Diagnostic prenatal

Nemescu Dragos
2010
Diagnostic prenatal
Identific diferite anomalii n cursul sarcinii
Comunicare cu prinii
Explicarea rezultatului evalurii fetale
Sfaturi: membru senior al echipei
Echip complex: pediatru, genetician, imagist
Anomalii congenitale
Rare: 2% din sarcini (1% anomalii majore)
25% din decesele perinatale i o cauz
important de infirmitate mai trziu
Problem emoional major
Clasificare
anomalii structurale (ex. hernie diafragmatic)
anomalii cromozomiale (ex. trisomii)
boli genetice (ex. fibroza chistic)
sunt rezultatul unei infecii intra-uterine
expunere la diferite substane (ex. medicamente:
antiepileptice)
Anomalii congenitale - frecven
Prevalena anomaliilor congenitale. Erikson, 1997
Mortalitatea neonatal
Rata mortalitii neonatale (total i datorat anomaliilor
congenitale 25%)
36 ri, Rosano et al. J Epidemiol Community Health. 2000
Anomalii congenitale
Anomalii structurale
Malformaiile majore fetale, dup aparate i sisteme
New York State Registy, 1998-2001 (n=42 257)

Anomalii congenitale
Anomalii cromozomiale
Trisomia 21 (sdr Down)
Trisomia 18 (sdr Eduard)
Trisomia 13 (sdr Patau)
Triploidie
Anomalii cromozomi sexuali
XO (sdr Turner)
XXY (sdr Klinefelter)
XYY
XXX
Rearanjamente aparent balansate (translocaii, inversiuni)
Anomalii structurale cromozomiale nebalansate
Boli genetice (fibroza chistic, sdr cromozom X fragil, etc).
Anomalii congenitale (cont.)
Infecii congenitale
Toxoplasmoz
Rujeol
Citomegalovirus
Herpes virus simplex
Varicela
Parvovirus B19
Hepatite
Listeria monogytogenes
Sifilis
Streptococ beta hemolitic grup B
DP - obiective - identific
Anomalii fetale (ct mai precoce)
Incompatibile cu supravieuirea
Cu handicap sever (ex. T21)
Afeciuni fetale ce pot influena
Momentul, locul
Modul de natere
Fetui ce pot beneficia de intervenie
pediatric precoce
Fetui ce pot necesita tratament in-utero (rar)
Scopul diagnosticului prenatal NU ESTE de a
genera indivizi perfeci




The are no perfect human specimens - we are
all genetically flawed in some way. - F.Collins
Consiliere prini
Ajut prinii s neleag ceea ce EI AU
NEVOIE despre sntatea copilului lor ne-
nscut
Ajut prinii s ia decizii informate asupra lor
i familiilor lor n contextul propriilor lor valori
morale.
Cine beneficiaz?
Gravide n vrst (> 35) cu risc crescut de anomalii crs.
Populaii specifice cu risc crescut de boli genetice:
Tay-Sachs: Evrei Ashkenazi, Canadieni de origine francez
Anemie falciform: Africani, Mediteranieni, Arabi, Turci, Indo-Pakistanezi
Talasemie: Mediteranieni, Arabi, Turci, Indo-Pakistanezi, Asiatici din Sud i
Sudest
Fibroza chistic: Caucazieni
Sdr crs X fragil: toate femeile (?)
Istoric familial de afeciuni genetice sau cromozomiale
Cosanguinitate
Boli materne asociate cu risc crescut de anomalii fetale
(diabet, fenilcetonurie, epilepsie prin tratament)
Expunere la teratogeni n cursul sarcinii
Rezultate anormale la ecografie
Paciente ngrijorate
Metode
Teste de screening
identific indivizii cu risc crescut pentru o anumit
afeciune: ex. riscul de sindrom Down n aceast sarcin
este de 1/50
oferite tuturor gravidelor de obicei
ieftine, sigure
sensibilitate ridicat (nu omite indivizii afectai)
specificitate ridicat (nu are multe cazuri fals pozitive)
Teste de diagnostic
Disponibile
Scumpe sau au complicaii semnificative
Oferite pacientelor identificate cu risc crescut - impact
minimizat
ex. acest ft nu are sindrom Down
Teste de screening - performane
Sensibilitatea (rata de detecie)
proporia indivizilor cu afeciune, clasificai de test
ca fiind pozitivi pentru aceasta
calculat la o rat fix de 3-5% a rezultatelor fals
pozitive
Specificitatea
Proporia indivizilor fr afeciune, clasificai de
test ca fiind negativi
Teste de screening - performane
Integrarea factorilor de risc
teste de screening independente ntre ele
acestea pot fi integrate - utilizate mpreun pentru a
un test unic de screening
principiul actual de la baza tuturor programelor de
screening pt. T21.
Exemplu
Vrsta matern: risc T21 = 1/250
Ecografie trimestrul I (pliu nucal): risc T21 = 1/1500
Test biochimic trimestrul I (bHCG i PAAPA): risc T21 =
1/1250
Risc final pentru T21 = 1/2500
Metode de testare prenatal
Teste din sngele matern
Teste de screening
Defecte tub neural: AFP
Anomalii cromozomiale
Trimestrul I: bHCG liber, PAAP-A
Trimestrul II: bHCG, AFP, estriol, inhibina A
Teste de diagnostic
Celule fetale din circulaia matern (n viitor)
Metode de testare prenatal (2)
Ecografie fetal
Confirm vrsta gestaional
Screening test pentru anomalii cromozomiale
fetale
Ajutor pentru alte teste diagnostice
Test diagnostic al anomaliilor structurale fetale
Ecografie 3D / 4D
Rezonan magnetic nuclear fetal
Biopsie viloziti coriale
Amniocentez
Cordocentez
Diagnostic genetic preimplantaional
Teste screening din sngele matern
Defecte tub neural: alfa feto proteina
Produs de ficatul fetal
Valori mari n sngele matern:
Spina bifida
Gastroschizis
Risc de complicaii n trimestrul trei
Confirmare ecografic dup 16 SG

Teste screening din sngele matern
Anomalii cromozomiale (trisomie 21, 18)
Markeri serici materni modificai
Dublu test: bHCG liber, PAAP-A
Triplu test: bHCG, AFP, estriol, inhibina A
Rezultatele se integreaz cu ali factori de risc:
vrsta matern, msurtori ecografice
Dublu test
11s1z 13s6z
Free -HCG + PAPP-A
Necesit analizoare
foarte precise, cu
variaii mici ale
medianelor
0
10
20
n
Concentratia serica a free -hCG (MoM)
0 0.4 1.2 2.8 3.6 4.4 4.8 2.0
Euploid
Trisomie 21
0
4
8
n
Concentratia serica a PAPP-A (M0M)
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8
Euploid
Trisomie 21
Dublu test
Triplul test
15-20 sptmni gestaionale
AFP + HCG + uE3 inhibina A
Screening pt. T21, T18 i defect tub neural
Test simplu tehnic (Elisa), utilizat din 1980
Rat ridicat de rezultate fals pozitive
Triplu test
AFP + HCG + uE3
Screening pozitiv (risc > 1/250)
Testul indic probabilitatea de a fi prezent un
ft cu T21, nu diagnosticul anomaliei
Un risc crescut necesit teste suplimentare de
diagnostic
Crete mult rata amniocentezelor
Cel mai frecvent rezultat genetic n faa unui
triplu test pozitiv este un nou nscut normal
Ecografie fetal
Vrsta gestaional
CRL la 8-13 SG

Screening ecografic Tr 1
11s-13s6z
predominant T21, T18, T13
marcheri ecografici
FCF
Translucena nucal (pliu nucal)
Os nazal
Unghi facial
Duct venos
Valva tricuspid
asociat cu dublu test (free -HCG + PAPP-A)
rat combinat de detecie T21 >90%
Translucena nucal

Translucena nucal
Valoarea TN crete cu
vrsta gestaional
(CRL) la fetuii
normali, eupolizi
Percentila 99
corespunde valorii de
3.5 mm i nu se
modific cu CRL
Translucena nucal
Translucena nucal (cont.)
Cu ct valoarea NT este mai
mare, cu att crete riscul de
aneuploidie
Cu ct valoarea NT este mai
mic, cu att scade riscul de
aeuploidie
Riscul unei gravide de 20 de ani
al crei ft are NT crescut este
mai mare dect cel al unei
gravide de 40 de ani, cu ft cu
NT normal.
NT
NT
Risc (%)
Varsta (ani)
35 45
100
10
1
0.1
20
0.01
Translucena nucal (cont.)
Fetuii aneuploizi au o valoare
median a TN mai mare i
constant
2.0 mm pentru grupul euploid

3.4 mm trisomie 21
5.5 mm trisomie 18
4.0 mm trisomie 13
9.2 mm - sdr Turner
45 55 65 75 85
Translucenta nucala (mm)
T
r
a
n
s
l
u
c
e
n
t
a

n
u
c
a
l
a

(
m
m
)

0.5
1
2
4
8
15
Euploid 95%
Trisomie 21 5%
Trisomie 18 30%
Trisomie 13 15%
Turner 20%
Turner
Trisomie 21
Trisomie 18
Trisomie 13
Frecvena cardiac fetal
Uor de determinat
T21 FHR uor crescut peste
p95 n ~ 15% cazuri

T18 - FHR uor scazut, sub p5
in ~ 15% cazuri

T13 - FHR este semnificativ
crescut, peste p95 n 85%
cazuri
Important n detecia T13
Varsta gestationala
F
r
e
c
v
e
n
t
a

c
a
r
d
i
a
c
a

(
b
p
m
)

75 80 85 90 95 100
120
140
160
180
200
Trisomie 21
75 80 85 90 95 100
Trisomie 18
120
140
160
180
200
75 80 85 90 95 100
Trisomie 13
120
140
160
180
200
Varsta gestationala Varsta gestationala
Markeri ecografici suplimentari
Evaluarea markerilor suplimentari imbunatateste rezultatele
screening-ului combinat, prin cresterea ratei de detectie si
reducerea ratei rezultatelor fals pozitive

Examinarea markerilor suplimentari necesita instruirea
adecvata a ecografistilor si certificarea competentei lor in
realizarea acestor ecografii

Markerii suplimentari pot fi evaluati la toti pacientii sau doar
in cei 15% care au un risc intermediar (intre 1 in 51 si 1 in
1000) dupa screening-ul combinat
Markeri ecografici suplimentari
Integrarea factorilor de risc
Screening T2 al trisomiei 21
Detecie minim T21
2/3 din fetuii cu T21 au eco normal la 18 spt.
Marcheri minori, 5% din sarcini
Edem pliu nucal (cystic hygroma)
Humerus scurt
Femur scurt
Focar cardiac hiperecogen
Intestin hiperecogen
Dilataie pielon fetal

Screening T2 (cont.)
Un singur marker risc redus
Asocierea lor sau alte anomalii structurale risc crescut de
anomalii cromozomale
Markeri minori
Programe de screening T21
NT la 11-13s
Detecie bun a T21, precoce
Detecie minim anomalii
structurale
Biopsia corial crete rata
avorturilor
NT la 11-13s + MF la >18s
Detecie bun a T21, precoce
Detecie bun anomalii
structurale
Biopsia corial crete rata
avorturilor
MF la >18s
Detecie bun anomalii
structurale
Detecie minim T21
Triplu test la 16s
Detecie bun T21
Amniocenteza mai sigur dect
biopsia corial
Detecie rezonabil a anomaliilor
de tub neural, n special spina
bifida deschis
Detecie minim anomalii
structurale
Triplu test la 16s i MF la >18s
Detecie bun a T21
Detecie bun anomalii
structurale
Amniocenteza mai sigur dect
biopsia corial
T21 identificat trziu, la 17-18s
Eficiena screening
Screening n T2, bazat pe:
vrsta matern i
variate combinaii ntre -
hCG, AFP, uE3 i inhibina A
poate identifica 56-71% din
sarcinile cu trisomie 21
pentru o rat a rezultatelor
fals pozitive de 5% (Cuckle
H i col, 2005).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
R
a
t
a

d
e

d
e
t
e
c
t
i
e

(
%
)


61%
-hCG
AFP
hCG
AFP
56%
hCG
AFP
E3
60%
-hCG
AFP
E3
65%
hCG
AFP
E3
I
A
67%
-hCG
AFP
E3
I
A
71%
NT
FHR
-hCG
PAPP-A
90%
Ecografia test de diagnostic
Detecie anomalii structurale
La 11-13s: eco translucen nucal - 25%
La 18-24s: ecografia morfologic fetal
Efectuat de experi depisteaz 70-90% din anomaliile detectabile la
natere
Anomalii structurale detectabile ecografic
Defecte tub neural
Defecte perete abdominal
Anomalii majore organe fetale
Oligo i poli-hidramnios
Anomalii majore membre fetale
Tulburri de cretere fetal
Unele anomalii devin vizibile ulterior, se dezvolt n sarcin
eco la 32 SG (polihidramnios, coarctaie de aort)
Ecografie 3D / 4D
Reconstrucia 3D a imaginilor
ecografice
Permite o evaluare mai bun a
anumitor anomalii
Contribuie modest n
diagnosticul final
Prinii neleg mai bine natura
anomaliilor
Ajutor pentru alte teste diagnostice
Sub control ecografic se realizeaz teste
diagnostice fetale
Biopsia viloziti coriale
Amniocenteza
Cordocenteza
Intervenii fetale in utero
Plasare de unturi
Coagulare cu Laser a vaselor placentare n sindromul
transfuzat transfuzor
RMN fetal
Utilizat cu predilecie
n diagnosticul
anomaliilor
intracerebrale
Difereniaz mai bine
diferite tipuri de
esuturi moi (plmn,
ficat)
Examinare alternativ
postmortem
Biopsie viloziti coriale
Test de diagnostic invaziv
Trans-abdominal, sub control
ecografic
9-13 SG
Furnizeaz material genetic
fetal direct, n cantitate mare
Risc avort 2%
<10 SG - uoar cretere a
anomalii membre
Risc de infecie 0.2%

Amniocenteza
Test de diagnostic
Mostr de lichid amniotic
Ac subire, trans-
abdominal, sub control
ecografic.
Se realizeaz dup 16 SG

Amniocenteza
Permite diagnosticul
Anomalii cromozomiale
Infeciilor intra-amniotice (toxoplasma,
citomegalovirus, varicela)
Boli genetice (anemia falciform, fibroza chistic)
Avorturi dup amniocentez
1% (Obstet Gynecol 2006; 108:1067) foarte similar cu
cea din populaia general
Riscul de avort spontan (pn la 24 sptmni
gestaionale) = 1:1600.
Cordocenteza
Puncia venei ombilicale sub control ecografic

Cordocenteza (cont.)
Cel mai frecvent efectuat n caz de izoimunizare n
sistemul Rh
Riscuri
Avort, deces fetal mai frecvent: 2.7%
Rar necesar, utilizat n situaii speciale
Diagnostic genetic pre-implantaional
asociat fertilizrii in vitro
nainte de transferul n uter al oului
cteva celule sunt preluate pentru analiza
genetic
scump i prezint probleme etice
Diagnostic genetic pre-implantaional
DNA Diagnosis
Uterine Implantation
Anomalii structurale
Defecte tub neural
Anomalii cardiace fetale
Alte anomalii
Polihidramnios
Omfalocel
Gastroschizis
Hernie diafragmatic
Hidrops fetal
Defecte ale tubului neural
Defecte de nchidere a tubului neural
<1:200 sarcini, n declin
Spina bifida, anencefalie
Suplimentare acid folic reduce incidena
Preconcepional, timp de 3 luni
La paciente cu defecte n antecedente (doze mari, 4
mg/zi)
Screening
AFP seric, depit
Ecografie la 20 sptmni sensibilitate diagnostic
95%
Spina bifida - mielomeningocel
Anomalii cardiace
1% din sarcini
Factori de risc
Femei cu anomalii cardiace congenitale
Diabet
Alte sarcini cu anomalii cardiace (risc recuren 3%)
Alte sarcini cu anomalii structurale sau cromozomiale
Majoritatea nu sunt letale, altele pot fi corectabile total
/ parial prin chirurgie la natere
Defecte sept ventricular cele mai frecvente
Screening
Eco T1: translucen nucal crescut
Eco T2: morfologie fetal
n practic 10-50% din defectele cardiace sunt nedetectate
Experii depisteaz 70-90% din defectele cardiace

Anomalii cardiace
Alte anomalii structurale
Polihidramnios
Lichid amniotic n exces
Frecvent asociat cu numeroase anomalii
Alte anomalii structurale
Omfalocel
Defect perete abdominal fetal
Coninut intestinalse exteriorizeaz dar este nvelit de sac peritoneal
50% asociat cu defecte cromozomiale
Gastroschizis
Defect la nivelul peretelui abdominal fetal cu exteriorizare anse
intestinale n LA
Rar asociat cu anomalii cromozomiale
Chirurgie neonatala posibil
Hernie diafragmatic
Coninutul abdominal herniaz n toracele fetal
Hipoplazie pulmonar, deces neonatal
Tratament in utero, obstrucie trahee cu balona

Hidrops fetal
Acumulare de fluide n dou sau mai multe zone fetale
1:500 din sarcini
Mortalitate fetala ridicat
Imun, asociat cu izoimunizarea n sistem Rh
Non-imun
Anomalii cromozomiale (T21)
Anomalii structurale (hernie diafragmatic)
Anomalii cardiace congenitale sau aritmii (bradicardie)
Insuficien cardiac fetal datorit anemiei (infecie cu
parvovirus)
Sindrom transfuzat transfuzor, sarcini gemelare
monocorionice
Hidrops fetal (2)
Investigaii
Rar evideniaz cauza
Ecografie fetal, cardiac amnunit
Msurare VSM la nivelul arterei cerebrale medii
Boli genetice
Autosomal dominante
Ex. neurofibromatoza
1:150 nou nscui
Pentru un printe afectat risc 50% pt copil
Autosomal recesive
Ex. fibroza chistic, siclemia, distrofie muscular
Duchenne
Ambii prini purttori risc 25% pt copil
Depistare status de purttor
la mam, partener
Diagnostic prenatal prin biopsie viloziti coriale
Tehnologii diagnostic genetic
Cariotip standard
FISH (hibridizare fluorescent n situ)
QT-PCR (PCR cantitativ)
Hibridizare microarray (DNA on chip)
M-FISH

Tehnologii diagnostic genetic
Cariotip standard
FISH
PCR
Tehnologii diagnostic genetic
Hibridizare microarray
(DNA on chip)

M-FISH
V mulumesc !