ACTUALITATI IN TRATAMENTUL

MELANOMULUI MALIGN
METASTATIC
Sef Lucrari Dr. Andreea Lazescu

UMF ‘Carol Davila’-Departament 8

Catedra de Oncologie-Radioterapie
• Carswell în 1838
• Neoplazie cu malignitate înaltă ce se dezvoltă din melanocitele epidermice şi mai rar din cele
dermice
• polimorfism clinic, evoluţie capricioasă
• poate afecta toate vârstele fiind mai frecvent la femei;
• într-un număr mic de cazuri prezintă determinism genetic.
• Agresivitatea sa se bazează pe mai multe mecanisme:
• capacitatea crescută de invazie şi metastazare, exprimată încă din fazele timpurii ale progresiei
tumorale;
• remarcabila heterogenitate genotipică şi fenotipică, intertumorală şi intratumorală (în cadrul
aceleiaşi tumori);
• rezistenţa crescută faţă de mijloacele terapeutice clasice (imunoterapie, radioterapie,
chimioterapie etc).
• Deşi majoritatea melanoamelor se dezvoltă la nivel cutanat, pot exista şi localizări extracutanate:
oculare, foarte rar meningeale, digestive, genitourinare, orale, mediastinale etc.
• Practic, majoritatea formelor extracutanate sunt metastaze ale melanomului primar cutanat, care
invadează preferenţial pulmonul, ficatul, creierul, osul, tractul gastrointestinal şi limfonodurile.
EPIDEMIOLOGIA

• Distribuţia pe sexe este aproximativ egală, balanţa înclinând în defavoarea sexului masculin,
raportul femei/bărbaţi fiind de 1:1,5.
• Vârsta mediana de apariţie este de 55 ani mai mică decât în cazul cancerului colorectal, pulmonar
sau de prostată.
• Cei mai multi dintre pacienţi au la diagnostic între 25 şi 65 de ani, dar poate apărea în unele cazuri
şi în rândul adolescenţilor şi copiilor şi în cazuri excepţionale la nou născuţi
• Este principala cauză de mortalitate prin cancer la femeile sub 35 de ani, devansând de departe
mortalitatea prin orice fel de altă neoplazie la femeile până în vârsta de 35 de ani.
• În anul 2000 la nivel mondial au fost diagnosticate peste 2,8 milioane de cazuri de cancer cutanat,
dintre care 200.000 de cazuri noi de melanom malign. Au fost înregistrate 65.000 de decese prin
această afecţiune.
• ETIOLOGIA ŞI FACTORII DE RISC
 
• Cele mai multe melanoame apar sporadic, fără istoric familial.
• Cel mai mare factor de risc în apariţia melanomului malign este expunerea la soare
• De asemenea există se pare o relaţie între melanomul malign şi radiaţiile UVA acestea find incriminate în etiologia
melanomului în cazul expunerii cronice la soare
• Ultravioletele B – arsurile solare
• Expunerea la radiatiile UV inaintea varstei de 14 ani
• Incidenţa este mult mai crescută în rândul persoanelor cu pigment deschis al pielii, pistrui, cu păr blond sau roşcat
şi ochi verzi sau albaştri
• Sdr nevilor displazici
• Traumatismele-rol controversat
• Predispoziţia ereditară, persoanele cu rude de grad I cu melanom malign având un risc de câteva ori mai
mare de a dezvolta această afectiune
• Inactivarea căii supresoare tumorale mediate prin p16/CDK4 şi CDK6/gen Rb; mutaţii CDKN2a
• Iradierea în scop terapeutic la doze mai mari de 15 Gy (iradierea scalpului pentru tinea capitis, sau
carcinoame bazocelulare se pare că creşte riscul de aproximativ 30 de ori).
• Factorul genetic se pare că are un rol foarte important în apariţia bolii, datele diferitelor studii arată că
aproape 10 % din melanoame sunt familiale-CDKN2A, CDK4, MCR1
• ISTORIA NATURALĂ A MELANOMULUI MALIGN
 
• Transformarea malignă a melanocitelor reprezintă consecinţa dereglării mai multor căi de
semnalizare celulară. Melanocitele malignizate sunt recunoscute pentru agresivitatea lor,
bazată pe mai multe mecanisme:
• capacitatea de creştere autonomă, în absenţa mitogenilor exogeni (prin exprimarea
aberantă a mai multor factori de creştere şi a receptorilor acestora → reglaj autonom de
tip paracrin şi autocrin
• capacitatea de metastazare precoce (prin creşterea motilităţii şi adeziunii celulare;
creşterea capacităţii de invazie a altor ţesuturi prin eliberarea de factori angiogenici,
proteaze, factori de creştere, receptori de adeziune; exprimarea slabă a markerilor de
diferenţiere, specifici liniei melanocitare);
• heterogenitatea celulară inter- şi intratumorală (ca efect al acumulării unui număr sporit
de alterări genetice şi epigenetice
• rezistenţa sporită la terapie (cel mai probabil prin inactivarea mecanismelor apoptotice).
 Progresia melanomului malign, respectiv trecerea de la faza de creştere radiară la cea de creştere
verticală cu iniţierea metastazării se corelează cu profunde transformări în exprimarea receptorilor
de adeziune , a factorilor de creştere şi a receptorilor specifici acestora

creştere radiară creştere verticală

melanocite

keratocite epiderm

membrana bazala

fibroblasti derm

metastaze

GF-R:FGF-R Receptori αϭβ1 α2β1

HGF-R de adeziune ανβ5 α4β1
EGF-R E-caderina N-caderina
IGF-R
VCAM ICAM

Fig.1 Alterări ale receptorilor de adeziune şi ale receptorilor pentru diferiţi factori de
creştere în celulele de melanom cu potenţial metastatic
 Fig.2 Etapele metastazării melanomului

Melanomul malign poate dezvolta metastaze la următoarele nivele:

- limfatice: 70-75% - digestive (tract gastrointestinal): 25-60%
- pancreatice: 40-55% - cutanate: 65-70 %
- pulmonare: 70-85% - suprarenaliene: 35-55%
- cerebrale: 35-55% - splenice: 35%
Diagnostic
• Examenul clinic
• Leziunile cutanate pigmentare cu suspiciune clinică de transformare malignă se caracterizează
prin urmatoarele aspecte:
• A – ASIMETRIE (asymmetry)
• B – MARGINI NEREGULATE (border)
• C – DIFERENŢE DE CULOARE (color)
• D – DIAMETRU MAI MARE DE 6MM (diameter) În fazele incipiente leziunile sunt
• E-EVOLUTIE asimptomatice, dar faza de creştere verticală se
poate insoţi de prurit, durere, ulceraţie, sângerare.
Acestea sunt semne de diagnostic tardiv, riscul de
metastazare la distanţă fiind foarte mare.
Culoarea difera de la negru, maro la rosu,
albastru si chiar alb.
• Diagnostic imagistic

• Al leziunii primare
• Dermatoscopia microscopică de suprafaţă este o tehnică neinvazivă pentru evidenţierea clinică in
vivo a unor structuri ale pielii, care nu pot fi observate cu ochiul liber, utilă în diagnosticul
diferenţial dintre tumorile pigmentate melanocitare şi tumorile nemelanocitare. Permite
diferenţierea formelor de melanom in situ de nevii displazici sau nevii displazici de nevii
joncţionali comuni. Acurateţea diagnosticului prin dermatoscopie variază între 70% şi 90%.
• Dermatoscopia computerizată este foarte utilă în diagnostic, depistare precoce şi urmărire
deoarece măreşte leziunea cutanată de 100 de ori
• Ultrasonografia (ultrasunete de înaltă frecvenţă 40 – 60 MHz) sunt tehnici imagistice noninvasive
a căror valoare în diagnosticul melanomului rămâne neconcludentă.
• Microscopia confocală cu scanare laser poate vizualiza structurile celulare din epiderm şi dermul
papilar, stabilindu-se diagnostic diferenţial în funcţie de trăsături citologice, între leziuni benigne
şi maligne cutanate.
• Diagnosticul invaziei ganglionare şi metastazelor la distanţă
• Limfoscintigrafia – permite depistarea invaziei ganglionare. Este extrem de utilă în stadializarea
corectă, mai ales când intraoperator nu s-a utilizat tehnica ganglionului santinelă sau limfodisecţia
locoregională.
• Ecografia abdominală – poate depista metastaze la nivelul organelor abdominale, ficat, splină,
pancreas, glande suprarenale sau adenopatii. Dezavantajele sunt că nu poate depista lezuni mici,
examinarea completându-se cu examen CT sau RMN.
• Radiografia pulmonară – utilă în depistarea eventualelor metastaze pulmonare.
• Scintigrafia osoasă – permite diagnosticul metastazelor osoase.
• CT/RMN – sunt investigaţii extrem de importante mai ales la pacienţii cu melanom diagnosticat în
faza de creştere verticală, pentru depistarea metastazelor la distanţă.
• PET/CT – permite de asemenea diagnosticul metastazelor la distanţă, venind în completarea
examenelor CT şi RMN.
• Tehnicile invasive de diagnostic
• Tehniciile invazive constau în excizia şi biopsia leziunilor respective, examenul histopatologic fiind
singurul care poate preciza diagnosticul de certitudine.
• Orice nev pigmentar cu suspiciune de transformare malignă (caracteristicile ABCDE prezente), mai
ales la pacienţii cu factori de risc prezenţi ca expunerea prelungită la soare, sdr. nevilor displazici,
istoric familial de melanom malign ar trebui supusă exciziei sau biopsierii în vederea obţinerii unui
diagnostic de certitudine prin examen histopatologic.
• Biopsia se efectuează în mod ideal prin excizia completă a leziunii cu margini de sigurantă de 2
mm în pielea aparent sănătoasă. În profunzime excizia trebuie să meargă până la dermul profund
şi până la ţesutul subcutanat.
• Dacă biopsia indică diagnostic pozitiv atunci e necesară reintervenţia cu excizie largă în ţesutul
sănătos, cu margini largi de siguranţă oncologică până la 1-2 cm.
• Ideal ar fi ca intervenţia de excizie să fie completată de tehnica ganglionului santinelă sau
limfodisecţie ganglionară locoregională pentru precizarea statusului ganglionar.
• MARKERI BIOLOGICI ÎN MELANOMUL MALIGN

• Markeri imunohistochimici
• Markeri epiteliali în afara citokeratinelor se utilizează curent doi markeri: antigenul de
membrană epitelial (AME) şi antigenul carcinoembrionar(CEA)
• Markeri neuroendocrini
• Enolaza neuronală specifică (NSE) este o enzima a cărei expresie este limitată la nivelul
neuronilor celulelor neuroendocrine, melanocitelor şi tumorilor derivate din acestea.
• Markeri melanocitari Pentru caracterizarea tumorilor melanocitare pot fi utilizaţi patru
markeri: vimentina, NSE, proteina S-100, şi anticorpul HMB-45.
• Proteina S-100 este exprimată la nivelul pielii de către melanocite, adipocite, celulele
Langerhans, celulele Swann şi glandele sudoripare. Acest marker este utilizat în special în
dermatologie pentru identificarea melanomului malign. O reacţie S-100 pozitiva nu inseamna
în mod cert o proliferare melanocitară.
• HMB-45 este un anticorp care reacţionează ca un antigen citoplasmatic melanocitar. Folosit pe
ţesuturi fixate acest anticorp poate fi exprimat în mod specific pe tumori melanocitare.
Expresia sa este valabilă după natura tumorii studiate.
 • Markeri biochimici
 
• Tirozinaza – enzima specifică pentru melanocite; catalizează oxidarea tirozinei la DOPA şi apoi la
DOPA-chinona. Tirozinaza este o glicoproteină cu un acid sialic terminal legat de D-galactoza.
• Gangliozidele funcţionează ca receptori membranari pentru virusuri, hormoni, toxine,
componente implicate în interacţii şi aderenţe celulare, oncogeneza şi recunoaştere imunologică -
GM3, GM2, GD3, GD2
• Acid sialic total-rol in glicozilare si inhibitia melanogenezei. In melanom exista o supraexpresie a
acidului sialic

• Markeri biochimici + markeri imunohistochimici => Diagnosticul de certitudine

Examenul H-P
Teste IHC
• BIOLOGIA MOLECULARĂ A MELANOMULUI MALIGN - MUTATII IDENTIFICATE
 
• De-a lungul timpului au fost identificate mai multe gene ale căror mutaţii sunt implicate
în apariţia şi evoluţia melanomului malign. Aceste gene sunt componente ale multor căi
de transmitere a semnalului intracelular: NRAS, BRAF, GNAQ, PTEN, KIT, AKT3.
• Frecvenţa apariţiei mutaţiilor în melanomul malign:
• BRAF - 60% nevi dobanditi; 10% nevi Spitz; 50-60% melanoame spitzoide, melanoame
nodulare.
• NRAS - 80% nevi congenitali; 20% melanoame spitzoide, melanoame nodulare.
• HRAS - 30% nevi Spitz; 12 % nevi atipici; rar în melanoame.
• GNAQ - 80% nevi albaştri; 50% melanoame oculare; rar în melanoamele cutanate.
• PTEN - 10% melanoame cutanate.
• AKT3 - 60% melanoame cutanate.
• KIT - 40% melanoame acrale şi mucosale.
 NEDD9
NRAS PI3K

PTEN
BRAF

AKT3
Migrare celulară si
  invazie
Căile de transmitere a MEK
semnalului celular în mTOR

melanomul malign. Mutaţiile

genice ERK
creştere celulară

Proliferare si
supravietuire celulară

MTIF Transcipţie
• STADIALIZAREA MELANOMULUI MALIGN

• AJCC (American Joint Committee on Cancer)

clasificarea T
• TNM Staging System
•  T1 <=1.0 mm a: fără ulceraţie şi mitoze<1mm
b:cu ulceraţie sau mitoze>=1 mm
• TUMORA PRIMARĂ (T)
•  T2 1.01-2.00 mm a: fără ulceraţie

• Tx – tumora primară nu poate fi evaluată b:cu ulceraţie

• T0 – fără evidenţa tumorii primare

• Tis – melanom in situ T3 2.01-4.0 mm a: fără ulceraţie
b:cu ulceraţie
• T1 – tumoră cu grosimea<=1mm
• T2 – tumoră cu grosimea între 1.01-2.0 mm T4 >4 mm a: fără ulceraţie
• T3 – tumoră cu grosimea între 2.01-4 mm b:cu ulceraţie

• T4 – tumoră cu grosimea mai mare de 4 mm

• GANGLIONII REGIONALI (N)
• Nx – statusul ganglionilor regionali nu poate fi evaluat
• N0 – fără metastaze decelate la nivelul ganglionilor regionali
• N1-3 – metastaze în ganglionii regionali funcţie de numărul ganglionilor invadaţi şi prezenţa sau
absenţa metastazelor limfatice (in tranzit sau metastaze satelite)

Clasificarea N Nr. Ganglionilor invadati Metastazele ganglionare

N1 1 a: micrometastaze
  b:macrometastaze
N2 2-3 a: micrometastaze
  b:macrometastaze
c:metastaze în tranzit fără
metastaze ganglionare
N3 >=4, sau metastaze în tranzit cu  
metastaze ganglionare

 micrometastazele sunt diagnosticate în urma ex. histopatologic prin tehnica ganglionului santinelă şi
limfadenectomiei ulterioare;
 macrometastazele sunt definite clinic ca adenopatii palpabile şi confirmate prin examen histopatologic în urma
limfadenectomiei sau dacă există efracţia capsulei ganglionare.
• METASTAZELE LA DISTANŢĂ (M)
 
• M0 – fără metastaze la distanţă
• M1a – metastaze cutanate, subcutanate sau în ganglioni limfatici la distanţă
• M1b – metastaze pulmonare
• M1c – metastaze viscerale altele decât cele pulmonare sau orice site cu nivele serice crescute ale
LDH

Stadializarea M a melanomului malign

Clasificarea M Localizare LDH

  metastaze cutanate, subcutanate  

M1a sau în ganglioni limfatici la distanţă normal

M1b metastaze pulmonare normal

  metastaze viscerale altele decât normal

M1c cele pulmonare orice altă crescut
localizare
 STADIUL 0 Tis N0 M0

STADIUL IA T1a N0 M0

STADIUL IB T1b, T2a N0 M0

STADIUL IIA T2b, T3a N0 M0

STADIUL IIB T3b, T4a N0 M0 Stadializare clinica

STADIUL IIC T4b N0 M0

STADIUL III Oricare T >=N1 M0

STADIUL IV Oricare T Oricare N M1

STADIUL 0 Tis N0 M0
STADIUL IA T1a N0 M0
STADIUL IB T1b, T2a N0 M0
STADIUL IIA T2b, T3a N0 M0
STADIUL IIB T3b, T4a N0 M0
STADIUL IIC T4b N0 M0
STADIUL IIIA T(1-4)a N1a, N2a M0
T(1-4)b N1a, N2a Stadializare patologica
STADIUL IIIB M0
T(1-4)a N1b, N2b, N2c

T(1-4)b N1b, N2b, N2c

STADIUL IIIC M0
Orice T N3
STADIUL IV Orice T Orice N M1
• FACTORII DE PROGNOSTIC

• Principalii factori de prognostic în melanomul malign sunt:

• Melanomul nodular
• Prezenta ulceratiei
• indicele Breslow
• nivelul Clark
• vârsta,
• sediul leziunii
• prezenţa sau absenţa invaziei ganglionare şi a metastazelor la distanţă
• indicele de proliferare tumorală
• numărul de mitoze prezente la nivelul dermului
• numărul de ganglioni invadaţi
• extensia extranodala
• prezenta infiltratului limfocitar intratumoral
Grosimea tumorii (indicele Breslow) - este cel mai important factor de predicţie al supravieţuirii în melanomul cutanat
primar, fiind invers proporţional cu supravieţuirea.
Supravieţuirea după 5 ani a pacienţilor cu melanom având grosimea mai mică de 0,76 mm este estimată la 96%, pe când cea
a pacienţilor, cu Breslow de 4 mm sau mai mult, este de 76%.
Nivelul Clark

• Nivelul Clark desemnează profunzimea invaziei tumorale la nivelul straturilor tegumentului.

Melanoamele
• Clark I de obicei sunt melanoamele in situ, limitate la nivelul epidermului sau joncţiunii
epidermodermice.
• Clark II invadează stratul papilar al dermului şi inseamnă că leziunea a trecut în faza de creştere
verticală.
• Clark III invadează tot stratul pailar al dermului
• Clark IV invadează profund stratul reticular al dermului şi se caracterizează de capacitate mare de
metastazare.
• Clark V inseamnă invazia profundă a ţesutului gras subcutanat.
• Factorii predictivi favorabili ai răspunsului la tratament:
• statusul bun de performanţă
• vârsta mai tânără de 65 de ani
• fără chimioterapie în antecedente
• nivelele serice normale ale LDH
• funcţie renală şi hepatică normală
• funcţie hematologică normală
• absenţa metastazelor cerebrale.
• În cazul prezenţei metastazelor la distanţă răspunsul la tratament este mai bun la pacienţii cu
leziuni de ţesuturi moi sau metastaze viscerale în număr mic.
• Prognosticul în funcţie de stadiul bolii: (supravieţuire la 5 ani)
• stadiul I-90%
• stadiul II-70%
• stadiul III-30-60%
• stadiul IV-< 20%.
TRATAMENTUL
 Schema 16. RECOMANDARILE NCCN versiunea 3/2012

STADIUL IA

negativ Follow up

Excizie larga +/- Biopsia

Teste imagistice ganglionului
si de laborator santinel
Terapie
pozitiv sistemica

interferon

interferon
STADIUL IB, II

IB,IIA
Follow up
negativ IIB,IIC
Follow up
interferon
trial clinic
Excizie largă + Biopsia
Teste imagistice si ganglionului
de laborator
santinelă
Terapie
pozitiv sistemică
interferon
STADIUL III (ganglion santinelă pozitiv)

Trialuri clinice
Excizie largă + Limfodisecţie
Teste imagistice si ganglionară Follow up
de laborator Trialuri clinice
Interferon alfa

*Se aplică pacienţilor cu ganglion santinelă pozitiv şi restul ganglionilor locoregionali negativi

STADIUL III (ganglion locoregionali pozitivi)

Trialuri clinice

Follow up

Excizie largă + Limfodisectie Interferon alfa

Teste imagistice si ganglionară
de laborator RT (invazie
completă ganglionară masivă
sau extensie
extranodală)

*Se aplică pacienţilor cu ganglion santinelă pozitiv şi restul ganglionilor locoregionali pozitivi
 STADIUL III (leziuni în tranzit)

Excizie chirurgicală
completă

Biopsia ganglionului
santinelă în cazul leziunilor
Trialuri clinice
în tranzit rezecabile
Follow up
Excizie largă + Infuzia hipertermică cu
Teste imagistice şi de melphalan Interferon alfa
laborator
Trialuri clinice (pentru pacienţii fără
semne de boala)
Injectarea intralezională de
BCG,IFN

RT

Terapie sistemică

STADIUL IV

Trialuri clinice

PCT
Biopsia leziunii Teste imagistice şi de
primare sau biopsie laborator(CT, RMN, PET/CT) Imunoterapie (IL2,
de la nivelul
ipilimumab)
metastazelor
Vemurafenib

NCCN guidelines vers. 3/2013- www. NCCN.com accesat mai 2013

TRATAMENTUL MELANOMULUI
MALIGN METASTATIC
Imunoterapia in melanomul malign
• IPILIMUMAB (YERVOY)
• Anticorp monoclonal
• Mecanism de actiune:
• activarea SI prin targetarea CTLA-4 proteina cu rol in inhibarea RI
• in urma blocarii CTLA-4 limfocitul Tc devine capabil sa recunoasca celula tumorala

2012 EMA approved new drugs: ipilimumab (Yervoy) for the treatment of malignant melanoma
Ipilimumab (yervoy)
• Indicaţii terapeutice Melanom YERVOY în monoterapie este indicat pentru tratamentul melanomului în
stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la pacienţii adulţi, şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani sau peste .
• YERVOY în asociere cu nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat
(nerezecabil sau metastazat) la adulţi.
• Doze YERVOY în monoterapie
• Regimul de inducţie recomandat pentru YERVOY este de 3 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 90
minute la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 4 doze.
• Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate,
indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează.
• Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie.
• YERVOY în asociere cu nivolumab Melanom Doza recomandată este de ipilimumab 3 mg/kg în asociere
cu nivolumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este
urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie
în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. În faza de
monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
• La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se
utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni;
• sau La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se
utilizează doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
YERVOY se administrează intravenos. Durata perfuziei recomandată este de 30 sau 90 minute, în funcție de doză.
YERVOY poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%) pentru preparate injectabile sau cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii
între 1 şi 4 mg/ml.
YERVOY nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Când se administrează în asociere cu nivolumab, nivolumab trebuie administrat primul urmat de administrarea YERVOY în aceeași
zi.
Pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite.
 Nivolumab (opdivo)

Anticorp monoclonal recombinant anti PD1

Mecanism de actiune : 
immune checkpoint blockade prin legarea de receptorul PD1 de la
nivelul limfocitului Tc
Modelarea artificiala a raspunsului imun
Indicaţii terapeutice Melanom OPDIVO este indicat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab
pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulţi.
În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP)
pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală
redusă a PD-L1
Doze OPDIVO în monoterapie Doza recomandată de OPDIVO este de 3 mg/kg nivolumab
administrată intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni.
OPDIVO în asociere cu ipilimumab Doza recomandată este de 1 mg/kg nivolumab administrată sub
formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 60 de minute la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4
doze în asociere cu 3 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 90 de minute.
Aceasta este apoi urmată de o a doua fază în care doza de 3 mg/kg nivolumab este administrată sub
formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni.
Tratamentul cu OPDIVO, fie sub formă de monoterapie fie în asociere cu ipilimumab, trebuie
continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient
 Pembrolizumab (Keytruda)

Anticorp monoclonal recombinant anti PD1

Mecanism de actiune : 
immune checkpoint blockade prin legarea de receptorul PD1 de la
nivelul limfocitului Tc
Modelarea artificiala a raspunsului imun
• Indicaţii terapeutice KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul melanomului
avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienți adulţi.

Doza KEYTRUDA trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la
interval de 3 săptămâni. 2mg/kgc.
Pacienților trebuie să li se administreze KEYTRUDA până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii
inacceptabile
Mod de administrare KEYTRUDA trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute.
KEYTRUDA nu trebuie administrat sub forma unei injecţii intravenoase rapide sau în bolus.
REACTIILE ADVERSE ALE
IMUNOTERAPIEI
Terapia tintita
Vemurafenib (zelboraf)
inhibitor BRAF
Mecanism de actiune-inhibarea BRAF V600E
• Indicaţii terapeutice Vemurafenib
• este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom
inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600
• Doze şi mod de administrare Tratamentul cu vemurafenib trebuie iniţiat şi urmărit
de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor
antineoplazice.
• Înaintea tratamentului cu vemurafenib, pacienţilor trebuie să li se confirme prin
intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600
• Doze Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate
de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg).
• Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată
administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol
• Durata tratamentului Tratamentul cu vemurafenib trebuie să continue până la
progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile
Dabrafenib (tafinlar)
inhibitor BRAF
Mecanism de actiune-inhibarea BRAF V600E
• Indicaţii terapeutice Melanom Dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu
trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic,
pozitiv la mutaţia BRAF V600
• Doze şi mod de administrare
• Tratamentul cu dabrafenib trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist, cu experienţă
în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
• Înaintea tratamentului cu dabrafenib, pacienilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test
validat prezenţa mutaţiei BRAF V600 la nivelul tumorii.
• Nu au fost stabilite eficienţa şi siguranţa dabrafenib la pacienţii cu melanom BRAF de tip sălbatic
sau NSCLC BRAF de tip sălbatic.
• Prin urmare, este interzisă administrarea de dabrafenib la pacienţii cu melanom BRAF de tip
sălbatic sau NSCLC BRAF de tip sălbatic
• Doze Doza recomandată de dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib,
este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de
300 mg).
• Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.
Durata tratamentului Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai prezintă beneficii
terapeutice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile