BOALA TROFOBLASTIC

GESTAIONAL

INTRODUCERE
Aproximativ 50% din avorturile spontane
sunt determinate de anomalii cromozomiale.
Sarcinile molare sunt de obicei rezultatul
unor aneuploidii majore care cel mai adesea
sunt letale pentru ft.
O clasificare bazat mai ales pe criterii
histologice cuprinde mola hidatiform, mola
invaziv i coriocarcinomul.
2

Clasificare
The World Health Organization Scientific Group on
Gestational Trophoblastic Diseases 1983:
I.

Mola hidatiform
A.
B.

II.
III.
IV.
V.
VI.

Complet
Parial

Mola hidatiform invaziv

Coriocarcinomul
Tumoare trofoblastic a sitului placentar
Alte tumori trofoblastice
Leziuni trofoblastice neclasificate

ISTORIC
Hippocrat - mama cu o mie
de copii
Oribasius (325-403) folosete
pentru prima oar termenul de
mol
Nikolaas Tulpius (1593-1674)
din Amsterdam - face prima
descriere corect
(Rembrandt).
Mauriceau 1664 recomand
curajul digital i crede c se
datoreaz raporturilor prea
dese

Marcello Malpighi i
Antonio Vallisnieri (1690)
sunt primii care consider c mola deriv din
placent i c este o boal
a vilozitilor corionice
n secolul XIX Virchow
se apropie foarte mult de
poziia actual
1899 Sanger descrie
coriocarcinomul
4

Mola Hidatiform (Sarcina molar)

Molele
hidatiforme
sunt
caracterizate histologic prin
anomalii ale vililor corionici,
care constau n diferite grade de
proliferare trofoblastic i edem
a stromei viloase
Molele de obicei ocup cavitatea uterin; ocazional pot fi
localizate n tromp sau chiar n
ovar.
Absena sau prezena unui ft
sau embrion este folosit pentru
a le clasifica n mole complete
sau pariale nc de acum 50 de
ani.

INCIDEN
Molele hidatiforme apar
cu o frecven de aproximativ 1 la 1000 2000
sarcini n Statele Unite i
Europa.
Sunt mai frecvente n alte
ri, mai ales cele asiatice
(1/400 n Philippine i
1/85 n Indonesia)
Sunt mai frecvente la rasa
galben dect la cea alb
Ultimii ani au artat o
scdere a incidenei n
Korea
6

ETIOLOGIE
Mai mult necunoscut
Vrst: nainte de 20 ani i dup 40 ani
Factorul principal: mbtrnirea ovocitelor
O sarcin molar n antecedente (pn la 10
sarcini molare la aceeai pacient)
Rolul numrului de sarcini, de copii, ali factori ai
reproducerii, statutul estrogenic, contraceptivele
orale i factorii care in de diet n ceea ce privete
riscul de boal trofoblastic gestaional este
necunoscut
7

Mola hidatiform complet

Mola hidatiform complet apare
atunci cnd un ovul fr nucleu
este fertilizat de ctre doi
spermatozoizi
(fertilizare
heterozigotic,
dispermic,
diandrogenic) sau de ctre un
spermatozoid diploid (ferti-lizare
homozigotic,
mono-spermic,
diandrogenic)
Acest fenomen se numete
androgenez.
Kariotipul poate fi 46 XX sau XY.

Mola hidatiform complet

1.
2.
3.
4.

MH complet este descris clasic ca o

mas de vezicule ca boabele de struguri.
Structura histologic se caracterizeaz
prin:
(1) degenerare hidropic i edem al
stromei vilare
(2) absena vaselor de snge vilozitile
edemaiate
(3) proliferarea epiteliului trofoblastic n
grade variabile
(4) absena ftului i a amniosului
Poate s existe o atipie nuclear marcat
dar acest aspect nu are o semnificaie
prognostic.
Riscul persistenei bolii i transformarea n
coriocarcinom este estimat ntre 10 i 20%

Mola hidatiform parial

Atunci cnd modificrile molare
sunt focale i mai puin avansate, i
dac se vede un ft sau mcar un sac
amniotic, situaia este consi-derat o
mol hidatiform parial.
Hiperplazia trofoblastic este mai
mult focal dect generalizat.
De obicei cariotipul este o triploidie
69,XXX, 69,XXY, sau 69,XYY un
set haploid matern i dou ale tatlui
Proliferarea
sinciiotrofoblastic
variabil reprezint cheia pentru
diagnostic.
Ftul unei mole pariale are de
obicei stigmatele triploidiei

10

Mola hidatiform
parial
Riscul ca dintr-o mol
parial s se dezvolte un
coriocarcinom este redus;
cu toate acestea tumorile
trofoblastice nemetastatice
pot surveni n 4-8% din
cazuri.
60 % dintre fei pot ajunge
la 28 sptmni i rata de
supravieuire este de 70%.
11

Diagnostic diferenial
Include avortul hidropic la
sarcinile normale sau
anormale cromozomial.
Degenerarea hidropic sau
molar, care poate fi
confundat cu o mol adevrat, nu este clasificat
ca o boal trofoblastic.
Trofoblastul este atrofic.

12

Chisturile luteinice
n multe cazuri de mol
hidatiform, ovarele conin
multiple chisturi luteinice.
Acestea pot avea dimensiuni
ntre cele microscopice i mai
mult de 10 cm n diametru.
Suprafaa chisturilor este
neted, adesea glbuie iar
chisturile sunt tapetate cu
celule luteinice.
Incidena
unor
chisturi
evidente n asociere cu o mol
se situeaz ntre 25 i 60%.

13

Chisturile luteinice
Chisturile luteinice se pare c se datoreaz unei hiper-stimulri
ovariene datorit cantitilor mari de hormon corionic
gonadotrop secretat de ctre trofoblastul proliferativ.
Modificrile chistice extensive sunt asociate de obicei cu mole
hidatiforme mai mari i o perioad mai lung de stimulare.
Boala trofoblastic persistent este mai frecvent posibil la
femei cu chisturi luteinice, mai ales dac sunt bilaterale.
Chisturile foarte mari pot uneori s prezinte torsiune,
infarctizare i hemoragie.
Ovariectomia nu trebuie efectuat dect n cazuri de infarcte
ntinse; altfel, chisturile regreseaz dup evacuarea sarcinii.

14

DIAGNOSTIC CLINIC
Sngerare 90%
Contracii uterine 60%
Vrsturi anormale 35%
Anemie feripriv
Uterul crete de multe ori mai repede
dect de obicei.
Uneori ovarele sunt mult mrite
datorit multiplelor chisturi luteinice
Clasic, nu se evideniaz nici o
micare a cordului fetal
Foarte rar pot s existe modificri de
mol incomplet la o placent care
nsoete un ft viu.

Mol hidatiform complet

15

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
HCG aproape ntotdeauna cu
valori peste 500.000
Cel mai fidel diagnostic se
obine cu ecografia, mola avnd
aspecte specifice. Sigurana i
precizia ecografiei o fac metod
de elecie.
Furtun de zpad, nici o
micare fetal
Spaii lichidiene
Chisturi luteinice
Niveluri nalte de Vascular
Endothelial Growth Factor

16

DIAGNOSTIC
n concluzie, semnele clinice pentru diagnostic a unei mole hidatiforme
sunt urmtoarele::
1. Sngerri continue sau intermitente mai evidente de la 12 sptmni, de obicei nu foarte abundente i cu snge mai curnd brun dect
rou.
2. Cretere uterin mai mare dect durata sarcinii n aproape jumtate
din cazuri.
3. Absena unor pri fetale la palpare i a zgomotelor fetale chiar
dac uterul poate fi mrit de volum pn la ombilic sau chiar mai mult.
4. Imagini ecografice caracteristice.
5. Un nivel seric de gonadotrofin corionice mult mai mare dect cel
ateptat pentru durata respectiv a sarcinii.
6. Preeclampsie-eclampsie care apare la 24 sptmni.
7. Hyperemesis gravidarum.

17

COMPLICAII
Complicaiile apar la dou treimi
din femeile cu sarcini molare.
Complicaiile serioase sunt foarte
rare.
Preeclampsia care apare nainte de
24 sptmni ar trebui mcar s
sugereze mola hidatiform sau
modificri molare extensive.
Hyperemesis.
Poate s apar
grea i vrsturi semnificative.
Expulzia spontan are loc cel mai
adesea n jur de 16 sptmni i
rareori se poate prelungi dup 28
sptmni.

Unii factori ai coagulrii pot fi

sczui
Cantiti variabile de trofoblast cu
sau fr strom viloas pot s
prseasc uterul i s intre n
fluxul venos. Volumul poate fi
uneori destul de mare pentru a
determina semne i simptome de
embolism pulmonar acut i chiar s
provoace decesul
Complicaii respiratorii apar la
15% din femeile cu o mol mai
mare dect dimensiunile unei
sarcini de 20 sptmni
Nivelurile plasmatice de tiroxin la
femeile cu sarcin molar sunt de
obicei n mod semnificativ
crescute, dar un hipertiroidism cu
manifestri clinice este foarte rar.

18

PROGNOSTIC
Mortalitatea determinat de mole a fost practic
redus la zero datorit diagnosticului precoce i
tratamentului corespunztor.
n cazul molelor avansate, femeile sunt de obicei
anemice iar sngerrile mai importante.
Infeciile intrauterine pot mri morbiditatea la aceste
cazuri.
Alt problem este posibila progresie ctre o
tumoare trofoblastic gestaional. Acest lucru este
mai posibil pentru molele complete dect pentru
cele pariale.
Unele mole pot regresa spontan.
19

TRATAMENT
Tratamentul molei hidatiforme const n dou etape:
evacuarea imediat a molei i o urmrire ulterioar
pentru a detecta proliferarea trofoblastic persistent
sau modificarea malign.
nainte de evacuare sau de histerectomie trebuie
cutate zonele posibile pentru metastazare. O
radiografie pulmonar este obligatorie. Folosirea
tomografiei computerizate crete ansele de detectare
a bolii metastatice, dar nu a fost instituit ca metod
de rutin i modific n mod esenial prognosticul.
20

Molele sunt evacuate acum cel mai

adesea cnd sunt nc mici
Aspiraia. Evacuarea prin aspiraie
este tratamentul de elecie pentru
mola hidatiform, indiferent de
mrimea uterului.
Trebuie s fie pregtit snge
compatibil.
Se folosete o curet de aspiraie de
plastic i se instituie o perfuzie
intravenoas
cu
40
UI
oxitocin/litru. (dac uterul este mai
mare dect o sarcin de 20 spt)
Dup aspiraie se folosete pentru
control o chiuret mare tioas cu
care se lucreaz atent dar cu
blndee
n caz de hemoragie necontrolat,
se impune laparotomia imediat
Explorarea
ecografic
intraoperatorie poate fi folositoare
pentru a stabili dac este goal
cavitatea uterin

Evacuarea unei
sarcini molare
Inducerea medical a contraci-ilor
cu Oxitocin sau Prosta-glandine
este mai puin folosit ca i
histerotomia de altfel.
Histerectomia
poate fi folosit
dup 40 de ani dac nu mai sunt
dorite sarcini ulterioare
Histerectomia reduce n mod
apreciabil
ansele
de
boal
recurent (dei mai exist nc un
risc de 3,5% pentru prolife-rare
trofoblastic persistent)

21

Chimioterapia profilactic
Rolul chimioterapiei profilactice pentru femeile cu mol
hidatiform este controversat.
Nu exist nici o dovad, cu toate acestea, c astfel de
tratament mbuntete prognosticul pe termen lung.
Majoritatea femeilor sufer o regresie spontan a bolii dup
evacuare
Urmrirea tuturor pacientelor, inclusiv a celor care au
primit chimioterapie, este n mare parte aceeai.
Toxicitatea dat de chimioterapia profilactic poate fi
semnificativ, incluznd moartea.
Tratamentul iniial poate induce rezisten la chimioterapie

22

Indicaiile pentru chimioterapie

profilactic
Criteriile lui Curry (1975)

La cazurile cu risc nalt

Cnd nu este posibil o
urmrire corect

Criterii principale:
- hCG > 100.000 mUI/ml
- uterul mai mare dect vrsta
gestaional
- chisturi luteinice mai mari dect 6 cm

Criterii secundare:
- antecedente de boal trofoblastic
- vrst mai mare de 40 de ani
- nefropatie, coagulopatie, hipertiroidie, embolizare trofoblastic

23

MODALITI
DE URMRIRE
Poate s dureze i 100 de
zile pn cnd nivelurile
serice de hCG revin la
zero dup terminarea
unei sarcini molare.
Primul obiectiv al urmririi este detectarea oricrei posibile suspiciuni
de malignitate.

1.
2.

3.

4.

5.

Prevenirea oricrei sarcini de-a

lungul perioadei de urmrire cel
puin pentru 1 an.
Msurarea nivelului seric de
gonadotrofine la fiecare 2
sptmni. Dozarea la intervale de
o sptmn nu prezint avantaje
evidente.
Nu se instituie nici un tratament
att timp ct nivelurile serice
continu s scad. O cretere sau
un platou persistent necesit
reevaluarea conduitei.
Dup ce se atinge nivelul mimim
de dozare, testul se efectueaz
lunar pentru nc 6 luni i apoi la
dou luni pn la un total de un
an.
Urmrirea poate fi oprit i sarcina
se poate permite dup un an.

24

Reguli de urmrire
Testele trebuie s fie suficient
de sensibile i specifice pentru
a detecta niveluri foarte
sczute.
Nivelurile de gonadotrofine
corionice trebuie s scad
progresiv pn la niveluri
nedetectabile; altfel, trofoblastul persist.
O cretere nseamn o
proliferare trofoblastic care
este cel mai adesea malign.
Suspectarea unei tumori
trofoblastice
persistente
trebuie tratat.

Contraceptivele estro-progestative au fost folosite adesea

pentru a preveni o sarcin
ulterioar i pentru supresia
LH care poate da reacii
ncruciate cu unele teste pentru gonadotrofin corionic.
Se folosesc contraceptive care
conin 50 g sau mai puin de
estrogeni
Se pare c exist un avantaj
de evoluie pentru femeile
care primesc contraceptive
orale.

25

Tratamentul tumorilor trofoblastice

persistente.
Dup evacuarea unei mole hidatiforme, aproximativ 20% dintre
femei vor urma un tratament datorit unei suspiciuni de tumoare
trofoblastic gestaional persistent.
Histerectomie dac: valorile serice de gonadotrofin corionic
se menin n platou sau sunt n cretere, dac nu exist dovezi de
boal n afara uterului i dac uterul nu mai este important
pentru reproducere n viitor
Chimioterapie dac: uterul trebuie pstrat, dac sunt imagini
radiologice de leziuni pulmonare, sau dac exist metastaze
vaginale
Dendat ce activitatea gonadotrofinelor a sczut pn la niveluri
la limita msurrii, tratamentul poate fi oprit n limite de siguran, cu risc minim de recuren

26

TUMORI TROFOBLASTICE
GESTAIONALE
Mola invaziv
Coriocarcinomul
Tumoare trofoblastic a
sitului placentar
Pot apare dup o sarcin
molar sau dup o sarcin
normal, sau se pot dezvolta dup un avort sau
chiar dup o sarcin
ectopic.

Boala trofoblastic
gestaional malign:
- nemetastatic
- metastatic
- cu risc sczut
- cu risc nalt

27

Etiologie
Tumorile trofoblastice gestaionale apar aproape totdeauna
mpreun cu o sarcin sau
urmeaz unei anumite forme de
sarcin.
Foarte rar, coriocarcinomul
poate s apar dintr-un teratom.
Aproximativ jumtate din cazuri
apar dup o mol hidatiform,
25% apar dup un avort i 25%
apar dup o sarcin aparent
normal.
Au fost recent raportate cazuri
dup fertilizare in vitro.
Foarte rar: ntr-o placent a
unei sarcini de altfel aparent
normal.
A fost descris i un caz de
trofoblast malign metastazat la
un ft

Conduita clinic nu este dictat

de rezultatele histologice.
n cele mai multe cazuri de
tumoare trofoblastic gestaional, diagnosticul se pune
prin persistena nivelului
seric
de
gonadotrofine
corionice.
De cele mai multe ori nu exit
nici un fel de esut care s fie
trimis la examenul anatomopatologic.

28

Anatomie
patologic

Aceast form extrem de

malign de tumoare trofoblastic poate fi considerat
un carcinom al epiteliului
corionic
Factorii implicai n transformarea malign a corionului
sunt necunoscui.
Predispoziia
trofoblastului
normal ctre o cretere
invaziv i erodarea vaselor
sanguine este mult exagerat.
Mas cu o cretere rapid
care invadeaz att muchiul
uterin ct i vasele sanguine,
determin
hemoragie
i
necroz.
Tumoarea este rou nchis sau
violacee i friabil.

29

Microscopie
Coloane i planuri de trofoblast
ptrund n muchi i vase,
uneori ntr-un mod plexiform i
alte ori complet dezorganizat, n
asociere cu cheaguri de snge.
Sunt prezente att elemente ale
citotrofoblastului ct i elemente
sinciiale,
dei
poate
s
predomine una din forme.
Este prezent o anaplazie
celular, adesea chiar mar-cat,
dar
valoarea
prognos-tic
pentru gradul de malignitate
este mai redus dect pentru
alte tumori.

Evoluie
Destul de precoce pot aprea
sngerare i infectare n
suprafa.
Masele de esut ngropate n
miometru pot s ias n afar,
aprnd ca ca nite noduli de
culoare nchis, neregulai pe
suprafaa uterului, eventual
cu penetrare n peritoneu.
Metastazele apar de obicei
precoce, pe cale sanguin:
plmni (peste 75 %) i vagin
(aproximativ 50 %)
Alte locuri de metastazare
sunt vulva, rinichi, ficatul,
ovarele, creierul i colonul.
Chisturile luteinice ovariene
sunt prezente n peste o treime
din cazuri.

30

Mola
invaziv
Poate pn la 40% din toate molele
Se dezvolt dintr-o mol complet sau parial
Caracteristicile molei invazive sunt creterea
exagerat a trofoblastului i ptrunderea elemen-telor
trofoblastice n adncimea miometrului
Astfel de mole sunt invazive local, dar de obicei nu au
tendina de a metastaza la distan
Accidente: Perforaie uterin i hemoragie intraperitoneal
Pentru diagnostic: ecografie cu Doppler color i
histeroscopie
31

Tumoarea trofoblastic a sitului

placentar
Foarte rar
Este o tumoare trofoblastic care se dezvolt pe locul
de implantare a placentei dup o sarcin normal sau
dup un avort
Histologic: predomin celulele cu aspect
citotrofoblastic care la colorare imunohistochimic
dezvluie multe celule productoare de prolactin i
mai puine care produc gonadotropin
Nivelul de gonadotrofine poate normal sau crescut
Sngerarea este simptomul principal
32

Tumorile trofoblastice pot s

apar dup o mol hidatiform, un avort, o sarcin
ectopic sau o sarcin
normal
Cel mai adesea, dar nu constant, primul semn este reprezentat de ctre o sngerare
neregulat dup lehuzia imediat asociat cu o subinvoluie uterin
Sngerarea poate fi continu
sau intermitent
Perforaia uterin determinat de cretere poate determina
hemoragie intraperitoneal

Manifestri clinice
Uneori primul semn poate fi o
leziune metastatic: vaginal
sau vulvar
Metastazele pulmonare pot
determina tuse sau sput
hemoptoic
Evoluia coriocarcinomului
este
rapid
progresiv,
moartea survine de obicei n
cteva luni n majoritatea
cazurilor
Cea mai obinuit cauz de
moarte este sngerarea n
diferite locaii

33

Diagnostic
Toate femeile cu mol
hidatiform sunt cu risc
i trebuie s fie urmrite
Orice sngerare neobinuit dup o natere la
termen sau dup un
avort trebuie investigat
prin chiuretaj dar mai
ales
prin
dozarea
gonadotrofinelor corionice

Noduli solitari sau multipli evideniai de ctre o

radiografie pulmonar i
care nu pot fi explicai
altfel, sugereaz posibilitatea unui coriocarcinom.
Niveluri persistente sau n
cretere de gonadotrofine
n absena unei sarcini
CT scan sau RMN pot
evalua creierul, plmnii,
ficatul i pelvisul.
34

Tratament
Tratamentul actual este mult
mai eficient dect cel din
trecut
nainte: histerectomie sau
rezecia metastazelor
n 1956, Li i asociaii au
tratat o femeie cu boal
trofoblastic gestaional cu
metastaze folosind metotrexatul
Unele cazuri, cum ar fi
metastazele cerebrale, rspund la radioterapie

Rata general de vindecare n

ultimii ani pentru tumori
persistente
trofoblastice
gestaionale, incluznd toate
gradele de severitate a fost n
jur de 90%
Pacientele clasificate ca avnd
tumori nemetastazate sau
tumori trofoblastice gestaionale considerate cu pronostic
bun au fost vindecate virtual
100%

35

Treatmentul pentru pacientele cu risc

redus
Vindecarea se obine de obicei dup o
chimioterapie cu un singur agent.
Un astfel de tratament reduce n mod semnificativ toxicitatea.
Methotrexatul poate fi administrat oral sau
sptmnal intramuscular.
O singur de doz de actinomycin D administrat la fiecare 2 sptmni a fost i ea
foarte activ n boala fr metastaze.
36

Treatmentul pentru pacientele cu risc

nalt
Boal care dureaz mai
mult de 4 luni
Niveluri serice de gonadotrofine mai mari dect
40,000 mIU/mL
Metastaze hepatice sau n
creier
Tumoare care apare dup
o sarcin la termen
Chimioterapie fr succes
n antecedente

Chimioterape combinat
Toxicitate crescut
Regimul EMA-CO d rate
de rspuns n aproximativ
90 % din cazuri i o rat de
supravieuire de 80 pn la
100 %
Aceast combinaie folosete etoposide, methotrexate,
actinomycin,
cyclophosphamid,
i
vincristine.

37

Prognostic
Femeile cu boal trofoblastic malign nemetastatic au un
pronostic foarte prost dac se instituie un tratament
chimioterapic cu un singur agent atunci cnd se
diagnosticheaz persistena bolii
Femeile care au avut o boal trofoblastic au un risc crescut
de a contracta o boal trofoblastic la sarcinile ulterioare
Acest risc este de 1,3%
Femeile care au fost tratate chimioterapic nu au un risc
crescut de anomalii la feii care urmeaz
Nici una dintre aceste paciente nu va face cancer endometrial
38