INCOMPATIBILITI SANGUINE MATERNO-FETALE Izoimunizarea Rh Izoimunizarea ABO

CE ESTE IMUNIZAREA?
Imunizarea reprezint o stare de aprare specific a organismului fa de un factor strin, ca urmare a apariiei anticorpilor specifici. Izoimunizrile feto-materne sunt stri patologice n care femeia gravid este sensibilizat i produce izoanticorpi fa de antigene sanguine fetale. Cele mai frecvente izoimunizri fetomaterne apar fa de antigenele sistemului Rh.

FRECVEN
Datele din literatur atest o frecven a bolii hemolitice a nou-nscutului de 5% (incluznd i incompatibilitatea n sistemul ABO).
Decesele fetale prin boal hemolitic Rh reprezint n jur de 4% din totalul mortalitii perinatale.

Sensibilizarea la antigenul Rh n timpul sarcinii Sistemul Rh este definit de prezena sau absena antigenului D, o protein ce se gsete la suprafaa unei hematii.

Antigenul de tip D este principalul responsabil de comportamentul antigenic i cel mai frecvent incriminat n izoimunizri.

Sensibilizarea la antigenul Rh n timpul sarcinii

Factorul Rh este responsabil de compatibilitatea dintre tipurile de snge. In 1940, savanii Landsteiner i Wiener au descoperit (n urma unor serioase studii fcute pe maimua Maccacus rhesus, de unde provine i numele de Rh), c sngele Rh- fabric anumite substane numite aglutinine, care atac globulele roii ale sngelui Rh+. Deci sangele Rh+ nu este compatibil cu sangele Rh-, deoarece se produce o reacie de aglutinare, care poate provoca accidente.

Condiiile de apariie a incompatibilitii n sistemul Rh:

Sensibilizarea Rh n timpul sarcinii, apare atunci cnd o gravid cu snge Rh-negativ este expus la snge Rh-pozitiv care provine de la ft. Izoimunizarea apare numai n contextul unei incompatibiliti de Rh. Rh-ul este transmis pe linie patern, n mod autozomal dominant. Singura situaie care ridic probleme este cea n care mama are Rh negativ, tatl Rh pozitiv i ftul Rh pozitiv.

Conditiile de aparitie a incompatibilitatii in sistemul Rh:

Nu apare incompatibilitatea n sistemul Rh n urmatoarele situaii :

Factori de risc pentru izoimunizrile n sistemul Rh:

Gravida Rh negativ cu so Rh pozitiv (mai ales dac acesta este homozigot, ceea ce face, datorit transmisiei de tip dominant a genei D, ca ftul s fie cu certitudine Rh pozitiv). Compatibilitatea n sistemul ABO a gravidei cu ftul (n cazul incompatibilitii ABO ntre mam i ft, hematiile Rh pozitive ale acestuia sunt distruse de aglutininele de grup i situsurile antigene Rh sunt mascate pentru sistemul imunitar matern). Gravida cu antecedente obstetricale ncrcate avorturi, sarcin ectopic, nateri, rezolvate mai ales prin operaie cezarian sau cu extracie manual de placent. Antecedente de izoimunizare anti Rh (transfuzii, hemoterapie, grefe)

Factori de risc pentru izoimunizrile n sistemul Rh:

Un caz special de izoimunizare Rh l reprezint femeile Rh negative provenite din mame Rh pozitive, care pot fi izoimunizate n absena oricrui antecedent obstetrical sau transfuzional. Se presupune c izoimunizarea apare prin transfer de hematii materne Rh pozitive n circulaia ftului Rh negativ. In condiiile unei sarcini cu ft Rh pozitiv, apar reacii amnestice cu nsemnate creteri de titru teoria bunicii buclucae

Factori de risc pentru izoimunizrile n sistemul Rh:

De reinut este faptul c pentru izoimunizarea Rh factorii de risc major sunt homozigoia partenerului masculin Rh pozitiv, antecedente materne obstetricale ncrcate. Este, de asemenea, important de reinut faptul c izoimunizarea Rh odat instalat nu poate fi influenat n sensul diminurii titrului de anticorpi, ea avnd o evoluie ireversibil.

Fiziopatologie. Circumstane patologice

dezlipire de placent, curetaje uterine, sarcina extrauterin, placenta acreta, proceduri invazive precum amniocenteza, biopsia de viloziti coriale, anomalii de inserie a placentei (placenta previa) care pot cauza sngerari placentare avorturile spontane sau provocate dup 8 sptmni de sarcin (la aceast vrst producia de eritrocite fetale este deja nceput) mola hidatiform dup sptmna 8 de sarcin

Fiziopatologie. Etapele izoimunizrii Rh.

Anticorpii anti Rh de tip IgM se formeaz la primul contact cu antigenul D i au o greutate moleculara mare, deci nu vor trece de bariera placentar, astfel nct nu pot afecta ftul. Aceasta este ns ocazia n care organismul matern devine sensibilizat la antigenele Rh.

Fiziopatologie. Etapele izoimunizrii Rh

Exist o singur posibil excepie de la aceast regul. Aceasta apare atunci cnd mama are grup O iar sngele fetal poart oricare altul din restul de antigene de grup ABO (deci A, B sau AB), astfel nct hematiile fetale sunt distruse imediat de ctre anticorpii materni anti-ABO (care sunt deja prezeni n circulaie, fiind anticorpi prefabricai) nainte ca organismul matern s poat s "ordone" fabricarea de anticorpi anti-Rh, astfel nct acetia nu se mai formeaz.

Fiziopatologie. Etapele izoimunizrii Rh

La o a doua sarcin organismul mamei, care deja a fost anterior sensibilizat la snge Rh-pozitiv, dezvolt un rspuns imun foarte rapid (numit amnestic deoarece sistemul imunitar ine minte" c a mai fost vizitat de intruii respectivi). n acest caz, la cteva ore (72 ore) de la expunere, se formeaz anticorpi de tip IgG, care au molecula mic i pot traversa placenta.

Fiziopatologie. Etapele izoimunizrii Rh

Anticorpii materni de tip IgG ptrund n circulaia fetal i distrug orice hematie fetal Rh-pozitiv ntlnit. Amploarea distrugerii hematiilor fetale este proporional cu concentraia de anticorpi fabricai de ctre mam, care la rndul ei depinde de cantitatea de snge fetal transfuzat la mam. n funcie de aceasta, afectarea hematiilor fetale poate varia de la alterare minim pn la distrugere masiv.
Odat iniiat procesul sintezei de anticorpi, evoluia lui este ireversibil. Fiecare sarcin ulterioar cu un ft Rhpozitiv, produce tot mai multe probleme serioase pentru acesta. Boala fetal care rezult se numete boal Rh, boal hemolitic a nou-nscutului sau eritroblastoz fetal i poate fi uoar sau sever.

Simptome
Conflictul antigen-anticorp n organismul fetal determin apariia strii patologice: La produsul de concepie: - Boala hemolitic a nou-nscutului - Icterul grav familial - Anasarca fetoplacentar - Moartea intrauterin a ftului - Avortul spontan Mai rar la gravid: Unele stri preeclamptice Hemoragii genitale Stri icterice

Ce se ntmpl cu ftul ?
Simptomele apar spre sfritul sarcinii. Anticorpii de tip Ig G materni trec prin placent i se leag de hematiile fetale pe care le distrug, ceea ce determin anemia fetal grav. n momentul cnd hematiile fetale ncep s fie distruse de ctre anticorpii materni, transportul de oxigen la nivelul organelor fetale este diminuat, astfel nct ftul intr n hipoxie. Pentru a suplini pierderile de hematii, copilul ncepe s produc mai multe eritrocite prin hiperplazia mduvei osoase unde are loc sinteza hematiilor, fenomen ce duce n final la deformarea oaselor respective (stern, oasele craniului, coaste, etc.).

Ce se ntmpl cu ftul ?
Pe msur ce tot mai multe hematii sunt distruse, resursele mduvei osoase sunt depite astfel nct ftul este obligat s recruteze i alte organe hematoformatoare care s suplineasc eritropoieza ineficient. Acestea sunt splina, ficatul i rinichiul, creterea n volum a acestora conducnd la creterea n volum a abdomenului fetal. Cum ficatul este i locul sintezei proteice, i cum acesta este acum "preocupat" cu sinteza de hematii, neglijnd oarecum funcia lui proteino-formatoare, cantitatea de proteine din snge ncepe s scad dramatic, astfel nct acestea nu mai pot ndeplini eficient nici una dintre funciile lor, printre care i aceea de reinere a apei n interiorul vaselor de snge (presiune coloidosmotic), rezultnd extravazarea plasmei cu apariia edemelor i a ascitei fetale (ap n marile caviti: peritoneal, pleural, pericardic).

Ce se ntmpl cu ftul ?
Distrugerea globulelor roii din sngele copilului determin acumularea, n cantitate mare, a unui pigment numit bilirubin care poate produce icter cu leziuni cerebrale cu paralizie, orbire, surditate i tulburarea dezvoltrii intelectuale.

Clinica maladiei hemolitice

Sindromul anemic caracterizat de -Distrugerea precoce a hematiilor prin imunohemoliz -Eritropoez activ compensatorie => eritroblastoz, leucoblastoz -Anemie de tip hipercrom Sindromul icteric cu patogenie: -Hemolitic -Hepatic (leziuni hepatice n urma hipoxiei i compresiunii prin focare de eritroblastoz) -Mecanic (canalicule biliare obstruate prin trombi biliari) Sindromul edematos datorat: -Dezechilibrului hidroelectrolitic prin leziuni hepatorenale -Hipoproteinemiei consecutive leziunilor hepatice -Creterii permeabilitii capilare prin hipoxie -Insuficienei cardiace datorit hipoxiei anemice

Clinica maladiei hemolitice

Sindromul insuficienei cardio-circulatorii prin: -Leziuni ale miocardului, hipoxice sau citotoxice -Suprasolicitarea cordului prin hipervolemie Sindromul hemoragic datorat: -Hipoprotrombinemiei -Fragilitii capilare crescute -Trombopeniei Sindromul neurologic prin: -Leziuni neuro-vasculare -Icter nuclear

Exist 3 forme de manifestare a bolii hemolitice :

Anasarca feto-placentar, este cea mai grav stare, n care ftul prezint ascit, hepatomegalie, edem generalizat, hidramnios. Este o consecin a anemiei severe i se manifest intrauterin. n lipsa naterii aceasta duce la moartea ftului in utero. Icterul grav al nou-nscutului, apare dup natere, este determinat de bilirubina n exces, produs de disctrugerea hematiilor. Anemia hemolitic pur, nou-nscutul nu prezint icter sau icterul este mic sau mediu i are o durat scurt.

Diagnostic

Titrarea anticorpilor imuni n sngele femeii

Oricrei gravide la prima vizit prenatal i se determin obligatoriu grupul sanguin i Rh, obinndu-se de asemenea, i grupul sanguin i Rh ale soului. n urma acestui screening se selecteaz gravidele de grup 0 sau Rh negative cu so incompatibil ABO sau Rh pozitiv i se fac determinri de anticorpi, de grup sau Rh. Nu sunt necesare determinri de anticorpi dac ambii parteneri sunt de grup 0 sau Rh negativ, ftul fiind cu certitudine Rh negativ. Testul Coombs indirect este considerat metoda cu sensibilitatea cea mai mare n determinarea titrului de anticorpi anti D.

Titrarea anticorpilor imuni n sngele femeii

n cazurile n care anticorpii anti Rh sunt abseni se repet determinrile n sptmna a 28-a i a 36-a de gestaie. Dac anticorpii sunt prezeni n primele 12 spt., izoimunizarea este preexistent sarcinii. Dac anticorpii apar dup spt. 26-28, izoimunizarea s-a produs n timpul sarcinii respective (rar). Titrurile de 1/8 sau chiar 1/16, n funcie de laborator, nseamn c mama este alloimunizat. Un titru de anticorpi de pna la 1/16 permite o atitudine de expectativ, pericolul coafectarii fetale fiind unic. In cazurile cu izoimunizare Rh dac titrul este 1/8 se repet dozrile de anticorpi la intervale de cel puin 4 sapt. Izoimunizrile Rh cu titrul 1/64 beneficiaz de ntrerupere legal de sarcin, consecinele fetale fiind deosebit de grave.

Titrarea anticorpilor imuni n sngele femeii

Dac sarcina evolueaz cu titruri care se menin, se practic ecografia pentru aprecierea strii ftului i aminocenteza. O cretere rapid ntr-un interval scurt de timp indic posibilitatea unei afectri fetale. n sarcina avansat, o scdere brusc a titrului este un semn de alarm i impune msuri terapeutice imediate. Scaderea titrului anticorpilor se poate datora fie efectului imunosupresiv al sarcinii, fie transferului masiv de anticorpi n circulaia fetal i fixrii lor pe eritrocitele fetale.

Ecografia
Urmtoarele modificri depistate ecografic, sunt semne de alarm, ce impun o atent urmrire a sarcinii: - grosimea placentei > 4 cm - ILA > 18 - circumferina abdominal (apreciaz indirect dimensiunea blocului hepatosplenic) - diametrul venei ombilicale > 8 mm Semne ecografice care preced anasarca: Stadiul I = ecografia nu relev nici un semn de decompensare, dar nu poate exclude anemia fetal Stadiul II = anasarca incipient - ftul prezint exudat pericardic, hepatomegalie, anse intestinale prea bine vizualizabile, o lam subtire de ascit, un edem cutanat i o diminuare a vitalitii; poate fi prezent hidramniosul i creterea grosimii placentare Stadiul III = anasarca este confirmat: toate semnele descrise anterior se agraveaz

Ecografia Doppler

(studiul fluxului sanguin ombilical)

n formele severe, indicele de rezisten placentar scade i debitul sanguin n vena ombilical crete. Msurarea velocitatii maxime pe artera cerebral medie este cel mai sensibil parametru predictiv al anemiei fetale. Recomandare. Se recomand ca intervalul dintre evalurile ecografice Doppler pentru depistarea anemiei fetale s fie ntre 7-14 zile, ncepnd cu vrsta gestaional de 28 de sptmni, n cazurile cu izoimunizare.

Cardiotocografia
Apariia unui traseu sinusoidal este un semn de anemie fetal cu insuficien grav.

Amniocenteza
n general, prima amniocentez se efectueaz la 18-24 spt. de gestaie, sub control ecografic, pentru a evita leziunile fetale sau placentare sau contaminarea cu snge a lichidului amniotic. Puncia amniotic se realizeaz de preferin suprasimfizar, n regiunea gtului fetal. Analiza lichidului amniotic are ca scop punerea n eviden a produilor de degradare ai pigmenilor hemoglobinei, n special a bilirubinei, prin spectrofotometrie.

Inidicaiile amniocentezei
Titrul de anticorpi de 1/64 sau mai mare n izoimunizrile aprute n cursul sarcinii respective Titrul de anticorpi de 1/32 sau mai mare n izoimunizarea preexistent Evoluia patologic a sarcinii (hidramnios, preeclampsie, eclampsie) Anamneza: mori fetale intrauterine, ictere neonatale grave, exsanguinotransfuzii sau anasarc placentar

 Cordocenteza - Permite aflarea valorilor exacte ale Hb fetale, respectiv gradul de anemie fetal. Se efectueaz doar n cazurile n care devine i un gest terapeutic.

Posibiliti terapeutice n timpul sarcinii

Strategia n cazul unei alloimunizri Rh

La gravidele ce au fost deja izoimunizate (prezinta anticorpii anti-D) - trebuiesc ndeplinite dou deziderate: unul este aprecierea gradului anemiei fetale, iar cel de-al doilea este corectarea acesteia pn se atinge maturitatea plmnilor fetali astfel nct naterea s fie posibil fr riscuri. Dac titrurile anticorpilor sunt mici, este suficient monitorizarea fetal prin echografie i determinarea echografic Doppler a fluxului sanguin fetal (se folosete artera cerebral medie). Atunci cnd titrul de anticorpi prezint o cretere n timpul sarcinii, starea de sntate fetal trebuie intens monitorizat ecografic, cardiotocografic, amniocentez, puncia cordonului ombilical.

Strategia n cazul unei alloimunizri Rh

Strategii terapeutice: n viaa intrauterin, n cazurile cu afectare serioas, exist doar dou opiuni: declanarea naterii prematur, dac ftul are peste 32-34 de sptmni i terapie intensiv postpartum, sau, tratamente intrauterine (trasnfuzie intrauterin), dac vrsta gestaional este sub 32-34 saptmni.

Tratament medical
Plasmafereza -Cu scopul de a diminua concentraia de anticorpi din sngele matern sub 1 microgr./ml. Este indicat la femeile cu izoimunizare sever, cu titru mare de anticorpi, nainte de 20 SG. Transfuzia fetal "in utero" Se ncearc ncepnd cu spt. 22 de sarcin, dar cu mai multe anse din spt. 25. Indicaia este pus pe baza rezultatelor studiului spectrofotometric al lichidului amniotic. Poate fi fcut pe 3 ci: Transfuzia intraperitoneal Transfuzia vascular Exsanguinotransfuzia "in utero"

Transfuzia intraperitoneal
Const n injectarea de snge Rh negativ n cavitatea peritoneal a ftului. Sngele resorbit trece n circulaia fetal i corecteaz anemia.

Transfuziile intrauterine trebuie repetate la 14-18 zile interval pna n spt. 35 de sarcin, cnd fatul e apreciat a fi viabil n mediul exterior. Nr. de transfuzii necesare poate varia ntre 1 si 6. Singura indicaie valabil astzi, ramne imposibilitatea abordului vascular fetal.

 Transfuzia vascular Const n injectarea de mas eritrocitar cu scopul corectrii rapide a anemiei fetale. Se poate utiliza inseria fetal sau placentar a cordonului ombilical. Se efectueaz o data la 3 saptamni. Principalul risc este o suprancarcare fetal. Exsanguinotransfuzia "in utero"-Realizat dupa histerotomie i deschiderea oului cu utilizarea arterei femurale sau venei safene sau fr deschiderea oului cu utilizarea unui vas fetal pe faa corial a placentei. Se practic imediat la o bilirubinemie cordonal peste 70mg% caracteristic formelor grave.

Naterea la femeile cu izoimunizare i coafectare fetal

Alegerea momentului naterii este dat de gravitatea anemiei fetale. Declanarea naterii se va face doar cnd maturitatea pulmonara va permite. Dac se impune naterea prematur a unui ft mai mic de 34 de sptmni, medicaia cortizonic (betametazon sau dexametazon) se poate administra mamei, pentru a accelera dezvoltarea plmnilor fetali. Este necesar o monitorizare continu a travaliului. Criteriile de alegere a metodei de finisare a naterii: starea intrauterin a ftului prezentaia ftului starea colului uterin termenul de gestaie Este preferabil operaia cezarian pentru a evita stresul fetal.

Dup natere:
La natere, se recolteaz snge din cordon i se determin: -Grupul sanguin -Formula sanguin -Bilirubinemia

Profilaxia izoimunizrii Rh
Msurile de profilaxie general se aplic pregestaional, intragestaional i intranatal. Pregestaional: -Evitarea izoimunizrii Rh a persoanelor de sex feminin Rh negative prin transfuzii de snge, plasm, hemoterapie sau grefe incompatibile din punct de vedere al factorului Rhesus. -Determinarea factorului Rh, ca examen prenupial, putndu-se astfel, detecta cuplurile incompatibile, cu potenial de conflict imunologic materno-fetal. -Spaierea sarcinilor femeilor cu incompatibilitate cu Rh la cel puin 3ani pentru a se evita reaciile imunologice amnestice. Intragestaional: Pstrarea primelor sarcini la femei Rh negativ cu so Rh pozitiv. Intranatal: Abinerea de la metode ce cresc transfuzia feto-matern (extracie manual de placent etc)

Profilaxia izoimunizrii Rh
Profilaxia special a izoimunizrii Rh const n administrarea de imunoglobulin anti D 300 micrograme pacientelor ce nu au fost izoimunizate (nu prezint anticorpii anti-D) ntre sptmnile 28-30 de sarcin, i o nou administrare n primele 72 de ore de la natere (numai n cazul n care nou-nscutul are Rh pozitiv). Viaa acestor anticorpi este de cca 12 sptmni. Odat sensibilizat la proteina D, globulina injectabil nu mai are efect.

Profilaxia izoimunizrii Rh

Alte situaii n care profilaxia cu Ig anti-D este indicat: sngerare n trimestrul I sau II de sarcin avort spontan sau la cerere amniocentez cazuri documentate echografic de hematom decidual sarcin ectopic (ntruct antigenele Rh apar nc din a 30a zi de la concepie) puncie trofoblastic mol hidatiform cordocentez deces intrauterin al fatului (trimestrul II sau III de sarcin) traumatism abdominal pe parcursul sarcinii (trimestrul II sau III de sarcin) versiune cefalic extern

Incompatibilitatea n sistemul ABO

Incompatibilitatea ABO este mai frecvent dect incompatibilitatea Rh i formele clinice de boal sunt mai uoare. Cele mai frecvente incompatibiliti ABO apar cnd mama are grupa 0 i ftul grupa AII i, mai rar, cnd ftul are grupa de snge B III. n cazul n care se produce izoimunizarea n sistemul ABO, anticorpii generai sunt de tip Ig M, care vor produce o reacie imediat, cu hemoliz intravascular. Ftul sufer, n cazul bolii prin incompatibilitate ABO, numai dup natere.

Incompatibilitatea n sistemul ABO

Anemia nou-nscutului este mai rar dect icterul. Ea se observ dup prima sptmn de via pn la vsta de 2 luni. Prognosticul este bun, foarte rar este necesar administrarea de snge. Icterul se instaleaz mai adesea dup tierea cordonului ombilical, cnd epuraia placentara a bilirubinei este suprimat, iar ficatul nou-nscutului nu manifest eficien n prelucrarea bilirubinei indirecte. Excesul de bilirubin indirect are aciune toxic, ndeosebi la nivelul celulei nervoase. Bilirubina indirect poate impregna nucleii de la baza creierului ducnd la apariia icterului nuclear. Sechelele tardive ale icterului nuclear constau n surditate, tulburri intelectuale i tulburri motorii. Foarte rar prezint hidrops fetal

Diagnostic
Diagnosticul se pune, n cazul unui nou-nscut de grup A, B sau AB, prin testul Coombs direct pozitiv i testul Coombs indirect pozitiv pentru anticorpi anti-A sau anti-B. Diagnosticul antenatal al icterului se poate face prin determinarea pigmenilor biliari din lichidul amniotic.

Conduita
Nou-nscutii sntoi, cu testul Coombs pozitiv i cu valori normale ale bilirubinemiei, nu necesit tratament. Nou-nscuii cu testul Coombs pozitiv, paloare, anemie sever, eritroblastoz, splenomegalie, icter lent progresiv, nivel foarte mare al bilirubinei, anemia este necesit exsanguinotransfuzie (inlocuirea totala a sangelui). Exsanguinotransfuzia se face pe calea venei ombilicale.