitate. Frecvent infiltrare
extinsa, dincolo de marginile aparente clinic
 Carcinom Spinocelular
 Carcinom dezvoltat din keratinocitele
stratului spinos
 Dezvoltat pe zone de fotoexpunere
cronica, radioterapie, expunere la
carcinogeni chimici (hidrocarburi,
arsenic, gudroane), leziuni cutanate
cronice, de durata (cicatrici,
ulceratii/traumatisme/inflamatii cronice);
HPV (genital)
 Risc global* de metastazare 3-4%
 Rolul HPV în carcinoamele ano-genitale
HPV 16,18, 31, 45 in 80%  SCC HPV-negative
din carcinoamele ano-  Lipsa corelării dintre
genitale infecţia HPV (♂) şi
Oncogene din genomul carcinom cervical la
parteneră
HPV ce induc
immortalizarea
keratinocitelor prin
interactiunea cu p53,
p105RB
Antecedente de
condiloame ano-genitale: 6-
8x risc de SCC ano-genital
Carcinom2 mecanisme etiopatogenice?
verucos : HPV
6,11  HPV-dependent (tineri, sexual activi)
 HPV-independent (vârstnici)
Tratament Carcinoame Epiteliale
Excizie chirurgicală
Chirurgie micrografică (Mohs)
Curetaj
Electrocauterizare
Crioterapie
Cauterizare chimică
Laser (CO2)
Terapie fotodinamică (PDT)
Radioterapie
Chimioterapie locală (5-Fluorouracil)
Imunoterapie :Imiquimod, IFN
Inhibitori ai caii de semnalizare hedgehog
(CBC)
Polichimioterapie (metastazare CSC)
 Cancerul cutant este o forma frecventa de cancer
 Cancerul cutanat este o asociat cu morbiditate si
mortalitate semnificative
 Melanomul este curabil doar în faza incipientă
 Melanomul in faza avansată este mortal
 Expunerea excesivă la soare favorizează apariţia
cancerelor cutanate si in special a melanomului
 Cancerul de piele este vizibil!
 Reducerea incidenţei, morbiditatii si mortalităţii
cancerului cutant:

PREVENŢIE