Sunteți pe pagina 1din 18

37.

Melanomul malign

epidemiologie

istorie naturala

clasificare TNM si histopatologica,

simptomatologie,

diagnostic

evoluie

indicaie terapeutic

principalele asocieri de chimioterapie.

Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai sever a pielii; apare prin
transformarea malign a melanocitelor, celule de origine neuroectodermic ce sintetizeaz
pigmentul melanin [1].
Frecvena MMC este n cretere, mai ales la rasa alb. Incidena crescut n ultimele decade se
datoreaz expunerii mai intense la radiaii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2].
n ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienilor cu MMC rmne nefavorabil.
Media de supravieuire variaz ntre 6-8 luni, cu o supravieuire la 5 ani mai mic de 5%.
MMC metastatic rmne incurabil [3].

EPIDEMIOLOGIE
Geografie: Incidena brut a MMC este relativ redus, dar n continu cretere.
n Uniunea European survin 10 cazuri/100000 locuitori/an, iar n S.U.A. sunt diagnosticate
anual 55100 cazuri noi (10/100000 locuitori/an al 6-lea cancer ca frecven). Australia
prezint rata cea mai crescut a incidenei MMC pe glob (17 cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaii geografice mai reduse.
Sex: Incidena MMC este n cretere rapid la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt cancer
cu excepia celui pulmonar.
Brbaii tind s dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremitilor.
Vrst: MMC este rar la copilul mic i mai frecvent la aduli. Incidena ncepe s creasc la
pubertate, pn la 65-70 ani, ulterior scade; vrsta medie la diagnostic este de 50 ani, cu 10-
15 ani naintea altor cancere (sn, plmn, colon).
Ras: MMC este rar la persoanele de culoare, i mai frecvent la cei de ras alb. Incidena
crete cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100000 locuitori/an n rile mediteraneene, pn la
12-17 cazuri/100000 locuitori/an n rile nordice) [4].

ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru MMC sunt urmtorii:
Expunerea solar (RUV-B) - intermitent, brutal, la vrste tinere, la persoanele cu ten
palid, cu pr blond / rou, cu ochi albatri.
Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiai familii
Melanoamele familiale tumori cu transmitere autosomal dominant, multiple, la vrste tinere, asociate adesea cu
nevii displazici.
Sindromul nevilor atipici sau al nevului displazic sindrom familial cu transmitere autosomal dominant, cu
expresie i penetran incomplet.
Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexisteni (displazici, congenitali
sau melanocitici dobndii). Nevii congenitali gigani prezint un risc foarte crescut de
transformare n MMC; excizia acestora se recomand ori de cte ori este posibil.
Leziunile genetice frecvente n melanom sunt:
precoce: pierderea cromozomial 10q i pierderea cromozomial 9p
tardive: deleia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 i deleia 11q23
Au fost descrise mutaii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificri (N-ras, Ha-ras), ca i mutaii ale genei
supresoare p53 [5].

EVOLUIE
Modificrile melanocitelor productoare de melanin, ce migreaz n piele, mucoase (i
coroida ocular) n timpul dezvoltrii embrionare, determin apariia MM.
Localizri rare - circa 5% din melanoame survin n sedii extradermale.
MMC localizat n talp sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagr.
MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazeaz de predilecie la nivelul ficatului
MMC localizat la nivelul vlului palatin sau gingiei
MMC dezvoltate pe mucoasa anal/ vaginal; 5% din MM ntlnite la femei sunt vulvare i 5-10% din cancerele
vulvei sunt MM [3].
Diseminarea pe cale limfatic la ganglionii satelii (satelioz) se ntlnete mai des n MMC
cu cretere vertical.
Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul, plmnul,
sistemul nervos central i glandele suprarenale. n circa 5% din cazuri, pacienii se pot
prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat.
Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozit, ginecomastie,
anomalii neurologice [2,6].

DIAGNOSTIC
Examen fizic
Examinarea ntregii suprafee corporale este un pas esenial n depistarea MMC; trebuie
inspectate i zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea oral, regiunea anal i
genital. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate grupele
ganglionare accesibile [4].
modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului
apariia unei leziuni cutanate noi mai relevant cnd survine dup vrsta de 40 ani, cnd
apariia de nevi noi este rar.
Elementele eseniale ale diagnosticului de MMC sunt incluse n regula ABCDE [3]:
A - asimmetry - leziune asimetric
B - border - margini neregulate
C - color - culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone depigmentate
D - dimension - diametru > 6 mm
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, cretere recent > 1 cm

Examene paraclinice
Biopsia leziunii primare n funcie de mrimea i localizarea acesteia, este singurul
examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.

Biopsia excizional n totalitate i n profunzime a leziunii, cu limite de siguran n tegumentul sntos i


evaluat de ctre un anatomopatolog cu experien este ntotdeauna preferabil; se evit biopsiile incizionale sau
prin ciupire, criochirurgia i electrodesicaia.
Raportul histologic va urma clasificarea OMS i va include maximul de profunzime n milimetri (Breslow) i
nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologic a marginilor de rezecie, prezena ulceraiei, prezena i extensia
regresiei [20].

MMC se clasific n 4 categorii clinico-histologice:


MMC superficial (70%)
Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, rou, alb),
cu margini neregulate, localizate n special pe faa posterioar a trunchiului.
MMC nodular (10-15%)
Leziunile, mai frecvente la brbai, sunt de culoare albastru nchis cu margine distinct i cu o form relativ simetric; au o
cretere rapid. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent, punnd probleme de diagnostic diferenial.
MMC lentiginos (10%)
Survine fr predilecie de sex, fiind caracterizat de o leziune ntins (1-5 cm), plan, n
special pe tegumentele feei i gtului i pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile
precursoare sunt cunoscute sub denumirile lentigo malign sau pistrui Hutchinson.
MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici i asiatici)
Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor i subungveal. Melanoamele subungveale pot fi foarte uor confundate cu
hematoamele cu aceeai localizare; prezena de pigment melanic subungveal este un indicator de melanom malign [7,8].
Exist de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral,
genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7].
Biopsia ganglionilor limfatici ganglionii palpabili suspectai a fi invadai pot fi
diagnosticai prin puncie-aspiraie cu ac fin. Dac examenul citologic este pozitiv se
realizeaz disecia total cu evidarea ganglionar, ns un examen citologic negativ nu
exclude metastazarea n ganglionii regionali.
Biopsia ganglionului-santinel n 30% din cazuri pacienii cu MMC prezint invadarea
ganglionilor limfatici, chiar fr semne clinice. De aceea, tehnica detectrii ganglionului
santinel (prima staie limfatic) este extrem de eficace.
Lactatdehidrogenaza (LDH) i proteina S100 constituie ali factori importani. Proteina
S100 este eficace n diferenierea MMC amelanotic slab difereniat de alte tumori cu
origine histologic imprecis [1,2].

STADIALIZARE
Procedurile de stadializare includ:
examinarea fizic - atenie special la grupele ganglionare. metastazele n tranzit (ntre
leziunea primar i adenopatia regional), manifestrile clinice sistemice (pulmonare,
hepatice, cerebrale) care pot sugera prezena metastazelor.
excluderea bolii metastatice - radiografie toracic standard, echografie abdominal
teste de laborator - hemoleucogram, LDH, fosfataz alcalin
Alte explorri se vor efectua numai n funcie de simptom (V,D).
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomand pentru stadializarea iniial a
MMC localizat (III,B) [20].
Evaluarea riscului de metastazare i a indicaiei de tratament se va face n funcie de nivelul
Clark i Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1), prezena
ulceraiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.

TABEL 1. Corelaia ntre nivelele Clark-Breslow i supravieuire n MMC


Nivel Clark Extensia tumorii Profunzime Breslow Supravieuire la 5 ani
Clark I tumora limitat la epiderm (in situ) 0.1 mm 100%
Clark II tumora invadeaz dermul papilar 0.1-1 mm 85%
Clark III tumora extins dincolo de dermul papilar,
dar nu invadeaz dermul reticular 1-2 mm 65%
Clark IV tumora invadeaz dermul reticular 2-4 mm 50%
Clark V tumora invadeaz grsimea subcutan > 4 mm 15%

Nivelele Clark sunt grupate n 5 stadii, n funcie de gradul invaziei n raport cu straturile
pielii. n ceea ce privete profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt 0.75, 0.76-1.5,
1.51-4.0 i >4 mm.
Recent (ASCO 2000), n urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite:
T1 corespunde unei leziuni <1 mm
T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm
T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm
T4 corespunde unei leziuni >4 mm
TABEL 2. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9]

T (tumora primar)
To melanom in situ
Tis hiperplazie atipic / displazie melanocitic sever; leziune neinvaziv (nivel Clark I)
T1 tumor 1 mm n profunzime
T1a fr ulceraie i nivel Clark II-III
T1b cu ulceraie sau nivel Clark IV-V
T2 tumor > 1 mm, dar 2 mm n profunzime
T2a fr ulceraie
T2b cu ulceraie
T3 tumor > 2 mm dar 4 mm n profunzime
T3a fr ulceraie
T3b cu ulceraie
T4 tumor > 4 mm n profunzime
T4a fr ulceraie
T4b cu ulceraie

N (adenopatiile regionale)
No fr adenopatii regionale metastatice
N1 metastaz n 1 ganglion
N1a micrometastaze
N1b macrometastaze
N2 metastaz n 2-3 ganglioni
N2a micrometastaze
N2b macrometastaze
N2c metastaze n tranzit sau metastaze satelite, fr metastaze n ganglionii regionali
N3 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze n tranzit / satelite, cu
metastaze n ganglionii regionali

M (metastazele la distan)
Mo fr metastaze la distan
M1 cu metastaze la distan
M1a metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distan, cu valori normale ale LDH
M1b metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH
M1c metastaze n alte viscere, sau metastaze la distan asociate cu valori crescute ale LDH

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a No Mo
Stadiul IB T1b-2a No Mo
Stadiul IIA T2b-3a No Mo
Stadiul IIB T3b-4a No Mo
Stadiul IIC T4b No Mo
Stadiul III Orice T N1-3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Factori prognostici n MMC sunt:
n stadiile I i II: indicele Breslow, ulceraia, localizarea i sexul masculin
n stadiul III cu ganglioni pozitivi: numrul i localizarea ganglionilor
n stadiul III cu metastaze n tranzit: numrul i localizarea acestora, invadarea ganglionilor
regionali
n stadiul IV: natura metastazelor viscerale.
Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie n profunzime ca fiind cel mai important factor
prognostic n MMC.

MMC diagnosticate n stadii precoce prezint nivele de invazie reduse. Circa 85% din MMC
n stadiile I i II sunt curabile. 40-50% din MMC n stadiile III sunt nc n via la 5 ani, iar
mai puin de 5% din pacienii n stadiul IV supravieuiesc 5 ani [2].

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Excizia leziunii primare
Se recomand ca n cazul oricrei leziuni suspecte de MMC rezecia tumorii primare s se
fac n limite oncologice de siguran:
tumor in situ: excizie la 0.5 cm distan
profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distan
profunzime 1-2 mm: excizie la 2 cm distan
profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distan
Marginile de rezecie trebuie controlate microscopic; dac se dovedete c sunt infiltrate cu
melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicat reintervenia [10].
Marginile pot fi modificate n funcie de considerente anatomice particulare sau cosmetice.
n cazul leziunilor de lentigo malign cu margini ru definite situate n zona cap-gt, este important confirmarea anatomo-
patologic a rezeciei n esut sntos [1,2,13].

Limfadenectomia
Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic i fr metastaze la distan
(stadiul III) trebuie efectuat evidarea ganglionar limfatic regional. Prognosticul recidivei
i al supravieuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenat de numrul ganglionilor
invadai (Tabel 2).

TABEL 2. Relaia ntre numrul de ganglioni invadai i supravieuire n MMC


Numr de ganglioni invadai Supravieuire la 5 ani
0 75% (85% pentru ganglionul-santinel negativ)
1-3 50%
4 25%

Disecia ganglionar complet


Standard, presupune excizia i analiza a 10 ganglioni inghinali, 15 ganglioni axilari, 15
ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii submandibulari)
sau parotidectomia numai dac este clinic indicat.
n regiunea inghinal, se va lua n considerare disecia ganglionar selectiv dac exist o
adenopatie palpabil clinic sau dac cel puin 3 ganglioni superficiali sunt pozitivi.
Disecia ganglionar inghinal profund este indicat dac examinarea CT este pozitiv sau
dac ganglionul Cloquet este pozitiv.
MMC cu invazie redus (< 1 mm) prezint o rat de invazie n ganglionii regionali foarte
mic (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficient, ns ulterior
este necesar supravegherea pacientului prin controale clinice (i imagistice) regulate [12].

Leziune cutanat
pigmentar suspect
Biopsie excizional
(melanom)

Ganglioni nepalpabili Ganglioni palpabili

Indice Breslow < 1 mm Indice Breslow 1 mm Excizie 2 cm +


Nivel Clark III Nivel Clark > III limfadenectomie

Excizie 1 cm Biopsia ggl.-santinel + Trial-uri clinice


excizie 2 cm

Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi


FIGURA 1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I i II) [dup Karakousis N,
2001].

Rezecia metastazelor
Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical.
Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieuire postoperatorie redus.
Metastazele pulmonare beneficiaz rar de tratament chirurgical, i aceasta doar n cazul n
care sunt unice [2].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Astzi, radioterapia (RT) nu mai joac un rol n terapia primar sau adjuvant a MMC.
Dei MMC este considerat o tumor radiorezistent, RT postoperatorie poate determina un
beneficiu clinic dup chirurgia primar i disecia limfatic n circumstane precum;
melanoame ale capului i gtului
adenopatii regionale multiple
afectarea ganglionilor glandei parotide
invazie ganglionar extracapsular
recidiv local
metastaze cerebrale
RT este utilizat ca tratament paliativ n unele localizri specifice MM (metastazele osoase
simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale diseminate); poate
reduce intensitatea simptomelor i poate conduce la regresia tumorilor circumscrise.
Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat
Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoas regional a
chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremitii afectate. Hipertermia i
hiperoxigenarea poteneaz efectele tumoricide.
Indicaii: tratament adjuvant dup limfadenectomie, tratament paliativ n MMC recidivat sau MMC voluminos al
extremitilor (cu sngerare, ulceraie sau edem).
Ageni chimioterapici utilizai n PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina, factorul de necroz tumoral
(TNF), interferon.
Avantaje poteniale: diminuarea toxicitii sistemice, creterea controlului local, scderea ratei de metastaze n tranzit,
rezoluia edemului, sngerrilor sau ulceraiei, diminuarea durerii.
Dezavantaje: cost crescut, procedur chirurgical laborioas, ischemia membrului, miopatie, neuropatie, supresie
medular, evenimente embolice relativ frecvente.
Rezultate: ameliorarea supravieuirii fr boal, reducerea metastazelor regionale/ n tranzit, dar nu i a celor
sistemice, fr impact n ameliorarea supravieuirii generale.
PMI n regim de hipertermie cu melfalan TNF la pacieni cu metastaze n tranzit sau cu leziuni satelite (stadiul IIIC) ale
extremitilor a obinut RR mai mari i beneficii paliative.
Un studiu multicentric randomizat de faz II nu a nregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFN la un regim cu melfalan i
TNF.
Studii clinice ce evalueaz PMI cu melfalan n asociaie cu TNF sau ali ageni chimioterapici sunt n curs.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia


Trebuie manifestat precauie n interpretarea rspunsurilor la terapiile sistemice de orice fel
n MMC, acesta fiind o neoplazie capricioas, uneori cu regresie spontan.
Monochimioterapia
Dintre agenii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice agenii alkilani, nitrozureele i
alcaloizii de Vinca au demonstrat o activitate semnificativ n MMC.

Agenii alkilani
Dacarbazina (Daltrizen, DTIC) 250 mg/m2 I.V. zilele 1-5
850 mg/m2 I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.
Rate de rspuns obiectiv (RR) 15-20% (n studiile mai vechi), respectiv 10% (n studiile recente multicentrice)
Durata median a rspunsului 4 luni
Supravieuire la 5 ani <2%
efecte secundare majore: grea i vrsturi; efecte hematologice modeste [1,2,4]

Temozolomid (Temodal, TMZ) 150-200 mg/m2 P.O. zilele 1-5


Se repet la fiecare 4 sptmni.
nu a demonstrat o ameliorare semnificativ fa de DTIC, cu excepia unei creteri marginale a supravieuirii fr
progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1].

Nitrozureele
Carmustin (BCNU) 150 mg/m2 I.V. ziua 1
Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m2 P.O zilele 1-15
Se repet la fiecare 3-6 sptmni.
RR 15-20%

Fotemustin (Muphoran, FTMU)


RR 20-25% (rspunsuri complete 5-8%) [1]

Alcaloizii de Vinca
Activitate marginal n MMC metastatic (RR 15%)
se folosesc n polichimioterapie.

Srurile de platin
Cisplatin (C-DDP) 100 mg/m2 I.V. ziua 1
RR 12-35% (testat la un numr redus de pacieni)

Carboplatin (CBDCA) 400 mg/m2 I.V. ziua 1


Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 15%

Taxanii
Paclitaxel (Taxol, Onxol) 135-215 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Docetaxel (Taxotere) 60-100 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 10-15% [1,2,3]

Polichimioterapia
Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de rspuns crescute (19%) i cu durate
mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, ns nici unul nu a demonstrat un impact cert
asupra supravieuirii. n acelai timp, toxicitatea (mielosupresia, greaa, vrsturile i astenia)
sunt semnificativ mai frecvente dup polichimioterapie.
Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukin-2 (IL-2) sau interferon alfa
(IFN- 2a , IFN- 2b ) la DTIC amelioreaz ratele de rspuns i, posibil, supravieuirea.

TABEL 3. Protocoale de polichimioterapie n MMC [4]


DI(T)
DTIC 250 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) zilele 1-5 sau
850 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) ziua 1 i
2
Temozolomid 150 mg/m P.O. zilele 1-5 i/sau
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7
Se repet la fiecare 4 sptmni.

DCBT Dartmouth
DTIC 220 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) zilele 1-3 i
Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 650 mg/m2).
2
BCNU 150 mg/m I.V. ziua 1 sau
Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 150 mg/m2).
CCNU 60-100 mg/m2 P.O. zilele 1-15 i
Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 100 mg/m2).
2
C-DDP 25 mg/m I.V. zilele 1-3 i
Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 75 mg/m2)
Tamoxifen 20 mg/zi P.O. zilele 1-42
Se repet la fiecare 3 sptmni.

BOLD
Bleomicin 15 U I.V. zilele 1,4
Vincristin 1 mg/m2 I.V. zilele 1,5
CCNU 80 mg/m2 P.O. zilele 1,5
DTIC 200 mg/m2 I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.

CVD (MD Anderson)


C-DDP 20 mg/m2 I.V. zilele 1-4
Vinblastin 1.6 mg/m2 I.V. zilele 1-4
DTIC 800 mg/m2 I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

Chimioterapia este adesea ineficace datorit rezistenei intrinseci/extrinseci a celulelor


melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea cilor apoptotice i un nivel redus
al moleculelor proapoptotice.
Tratamentul sistemic: Terapiile biologice
Monoterapia
Cteva molecule par mai active n tratamentul MMC metastatic:
Interferon alfa (IFN-2a, Roferon; IFN-2b, Intron-A)
Uzual: 3 MU/m2 S.C. x 3/sptmn (aparent superioar administrrii intermitente)
dozele mari (20 MU/m2 I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferrii celulelor tumorale
dozele reduse (<5 MU/m S.C.) - mai mult efect imunostimulator
RR = 8-22% (uneori cu durat de cteva luni sau chiar mai mult) [17,18].
Nu exist nici o diferen semnificativ n OS sau DFS ntre administrarea de IFN-2b high-dose timp de 1 an sau 1
lun (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505).
Interferon pegylat (pegIFN)
studii n curs (EORTC18991 rezultate interimare 2007: administrarea adjuvant pe termen lung a pegIFN n MMC
stadii III prezint un impact asupra supravieuirii fr recidiv, dar nu i asupra supravieuirii generale sau a celei fr
metastaze la distan).
Interleukina 2 (IL-2)
High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15) la fiecare 8 ore, n total 14 doze
Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lung durat); sedii cutanate: RR 50%
Efecte secundare: sindromul extravazrii capilare (hipotensiune, retenie lichidian, hipoperfuzie hepatic i renal,
edem pulmonar)
administrarea trebuie efectuat n sistem de spitalizare i cu titlu experimental
18 MU/m I.V. (24h), zilele 1-5
necesit supraveghere atent
n absena unor studii de faz III care s demonstreze un avantaj de supravieuire (pentru orice doz), IL-2 nu a
fost aprobat n Europa ca tratament standard iar n prezent nu se cunoate care categorie de pacieni ar putea
beneficia de acest tratament.
Sorafenib
inhibitor de factor de cretere endotelial (VEGF-2) i de Braf, anticorp anti-CTLA-4 care evoc actual atenie
substanial n terapia MMC metastatic [19].
Oblimersen
nucleotid antisens care se leag de proteina Bcl-2 mARN, inhibnd-o, i astfel crete sau reface apoptoza indus de
CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.

Asocierea agenilor biologici


Rolul asociaiilor de ageni biologici este n continuare n studiu.
IL-2 i IFN- au fost utilizate mpreun, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat avantaje
n termenii ratelor de rspuns sau duratei acestuia, fa de monoterapie.
Utilizarea IFN- dup terapia cu vaccinuri antitumorale determin rate de rspuns mai
crescute [18].
Asocierea IFN- cu thalidomida este subiectul unor studii actuale.
Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele infiltrante
tumoral n prezena IL-2 derivate din tumorile izolate din cultur nu a ameliorat ratele de
rspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile i complexitatea
administrrii.
Biochimioterapia
Rezultatele modeste observate obinute cu chimioterapia i terapiile biologice singure justific
tentativele de asociere a acestor modaliti terapeutice, sub numele de biochimioterapie sau
chimioimunoterapie.
Utilizarea IFN- n asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie n MMC metastatic a
condus la rate de rspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate consecutiv
asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-).

Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj n termenii ratelor de rspuns, timpului de supravieuire
fr boal i supravieuirii generale; efectele secundare toxice sunt ns mai frecvente i mai severe [12,13, 19].

TABEL 3. Protocoale de biochimioterapie studiate n MMC [4]


BOLD + IFN-
BOLD (vezi mai sus)
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7

CVD + IL-2 + IFN-


CVD (vezi mai sus)
Interleukin 2 9 MU/m2/zi I.V. (perfuzie continu 96h) zilele 1-4
Interferon alfa 5 MU/m2 S.C. zilele 1-5,7,9,11,13
Filgrastim (G-CSF) 5 g/kg S.C. zilele 7-16
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 4 cicluri).

Ciclofosfamid + IL-2, doz moderat


Ciclofosfamid 350 mg/m2 I.V. ziua 1
Interleukina-2 22 MU/m2 I.V. ziua 4-8,11-15
Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 sptmni.

Studiu randomizat de faz III (771 pacieni cu MMC n stadiile III-IV) tratai cu DTIC monoterapie vs. DTIC +
oblimersen creterea supravieuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei fr boal (3.1 vs. 1.6 luni) i ratelor de rspuns
(13.5% vs. 7.5%) n al doilea grup, mai semnificative la pacienii fr valori crescute ale LDH [20].
Studiile de proteomic i genomic n curs urmresc identificarea populaiei de pacieni cu MMC n stadiul IV care ar
putea beneficia de aceste terapii.

STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Excizie radical cu margini de rezecie minime, dar libere de invazie tumoral
Stadiul I
Excizie radical cu margini de rezecie de 1 cm
Nu au fost semnalate diferene ntre excizia la distan de 2 cm vs. 4-5 cm, n termenii recidivelor locale, dezvoltrii
metastazelor la distan i supravieuirii generale.
Din contra, reducerea marginilor de rezecie de la 4 cm la 2 cm a fost asociat cu o reducere statistic semnificativ a
necesitii de gref cutanat (46% vs. 11%, p<0.001) i a numrului de zile de spitalizare.
Disecia selectiv a ganglionilor regionali poate obine un beneficiu clinic
Biopsia ganglionului santinel i mapping-ul limfatic la pacienii cu tumori de grosime
intermediar i/sau ulcerate
Identificarea pacienilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie regional i/sau terapie
adjuvant, cu rat redus a rezultatelor fals-negative (5.2%)
Siguran crescut (rata complicaiilor minore 10.1%) [6,7,8,9].
Stadiul II
Leziuni cu grosime 2-4 mm Excizie radical cu margini de rezecie 2 cm
Leziuni cu grosime > 4 mm Excizie radical cu margini de rezecie largi (3 cm)
Poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri / gref cutanat)
Limfadenectomia regional profilactic (n absena adenopatiilor palpabile)
Fr beneficiu n termenii supravieuirii generale
Limfoscintigrafia i evaluarea ganglionului-santinel
Evidenierea metastazelor oculte ganglionare, i (posibil) identificarea pacienilor ce pot fi exceptai de la
limfadenectomia regional, sau ar putea beneficia de terapie adjuvant
Stadiul III
Excizie radical cu margini de rezecie de 1-3 cm (n funcie de grosimea leziunii i
localizare) poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri/gref cutanat)
Limfadenectomie regional radical

Terapia adjuvant n MMC stadiile II-III

Nu exist un tratament n general acceptat ca terapia adjuvant pn n prezent pentru


pacienii cu melanom primar de risc crescut sau cu metastaze ganglionare rezecate
complet.
Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienii cu MMC i ganglioni pozitivi
(ratele de supravieuire specific de boal la 5 ani variind de la 40% la 65%).
Chimioterapia adjuvant la pacienii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu i nu se
recomand n practica curent.
Utilizarea citostaticelor convenionale n terapia adjuvant nu a demonstrat o ameliorare a
supravieuirii.
Chimioterapia adjuvant high-dose asociat cu transplant autolog de mduv nu a
demonstrat o ameliorare a supravieuirii [1].
Terapia adjuvant cu interferon rmne o controvers perpetu. Au fost testate trei tipuri de
administrare a IFN n adjuvan [11]:
a) Doz redus (low-dose) (3 MU/m2 x 3/sptmn) impact asupra intervalului liber de boal (DFS) n stadiul III, cu o
ameliorare mai consistent n stadiul II, dar fr beneficiu de supravieuire general; nu se recomand a fi utilizat dect n
cadrul unor studii clinice. Rezultatele sugereaz c durata administrrii IFN este mai important dect doza.
n ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea n Europa a dozelor reduse de IFN n adjuvan. FDA nu a
permis ns utilizarea acestora n S.U.A.
b) Doz intermediar/crescut (5-10 MU/m2 x 3/sptmn) activitate prezent, dar nesemnificativ statistic (studii mari
de faz III: EORTC18952)
c) Doz foarte mare (high-dose) (>10 MU/m2 x 3/sptmn) rmne experimental i nu este utilizat n practica curent,
datorit rezultatelor controversate (un singur studiu pozitiv).
Trialul ECOG1684: IFN- 2b n MMC stadiile IIB i III, doz de inducie 20 MU/m I.V. x 5/7, 4 sptmni, apoi
doz de meninere 10 MU/m S.C. x 3/7, 48 sptmni
toxicitate semnificativ (hepatic, neurologic, astenie, sindrom pseudogripal)
rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieuirii fr boal (46% vs. 37% la 5 ani), dar nu i a supravieuirii generale,
comparativ cu braul de control
5 studii randomizate i meta-analizele ce au comparat IFN- high-dose (HDI) cu pacieni n observaie sau vaccinarea
cu gangliosid BM2/hemocianin, au demonstrat numai un beneficiu modest al HDI n supravieuirea fr recidiv (3
din 5 studii) i supravieuirea general (1 din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienii cu MMC din grupa
de risc crescut (stadiile IIB-III) s-a diminuat n timp [10,16,17,18].
Dei terapia cu IFN high-dose continu s aib suporterii si, nici o modalitate particular de
administrare nu poate fi considerat ca standard. Numeroi terapeui sunt sceptici cu privire
la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaii heterogene de pacieni cu MMC), care
nu se aplic bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca stadiul IIIA n noul sistem de
stadializare AJCC/UICC revizuit.
n MMC stadiul II, supravieuirea fr recidiv la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose i observaie este de 44%, 40%,
i respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare a IFN nu aduce un beneficiu de supravieuire
comparativ cu observaia fr tratament (HR=1.0; p=0.995) (I,A).
Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobat de FDA n S.U.A. i de EMEA n Europa
pentru melanomul de risc crescut (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu este universal
acceptat i nu se utilizeaz curent (mai ales n Europa), datorit:
absenei unui impact clar dovedit pe supravieuirea general
toxicitii de grad III/IV (78% dintre pacieni)
costului foarte ridicat (95.304$ per an de via ctigat [quality-adjusted life years, QALY], n stadiul IIIB, i 76.068$
per QALY n stadiul IIIC) [2,26].
Alegerea terapiei trebuie individualizat pentru fiecare pacient, lund n considerare
toxicitatea secundar previzibil, substanial, care limiteaz att acceptabilitatea
pacientului ct i a medicului. Trebuie ncurajat nrolarea pacienilor n studii clinice cu
terapie adjuvant [27]..
Stadiul IV
Tratamentul standard pentru pacienii cu MMC metastatic rmne nedefinit.
Chirurgia
Metastaze la distan n ganglionii limfatici limfadenectomie regional paliativ
Metastaze izolate n plmn, tub digestiv, os sau creier - rezecie paliativ (cu supravieuiri
ocazionale pe termen lung).
Radioterapia
Rol paliativ n metastazele cerebrale, osoase i viscerale (eficacitate variabil).
Tratamentul sistemic
MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toi pacienii n acest
stadiu ar putea fi candidai pentru studii clinice.
Ratele de rspuns obiectiv la dacarbazin, carmustin i lomustin n MMC metastatic sunt de
aproximativ 10-20%. Rspunsurile sunt de scurt durat (3-6 luni) iar remisiunile pe termen
lung sunt foarte rare. Ali ageni cu activitate modest sunt: alcaloizii de Vinca, srurile de
platin i taxanii.
Asociaii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obine rate mai crescute de rspuns (22-45%) fa de cele
obinute prin monoterapie, dar fr impact demonstrat asupra supravieuirii generale, i cu o toxicitate secundar
semnificativ crescut.
Recent noi terapii au fost introduse cu succes ]n tratamentul MM metastatic.
Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta mpotriva celulelor
melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) care joac un
rol critic n reglarea rspunsului imun natural. Blocarea CTLA-4 stimuleaz sistemul imun s
distrug melanocitul malign. Cele mai frecvente efecte secundare ale ipilimumab sunt la nivel
gastro-intestinal ( diareea i inflamaia colonului), cutanate ( rash-ul i inflamaia pielii);
efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie, uveita i nefrita.
CTLA-4 este o molecul coinhibitorie care este exprimat pe celulele T, asociat cu un
semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducnd la reducerea activrii celulelor T
i a produciei de citokine i crend un micromediu inhibiror. Blocarea CTLA-4 prin
utilizarea unui anticorp anti-CTLA-4 blocheaz semnalul inhibitor i activeaz rspunsul
imun antitumoral. Ipilimumab determin prelungirea supravieuirii la pacienii cu melanom
malign metastatic.
Vemurafenib intete mutaia V600E a genei BRAF la pacienii cu melanom malign
metastatic care prezint acest tip de mutaie (40-60%) care nu apare n celulele normale.
Pacieni cu melanom malign metastatic cu mutaia identificat la acest nivel prezint o
supravieuire general de 84% la cei tratai cu vemurafenib fa de 64% la cei tratai cu
dacarbazin.
Metastazele la nivelul SNC
Survin la aproape 50% dintre pacienii cu MMC avansat (cea mai frecvent localizare), fiind
primul sediu de metastazare n 15-20% din cazuri. Supravieuirea median este de 2-4 luni, iar
cea la 1 an este <10-15%.
Radioterapia beneficii modeste
Rezisten extrem la terapia sistemic, datorit imposibilitii traversrii BHE
asocierea temozolomid (75 mg/m2/zi, 6 sptmni, la fiecare 10 sptmni) cu RT cerebral total (whole brain) DT
30 Gy, 2 sptmni rezultate dezamgitoare
monoterapia cu temozolomid rezultate ncurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40%
substituirea dacarbazinei cu temozolomid n protocolul CVD+IL-2+IFN- studii n curs
Boala recidivat
Decizia terapeutic depinde de mai muli factori, printre care terapia anterioar, localizarea
recidivei etc. Dac este posibil, pacienii trebuie introdui n studii clinice.
Rezecia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacieni selecionai este cea
mai eficient metod. Se asociaz uneori cu prelungirea supravieuirii.
Iradierea paliativ a metastazelor osoase / SNC amelioreaz simptomatologia.
Au fost raportate unele rezultate pozitive dup terapia cu ageni biologici.

MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR


Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar,
reprezentnd 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual.
Cele mai frecvente localizri sunt: capul i gtul, vulva i vaginul, anusul i rectul.
MMM sunt considerate mai agresive i de prognostic mai nefavorabil dect MMC i nu sunt
microstadializate, datele de prognostic neopernd n acelai mod.
Tratamentul MMM primare ct mai conservator posibil, cu excizia total obinnd
margini libere, dar evitnd rezeciile radicale.
Terapie sistemic postoperatorie (frecvent, MMM prezint metastaze la diagnostic).

MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR


Este o malignitate rar, care afecteaz tractul uveal (mai frecvent coroida).
Factorii de risc includ: expunerea la radiaiile UV, irisul de culoare deschis, bronzarea
dificil i istoricul personal i familial de melanom.
Diagnosticul este frevent incidental, la individul asimptomaticn (vizit de rutin la
oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburri vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia nu
trebuie ntreprins, diagnosticul putnd fi formulat adesea pe baza examenului clinic.
Opiunile terapeutice includ:
observaia fr tratament
brahiterapia cu plcue radioactive aplicate ocular (ex. 106Ru sau 125I)
iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni)
rezecia local sau enucleerea
Diseminarea este numai hematogen, cu afectare hepatic (90% dintre pacienii cu boal
metastatic).
Prognosticul este n general nefavorabil, cu decesul prin boal metastatic [30].

Recomandri practice

Tratamentul bolii localizate


n stadiile I-III se recomand excizia larg cu margini de rezecie n piele sntoas la 0.5 cm distan pentru
MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2 mm i de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (II-
III,A). Unele abateri pot fi necesare pentru conservarea funciei (MMC localizate la degete sau ureche).
Limfadenectomia sau radioterapia selectiv a ganglionilor regionali n absena adenopatiilor clinice nu se
recomand (II,B).
Biopsia ganglionului santinel, cu evidarea selectiv complet a ganglionilor regionali cnd acesta a fost gsit
pozitiv, poate fi util, dar se recomand a fi efectuat numai de echipele din centrele cu experien n aceast
procedur.
Pn n prezent nu exist o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia adjuvant cu interferon n
doze foarte mari determin o prelungire semnificativ a intervalului liber de boal dar nu i a supravieuirii
generale. Acest rezultat trebuie judecat innd cont de toxicitatea foarte crescut a acestui tip de tratament (III,A).
Chimio- i hormonoterapia adjuvant nu au fost nc demonstrate ca fiind benefice.
Terapia adjuvant cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale i imunoterapia este controversat (III,B) i
nu se recomand a se utiliza n afara unor studii clinice.
Radioterapia va fi luat n considerare n situaia leziunilor rezecate fr margini de adecvate, cnd reexicizia nu
este fezabil (MMC de la nivelul capului i gtului).
Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare)
Rezecia chirurgical complet a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizat la toi pacienii care tolereaz
chirurgia (II-III,C).
Metastazele n tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremitilor pot fi tratate prin procedura de perfuzie
a membrului izolat utiliznd melfalan sau factorul de necroz tumoral (TNF) (II-III,C). Totui, aceast procedur
necesit o intervenie chirurgical major i va fi limitat numai la unele centre cu experien. n aceste
circumstane poate fi recomandat radioterapia (V,D).
Se poate administra terapia adjuvant sistemic dup rezecia chirurgical complet menionat. Nici un
tratament adjuvant nu este considerat standard actual.
Tratamentul bolii metastatice
Nu exist nici un tratament sistemic care s dovedeasc ameliorarea semnificativ a supravieuirii n boala
metastatic. Chimioterapia paliativ (monoterapie cu dacarbazin, vindesin, temozolomid) poate fi administrat
la pacienii cu status bun de performan (III,C), la restul pacienilor se va administra tratament de susinere.
Pn n prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-a dovedit superioar monoterapiei cu
dacarbazin n studiile de faz III.
Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvat la anumite cazuri selecionate cu status bun de performan i
simptome tumorale izolate.
Radioterapia poate fi luat n considerare, mai ales n cazul metastazelor cerebrale sau osoase simptomatice,
localizate [18].

PROGNOSTIC
Supravieuirea median global n MMC este n jur de 55% la 5 ani i de 45% la 10 ani.
Factorul prognostic cel mai important pentru recidiv este profunzimea leziunii cutanate:
supravieuire la 10 ani de 80-90% n stadiul pT1, respectiv 20-30% n pT3.
La circa 40% din pacienii cu MMC stadiul I recidiva survine n ganglionii regionali, n
cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgical a tumorii primare. Atunci cnd sunt prezente
i metastaze ganglionare regionale (N+), supravieuirea la 5 ani este de 25%, fa de
pacienii fr ganglioni invadai (65-70%). Prognosticul la 10 ani este particular dependent
de extensia ganglionar i de tipul metastazrii.
Supravieuirea medie a pacienilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, i numai
25% din aceti pacieni supravieuiesc 1 an; pacienii cu recidive cerebrale, hepatice i
osoase supravieuiesc n medie 2-6 luni (supravieuire la 1 an 8-12%), iar supravieuirea
median a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 sptmni.
Supravieuirea la 1 an este clar corelat cu numrul de sedii metastatice (36% pentru un
singur sediu, 13% pentru dou i practic nul la pacienii cu trei sedii interesate).

URMRIRE
Nu exist standarde actuale privind frecvena controalelor i examinarea periodic.
Nu exist suficiente date care s susin monitorizarea periodic prin teste de snge sau
examinri imagistice, inclusiv echografie, examen CT, IRM sau PET.

Pacienii cu nevi displazici sporadici sau familiali, considerai de risc crescut pentru MMC trebuie urmrii pe
toat durata vieii. Pentru melanomul localizat cu grosime Breslow < 1.5 mm, urmrirea va dura >5 ani, i 10 ani
pentru celelalte tipuri.
Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale, inspecia i palparea localizrii
primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, i la 6-12 luni ulterior.
Pacienii trebuie instruii s evite expunerile excesive solare sau radiaiile ultraviolete artificiale, s-i
autoexamineze pielea i s o protejeze prin creme-ecran adecvate, s-i autopalpeze grupele ganglionare
periferice [14].

Melanomul malign tinde s prseasc renumele de cenureas a oncologiei odat cu


apariia i introducerea n clinic de noi terapii moleculare i imunoterpii dei continu s
reprezinte o preocupare important pentru cercetarea biologic i clinic. Deoarece nu exist
nc un tratament considerat un standard real, toi pacienii cu MMC metastatic ar trebui
propui pentru includerea n studiile clinice.

Bibliografie
1. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
2. Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC Manual of oncology. 7th ed. New
York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
4. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed. Milano: Masson, 2003:741-750.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology.
2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2004:355-358.
7. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other
pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223.
8. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert
pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531.
9. UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura
Ministerului Sntii, 2005:123-130.
10. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous
melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648.
11. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology
Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793.
12. Len P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma.
Arch Surg 1991;126(12):1461-1468.
13. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma
recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119.
14. Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer Future, 2004;3:76-82.
15. Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. n: 17th International Congress on
Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43.
16. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261.
17. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:523-554.
18. Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of cutaneous malignant
melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68.
19. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 2000;105(5):1774-1799.
20. Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.
21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of Intergroup
trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458.
22. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the
ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17.
23. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2005:355-368.
24. Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced
melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745.
25. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 1997;79(12):2361-2370.
26. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438-
441.
27. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 1999;71(4):209-213.
28. Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma. J Clin Oncol
2007;25(17):2442-2448.
29. Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf melanoma? In: Newton Bishop
JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science 2002:195-211.
30. Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2):ii71-ii73.
31. Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press
2010:460.

Melanomul malign cutanat


Recomandrile clinice ESMO 2009 pentru diagnostic, tratament i urmrire

R. Dummer1, A. Hauschild1 & G. Pentheroudakis2


1
Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania; 2Departamentul de oncologie
medical, Universitatea Ioannina, Grecia

Annals of Oncology clinical recommendations


Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131

Incidena
Incidena melanomului malign variaz de la 3-5/100000/an n rile Mediteraneene la
12-20/100000 n rile Nordice. Rata mortalitii este de 2/100000/an pentru femei i
3/100000/an pentru brbai cu o mic variaie geografic. Mortalitatea prin melanom la
brbai s-a dublat n ultimii 25 de ani, timp n care a aprut o tendin de declin al incidenei i
mortalitii n rile nordice cu risc crescut combinat cu o cretere continu n Europa de Sud
[1]. Expunerea crescut la radiaii ultraviolete-B a unei populaii cu predispoziie genetic
pare responsabil de creterea continu a incidenei n ultimele decade [2].

Diagnostic
Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare
heterogen, dinamic (dinamic a coloritului, elevaiei sau mrimii) (regula ABCD,
Assymetry, Border, Color, Dynamics) [3]. Astzi, multe melanoame primare au un diametru
<5 mm [4] [B].
Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizional pe toat grosimea, cu o mic margine n jurul
leziunii. Dermoscopia efectuat de un examinator cu experien poate mbunti acurateea
diagnostic.
E obligatoriu ca procesarea fie fcut ntr-un serviciu anatomopatologic cu experien.
Raportul histologic trebuie s urmeze clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) i
include grosimea maxim n milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V),
prezena ulceraiei, prezena i extinderea regresiei i aspectul marginilor chirurgicale (dac
sunt libere de tumor).

Stadializare
Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenie special asupra altor leziuni cutanate
pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor n-tranzit i semnelor i simptomelor
sugestive pentru metastazele n ganglionii limfatici regionali i sistemice.
n melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaii. n
stadiile mai mari, pentru o stadializare corect sunt recomandate metode de diagnostic
imagistic ale bazinului ganglionar, i pentru torace/abdomen/ pelvis.
Sistemul de clasificare de elecie este versiunea revzut a American Joint Comittee on
Cancer (AJCC) de stadializare i clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici
pozitivi microscopic [5].

Tratamentul bolii localizate


Este recomandat excizia larg a tumorii primare cu o margine de tegument normal de
0.5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow pn la 2
mm i 2 cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificri pentru pstrarea
funciei n melanoamele degetelor i clcielor, sau ale urechii.
Limfadenectomia electiv de rutin sau iradierea electiv a ganglionilor limfatici regionali nu
este recomandat [II, B].
Biopsia ganglionului santinel n melanomul cu o grosime >1mm ofer o informaie de
stadializare de mai mare acuratee, n special pentru leziunile de grosime intermediar (1-4
mm) dar nu are valoare terapeutic ntruct nu a adus i un beneficiu de supravieuire global.
Poate fi urmat de ndeprtarea complet a ganglionilor limfatici regionali, dac ganglionul
santinel a fost gsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totui, aceast procedur nu are un
efect dovedit asupra supravieuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinel va fi efectuat
doar de echipe antrenate n centre cu experien, lund n considerare morbiditatea potenial
versus beneficiu.
Nu exist n prezent o terapie adjuvant general acceptat pentru pacienii cu melanom malign
cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorit absenei unui
beneficiu consistent, semnificativ de supravieuire global al oricrei forme de terapie,
nrolarea pacienilor n studii clinice va fi ncurajat. Imunoterapia adjuvant cu interferon
alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativ a supravieuirii fr semne de boal n
unele, dar nu n toate studiile randomizate. Cteva studii independente pe scar larg utiliznd
doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieuirii
fr semne de boal i fr metastaze la distan la pacieni cu micrometastaze (N1a) [10].
Tratamentul adjuvant la pacienii cu ganglioni excizai cu interesare macroscopic (N1b) este
de preferin aplicat n contextul studiilor clinice randomizate n centre specializate.
Chimioterapia adjuvant, extractele de vsc, viscum album, i terapiile hormonale nu sunt
benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvant cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea
tumoral i imunochimioterapia sunt experimentale i nu sunt recomandate n afara unor
studii clinice controlate.
Radioterapia pentru control tumoral local va fi luat n considerare n caz de margini de
rezecie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecii R1 ale metastazelor de
melanom cnd re-excizia nu este fezabil [B].

Tratamentul bolii metastatice locoregionale


n cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicat ndeprtarea
chirurgical, care s includ i regiunea ganglionar nconjurtoare; excizia limitat la
ganglionii invadai nu este suficient [14]. Intervenia chirurgical este de asemenea
recomandat n cazul unei metastaze izolate ntr-un organ parenchimatos, inclusiv n sistemul
nervos central. Totui, nainte de iniierea unor tratamente adiionale chirurgicale locale
agresive, sunt necesare investigaii detaliate de stadializare, incluznd tehnici ca tomografia
computerizat (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a
exclude prezena altor metastaze [3] [B].
Metastazele n transit nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fr alte
metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolat a membrului, folosind de exemplu melfalan i
factorul de necroz tumoral [II-III, C]. Totui, un asemenea tratament implic chirurgie
major i trebuie restricionat la cteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizat n
loc [V,D], dei nu exist date care s arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de
eficacitate clinic.
Terapia adjuvant sistemic dup rezecia complet aa cum a fost menionat mai sus.

Tabel 1.
AJCC TNM Supravieuirea Criteriile pentru stadializare
la 10 ani (%)
IA T1a N0 M0 87.9 T1a = Breslow 1 mm, fr ulceraie (U-
)i nivel Clark III
IB T1b N0 M0 83.1 T1b = Breslow 1 mm cu ulceraie (U+)
sau nivel Clark IV
T2a N0 M0 79.2 T2a = Breslow 1.01-2.0 mm U-
IIA T2b/T3a N0 M0 64.4/63.8 T2b = Breslow 1.01-2.0 mm, U+/
T3a = 2.01-4.0mm U-
IIB T3b/T4a N0 M0 53.9/50.8 T3b = Breslow 2.01-4.0 mm, U+/
T4a >4.0mm U-
IIC T4b N0 M0 32.3 T4b = Breslow >4.0 mm U+
IIIA Orice Ta N1a/N2a 63.0/56.9 U-, N1a = 1 ganglion limfatic
M0 microscopic +/
N2 = 2-3 ganglioni
IIIB Orice Tb N1a/N2a 47.7/35.9 U+, N1a = 1 ganglion limfatic
M0 microscopic +/
N2 = 2-3 ganglioni
IIIC Orice Tb N1b/N2b 24.4/15.0 U+, N1b = 1 ganglion limfatic
M0 macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni
18.4 U- or U+, N3 4 ganglioni, satelii sau
Orice T N3 M0 metastaze n tranzit
IV Orice T orice N M1a 15.7 M1a = metastaze ganglionare cu LDH
normal, cutanate la distan, metastaze
Orice T orice N M1b 2.5 subcutanate cu LDH normal
Orice T orice N M1c 6.0 M1b = metastaze pulmonare cu LDH
normal
M1c = LDH crescut i/sau orice
metastaze viscerale nonpulmonare

Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC)


Terapia paliativ pentru boala avansat cu cteva metastaze n diferite regiuni
anatomice va utiliza iniial citostatice bine tolerate n monoterapie, ca dacarbazin,
temozolomid, ntruct nici o terapie sistemic nu a dus la prelungirea supravieuirii ci doar la
palierea simptomelor [15, 16] [C]. Pacienii cu status de performan bun cu boal metastatic
visceral cu volum mare care necesit o paliere rapid a simptomelor pot fi tratai cu regimuri
de polichimioterapie sau combinaii ale chimioterapiei cu citokine avnd n vedere rata de
rspuns superioar raportat n unele trialuri. Totui, aceast activitate vine cu preul unei
toxiciti crescute i nu este asociat cu prelungirea supravieuirii [17]. ntruct nu exist un
impact global al terapiei sistemice asupra supravieuirii pacienilor cu melanom avansat,
acetia vor fi tratai preferenial n studii clinice controlate care s evalueze terapii novatoare
combinaii de chimioterapie cu ageni noi, citokine, terapie intit, imunoterapie). Chirurgia
metastazelor viscerale poate fi potrivit pentru cazuri selecionate cu status de performan
bun i manifestri tumorale izolate. La toi pacienii tratai prin chirurgie, scopul trebuie s fie
rezeciile R0.
Radioterapia paliativ trebuie considerat n special pentru metastazele cerebrale
simptomatice sau metastazele osoase localizate.

Informarea pacientului i urmrire


Pacientul va fi instruit s evite arsurile solare, expunerile extinse neprotejate la soare
sau expunerea la radiaii ultraviolete artificiale i va fi sftuit pentru autoexaminarea periodic
a tegumentului i a ganglionilor limfatici periferici pe toat perioada vieii. Pacientul trebuie
s fie fcut contient c membrii familiei au un risc crescut de melanom [B].
n cursul perioadei de urmrire pentru melanom, pacienii sunt monitorizai clinic pentru a
detecta ct mai precoce posibil o recidiv i a recunoate tumori cutanate adiionale, n special
un al doilea melanom [3] [B]. Un al doilea melanom se dezvolt la 8% din pacienii cu
melanom, n 2 ani de la diagnosticul iniial [18]. Pacienii cu melanom au de asemenea un risc
crescut pntru alte tumori cutanate. La pacienii cu melanom de tip lentigo malign, 35% din
pacieni au dezvoltat un alt cancer cutanat n decurs de 5 ani [14].
Totui, n acest moment nu exist un consens n ceea ce privete frecvena vizitelor de
urmrire i utilizarea tehnicilor de imagistic. Tipic pacienii vor fi vzui la fiecare 3-6 luni n
timpul primilor 3 ani i la fiecare 6-12 luni ulterior. Aceast recomandare se bazeaz pe
profilul riscului de reut n funcie de timp, cu vizite mai puin frecvente la pacienii cu
melanoame localizate mai subiri.
Urmrirea va fi orientat de prognostic i va include ngrijirea psihologic a pacienilor.
ntruct pacienii cu un melanom primar subire au doar un risc redus de recdere, tehnicile de
imagistic nu sunt necesare la aceast populaie de pacieni. Ultrasonografia ganglionilor
limfatici, CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmrirea pacienilor cu tumori primare
groase sau dup tratamentul metastazelor. Totui, ntruct n prezent nu este disponibil o
terapie de salvare eficient, aceste investigaii doar arareori duc la diagnosticul precoce i
chirurgia de salvare a pacienilor ocazionali cu metastaze solitare, cu excepia participrii la
studii clinice cu terapii experimentale.