Infectie neonatala cu CMV

Introducere:
- virus ubicuitar, membru al familiei Herpesviridae, varietatea beta
- structura:
 anvelopa cu structuri GP (spikes)
 tegument – regiune proteica amorfa, vizibila la ME
 nucleocapsida – simetrie icosaedrica
 genom ADNds linear, dar care se circularizeaza spontan imediat dupa
decapsidare in nucleii celulelor infectate (replicarea cea mai buna in fibroblaste)
– pe fiecare spira
 regiune lunga (UL)
 regiune scurta (US)
 repetitii inversate – IR (terminale) sau DI (direct interne)
- cel mai mare genom dintre herpes virusuri – dimensiunea elementelor de legatura face
diferenta fata de celelalte varietati de herpesvirusuri
- caracteristici:
 replicare lenta
 latenta prelungita
 replicarea depinde de stadiul mitotic al celulei gazda
 citopatogenicitate redusa

Infectia – transmitere si patogenitate

- in cele mai multe cazuri asimptomatica  ramane latenta toata viata, se poate reactiva
(in conditii de scadere a imunitatii gazdei) – scaderea imunitatii poate fi:
 iatrogen
 secundar altor infectii (ex: HIV)
- poate fi insotita de simptome blande, nespecifice: febra, adenopatie, durere in gat,
oboseala, crepitatii fine la auscultatie pulmonara – dezvoltate la 9-60 zile de la infectia
primara
- transmitere: prin fluide corporale – saliva, sange, urina, lacrimi, sperma, lapte matern
 contact direct
 contact sexual
 alaptare
 transplant/transfuzii
- factori favorizanti:
 grupe de risc (90%)
 varsta ( 36% copii 6-11 ani, 91% adulti 80+)
 etnicitate (71% afro-americani)
 sexul (feminin, mai mult la varsta mai mica, cu risc mare de transmitere sexuala)
 imigranti
 statut socio-economic scazut
 loc de munca (day-care facilities, in contact cu copii)
- grupe de risc:
 pacientii imunocompromisi: HIV, lupus, artrita reumatoida, boala Crohn,
psoriasis
 pacienti post-transplant
 infectie fetusi / NN: anomalii congenitale
 semnificatie clinica:
  se manifesta de obicei ca un sindrom mononucleotic (descris prima oara
la adulti in 1965)
 la pacientii coinfectati cu HIV  SIDA + deces
 Simptome:
 pneumonie: 50% la pacientii post-transplant pulmonar
 hepatita
 gastrita + colita: leziuni mucoase ulcerative tipice
 retinita: cea mai comuna infectie oportunista la pacientii cu SIDA
 nefrita

Infectia congenitala cu CMV:

- transmitere materno-fetala
 Infectia primara cu citomegalovirus apare in aproximativ 2% din sarcini, iar
transmiterea la fat are loc in aproape jumatate dintre cazuri (30-40%)
 !!!imunizarea nu previne reinfectia cu CMV, adica femei care au avut anterior sarcinii
infectie CMV si prezinta IgG sunt susceptibile, dar sansele de transmitere la fat sunt
mai mici
- CMV congenital:
 teratogen, malformatii congenitale severe
 una dintre infectiile TORCH – cea mai comuna infectie virala transmisa bebelusilor (
aproximativ 1 din 150 de nasteri)
 doar 10%din bebelusi prezinta simptome
 risc semnificativ de defecte de dezvoltare la NN: 1 din 5 bebelusi va ramane cu
probleme pe termen lung

Diagnosticul
- SINDROM CLINIC
 crestere intrauterina incetinitadimensiuni mici la varsta de gestatie (50%)
 microcefalie
 icter (67%)
 hepatosplenomegalie
 retard mintal intrauterin
 petechii (71%)
 chorioretinita
 calcifieri periventriculare
- anomalii de laborator: hiperbilirubinemie (81%), trombocitopenie (77%), enzime
hepatice crescute (83%)
- DIAGNOSTIC DE LABORATOR
 dhiar daca pacientul prezinta simptomele de mai sus, pentru confirmarea
diagnosticului si diferentierea de alte infectii congenitale (toxoplasmoza,
rubeola, sifilis, etc) trebuie efectuate teste de laborator
 se recolteaza: urina, saliva, sange, tesuturi - in primele 2-3 sapt de viata (
dupa—poate fi si perinatala)
 izolarea virala
 pe culturi de fibroblaste efect citopatic focal cu celule
gigante=citomegalie, rotunjite, refrigente + incluzii intranucleare ”in ochi
de bufnita”  acest aspect apare destul de rar, dar este criteriu de
diagnostic
 se dezvolta in 3-4 saptamani de la inoculare
  folosim culturi Shell- Vial = lamele individuale care sunt centrifugate la
viteza mica dupa inoculare ( grabirea adsorbtiei) permite evidentierea
prin Imunofluorescenta cu anticorpi monoclonali la 2-4 zile
 diagnostic direct
 Tehnica PCR - foarte sensibila si rapida
 diagnostic serologic
 serologia se bazeaza pe detectia IgM
 s-a dovedit ca testele pentru detectia IgM au specificitate proasta pentru
infectiile primare  multe rezultate fals pozitive (pot fi prezenti la cateva
luni dupa infectie/ positivi si in infectiile reactivate cu CMV)
 se fac teste de aviditate IgG pentru diferentierea unei infectii primare de
una secundara
Prognostic
 simptomatici:

 mortalitate 30%
 sechele neurologice: pierderi auz, retard mintal probleme de vedere
 asimptomatici: 5-15% prezinta sechele neurologice, cel mai adesea pierderi de auz

Tratament
- Ganciclovir – IV
- Valganciclovir – p.o.

Articolul:
1. Prezentare caz:
NOU-NASCUT:

→ baiat
→ admis pentru petesii si trombocitopenie
→ nascut la 39 saptamani
→ Scor Apgar 9
→ rash petesial difuz la nastere, mai ales la nivelul fetei si trunchiului
- Semne vitale la nastere
o temperatura: 36.6 ⁰C
o puls:110 bpm
o frecventa respiratorie: 48 resp/min
o TA 60/40 mmHg
- Examenul fizic:
o sanatos
o trasaturile nu erau dismorfice
o nu prezenta distres respirator
o prezenta numeroase petesii pe fata, trunchi, membre si mai ales la nivelul
capului unde a fost aplicata cupa vacuum-ului
o splina palpabila 2,5-3 cm sub rebordul costal → splenomegalie
o ficat palpabil 3 cm sub rebordul costal → hepatomegalie
o crestere intarziata intrauterina
o NU prezenta limfadenopatii
o fontanela anterioara – deschisa si plata
 o ochii nu prezentau semene de microftalmie, icter, cataracta, retinele nu au fost
examinate
o clavicule intacte, plamanii curati, inima normal, membrele bine perfuzate
o tonusul muscular si reflexele erau normale
- Alte informatii:
 Greutatea 2.29 kg
 Lungime 46 cm
 Circumferinta capului: 33 cm
- Evolutie:
→ pe pacursul mai multor ore, frecventa a fost de 100-100 bpm cu scaderi la 85 bpm
→ saturatia in oxigen scadea ocazional de la >95 la 85
→ Examinarea sangelui :
o eritrocite mari
o numar crescut de eritrocite imature
o celule sub forma de lacrima
→ s-au recoltat:
o LCR
o Sange
o urina
→ s-au administrat ampicilina, tobramicina, aciclovir
→ s-a inceput alaptarea
→ a doua zi saturatia in oxigen varia intre 93 si 98 si pacientul respira normal
MAMA

→ 32 de ani
→ sufera o ruptura premature de membrane cu 16 ore inainte de nastere
→ i-a fost administrata o doza de penicilina inainte de nastere (vacuum asistata)
→ nu a fost niciodata fumatoare
→ nu a consumat alcool in timpul sarcinii
→ Teste serologice prenatale:
o Ag de suprafata al hepatitei B – negativ
o sifilis – negativ
o Ac anti-rubeola – pozitiv
o Ac IgG anti-CMV (63 de unitati arbitrare) - pozitiv
o Ac IgM anti-CMV (1 unitate arbitrara - <0,9 – negativ; >1,1 - pozitiv) => echivoc
→ la 20 de saptamani – s-a observant la ecografie un centru ecogenic la nivelul inimii si
un intestin hiperecogen
→ riscul estimat pentru sindromul Down – 1: 85
→ mama nu a prezentat febra, leziuni genitale sau rash in timpul sarcinii
→ fara antecedente heredocolaterale relevante

2. Diagnostic diferential
Ecografic
1. Focar ecogenic intracardiac (calcificare in muschiul papilar) – intalnit la 5% dintre
fetusii normali => risc dublu de sdr Down
2. Intestin hiperecogen – toxoplasma, CMV, togavirus (rubella), herpes simplex, Down
La nastere: petesii, intarziere in cresterea intrauterina, hepatosplenomegalie,
trombocitopenie, hiperbilirubinemie
Trombocitopenie neonatala:

Categorie Patologie Ddx

Anticorpi antitrombocitari
materni
Anomalii congenitale
Tulburari metabolice
Infectii
Defecte boli genetice ??
 Trombocitopenie
alloimuna
 purpura
trombocitopenica
idiopatica
 lupus eritematos
sistemic
 anticorpi
antitrombocitari indusi
de consumul de droguri
 Leucemie congenitala
 hemangiom marit
(kasabach – merritt sdr)
 trombocitopenie cu
radius absent
Methylmalonicacidemia
Ketotic glycinemia
Isovalericacidemia
Holocarboxylase synthetase
deficiency
 Septicemie bacteriana
 Anemia Fanconi
 sindromul Wiskott-
aldrich
 trisomii 13, 18 sau 21
nu asociaza
hepatosplenomegalie
sau intarzieri de
dezvoltare intrauterina,
mama neaga consumul
de droguri
Nu sunt prezente
defecte structurale
(absenta radiusului),
pancitopenie absenta
(leucemiei)
Manifestari clinice prea
devreme (in prima zi de
viata)
Sepsis infirmat de
tratamentul cu antibiotic
cu spectru larg si de
lipsa de factori de risc
ai mamei (febra
materna,
corioamniotita)
Manifestari clinice prea
devreme (in prima zi de
viata)

Infectii dobandite intrauterin:

1. CMV -cel mai probabil si mai frecvent (petesii)
2. Toxoplasma: leziuni maculo-papulare (nu petesii), corioretinita, incidenta mai scazuta
decat CMV
3. Virusul imunodeficientei umane (HIV): frecvent asimptomatic la nastere, prezinta
deficit de crestere intrauterin, hepatosplenomegalie, pancitopenie, leucoencefalopatie
difuza si debut precoce al pneumoniei cu Pneumocystis Carinii
4. Rubeola congenitala: rash purpuric (nu petesial), incidenta crescuta de cataracta si
boala cardiaca congenitala
5. Sifilis congenital: purpura maculara in prima saptamana de viata, leziuni la nivelul
mucoaselor, osteocondrita
 6. Alti agenti etiologici (virusul herpes simplex, virusul varicelo-zosterian): incidenta
scazuta, lipsa leziunilor tegumentare
Manifestarile clinice, testele de laborator si diagnosticul diferentiat ne indica o infectie
congenitala cu CMV, capatata prin transmitere verticala intrauterina

3. Diagnostic clinic
- studii de imagistica si un test de laborator.
- ecografia craniana:
 efectuată în ziua in care copilul s-a nascut
 o imagine la nivelul celui de-al treilea ventricul - zone chistice în regiunea
matricei germinale la nivelul santului caudotalamic
 intr-o regiune mai posterioară a creierului, la nivelul ventriculului lateral -
multiple focare de ecogenicitate periventriculare, despre care se credea că
reprezintă calcificări
- scanarea tomografică computerizată craniană
 focurile ecogene au fost confirmate ca zone de calcifiere
 multe zone de calcifiere pot fi văzute într-o locație periventriculară
 distribuția acestor leziuni este tipică infecției CMV, care are o predilecție de a
implica celulele care se înmulțesc rapid în matricea germinală
- imagistica prin rezonanță magnetică
 vizibil un model anormal la nivelul girusului (care afectează emisfera dreaptă
mai mult decât stânga)
 in zonele afectate, joncțiunea dintre substanta cenușie și substanta albă este
neregulată
 in regiunile occipitale, sunt de asemenea, evidente pseudochisturi peri-
ventriculare mici
 cerebelul este hipoplastic
 in urma studiilor de imagistica observam: calcificările sunt predominant
periventriculare, pseudochisturile periventriculare și hipoplazia cerebeloasă - toate
acestea sunt aproape patognomonice pentru infecția cu CMV. În plus, au tendința
de a exclude toxoplasmoza, care este asociată cu ventriculi largiti fără malformații
corticale, precum și alte infecții congenitale.
- teste de laborator: de rutina in detectarea CMV – shell vial assay
 o tehnica de imunoflorescenta care detecteaza cresterea timpurie a virusurilor
in aproximativ 24 ore de la inoculare
 in cultura de rutină, infecția cu CMV a fibroblastelor de cultură rezultă într-un
efect caracteristic citopatic
 deși apariția efectului citopatic este un marker sensibil al infecției virale, poate
dura mai multe zile pana sa actioneze, în funcție de titrul viral al specimenului
clinic
 placile de sticlă care poartă celulele cultivate sunt plasate în flacoane care
conțin mediul de cultură
 flacoanele sunt inoculate cu specimen și apoi centrifugate la viteză mică pentru
a facilita adsorbția virala.
 infectia virala este mai apoi detectata prin imunoflorescenta indirecta pentru a
observa Antigenele timpurii in nucleii celulelor cultivate.
 uina acestui pacient era pozitiva in urma acestui test.
- teste serologice:
 Multe teste sunt disponibile pentru diagnosticul infecției cu CMV, dar nu toate
sunt potrivite pentru diagnosticul infecției congenitale
 Detectarea antigeniei CMV este un test sensibil pentru infecția cu CMV la adulții
imunocompromisi, dar nu a fost validată ca un test pentru CMV congenital
  Testele serologice pentru anticorpi IgG și IgM fetali împotriva CMV sunt dificil
de interpretat.
 Tinand cont ca anticorpii IgG sunt transferați pasiv de la mamă la făt, un titru
pozitiv IgG anti-CMV în sângele fetal nu are semnificație.
 Anticorpii IgM anti-CMV nu traversează placenta, iar prezența acestora în
sângele din cordonul ombilical sugerează o infecție congenitală. Cu toate
acestea, sensibilitatea și specificitatea testelor disponibile în prezent pentru
anticorpi IgM nu se potrivesc încă cu cele ale metodelor de cultură virale sau
de analiză a reacției de polimerază-lanț-reacție (PCR) pentru materialul genetic
viral.

Trebuie să se obțină specimene clinice în decurs de două săptămâni de la naștere, pentru a

permite distingerea infecțiilor congenitale și perinatale una de cealaltă.

- Diagnosticul prenatal al infectiei congenitale cu CMV poate fi oferit femeilor la care

seroconversia are loc in timpul nasterii.
- Izolarea virusului sau ADN-ului viral din lichidul amniotic este masura cea mai potrivita
pentru infectia congenitala. Cu toate acestea, un rezultat negativ nu poate exclude
infecția, chiar dacă eșantionul de lichid amniotic este obținut după 20 de săptămâni de
gestație și un rezultat pozitiv nu se corelează neaparat cu infecția simptomatică.
- Un studiu recent sugerează că o încărcătură ridicată de CMV în lichidul amniotic pe
PCR cantitativ este corelată cu infecția simptomatică și astfel poate fi utilă ca un
instrument de prognostic în infecția CMV congenitală.
- studiul placentei:
 placentă mică, singulară
 a cântărit 310 g (sub nivelul pentru 39 de săptămâni de gestație)
 decolorata (maro-verzuie) de pigmentul meconiului.
 cel puțin 50% dintre vilii erau avasculari, cu spații deschise materne vasculare.
 Această constatare reprezintă compromisul vascular de la circulația fetală
(nu maternă) la placentă.
 Diagnosticul diferențial patologic al vililor avasculari include inflamatia cronică
a vililor, fie activă, fie vindecată. Aceasta inflamatie, care se observă în până la
10% din toate placentele examinate histologic, se caracterizează printr-un
infiltrat inflamator matern, tipic mononuclear, în villi. Se consideră că
majoritatea cazurilor se datorează unui factor matern (poate un răspuns imun
la alogrefă fetală). Un număr mic de cazuri se datorează infecției
transplacentare, CMV fiind cel mai frecvent agent.
 Caracteristicile histopatologice ale placentei CMV includ
 inflamatia vililor
 scleroza capilarelor vililor
 trombozele vaselor coriene
 necrozarea vililor
 depunerea hemosiderinei în parenchimul vilos
 celulele roșii fetale imature nucleate în vasele sanguine și
incluziunile virale.
În cazul acestui nou nascut, nu a existat inflamatie cronică activă, niciuna dintre caracteristicile
unei placente cu CMV activ nu a fost prezenta și petele imunohistochimice pentru antigenul
CMV au fost negative.Nou nascutii cu o infecție CMV transplacentară la distanță au adesea
constatări nespecifice ale sclerozei vililor și tromboze corionice vasculare, iar greutatea
placentelor acestora poate fi sub percentila 10. Constatările patologice placentare în acest caz
sunt în concordanță cu o inflamatie a vililor cu CMV care s-a dezvoltat cu cel puțin două
săptămâni înainte de naștere și posibil chiar mai devreme și care s-a cicatrizat, lăsând vilii
sclerotici avasculari.
4. Management si concluzii
Cazul clinic care este dezbatut, reprezinta doar 10% din infectiile cu CMV la nou-nascuti, care
prezinta simptome clinice inca din perioada neonatala.
Severitatea infectiei cu CMV este in concordanta cu perioada in care fatul vine in contact cu
acesta: daca fatul este atacat in primul trimestru, consecintele patologice sunt foarte severe,
pe cand la fatul care intalneste acest virus in ultimul trimestru, exista probabilitatea sa se nasca
sanatos.
Gama clinica de semne si simptome include: nastere prematura, microcefalie, icter,
hepatosplenomegalie, trombocitopenie si hepatita moderata.
Acest virus ia sansa de supravieturire a unui nou-nascut din 5 (1/5), iar cei care nu sunt afectati
de aceasta rata a mortalitatii, vor fi afectati de impedimente neurologice, respectiv 60% vor
suferi de deficite de auz neurosenzoriale, 70% de: microcefalie, convulsii, deficite motorii sau
deficite cognitive, iar in ultim rand 90% vor fi afectati de deficite senzoriale sau cognitive.
Cu toate ca primul contact cu CMV se petrece la nivelul uterului, din cauza replicarii virale,
nou-nascutul ramane inca vulnerabil si in perioada post-partum, dpdv al SNC care este intr-o
continua dezvoltare in aceasta perioada.
S-a dovedit ca administrarea unor antivirale post-partum poate reduce complicatiile, acest
antiviral este ganciclovir. Nou-nascutii care au primit acest medicament intravenos, timp de 6
saptamani, prezentau un auz mai bun si hepatita in curs de degenerare.
Dupa ce diagnosticul a fost stabilit, evaluarea ulterioara a evidentiat prezenta unei corioretinite
(inflam coroidei si a retinei) usoare si pierderea accentuata a auzului cu urechea stanga,
ambele ascoiate infectiei cu CMV. Tratamentul cu ganciclovir a necesitat instalarea unui
cateter central venos si recoltarea de 2 ori pe saptamana de sange pentru analiza, din moment
ce acest compus (ganciclovirul) are actiune toxica asupra maduvei hematogene si, deci, poate
cauza anemii sau neutropenii. Post-natal, infectiile cu CMV sunt relativ obisnuite si nu sunt
asociate cu probelme majore in pesoanle imunocompetente.
Nou nascutii infectati cu CMV pot fi impartiti in 3 grupuri, in functie de prognosticul acestora:

 95% din cei ce manifesta afectari evidente ale SNC (microcefalie, calcificare cerebrala
sau corioretinita) au sechele majore de dezvoltare neurologica.
 Cei care prezinta doar manifestari sistemice (icter, petesii sau hepatosplenomegalie)
prezinta risc dar au un prognostic mai bun fata de cei din prima categorie
 Cei care nu au nici manifestari sistemice si nici neurologice au cel mai bun prognostic,
desi, chiar si cei care nu au manifestari evidente prezinta un risc de a dezvolta anumite
afectiuni: incetinire a dezvoltarii, microcefalie, deficite motorii si (cel mai des) pierderea
auzului, ce poate deveni aparenta mai tarziu.

Microcefalia reprezinta cel mai specific indicator pentru retardul mintal si handicapul motor
major. Gradul de microcefalie, asociat cu modificari pe CT rezulta 3 grupe de prognostic:

 Microcefalie asociata cu modificari pe CT reprezinta cel mai nefavorabil prognostic (

scor IQ<50, deficit motor major in 75% din cazuri)
 O circumferinta normala a extremitatii cefalice si CT normal reprezinta cel mai bun
prognostic (IQ>90, fara deficit motor major)
 O circumferinta normala dar modificari vizibile CT duc la un prognostic intermediar
(IQ=70-80, deficit motor major in 37% din cazuri)
 Cazul de fata face parte din a treia grupa de prognostic. Nou-nascutul, cel mai recent in
varsta de 14 saptamani, prezenta o circumferinta acapului proportionala cu dezvoltarea
restului corpului. Este alert d.p.d.v vizual, sociabil cu un zambet bun. Se observa hipertonie
manifestata prin inclestarea pumnilor si hiperextensie a spatelui. Pierderea auzului pe partea
stanga este inca prezenta dar examenul oftalmologic este normal.
Studiile imagistice releva o polimicrogirie din care se poate deduce ca injuria majora a
creierului fetal a avut loc in sapt 20-25 intrauterin.
O problema uzuala este imposibilitatea detectarii infectiei la femeile gravide, datorita
faptului ca majoritatea infectiilor cu CMV sunt silentioase. Din pacate, nu este, inca, clar un
trataemnt prenatal pentru aceasta infectie. Datorita prezentei simultante a Ac IgM si IgG ca
raspuns la infectie, exista posibilitatea ca infectia sa fi fost dobandita in stagiile incipente ale
sarcinii.