Melanomul cutanat.

by Olga Simionescu

* fostul melanom malign: 75% din decesul prin cancer

cutanat
* Incidenta: 3-7% anual; 1 din 50 NN in SUA (2010) va dezvolta
un melanom; 1 din 30 NN daca se include m. in situ
* SEER (SUA): Surveillance Epidemiology End Results

*Melanomul

cutanat=melanomul

0,53

gradient de latitudine

* 52 ani
* Totusi, peste 35% dintre melanoame apar la
persoane sub 45 de ani.
* La femei evolueaza mai bland

*Varsta la debut, sexul

*1.
*2.
*3.

Genetici
Fenotipici
De mediu

Factorii de risc in
melanomul cutanat

* CDKN2A = p16 =

p16INK4a = MTS1= gena supresoare

tumorala (multiple tumor supressor one)
* CDK4
* BRAF
* POMC
* Alte gene nu poarta mutatii: mucoase

*Factorii genetici de

risc

* Surse naturale de ultraviolete:

- Expunere intermitenta
- Arsuri in copilarie
- Expunerea moderata la soare a copiilor induce
nr crescut de nevi
- gradientul de latitudine
- UVB, UVA

*Factorii de mediu in
melanom

* Surse artificiale de ultraviolete

* PUVA, solare: saloanele de
bronzat= carcinogeni umani
(OMS, 2009).

*Factorii de mediu in
melanom

*Doze sub-eritematogene determina mutatii

ADN

*Nu se stie daca protejeaza de melanom, cu

exceptia: studiu Australian 2010: SPF 15,
regulat aplicat, 1621 adulti, scad incidenta
melanom la 5 ani si chiar la 10ani.

*Sunscreen

apoptoza

carcinoame

melanom

keratinocite

++++

---

melanocite

-----

-----sunt retinute in
epiderm, chiar si cu
mutatii
Vor da nastere la nevi

*Apoptoza

cyclin-dependent
kinase inhibitor 2A
gene (CDKN2A)

Melanom familial

si

melanom
sporadic multiplu

*Codifica

doua proteine distincte: p16 and

p14ARF
*Proteinele sunt implicate in reglarea
ciclului celular.
*Mutatiile genei sunt transmise autozomaldominant si intereseaza predominant p16
*Risc crescut de cancer pancreatic la
familiile cu mutatiiCDKN2A.

*Gena CDKN2A

* Testul Ambry: analiza a secventei genice care

detecteaza aprox. 94% din mutatiile lui CDKN2A.

*Gena CDKN2A

*1820 Norris:

primul caz la un barbat

de 59 de ani cu melanom, nevi atipici
si istoric familial de melanom.

in suprafata si nodular.
*MM extensiv
* FAMMM: atypical multiple molemelanoma

syndrome

* Asocieri
* Imunodepresie
* Regresia tumorala
* IHC
* Cand devine imunogen?

*Melanomul: natura
imunologica

* Origine la DEJ, cu exceptia celui asociat cu nevul congenital

* M. in situ
* M. invaziv: faza de crestere orizontala si faza de crestere pe
verticala (pana in hipoderm)
* Celularitate densa
* Stroma saraca
* Infiltrat inflamator sarac

*Melanomul: Histopatologie

* Gold standard de diagnostic

* Progresia in doua faze:
* a) cresterea radiala (orizontala)
* b) cresterea verticala
* Asimetric, slab circumscris, cuiburi de

melanocite neechidistante fata de celelalte

*Histo-patologie in

melanom

* Melanocitele tumorale au o evolutie centrifuga

in epiderm
* Dermul papilar devine infiltrat cu celule
individuale sau mici cuiburi
* Nu are potential metastazant

* = faza in situ intraepidermica

*Faza orizontala

* Este tot faza radiala

* Dovada microinvaziei in dermul papilar

superficial
* Nu are potential metastazant
* Prognostic excelent
* Celule izolate sau mici cuiburi in varful
papilelor dermice
* Celule similare cu cele epidermice

*Faza microinvaziva
de crestere radiala

* In derm exista cuiburi/noduli de melanocite

atipice mai rare si diferite histopat fata de
melanocitele tumorale epidermice
* Are potential metastazant
* Cuiburile sunt coezive

*Faza verticala

* Diseminare lentiginoasa fata de cea pagetoida:

celulele solitare predomina fata de cuiburi in
epiderm
* Melanocitele tumorale sunt prezente in
epiteliul structurilor anexiale, in special in
jurul foliculilor pilosi.
* Componenta invaziva are celule fuziforme

*Histo-pat in LMM

* Diseminare lentiginoasa a unor melanocite

solitare
* Diseminare pagetoida cu melanocite solitare
(predomina) sau in cuiburi
* Melanocite sau granule in cornos
* Volar si subunghila: melanocite dendritice.

*Histo-pat in ALM

* Clark
* Breslow
* AJCC 2002, Balch et al

*Stadializarea
melanomului

* Breslow: in mm, din varful granulosului

epidermic pana la cel mai adanc punct al

penetrarii
* Clark
* Numarul de mitoze/mm2

*Microstadializarea

* HMB45 (gp100), tirozinaza si Melan-A: disting

liniile melanocitice de alte tipuri tumorale

* S100 (proteina legatoare de calciu): este

exprimata nu numai de catre melanocite, dar

si de catre Langerhans, dendritice, Schwann
etc; ea este utila pt celulele fuziforme

*Imunohistopatologia

* 5 stadii de transformare maligna si de progresie tumorala in

melanocite:
* 1. nevii melanocitici benigni
* 2. nevii atipici
* 3. melanomul primitiv, faza radiara
* 4. melanomul primitiv, faza verticala de crestere
* 5. melanomul metastatic

*Progresia tumorala in
melanom

* Faza de crestere radiala: E-caderina

* Faza de crestere verticala: pierdere a E-caderinei si

acumulare a N-caderinei
* N-caderina: interactioneaza cu fibroblastii, macrofagele, cell.
Endoteliale

* Progresia tumorala: proces multistep

*Progresia tumorala:
expansiune clonala

* Pierderea retelei in favoarea structureless areas= semn de

Slow-growing melanomas, alaturi de dezvoltarea de noi

culori.
* Changes observed in slow-growing melanomas during longterm dermoscopic monitoring.
* Terushkin V, Dusza SW, Scope A, Argenziano G, Bahadoran P,
Cowell L, De Giorgi V, Ferrara G, Kittler H, Malvehy J,
Menzies S, Piccolo D, Puig S, Rubegni P, Stanganelli I,
Thomas L, Zalaudek I, Marghoob AA.
British Journal of Dermatol, 2011

*Slow-growing
melanoma

* Clark
* Breslow
* AJCC 2002, Balch et al

*Stadializarea
melanomului

* M. extensiv in suprafata
* M. dezvoltat pe lentigo
* M. nodular
* M. lentiginos acral
* Alte forme: pe mucoase, pe nevi congenitali, recurent,

metastatic uc tumora primitiva necunoscuta, metastatic

*Forme anatomoclinice

*In situ/ invaziv

*De novo sau pe nev preexistent (50%)
*Trunchi barbat, picioare femeie
*Regresia: RI al gazdei impotriva
tumorii

*SSM: 60-70%

* 5% albi
* 45% asiatici
* 70% negri
* S. Hutchinson: hiperpigmentare deasupra si
lateral de foldul unghial

*LAM:

* Trunchi, cap, gat

* Barbati
* Nu are faza preexistenta orizontala

*Melanomul nodular:

15-30%

*Melanomul
Genetica, stadializare,
tratament.

* Stadializarea
* Tratamentul

*SLNB

AJCC Cancer Staging Manual 7th 2010

*Stadiile
Stadiu

O si I
Tumora primitiva
(T)

Meta loco-regionale
limfo-ganglionare
(N)

Metastaze la
distanta (M)

Stadiul 0

T in situ

Absente= N0

Absente=M0

Stadiul IA

1.0 mm,
neulcerata
(T1a)

Absente=N0

Absente= M0

Stadiul IB

1.0 mm cu
ulceratie sau
mitotic rate
1/mm (T1a)

Absente=N0

Absente= M0

1.01-2.0 mm ,
neulcerata (T2a)

*Stadiul

II

Stadiu

Tumora primitiva
(T)

Stadiul II A

1.01-2.0 mm cu
ulceratie (T2b)

Meta loco-regionale Metastaze la

limfo-ganglionare
distanta (M)
(N)

Absente= N0

Absente=M0

2.01-4.0 mm, cu
ulceratie (T3a)

Stadiul II B

2.01-4.0 mm cu
ulceratie (T3b)
Absente= N0

Absente=M0

>4.0 mm, fara

ulceratie (T4a)

Stadiul II C

> 4.0 mm cu
ulceratie (T4b)

Absente= N0

Absente=M0

*Stadiul III

Stadiu

Tumora primitiva (T)

Meta locoregionale limfoganglionare (N)

Stadiul III A

Orice grosime
tumorala, fara
ulceratie (T1-4a)

Micrometastaze
(N1a/ N2a)

Stadiul III B

Orice grosime
tumorala cu ulceratie
(T1-4b)

Micrometastaze
(N1a/N2a)

Orice grosime
tumorala, fara
ulceratie (T1-4a)
Orice grosime
tumorala ulceration
(T1-4a)

Pana la 3
macrometastaze
(N1b/N2b)
Absente, dar
meta satelite/in
tranzit (N2c)

Metastaze la
distanta (M)

Absente=M0

Absente=M0

*Stadiile

III C si IV

Stadiu

Tumora primitiva
(T)

Meta regionale
limfo-ganglionare
(N)

Stadiul III C

Orice grosime
tumorala cu
ulceratie (T1-4b)

Pana la 3
macrometastaze
(N1b-N2b)

Orice grosime
ulceratie (T1-4b)

4 sau mai multe

macrometastaze/
implicarea
ganglionilor
limfatici depaseste
capsula/ sateliti
sau meta in tranzit
cu implicarea
ganglionilor
limfatici (N2c-N3)

Stadiul IV

Orice T

Orice N

Meta la distanta (M)

Absente=M0

Meta distanta(M1)

*Melanom localizat (I si II)

*Metastaze regionale (III)
*Metastaze la distanta ( IV)

*Grupuri in cadrul

stadializarii

* analiza factorilor de prognostic pentru 60,000 pacienti

din 14 centre si organizatii pentru studiul cancerului.

*Rata mitotica: mitoze/mm 2 , nu mitoze/ 10

campuri histo-patologice
*Rata mitotica este un important factor de
prognostic tumoral primitiv.
*Rata mitotica mai mare sau egala cu 1/mm 2= risc
major de metastaza.
*Rata mitotica trebuie folosita pentru a defini T1b.

Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat

editia a 7-a

*Astazi pot fi diagnosticate fie prin HE, fie prin

IHC
*Anterior, doar HE-ul era folosit.

Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,

editia a 7-a

*Micrometastazele
ganglionare

*LDH crescut: factor puternic de predictie

pentru supravietuire
*LDH crescut: folosit in incadrarea
categoriei M

*LDH-ul
*

Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,

editia a 7-a

*Desi prognosticul vital al acestor pacienti este

mai bun, raman apropiati ca incadrare de
stadiul IIIB
*In principiu se refera la meta regionale
intralimfatice.

Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,

editia a 7-a

*Incadrarea meta in
tranzit

*Metastaze izolate

aparute in ganglioni,
piele sau tesut
subcutanat: apartin
Stadiului III, mai curand
decat stadiului IV.
*Stadializarea AJCC pentru
melanomul cutanat,
editia a 7-a

*Surse posibile:

melanoame primitive
(cutanate, mucoase
sau oculare) care au
fost biopsiate
anterior sau care au
regresat.
*Meta viscerale:
stadiul IV, M1

*Melanom metastatic
cu tumora primitiva
necunoscuta

* Precedat de limfoscintigrafie si mapping limfatic

* Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,

editia a 7-a

*SLNB : stadiul III ocult

si IB, II clinic

*Orice organ
*mai frecvent in:
*piele, tesut moale, plamani, ficat,

creier, oase, tract gastro-intestinal.

Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,
editia a 7-a

*Metastaze la distanta

*1. Interferon alfa

2b

*2. Vaccinuri
*Terapia adjuvanta

in melanom

Indicatii:

Regimuri:

* Breslow peste 4mm ulcerat

sau ganglioni pozitivi
* Stadiul II B-III

* High dose:
a) Faza de inductie: 20

milioane unitati /m2 de

suprafata/zi i.v. 5
zile/saptamana, 4 saptamani
b) Faza de mentinere:
10milioane unitati /m2/zi,
de 3 X/saptamana, 48 de
saptamani
Vitiligo: OK!

*Interferon alfa

2b:
simptome flu-like

Mecanism incomplet
elucidat

Blocheaza
angiogeneza tumorii

*Interferonul in

melanom: alerteaza
sistemul imun

* 1. autologe
* 2. autogenice
* 3. peptidice
* Stimuleaza RI specific impotriva Ag asociate
melanomului.

* Atractive.

*Vaccinuri:

neaprobate

*Vaccinuri in melanom

*Vaccinuri in melanom

*Tratamentul

metastazelor
satelite/in tranzit:

ILP: Melphalan+/Actinomicina D

ILI: Melphalan +
Actinomicina D

* Chimioterapie regionala

pentru membru cu scaderea

toxicitatii sistemice
* Extremitatea izolata si
perfuzata sub conditii
Hipertermice (42 grade C) cu
melfalan
* CI varstnici, comorbiditati
* RA: agresiune tisulara, sdr. De
compartiment

* Simpla, mai putin invaziva

* La pacientii neeligibili
pentru ILP
* Chimioterapicul se
concentreaza intr-o
singura arie

*ILP+excizie=

tratamentul ideal

*1. Prognostic: 6-8 luni

*2. Scopuri: a) prelungirea

supravietuirii
b) cresterea calitatii vietii

*3. Metode:

a) chirurgie
b) radioterapie
c) sistemic: chimio-, imuno-,

inhibitori-.

*Tratamentul

metastazelor la
distanta (stadiul IV)

-metastatectomie: excizia chirurgicala

a metastazelor izolate viscerale

- excizia metastazelor cutanate si

subcutanate

* Tratamentul chirurgical al
metastazelor la distanta
(stadiul IV)

*Metastazele cerebrale : mai mult

de 3 leziuni+/- radiochirurgie
stereotaxica sau standard coldknife sugery pentru boala focala

*Metastazele osoase dureroase

* Tratamentul radioterapic
metastazelor la distanta
(stadiul IV)31

1.Chimioterapia si imunoterapiile
2.Terapiile noi: inhibitorii de
BRAF si tirozinkinaza

*Tratamentul sistemic
al metastazelor la
distanta (stadiul IV)

* 1. DACARBAZINA (DTIC): singurul agent alkilant aprobat

FDA

* 2. TEMOZOLOMIDUL : agent alkilant, acelasi metabolit

activ ca DTCI, dar care traverseaza bariera hematoencefalica si poate fi absorbit oral.

* 3. IL-2in bolus: singurul imunoterapic aprobat FDA

* 4. CHIMIOTERAPICE COMBINATE: CVD (cisplatin,
vinblastin, dacarbazina) sau CVD+IFalfa+IL-2

* Chimioterapia

si
imunoterapiile in
tratamentul melanomului
metastatic (stadiul IV)

* 2/3 din melanoame au mutatii B-raf

* SORAFENIB: inhiba B-raf si C-raf, nu este eficient pentru
III, IV
* IMATINIB: inhibitor de tirozinkinaza, pentru
melanoamele mucoase si acrale si la cei cu mutatii cKIT. Nu inhiba B-raf.

*Terapiile noi in

melanomul
metastatic

* 2/3 din melanoame au mutatii B-raf

* SORAFENIB: inhiba B-raf si C-raf, nu este eficient pentru
III, IV
* IMATINIB: inhibitor de tirozinkinaza, pentru
melanoamele mucoase si acrale si la cei cu mutatii cKIT. Nu inhiba B-raf.

*Terapiile noi in

melanomul
metastatic

* comercial Zelboraf
* In studiul initial : PLX 4032= R05185426
* raspuns 70% daca B-raf V600 este pozitiv
* Determina moarte celulara programata in liniile

celulare de melanom
* Intrerupe stepul B-Raf/MEK in calea B-Raf/MEK/ERK
daca B-Raf are mutatia frecventa V600E mutation.
* RA: artralgii (58% din pacienti), rashuri cutanate
(52%), fotosensibilitate (52%)

*Vemurafenib=

V600Emutated
BRAFinhibition.

* Un pacient cu melanom are risc de recurenta: locala,

regionala, la distanta.
* Examen lunar: auto-examinare, ganglioni
* 3-6 luni pentru 1-3 ani dupa diagnositc
* O data pe an, apoi.

* Total body skin examination.

*Follow-up-ul in

melanom

* Gap intre cunoastere si comportament.

* Scopul: diagnostic precoce, scaderea
*****-

mortalitatii si a morbiditatii.
expunere limitata la UV
prevenirea arsurilor solare
haine
sunscreen
examinare repetata.

*Preventia in
melanom

* Limfocitele trebuie sa inconjure/rupa celulele

tumorale ale fazei de crestere verticala.

* 1. Nu se identifica: fara limfocite sau cu limfocite
prezente, dar care nu infiltreaza deloc tumora.
* 2. Nonbrisk: limfocitele infiltreaza focal tumora, o
anumita portiune din ea si nu de-a lungul bazei
fazei de crestere verticala; cantitatea este redusa.
* 3. Brisk: infiltrat inflamator cantitativ crescut care
inconjoara tumora sau care este raspandit difuz
printre celulele tumorale

*Infiltratul

limfocitar
tumoral: factor de
prognostic

*Unde

suntem?