GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

LP 2. SCREENING SI DIAGNOSTIC PRENATAL ÎN BOLILE GENETICE

Tehnici non-invazive

Ecografia fetală. Ecografia fetală, prin lipsa de risc pentru produsul de concepţie, prin accesibilitatea şi
rapiditatea ei, prin acurateţea şi gradul de performanţă, poate fi efectuată de rutină la toate femeile gravide.
Metoda este foarte utilă pentru evaluarea morfologiei şi creşterii fătului şi evident şi a defectelor de dezvoltare,
dacă este efectuată în perioada optimă şi de către un personal medical cu înaltă competenţă. Astfel, dacă în
trimestrul I de sarcină, metoda permite stabilirea vârstei sarcinii şi a viabilităţii produsului de concepţie, în
trimestrul II, pe lângă diagnosticul gemelarităţii si determinarea poziţiei placentei, permite screening-ul
anomaliilor structurale fetale, iar în trimestrul III, ecografia este utilă pentru evidentierea anomalilor de volum
ale lichidului amniotic şi evaluarea biometrică a fătului. Examinarea ecografică de rutină (nivelul I), este utilă
în evaluarea viabilităţii şi dezvoltării produsului de concepţie, dar şi în detectarea anomaliilor fetale grosiere.
Examinarea ecografică detaliată (nivelul II), permite determinarea anomaliilor congenitale majore cu o rată de
40-60%, dacă este efectuată în săptămânile 16-20 de sarcină.

Analiza ADN fetal liber circulant în sângele matern (NIPT sau NIPS). În serul matern regăsim ADN fetal
liber circulant într-o cantitate mai mare (25 de copii/ml ser) comparativ cu numărul celulelor fetale (o
celulă/ml). Izolarea ADN-ului fetal se poate realiza începând cu săptămâna 9-10 de sarcină, iar cantitatea va
creşte pe parcursul sarcinii. Astăzi studiul ADN fetal liber circulant în sângele matern este realizat în unele
laboratoare de diagnostic pentru identificarea sexului fetal şi diagnosticul incompatibilităţii feto-materne în
sistem Rh. Incepând cu anul 2013 se poate realiza screeningul pentru trisomia 21, 13 și 18 analizând ADN-ul
fetal liber circulant din sângele matern.

Screening seric matern. Evaluarea markerilor serici constă în dozarea biochimică a nivelului plasmatic al
unor substanţe produse de ţesuturile fetale la femeile însărcinate, ce se poate efectua între săptămânile 16-18
(triplu test) de sarcină. Este vorba de o metodă de depistare a sarcinilor cu risc şi nu de un diagnostic direct al
bolilor cromosomiale. În practică se dozează ß-HCG (gonadotrofina corionică umană), AFP (alfa-
fetoproteina) şi estriolul liber (uE3). Rezultatul va ţine seama şi de alţi parametri materni ce intervin în
calcularea riscului pentru trisomia 21 (vârsta maternă, greutate, tabagismul, diabetul, etc). Rezultatele sunt
exprimate sub forma unei evaluări a riscului şi cariotipul fetal este propus dacă riscul pentru trisomie 21
depăşeşte 1/250.

1
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Figura 1. NIPT (Non-invasive prenatal screening test)

Tabel 1. Clasificarea şi utilitatea tehnicilor de screening/diagnostic prenatal

Tipul Aplicabilitate
Utilitate
tehnicilor (trimestru de sarcina)
Ecografia fetală, Anomalii congenitale
I, II, III
RX, RMN Displazii scheletice
Anomalii cromosomiale
Noninvazive Analiza ADN fetal liber Diagnosticul sexului fetal
I, II, III
circulant în sângele matern Diagnosticul incompatibilităţii feto-materne în
sistem Rh
Anomalii cromosomiale
Screening seric matern I, II
Anomalii congenitale
Defecte de tub neural (determinarea AFP)
Anomalii cromosomiale
Amniocenteza II, III
Invazive Boli metabolice (analize enzimatice)
Boli moleculare (analiza ADN)
Anomalii cromosomiale
Biopsia de vilozităţi coriale I
Boli moleculare (analiza ADN)

2
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Tehnici invazive

Amniocenteza. Tehnica se poate efectua precoce în săptămânile 12-14 de sarcină sau clasic în săptămâna 16
de sarcină. Ea este precedată de consult genetic, care este făcut de medicul genetician. Acest consult include
şi discuţii despre indicaţiile amniocentezei, descrierea procedurii, riscurile şi complicaţiile ei.
Amniocenteza clasică este precedată de determinarea grupei de sânge şi a Rh-ului mamei precum şi de o
examinare ecografică complexă, care să permită punerea în evidenţă a numărului fetuşilor, să măsoare
diametrul biparietal, lungimea femurului, circumferinţa capului şi abdomenului, să vizualizeze extremităţile,
rinichii, inima şi anatomia intracraniană, să localizeze placenta. Prelevarea lichidului amniotic se face
transabdominal cu ajutorul unui ac fin, sub ghidaj ecografic. Se extrag 15-20 ml lichid amniotic, din care se
vor putea face teste biochimice, examinări citogenetice sau se vor putea folosi tehnici de genetică moleculară.
Riscurile amniocentezei constau în avort spontan (în 0,5% dintre cazuri), sângerare la locul puncţiei, infecţii.

Figura 2. Amniocenteza - procedura

3
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Biopsia de vilozităţi coriale. Ea se efectuează în săptămânile 10-12 ale sarcinii prin aspirare cu cateter
transcervical, cu ac transabdominal sau transvaginal. La fel ca şi pentru amniocenteză înaintea procedurii se
face o examinare ecografică amanunţită. Prelevarea tesutului biologic constă în recoltarea unui fragment de
trofoblast de origine fetală prin aspirare sau biopsie ghidată ecografic în săptămânile 10-12 de amenoree.
Ţesutul fetal obţinut după înlăturarea caducăi maternale poate fi utilizat pentru teste citogenetice sau pentru
diagnosticul bolilor moleculare utilizând tehnici de genetică moleculară. Dezavantajele sunt acurateţea
diagnostică inferioară în cazul diagnosticului citogenetic (risc de contaminare cu celule materne), riscul
malformativ (anomalii ale membrelor), riscul abortiv (1-2% dintre cazuri), riscul hemoragic sau infecţios.

Figura 3. Biopsia de vilozitati coriale - procedura

DIAGNOSTICUL CITOGENETIC

Anomaliile cromosomiale sunt foarte frecvente la specia umană (mai mult de 50% dintre produşii de
concepţie; 0,6% dintre nou-născuţi). Ele sunt responsabile de un număr important de boli din patologia umană.
O parte dintre aceste boli sunt determinate sau condiţionate prenatal (avorturi spontane, malformaţii
congenitale, retard mental), iar altele postnatal (infertilitate masculină şi feminină). Efectuarea cariotipului
reprezintă o investigaţie genetică esenţială, în anumite situaţii bine determinate, care trebuie bine cunoscute
de către orice medic, indiferent de specialitate.

4
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Indicațiile analizei citogenetice în perioada prenatală

Analiza citogenetică în perioada prenatală presupune obţinerea de celule fetale. În practica medicală de azi,
majoritatea tehnicilor de prelevare a acestor celule sunt invazive şi presupun anumite riscuri pentru produsul
de concepţie şi pentru pacienta însărcinată. Totuşi, în anumite situaţii, beneficiile analizei citogenetice în
perioada prenatală se situează deasupra riscurilor presupuse de aceste manevre invazive. Din acest motiv,
trebuie cunoscute exact situaţiile în care se indică analiza citogenetică în perioada prenatală.

Vârsta mamei peste 35 de ani în momentul prelevării probei. Accidentele de nondisjuncţie cromosomială
în cursul meiozei feminine cresc odată cu vârsta maternă. De aceea, la toate femeile trecute de 35 de ani este
indicată amniocenteza sau biopsia de vilozitatăți coriale pentru identificarea modificărilor citogenetice fetale.
Din păcate, cu toate acestea, numai 25% din feţii cu anomalii cromosomiale vor putea fi identificaţi înainte de
naştere întrucât sarcinile la femeile tinere nu sunt luate în screening. O importanţă majoră o are punerea la
punct a screeningului biochimic din serul matern chiar şi la femeile tinere care ”scapă” analizei genetice.

Tabel 2. Riscul pentru trisomie 21 în funcţie de vârsta mamei

Vârsta maternă Riscul la naştere Riscul în al 2-lea trimestru

20 ani 1/1.500 1/1.200
30 ani 1/900 1/750
38 ani 1/180 1/150
40 ani 1/110 1/90
45 ani 1/30 1/23

Antecedente de boli cromosomiale în familie. Când un cuplu a avut un copil cu o aberaţie cromosomială,
riscul de recidivă pentru următoarea sarcină se situează în jur de 1%. Aceasta justifică efectuarea unui cariotip
prin amniocenteză sau puncţie de trofoblast pentru supravegherea sarcinii ulterioare. Acest risc se referă doar
la părinţii copilului afectat şi nu priveşte rudele mai îndepărtate ale familiei. Când o femeie este însărcinată şi
a avut în antecedente un copil cu sindrom Down, este foarte important de ştiut defectul cromosomial al
copilului. Studii recente utilizând tehnologia ADN-ului recombinat arată că doar în 5% din cazuri,
cromosomul 21 suplimentar are origine paternă.

Existenţa unei anomalii cromosomiale parentale. Prezenţa la unul din membrii unui cuplu a unei
translocaţii reciproce echilibrate sau a unei translocaţii robertsoniene creşte considerabil riscul de a avea un
copil malformat datorită apariţiei unei anomalii cromosomiale dezechilibrate. Translocaţia echilibrată la unul
dintre părinţi poate fi descoperită în următoarele situaţii:
5
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

- la naşterea unui copil cu fenotip anormal;

- după mai multe avorturi spontane în repetiţie sau moarte fetală tardivă;
- în caz de infertilitate sau sterilitate.

Diagnosticul de sex în cazul bolilor transmise prin cromosomul X. Determinarea sexului fătului este
absolut necesară pentru efectuarea testelor de genetică moleculară în cadrul afecţiunilor transmise prin
cromosomul X. De exemplu, pentru diagnosticul prenatal al miopatiei Duchenne, studiul ADN-ului se
realizează doar dacă sexul copilului este masculin (XY).

Descoperirea unei anomalii morfologice în urma unui examen ecografic. Produşii de concepţie purtători
ai unei anomalii cromosomiale au adesea anomalii morfologice depistabile ecografic. Două ecografii sunt mai
importante pentru depistarea semnelor de alarmă: cea efectuată în săptămâna 12 şi cea în săptămâna 22.
Semnul cel mai evocator prezent în săptămâna 12 este grosimea anormala a cefei fetale. Semnele de alarma
întâlnite în cursul ecografiei morfologice la 22 de săptămâni de amenoree sunt numeroase (malformaţiile unor
organe, retardul de creştere intrauterin, anomalii ale cantităţii lichidului amniotic, etc). Aceste semne sunt
evocatoare pentru prezenţa unei anomalii cromosomiale dacă sunt asociate între ele. O anomalie cromosomială
este găsită în 10-20% dintre sarcinile la care s-au evidenţiat semne de alarmă ecografic.

Valori anormale ale markerilor serici materni. Evaluarea markerilor serici constă în dozarea biochimică a
nivelului plasmatic al unor substanţe produse de ţesuturile fetale la femeile însărcinate, ce se poate efectua
între săptămânile 10-12 (dublu test) şi săptămânile 16-18 (triplu test) de sarcină. Este vorba de o metodă de
depistare a sarcinilor cu risc şi nu de un diagnostic direct al bolilor cromosomiale. În practică se dozează ß-
HCG (gonadotrofina corionică umană), PAPP-A (proteina plasmatică asociată sarcinii), AFP (alfa-
fetoproteina) şi estriolul liber (uE3). Rezultatul va ţine seama şi de alţi parametri materni ce intervin în
calcularea riscului pentru trisomia 21 (vârsta maternă, greutate, tabagismul, diabetul, etc). Rezultatele sunt
exprimate sub forma unei evaluări a riscului şi cariotipul fetal este propus dacă riscul pentru trisomie 21
depăşeşte 1/250.

Reproducerea umană asistată. S-a constatat că produşii de concepţie obţinuţi prin tehnici de reproducere
asistată au cu mai mare probabilitate o formulă cromosomială anormală, aceasta datorându-se probabil
factorilor externi care au acţionat asupra gameţilor utilizaţi pentru obţinerea acestor sarcini; sursa acestor
gameţi depinde de tipul de tehnică de reproducere asistată pentru care se optează. Din acest motiv, se indică
analiza citogenetică prenatală în cazul tuturor sarcinilor obţinute prin tehnici de reproducere asistată.

6
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

La cerere. Câteodată, înşişi părinţii cer efectuarea analizei citogenetice prenatale, fără a exista nici una din
indicaţiile prezentate mai sus. În aceste cazuri, trebuie explicate foarte clar riscurile manoperelor invazive de
obţinere a celulelor fetale, riscuri care s-ar putea să depăşească beneficiile potenţiale ale analizei citogenetice,
mai ales în absenţa vreunei indicaţii precise.

Indicaţiile analizei citogenetice în perioada postnatală

Situaţiile în care se indică analiza citogenetică în perioada postnatală sunt numeroase şi variate. De obicei,
aceasta presupune obţinerea de limfocite din sângele periferic, sau mai rar, în funcţie de caz, din alte ţesuturi.
Analiza citogenetică în perioada postnatală se adresează de obicei detecţiei unor anomalii cromosomiale
constituţionale, dar şi a unor anomalii cromosomiale dobândite, cum se întâmplă în cancere, de exemplu. În
continuare sunt prezentate cele mai importante indicaţii ale efectuării analizei citogenetice în perioada
postnatală:

Sindroamele plurimalformative. Sindroamele plurimalformative (trei sau mai multe malformaţii), cu sau
fără retard mental. Efectuarea cariotipului este indicată şi în cazul în care diagnosticul clinic este cert (de
exemplu, sindromul Down), în vederea determinării tipului de anomalie cromosomială.

Retardul mental de cauză necunoscută. Câteodată, retardul mental, asociat sau nu altor modificări fenotipice,
face parte din spectrul manifestărilor unor anomalii cromosomiale, detectabile prin analiza citogenetică.

Stările de intersexualitate pentru stabilirea sexului genetic sau evidenţierea unor anomalii ale cromosomilor
sexuali.

Sterilitatea primară de cuplu, de cauză nedeterminată sau la bărbaţii cu spermogramă anormală. Sterilitatea
primară de cuplu frecvent are printre cauze prezenţa unei anomalii cromosomiale (echilibrate sau
neechilibrate) la unul din genitori. De aceea, analiza citogenetică face parte din bilanţul obligatoriu al ambilor
parteneri ai unui cuplu cu sterilitate primară.

Cuplurile cu avorturi spontane repetate şi/sau copii născuţi morţi cu sau fără malformaţii. Cariotipul
este indicat şi la produşii de concepţie avortaţi sau la nou-născutii decedaţi. Anomaliile cromosomiale
structurale echilibrate, de exemplu, prezente la unul din genitori, pot duce la avort spontan recurent şi/sau copii
născuţi morţi cu sau fără malformaţii asociate. Aceste anomalii structurale pot fi detectate prin analiza
citogenetică.

7
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

La ambii părinţi ai unui copil cu anomalii structurale neechilibrate, identificate citogenetic, pentru
depistarea unei anomalii echilibrate la aceştia. Anomaliile structurale echilibrate, nu se asociază de obicei
cu modificări fenotipice. Totuşi, cunoscând modul particular de formare a complexelor sinaptonemale între
cromosomii implicaţi în asemenea anomalii structurale, putem trage concluzia că există posibilitatea formării
unor gameţi anormali, care, după fecundare, vor duce la apariţia unor produşi de concepţie cu o anomalie
structurală neechilibrată. Descoperirea unei anomalii cromosomiale structurale la unul din genitori, va avea
desigur importanţă şi în acordarea unui sfat genetic corect.

Retardul statural. Frecvent anomaliile cromosomiale se asociază cu un retard statural, care nu poate fi pus
pe seama altor cauze. Retardul statural, la fetiţe de exemplu, trebuie să ridice suspiciunea monosomiei X.

Tulburările de diferenţiere sexuală atât la băieţi cât şi la fete (lipsa de dezvoltare a caracterelor sexuale
secundare, amenoreea primară, pubertatea întârziată).

Unele forme de cancer, cum ar fi hemopatiile maligne pentru diagnostic pozitiv, monitorizarea bolnavului,
evaluarea prognosticului şi eficienţei tratamentului. Cancerele sunt în esenţă boli genetice somatice, care se
caracterizează printr-o mulţime de mutaţii cromosomiale şi/sau monogenice. Mai mult decât atât, fiecare tip
de cancer şi uneori chiar fiecare subtip, se caracterizează prin setul său particular de anomalii cromosomiale
şi/sau monogenice.

Expuneri profesionale la radiaţii sau substanţe chimice pentru evidenţierea unor anomalii cromosomiale
dobândite. Radiaţiile şi unele substanţe chimice pot reprezenta factori mutageni care să inducă apariţia unor
anomalii cromosomiale, evidenţiabile prin analiza citogenetică.

8
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Sindromul Down
Sindromul Down este cea mai frecventă și cea mai bine cunoscută boală cromosomială.
Incidența trisomiei 21 este mare, fiind estimată la 1:650-1:800 nou-născuți vii. Frecvența reală a embrionilor
cu trisomie 21 este în realitate mult mai mare (1:200), dar circa 3/4 sunt eliminați ca avorturi spontane.
Sindromul Down este consecința trisomiei 21.
Se pare că vârsta maternă înaintată este singurul determinant evident al non-disjuncției cromosomiale care stă
la originea afecțiunii, dar numai 1/4 din cazurile de sindrom Down au fost concepuți de mame cu vârsta de
peste 35 de ani.
Fenotipul diferă în funcție de vârsta la care este examinat pacientul. De obicei diagnosticul clinic este ușor
datorită dismorfiilor evocatoare din perioada neonatală a căror asociere realizează următorul aspect fenotipic
caracteristic:
• nou născut cu greutate mică
• hipotonie musculară, hiperelaxitate articulară şi hiporeflexie nervoasă
• brahicefalie
• profilul facial plat datorită hipoplaziei oaselor proprii ale nasului
• fante palpebrale orientate oblic, în sus şi în afară
• epicantus
• urechi jos inserate, mici, rotunde şi displazice
• gât scurt si gros
• microstomie cu protruzie linguală
• mâini scurte și late cu brahidactilie
• clinodactilia a degetului V de la mână
• un singur pliu de flexie palmară (pliu simian)
• malformaţii congenitale cardiovasculare la circa 40-50% din cazuri
• anomalii digestive
• surditate
• retard mental ce poate varia de la mediu la sever (nivel maxim de cunoștințe al unui copil de 6-8 ani)
• dezvoltare pubertară întârziată, incompletă
• sterilitate
Chiar dacă examenul clinic este relevant și diagnosticul clinic al sindromului Down este ușor de formulat,
diagnosticul etiologic necesită efectuarea analizei cromosomiale care este foarte importantă, deorece poate
evalua riscul de recurență pentru sarcinile viitoare.

9
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Depistarea prenatală a sindromului Down poate fi efectuată prin utilizarea unor metode de screening biochimic
și ecografic, urmate de confirmarea cazurilor suspecte prin efectuarea cariotipului. Metodele de screening,
deși nu reprezintă un test de diagnostic, permit o triere a cazurilor cu risc genetic crescut, iar analiza
cromosomială permite efectuarea diagnosticului etiologic.
a. Metode de screening biochimic
• triplul test (trimestrul II de sarcină), determină concentrația serică a alfa-fetoproteinei (AFP), a
gonadotrofinei corionice umane (β-hCG) și a estriolului neconjugat (uE3), fiind sugestiv atunci când se
identifică o concentrație scăzută a AFP și uE3 și un nivel crescut al β-hCG
b. Metode de screening ecografic
• ecografia fetală de trimestru I, efectuată între săptămânile 11-14 de sarcină poate evidenția edemul nucal
(edemul cefei), principalul semn ecografic de alarmă care ridică suspiciunea de trisomie 21
• ecografia morfologică fetală, efectuată în trimestrul II de sarcină poate identifica un femur sau humerus
scurt pentru vârsta gestațională corespunzătoare, os nazal absent sau slab dezvoltat, etc
c. Metode de screening genetic - analiza ADN-ului fetal din sangele matern se poate efectua încă din
săptămâna 9 de sarcină și permite selecționarea sarcinilor cu risc
d. Diagnosticul etiologic necesită efectuarea analizei cromosomiale pe celule fetale, la gravidele cu risc
genetic, precum și la femeile cu vârsta de peste 35 de ani, iar prelevarea probelor se poate face prin una din
următoarele metode:
• biopsia de vilozități coriale - metodă invazivă, efectuată între săptămânile 9-12 de sarcină, mai rar
utilizată datorită riscului de avort spontan (1-2%), care permite analiza celulelor din vilozitățile coriale
• amniocenteza - metodă invazivă, efectuată între săptămânile 14-16 de sarcină, mai frecvent utilizată
datorită riscului mai redus de avort spontan (0,5-1%), care permite analiza celulelor epiteliale fetale
Deoarece incidența sindromului Down este relativ mare, se recomandă acordarea sfatului genetic tuturor
femeilor însărcinate cu vârsta concepțională de peste 35 ani, celor care prezintă anomalii ale testelor de
screening biochimic sau ecografic (rezultate ce indică un risc genetic crescut) sau care au avut avorturi
spontane în antecedente, precum și familiilor cu un istoric pozitiv pentru sindromul Down sau alte anomalii
cromosomiale.

Sindromul Turner
Sindromul Turner este caracterizat prin prezența trǎsǎturilor fizice caracteristice la o persoanǎ de sex feminin
și absența parțialǎ sau completǎ a celui de-al doilea cromosom sexual.
Sindromul Turner este observat la 1:2.500 nou-nǎscuți de sex feminin.

10
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Monosomia X este singura monosomie viabilǎ. Pe brațele cromosomului X existǎ gene implicate ȋn
dezvoltarea somaticǎ armonioasǎ, ȋn special pe brațul scurt (p) și gene care asigurǎ diferențierea gonadei
feminine, localizate preponderent pe brațul lung (q).
Studii recente au evidențiat anumite corelații ȋntre haploinsuficiența unor gene de pe X (care scapǎ inactivǎrii
celui de-al doilea cromosom X) și fenotipul sindromului Turner.
Astfel, absenţa braţului scurt al cromosomului X şi consecutiv a unor gene de pe acest braţ determină
hipostaturǎ şi diverse malformaţii congenitale, iar deleţia braţului lung al cromosomului X produce disfuncţia
gonadică.
Trǎsǎturile caracteristice sindromului Turner sunt:
• retardul de dezvoltare somaticǎ
• amenoreea primarǎ
• dismorfismul cranio-facial
• sindromul malformativ
Acestea sunt prezente ȋn grade variabile la pacientele cu sindrom Turner, uneori este prezentǎ doar hipostatura,
alteori existǎ un tablou clinic complet constituit.
S-au descris 3 fenotipuri, fiecare fiind specific unei etape cronologice.
A. Fenotipul fetal - observat ecografic sau la examinarea feților cu formulǎ cromosomialǎ 45,X eliminați prin
avort spontan (3% din produșii de concepție de sex feminin au monosomie X ➔ avorturi ȋn primul trimestru
– doar 1% din produșii de concepție 45,X ajung la termen).
S-au observat:
a) modificǎri hidropice cu aspect chistic, predominant la nivelul regiunii cervicale - higroma chistică
b) edeme importante ale mâinilor și picioarelor, uneori edem generalizat - hidrops fetal (de obicei, letal)
c) malformații diverse
B. Fenotipul neonatal (infantil) se caracterizează prin:
a) dismorfism cranio-facial (pterygium colli), limfedem la nivelul mâinilor și picioarelor
b) retard statural și ponderal
c) malformații, adesea cardiace (coarctație de aortǎ) sau osoase (torace “ȋn platoșǎ”)
C. Fenotipul juvenil - tabloul clinic este complet constituit, obervându-se dismorfismul cranio-facial, retardul
de dezvoltare, amenoreea primară și sindromul malformativ.
a) Dismorfismul cranio-facial este dat de: faciesul triunghiular, orientarea antimongoloidǎ a fantelor
palpebrale, epicantus, hipertelorism, microretrognatism, palat ogival, gât scurt, pterygium colli, implantarea
joasǎ a pǎrului pe ceafǎ, “ȋn trident”.
b) Retardul de dezvoltare poate fi:
• statural, ȋnǎlțimea finalǎ fiind mult sub valorile medii (122-147 cm)
11
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

• al caracterelor sexuale secundare (organe genitale externe de aspect infantil, pubarhǎ redusǎ/absentă,
telarhǎ absentǎ)
• intelectual, cu dificultǎți ȋn ȋnsușirea științelor exacte, ȋn orientarea spațialǎ, dar cu coeficient de inteligențǎ
ȋn limitele normalului, totuși cu o medie a IQ mai scǎzutǎ decât IQ mediu la fetele normale
c) Amenoreea primarǎ este simptomul cel mai alarmant, fiind motivul cel mai frecvent pentru care pacientele
se prezintǎ la medic. Pacientele cu sindrom Turner sunt de regulǎ sterile, prezentând ovare disgenetice
(bandelete fibroase).
d) Sindromul malformativ este reprezentat de: malformații cardiace (mai frecvent coarctația de aortǎ,
bicuspidia aorticǎ), renale (rinichi “ȋn potcoavǎ”), osoase (gât scurt, torace larg “ȋn platoșǎ”, cubitus valgus
etc), neurologice, vasculare.
Sugestive pentru sindromul Turner ȋn perioada prenatalǎ sunt semnele ecografice de alarmǎ, cum ar fi higroma
chistică și hidropsul fetal. Aceste modificǎri impun efectuarea cariotipului fie prin analiza celulelor
vilozitǎților coriale, ȋn primul trimestru, fie prin analiza amniocitelor, ȋn al doilea trimestru de sarcinǎ. De
asemenea, existǎ cazuri de monosomie X depistate ȋntâmplǎtor datoritǎ diagnosticului prenatal efectuat pentru
alte cauze (de exemplu, vârsta maternǎ avansatǎ).
Riscul de recurențǎ al sindromului Turner este ușor crescut fațǎ de riscul existent ȋn populația generalǎ.
Diagnosticul de sindrom Turner ȋn perioada prenatalǎ ridicǎ probleme etice majore privind ȋntreruperea
sarcinii, deoarece o pacientǎ cu acest diagnostic, ȋn lipsa malformațiilor severe, are o calitate a vieții foarte
apropiatǎ de normal, datoritǎ posibilitǎților terapeutice din ziua de azi, care pot ameliora simptomatologia, ȋn
sensul creșterii și fertilitǎții. Doar ȋn condițiile depistǎrii unor anomalii congenitale grave, neviabile, este
indicatǎ ȋntreruperea sarcinii.
Tratamentul, disponibil la momentul actual, urmǎrește ȋmbunǎtǎțirea calitǎții vieții pacientelor cu sindrom
Turner, țintind urmǎtoarele obiective:
• ameliorarea creșterii staturale prin terapie cu hormon somatotrop (STH)
• apariția caracterelor sexuale secundare (terapie estrogenicǎ) cu instalarea menarhǎi și menținerea
ritmicitǎții menstrelor (terapie estro-progestativǎ)
• tratamentul malformaţiilor asociate

Sindromul Klinefelter
Sindromul Klinefelter este definit prin prezența unui cromosom X suplimentar (sau mai mulți) la cariotipul
masculin normal 46,XY.
Sindromul Klinefelter este ȋntâlnit la 1:1.000 nou-nǎscuți de sex masculin. Peste 90% din cazuri nu sunt
diagnosticate. Frecvența este mai mare ȋn rândul pacienţilor cu retard mintal (> 1%) și al bărbaţilor adulţi
sterili (> 3%).
12
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Etiologia sindromului Klinefelter este datorată prezenţei unui excedent de cromosomi X, la un zigot ce are cel
puţin un gonosom Y.
Existǎ unele particularitǎți ale fenotipului ȋn funcție de vârsta pacientului ȋn raport cu pubertatea. Înainte de
pubertate, tabloul clinic include trei categorii importante de simptome:
• anomalii de dezvoltare ale organelor genitale externe (esențial: hipoplazia testicularǎ dar și criptorhidie
bilateralǎ, hipospadias)
• staturǎ ȋnaltǎ cu aspect eunucoid
• retardul mental (IQ = 50-85)
Pacientul poate prezenta: dismorfism cranio-facial, sindrom malformativ. Diagnosticul este foarte rar stabilit
la aceastǎ vârstǎ.
Dupǎ pubertate, sindromul Klinefelter este mai frecvent diagnosticat. Semnul constant şi distinctiv,
hipogonadismul, este datorat atrofiei testiculare (disgeneziei tubilor seminiferi). Azoospermia conduce la
sterilitate ȋn 100% din cazuri. Ginecomastia este prezentǎ la 30% din pacienți. Caracterele sexuale secundare
sunt slab exprimate (barbǎ rarǎ, pilozitate pubianǎ de tip feminin, voce cu timbru ȋnalt). Pacienții au un aspect
eunucoid, prezentând hiperstaturǎ pe seama membrelor inferioare lungi, conformație femininǎ, adipozitate cu
dispoziție ginoidǎ. În plan neuro-psihic, se constatǎ un IQ cu valori de 80-90, tulburǎri comportamentale
(timizi, introvertiți, inhibabili, instabili emoțional, ȋn unele cazuri comportament agresiv).
Screeningul și diagnosticul prenatal se bazează pe analiza cariotipului din amniocite şi biopsia de vilozitǎți
coriale. În general, diagnosticarea acestui sindrom ȋn perioada prenatalǎ este ȋntâmplǎtoare, şi este cel mai
adesea datoratǎ altor cauze, cum ar fi vârsta maternǎ avansatǎ.
Riscul de recurențǎ nu este mai mare decât ȋn populația generalǎ, existând uneori o asociere cu vârsta maternǎ
avansatǎ. Dacǎ sindromul Klinefelter diagnosticat prenatal nu se asociazǎ cu complicații malformative severe
nu este indicatǎ ȋntreruperea sarcinii.
Tratamentul este substitutiv, cu preparate de testosteron, iar ȋn prezența ginecomastiei sau hipospadiasului se
indicǎ corecția chirurgicalǎ.

13
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Figura 1. Cariotip sindrom Down – 47,XX,21+

Figura 2. Cariotip sindrom Turner – 45,X

14
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

Figura 3. Cariotip sindrom Klinefelter – 47,XXY

Sindromul Williams
Sindromul Williams este o boală cromosomială caracterizată fenotipic prin trăsături faciale distincte, retard
mental, profil cognitiv particular, anomalii cardiovasculare și hipercalcemie, fiind secundară deleției
materialului genetic din regiunea 7q, care include aproximativ 25 de gene responsabile de manifestările
fenotipice ale sindromului.
Incidența sindromului Williams este de aproximativ 1:7.500 de nou-născuți, ambele sexe fiind afectate în mod
egal.
Fenotip. Diagnosticul clinic pozitiv necesită o abordare multidisciplinară, pentru identificarea următoarelor
semne și simptome caracteristice sindromului:
• greutate mică la naștere, creștere deficitară;
• facies particular „de spiriduș”, cu frunte lată, diametru bitemporal mic, proeminența ariei periorbitare,
epicantus, strabism, iris stelat, nas scurt cu vârf rotunjit, narine anteversate, buze groase, gura largă,
hipodonție, dinți spațiați;
• anomalii cardiovasculare, defecte septale, stenoze arteriale, anomalii valvulare;
• anomalii ale țesutului conjunctiv - pectus excavatum, cifoscolioză, laxitate articulară/ limitare
articulară, hernii, unghii hipoplastice;
• hipertensiune arterială sistemică;

15
GENETICĂ MEDICALĂ - AMG ANUL I

• anomalii renale - rinichi mici, rinichi solitari, nefrocalcinoză, insuficiență renală;

• hipercalcemie;
• hipotiroidie;
• pubertate precoce;
• diabet zaharat;
• retard mental moderat/sever (IQ 55);
• comportament particular - personalitate de tip cocktail party, sociabili, memorie auditivă bună, deficit
de orientare vizuală spatială.
Diagnosticul clinic pozitiv este susținut de o evaluare multidisiplinară și trebuie confirmat de testele genetice
specifice.
Diagnosticul prenatal este recomandat tuturor cuplurilor care mai au un copil cu sindrom Williams. Riscul de
recurență este de 1% în cazul în care părinții nu sunt purtători ai unei anomalii cromosomiale structurale, în
caz contrar, riscul de recurență crește până la 50% pentru fiecare sarcină.

16