Boala hemolitică fetală -

Izoimunizarea
Nemescu Dragoș
2019
UMF ”Gr.T.Popa” IAȘI
 Cuprins
• Sistemul grupelor sanguine
– Antigen Rh D
– Antigene non-Rh
• Hemoragia feto-maternă
• Anemia fetală
• Identificare sarcini cu risc
• Semnificația titrului anticorpilor anti-Rh
– Valoarea prag
• Predicția anemiei fetale – VSM ACM
• Transfuzia intra-uterină
• Profilaxie
 Izoimunizare
• Gravida dezvoltă un răspuns imun împotriva
antigenelor de la suprafața hematiilor fetale
ce intră în circulația sa
• Antigen de grup sanguin moștenit de făt de la
tată și care nu se regăsește la mamă
 Sistemul grupelor sanguine

• orice antigen de origine paterna de pe suprafata

hematiilor fetale determina un raspuns imun
daca acestea patrund in circulatia materna
• un grup restrâns determină boala hemolitică
 Sistemul Rh - imunologic
• 5 antigene (C, c, D, E și e) fiecare determină
răspuns imun unic
• Antigenul D
– prezent / absent (notat d)
• Antigenele c și e
– isoforme ale antigenelor C / E (există o diferență
de un singur nucleotid)
• Fiecare părinte transmite la copil câte un
antigen (ex. C sau c) din cele trei perechi
Sistemul Rh - genetic

• gene cu similaritate ridicată, crs 1

• gena RHD - codifică antigenul D
– Absentă = rhesus D negativ
– Prezentă (hetero/homo zigot) = rhesus D pozitiv
• gena RHCE - codifică antigenele CcEe
 Fenotip Rh D negativ

• În populația caucaziană - cel mai frecvent prin

deleția genei RHD
• La alte populații (japonezi, negri africani) -
mutații punctiforme ale genei RHD
Variante antigen D
• Antigen D slab
– mutație AA din zonă ce
nu se află la suprafața
membranei
• Antigen D parțial
– Mutație AA din lanțurile
de la suprafața
membranei
 Antigene non-Rh
• Ac materni – global: ”anticorpi atipici”
• Ag non-Rh (majoritatea)
• slab dezvoltate la suprafața eritrocitului
• cantități reduse de anticorpi
• tip IgM
• determină anemie fetală moderată și icter
postnatal.
 Antigene non-Rh (2)
• Anticorpii anti-c, anti-E, anti-Duffy și anti-Kell
– Afecțiune hemolitică semnificativă cu anemie
fetală severă și hidrops fetal.
• evaluarea cat mai rapid posibil a anemiei
fetale
• Anticorpii anti-Kell - aplazie medulară fetală,
tratament complex
Parvovirus

• Endemic la 2-3 ani

• Anemie fetală până la 8 săpt. de la infecție
• Majoritatea fetușilor nu dezvoltă anemie
 Incidența RhD negativ
Populația Incidența
(%)
Asiatică (China, Japonia) 1
Indiană Nord-Americană și Inuită 1-2
Indo-Eurasiatică 2
Neagră africană 4-8
Caucaziană 15-16
Bască 30-35
 Etiologie BHN
• 95% BHN – Imunizare față de Ag RhD
• Problemă actuală
• Imunizare la antigenele altor grupe de sânge
– Nu există profilaxie
– Ag Rh non-D (în special c, E), Duffy și Kell
– Post-transfuzional
• Sensibilizare la mai multe tipuri de antigene
Fiziopatologie
• Hemoragia feto-
maternă – mecanism
principal de
sensibilizare
• +75% din sarcini
• Fără eveniment
favorizant
• Incidența, volumul de sânge fetal ↑ cu vârsta
gestațională
• Volum sânge fetal necesar pentru apariția
imunizării de 0,1 ml
 Hemoragia feto-maternă
• Maximă în cursul nașterii (vaginală sau prin
cezariană) dar în special al delivrenței
• 4% din paciente depășește 30 ml
• Estimată prin testul Kleihauer-Betke
Eveniment Incidența hemoragiei
feto-materne (%)
Avort spontan 1.5-2.0
Avort la cerere 4-5
Iminentă de avort 11
Sarcina ectopică 1
Sarcină molară Sensibilizare raportată
Biopsie de vilozități coriale 14-18
Amniocenteză 8.4-11
Cordocenteză 40
Sângerare genitală în trimestrele 4-8
II-III
Versiune externă 1.8-6
Sarcină normală 2.6-8
 Anemia fetală
• Nu apare înainte de 18 săpt. indiferent de
nivelul anticorpilor materni
• Sistemul imun fetal se dezvoltă la 16-18 săpt.
– incapabil să distrugă complexele imune mai
devreme
• Izoimunizarea Rh se agravează progresiv la
fiecare sarcină (expansiune clonală)
– anemia fetală apare mai devreme (4 săpt.) decât
la sarcinile anterioare afectate
 Identificare sarcini cu risc
• La prima consultație prenatală
• Rh D-negativ, Hx transfuzii de sânge, consum
de droguri ilicite, transplant de organ
• Hx obstetrical semnificativ: decese fetale sau
neonatale, hidrops fetal, icter neonatal,
transfuzii neonatale
• La orice eveniment potențial sensibilizant din
sarcină
• Screening anticorpi eritrocitari
 Identificare sarcini cu risc
• Grup sanguin + Rh ale partenerului
• Partener Rh pozitiv - genotipare Rh
– ~ 56% din caucazieni sunt heterozigoți pentru
antigenul RhD
• Statusul Rh fetal
– Amniocenteza
– Determinarea neinvazivă a ADN-ului fetal liber
din sângele matern
 Determinare genotip RhD fetal
• Identificarea de secvenţe genetice fetale
• Celule fetale – metode invazive
– Amniocenteză
– Cordocenteză
• ADN fetal liber din circulaţia maternă
– Ser matern - metodă neinvazivă
– Prezent în circulaţie de la 38 zile gestaţionale
– Timp de ½ (clearance) foarte rapid - minute
• Tehnologie RT PCR
– Exoni 5 şi 7 ai genei RHD
– Acurateţe metodă >99%
 Identificare - anticorpi
• Anticorpi anti-D materni
– Primul pas în evaluarea gravidei sensibilizată RhD
• Screening anticorpi anti-D
– În serul matern
– La luarea în evidență
– La 28 și 34 de săptămâni gestaționale
• Test Coombs indirect
Test Coombs indirect
Test Coombs direct
 Semnificația clinică a Ac
• Titrul anticorpilor eritrocitari
– Reflectă intensitatea răspunsului imun matern
– Utilitate limitată în sarcină
– NU furnizează informații asupra statusului fetal
• Titru prag = valoare a Ac începând de la care
fătul prezintă un risc semnificativ de boală
hemolitică severă și hidrops fetal.
• Titrul inutil la femeile care au avut deja o
sarcină cu izoimunizare
 Valoarea prag
• În majoritatea centrelor între 1:16 și 1:32.
– tehnica de determinare, de laborator și de anticorp.
• Rh D-negative + Ac absenți
• Reevaluare
– la luarea în evidență
– la 28 și 34 de săptămâni gestaționale
• Titrul inițial este ≤ 1:8 sau <10 ui/ml - risc minim
fetală
– Monitorizare determinări la 2-4 săptămâni
• Titrul crește ≥ 1:16 - investigații suplimentare
 Valoarea prag – anemie severă /
hidrops

• Trimitere la ≥1/64 sau

10 ui/ml
• Potențial risc de
anemie la un titru
≥1/128 sau ≥15 ui/ml
 Predicția anemiei fetale
• VSM – ACM
– Screening neinvaziv al anemiei fetale
– Invers proporțională cu vâscozitatea sângelui
 VSM-ACM
• criterii stricte de măsură
 VSM ACM - prag 1.5 MoM
• sensibilitate de 100%
– pentru anemia fetală
moderată sau severă
• FPR 12%
• Cazuri cu T>1:16
• < 36 de săpt.
• Eco la 2 săpt. la
sarcinile cu risc
Mari et al. NJEM 2000
 Ecografie 2D
• Semne ecografice discrete
• Eco precoce
• Determinări în dinamică
 Hidrops fetal

• Deficit Hb fetală ≥7 g/dl

• Anemie fetală severă <5 g/dl
 Cordocenteza
• Invazivă
• Sub ghidaj ecografic
• Determinarea directă a
Ht şi Hb fetale
• Utilizată concomitent
pentru transfuzia in
utero fetală
• Rată de deces fetal 1-
2%
 Transfuzia intra-uterină

• Concentrat eritrocitar
– 0, Rh-, compatibil C/E, Kell-
– ATI / transfuzii
– Donor CMV negativ
– Leucodepleție / iradiere / spălare
Transfuzia intra-uterină - procedură
• ± sedare maternă
• Anestezie fetală
• Transfuzie de completare /
nu exang.
• Transplacentar sau
transamniotic
• Vena ombilicală, vena
hepatic, intra peritoneal,
intra-cardiac
 Transfuzia intra-uterină - Volum
• Volumul transfuzat
– ~ VG, GEF
– Maximum 100 ml
– Rată = 5-10 ml/min
 Transfuzia intra-uterină
Frecvență

• Frecvența transfuziilor
– Rata de reducere a Hb fetale - 2 g/dl/sapt
• Naștere la >34-35 săpt.
 Transfuzia intra-uterină
90
PSV MCA
Monitorizare
80 9
70
60
50th
50
PSV, cm/s

40
5th
30
20
10
0
17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43

Gestational age, weeks

 Sensibilitate
• CTG variabilă
• Mișcări fetale ◦ Transfuzii repetate
 Valori prag diferite
• Doppler VSM ACM
◦ Deficite în Hb diferite
Scheier M et al. Am JOG 2008
 Transfuzia intra-uterină
Complicații
• Tamponadă cardiacă
• Arteriospasm
• Sângerare intra-
amniotică
• Agravare izoimunizare
• Naștere prematură
 Nașterea
• Centre terțiare cu terapie intensivă neonatală
• Corticoterapie dacă se anticipează o naștere
prematură
• Anemie ușoară - declanșarea nașterii
• Fetușii anemici - în special vulnerabili la hipoxie
• Naștere cât mai atraumatic posibil – cezariană
preferată în cazurile cu afectare severă.
• Neonatolog cu experiență
• >34 săpt
 Prognostic
• Anemie ușoară / moderată
– Fără terapie intrauterină
– Evoluție excelentă, în centrele cu experiență
• Hidrops fetal
– Supraviețuire de 55-78%.
• Nu există o  a complicațiilor pe termen lung
sau scurt în afara riscurilor prematurității.
(Weisz și col, 2008)
• Dezvoltare normală la copiii tratați prin
transfuzie intra-uterină.
 Profilaxie
• Producția anticorpilor anti-D poate fi
prevenită prin administrarea de anti-D exogeni
la mamă
• Aceștia se cuplează cu antigenele de pe
hematiile fetale din circulația maternă
– Previne recunoașterea lor de sistemul imun
• Doza standard 500 UI imunoglobulină anti-D
 Profilaxie
• Condiţii de administrare
– gravidă Rh negativ
– anticorpi anti-D absenţi la mamă
• Moment administrare imunoglobulină
anti-D
– imediat după eveniment sau în primele 72 ore
– și după 72 ore – eficacitate redusa până la 8
zile postnatal
 Profilaxie – indicații
• primul trimestru
– sarcină ectopică
– avort terapeutic sau la cerere
– avort spontan cu sângerare mare sau avort incomplet
• trimestrul doi
– amniocenteză, biopsie vilozităţi coriale
– iminenţă de avort cu hemoragie
– sarcină oprită în evoluţie
• trimestrul trei
– profilaxie de rutină
– hemoragie genitală
– versiune externă
– sarcină oprită în evoluţie
– la naştere, dacă copilul are Rh pozitiv
 Profilaxie (cont.)
• Abţinerea de la administrarea imunoprofilaxiei
cu imunoglobulina anti-D – probleme etice
– Pacientele care nu mai doresc copii
– După sterilizare chirurgicală
• În cazurile cu hemoragie materno-fetală
importantă
– testului Kleihauer-Betke pentru evaluarea
necesarului de imunoglobulină anti D
Kleihauer-Betke
 Caz 1
• 4G, 3P
• 1 deces perinatal >37s
• 2 decese in utero (mică cezariană) >20 săpt
– Transfuzie intrauterină eșuată Germania
• 21 săpt, ușoară ascită
• Titru >1/1024
• Hb init 2.8 g/dl
• Intra-vascular + intra-peritoneal
 Caz 1
PSV MCA / Hb MoM

90 1.2

80
1.0
70

60 0.8

Hb MoM
50
PSV, cm/s

95th
0.6
40

30 50th 0.4

20
5th 0.2
10

0 0.0
20 22 24 26 28 30 32 34 36
Gestational age, weeks
 Caz 1
2 1.2
Hb_MOM
1.75
MCA_PSV_MOM 1

1.5

0.8
PSV MoM - MCA

1.25

Hb MoM
1 0.6

0.75
0.4

0.5

0.2
0.25

0 0
21.1 22.0 22.4 22.7 24.6 26.6 27.9 28.3 31.7 32.1 34.3
Gestational age (weeks)
 Caz 1
• 34s3z
• Cezariană
• 2900g, A1=9
• Hb 13.3 g/dl
 Caz 2
• 4G, 4P
• 3 nașteri nat
– La ultima: exanguino-transfuzie
• 21s4z
• Titru >1/1024
• Hb init 4.7 g/dl
• Intra-vascular + intra-peritoneal
 Caz 2
2.5 1.2
Hb_MOM
MCA_PSV_MOM 1
2
MCA PSV MoM

0.8

Hb MoM
1.5
0.6
1
0.4

0.5
0.2

0 0

Gestational age (weeks)

 Caz 2
• 34s4z
• Declanșare –
decelerații
• Cezariană
• 2450g, A1=7
• Hb = 10 g/dl
Vă mulțumesc!
dnemescu@yahoo.com