CIN.

CANCER DE COL UTERIN

Autori: Dr. Dinu-Florin Albu, Dr. Bogdan Luchian

Clinica Obstetrica-Ginecologie, Spitalul Clinic Prof. Dr. Panait Sirbu

NEOPLAZIILE INTRAEPITELIALE CERVICALE (CIN)

Definiții:
- CIN (cervical intraepithelial neoplasia): leziune neoplazica intraepiteliala - CIN
1(displazie usoara), CIN2(displazie moderata),CIN 3(displazie severa), reprezinta
modificari cu potential precancerous ale celulelor scuamoase
- CANCER CERVICAL: neoplazie a colului uterin
- Evolutia naturală progresivă: CIN 1 → CIN 2 → CIN 3→ CIS → CANCER
INVAZIV

Incidenta. Epidemiologie:
- Cancerul de col uterin ocupa locul II dupa cancerul de san ca incidență la femeie
șieste a 4-a cea mai frecventă cauză de deces prin cancer, conform raport OMS 2012.
- reprezinta 6% din totalul cancerelor la femeie
- incidenta acestuia poate fi și este redusă acolo unde programele de screening sunt bine
implementate.
- incidenţa crescuta: în tările în curs de dezvoltare
- în Romania cancerul de col uterin reprezintă 15% din totalul tumorilor maligne, fiind
a doua cauză de mortalitate prin cancer la femeie, ocupănd primul loc în Europa de
Est

Factori de risc:
1. activitate sexuala: parteneri multipli, debut precoce (înaintea vârstei de 16 ani)
2. infectii virale cu transmitere sexuala: Papillomavirus uman (HPV, mai ales tulpinile
16,18), Herpes simplex virus (HSV)
3. fumatul – dublează riscul comparativ cu persoanele nefumătoare
4. utilizarea timp indelungat de contraceptive orale (COC normodozate)
5. imunosupresia – în special infecția cu HIV crește riscul

Rolul HPV în oncogeneza cervicală:

- rol cheie în apariția cancerul de col uterin

- virus aparținând familiei Papovaviridae, virus ADN de mici dimensiuni, neanvelopat
- relație de cauzalitate descrisă de către profesor Harold zur Hausen
- peste 100 de tulpini cunoscute de HPV, dar doar o parte sunt cu potențial oncogenic
- 13 tulpini cu risc oncogenic, dintre care cu risc înalt (high risk): 16,18, 31, 45 șicu risc
oncogenic scazut (low risk): 6, 11, 42, 43, 44
- transmiterea HPV se face prin contactul cu celule descuamate de la un individ
infectat, astfel încât prezervativul nu oferă protecție completă

1
 - tulpinile 16 și 18 sunt implicate în aproximativ 70% din cazurile de cancer
- în 80% din cazuri infecția este tranzitorie, in cazul pacientelor până în 30 ani, în restul
cazurilor vorbim despre infecție persistentă
- la aproximativ 20% din femeile infectate vor apare leziuni displazice (CIN)
- toate papilomavirusurile au o structura genomica similara cu oregiune E (early gene
region), o regiune L (“late”) si o regiune regulatoare
- la inceput HPV-ul exista ca o copie extracromozomiala, dar dupa o perioada de timp
(inca nedeterminata), acesta se integreaza in genomul celului gazda. Procesul de
integrare a fost corelat cu tranzitia de la leziunile de grad scazut ale colului, la cele de
grad inalt.

Metode de screening:
Sistemul de clasificare Babes-Papanicolau(PAPs) a citologiei cervicale, pe clase (de
la I la V), a fost înlocuit de sistemul Bethesda:
Pap’s –Sistem Bethesda (terminologie):

NEGATIV leziuni intraepiteliale sau maligne (NILM)

ASC - US celule scuamoase atipice de semnificatie nedeterminata

ASC-H celule scuamoase atipice care nu exclude H-SIL

L - SIL leziuni scuamoase intraepiteliale de grad scazut

H - SIL leziuni scuamoase intraepiteliale de grad inalt

AGC anomalii ale celulelor glandulare

 Se recomanda efectuarea examenului citologic de la vârsta de 21ani pâna la 65 ani.

 Conform recomandărilor ACOG ( Congresul American de Obstetrică și Ginecologie)
2015:
 Între 21-29 ani examen citologic la fiecare 3 ani
 Între 30 și 65 ani – examen screening citologic la 3 ani – acceptabil
– cotestare ( citologie + determinare HPV) la fiecare 5 ani
 Dupa vârsta de 65 ani, daca 3 examinari consecutive anuale sunt normale, screeningul
poate fi intrerupt.
 În prezent se încearcă evaluarea testării HPV ca metodă unică de screening

Un pas important în prevenție a fost realizarea vaccinului. Inițial sub 2 forme, bivalent ( HPV
tulpini 16 și 18) și tetravalent ( HPV tulpini 6,11,16, 18), in prezent existând și vaccinul 9-
valent. Vaccinarea este recomandată fetitelor cu varsta de 11-12 ani, dar poate fi extinsă pana
la 26 ani.

2
 CANCERUL DE COL UTERIN

Definitie:
- reprezintă o afecțiune malignă a colului uterin, localizată la exocol și/sau endocol,
diagnosticul de certitudine fiind anatomo-patologic.

Tipuri de cancer:
a. Carcinomul scuamos –70-80% din cancerele de col uterin
Forme:
- keratinizant cu celule mari
- nekeratinizant cu celule mari
- cu celule mici
În funcție de gradul de diferențiere celulară poate fi clasificat:
- bine diferețiat
- moderat diferentiat
- slab diferentiat
2. Adenocarcinomul invaziv–10-15% din totalul cancerelor invazive ale colului uterin.
Forme:
- adenocarcinom pur
- carcinom adenoscuamos (mixt: adenocarcinom + carcinom spinocelular)
- endometrioid
- cu celule clare
- adenocarcinom mucinos
- adenocarcinom seros

Carcinomul spinocelular al colului uterin:

- cea mai frecventă formă
- originea la nivelul jonctiunii scuamo-cilindrice
- evolutia naturala este de lunga durata, 10 -15 ani
Stadii succesive: CIN 1 → CIN 2 → CIN 3→ CIS → CANCER INVAZIV
Tumora invadează:
1. fundurile de sac vaginale si vaginul, corpul uterin, tesuturile paracervicale si
parametriale
2. faze avansate-invazie vezica urinara si rectul
3. extinderea limfatica - limfaticele paracervicale si parametriale, ganglionii iliaci
externi, obturatori, hipogastrici, iliaci comuni si paraaortici.
4. metastazare pe cale hematogena: plamân, ficat .

Prognosticul:
Factori de prognostic sunt:
- stadiul si volumul tumorii
- invazia ganglionara pelvina si para-aortica
- tipul histologic si gradul de diferentiere tumorala, invazia vasculara si limfatica.

3
Supravietuirea la 5 ani:
 100% in stadiul 0 (tratat)
 91% în stadiul I
 83% în stadiul IIA,
 66% în stadiul IIB, 45% în IIIA,
 36% în IIIB
 10 -14% în stadiul IV

Tablou clinic:
În stadiile incipiente cancerul de col evoluează asimptomatic. Simptomatologia apare
frecvent în cazurile avansate, invazive. Cel mai frecvent pacientele se prezintă la medic
acuzând:
1. Sangerare vaginală anormală – frecvent după contact sexual, intermenstuală sau în
postmenopauză. Inițial sângerare redusă, în timp mai abundentă, ce determină apariția
anemiei secundare .
2. Scurgeri vaginale anormale – sub forma unor secreții modificate, fetide
3. Durerea – debut tardiv, dupa invazia parametrului
În formele avansate pacientele pot acuza: dureri pelvine, dureri osoase, fatigabilitate, scădere
în greutate, tulburări de micțiune sau defecație.

Metode de diagnostic:
- Examen citologic
- Testare HPV
- Evaluare colposcopică cu biopsierea zonelor/leziunilor suspecte
Examinarea colposcopică se recomandă în cazul unui rezultat citologic HSIL, LSIL
repetat sau ASCUS repetat cu HPV+.

Bilant preterapeutic:

A. Examenul clinic: examen cu valve, tuseu vaginal bimanual, tuseu rectal

B. Examene paraclinice:
 Laborator: hemograma, uree, creatinina serica, glicemie, probe hepatice,
examen sumar de urina
 Examene imagistice:
- radiografia pulmonara – pentru evidentierea eventualelor metastaze
- urografie , cistoscopie
- tomografia computerizata (CT) cu substanta de contrast evidentieaza
ganglionii pelvini (are o specificitate de 97% si sensibilitate de 25%) si
lombo-aortici (sensibilitate de 75% si specificitate de 91%).
- rezonanta magnetica (RMN), ecografia abdominala sau intravaginala si
investigatii recomandate în cazuri selectate
- CT de torace - pentru metastaze pulmonare.
RMN, CT, RX pulmonar, Cistoscopia – necesare pentru stadializarea corectă preoperatorie

4
Stadializare. Clasificarea FIGO:

Fig. nr. 1 Stadializarea cancerului de col uterin, dupa FIGO

Stadiul 0: Carcinom in situ, carcinom intraepitelial. Leziunea nu depaseste membrana bazala.

Stadiul I: Carcinom localizat strict la nivelul colului
Stadiul IA: carcinom de col preclinic, diagnosticat numai prin examen microscopic
Substadii:
Stadiul IA1: invazie stromala sub 3 mm în profunzime si sub 7 mm în
suprafata
Stadiul IA2: invazie stromala peste 3 mm, dar nu mai mult de 5 mm în
profunzime si sub 7 mm în suprafata
Stadiul IB: leziune evidenta clinic, localizata la nivelul colului sau leziune preclinica,
mai mare decât stadiul IA
Substadii:
Stadiul IB1: leziune cu dimensiuni sub 4 cm
Stadiul IB2: leziune cu dimensiuni peste 4 cm
Stadiul II:carcinom extins în afara colului, fara a ajunge la peretele pelvin. Tumora
invadeaza vaginul, dar nu si 1/3 inferioara
Stadiul IIA: invazia celor 2/3 superioare ale vaginului, fara invazie
parametriala evident
Stadiul IIB: invazie parametriala, dar nu pâna la peretele pelvin
Stadiul III: tumora se extinde pâna la peretele pelvin sau invadeaza 1/3 inferioara a
vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroza sau rinichi nefunctional.
Stadiul IIIA: invazia 1/3 inferioare a vaginului, fara extensie la peretele pelvin
Stadiul IIIB: extensie pâna la peretele pelvin sau hidronefroza sau rinichi
nefunctional
Stadiul IV: tumora extinsa în afara pelvisului sau invadeaza mucoasa vezicala sau rectala.

5
Clasificarea anatomo-clinica:
1. Forma exofitica (vegetanta)
2. Forma endofitica – suprafata col cu modificari minime, cancerul se dezvolta in
grosimea colului ducand la necroza suprafetei colului, aparand aspectul ulcerativ
3. Forma infiltrativa – propagarea cancerului se face endocevical

Tratament:
Terapia aleasă depinde foarte mult de:
 Stadializarea clinică
 Dimensiunea tumorii
 Vârsta pacientei și dorința reproductivă viitoare
Astfel în cazul unei femei tinere cu o formă incipientă, deci într-un stadiu precoce se poate
recurge la o atitudine conservatoare, mai ales dacă pacienta dorește copii. Astfel medicul are
la îndemână câteva metode terapeutice coservatore precum:
 Excizia cu ansa
 Terapia laser
 Electroconizația
 Conizatia clasică, cu bisturiul
 Amputația de col

Stadii preinvazive
- electrorezectie cu ansa diatermica (pentru leziuni intraepiteliale)
- conizatie (clasica sau cu bisturiul electric)
- amputatie de col uterin

Stadiul IA1
- Histerectomia totala. Anexele pot fi conservate la femeile în premenopauza
- În cazul prezentei invaziei vasculo-limfatice, creste riscul metastazelor ganglionare
(3%) si impune limfadenectomia pelvina (clasica sau laparoscopica)
Stadiul IA2
- Histerectomia radicala cu limfadenectomie pelvina (HRLP).
Sinonim: limfadenocolpohisterectomia totala largita cu anexectomie bilaterala
(LCHL)
- În cazul invaziei ganglionare pelvine se indica radio-chimioterapie concomitenta

Stadiul IB1
- limfadenocolpohisterectomia totala largita cu anexectomie bilaterala, fara iradiere
preoperatorie.
- Iradiere pelvina postoperatorie asociata cu chimioterapie bazata pe cisplatin, în caz de
ganglioni pelvini pozitivi, margini chirurgicale pozitive, parametre invadate.
Stadiul IB2
- Radioterapie: iradiere externa pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazata pe
cisplatin, asociata cu 2 sau mai multe aplicatii de brahiterapie intracavitara
- Reevaluare, în vederea deciderii conduitei în continuare: radioterapie exclusiva sau
interventie chirurgicala (limfadenocolpohisterectomia totala largita cu anexectomie
bilaterala).
Stadiul IIA
- Radioterapie: iradiere externa pe pelvis, concomitent cu chimioterapie bazata pe
cisplatin, asociata cu 2 sau mai multe aplicatii de brahiterapie intracavitara.

6
 - Reevaluare dupa radio-chimioterapie, în vederea deciderii conduitei în continuare:
radioterapie exclusiva sau interventie chirurgicala (limfadenocolpohisterectomia
totala largita cu anexectomie bilaterala)
Stadiul IIB
- Conduita în stadiul IIB este radioterapia. Se intervine chirurgical in cazurile bine
selectionate, dupa radioterapie

Stadiul III
- Radioterapie externa + brahiterapie + Chimioterapie concomitenta (bazata pe
cisplatin).

Stadiul IVA
- Radioterapie + chimioterapie bazata pe cisplatin.
Stadiul IVB
- Radioterapie paliativa - pentru tumora primara sau metastaze la distanta (osoase,
cerebrale etc.).
- Chimioterapie
Schemă tratament în functie de stadiu:
Stadiu Tratament Observații
IA1 Conizatie Chirurgie conservatoare la
Histerectomie +/ pacientele tinere care
anexectomie și evidare doresc sarcină
ganglionară
IA2 Conizație/ histerectomie Chimioterapie/ radioterapie
radicală cu adjuvantă
limfadenectomie
IB1, IIA Histerectomie radicală cu Chimioterapie/ radioterapie
limfadenectomie adjuvantă
IB2, IIB-IV Radio-chimioterapie Chirurgie
reductivă/paleativă

Complicațiile tratamentului:

Fig. nr. 2 Complicatiile tratamentuluicancerului de col uterin

7
Urmarire postterapeutica:

- In primul an control la 3 luni

- In al doilea an control la 6 luni
- Dupa doi ani: anual
- Anamneza - prezenta/absenta: durere pelvina, edem al membrelor inferioare,
hemoragie, scadere în greutate, afectiuni urinare, tulburari digestive
- Examen ginecologic: cu valvele, tuseu vaginal si rectal.
- Examen citologic vaginal: în cazul unei leziuni la nivelul vaginului.
- Ecografie sau CT abdominala
- Radiografie toracica: o data/an
- Examen de laborator: hemoleucograma, uree, creatinina serica, probe hepatice

De retinut:
- Cancerul de col uterin poate fi depistat precoce prin citologie Babes-Papanicolau, prin
determinarea HPV si examen colposcopic
- Vaccinarea impotriva HPV este posibila si se recomanda tinerelor intre 12 si 26 ani
- HPV agent principal implicat in aparitia cancerului de col uterin, identificat in peste 90%
din cazuri
- Tulpinile HPV 16 si 18 risc crescut
- In cursul vietii majoritatea femeilor active sexual pot prezenta infectie cu HPV
- Persistenta infectiei cu HPV se inregistreaza intr-un numar mic de cazuri
- Stadializarea cancerului de col se bazeaza in special pe examenul clinic si depinde de
marimea si extensia tumorii
- Tratamentul este individualizat in functie de stadiul la momentul diagnosticului

CANCERUL DE COL UTERIN RECIDIVANT SAU METASTAZAT

- Nu exista un tratament standard, optiunea depinde de localizarea recidivei

- Recidiva pelvina:
- dupa brahiterapie sau chirurgie: radioterapie externa + chimioterapie.
- dupa radioterapie externa +/-brahiterapie: chirurgie, daca este posibil tehnic.
- Metastaze la distanta
- chimioterapie
- iradiere in scop paleativ

CANCERUL DE COL UTERIN ASOCIAT SARCINII

Reprezintă o entitate patologică ce pune la mare incercare echipa medicala prin prima
atitudinii terapeutice, având în vedere balanţa între existenţa cancerului de col si prezenta
sarcinii. Decizia dificila terapeutica apare cand diagnosticul este pus in trimetrul II de sarcina,
in stadii avansate de cancer la paciente nulipare.
Cancerul invaziv al colului, cea mai frecventă afecţiune malignă depistată în cursul
sarcinii, date din literatura de specialitate prezinta asocierea cancerului de col cu sarcina in
1/1500 naşteri până la 1/10000 de naşteri.
De retinut importanta efectuarii examenului Babes-Papanicolau la pacientele gravide, daca nu
au un astfel de examen preconceptional.

8
Diagnosticarea rara a cancerului de col in sarcina se datorează:
- fertilitatii reduse a pacientelor cu cancer de col,
- depistarea dificilă în cursul sarcinii, simptomatologie nespecifica.

Atitudinea terapeutica depinde de:

1. vârsta sarcinii la care a fost depistată neoplazia,
2. forma histologică,
3. stadializarea,
4. dorinţa expresă a mamei de a continua sarcina,
5. vârsta tânără a pacientelor

Cancerul in situ diagnosticat histologic, prin biopsie, în timpul sarcinii, poate fi urmarit pâna
la termen, iar dupa nastere se poate aplica terapia standard.
Tratamentul depinde de momentul diagnosticului in raport cu varsta sarcinii si de optiunea
pacientei.
Trimestrul I de sarcina
Stadiul IA1 – se poate intervenii conservator ( conizatie) cu continuarea sarcinii si
reevaluare postnatala
Stadiul IA2 si IIA:
- Chirurgie: Histerectomie radicala cu limfadenectomie pelvina
Stadiul IIB - III:
- Evacuarea sarcinii
- Radioterapie și chimioterapie
Trimestrul II de sarcina .
- Perioada dificil de consiliat, mai ales datorita sanselor reduse de supravietuire a
fatului
- Daca se opteaza pentru întreruperea cursului sarcinii, aceasta se va face cu
prostaglandine administrate intravaginal sau mica cezariana, apoi tratamentul se va
face în functie de stadiul bolii.
- Daca se opteaza pentru continuarea sarcinii, se va efectua operatia cezariana între 32-
34 saptamâni, iar terapia va fi adaptata stadiului bolii.
Trimestrul III de sarcina
In stadiile IB - IIA:
- histerectomia radicala se va efectua în continuarea operatiei cezariene. Se practica
cezariana începând cu 32 -34 saptamâni, iar tratamentul se adapteaza stadiului
bolii.
- nasterea naturala nu este contraindicata în stadiile operabile, exceptând tumorile
exofitice, care pot determina hemoragii importante
- prognosticul nu depinde de calea de nastere, ci de stadiul bolii.
În stadiile IIB - IIIB se prefera operatia cezariana, urmata de terapia specifica
Morbiditatea legata de chirurgia radicala practicata în timpul sarcinii nu difera celei
constatate la pacientele negravide.
Supravietuirea la distanta este identica cu cea a pacientelor negravide.

9
Bibliografie:
1. Ferenczy A, Winkler B. Carcinoma and metastatic tumors of the cervix.In: Kurman
RJ (ed) Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract, ed 3, New York, 1987
2. Williams, J. W. 1., & Hoffman, B. L. (2012). Williams gynecology (2nd ed.). New
York, N.Y.: McGraw-Hill Education LLC.
3. Gibbs, R. S., & Danforth, D. N. (2012). Danforth's obstetrics and gynecology (10th
ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
4. Ghid de diagnostic și tratament al cancerului de col uterin, ed Anghel R, Comisia de
Oncologie a Ministerului Sanatatii, Bucuresti, 1999
5. Apgar BS, Spitzer M, Brotzman GL (eds):. Colposcopy Principles and Practice. An
Integrated Textbook and Atlas. Philadelphia, PA, W.B. Saunders Company, 2002.
6. Ancar V, Ionescu C. Ginecologie, ed National, Bucuresti, 1999
7. ACOG practice bulletin – diagnosis and tretment of cervical carcinomas. J. Gynecol.
Obst., 2002, 78, 79
8. Alessandrescu D., Nicolau A, Poiană N. Neoplasmul de col uterin asociat cu sarcina.
Obst. Ginec.XXV, 1982, 1, 43,50
9. Peltecu G. Cancerul colului uterin şi sarcina; conduită. Obst Ginecol, 1997: XLVII,
16-20
10. Vlădăreanu R. – Obstetrica si ginecologie clinica. Ed. Univ. Carol Davila, Bucuresti,
2006
11. De Freitas AC, Gurgel APAD, Chagas BS, Coimbra EC, Do Amaral CMM.
Susceptibility to cervical cancer: An overview. Gynecologic Oncology. 2012. p. 304–
11.
12. Lea JS, Lin KY. Cervical Cancer. Obstetrics and Gynecology Clinics of North
America. 2012. p. 233–53
13. Arbyn M, Castellsagué X, de sanjosé S, Bruni L, Saraiya M, Bray F, et al. Worldwide
burden of cervical cancer in 2008. Ann Oncol. 2011;22(12):2675–86.
14. World Health Organization. Comprehensive cervical cancer prevention and control : a
healthier future for girls and women. World Heal Organ [Internet]. 2013;1–12.
Available from: www.who.int
15. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human
papillomavirus and cervical cancer. Lancet [Internet]. 2007;370(9590):890–907.
Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17826171%5Cnhttp://www.sciencedirect.com/s
cience?_ob=MImg&_imagekey=B6T1B-4PKVFRD-11-
1&_cdi=4886&_user=1022551&_pii=S0140673607614160&_origin=&_coverDate=
09/14/2007&_sk=996290409&view=c&wchp=dGLbVzz-zSkWB&md5=d05e8b5ac

10