SCREENING IN MEDICINA MATERNO- FETALĂ:

PREVENIREA MORTALITĂŢII ŞI HANDICAPULUI

RADU VLĂDĂREANU
Curs Medicină Fetală
MORBIDITATEA SI MORTALITATEA
NEONATALA MAJORĂ

naşterea înainte de termen

restricţia de creştere (IUGR)

anomaliile (genetice) fetale

 PATOLOGIA FETALĂ MAJORĂ
INVESTIGAREA PRENATALĂ

diagn
ostic
în po pozit
p u la ţ iv
screening cu ris ia
c
diagnostic pozitiv scree
în po
pulaţ ning
i a ge
neral
ă
SCREENING ŞI DIAGNOSTIC
POZITIV

 test de screening – metodă de estimare a riscului

 screening-ul selecţionează indivizii cu risc crescut pentru o
afecţiune, dintr-o populaţie asimptomatică

 test diagnostic – metoda prin care se face diagnosticul

pozitiv al unei afecţiuni
RAŢIUNEA
PROGRAMELOR DE SCREENING

screening = profilaxie

singurul management eficient

al patologiei fetale majore
este profilaxia (primară)
 Principiul screeningului
Likelihood Ratio
Frequency Distribution
f 25
Normal

20
Abnormal

15 Adjusted risk =

10
Background (a priori) risk

X
5

LRs derived from screening test(s)

0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

Test Adjusted risk = a priori risk x LR1 x

Result LR2 x LR3 x LR4...
Abnorma Normal LR
l
6 0.6 6/ 0.6=10

10 20 10/20=0.5
GENETIC COUNSELLING
TENDINŢE ACTUALE

2 tendinţe majore:
 creşterea cererii generale pentru diagnostic genetic
prenatal
 creşterea cererii şi a posibilităţilor de diagnostic prenatal
al aneuploidiilor (Nicolaides, Benacerraf)

diagnosticul prenatal se adresează în prezent

în special aneuploidiilor
ANOMALII CROMOZOMIALE
 defecte citogenetice:
 aneuploidii
 anomalii structurale citogenetice

 1/ 160 sarcini au un defect citogenetic:

 50% trisomii
 20% monosomii
 15% triploidie
 15% tetraploidie şi anomalii structurale

Danforth’s Obstetrics & Gynecology, 2003

ANOMALII CROMOZOMIALE
LETALITATE IN UTERO
 10 – 15% din produşii de concepţie sunt anormali
cromozomial; 8% din concepţii sunt aneuploide.
dar
 peste 95% din produşii de concepţie anormali
cromozomial sunt eliminaţi prin selecţie naturală.

 > 60% din pierderile embrionare

 5 – 7% din morţile fetale
 11% din născuţii morţi şi morţile neonatale

 0.5% supravieţuitori cu aneuploidii, în populaţia generală

ANOMALII CROMOZOMIALE
LETALITATE IN UTERO
GA (w) %
<8 72
8 - 11 54
12 - 15 48
16 - 19 24
20 - 23 12
24 - 27 13
născuţi morţi 6
morţi neonatale 5.5

incidenţa anomaliilor cromozomiale în sarcini pierdute

la diferite vârste gestaţionale
ANOMALII CROMOZOMIALE
 majoritatea aneuploidiilor sunt incompatibile cu supravieţuirea
postnatală îndelungată, cu o excepţie notabilă:
trisomia 21
sindromul Down

 aproape 50% din feţii cu sindrom Down supravieţuiesc la termen

 adulţii cu sindrom Down au o durată medie de viaţă de 60 de ani

problemă relevantă pentru sănătatea publică

SCREENING PENTRU
ANEUPLOIDII
 screening selectarea corectă a sarcinilor la care se face
diagnosticul pozitiv, invaziv

beneficiu
cost

riscul fetal
riscul fetal de
al procedurii sindrom Down
invazive
SCREENING PENTRU ANEUPLOIDII
STABILIREA CUT-OFF
 riscul amniocentezei clasice
 1/100, Nicolaides 2003
 1/200, Brigatti meta-analiză 2004
 riscul de Down de la care se face amniocenteză
 1/250, riscul corespunzător vârstei de 35 ani
 1/300, aprox. 5% din sarcini, cele cu riscul cel mai mare
 rata de rezutate fals – pozitive acceptate 3% – 5%

11 sarcină
sarcină normală
normală 33 cazuri
cazuri Down
Down
pierdută
pierdută detectate
detectate
 Screening OSCAR
(FMC, London) n = 30,564
Decizia reală a pacientelor în privinţa testării invazive
100
High-risk (> 1 in 100)
90

Invasive testing rate (%)

80 Intermediate-risk (1 in 101 – 1 in 1000)
70

60

50

40

30 Low-risk ( < 1 in 1000)

20

10

0
100 1001 2000 3000 >4000

Estimated risk for trisomy 21 (1 in )

Nicolaides & Chervenak 2005

 Screening for Trisomy 21

High-risk (1 in 100 or more)

2% of the population
100
80% of Trisomy 21
90
Invasive testing rate (%)

80 Intermediate-risk (1 in 100 – 1 in
70
1000)
16% of the population
60 15% of Trisomy 21
50

40 Low-risk (less than 1 in

1000)
30
82% of the population
20 5% of Trisomy 21
10

0
100 1001 2000 3000 >4000
Estimated risk for trisomy 21 (1 in )

Nicolaides & Chervenak 2005 Screening for trisomy 21 by OSCAR (FMC, London) –
n=30,564
Varsta materna  hCG & PAPP-A Malformatii

markeri pentru aneuploidii

NT
Evaluare
+
functionala
Soft Markers
+
NB
Markeri biometrici
 100,000 pregnancies

Risk %
10
Amniocentesis / Down’s
Chorion biopsy 1 syndrome; N=200
0.1

0.01
20 25 30 35 40 45
Age (yrs)
15,000 Maternal age 100

5,000 Fetal neck and mothers blood at 12 wks 180

2,500 Fetal neck, nose, heart & mothers blood 190
 Screening for Trisomy 21
Different methods of screening

100,000 pregnancies Trisomy 21

N=200

Method of screening DR Detecte

d
Maternal age 30% 60
Screen positive
5% Serum biochemistry at 16 wks 65% 130
N=5,000
Nuchal translucency (NT) at 12 wks 80% 160

Fetal NT & ß-hCG & PAPP- A at 12 90% 180

wks
SCREENING PENTRU ANEUPLOIDII
MARKERI CU VALOARE PREDICTIVĂ MARE
 markeri ecografici
 TN (translucenţa nucală)
 anomalii os nazal
 Doppler (DV, tricuspida)
 markeri biochimici
 Dublu test în trim. I
 Triplu/qudruplu test de trim. II

 testul combinat de trimestru I asigură o detecţie de 90% cu 5%

rezultate fals pozitive
 testul integrat de trimestru I şi II asigură o detecţie de 85% cu 1%
rezultate fals pozitive
DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ
 NT – imagine hipoecogenă, determinată de
acumularea normală de lichid în regiunea nucală
fetală, subcutanat, între 11 – 14 săptămâni

 imagine ecografică remisibilă după 14 săpt. şi care, în mod

normal, nu depăşeşte anumite limite determinabile prin studii
populaţionale
 creşterea NT peste limitele normale semnifică risc crescut pentru
patologie fetală2, mai ales pentru aneuploidii şi în special pentru
sindrom Down
 NT se remite în trim. II la majoritatea3 sarcinilor aneuploide;
remiterea NT în trim. II nu ameliorează prognosticul unei sarcini
cu NT crescută în trim. I
NT crescută, la 12 săptămâni
DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ

etiologia creşterii TN

distensia sacilor
 disfuncţie cardiacă linfatici jugulari
 congestie venoasă cefalică la 12 săptămâni
 alterarea matricei extracelulare
 hipoplazia vaselor limfatice
 anemie / hipoproteinemie
 infecţii congenitale
DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ
 disfuncţia cardiacă – cel mai probabil mecanism al
creşterii NT în sindromul Down
 insuficienţă cardiacă dovedită de alterarea fluxului pe ductul
venos
Montenegro 2002
 IC funcţională (de frecvenţă)
 IC organică (defecte structurale ale inimii şi aortei proximale)

 hipoplazia limfatică – cel mai probabil mecanism al

creşterii NT în sindromul Turner
 haploinsuficienţa genelor limfogenice de pe cromozomul X
 genele care codifică VEGFR-2, tirozin-kinaza BMX,
proteoglicanul biglican se alfă pe cromozomul X
DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ
evoluţia NT în sarcină

 între 10 – 14 săptămâni, NT anormală continuă să

crească, mai accentuat la feţii cu cariotip aneuploid
Zoppi 2003

 NT normală sau anormală se remite obişnuit după 14

săptămâni
 DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ
 remiterea translucenţei nucale la începutul trim. II

2nd NT measurement

1st NT measurement
DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ

determinarea standard a NT
DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ
 determinarea standard a NT:
 ecografist cu competenţă în măsurarea NT
 abord transvaginal sau transabdominal
 10 – 14 săpt. vârstă gestaţională (CRL 40 – 80 mm)
 obţinerea planului mid – sagital cu fătul în poziţie neutră
 mărirea imaginii astfel încât imaginea nucală să ocupe 75%
din ecran
 distincţie între membrana nucală şi membrana amniotică (cel
mai uşor în timpul mişcărilor fetale)
 se măsoară doar grosimea translucenţei
 se fac trei măsurători şi se înregistrează valoarea maximă;
timp mediu de examinare – 20 minute
 se foloseşte cut – off specific determinat al examinatorului
Translucenta nucala
(saptamana 11 - 14)
DIAGNOSTICUL GENETIC
TRANSLUCENŢA NUCALĂ
cut – off NT:
 NT peste 3 mm este considerată anormală
 NT creşte cu 17% săptămânal, între 10 – 14 săpt.

 NT anormală peste a 95-a percentilă din valorile

corespunzătoare unui anumit CRL

Brigatti 2004
 cut – off specific examinatorului are valoare mai mare decât
cut – off specific centrului de examinare
SURUSS 2004
DIAGNOSTICUL GENETIC
NT – VALOARE PREDICTIVĂ PENTRU ANEUPLOIDII

 sindrom Down – detecţie 77%

 trisomie 18 – detecţie 81%

 sindrom Turner – prevalenţă NT crescută 80%

 triploidie – prevalenţă NT crescută 63%

Brigatti, meta-analiză 2004

 DIAGNOSTICUL GENETIC
OSUL NAZAL
 dismorfism facial specific în sindrom Down, malformaţie
identificabilă ecografic în trimestrul I
Langdon Down 1866
Nicolaides, Cicero 2002

 malformaţia minoră determinată de trisomia 21

 Marker secundar pentru Down
 anomaliile osului nazal par mai discriminative pentru sindromul
Down decât NT crescută
Cicero, Snijders 2002
DIAGNOSTICUL GENETIC
OSUL NAZAL

osul nazal
ecografie la 12 săptămâni
OSUL NAZAL
MALFORMAŢII FACIALE ÎN
SINDROMUL DOWN

alterarea
alterarea determinată
determinată genetic
genetic
aa structurilor
structurilor matricei
matricei cartilaginoase
cartilaginoase

 alterarea formării structurilor cartilaginoase

 efect inhibitor pe creşterea craniocondrală
 aplatizarea treimii medii a scheletului facial
 rotunjirea / brahicefalizarea neurocraniului

Kjaer 1994
OSUL NAZAL
VALOARE PREDICTIVĂ PENTRU
CROMOZOMOPATII
studii radiologice postabortum

 trisomie 21 – prevalenţa anomalii 60%

 trisomie 18 – prevalenţa anomalii 80%

 sindrom X fragil, mutaţie completă – prevalenţă 83%

Keeling, 2002
Absent nasal bone in Trisomy 21 at 11-13+6 wks
Absent / hypoplastic NB

Author Trisomy 21 Normal

Cicero 2001 43/59 (73%) 3/603 (0.5%)
Otano 2002 3/5 (60%) 1/175 (0.6%)
Zoppi 2003 19/27 (70%) 7/3463 (0.2%)
Orlandi 2003 10/15 (67%) 10/1000 (1.0%)
Viora 2003 8/10 (80%) 24/1733 (1.4%)
Senat 2003 3/4 (75%) 4/944 (0.4%)
Wong 2003 2/3 (67%) 1/114 (0.9%)
Cicero 2003 162/242 (67%) 93/3358 (2.8%)
Cicero 2004 229/333 (69%) 129/5223 (2.5%)
Orlandi 2005 8/15 (53%) 9/2396 (0.4%)

Total 282/412 (68%) 185/15048 (1.2%)

Osul nazal la 11 – 14 săptămâni
tehnică

piele cartilaj
 vârstă 11-14 săptămâni

 CRL 45-85 mm
os  discriminare 0.1 mm

 plan parasagital

 prima linie: piele nazală

 a doua linie: os nazal

SCREENING PENTRU ANEUPLOIDII
VELOCIMETRIA PE DUCTUL VENOS (DV)

 DV – shunt între vena ombilicală şi vena cavă inferioară

 flux direct influenţat de presiunea din atriul drept
 flux normal anterograd trifazic (2 peak-uri, un nadir)

Montenegro 2002

 fluxul absent sau inversat în timpul contracţiei atriale este

singurul marker de aneuploidiei cu valoare predictivă mai mare
decât creşterea TN
 ACV- la 90% din feţii aneuploizi
 ACV- la 3 – 21% din feţii euploizi
DUCTUL VENOS Vena ombilicală

Sinusul portal

Ductul venos

Vena cavă
inferioară

Foramen ovale
 Ductus venosus flow at 11-13+6 wks

Absent / Reversed α-wave

Karyotype
Normal Abnormal

Matias et al 1998 n-486 3.1% 91%

Antolin et al 2001 n-924 4.3% 85%

Mavrides etal 2002 n-256 5.9% 59%

Normal Absent a Reversed a
Murta et al 2002 n-372 1.7% 93%

Zoppi et al 2002 n-325 13.0% 70%

Borrell et al 2003 n-3,382 5.0% 65%

Total 2003 n-5,739 5.0% 74%

Normal flow & superimposed IVC signal

 NORMAL DOPPLER VELOCITY WAVEFORM
SV = SYSTOLE
DV = DIASTOLE
SV DV ACV = ATRIAL CONTRACTION

ACV

ABNORMAL DOPPLER VELOCITY WAVEFORM

SV = SYSTOLE
DV = DIASTOLE
ACV = ATRIAL CONTRACTION

S V DV SV DV

ACV ACV

Absent ACv Reverse ACv

 Reversed flow in the Ductus venosus @ 11-13+6 wks

ABNORMAL Reversed a-wave

Gate: 0.5-1 mm
Low filter: 50 Hz
Sweep speed: 2cm/s Contamination from umbilical vein

Screening for trisomy

21
Trisomy 21 n=77 Normal n=12,647
65% 3%
Contamination from hepatic vein
DIAGNOSTICUL GENETIC
VELOCIMETRIA PE DUCTUL VENOS
(DV)
 ecografie Doppler pe DV la 11 – 14 săptămâni tehnică foarte
dificilă
 contaminare de la semnalul din vasele mari, vecine
 rezultate greu reproductibile
 velocimetria pe DV nu este clar independentă de NT
 creşterea NT şi modificarea fluxului pe DV pot apare prin mecanism comun, la feţii
aneuploizi
 velocimetria pe DV – evaluarea prognosticului la feţii euploizi cu NT crescută
K. Hecher 2002

siguranţa ecografiei Doppler

în perioada embrionică nu este dovedită
S. Eik-Nes
 Tricuspid valve regurgitation at 11-13+6 wks

Trisomy 21 Normal
N=219 N=1,492

67% 6%

Normal flow Tricuspid

regurgitation

Closure of the valve Arterial flow

Faiola et al 2005; Falcon et al 2005
SCREENING SEROLOGIC DE TRIMESTRU I
 markeri serologi în trimestrul I:
PAPP-A
β-hCG / hCG
nu AFP

 dublul test serologic de trimestru I:

 detecţie 60% pentru 5% rezultate fals pozitive
SCREENING SEROLOGIC DE TRIMESTRUL I
profile MoM tipice – trimestru I

cromozomopatie PAPP-A Free ß-HCG

sindrom Down 0.40 2.50

sindrom Edwards 0.15 0.35

sindrom Turner 0.5 1.00

sindrom Klinefelter 1.00 1.00

DIAGNOSTICUL GENETIC
TESTUL COMBINAT DE TRIMESTRU I
screenig de trimestru I
 Vârsta maternă + NT + PAPP-A + βhCG

 Detecţie 85 - 90% pentru 5% fals – pozitivi

 LR+ 17.5 (CI 95% 16.6 – 18.7)

 LR- 0.18 (CI 95% 0.14 – 0.24)
 Flat face in fetal trisomy 21 @ 11-13+6 wks
Frontomaxillary Facial Angle
100
Trisomy 21 n=81; DR 65%, FPR 5% Nasal
tip
95
Diencephalon
Frontomaxillary facial angle(0)

90 Palate

85

80
Nuchal membrane

75

70
Facial angle
65

45 50 55 60 65 70 75 80 85
Crown-rump length (mm)
Normal Trisomy 21
Sonec et al 2007
 Screening & Diagnosis of Trisomy 21 @ 11-
13+6 wks
Tr 21 Normal
Increased NT 80% 5%
Absent NB 65% 2%
Abnormal ductus 65% 3%
Tricuspid regurgitation 65% 1%
Wide facial angle 65% 5%
SCREENING ECOGRAFIC DE TRIMESTRU II

 malformaţiile fetale – markerii de risc genetic la

ecografia de trimestru II
 malformaţiile fetale pot fi cauzate şi de boli genetice

 orice malformaţie majoră reprezintă indicaţie de

amniocenteză
 malformaţiile minore izolate nu reprezintă, de regulă,
indicaţie de amniocenteză
 SCREENING ECOGRAFIC DE TRIMESTRU II
MALFORMAŢII
 malformaţii – singurele defecte de morfogeneză care
pot avea determinism genetic

defecte de morfogeneză
 malformaţii: defecte structurale prin morfogeneză intrinsec
anormală, precoce
 deformaţii: defecte de formă sau poziţie, determinate de forţe
mecanice anormale asupra unor structuri normal formate
 secvenţă: complex caracteristic de anomalii care au drept cauză
comună un eveniment primar unic
 defecte de
morfogeneză
SCREENING ECOGRAFIC DE TRIMESTRU II
MALFORMAŢII
anomalie ecografică %

hygroma chistică 77

holoprozencefalie 60

atrezie duodenală 60
incidenta anomaliilor
omfalocel 58 cromozomiale la feti cu
anomalii ecografice
rinichi polichistic 12

hidrocefalie izolată 11

hidronefroză 8

după Rizzo, Pilu 1991

SCREENING SEROLOGIC DE TRIMESTRU II

 testul triplu, clasic:

 AFP + βhCG + uE3
 detecţie 60 – 70% pentru 5% fals pozitivi
 testul qvadruplu:
 AFP + βhCG + uE3 + inhibina A dimerică
 detecţie 75 – 80% pentru 5% fals pozitivi
SCREENING SEROLOGIC DE TRIMESTRUL II
profile MoM tipice – trimestru II

anomalie AFP hCG uE3 Inhibina A

sindrom Down 0.75 2.50 0.50 2.00

sindrom Edwards 0.65 0.35 0.40 0.90

sindrom Turner 1.00 1.00 2.00 0.70

sindrom Klinefelter 1.00 2.00 0.60

 DIAGNOSTICUL GENETIC
SCREENING DE TRIMESTRU I SAU II ?

 dezvantaje  avantaje
 este necesară cunoaşterea  rată de detecţie mare

foarte exactă a GA  avantaje psihologice şi

 nu oferă informaţii despre practice ale evaluării
NTD precoce
 fereastră de timp mică

H. Cuckle, Lancet 2001

... time to total shift to first trimester

screening
DIAGNOSTICUL GENETIC
DIAGNOSTIC POZITIV
Diagnostic pozitiv invaziv Diagnostic pozitiv neinvaziv

 diagnostic de preimplantare  separarea şi analiza genetică a

 biopsie corială celulelor fetale din sângele
matern
 amniocenteză precoce
 analiza ADN fetal liber din
 amniocenteza clasică sângele matern
 puncţie percutană a cordonului
ombilical
 biopsie fetală

diagnosticul invaziv este singura opţiune practică

actuală
 Avoidance of Death & Handicap
KH Nicolaides, 2006

• Fetal abnormalities
12 wks • Impaired placentation
22 wks
scan • Preterm delivery scan