REZUMAT Butnariu Lacramioara

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI
FARMACIE "GR. T. POPA" IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT
Conducător ştiinţific:
Prof. Dr. MIRCEA COVIC
Doctorand:
LĂCRĂMIOARA - IONELA BUTNARIU
IAŞI – 2011
Studii clinice şi genetice în tulburările de reproducere
ii
CUPRINS
I. INTRODUCERE
II. STUDIU DE LITERATURĂ
1. CONTROLUL GENETIC AL REPRODUCERII UMANE
NORMALE
1.1. DEZVOLTAREA EMBRIONARĂ ŞI MORFOLOGIA
APARATULUI REPRODUCĂTOR
1.1.1. Procesul normal de sexualizare: definiţii şi etape
1.1.2. Determinismul sexual: formarea gonadelor
1.1.3. Diferenţierea sexuală
1.2. CONTROLUL GENETIC ŞI HORMONAL AL
PROCESULUI DE SEXUALIZARE
1.2.1. Controlul genetic şi hormonal al dezvoltării
gonadelor
1.2.2. Controlul genetic şi hormonal al diferenţieri sexuale
2. GAMETOGENEZA MASCULINĂ ŞI FEMININĂ
2.1. GAMETOGENEZA MASCULINĂ
(SPERMATOGENEZA)
2.2. GAMETOGENEZA FEMININĂ (OVOGENEZA)
3. TULBURĂRILE DE REPRODUCERE UMANE
3.1. DEFINIŢII
3.1.1. Sterilitatea primară şi secundară
3.1.2. Infertilitatea primară şi secundară
3.2. EPIDEMIOLOGIE
3.2.1. Prevalenţa tulburărilor de reproducere
3.2.2. Fertilitatea şi vârsta
3.3. ETIOPATOGENIE
3.3.1. Clasificarea factorilor etiologici ai tulburărilor de
reproducere
3.3.2. Factori etiologici genetici ai sterilităţii masculine
3.3.3. Factori etiologici genetici ai sterilităţii feminine
3.3.4. Factori genetici ai avorturilor spontane / avorturilor
spontane recurente
i
3.3.5. Factori genetici ai morţii fetale intrauterine (nou-

născuţi morţi)
4. DIAGNOSTICUL CLINIC ŞI ETIOLOGIC (GENETIC)
AL TULBURĂRILOR DE REPRODUCERE
4.1. ANAMNEZA PERSONALĂ ŞI FAMILIALĂ
4.1.1. Anamneza reproductivă a cuplului/pacientului
4.1.2. Anamneza personală fiziologică şi patologică
4.1.3. Anamneza familală
4.2. EVALUAREA CLINICĂ A PACIENŢILOR CU
STERILITATE ŞI INFERTILITATE
4.3. INVESTIGAŢII PARACLINICE
4.3.1 Investigaţii paraclinice efectuate la pacienţii cu
sterilitate masculină
4.3.2. Investigaţii paraclinice efectuate la pacientele cu
sterilitate feminină
4.3.3. Investigaţii paraclinice efectuate la pacientele cu
avorturi spontane/recurente şi nou - născuţi morţi
4.4. INVESTIGAŢII GENETICE EFECTUATE LA
PACIENŢII CU STERILITATE ŞI INFERTILITATE
4.4.1. Cromatina sexuală
4.4.2. Analiza cromozomială (cariotipul)
4.4.3. Alte teste genetice
5. SFATUL GENETIC ÎN TULBURĂRILE DE
REPRODUCERE UMANE
5.1. SFATUL GENETIC ÎN CAZUL PACIENŢILOR CU
STERILITATE MASCULINĂ
5.1.1. Sterilitatea masculină de etiologie cromozomială
5.1.2. Sterilitatea masculină de etiologie monogenică
5.2. SFATUL GENETIC ÎN CAZUL STERILITĂŢII
FEMININE
5.2.1. Sterilitatea feminină de etiologie cromozomială
5.2.2. Sterilitatea feminină de etiologie monogenică
5.2.3. Sterilitatea feminină de etiologie multifactorială
ii
5.3. SFATUL GENETIC ÎN CAZUL AVORTURILOR

SPONTANE/RECURENTE
5.4. SFATUL GENETIC ÎN CAZUL NOU-NĂSCUŢILOR
MORŢI INTRAUTERIN
III. PARTEA PERSONALĂ
6. LOTURI ŞI METODE DE STUDIU
6.1. LOTURI DE STUDIU
6.2. METODE DE STUDIU
6.2.1. Studii clinice
6.2.2. Evaluarea genetică
6.2.3. Sfatul genetic
6.2.4. Metoda statistică
7. ANALIZA GLOBALĂ A CAZURILOR CU TULBURĂRI
DE REPRODUCERE DE ETIOLOGIE GENETICĂ
7.1. REZULTATELE ANALIZEI GLOBALE A
CAZURILOR CU TULBURĂRI DE REPRODUCERE
7.1.1. Analiza tipurilor de tulburări de reproducere
7.1.2. Analiza pacienţilor cu sterilitate
7.1.3. Analiza lotului C: cupluri cu tulburări de reproducere
7.2. DISCUŢII PRIVIND REZULTATELE ANALIZEI
GLOBALE A CAZURILOR CU TULBURĂRI DE
REPRODUCERE
7.2.1. Analiza globală a pacienţilor cu tulburări de
reproducere
7.2.2. Cauzele genetice ale sterilităţii masculine
7.2.3. Cauzele genetice ale sterilităţii feminine
7.2.4. Cauzele genetice ale infertilităţii
7.3. CONCLUZII PRIVIND ANALIZA GLOBALĂ A
8. STUDII CLINICE ŞI GENETICE LA PACIENŢII CU
STERILITATE ŞI SINDROM KLINEFETER
8.1. LOT ŞI METODE DE STUDIU
8.2. REZULTATE
8.3. DISCUŢII
iii
8.4. CONCLUZII
9. STUDII CLINICE ŞI GENETICE LA PACIENTELE CU
SINDROM TURNER
9.2. REZULTATE
9.3. DISCUŢII
9.4. CONCLUZII
10. STUDII CLINICE ŞI GENETICE LA PACIENTELE CU
AMENOREE PRIMARĂ ŞI SECUNDARĂ
10.2. REZULTATE
10.2.1. Anomalii cromozomiale decelate la pacientele cu
amenoree primară sau secundară, precoce
10.2.2. Corelaţii clinico-citogenetice la paciente cu amenoree
primară sau secundară, precoce
10.3. DISCUŢII
10.3.1. Evaluarea citogenetică a pacientelor cu amenoree
primară şi secundară
10.3.2. Forme clinice şi genetice de amenoree primară
10.4. CONCLUZII
IV. CONCLUZII GENERALE
V. BIBLIOGRAFIE
VI. ANEXE
VII. LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE ŞI COMUNICATE
iv
v
INTRODUCERE
Tulburările de reproducere (TR) sunt afecţiuni caracterizate prin
incapacitatea unui individ/cuplu de a concepe pe cale naturală (sterilitate primară)
sau prin incapacitatea de a menţine o sarcină şi de a da naştere unui copil viu,
sănătos (infertlitate, reprezentată de avorturi spontane/recurente şi nou-născuţi
morţi) (55).
TR reprezintă o problemă medicală actuală, frecventă şi importantă,
impactul psiho-social şi costurile medicale, fiind inestimabile, în contextul în
care, la nivel mondial se apreciază că aproximativ 10-15% dintre cuplurile cu
vârstă reproductivă se confruntă cu probleme legate de sterilitate şi infertilitate,
dar numărul lor este în creştere, anual fiind decelate peste 2 milioane de noi
cupluri afectate (55). Desi reprezintă o problema importantă de sănătate publică,
dimensiunile epidemiologice reale ale TR nu sunt precis cunoscute, în ciuda
impactului major asupra echilibrului psihic şi a stabilităţii cuplului conjugal, la
aceasta contribuind şi existenţa unei veritabile bariere psihologice privind
adresabilitatea la medic.
Cauzele tulburărilor de reproducere umane sunt numeroase, fiind
incriminaţi factori genetici, malformativi, endocrini, imunologici sau factori de
mediu. TR pot afecta, în proporţii diferite, ambii parteneri ai cuplului, etiologia
putând fi feminină, masculină sau de cuplu. Incidenţa factorilor etiologici
implicaţi în producerea TR umane a fost apreciată într-un raport al Societăţii
Americane de Medicină Reproductivă din 2006: 25% cauze masculine, 27%
cauze ovulatorii, 22% cauze uterine/tubare, 9% alte cauze (endometrioza) şi 17%
cauze idiopatice.(55).
Rolul factorilor genetici în producerea TR umane a fost dovedit de-a
lungul timpului, Prin numeroase studii publicate în literatura de specialitate,
aceştia fiind reprezentaţi în cazul sterilităţii primare (ST), în principal de
anomaliile cromozomiale (numerice şi structurale ale gonozomilor şi anomaliile
de structură echilibrate autozomale) şi, mai rar, de bolile monogenice sau cu
determinism multifactorial.
Circa 50-60% dintre avorturile spontane recurente (ASR) precoce (0-8
săptămâni) sunt determinate de o aneuplodie prezentă la făt; odată cu creşterea
vârstei gestaţionale, incidenţa anomaliilor cromozomiale scade, acestea fiind
-1-
decelate în aproximativ 1/3 (35%) din ASR din trimestrul II de sarcină şi doar la
5% dintre nou-născuţii morţi din trimestrul III de sarcină (55). In circa 5% dintre
avorturile recurente au fost identificate aneuploidii segmentale (monosomii,
trisomii sau asocierea de trisomii şi monosomii parţiale), care în cea mai mare
parte au fost rezultatul unei malsegregări a cromozomilor derivativi în cazul unei
anomalii cromozomiale de structură echilibrată (ACSE) prezentă la unul dintre
părinţi (55).
Datorită numărului crescut de factorii etiologici ai TR, care adesea pot acţiona
simultan sau succesiv, managementul acestor pacienţi / cupluri se realizează de
către o echipă complexă de medici specialişi (endocrinolog, genetician,
obstetrician, urolog, psiholog), un rol important revenindu-i medicului genetician
prin acordarea consultului şi a sfatului genetic (55). Analizele genetice joacă un
rol major în stabilirea etiologiei TR, diagnosticul corect permiţând luarea unor
decizii terapeutice corecte (inclusiv utilizarea unor tehnici de reproducere
asistată), optime pentru individul afectat şi pentru familia acestuia.
III. PARTEA PERSONALĂ

Prezenta teză de doctorat, intitulată "Studii clinice şi genetice în
tulburările de reproducere" îşi propune să analizeze, anumite particularităţi
epidemiologice, clinice şi citogenetice, în cazul pacienţilor/cuplurilor cu tulburări
de reproducere (prezente la pacienţi postpubertar sau viitoare, la copii ce vor
prezenta TR în perioada adultă), proveniţi din zona geografică a Moldovei.
Studiul retrospectiv, efectuat pe un lot selecţionat de pacienţi cu TR, s-a bazat pe
cazuistica Centrului de Genetică Medicală Iaşi (pe o perioada de 12 ani), cazurile
fiind explorate citogenetic în Laboratorului de Citogenetică al Universităţii de
Medicină şi Farmacie "Gr.T.Popa" Iaşi.
Analiza registrului de consultaţii efectuate în Centrul de Genetică
Medicală Iaşi, mi-a permis identificarea următoarelor categorii de pacienţi cu
tulburări de reproducere (TR): bărbaţi cu tulburări de reproducere (prezentă sau
viitoare), femei cu tulburări de reproducere (prezentă sau viitoare, cupluri cu
sterilitate (ST), cupluri cu pierderi de sarcină: avorturi spontane recurente (ASR)
şi nou-născuţi morţi (NM). La aceste categorii au fost evaluate frecvenţa
diferitelor tipuri de factori etiologici genetici, caracteristicile clinice şi posibilele
-2-
corelaţii dintre fenotip şi genotip, precum şi particularităţile acordării sfatului

genetic.
Obiectivul central a fost definirea şi ponderea TR de cauză genetică, în
scopul optimizării diagnosticului şi managementului acestor afecţiuni.
6. LOTURI ŞI METODE DE STUDIU

6.1. LOTURI DE STUDIU
1. Loturile de pacienţi au fost selectate din cazuistica Centrului de
Genetică Medicală Iaşi şi a Laboratorului de Citogenetică al Universităţii de
Medicină şi Farmacie „ Gr. T. Popa” Iaşi, în perioada 1998 - 2009 (12 ani), care
cuprinde pacienţi sau cupluri cu o posibilă tulburare de reproducere (TR), trimişi
pentru diagnostic şi/sau explorări genetice din diferite servicii medicale
(pediatrie, endocrinologie, obstetrică ginecologie) din judeţul Iaşi şi din alte
localităţi din zona Moldovei. Selecţia iniţială a pacienţilor s-a bazat pe elemente
clinice sugestive pentru o posibilă tulburare de reproducere, prezentă sau
viitoare1, diferite în funcţie de vârsta la primul consult genetic:
- prepubertar (0-12 ani la fete şi 0-14 ani la băieţi)
o băieţi cu anomalii ale organelor genitale externe (micropenis şi /sau
testiculi mici/absenţi bilateral ± hipospadias peno-scrotal) ce ar putea
sugera o disgenezie gonadică;
o fete cu talie mică (hipostatură > - 2,5 DS) ± semne evocatoare de
sindrom Turner;
o pacienţi cu semne evocatoare pentru sindroame plurimalformative ce
asociază hipogonadism;
- pubertar (12-14 ani la fete şi 14-16 ani băieţi)
o băieţi cu întârziere pubertară ± ginecomastie:
o fete cu amenoree primară (după vârsta de 16 ani);
- postpubertar (peste 16 ani)
o hipogonadism feminin/masculin;
1
Prin tulburare de reproducere „viitoare” înţelegem cazurile identificate
prepubertar cu diagnosticul cert al unei entităţi clinice care va prezenta
postpubertar TR
-3-
o amenoree primară/ amenoree secundară precoce

o spermogramă anormală
o cupluri cu sterilitate primară.
o cupluri cu infertilitate: avorturi spontane repetate (ASR) şi/sau nou-
născuţi morţi sau vii cu anomalii congenitale multiple.
Selecţia finală a pacienţilor s-a făcut reţinând dintre pacienţii cu
elemente clinice sugestive pentru o posibilă TR numai cazurile la care evaluarea
genetică (ancheta familială, analiza cromozomială, analize moleculare) a
identificat o anomalie şi a permis stabilirea unui diagnostic cert de tulburare de
reproducere de cauză genetică; s-au exclus cazurile cu elementele clinice
menţionate care ar fi putut avea alte cauze, decât cele genetice. Gruparea
pacienţilor pe loturi şi subloturi s-a efectuat pe baza cauzelor genetice a TR
masculine sau feminine, stabilite de Kronenberg şi Williams (tabelele 3.III şi
3.V) (55).
În perioada analizată (12 ani) au fost astfel identificaţi 565 pacienţi /
cupluri cu tulburări de reproducere, care alcătuiesc 3 loturi de bolnavi cu TR:
- Lotul A - 210 persoane cu fenotip masculin şi testiculi prezenţi, din care:
o Lotul A1 - pacienţi cu defecte în formarea testiculară - 87 cazuri,
subîmpărţit în:
 A.1.1. anomalii ale cromozomilor sexuali - 47 cazuri
 A.1.2. boli monogenice - 40 cazuri
o Lotul A2- pacienţi cu disfuncţie testiculară -117 cazuri, subîmpărţit în:
 A.2.1.defecte ale producţiei sau acţiunii androgenilor - 23 cazuri
 A.2.2. spermatogeneză anormală - 76 cazuri
 A.2.3. defecte ale reglării hipotalamo – hipofizare- 18 cazuri
o Lotul A3. Pacienţi cu anomalii ale tractului reproductiv masculin - 14
cazuri
- Lotul B - 312 persoane de sex feminin, din care:
o Lotul B1 - paciente cu defecte în formarea ovarului- 269 cazuri, din care:
 B1.1 anomalii ale cromozomilor sexuali – 255 cazuri
 B1.2 boli monogenice - 14 cazuri
o Lotul B2 - paciente cu disfuncţie ovariană – 31 cazuri
 B2.1. insuficienţă oavriană prematură – 2 cazuri
 B2.2. insuficienţă ovariană secundară – 13 cazuri
-4-
 B2.3. exces de androgeni – 16 cazuri

o Lotul B3 - defecte ale tractului reproductiv – 12 cazuri
 B3.1 – defecte izolate – 7 cazuri
 B3.2 - defecte sindromice – 5 cazuri
- Lotul C - 43 cupluri cu tulburări de reproducere, din care:
o Lotul C1 - cupluri cu sterilitate primară – 20 cazuri
o Lotul C2 - cupluri cu infertilitate – 23 cazuri, din care:
 C2.1 - cupluri cu avorturi spontane recurente (ASR) – 13 cazuri
 C2.2. - cupluri cu nou – născuţi morţi (NM) – 10 cazuri.
7. ANALIZA GLOBALĂ A CAZURILOR CU

TULBURĂRI DE REPRODUCERE DE
ETIOLOGIE GENETICĂ
In perioada decembrie 1998 – decembrie 2009 în cadrul Centrului de
Genetică Medicală Iaşi şi a Laboratorului de Imunologie şi Genetică, al
Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr.T. Popa" Iaşi, au fost diagnosticate
565 de cazuri cu tulburări de reproducere (TR) (prezentă sau viitoare) de
etiologie genetică. Gruparea pacienţilor cu TR în loturi, subloturi şi tipuri de
anomalii este prezentată în tabelele 7.I, 7.II şi 7.III. Loturile studiate sunt
selecţionate pe baza criteriilor prezentate în capitolul 6.1.Loturi de studiu şi,
evident, pe baza adresabilităţii pentru investigaţia genetică. Analiza lor nu ne
permite determinarea prevalenţei TR în populaţia regională şi nici a cazurilor de
TR de etiologie genetică din totalul TR, dar face posibilă evaluarea diferitelor
tipuri de cauze genetice care produc TR; apreciem că în acest demers loturile
studiate sunt suficient de mari pentru a obţine concluzii semnificative statistic.
7.1. REZULTATELE ANALIZEI GLOBALE A

7.1.1. Analiza tipurilor de tulburări de reproducere (TR)
Din totalul de 565 de pacienţi cu TR, 542 (95,92%) au prezentat
sterilitate (ST) de etiologie genetică (pacienţi incluşi în loturile A, B şi C1) şi 23
-5-
(4,07%) de pacienţi/cupluri au prezentat infertilitate (avorturi spontane recurente

- lotul C2.1 şi nou-născuţi morţi - lot C2.2) (tabelul 7.IV). Rezultă, evident, că în
lotul studiat, majoritatea TR de origine genetică se însoţesc de sterilitate
(95,92%).
Tabelul 7.IV. Distribuţia principalelor categorii de tulburări de
reproducere
Categorie TR Număr cazuri Frecvenţă (%)
Sterilitate 542 95,92%
Infertilitate 23 4,07%
Avorturi spontane recurente (ASR) 13 2,31
Nou-născuţi morţi (NM) 10 1,76
Număr total 565 100
Distribuţia pacienţilor cu TR pe categorii de sex a relevat că în 333 de

cazuri (58,93%) au fost identificaţi pacienţii de sex feminin, iar în 232 cazuri
(41,07%) de sex masculin (tabelele 7.I, 7.II, şi 7.III), diferenţele fiind
semnificative statistic: χ2(1,542) = 18,055; p<0,001 (p<0,05).
În cazul pacienţilor cu sterilitate (ST), distribuţia pe categorii de sex a
celor 542 de cazuri, a relevat o frecvenţă semnificativ mai mare a cazurilor de
sterilitate feminină (319 cazuri – 58,86%, paciente provenite din loturile B şi C1),
faţă de cazurile cu sterilitate masculină (223 cazuri – 41,14%, pacienţi proveniţi
din loturile A şi C1): χ2(1,542) = 17,004; p<0,001 (p<0,05).
La cuplurile cu sterilitate (80 de cazuri) au fost identificaţi 20 de pacienţi
(25%) cu anomalii cromozomiale, în 13 cazuri (16,25%) anomalia fiind prezentă
la bărbat, iar în 7 cazuri (8,75%), la femeie (tabelul 7.III.), diferenţele fiind
semnificative statistic: χ2(2,20)=8,273; p=0,016 (p<0,05).
La cuplurile cu infertilitate (186 cazuri) au fost identificaţi 23 de pacienţi
(12,4%) cu anomalii cromozomiale: 13 pacienţi (13/149 - 8,72%) au prezentat
avorturi spontane recurente (ASR), fiind incluşi în sublotul C2.1 şi 10 pacienţi
(10/37 – 27%) au prezentat nou-născuţi morţi (NM), fiind incluşi în sublotul
C.2.2 (tabelul 7.III). Nu au existat diferenţe semnificative, între frecvenţele
anomaliilor cromozomiale la cuplurile cu ASR şi NM: χ2(1,23) =0,39; p=0,532
(p>0,05).
-6-
7.1.2. Analiza pacienţilor cu sterilitate

Din totalul de 565 pacienţi cu tulburări de reproducere (TR) de etiologie
genetică, 542 (95,92%) au fost diagnosticaţi cu sterilitate (ST) prezentă sau
"viitoare". Prin sterilitate "viitoare" înţelegem cazurile care au fost diagnosticate
prepubertar (în perioada 0-12 ani la fete şi 0-14 ani la băieţi) şi pubertar (în
perioada 12-14 ani la fete şi 14-16 ani la băieţi), cu diferite entităţi clinice, care se
manifestă postpubertar (peste 16 ani) prin sterilitate.
Repartiţia pacienţilor cu sterilitate pe categorii de sex, indică faptul că
numărul pacienţilor de sex feminin (319 cazuri - 58,86%) a fost mai mare decât
cel al pacienţilor de sex masculin (223 cazuri - 41,14%) (tabelul 7.V).
Distribuţia pacienţilor pe categorii de vârstă, a relevat faptul că cei mai
mulţi dintre pacienţii cu sterilitate au fost diagnosticaţi în perioadele prepubertară
(238 cazuri - 43,91%) şi postpubertară (55 cazuri - 42,43%), în timp ce în
perioda pubertară a fost diagnosticat un număr redus de pacienţi (74 cazuri -
13,65%) (tabelul 7.V. şi figura 7.1.), diferenţele fiind semnificative statistic:
χ2(2,542)=94,642; p<0,001 (p<0,05).
Tabelul 7.V. Distribuţia pacienţilor cu sterilitate pe categorii de vârstă
Categorie sex Prepubertar Pubertar Postpubertar
Număr (%)* Număr (%)* Număr (%)* Număr total
(%)*
Sex masculin 131 (24,16) 11 (20,29) 81 (14,94) 223 (41,14)
Sex feminin 107 (19,74) 63 (11,62) 149 (27,49) 319 (58,86)
Număr total 238 (43,91) 74 (13,65) 55 (42,43) 542 (100)
* procentele au fost calculate în raport cu numărul total al cazurilor cu sterilitate
Remarcăm că în cazul pacienţilor de sex feminin cu sterilitate (319

cazuri – 58,86%), cele mai multe cazuri au fost diagnosticate postpubertar (149
cazuri - 27,49%), urmate de cele diagnosticate prepubertar (107 cazuri - 19,74%)
şi cele diagnosticate în perioada pubertară (63 cazuri - 11,62%) (tabelul 7.V),
diferenţele fiind semnificative statistic: χ2(2,319)=34,784; p<0,001 (p<0,05).
În cazul pacienţilor sex masculin, cu sterilitate (223 cazuri - 41,14%), cei
mai mulţi dintre pacienţi au fost a fost diagnosticaţi prepubertar (131 cazuri -
24,16%) şi postpubertar (81 cazuri - 14,94%), un număr mic de cazuri fiind
-7-
diagnosticate la pubertate (11 cazuri - 20,29%) (tabelul 7.V.), diferenţele fiind

semnificative statistic: χ2(2,223)=97,758; p<0,001 (p<0,05).
În perioada prepubertară numărul pacienţilor de sex masculin cu
sterilitate (131 cazuri - 24,16%) a fost mai mare decât cel al pacienţilor de sex
feminin (107 cazuri - 19,74) (tabelul 7.V. şi figura 7.2), dar diferenţele nu au fost
semnificative statistic: χ2(1,238)=2,42; p=0,120 (p>0,05).
Figura 7.2. Distribuţia pacienţilor cu steriliate pe categorii de vârstă şi sex
În perioada pubertară, numărul pacienţilor de sex feminin (63 cazuri -

11,62%) a fost mai mare decât cel al pacienţilor de sex masculin (11 cazuri -
20,29%) (tabelul 7.V. şi figura 7.2), diferenţele fiind semnificative statistic:
χ2(1,74)=36,541; p<0,001 (p<0,05).
In cazul pacienţilor dignosticaţi în perioada postpubertară, numărul
pacienţilor de sex feminin (149 cazuri - 27,49%) a fost mai mare faţă de cel al
pacienţilor de sex masculin (81 cazuri - 14,94%) (tabelul 7.V. şi figura 7.2),
a) Analiza cauzelor genetice ale sterilităţii masculine

In perioada decembrie 1998 - decembrie 2009 au fost diagnosticaţi 223
(41,14%) pacienţi cu sterilitate masculină prezentă sau "viitoare" (tabelul 7.V.).
Dintre aceştia, 210 pacienţi fac parte din lotul A (pacienţi cu fenotip masculin şi
testicule prezente), iar 13 pacienţi sunt incluşi în lotul C1 (cupluri cu sterilitate).
-8-
Ţinând cont de clasificarea etiologică a TR masculine (55) (tabelul

3.III), pacienţii lotului A (210 cazuri, pacienţi cu fenotip masculin şi testicule
prezente) au fost împărţiţi în trei loturi: A1 - disgenezie testiculară (79 cazuri -
37,61%); A2 - disfuncţie testiculară (117 cazuri - 55,71%) şi A3 - defecte ale
tractului reproductiv masculin (14 cazuri - 6,66%) (tabelul 7.I. şi figura 7.3),
(1) Lotul A1: pacienţi cu disgenezie testiculară

Analiza celor 79 de pacienţi cu disgenezie testiculară incluşi în lotul A1
a relevat prezenţa a două categorii de factori etiologici: anomalii ale
cromozomilor sexuali (47 de cazuri – 59,49%, sublotul A1.1) şi boli
monogenice (32 cazuri – 40,51%, sublotul A1.2) (tabelul 7.I). Intre cele două
categorii etiologice nu apar diferenţe semnificative: χ2(1,79) =2,848; p=0,091
(p>0,05). Anomaliile cromozomilor sexuali decelate la pacienţii cu disgenezie
testiculară (sublotul A1.1) sunt prezentate în tabelul 7.I. şi tabelul 7.VI.
Tabelul 7.VI. Anomalii ale cromozomilor sexuali decelate pacienţii cu
disgenezie testiculară (sublotul A1.1)
Tip anomalie Diagnostic Nr. Frecvenţă
cazuri (%) *
Trisomie XXY omogenă SK 33 70,21
- 47,XXY 32 68,08
- 47,XXY,inv(9)(p13q21.1) 1 2,12
Trisomie XXY în mozaic - 46,XY/47,XXY SK 3 6,38
Tetrasomie omogenă - 48,XXXY SK 2 4,25
Pentasomie omogenă - 49,XXXXY SK 1 2,12
Mozaicuri gonozomale complexe 4 8,51
- 47,XXY/47,XYY/48,XXYY SK 1 2,12
- 47,XXY/49,XXXXY SK 1 2,12
- 47,XYY/48,XXYY SK 1 2,12
- SK 1 2,12
49,XY,r(X),+mar,+mar/48,XY,+mar,+mar,+m
ar/
48,XY,r(X),+mar/47,XY,+mar/46,XY
Mozaic: 45,X/46,XY DGM 2 4,25
Alte rezultate: 46,XX DG 46,XX 2 4,25
Total 47 100
-9-
* procentele au fost calculate în raport cu numărul de pacienţi incluşi în lotul A1.1; SK:
sindrom Klinefelter; DGM: disgenezie gonadică mixtă; DG 46,XX: disgenezie
testiculară46,XX sau bărbaţi 46,XX.
Cea mai frecventă anomalie decelată la pacienţii cu disgenezie

testiculară a fost trisomia liberă omogenă XXY (47,XXY) - 33 cazuri (70,21%),
corespunzătoarea sindromului Klinefelter urmată de anomalii gonozomale în
mozaic (7 cazuri - 14,89%) şi alte aneuploidii gonozomale omogene (tetrasomie
48,XXXY şi pentasomie, 49,XXXXY) - 5 cazuri - 10,63%), toate fiind
considerate variante ale sindromului Klinefelter. Remarcăm faptul că
sindromul Klinefelter reprezintă cea mai frecventă formă de disgenezie
testiculară. Un studiu referitor la sindromul Klinefelter va fi prezentat
ulterior în cadrul capitolului 8. Alte anomalii decelate în lotul studiat, au fost
mozaicul 45,X/46,XY (2 cazuri - 4,25%), caracteristic disgeneziei gonadice
mixte (figura 7.4). În alte 2 cazuri (4,25%) a fost decelată o formulă
cromozomială 46,XX, la pacienţi cu fenotip masculin al organelor genitale
externe (bărbaţii 46,XX sau disgenezia testiculară 46,XX) (figura 7.5).
În 32 cazuri (15,23%) pacienţii au prezentat o boală monogenică,
diagnosticată prepubertar, care va evolua cu disgenezie testiculară (sublotul
A1.2). Au fost deosebite două categorii etiologice: disgenezia testiculară (DG)
46,XY cu fenotip masculin - 10 cazuri (4,76%) şi sindroame monogenice – 22
cazuri (10,47%): sindrom Noonan (10 pacienţi - 4,76%) şi sindrom Aarskog (12
pacienţi -5,71%) (tabelul 7.I).
(2) Lotul A2: pacienţi cu disfuncţie testiculară

Lotul A.2. a fost constituit din 117 pacienţi (55,71%) cu disfuncţie
testiculară (tabelul 7.I şi figura 7.3). Pacienţii lotului A2 au fost împărţiţi în mai
multe subloturi, care corespund unor categorii etiologice: sublotul A2.1 - defecte
ale producţiei sau recepţiei androgenilor (23 cazuri - 10,95%), sublotul A2.2. -
spermatogeneză anormală (76 cazuri - 36,19%) şi sublotul A2.3 - defecte ale
reglării hipotalamo - hipofizare (18 cazuri - 8,57%) (tabelul 7.I şi figura 7.6).
Între frecvenţele celor trei categorii etiologice, apar diferenţe semnificative
statistic: χ2(2,117)=52,974; p<0,001 (p<0,05).
Analiza pacienţilor incluşi în sublotul A2.1 - defecte ale producţiei sau
recepţiei androgenilor (23 cazuri - 10,95%) a relevat că în 20 de cazuri (9,52%)
- 10 -
pacienţii au prezentat pseudohermafroditism masculin (PHM), iar în 3 cazuri

(1,42%) sindrom Smith - Lemli - Opitz (SLOS) (tabelul 7.I).
In cazul sublotului A2.2. - spermatogeneză anormală (76 cazuri -
36,19%) au fost incluşi 71 de pacienţi (33,80%) cu anorhie / testicul necoborât
congenital bilateral necorectat chirurgical până la vârsta de 13 ani şi 5 pacienţi
(2,38%) cu spermogramă anormală la care a fost decelată o anomalie
cromozomială de structură echilibrată (ACSE), reprezentate de inversii (tabelul
7.I). Au fost decelate 3 cazuri cu inversie a cromozomului 9: 2 cazuri -
46,XY,inv(9)(p13;q21.2) (figura 7.7) şi 1 caz - 46,XY,inv(9)(p13;q22) (figura
7.8) şi 2 cazuri cu inversie a cromozomului 16 - 46,XY,inv(16)(p11.1;q21)
(figura 7.9).
Sublotul A2.3 - defecte ale reglării hipotalamo - hipofizare (18 cazuri -
8,57%) a fost alcătuit din 4 pacienţi (1,90%) cu sindrom Kallman de Morsier şi
din 14 pacienţi ( 6,66%) care prezentau un sindrom ce asocia obezitate şi
hipogonadism: 3 cazuri (1,42%) cu sindrom Prader - Willi şi 11 cazuri (5,23%)
cazuri cu sindrom Bardet - Biedl, semnificativ mai numeroşi decât celelalte două
categorii: χ2(2,18)=6,33; p<0,001 (p<0,05) (tabelul 7.I şi figura 7.10).
(3) Lotul A3: pacienţi cu defecte ale tractului reproductiv

masculin
Cele mai frecvente anomalii ale tractului reproductiv masculin asociate
cu sterilitate sunt absenţa congenitală a vaselor deferente (CAVD), fibroza
chistică (FC) şi hipospadiasul peno-scrotal. (55)
Lotul A3 a fost constituit numai din 14 pacienţi (6,66%) cu hipospadias
peno-scrotal ± testicul necoborât congenital (TNC) (tabelul 7.I).
(4) Lotul C1- cupluri cu sterilitate

In cazul celor 13 pacienţi de sex masculin, care aparţin lotului C1- cupluri
cu sterilitate, (16,25% din numărul total de 80 de cupluri cu sterilitate) au fost
decelate următoarele tipuri de anomalii cromozomale: 6 cazuri (7,50%) cu
trisomie 47,XXY (47,XXY - sindromul Klinefelter), 5 cazuri (6,25%) cu ACSE
– inversii [46,XY,inv(9)(p13;q21.2) - 2 cazuri, 46,XY,inv(9)(p13;q22) - 1 caz şi
46,XY,inv(16)(p11.1;q21) - 2 cazuri] şi 2 cazuri (2,50%) cu cariotip 46,XX
- 11 -
(bărbaţi 46,XX sau disgenezia testiculară 46,XX) (tabelul 7.III şi figura 7.11).
Între frecvenţele celor trei tipuri de anomalii cromozomiale decelate nu apar
diferenţe semnificative statistic: χ2(2,13)=2,00; p=0,368 (p>0,05).
b) Analiza cauzelor genetice ale sterilităţii feminine

In perioada decembrie 1998 - decembrie 2009 au fost diagnosticate 319
paciente (58,86%) cu sterilitate prezentă sau "viitoare" (tabelul 7.V): 312 cazuri
(97,80%) sunt paciente din lotul B (tabelul 7.II), iar 7 paciente (2,19%) aparţin
lotului C1 (cupluri cu sterilitate primară) (tabelul 7.III.). Cele mai multe cazuri au
fost diagnosticate postpubertar (149 cazuri - 27,49%) (tabelul 7.V.). In perioada
prepubertară au fost diagnosticate 107 cazuri (19,74%), iar în perioada pubertară
63 cazuri (11,62%) (tabelul 7.V. şi figura 7.2).
Ţinând cont de cauzelor genetice ale TR feminine, pacientele lotului B
au fost grupate în 3 subloturi: sublotul B1 (269 cazuri – 86,21%) - defecte în
formarea ovarului (disgenezie ovariană), sublotul B2 (31 cazuri – 19,94%) -
defecte ale funcţiei ovariene (disfuncţie ovariană) şi sublotul B3 (12 cazuri -
3,84%) - defecte ale tractului reproductiv feminin (tabelul 7.II şi figura 7.12).
Între frecvenţele celor trei subloturi au existat diferenţe semnificative:
χ2(2,312) =314,385; p<0,001 (p<0,05).
(1) Lotul B1: paciente cu disgenezie ovariană

Disgenezia ovariană este determinată de defecte primare în formarea
gonadei feminine, care determină o insuficienţă ovariană primară sau
hipogonadism hipergonadotrop (primar) (230).
Analiza lotului B1, care cuprinde 269 de paciente (86,21%) cu
disgenezie ovariană a relevat prezenţa a două categorii de factori etiologici:
anomalii ale cromozomilor sexuali (255 cazuri – 81,73%, sublotul B1.1) şi boli
monogenice (14 cazuri - 4,48%, sublotul B1.2) (tabelul 7.II.)
Anomaliile cromozomilor sexuali decelate la pacientele cu disgenezie
ovariană (sublotul B1.1) sunt prezentate în tabelul 7.II şi figura 7.13.
Cea mai frecventă anomalie decelată a fost monosomia X liberă
omogenă, 45,X (137 cazuri – 65,23%), (figura 7.14) urmată de monosomia X în
- 12 -
mozaic (86 cazuri – 27,56%) (figurile 7.13 şi 7.15), ambele tipuri de anomalii
fiind caracteristice sindromului Turner.
In 19 cazuri (6,08%) cu fenotip de sindrom Turner, a fost decelată o
monosomie X parţială determinată de anomalii de structură ale cromozomului
X: 45,X/46,X,i(Xq) - 8 cazuri (2,56%), 45,X/46,X,r(X) - 3 cazuri (0,96%),
45,X/46,XX/46,X,r(X)/47,XXX - 2 cazuri (0,64%),
45,X/46,X,del(X)(q22→qter) - 2 cazuri (0,64%), 45,X/46,X,i(Xq)/46,XX - 1
caz (0,32%), 46,X,i(Xq)/46,XX- 1 caz (0,32%) (figura 7.16),
45,X/45,X,+min/46,XX,+min/47,XX,r(X) - 1 caz (0,32%), 46,X,r(X)/46,XX - 1
caz (0,32%) (figura 7.17 şi tabelul 7.II). Alte anomalii decelate au fost trisomia X
[4 cazuri (1,28%): 47,XXX - 2 cazuri (0,64%) (figura 7.18) şi 46,XX/47,XXX -
2 cazuri (0,64%) (figura 7.19)] şi disgenezia gonadică mixtă (DGM)
45.X/46,XY cu fenotip feminin - 4 cazuri (1,28%) [45,X/47,XXY - 1caz
(0,32%); 45,X/46,XY- 2 cazuri (0,64%) şi 45,X/46,X,dic(Y) - caz (0,32%)]
(tabelul 7.II şi figura 7.13). În 5 cazuri (1,60%) au fost decelate diferite mozaicuri
aneuploide care deţin o linie celulară cu un cromozom Y [45,X/46,XX/47,XXY
- 1 caz (0,32%), 45,X/46,XX/46,XY - 1 caz (0,32%); 46,XX/46,XY - 1 caz
(0,32%) şi 46,XX/47,XXY - 2 cazuri (0,44%) (figura 7.20)] (tabelul 7.II).
In cazul a 14 paciente (4,48%) a fost decelată o boală monogenică
(sublotul B1.2): în 6 cazuri (1,92%) a fost decelată o disgenzie ovariană (DG)
46,XX, iar 8 paciente (2,56%) au prezentat disgenezie gonadică completă (DG)
46,XY cu fenotip feminin (figura 7.21 şi tabelul 7.II).
(2) Analiza lotului B2: paciente cu disfuncţie ovariană

Lotul B2 a fost constituit din 31 de paciente (9,94%) cu disfuncţie
ovariană şi a fost împărţit în trei subloturi, în funcţie de cauzele genetice: sublotul
B2.1 (2 cazuri – 0,64%) – paciente cu insuficienţă ovariană prematură, sublotul
B2.2 (13 cazuri – 4,16%) – paciente cu insuficienţă ovariană secundară şi
sublotul B2.3 (16 cazuri – 5,12%) – exces de androgeni (tabelul 7.II şi figura
7.22.), diferenţele între frecvenţe nefiind semnificative statistic: χ2(2,31)=1,960;
p=0,375 (p>0,05). In cazul pacientelor cu insuficienţă ovariană prematură -
sublotul B2.1 (2 cazuri – 0,64%) au fost decelate: 1 caz (0,32%) cu monosomie
X în mozaic: 45,X/47,XXX şi 1 caz (0,32%) cu translocaţie X – autozom:
46,X,ins(1;X)(q21.1;q11.3→21.2) (tabelul 7.II).
- 13 -
Din cele 13 cazuri (4,16%) cu insuficienţă ovariană secundară care

alcătuiesc sublotul B2.2, 10 paciente (3,20%) au prezentat un sindrom
monogenic ce asocia obezitate şi hipogonadism (sindrom Prader Willi - 6 cazuri,
sindrom Bardet Biedl - 4 cazuri), iar 3 paciente (0,96%) au prezentat sindrom
Kallman de Morsier (tabelul 7.II şi figura 7.24). Între frecvenţele celor trei
categorii etiologice nu au existat diferenţe semnificative: χ2(2,13)=1,077;
p=0,584 (p>0,05).
Sublotul B2.3 a cuprins 16 paciente (5,12%) cu disfuncţie ovariană
determinată de excesul de androgeni: 9 paciente (2,88%) au prezentat boala
ovarelor polichistice (PCOS), iar 7 paciente (2,24%) au prezentat hiperplazie
congenitală de suprarenală (HCS) forma non-clasică (tabelul 7.II).
(3) Lotul B3: paciente cu defecte ale tractului reproductiv

feminin
Lotul B3 a fost constituit din 12 paciente (3,84%) cu anomalii ale
tractului reproductiv feminin (uterine şi/sau vaginale), izolate sau sindromice
(tabelul 7.II). In 7 cazuri (2,24%) au fost decelate anomalii izolate: uterine – 6
cazuri (1,92%) (5 cazuri - agenezie uterină şi 1 caz - uter didelf) şi 1 caz (0,32%)
cu imperforaţie vaginală (tabelul 2.2). În alte 5 cazuri (1,60%) pacientele au
prezentat forme sindromice: sindrom Kaufman-McKusick - 3 cazuri (0,96%) şi
secvenţă Rokitanski - 2 cazuri (0,64%) (tabelul 7.II).
c) Analiza pacientelor cu sterilitate feminină din lotul C1 -

cupluri cu sterilitate
Cele mai frecvente anomalii cromozomiale decelate la femeile cu
sterilitate din lotul C1 (7 cazuri - 8,75%), au fost anomaliile de structură ale
cromozomului X - 4 cazuri (5%): 45,X/46,X,i(X)(q10) - 2 cazuri, 46,X,i(Xq) - 1
caz şi 46,X,del(X)(p22.2→pter) - 1 caz (tabelul 7.III şi figura 7.25). Alte
anomalii decelate au fost aneuploidiile (omogene şi în mozaic) cromozomului X
- 2 cazuri (2,50%) (45,X - 1 caz şi 45,X/47,XXX - 1 caz ) şi anomalii
cromozomiale de structură echilibrate (ACSE) - 1 caz (1,25%)
(46,XX,inv(9)(p13;q21.2) (tabelul 7.III şi figura 7.25).
- 14 -
7.1.3. Analiza lotului C: cupluri cu tulburări de reproducere

In perioada decembrie 1998 – decembrie 2009 au fost evaluate 266
cupluri cu tulburări de reproducere: 80 de cupluri au fost evaluate pentru
sterilitate primară şi 186 de cupluri pentru infertilitate, din care, 149 cupluri –
avorturi apontane recurente (ASR) şi 37 de cupluri – nou-născuţi morţi (NM)
(tabelul 7.III).
În cazul a 43 de cupluri cu TR (16.16%), analiza cromozomială a
decelat prezenţa unei anomalii, aceste cazuri fiind incluse în lotul C (tabelul 2.3).
În 3 cazuri (1,12%) au fost decelate variante polimorfice cromozomiale normale:
46,XY,9qh+ (1 caz), 46,XX,9qh+ (1 caz) şi 46,XY,1qh+ ( 1caz) (tabelul 7.III).
Lotul C a fost impărţit, în funcţie de tipul de TR, în 3 loturi: lotul C1 – cupluri cu
sterilitate (20 de cazuri – 46,51%) şi lotul C2 - cupluri cu infertilitate (23 cazuri -
53,48%) (tabelul 7.III şi figura 7.26). Lotul C2 a fost constituit în două subloturi:
C2.1- cupluri cu avorturi spontane recurente (ASR) (13 cazuri - 30,23%) şi
sublotul C2.2 – cupluri cu nou-născuţi morţi (NM) (10 cazuri - 23,25%) (tabelul
7.III şi figura 7.26). Nu apar diferenţe semnificative între frecvenţele celor trei
categorii etiologice: χ2(2,43)=3,674; p=0,156 (p>0,05).
Cele mai frecvente anomalii decelate la cuplurile cu TR au fost
anomaliile cromozomiale de structură echilibrate (ACSE) (23 cazuri – 53,48%),
urmate de aneuploidiile gonozomale (14 cazuri – 32,55%) şi anomaliile de
structură gonozomale (4 cazuri – 9,30%). În 2 cazuri (4,65%) au fost decelate
alte anomalii (bărbaţi 46,XX) (tabelul 7.III şi figura 7.27).
Distribuţia pe categorii de sex a pacienţilor lotului C, indică faptul că în
21 de cazuri (48,83%) anomalia a fost prezentă la femeie, iar în alte 22 de cazuri
(51,16%), la bărbat (figura 7.27 şi tabelul 7.III).
In cazul bărbaţilor cu TR (22 cazuri – 51,16%), cele mai frecvente
anomalii au fost ACSE (13 cazuri – 59,09%), iar dintre acestea, cele mai
frecvente au fost inversiile (10 cazuri – 76,92%), urmate de inserţii (2 cazuri –
15,38%). Alte anomalii decelate la bărbat au fost aneuploidiile gonozomale (7
cazuri – 31,18%), iar în 2 cazuri (9,09%) au fost decelate alte tipuri de anomalii
(bărbaţi 46,XX) (tabelul 7.III şi figura 7.27). Diferenţele între frecvenţele
- 15 -
anomaliilor cromozomiale decelate la bărbaţii cu TR au fost semnificative

statistic: χ2(2,22)=8,273; p=0,016 (p<0,05).
Cele mai frecvente anomalii cromozomiale decelate la femeile cu TR
(21 cazuri - 48,83%) au fost ACSE (10 cazuri – 47,61%), iar dintre acestea, cele
mai frecvente au fost inversiile (5 cazuri – 50%) urmate de translocaţiile
roberstoniene (3 cazuri – 30%) (tabelul 7.III). Alte anomalii prezente la femei au
fost aneuploidiile gonozomale (7 cazuri – 33,33%) şi anomalii de structură
gonozomale (4 cazuri - 19,04%) (tabelul 7.III). La femeile cu TR, nu apar
diferenţe semnificative între tipurile de anomalii cromozomiale decelate:
χ2(2,21)=2,571; p=0,276 (p>0,05).
a) Cupluri cu sterilitate: lotul C1

Lotul C1 a fost constitut din 20 de cupluri cu sterilitate primară (25% din
numărul total de 80 de cupluri evaluate pentru sterilitate primară), la care analiza
cromozomială a decelat prezenţa unei anomalii. În 13 cazuri (65%) anomalia a
fost prezentă la bărbat, iar în 7 cazuri (35%), la femeie (tabelul 7.III).
Rezultatele analizei cuplurilor cu sterilitate, diferenţiate pe cele două
categorii de sex, au fost prezentate anterior, în cadrul rezultatelor pacienţilor cu
sterilitate feminină, respectiv, a pacienţilor cu sterilitate masculină.
La un lot de 20 de pacienţi de sex masculin cu sterilitate primară (lotul
C1), la care analiza cromozomială clasică nu a decelat prezenţa unei anomalii, a
fost utilizată tehnica PCR (Polimerase Chain Reaction) pentru determinarea
microdeleţiilor cromozomului Y. Rezultatele analizei nu au relevat prezenţa
microdeleţiilor în cazul pacienţilor cu sterilitate studiaţi.
b) Cupluri cu ASR – sublotul C2.1

Sublotul C2.1 a cuprins 13 cupluri cu avorturi spontane recurente
(ASR) (8,72% din totalul de 149 de cupluri evaluate pentru ASR), la care analiza
cromozomială a decelat o anomalie prezentă la unul dintre membrii cuplului.
Analiza distribuţiei pe categorii de sex (masculin şi feminin) a celor 13
pacienţi cu ASR, a relevat că în 8 cazuri (61,54%), anomaliile cromozomiale au
fost prezente la pacienţii de sex feminin, iar în 5 cazuri (38,46%), la pacienţi de
sex masculin (tabelul 7.III). În cazul cuplurilor cu avorturi spontane recurente
- 16 -
(ASR), nu apar diferenţe semnificative între frecvenţele anomaliilor

cromozomiale, la cele două sexe: χ2(1,13) = 0,69; p=0,405 (p>0,05). Cele mai
frecvente anomalii cromozomiale decelate la cuplurile cu ASR au fost
reprezentate de ACSE (9 cazuri - 69,23%), urmate de aneuploidii gonozomale (4
cazuri -30,77%) (tabelul 7.III şi figura 7.28). În alte 2 cazuri (1,34%) au fost
decelate variante cromozomiale polimorfice normale: 1 caz - 46,XX,9qh+ şi 1
caz - 46,XY,1qh+ (tabelul 7.III). În cazul cuplurilor cu ASR, nu apar diferenţe
semnificative între cele doua categorii etiologice: χ2(1,10)=1,923; p=0,166
(p>0,05). In cazul femeilor cu ASR purtătoare ale unei anomalii cromozomiale
(8 cazuri – 61,54%), au fost decelate 4 cazuri (50%) cu aneuploidie gonozomală
(monosomia X în mozaic - 45,X/46,XX) şi alte 4 cazuri (50%) cu ACSE
(tabelul 7.III). Cele mai frecvente ACSE decelate au fost inversiile – 2 cazuri
(25%) [46,XX,inv(9)(p13.3l;q21.2) - 1 caz şi 46,XX,inv(10)(p11.22;q21.2) – 1
caz (figura 7.29)], urmate de 1 caz (12,5%) cu translocaţie robertsoniană –
45,XX,rob(13;14)(q10;q10) (figura 7.30) şi 1 caz (12,5%) cu translocaţie
reciprocă echilibrată - 46,XX,t(4;7)(q31.3;q31.2) (figura 7.31 şi tabelul 7.III). In
cazul bărbaţilor (proveniţi din cupluri cu ASR), au fost decelate 5 cazuri
(38,46%) cu ACSE, cele mai frecvente fiind inversiile – 4 cazuri (80%)
[46,XY,inv(1)(p11;q12) – 1 caz, 46,XY,inv(1)(p13;q23) – 1 caz (figura 7.32),
46,XY,inv(9)(p13q21.2) – 1 caz şi 46,XY,inv(15)(p11.2;q13 – 1 caz (figura
7.33)]. O altă ACSE decelată a fost inserţia – 1 caz (20%)
(46,XY,ins(5;4)(q13;q27q31) (figura 7.34. şi tabelul 7.III).
c) Cupluri cu nou - născuţi morţi (NM) - sublotul C2.2

Sublotul C2.2 a cuprins 10 cupluri cu nou–născuţi morţi (NM) (27,02%
din numărul totalul de 37 de cupluri evaluate pentru NM), la care analiza
cromozomială a decelat o anomalie prezentă la unul dintre membrii cuplului.
(tabelul 7.III)
Distribuţia pe cele două categorii de sex, a relevat că în 6 cazuri (60%)
anomalia a fost prezentă la pacienţi de sex feminin, iar în 4 cazuri (40%), la
pacienţi de sex masculin (tabelul 7.III), diferenţele fiind nesemnificative statistic:
χ2(1,10)=0,400; p=0,527 (p>0,05). Cele mai frecvente cromozomiale decelate la
cuplurile cu NM au fost anomaliile cromozomiale de structură echilibrate
- 17 -
(ACSE) – 8 cazuri (80%) şi aneuploidiile gonozomale - 2 cazuri (20%) (tabelul

7.III).
În cazul femeilor cu NM au fost decelate 6 cazuri cu anomalii
cromozomiale. În 5 cazuri (83.33%) a fost decelată o anomalie de structură
echilibrată (ACSE): 2 cazuri cu translocaţii robertsoniene [45,XX,rob
(14;21)(q10;q10) - 1 caz şi 45,XX, rob (13;22)(q10;q10) – 1 caz] (figura 7.36); 2
cazuri cu inversii [46,XX,inv(9)(p22;q22) – 1 caz (figura 7.37) şi
46,XX,inv(9)(p13;q21.2),1qh+ - 1 caz] şi 1 caz cu inseţie
[46,XX,ins(7;6)(p13;q25.2q25.3)] (figura 7.38). O singură pacientă (16,66%) a
prezentat o aneuploidie gonozomală în mozaic: 46,XX/47,XXX/48,XXXX
(tabelul 7.III).
La bărbaţii aparţinând cuplurilor cu NM, au fost decelate 4 cazuri cu
anomalii cromozomiale: 3 cazuri cu ACSE [1 caz - translocaţie reciprocă
echilibrată, 46,XY,t(6;8) (figura 7.39); 1 caz - inserţie, 46,XY,ins (9;21)
(p22;q22→qter) (figura 7.40) şi 1 caz - inversie, 46,XY,inv (9)(p13;q21.3)] şi 1
caz cu aneuploidie gonozomală în mozaic (46,XY/47,XYY) (figura 7.41 şi
tabelul 7.III).
7.2. DISCUŢII PRIVIND REZULTATELE ANALIZEI

GLOBALE A CAZURILOR CU TULBURĂRI DE
REPRODUCERE
7.2.1. Analiza globală a pacienţilor cu tulburări de reproducere
Studiul nostru a identificat în cazuistica CGM Iaşi, pe o perioadă de 12
ani, 565 persoane / cupluri cu TR de origine genetică, marea lor majoritatea
95,9% fiind pacienţi cu sterilitate; ponderea inferilităţii este redusă, la numai
4,1%. Ponderea sterilităţii genetice în TR, la pacienţii adulţi, se menţine
importantă, 91% faţă de 9% infertilitate.
O problemă importantă este ponderea sterilităţii (masculine şi
feminine) de cauze genetice din totalul cazurilor de sterilitate. Rezultatele
noastre evidenţiază ponderea importantă a cauzelor genetice în diferite
categorii de TR, în special în sterilitate şi NM. Rezultatele diferitelor studii din
literatura confirmă datele noastre.
- 18 -
În cazul a 43 de cupluri cu TR (16,16%), analiza cromozomială a

decelat prezenţa unei anomalii, aceste cazuri fiind incluse în lotul C (tabelul
7.III). Frecvenţa anomaliilor cromozomiale decelată de noi în cazul cuplurilor cu
TR - 16,6%, a fost mai mare decât cea găsită în studii similare de Pal - 8,9%
(311), Nazmy - 9,04% (292), Espinoza et al, 2008 - 5,53% (123) şi Clementini et
al, 2004 - 1,97% (86).
Cele mai frecvente anomalii decelate la cuplurile cu TR au fost
anomaliile cromozomiale de structură echilibrate (ACSE) (23 cazuri – 53,48%),
urmate de aneuploidiile gonozomale (14 cazuri – 32,55%) şi anomaliile de
structură gonozomale (4 cazuri – 9,30%) (tabelul 7.III). În 2 cazuri (4,65%) au
fost decelate alte anomalii (bărbaţi 46,XX) (tabelul 7.III).
Distribuţia pe categorii de sex a pacienţilor lotului C, indică faptul că în
21 de cazuri (48,83%) anomalia a fost prezentă la femeie, iar în alte 22 de cazuri
(51,16%), la bărbat (tabelul 7.III). Studiul nostru are un element de noutate
deoarece introduce în analiză, cazuri de pacienţi cu diferite sindroame şi
boli genetice, identificaţi prepubertar sau la pubertate, care vor evolua
natural cu sterilitate. În total este vorba de 312 copii / tineri, 56% din toate
cazurile (542) de sterilitate. Aceasta arată clar că prevalenţa reală a sterilităţii
genetice este mai mare decât rezultă din statisticile (făcute la adulţi) care de
obicei ignoră acest grup populaţional.
Analizând distribuţia pe sexe a TR, studiul nostru a relevat că TR în
general şi, sterilitatea în special, sunt semnificativ statistic mai frecvente la
sexul feminin (58,8% sau F/M = 1,1). Rezultate similare au obţinut şi alţi autori,
care au găsit o valoarea a raportului F/B oscilând între 1,49 (Radojcic Badovinac
et al, 2000) (347), 4,3 (Duzcan et al, 2003) (117) şi 5 (Espinoza et al, 2008)
(123).
7.2.2. Cauzele genetice ale sterilităţii masculine

a). Sterilitatea masculină prin disgenezii gonadale
Cea mai frecventă anomalie cromozomială decelată la pacienţii cu
disgenezie testiculară a fost trisomia liberă omogenă, 47,XXY – 33 cazuri
(70,21%), corespunzătoare sindromului Klinefelter. Dacă adăugăm şi variantele
cromozomiale de sindrom Klinefelter - mozaicuri (7 cazuri), tetrasomie,
48,XXXY şi pentasomie, 49,XXXXY (3 cazuri) obţinem un total de 43 cazuri
- 19 -
sau 91,5%. Rezultă evident, că sindromul Klinefelter este cauza majoră de

disgenezie testiculară. Alte anomalii decelate au fost mozaicul 45,X/46,XY (2
cazuri - 4,25%), caracteristic disgeneziei gonadice mixtă şi bărbaţii 46,XX cu
disgenezie testiculară (2 cazuri – 4,25%). Datele noastre sunt similare cu multe
studii din literatură (tabelul 7.VII), existând variaţii procentuale determinate de
mărimea loturilor (de remarcat că lotul nostru este cel mai mare).
În lotul A1 – sterilitate masculină prin DG – 32/79 de cazuri (40,5%) au
fost determinate de boli monogenice: DG pură XY (10 cazuri - 4,76%),
sindromul Noonan (10 pacienţi - 4,76%) şi sindromul Aarskog (12 pacienţi -
5,71%) (tabelul 7.I). Foarte probabil multe din aceste cazuri nu sunt
identificate atunci când fenomenul sterilităţii este analizat numai la adulţi,
datorită faptului că problemele lor medicală predominante la această vârstă sunt
în afara sferei reproductive. O dovadă, este analiza lotului C1- cupluri cu
sterilitate, în care analiza cauzelor sterilităţii identificate la bărbaţi nu identifică
nici un asemenea caz. In cazul a 20 de pacienţi de sex masculin cu sterilitate din
lotul C1 (cupluri cu sterilitate), analiza microdeleţiilor cromozomului Y prin
tehnica PCR nu a relevat prezenţa anomaliei respective.
b) Sterilitatea masculină prin disfuncţie testiculară
În lotul A2 - pacienţi cu disfuncţie testiculară (117 cazuri – 55,71%)
numărul pacienţilor cu spermatogeneză anormală (sublotul A2.2) a fost
semnificativ mai mare decât cel al pacienţilor cu defecte ale producţiei sau
recepţiei androgenilor (sublotul A 2.1) şi decât cel cel al pacienţilor cu defecte ale
reglării hipotalamo - hipofizare (sublotul A2.3).
c) Sterilitatea masculină prin anomalii ale tractului reproductiv
Frecvenţa decelată de noi pentru pacienţii cu hipospadias peno-scrotal ±
testicul necoborât congenital (TNC) - lotul A3, de 6,66% (14 cazuri), a fost
aproape identică cu cea decelată de Yegane at al, 2005 – 6,64% (487), într-un
studiu în care au fost evaluaţi 3205 băieţi cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani, care
prezentau anomalii ale organelor genitale externe.
7.2.3. Cauzele genetice ale sterilităţii feminine

a). Sterilitatea feminină prin disgenezii gonadale
Majoritatea pacientelor cu disgenzie ovariană (lotul B1) au
prezentat anomalii ale cromozomilor sexuali – sublotul B1.1 (255 cazuri –
- 20 -
81,73%), iar 14 paciente (4,48%) – sublotul B1.2 au prezentat o boală

monogenică (tabelul 7.II). Cea mai frecvenţă anomalie cromozomială decelată a
fost monosomia X liberă omogenă, 45,X (137 cazuri – 65,23%), urmată de
monosomia X în mozaic (86 cazuri – 27,56%) şi anomaliile de structură ale
cromozomului X (19 cazuri - 6,08%), toate anomaliile fiind corespunzătoare
sindromului Turner (tabelul 7.II şi figura 7.13). Cea mai frecventă anomalie de
structură decelată au fost izocromozomii - 10 cazuri, urmată de cromozomul X
inelar – 7 cazuri şi deleţia Xq – 1 caz (tabelul 7.II). Cele 14 paciente (4,48%) cu
disgenezie ovariană determinată de o boală monogenică (sublotul B1.2) au
prezentat disgenzie gonadică pură (DG) 46,XX (6 cazuri - 1,92%) şi disgenezie
gonadică completă 46,XY cu fenotip feminin (8 cazuri - 2,56%) (tabelul 7.II).
b) Sterilitatea feminină prin disfuncţie ovariană
In cazul pacientelor cu insuficienţă ovariană prematură (POF) -
sublotul B2.1 (2 cazuri – 0,64%) au fost decelate monosomia X în mozaic,
45,X/47,XXX – 1 caz (0,32%) şi translocaţia X - autozom:
46,X,ins(1;X)(q21.1;q11.3→21.2) - 1 caz (0,32%) (tabelul 7.II).
Cel mai multe dintre pacientele cu insuficienţă ovariană secundară -
sublotul B2.2 (13 cazuri - 4,16%) au prezentat un sindrom monogenic ce asocia
obezitate şi hipogonadism (10 paciente - 3,20%): sindrom Prader Willi - 6 cazuri,
sindrom Bardet Biedl - 4 cazuri, iar 3 paciente (0,96%) au prezentat sindrom
Kallman de Morsier (tabelul 7.II).
c) Sterilitatea feminină prin anomalii ale tractului reproductiv
Frecvenţa decelată de noi pentru anomaliile congenitale uterine şi
vaginale 93,84%) este mult mai mică decât frecvenţa decelată la femeile cu
sterilitate, citată în literatura de specialitate - 15-27%, o explicaţie constituind-o
faptul că, majoritatea femeilor care au anomalii ale tractului genital, nu sunt
direcţionate către serviciul de Genetică Medicală.
7.2.4. Cauzele genetice ale infertilităţii
a) Cupluri cu avorturi spontane repetate (ASR)
Frecvenţa anomaliilor cromozomiale decelate la cuplurile cu ASR a fost
8,72% (13 cazuri), valoarea fiind mai mare decât cea decelată de Dubey et al,
2005 – 2% (115) şi Goddjin et al, 2004 – 3,85% (151) şi, apropiată de cea
decelată de Pal et al, 2009 – 8,9% (311), de la Fuentes – Cortes et al, 2009 –
- 21 -
7,6% (102) şi Mozdarani et al, 2008 – 9,50% (285) şi, mai scăzută decât cea
decelată de Dehghani et al, 2006 – 12,5% (105).
b) Cupluri cu nou-născuţi morţi
In cazul cuplurilor cu nou-născuţi morţi (NM), frecvenţa anomaliilor
cromozomiale decelate la unul dintre membrii cuplului - 27,02% (10 cazuri), a
fost mai mare decât cele decelate de Espinoza et al, 2008 – 4,21% (123) şi
Pantzar et al, 2005- 4,54% (313).
7.3. CONCLUZII PRIVIND ANALIZA GLOBALĂ

A CAZURILOR CU TULBURĂRI DE REPRODUCERE
1. Cauzele genetice au o pondere importantă în etiologia celor trei categorii de
tulburări de reproducere: sterilitate, ASR şi NM, producând mai frecvent
sterilitate (95,9%), decât infertilitate (4,1%), semnificativ statistic la sexul feminin
(58,8%), decât la sexul masculin.
2. Un procent semnificativ de pacienţi cu sindroame genetice ce produc sterilitate,
au fost identificate prepubertar şi vor evolua cu sterilitate la adult; aceste cazuri
lipsesc deseori din statisticile efectuate la acesată vârstă, demonstrând că
prevalenţa reală a sterilităţii la vârsta adultă este mai mare decât apare în
statisticile efectuate în diferite studii din literatură.
3. La bărbaţii cu sterilitate de cauze genetice, disfuncţia testiculară (55,71%), a fost
semnificativ mai frecventă decât disgenezia testiculară (37,6%) şi decât defectele
de tract reproductiv masculin (6,66%), fiind determinată în 2/3 din cazuri de o
spermatogeneză anormală produsă prin anorhie / TNC necorectat chirurgical
până la pubertate.
4. Cea mai frecventă cauză a disgeneziei testiculare este sindromul Klinefelter
(43/79 cazuri), urmată de sindroamele monogenice (Noonan şi Aarskog) (22/79
cazuri).
5. La femeile cu sterilitate de cauză genetică, disgenezia ovariană (86,21%) a fost
semnificativ mai frecventă decât disfuncţia ovariană (9,94%) sau defectele de
tract reproductiv feminin (3,84%), fiind determinate în 81,73% din cazuri de
anomalii cromozomiale, în special sindromul Turner (65,23%).
6. Ponderea factorilor genetici la cuplurile cu tulburările de reproducere a fost 25%
în cazul cuplurilor cu sterilitate (65% la bărbaţi şi 45% la femei), 8,72% în cazul
cuplurilor cu avorturi spontane recurente şi 27,02% la cuplurile cu nou-născuţi
- 22 -
morţi. În toate cazurile, cele mai frecvente anomalii cromozomiale decelate au

fost ACSE (53,48%), urmate de aneuploidiile gonozomale (32,55%) - mai
frecvente în mozaic - neidentificate până la vârsta adultă şi, anomaliile de
structură ale gonozomilor (9,30%).
7. Datorită riscului crescut de recurenţă pentru sarcinile viitoare, în cazul în care
unul dintre membrii cuplului prezintă o ACSE, subliniem importanţa sfatul
genetic şi a managementului acestor pacienţi.
8. STUDII CLINICE ŞI GENETICE LA

PACIENŢII CU STERILITATE ŞI SINDROM
KLINEFETER
Din totalul celor 210 pacienţi cu sterilitate masculină de cauze genetice
(lotul A1.1 - pacienţi cu disgenezie gonadică şi anomalii ale cromozomilor
sexuali) am identificat un număr de 43 de bolnavi la care fenotipul clinic şi
analizele citogenetice au stabilit diagnosticul de sindrom Klinefelter. (tabel 7.VI.)
La aceşti pacienţi s-au analizat datele clinice şi corelaţia lor cu anomalia
cromozomială.
În afara acestui lot Klinefelter, studiul global al tulburărilor de
reproducere a mai identificat 4 pacienţi cu cariotip 46,XX şi cu diferite semne
fenotipice de Klinefelter, care se încadrează în grupul de „bărbaţi XX” sau
„disgenezie testiculară 46,XX” (2 în lotul A1.1 şi 2 în lotul C1), precum şi alte 6
cazuri de bărbaţi sterili din Lotul C1 – cupluri cu sterilitate, care aveau cariotip
47,XXY. Toţi aceşti pacienţi vor fi analizaţi separat.
În cazul majorităţii pacienţilor (43 de cazuri - 91,48%) incluşi în lotul
A1.1, analiza cromozomială a relevat o formulă cromozomială caracteristică
sindromului Klinefelter (tabelul 7.III şi tabelul 7.VI).
8.2. REZULTATE
Dacă ne referim numai la cei 43 pacienţi cu sindrom Klinefelter (din
lotul A1.1) din totalul bărbaţilor cu sterilitate de cauze genetice (lotul A - 210
cazuri), putem constata că ei reprezintă 20,4%, fiind cea mai frecventă cauză
- 23 -
de disgenezie testiculară şi de sterilitate genetică masculină (exceptând

bărbaţii cu TNC bilateral necorectat chirurgical/ anorhie – 71 de cazuri cu
determinism complex, multifactorial). (tabelul 8.I).
Cea mai frecventă anomalie cromozomială decelată la pacienţii cu
sindrom Klinefelter a fost trisomia liberă omogenă XXY (47,XXY) (33 cazuri -
76,74%), urmată de aneuploidiile gonozomale în mozaic (7 cazuri - 16,275) şi
polisomiile X-Y (tetrasomia 48,XXXY: 2 cazuri – 4,65% şi pentasomia -
49,XXXXY: 1 caz - 2,32%) (tabelul 8.I).
Testul cromatinei X a fost efectuat la 42 din cei 43 de pacienţi cu
sindrom Klinefelter, iar rezultatele sunt prezentate în tabelul 8.II. In 42 de cazuri,
testul Barr a fost pozitiv, anormal şi a relevat în majoritatea cazurilor un
corpuscul Barr, mai rar (în cazul polisomiilor X-Y) 2 sau 3 corpusculi Barr
(tabelul 8.I, tabelul 8.II şi figura 8.1). Cazurile cu procente mici de cromatină
sexuală corespund mozaicurilor cromozomiale cu o linie 46,XY.
Vârsta pacienţilor cu sindrom Klinefelter incluşi în lotul studiat, a variat
între 3 zile şi 50 de ani. Majoritatea pacienţilor cu sindrom Klinefelter au fost
diagnosticaţi postpubertar (33 cazuri - 76,74%) şi doar 10 pacienţi (31,35%) au
fost diagnosticaţi prepubertar (tabelul 8.III. şi tabelul 8.IV), diferenţă
semnificativă statistic: χ2(1,43) =12,30; p<0,001 (p<0,05). Acest fapt nu este
deloc surprinzător, deoarece semnele clinice caracteristice unei disgenezii
testiculare sunt întârziarea pubertară, decelată în intervalul de vârstă 16-20 de ani
şi sterilitatea asociată cu azoospermie sau oligospermie severă, decelată de obicei
în intervalul de vârstă 21-30 de ani. În perioada prepubertară există puţine semne,
necaracteristice, care ar putea sugera un sindrom Klinefelter.
Datele clinice ale pacienţilor cu sindrom Klinefelter din lotul analizat
sunt prezentate în tabelul 8.IV.
Tabelul 8.IV. Frecvenţa semenlor clinice decelate la pacienţii cu
sindrom Klinefelter incluşi în lotul A1.1
Semne clinice Număr cazuri Frecvenţă (%)*
Prepubertar 10 100
Talie înaltă 5 50
Aspect gracil 4 40
Testiculi hipoplazici 6 60
Micropenis 3 30
Criptorhidism 1 10
- 24 -
Ginecomastie 3 30
Dificultăţi de adaptare şcolară 1 10
Tulburări de comportament 1 10
Intelect liminar 2 20
Retard mintal 3 30
Obezitate 3 30
Dismorfie facială 3 30
Postpubertar 33 100
Talie înaltă 21 63,63
Membre inferioare lungi 15 45,45
Aspect eunucoid 2 6,06
Ginecomastie 13 39,39
Caractere sexuale secundare deficitare 23 69,69
Disociaţie peno-orhitică 24 72,72
Sterilitate 12 36,36
Intelect liminar 7 21,21
Tulburări de comportament 3 9,09
Retard mintal 4 12,12
Obezitate 4 12,12
Voce înaltă 4 12,12
Criptorhidism 3 9,09
Diametrul biacromial > diametrul 4 12,12
bitrohanterian
Alte anomalii 7 21,21
Număr total cazuri 43 -
*Procentele au fost calculate în raport cu numărul de cazuri cu sindrom decelate prepubertar,
respectiv postpubertar
La pacienţii cu sindrom Klinefelter diagnosticaţi prepubertar, au fost

prezente puţine semnele clinice, cele mai frecvent pacienţii prezentând talie înaltă
(5/10 cazuri), aspect gracil (4/10 cazuri) şi testiculi mici, hipoplazici (6/10 cazuri)
(tabelul 8.IV). Cel mai frecvent semn clinic decelat la pacienţii cu sindrom
Klinefelter, diagnosticaţi postpubertar, a fost disociaţia peno - orhitică (72,72% -
24 cazuri), urmat de caractere sexuale secundare deficitare (69,69% - 23 cazuri),
talia înaltă (63,63% -21 cazuri), membre inferioare lungi (45,45% - 15 cazuri),
ginecomastie (39,39% - 13 cazuri), iar la pacienţii diagnosticaţi peste vârsta de 20
de ani, sterilitate asociată cu azoospermie (36,36% - 12 cazuri) (tabelul 8.IV).
- 25 -
Majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu sindrom Klinefelter (33 cazuri -

76,74%) au prezentat la analiza cromozomială o trisomie XXY liberă omogenă
(47,XXY), urmată de de mozaicuri gonozomale complexe (4 cazuri - 9,30%), de
trisomia XXY în mozaic (3 cazuri - 6,97%), tetrasomia omogenă 48,XXXY (2
cazuri - 4,65%) şi pentasomia omogenă 49,XXXXY (1 caz - 2,32%) (tabelul
8.I). Între aceste cariotipuri şi fenotip nu există diferenţe marcante. Totuşi, la cei
trei pacienţi cu sindrom Kinefelter şi cariotip 46,XY/47,XXY, care au fost
diagnosticaţi postpubertar, datorită prezenţei sterilităţii asociată cu azoospermie,
fenotipul a fost mai puţin sever decât cel al pacienţilor cu trisomie liberă
omogenă 47,XXY, fără deficit intelectual şi fără ginecomastie.
Pacienţii la care analiza cromozomială a decelat un mozaic gonozomal
complex (47,XXY/47,XYY/48,XXYY, 47,XXY/49,XXXXY,
47,XYY/48,XXYY), au prezentat un tablou clinic care asocia talie înaltă,
ginecomastie, infantilism sexual (testiculi mici hipoplazici, criptorhidism),
sterilitate, grade variabile de retard mental şi tulburări de comportament.
Fenotipul celor doi pacienţi cu tetrasomie 48,XXXY a asociat obezitate,
ginecomastie, testiculi hipoplazici, disociaţie peno-orhitică, caractere sexuale
secundare deficitare şi retard metal moderat. Alte semne clinice au fost
dismorfia cranio-facială cu microcefalie, uşor prognatism, anomalii osoase:
brahidactilie, clinodactilie deget V la maini bilateral, cifoză toracică, scolioză,
tegumente subtiri, deficit de atentie şi tulburări de comportament. Pacientul
diagnosticat cu sindrom Klinefelter şi cariotip 49,XXXXY a prezentat un fenotip
particular care asocia talia înaltă, dismorfie facială (facies grosier, hipertelorism,
epicantus, prognatism), ginecomastie, testiculi mici, hipoplazici, picior plat
bilateral şi retard mental moderat spre sever.
Dintre cazurile cazurile cuprinse în lotul pacienţilor cu sindrom
Klinefelter prezentăm două cazuri semnificative: cazul clinic 3.1. (pacientul S.R:
diagnosticat cu sindrom Klinefelter- 47,XYY/48,XXYY) şi cazul clinic 3.2.
(pacientul H.R: diagnosticat cu sindrom Klinefelter, 48,XXXY).
8.4. CONCLUZII
1. Sindromului Klinefelter reprezintă cea mai frecventă formă a sterilităţii
masculine de cauze genetice, producând disgenzie testiculară.
- 26 -
2. Cariotipul în sindromul Klinefelter a fost cel mai adesea trisomia XXY liberă şi
omogenă (47,XXY) (33 cazuri - 76,74%), urmată de mozaicurile gonozomale (7
cazuri - 16,27) şi polisomiile X-Y: 48,XXXY - 2 cazuri (4,65%) şi 49,XXXXY
- 1 caz (2,32%).
3. Testului de screening al cromatinei sexuale, efectuat şi interpretat după o
metodologie standardizată, s-a corelat în toate cazurile cu rezultatul analizei
cromozomiale, semnalând prezenţa unui cromozom X în plus, posibilitatea
existenţei unui mozaic sau a unei polisomii X-Y.
4. Majoritatea pacienţilor cu sindrom Klinefelter au fost diagnosticaţi postpubertar
(33 cazuri - 76,74%) şi doar 10 pacienţi (31,35%) au fost diagnosticaţi
prepubertar, semnele clinice nefiind caracteristice şi utile unui diagnostic
precoce. Totuşi, aspectul longilin, gracil, infantilismul genital – pot sugera un
astfel de diagnostic şi testul Barr trebuie făcut de rutină, ca test de screening
5. Fenotipul variabil al pacienţilor cu sindrom Klinefelter s-a corelat cu tipul
anomaliei cromozomiale, omogenă sau în mozaic.
6. Apariţia unor modificări somatice care nu sunt caracteristice sindromului
Klinefelter (dismorfia facială), anomalii scheletice, anomalii cardiace şi severitate
crescută a retardului mental, se asociază frecvent cu polisomia X –Y.
7. În unele cazuri de sindrom Klinefelter, semnele clinice lipsesc sau sunt foarte
discrete prepubertar, diagnosticul fiind posibil la vârsta adultă, când pacienţii
prezintă sterilitate primară şi azoospermie.
8. Pacienţii cu disgenezie testiculară 46,XX prezintă unele semne clinice similare
cu sindromul Klinefelter, diagnosticul de certitudine fiind stabilit de analiza
cromozomială.

PACIENTELE CU SINDROM TURNER
Sindromul Turner a fost diagnosticat la un lot de 245 paciente : 242
paciente au fost incluse în lotul B şi 3 paciente incluse în lotul C1 – cupluri cu
sterilitate. Analiza pacientelor diagnosticate clinic şi citogenetic cu sindrom
- 27 -
Turner, a vizat evidenţierea particularităţilor clinice caracteristice afecţiunii, în

funcţie de vârstă: în perioada de nou-născut /sugar, a copilăriei, adolescenţei,
respectiv la vârsta adultă, cu scopul evidenţierii unor semne clinice evocatoare
pentru diagnosticul precoce, acest lucru fiind corelat cu eficienţa tratamentului
hormonal, care trebuie instituit până la vârsta de 10-12 ani. In funcţie de vârsta la
momentul diagnosticului, pacientele au fost subîmpărţite în trei subloturi:
prepubertar (110 cazuri – 44,89%), pubertar (33 cazuri – 13,46%) şi
postpubertar (102 cazuri - 41,63%). Analiza citogenetică a pacientelor a cuprins
testul cromatinei sexuale (testul Barr) şi analiza cromozomială; într-un singur caz
de sindrom Turner în mozaic, a fost utilizată tehnica FISH pentru determinarea
originii cromozomului marker. În funcţie de rezultatul analizei citogenetice au
fost analizate trei subloturi: paciente cu monosomie X omogenă – 45,X (137
cazuri – 55,92%), paciente cu monosomie X în mozaic având majoritară linia cu
45,X (86 cazuri – 35,10%) şi paciente cu monosomie X parţială (omogenă sau
în mozaic) prin anomalii de structură ale cromozomului X (22 cazuri – 9, 98%).
9.2. REZULTATE
Vârsta pacientelor (245 cazuri) diagnosticate cu sindrom Turner a variat
între 1 zi şi 48 de ani. Majoritatea pacientelor au fost diagnosticate prepubertar
(110 cazuri – 44,89%), fapt ce atestă calitatea trialului clinic efectuat în Centrul
de Genetică Medicală Iaşi. In perioada postpubertară au fost identificate 102
cazuri (41,63%), în timp ce în perioada pubertară au fost diagnosticate doar 33
cazuri (13,46%). Identificarea a 44,89% din cazuri de sindrom Turner în
perioada prepubertară, arată că diagnosticul preoce este posibil şi, acest lucru este
foarte util pentru instituirea la timp a a unei terapii de substituţie hormonală.
Remarcăm faptul că în primul an de viaţă au fost diagnosticate 36 de paciente
(14,69%) (tabelul 9.I şi figura 9.1). In cazul celor 245 paciente cu sindrom
Turner a fost evaluate greutatea şi talia la naştere, cu scopul de a identifica o
tulburare de creştere prenatală (figurile 9.2. şi 9.3).
Valorile ponderale caracteristice greutăţii la naştere (figura (9.2) au fost:
valoarea medie - 2874,93 g; valoarea mediană - 2850 g; valoarea minimă -
1300 g; valoarea maximă - 3900 g.
- 28 -
40
30
Frequency
20
10
Mean = 2874,9388
Std. Dev. = 465,10145
0 N = 245
1000,00 1500,00 2000,00 2500,00 3000,00 3500,00 4000,00
greutate
Figura 9.2. Greutate la naştere a pacientelor cu sindrom Turner
Menţionăm că toate pacientele - exceptând un singur caz, născut

prematur - au fost născute la termen. Ţinând cont de faptul că pentru populaţia
caucaziană greutatea normală la naştere este de 3000 – 3500 g, valorile
înregistrate de noi (figura 9.2) sugerează că în majoritatea cazurilor pacientelor cu
sindrom Turner, a existat un deficit al creşterii cu debut prenatal.
Totuşi, pentru confirmarea acestuia ar fi necesară şi analiza valorilor
lungimii (taliei) la naştere, parametru care lipsea în majoritatea foilor de
observaţie. Valorile decelate la naştere, pentru talie, în cazul a 37 de paciente
(15,10%) cu sindrom Turner sunt prezentate în figura 9.3.
În 24 de cazuri (64,86%) pacientele au prezentat o talie la naştere sub
48 de cm; ţinând cont de valorile normale ale lungimii la naştere, pentru
populaţia caucaziană (50 ± 2 cm) acest lucru a semnificat existenţa, în aceste
cazuri, a unui retard al creşterii cu debut prenatal, fapt confirmat de valorile
ponderale caracteristice taliei la naştere, care au fost: valoarea medie - 47,40 cm;
valoarea mediană - 47 cm; valoarea minimă - 39 cm; valoarea maximă - 52 cm
- 29 -
20
15
Frecventa
10
Mean = 47,4054
Std. Dev. = 2,99499
0 N = 37
38,00 40,00 42,00 44,00 46,00 48,00 50,00 52,00
talia
Figura 9.3. Talia la naştere a pacientelor cu sindrom Turner
Evoluţia postnatală a taliei a confirmat retardul de creştere existent

postnatal, prezent la majoritatea pacientelor cu sindrom Turner, pe baza curbei
de evoluţie a deviaţiei standard a taliei (figura 9.4).
60
50
40
Frequency
30
20
10
Mean = 47,40
Std. Dev. = 2,95097
0 N = 245
37,50 40,00 42,50 45,00 47,50 50,00 52,50
talia
Figura 9.4. Curba de evoluţie a deviaţiei standard a taliei la pacientele cu
sindrom Turner din lotul studiat
Valorile ponderate ale evoluţiei deviaţiei standard a taliei au fost: valoarea
medie: - 3,54 DS, valoarea mediană: - 3,45 DS; valoarea minima: - 7,46 DS;
valoarea maxima: - 1,50 DS. Corelarea evoluţiei taliei cu valorile greutăţii la
- 30 -
naştere, atestă deficitul staturo - ponderal al pacientelor cu sindrom Turner, care

se accentuează în timpul evoluţiei postnatale. Nu am sesizat diferenţe ale
dezvoltării la pacientele cu monosomie X în mozaic (86 cazuri), comparativ cu
cele cu monosomie X omogenă (137 cazuri). Astfel, la prima categorie de
paciente deficitul statural a fost cuprins între -1,88 DS şi - 5,88 DS şi între -1,5
DS şi - 7,46 DS, la pacientele cu sindrom Turner determinat de monosomia X
omogenă (anexa 6). Datele clinice prezente la pacientele cu sindrom Turner, în
funcţie de vârstă (prepubertar, pubertar şi postpubertar) sunt prezentate în tabelul
9.II. (Anexa 6).
Tabel 9.II. Datele clinice prezente la pacintele cu sindrom Turner în funcţie de
vârstă
Manifestări clinice 0-1 an 1-12 ani 12-16 ani >16
(n= 36) (n=74) (n= 33) (n=102)
Număr Număr Număr Număr cazuri
cazuri cazuri (%) cazuri (%) (%)
(%)
Semne clinice prezente în
toate perioadele de viată
Hipostatură 29 (80,55) 68 (91,89) 32 (96,96) 98 (96,07)
Limfedem 17 (47,22) 33(44,59) 23 (69,69) 42(41,17)
Hipoplazie mandibulară 10 (27,27) 21 (63,63) 54 (52,94)
Retrognaţie 17 (47,22) 57 (77,02) 18 (54,54) 35 (34,31)
faţă triunghiulară 54 (72,97) 8 (24,24) 29 (28,43)
fante palpebrale 30 (83,33) 65 (87,83) 27 (81,81) 96 (94,11)
antimongoloide
gât scurt 6 (16,66) 61 (82,43) 29 (87,87) 78 (76,47)
pterygium colli 14 (38,88) 49 (66,21) 14 (42,42) 36 (35,29)
exces de piele pe ceafă 17 (47,22)
inserţie joasă a părului pe 65 (87,83) 25 (75,75) 75 (73,52)
ceafă
torace evazat 17 (47,22) 59 (79,72) 26 (78,78) 86 (84,31)
diametru biacromial > 68 (91,89) (75,75) 79 (77,45)
diametrul bitrohanterian
mameloane îndepărtate 17 (47,22) 57 (77,02) 24 (72,72) 68 (66,66)
scurtare metacarpian IV-V 45 (60,81) 27 (81,81) 85 (83,33)
unghii hipoplazice 18 (50%) 57 (77,02) 26 (78,78) 73 (71,56)
genu recurvatum 18 (24,32) 12 (36,36) 25 (24,50)
nevi pigmentari 54 (72,97) 28 (84,84) 84 (82,35)
- 31 -
anomalii congenitale 15 (20,27) 10 (30,30)

cardiace
anomalii congenitale renale 14 (18,91) 6 (18,18)
cubitus valgus 63(83,78) 29 (87,87)
boltă palatină ogivală 59 (79,72) 25 ( 75,75)
Epicantus 18 (50%) 45 (60,81) 19 (57,57) 45 (44,11)
Semne clinice
caracteristice perioadei
postpubertare
amenoree primară 98 (96,07)
pilozitate pubiană redusă 29 (87,87) 96 (94,11)
glande mamare slab 25 (75,75) 85 (83,33)
dezvoltate
Alte anomalii
hipoacuzie bilaterală 12 (16,21) 4 (12,12)
anomalii SNC 20 (27,02)
(RM, intelect liminar)
anomalii scheletice 7 (9,45)
(scolioză, cifoză)
Din datele prezentate în tabelul 9.II se observă că numai unele paciente

au prezentat majoritatea semnelor clinice caracteristice sindromului Turner, fapt
ce atestă expresivitatea variabilă a afecţiunii.
In cazul pacientelor diagnosticate în perioada vârstă 0 – 1 an (36 cazuri),
semnele clinice identificate cu o frecvenţă apropiată sau mai mare de 50% au
fost: hipostatura (80,55%), limfedemul (47,22%), exces de piele pe ceafă
(47,22%), torace evazat (47,22%), unghii hipoplazice (50%) şi diferite semne
clinice de dismorfie cranio - facială (epicantus, retrognatism, fante pelpebrale
antimongoloide), a căror asociere ar putea constitui elemente clinice sugestive
pentru diagnosticul precoce al sindromului Turner la naştere, perioada neonatală
şi de sugar (tabelul 9.II).
La pacientele diagnosticate în perioada prepubertară (1 – 12 ani) (74
cazuri), cele mai frecvente semne clinice (peste 50%) au fost reprezentate de:
hipostatură (91,89%), gât scurt (82,43%), pterygium colli (66,21%), diametrul
biacromial > diametrul bitrohanterian (91,89%), inserţie joasă a părului pe ceafă
(87,83%), cubitus valgus (83,78%), mameloane îndepărtate (77,02%) şi
elemente clinice de dismorfie cranio - facială (facies triunghiular, retrognatism,
- 32 -
fante palpebrale antimongoloide, epicantus) (tabelul 9.II). Alte semne clinice

decelate au fost: anomalii congenitale cardiace (20,27%), renale (18,91%),
scheletice (9,45%), retard mental şi intelect liminar (27,02%). (tabelul 9.II).
In perioada pubertară (12-16 ani) (33 cazuri) cele mai frecvente (peste
50%) semne clinice sugestive pentru diagnosticul de sindrom Turner au fost:
hipostatura (96,96%), gât scurt (87,87%), torace evazat (78,78%), diametrul
biacromial > diametrul bitrohanterian (75,75%), mameloane îndepărtate
(72,72%), scurtare metacarpian IV-V (81,81%), nevi pigmentari (84,84%),
cubitus valgus (87,87%), inserţie joasă a părului pe ceafă (75,75%), unghii
hipoplazice (78,78%), pilozitate pubiană redusă (87,87%) şi glande mamare slab
dezvoltate (75,75%) şi semne clinice de dismorfie cranio - facială (retrognatism,
fante palpebrale antimongoloide, epicantus, boltă palatină ogivală) (tabelul 9.II).
Postpubertar (peste 16 ani ) au fost diagnosticate cu sindrom Turner,
102 paciente, iar semenle clinice cele mai frecvente (peste 50%) au fost:
hipostatura (96,07%), amenoreea primară (96,07%), pilozitatea pubiană slab
dezvoltată (94,11%), glande mamare slab dezvoltate (83,33%), gât scurt
(76,47%), torace evazat (84,31%), inserţie joasă a părului pe ceafă (73,52%),
diametrul biacromial > diametrul bitrohanterian (77,45%) şi alte semne clinice
de dismorfie cranio - facială (tabelul 9.II).
Semnele clinice prezente la pacientele cu sindrom Turner au fost variate în
funcţie de tipul anomaliei cromozomiale decelate: monosomie X omogenă sau
monosomie X în mozaic sau monosomie X parţială determinată de anomalii de
structură ale cromozomului X (tabelul 9.III).
Analiza cromozomială efectuată la pacientele cu sindrom Turner (245
cazuri) a decelat următoarele anomalii: monosomie X omogenă - 137 cazuri
(55,92%) (figura 9.5 şi figura 9.6), monosomie X în mozaic, având majoritară
linia cu 45,X - 86 paciente (35,10%) (figura 9.7.) şi monosomie X parţială
(omogenă sau în mozaic) prin anomalii de structură ale cromozomului X – 22
cazuri (8,97%) (tabelul 9.IV). Cele mai frecvente anomalii cromozomiale de
structură decelate au fost isocromozomii Xq - 12 cazuri (4,89%), urmate de
cromozomul X inelar, r(X) – 7 cazuri (2,85%) şi deleţiile Xp sau Xq - 3 cazuri
(1,22%) (tabelul 9.IV). În cazul celor 3 paciente cu sindrom Turner incluse în
lotul C1- cupluri cu sterilitate, au fost decelate următoarele anomalii
- 33 -
cromozomiale: monosomia X omogenă 45,X -1 caz, 46,X,i(Xq) – 1 caz şi

45.X/46,X(iXq)(q10) - 1 caz (tabelul 7.III).
Tabelul 9.IV. Anomalii cromozomiale decelate la pacientele cu Sindrom Turner
Tip de anomalie cromozomială Număr paciente
(frecvenţa %)*
Monosomie X liberă omogenă 137 (55,92)
45,X 136 (35,10)
45,X, inv(5)(p14;q11) 1 (0,41)
Monosomie X în mozaic 86 (35,10)
45,X/46,XX 70 (22,437)
45,X/46,XX/47,XXX 8
(3,26)
45,X/47,XXX 7(2,85)
45,X,inv(9)(p13;q21)/47,XXX,inv(9)(p13;q21) 1 (0,41)
Anomalii de structură ale cromozomului X 22 (9,98)
45,X/46,X,i(Xq) 9 (3,67)
46,X,i(Xq) 1 (0,41)
45,X/46,X,I (Xq)/46,XX 1 (0,41)
46,X,i(Xq)/46,XX 1 (0,41)
45,X/46,X,r(X) 3 (1,22)
45,X/46,XX/46,X,r(X)/ 47,XXX 2 (0,82)
46,X,r(X)/46,XX 1 (0,41)
45,X/45,X,+min/46,XX,+min/47,XX,r(X) 1 (0,41)
45,X/46,X,del(X)(q22→qter) 2
(0,82)
45,X/46,X,del(X)(p22.2→pter) 1
(0,41)
Număr total cazuri 245 (100)
*procentele au fost calculate în raport cu numărul total de paciente cu sindromTurner
Testul Barr (cromatina X) a fost negativ în 137 cazuri (55,91%) şi

pozitiv în 108 cazuri (44,08%). În 49 de cazuri testul Bar a fost pozitiv anormal
[pozitiv < 10% - 25 cazuri, pozitiv cu 2 corpusculi Barr - 11 cazuri şi pozitiv cu
mărimea corpusculuilui Barr > 1µm – 13 cazuri], iar în 59 de cazuri testul Barr a
fost normal, pozitiv > 20%.
Rezultatele obţinute indică limitele testului Barr, care deşi este un test
de screening util în diagnosticul sindromului Turner, nu poate identifica
monosomiile X în mozaic.
- 34 -
Dintre pacientele cu sindrom Turner prezentăm câteva cazuri

particulare, cu scopul de a sublinia variabilitatea fenotipului, în raport cu vârsta
pacientei (nou - născut/sugar, prepubertar şi postpubertar), precum şi corelaţii
existente între manifestările clinice şi tipul anomaliei cromozomiale (monosomie
X omogenă, mozaic sau anomalii de structură ale cromozomului X).
9.4. CONCLUZII
1. Majoritatea pacientelor cu sindrom Turner au fost diagnosticate prepubertar
(44,89%), fapt ce atestă atestă calitatea trialului clinic efectuat la Centrul de
Genetică Medicală Iaşi; în 36 de cazuri (14,69%) diagnosticul a fost realizat în
primul an de viaţă.
2. Depistare precoce a sindromului Turner la nou-născut şi în primii ani de viaţă,
impune efectuarea testului cromatinei sexuale, ca test de screening, la orice fetiţă
cu hipostatură, urmată în cazurile cu rezultate anormale, de analiza
cromozomială, precum şi o bună colaborare interdisciplinară între medicii
neonatologi şi pediatri.
3. Valoarea mediană a greutăţii la naştere - 2850 g, sugerează prezenţa la pacientele
cu sindrom Turner, al unui defict al creşterii cu debut prenatal, aspect corelat şi cu
valorile ponderale ale taliei la naştere, în cazul a 37 de paciente (valoarea
mediană a taliei - 47 cm).
4. Evoluţia postnatală a taliei a confirmat retardul de creştere existent postnatal,
prezent la majoritatea pacientelor cu sindrom Turner, pe baza curbei de evoluţie
a deviaţiei standard a taliei. Nu am sesizat diferenţe ale dezvoltării la pacientele
cu monosomie X în mozaic, la care deficitul statural a fost cuprins între - 1,88
DS şi - 5,88 DS, comparativ cu cele cu monosomie X omogenă, la care deficitul
statural a fost cuprins între - 1,5 DS şi - 7,46 DS.
5. Semnele clinice caracteristice sindromului Turner au fost depistate numai la o
parte dintre paciente, ceea ce atestă expresivitatea variabilă a afecţiunii.
6. Cea mai frecventă anomalie cromozomială decelată la cariotip a fost monosomia
X omogenă - (55,92%), urmată de monosomia X în mozaic, având majoritară
linia cu 45,X - (35,10%) şi monosomia X parţială (omogenă sau în mozaic) prin
anomalii de structură ale cromozomului X, în special izocromozomi i(Xq) –
(8,97%), rezultate concordante cu datele din literatură.
- 35 -
7. Frecvenţa majorităţii semnelor de sindrom Turner (hipostatură, disgenezie

ovariană, anomalii viscerale) a fost concordantă cu datele din literatură,
discordanţele fiind explicabile prin dificultăţile de depistare la vârste mici sau
absenţa unui screening standardizat şi sistematic al anomaliilor viscerale.
8. Pentru monotorizarea evoluţiei pacientelor cu sindrom Turner ar fi necesară
elaborarea şi utilizarea unor ghiduri clinice care să cuprindă date referitoare la
terapia de substituţie hormonală, screeningul standardizat ala nomaliilor
viscerale, complicaţii posibile, inserţia socială a pacientelor cu sindrom Turner,
precum şi problemele psihologice.

PACIENTELE CU AMENOREE PRIMARĂ ŞI
SECUNDARĂ
Amenoreea (A) - absenţa menstruaţiei - este un semn clinic care se
manifestă postpubertar, având cauze multiple: hipotalamo-hipofizare, genetice şi
anatomice (anomalii uterine şi/sau ale tractului reproductiv feminin).(55). Se
disting două forme clinice: amenoreea primară (AP) şi amenoreea secundară
(AS) (78).
In perioada ianuarie 1985- ianuarie 2009, în Centrul de Genetică
Medicală Iaşi au fost evaluate clinic, paraclinic şi citogenetic 531 de paciente cu
amenoree primară (AP) şi secundară (AS) precoce (la 5-10 ani după menarhă),
cu vârste cuprinse între 13 şi 45 de ani: 493 de paciente (92,84%) aveau AP şi 38
de paciente (7,15%) prezentau AS. Vârsta de 13 ani a fost considerată ca limita a
pubertăţii, luînd în considerare faptul că minimum 50% dintre fetele normale
prezintă cel puţin un semn de dezvoltare pubertară, la această vârstă. (5). Dintre
acestea, 257 de cazuri au fost paciente diagnosticate în perioada 1998 - 2009, iar
274 paciente au fost diagnosticate în perioada 1985 -1998, au fost reevaluate
clinic în perioada 1998 -2009.
Examenul clinic a inclus măsurători antropometrice (greutatea, talia,
perimetrul cranian, diametrele biacromial şi bitrohanterian), evaluarea dezvoltării
pubertare (pe baza scorului Tanner) (85) şi prezenţa unor anomalii congenitale
- 36 -
minore şi/sau majore. Investigaţiile citogenetice utilizate au fost testul de

screening al cromatinei sexuale X şi analiza cromozomilor metafazici cu marcaj
G. In două cazuri cu AP, diagnosticul citogenetic a fost stabilit prin tehnica
FISH, în laboratorul de Genetică şi Citogenetică Moleculară din Dresda, folosind
sonde Vysis sau Oncor corespunzătoare centromerelor gonozomilor la pacienţi
cu mozaicuri gonozomale.
10.2. REZULTATE
10.2.1. Anomalii cromozomiale decelate la pacientele cu

amenoree primară sau secundară, precoce.
a. La cele 493 de paciente (92,84%) cu amenoree primară testul
cromatinei X a fost anormal în 201 de cazuri (40,8%) – [negativ-154; pozitiv dar
<10% - 21 ; doi corpusculi Barr - 16; corpuscul Barr >1μm - 10] – şi normal
(pozitiv, peste 20%) în 292 de cazuri (59,2%). Cariotipul efectuat la cele 493 de
paciente cu amenoree primară a fost anormal în 269 cazuri (54,56%),
concordant cu rezultatul testului cromatinei X (tabelul 10.I). Anomaliile
cromozomiale decelate la femeile cu AP au fost: monosomia X omogenă, 45,X
– 137 cazuri (27,78%), monosomia X în mozaic – 105 cazuri (21,29%), iar în 27
de cazuri (5,47%) au fost decelate alte tipuri de anomalii. (tabelul 10.I).
Tabel 10.I. Anomalii cromozomiale decelate la 269 paciente cu amenoree (CGM
Iaşi)
Tipul anomaliei Cromatin Diagnostic Nr. cazuri Frecvenţă%
cromozomiale a X*
Monosomie X omogenă 137 27,78
45,X negativă ST 136 27,58
45,X, inv(5)(p14;q11)** negativă ST 1 0,20
Monosomie X în mozaic 80 16,22
45,X/46,XX Anormal ST 66 13,38
în 41
cazuri
45,X/46,XX/47,XXX pozitivă- ST 7 1,61
2B
45,X/47,XXX pozitivă- ST 6 1,21
2B
- 37 -
45,X,inv(9)(p13;q21)/47,X pozitivă- ST 1 0,20

XX,inv(9)(p13;q21)*** 2B
Anomalii structurale 3 0,60
neechilibrate ale
cromozomului X
46,X,i(Xq) pozitivă ST 2 0,40
cB>
46,X,del(Xp)(p11.2-p11.4) pozitivă ST 1 0,20
Mozaicuri aneuploide cu 19 3,85
anomalii de structură ale
cromozomului X
45,X/46,X,i(Xq) pozitivă ST 8 1,62
cB>
45,X/ 46,X,i (Xq)/46,XX pozitivă ST 1 0,20
46,X,i(Xq)/46,XX pozitivă ST 1 0,20
45,X/46,X,r(X) pozitivă ST 3 0,60
45,X/46,XX/46,X, pozitivă ST 2 0,40
r(X)/47,XXX
46,X,r(X)/46,XX pozitivă ST 1 0,20
45,X/45,X,+min/46,XX,+m pozitivă ST 1 0,20
in/47,XX,r(X) ****
45,X/46,X,del(X)(q22→qte pozitivă ST 2 0,40
r)
DG 46,XY negativă DGP/CAIS 14 2,83
Mozaicuri aneuploide cu 9 1,82
o linie celulară
cu cromozomY
45,X/47,XXY pozitivă DGM 1 0,20
45,X/46,XY negativă DGM 2 0,40
45,X/46,X,dic(Y) negativă DGM 1 0,20
45,X/46,XX/47,XXY pozitivă HA 1 0,20
45,X/46,XX/46,XY pozitivă HA 1 0,20
46,XX/46,XY pozitivă HA 1 0,20
46,XX/47,XXY pozitivă HA 2 0,40
Trisomie X 4 0,80
47,XXX pozitivă- STX 2 0,40
2B
46,XX/47,XXX pozitivă STX 2 0,40
Translocaţii echilibrate X- 1
autozom
- 38 -
46,X,ins pozitivă AP 1 0,20

(1;X)(q21.1;q11.3→21.2)
ACSE 1 0,20
46,XX,ins(4;6)(q31;q32) pozitivă AP 1 0,20
Alte anomalii 1 0,40
46,XX,add(1)(q21) pozitivă AP 1 0,20
Total 269 54,56
ST - Sindrom Turner; AP - Amenoree Primară; DGM- Disgenezie Gonadică Mixtă; HA -
Hermafroditism Adevărat; DGP – Disgenezie Gonadică Pură; STX - Sindrom Triplu X; CAIS –
Sindrom de Insensibilitate Completă la Androgeni; ACSE- Anomalii Cromozomiale de Structură
Echilibrate; * Cromatină X: anormală = negativă sau pozitivă <10%; 2B – doi corpusculi Barr; B> -
corpuscul Barr >1μm; ** este posibil ca inv(5)(p14;q11) să fie moştenităde la unul dintre părinţi; ***
inv(9)(p13;q21) este o variantă polimorfică normală; **** originea cromozomului minute fost
identificată.
Semnalăm frecvenţa crescută a mozaicurilor cromozomiale, cu două sau
mai multe linii celulare, în cazurile de AP: 105/269 sau 39%. Cariotipul a fost
normal în 224 de cazuri (45,43%), în care amenoreea primară a fost determinată,
cel mai probabil, de o altă cauză decât cea cromozomială.
Cele mai frecvente anomalii decelate la pacientele cu AP (tabelul 10.I)
au fost monosomia X omogenă, 45,X – caracteristică sindromului Turner (137
cazuri – 27,78%) şi diferite variante de mozaicuri cromozomiale (105 cazuri -
21,29%), diferenţa fiind semnificativă statistic (χ2(2,269) = 71,40: p < 0,01; p<
0,05). In 80 de cazuri (16,22%) au fost decelate o monosomie X în mozaic, în
care linia 45,X era majoritară (figura 10.1). In cazul a 19 paciente (3,85%) cu
fenotip de sindrom Turner, a fost decelat un mozaic cromozomial cu o linie cu
monosomie X şi a doua linie cu o anomalie de structură neechilibrată a
cromozomului X: cea mai frecventă fiind isocromozomul i(Xq) (10 cazuri –
2,02%) (figura 10.2.), urmat de cromozomii inelari r(X) (7 cazuri -1,41%) (figura
10.3) şi deleţiile Xq (2 cazuri - 0,40 %) (figura 10.4.) In 3 cazuri (1,11% am
identificat o anomalie de structură neechilibrată omogenă a cromozomului X: 2
cazuri - i(Xq) şi 1caz - del (Xp) (tabelul 10.I).
Un subgrup particular de femei cu AP a fost reprezentat de 23 de
paciente care aveau în cariotip prezenţa unui cromozom Y. În 14 cazuri (2,83%)
cariotipul era 46,XY şi diagnosticul final a fost disgenezie gonadică pură (DGP)
(8 cazuri) sau Sindrom de Insensibilitate Completă la Androgeni (CAIS- 6
cazuri); în alte 9 cazuri (1,82%) au existat mozaicuri ce cuprindeau o linie
- 39 -
celulară 45,X şi /sau 46,XX şi linii celulare cu un cromozom Y, iar diagnosticul

final a fost Disgenezie gonadică mixtă (DGM) (4 cazuri) şi Hermafroditism
Adevărat (HA) (5 cazuri).
În 4 cazuri (0,80%) de AP s-a identificat o trisomie X (omogenă -
47,XXX sau în mozaic - 46,XX/47,XXX), iar în 2 cazuri (0,40%) au fost
decelate anomalii de structură echilibrate ce implică cromozomul X şi un
autozom [46,XX,ins(1;X)(q21.1;q11.3-21.2)] sau doi autozomi [46,XX,
ins(4;6)(q31;q33)] (tabel 10.I). La o altă pacientă cu AP a fost identificată o
anomalie de structură neechilibrată: 46,XX,add(1)(q21) la care nu s-a putut
stabili originea benzii suplimentare de pe cromozomul 1 (tabelul 10.I).
b). La pacientele cu amenoree secundară (38 de cazuri – 7,15%),
testul cromatinei X a fost normal în 31 de cazuri (81,57%) şi anormal (pozitiv,
dar cu procent scăzut, sau doi corpusculi Barr) în 7 cazuri (18,42%). Analiza
cromozomială a fost normală (46,XX) la majoritatea pacientelor (31 cazuri) dar
la cele 7 paciente cu testul cromatinei X anormal s-au identificat mozaicuri
cromozomiale: 45,X/46,XX (4 cazuri), 45,X/47,XXX (2 cazuri) şi
45,X/46,XX/47,XXX (1 caz); la 6 dintre aceste paciente cu AS, diagnosticul
final a fost de sindrom Turner, iar într-un caz (cariotip 45,X/47,XXX) AS a fost
determinată de Insuficienţă ovariană prematură (POF).
Tabel. 10.II. Rezultatele analizei cromozomiale la pacientele cu amenoree
secundară (AS)
Cariotip Cromatina X* Diagnostic Nr.cazuri Frecvenţă
(%)
46,XX pozitivă AS 31 81,57
45,X/46,XX pozitivă<10% ST 4 10,52
45,X/46,XX/47,XXX pozitivă-2B ST 1 2,63
45,X/47,XXX pozitivă-2B ST 1 2,63
45,X/47,XXX pozitivă-2B AS/POF 1 2,63
AS - Amenoree Secundară, ST- Sindrom Turner; POF- Insuficienţă Ovariană Prematură;*
Cromatina X: anormală = negativă sau pozitivă <10%; 2B - 2 corpusculi Barr; B> - corpuscul
Barr >1μm
10.2.2. Corelaţii clinico-citogenetice la paciente cu amenoree

primară sau secundară, precoce.
Majoritatea pacientele cu amenoree primară şi secundară precoce, la
- 40 -
care au fost decelate anomalii cromozomiale (269 AP + 7 AS = 276 cazuri) au

prezentat fenotip de sindrom Turner (245 paciente - 88,77 %). Tipurile de
anomalii cromozomiale identificate în acest sublot (tabelul 10.III) au fost:
monosomia X omogenă (137 cazuri- 55,92%), urmată de monosomia X în
mozaic (86 cazuri - 35,10%), majoritatea mozaicurilor (70 cazuri) fiind
45,X/46,XX; în 22 cazuri (8,98%) s-au identificat anomalii de structură ale
cromozomului X (isocromozom Xq; Xr; Xp- sau Xq-), omogene sau în mozaic
(tabelul 10.I şi figurile 10.1, 10.2, 10.3 şi 10.4).
Toate pacientele cu monosomie X omogenă 45,X (137 cazuri - 55,92%)
au prezentat semne clinice caracteristice sindromului Turner (hipostatură, AP,
caractere sexuale secundare reduse, pterygium colli, cubitus valgus, dismorfie
cranio- facială) şi valori crescute ale hormonilor gonadotropi FSH şi LH
(hipogonadism hipergonadotrop). In 25 de cazuri (18,24%) au fost decelate
malformaţii cardiace, iar 20 dintre paciente (14,59%) prezentau malformaţii
renale. In cazul pacientelor cu sindrom Turner în mozaic sau cu anomalii de
structură ale cromozomului X (108 cazuri – 21,90%), fenotipul a fost variabil,
semnele clinice caracteristice ST fiind prezente, dar inconstante. Frecvenţa
monosomie X omogene (27,78% - 137 cazuri) decelate la pacientele cu sindrom
Turner, a fost semnificativ statistic mai mare decât mononosomia X în mozaic
sau anomaliile de structură ale cromozomului X (χ2(2,245 =8,31: p<0,01;
p<0,05). Al doilea subgrup, ca frecvenţă, de anomalii cromozomiale decelate la
pacientele cu AP, a fost reprezentat de prezenţa cromozomului Y (23 cazuri,
tabelul 10.I), dar contextul clinic a fost variat. La 14 paciente (2,83%) cariotipul
era omogen 46,XY(figura 10.5).In 6 cazuri (1,21%) analiza cromozomială a
confirmat suspiciunea clinică de CAIS (Sindrom de Insensibilitate la
Androgeni), pacientele prezentând fenotip feminin, absenţa trompelor uterine, a
uterului şi a cervixului şi testiculi prezenţi intrabdominal. In 8 cazuri (1,62%) cu
AP, pacientele au prezentat derivate mulleriene, infantilism sexual şi nivel scazut
de testosteron, fiind diagnosticate cu disgenezia gonadică pură (DGP) 46,XY
(sindromul Swyer). La alte cinci paciente cu amenoree primară (1,01%)
cariotipul a identificat prezenţa unor mozaicuri cromozomiale care aveau o linie
cu cromozom Y (tabel 10.I): 46,XX/46,XY (1 caz) (figura 10.6);
45,X/46,XX/46,XY (1 caz) (figura 10.7); 46,XX/47,XXY (2 cazuri)
45,X/46,XX/47,XXY (1 caz). Toate aceste paciente prezentau fenotip feminin,
- 41 -
amenoree primară, hipertrofie clitoridiană, glande mamare cu aspect normal, uter

prezent, ovotestis şi gonadă disgenetică pe partea opusă (decelate prin
laparoscopie exploratorir şi biopsie gonadică) – fiind diagnosticate cu
Hermafroditism adevărat (HA). Patru (0,80%) dintre pacientele cu amenoree
primară şi cariotipuri 45,X/47,XXY- 1 caz; 45,X/46,XY - 2 cazuri (figura 10.8),
45,X/46,X,dic(Y) - 1 caz) au fost diagnosticate cu Disgenezie gonadică mixtă
(DGM); ele prezentat un tablou clinic asemănător care asocia caractere sexuale
secundare deficitare şi variate stigmate turneriene: hipotrofie staturo-ponderală,
dismorfie cranio-facială, pterigyum colli, cubitus valgus şi nevi pigmentari.
Ecografic s-a constat absenţa ovarelor, iar evaluarea organelor genitale interne,
prin laparoscopie exploratorie, a relevat asocierea ţesutului testicular digenetic pe
o parte şi a ţesutului ovarian pe partea opusă.
Ultimul subgrup de 7 paciente cu AP şi anomalii cromozomiale,
prezentau cariotipuri anormale variate, a căror asociere cu AP este oarecum
surprinzătoare. Patru dintre acestea (0,80%) au fost diagnosticate cu sindrom
triplu X: 47,XXX (2 cazuri - 0,40%) şi 46,XX/47,XXX (2 cazuri - 0,40%)
(figura 10.9). Fenotipic, ele prezentau o dismorfie facială necaracteristică (fante
palpebrale antimongoloide, epicantus), caractere sexuale secundare reduse,
hipostatură şi intelect normal. În alte trei cazuri de AP dar fără alte modificări
fenotipice s-au identificat anomalii structurale: o inserţie dintre X şi un autosom –
46,XX,ins(1;X)(q21.1;q11.3-21.2); o inserţie între doi autosomi [46,XX,
ins(4;6)(q31;q33)]; o inserţie cu origine neprecizată pe cromozomul 1:
46,XX,add (1)(q21).
La pacientele cu amenoree secundară (38 de cazuri) analiza
cromozomială (tabelul 10.II) a identificat 7 cazuri cu diferite mozaicuri
cromozomiale; la 6 dintre aceste paciente cu AS diagnosticul final a fost de
sindrom Turner, iar într-un caz (cariotip 45,X/47,XXX) AS a fost determinată de
sindromul de insuficienţă ovariană prematură (POF). Pacienta (37 ani) a avut
menarha la 16 ani, cicluri menstruale neregulate, AS la 26 de ani; talia 161 cm,
caractere sexuale secundare cvasi-normale, uter şi ovare cu dimensiuni reduse,
FSH şi LH crescute; apreciem că în acest caz AS s-a produs prin depleţie
precoce de foliculi ovarieni.
Dintre pacientele cu AP, au fost prezentate două cazuri particulare, în
care diagnosticul citogenetic a fost stabilit prin tehnica FISH.
- 42 -
10.4. CONCLUZII
1. Studiul nostru, efectuat pe un lot mare de cazuri (531 paciente) cu AP şi AS
precoce confirmă faptul că anomaliile cromozomilor sexuali, numerice şi
structurale, omogene sau în mozaic, reprezintă un factor etiologic major (54,56%
în lotul AP şi 18,42% în lotul AS).
2. Majoritatea pacientelor prezintă o disgenezie ovariană şi hipogonadism
hipergonadotrop.
3. La cele 493 de paciente (92,84%) cu amenoree primară testul cromatinei X a fost
anormal în 201 de cazuri (40,8%) şi normal (pozitiv, peste 20%) în 292 de cazuri
(59,2%), relevând importanţa acestui test utilizat ca metodă de screening.
4. În 269 de cazuri (54,56%) cu AP, cariotipul a fost anormal, concordant cu
rezultatul testului cromatinei X.
5. Cele mai frecvente anomalii cromozomiale decelate la femeile cu AP au fost:
monosomia X omogenă, 45,X – 137 cazuri (27,78%) şi monosomia X în
mozaic – 105 cazuri (21,29%), corespunzătoare sindromului Turner, rezultate
concordante cu datele din literatură.
6. Un grup particular în cazul pacientelor cu AP a fost prezenţa liniilor celulare cu
cromozom Y (23 cazuri), diagnosticul clinic fiind de DGP 46,XY (14 cazuri),
CAIS (8 cazuri); în 9 cazuri fiind decelate diferite mozaicuri cu o linie celulară cu
45,X sau 46,XX şi cealaltă linie cu prezenţa cromozomului Y: DGM (4 cazuri)
şi HA (5 cazuri).
7. În două cazuri cu cariotip 45,X/46,XY şi 45,X/46,X,+mar, diagnosticul
citogenetic a fost realizat prin tehnica FISH, care a relevant în primul caz, un
mozaic 45,X/46,X,dic(Y), iar în al doilea caz, cromozomul marker era un
cromozom Y inelar.
8. La 7 paciente cu AP rezultatul citogenetic a fost surprinzător: sindrom triplu X (4
cazuri), iar 3 paciente, făra manifestări fenotipice specifice, au prezentat anomalii
cromozomiale structurale.
9. La pacientele cu AS (38 cazuri), au fost decelate 6 cazuri cu sindrom Turner şi
anomalii în mozaic şi un caz cu insuficienţă ovariană prematură (POF) şi mozaic
45,X/47,XXX.
10. Frecvenţele anomaliilor cardiace (18,24%) şi a anomaliilor renale (14,59%) au
fost mai mici decât cele din literatură, o explicaţie posibilă fiind evaluarea
- 43 -
incompletă a pacientelor sau o caracteristică populaţională.

11. Subliniem importanţa investigaţiilor citogenetice, a cromatinei sexuale, ca
metodă de screening şi în special a cariotipului, pentru confirmarea
diagnosticului de certitudine, la toate pacientele cu amenoree (primară şi
secundară).
12. Diagnosticul precoce al pacientelor cu AP şi AS este util pentru acordarea
sfatului genetic şi managementul pacientelor care necesită o colaborare
multidisciplinară (endocrinolog, genetician, pediatru).
IV. CONCLUZII GENERALE

1. Cauzele genetice au o pondere importantă în etiologia tulburărilor de
reproducere, producând mai frecvent sterilitate (95,9%), decât infertilitate
(avorturi spontane recurente şi nou-născuţi morţi) (4,1%); ele sunt semnificativ
statistic mai frecvente la sexul feminin (58,8%), decât la sexul masculin (41,2%).
2. Un procent semnificativ de pacienţi cu sindroame genetice ce produc sterilitate la
vârsta adultă, au fost identificate prepubertar; deseori, aceste cazuri lipsesc din
statisticile efectuate la vârsta adultă, fapt ce indică o prevalenţă reală a sterilităţii la
adult, mai mare decât apare în statistici.
3. La bărbaţii cu sterilitate de cauze genetice, disfuncţia testiculară (55,71%) a fost
mai frecventă decât disgenezia testiculară (37,61%) sau decât defectele de tract
reproductiv masculin (6,7%), fiind determinată în 2/3 din cazuri de o
spermatogeneză anormală produsă prin anorhie / TNC necorectat chirurgical
până la pubertate. Acest fapt demonstrează importanţa depistării şi diagnosticării
precoce şi managementul corect al TNC.
4. La femeile cu sterilitate de cauze genetice, disgenezia ovariană (86,21%) a fost
semnificativ mai frecventă decât disfuncţia ovariană (9,94%) sau decât defectele
de tract reproductiv feminin (3,84%), fiind determinată în 86,21% din cazuri de
anomalii cromozomiale, în special monosomia X (sindromul Turner – 65,23%).
5. Ponderea factorilor genetici la cuplurile cu tulburări de reproducere, a fost 25%
în cazul sterilităţii primare (65% la bărbaţi şi 45% la femei), 8,7% în avorturile
spontane recurente şi 27% în cazul cuplurilor cu nou-născuţi morţi. Anomaliile
cromozomiale identificate la cuplurile cu TR au fost în 53,5% ACSE, urmate de
aneuploidiile gonozomale (mai frecvente în mozaic) - 32,6%, neidentificate până
- 44 -
la vârsta adultă şi, apoi anomaliile de structură ale gonozomilor – 9,3%. Aceste
date demonstrează importanţa explorărilor citogenetice la cuplurile cu TR, care,
în cazul unei ACSE, au un risc crescut de recurenţă.
6. Sindromul Klinefelter produs de trisomia 47,XXY (omogenă sau în mozaic) şi
alte variante cromozomiale, mai rare, este cea mai frecventă formă de sterilitate
masculină de cauză cromozomială, majoritatea cazurilor (76,7%) fiind
diagnosticate postpubertar. Diagnosticul prepubertar este dificil, dar orice semn
clinic evocator trebuie dublat de un test de screening al cromatinei X.
7. Sindromul Turner, produs de monosomia X (omogenă, în mozaic, completă sau
parţială) este cauza frecventă a sterilităţii genetice feminine; rezultatele nostre
demonstrează că depistarea sindromului Turner este posibilă prepubertar
(41,6%) şi, chiar în primul an de viaţă (14,7%), fapt deosebit de important pentru
managementul corect al bolii. Majoritatea cazurilor de sindrom Turner au
prezentat monosomie X omogenă (55,92%), urmate de monosomie X în mozaic
(35,10%) şi monosomie X parţială prin anomalii de structură ale cromozomului
X (9,98%).
8. Anomaliile cromozomilor sexuali, numerice şi de structură, omogene sau în
mozaic reprezintă un factor etiologic major în amenoreea primară (54,6%) şi
amenoreea secundară (18,4%). Majoritatea pacientelor au prezentat disginezie
ovariană şi hipogonadism hipergonadotrop.
9. Studiile noastre au evidenţiat faptul că, în afara anomaliilor numerice şi
structurale ale gonozomilor, un procent important din cazurile cu sterilitate
masculină sau feminină, este determinat de boli monogenice (mai frecvent
sindroamele Kallman de Morsier, Prader Willi Bardet-Biedl, Noonan şi
Aarskog) al căror fenotip trebuie cunoscut de cei care efectuează evaluarea
clinică a pacienţilor cu tulburări de reproducere
10. Tulburările de reproducere sunt frecvente, iar cauzele genetice sunt importante.
Evaluarea lor impune o echipă multidisciplinară în care medicul genetician are
un loc bine definit, atât pentru evaluarea clinică, cât şi pentru explorările genetice.
Rezultatele noastre demonstrează valoarea şi importanţa ca test de screening a
testului cromatinei X, precum şi importanţa evaluării citogenetice performante
(tehnici de înaltă rezoluţie şi FISH).
- 45 -
V. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Akgul M, Ozkinay F, Ercal D, Cogulu O, Dogan O, Altay B et al. Cytogenetic abnormalities
in 179 cases with male infertility in Western Region of Turkey: report and review. J Assist
Reprod Genet. 2009;26(2-3):119-22.
2. Alkhalaf M., Al-Shoumer K. Cytogenetic abnormalities and azoospermia factor (AZF)
microdeletions in infertile men from Kuwait. J Mol Genet Med. 2010; 4: 232–234.
3. Allison JL, Schust DJ.Recurrent first trimester pregnancy loss: revised definitions and novel
causes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16(6):446-50.
4. Baasanjav B, Usui H, Kihara M, Kaku H., Nakada E, Tate S et al. The risk of post-molar
gestational trophoblastic neoplasia is higher in heterozygous than in homozygous complete
hydatidiform moles. Hum Reprod. 2010;25(5):1183-1191.
5. Bannink EM, van Sassen C, van Buuren S, de Jong FH, Lequin M, Mulder PG et al. Puberty
induction in Turner syndrome: results of oestrogen treatment on development of secondary
sexual characteristics, uterine dimensions and serum hormone levels. Clin Endocrinol. 2009
Feb;70(2):265-73.
6. Barros BA, Maciel-Guerra AT, De Mello MP, Coeli FB, de Carvalho AB, Viguetti-Campos
N et al. The inclusion of new techniques of chromosome analysis has improved the cytogenetic
profile of Turner syndrome. Arq Bras Endocrinol Metab.2009;53(9):1137-42.
7. Ben Hamouda H, Mkacher N, Elghezal H, Bannour H, Kamoun M, Soua H. Prenatal
diagnosis and prognosis of triple X syndrome: 47, XXX. J Gynecol Obstet Biol Reprod.
2009;38(7):599-60.
8. Bharath R, Unnikrishnan AG, Thampy MV, Anilkumar A, Nisha B, Praveen VP et al. Turner
syndrome and its variants. Indian J Pediatr. 2010 Feb;77(2):193-5.
9. Bhattacharya S. Infertility. In: Edmons K (ed). Dewhurst's Textbook of Obstetrics &
Gynecology, Seventh edition. Masachusets, USA: Blackwell Publishing, 2008: p.440-441.
10. Bilge I, Kayserili H, Emre S, Nayir A, Sirin A, Tukel T et al. Frequency of renal
malformations in Turner syndrome: analysis of 82 Turkish children. Pediatr Nephrol.
2000;14(12):1111-4.
11. Bondy C. Clinical Practice Guideline. Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A
Guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2007;2(1):10-25
12. Boucher CA, Sargent CA, Ogata T, Affara NA. Breakpoint analysis of Turner patients with
partial Xp deletions: implications for the lymphoedema gene location. J Med Genet.
2001;38:591-8.
13. Brioude F, Bouligand J, Trabado S, Francou B, Salenave S, Kamenicky P et al. Non-
syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism: clinical presentation and genotype-
phenotype relationships. Eur J Endocrinol. 2010;162(5):835-51.
- 46 -
14. Brouwers MM, van der Zanden LF, de Gier RP, Barten EJ, Zielhuis GA, Feitz WF et al.
Hypospadias: risk factor patterns and different phenotypes. BJU Int. 2010 Jan;105(2):254-62.
15. Capková P, Adamová K, Santavá A, Braunerová B, Kolárová J, Polák P et al. Importance of
genetic testing in couples with reproductive disorders. Ceska Gynekol. 2004;69(1):66-71.
16. Carp H, Guetta E, Dorf H, Soriano D, Barkai G, Schiff E. Embryonic karyotype in recurrent
miscarriage with parental karyotypic aberrations. Fertil Steril. 2006 Feb;85(2):446-50.
17. Carp H. Recurrent pregnancy loss. Causes, Controversies and Treatment. London: Informa
Healthcare, 2008: 23-59.
18. Carpi A, Sabanegh E, Mechanick J. Controversies in the management of nonobstructive
azoospermia. Fertil Steril. 2009;91(4):963-70.
19. Catović A. Phenotype manifestations of polysomy X at males. Bosn J Basic Med Sci.
2008;8(3):287-90.
20. Celep F, Karagüzel A, Ozeren M, Bozkaya H. The frequency of chromosomal abnormalities
in patients with reproductive failure. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;127(1):106-9
21. Christin-Maitre S, Braham R. General mechanisms of premature ovarian failure and clinical
check-up Gynecol Obstet Fertil.2008 Sep;36(9):857-61.
22. Clementini E, Palka C, Iezzi I, Stuppia L, Guanciali-Franchi, Tiboni GM. Prevalence of
chromosomal abnormalities in 2078 infertile couples referred for assisted reproductive
techniques. Hum Rep 2005;2 (2): 437-442.
23. Clement-Jones M, Schiller S, Rao E, Blaschke RJ, Zuniga A, Zeller R. The short stature
homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome. Hum Mol
Genet. 2000;22;9(5):695-702.
24. Corabian P, Scott A, Lane C, Guyon C. Guidelines for Investigating Stillbirths: An Update
of a Systematic Review. J Obstet Gynaecol Can 2007;29(7):560–567.
25. Cortés-Gutiérrez EI, Dávila-Rodríguez MI, Vargas-Villarreal J, Cerda-Flores RM.
Prevalence of chromosomal aberrations in Mexican women with primary amenorrhoea.
Reprod Biomed Online. 2007;15(4):463-7.
26. Covic M, Dimofte I, Gorduza EV. Bolile cromozomiale. In Genetică Medicală. Iasi: Ed.
Polirom2004, 343-347.
27. Cunningham G, Leveno K, Bloom S. Hauth J, Rouse D, Casey B,editors.Genetics. Williams
Obstetrics, Twenty-Third Edition. NewYork: McGraw-Hill, 2010.
28. De la Fuente-Cortés BE, Cerda-Flores RM, Dávila-Rodríguez MI, García-Vielma C, De la
Rosa Alvarado RM, Cortés-Gutiérrez EI. Chromosomal abnormalities and polymorphic
variants in couples with repeated miscarriage in Mexico. Reprod Biomed Online.
2009;18(4):543-8.
29. Dehghani R, HKalantar SM; Seyes- hassani M eta l. Cytogenetic analysis in couples with
recurrent spontaneous abortions. Iranian J of Reprod Med, 2006; 4 (1):13-17.
- 47 -
30. Devroey P, Fauser BC, Diedrich K.Evian Annual Reproduction (EVAR) Workshop Group
Approaches to improve the diagnosis and management of infertility.2008.Hum Reprod
Update. 2009;15(4):391-408.
31. Dubey S, Chowdhury MR, Prahlad B, Kumar V, Mathur R, Hamilton S et al. Cytogenetic
causes for recurrent spontaneous abortions- An experience of 742 couples (1484 cases), Indian J
Hum Genet 2005;11(2):94-98.
32. Dumancica J, Kaicb Z, Lapter Vargac M, Laucd T, Dumice M,. Milosevic A et al.
Characteristics of the craniofacial complex in Turner syndrome. Arch Oral Biol. 2010;55(1):81-
8.
33. Düzcan F, Atmaca M, Cetin GO, Bagci H. Cytogenetic studies in patients with reproductive
failure. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(1):53-6.
34. El-Dahtory F, Elsheikha HM. Male infertility related to an aberrant karyotype, 47,XYY: four
case reports.Cases J. 2009;2(1):28.
35. Elghezal H, Hidar S, Mougou S, Khairi H, Saâd A. Prevalence of chromosomal abnormalities
in couples with recurrent miscarriage. Fertil Steril. 2007;88(3):721-3.
36. Escobar-Morreale HF, Sanchón R, San Millán JL. A prospective study of the prevalence of
nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic
symptoms and signs J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(2):527-33.
37. Espinoza JP, Anguiano L, Rivera H. Chromosomal Abnormalities in Couples with
Reproductive Disorders. Gynecol Obstet Invest. 2008; 66(4):237-240.
38. Etem EO, Yüce H, Erol D, Deveci ŞD, Ceylan GG, Elyas H. Cytogenetic analysis in infertile
males with sperm anomalies. Marmara Medical Journa;.2009;22(3): 217-224.
39. Flenady V, Frøen JF, Pinar H, Torabi R, Saastad E, Guyon G. An evaluation of classification
systems for stillbirth. BMC Pregnancy Childbirth. 2009; 19:9:24.
40. Goddijn M, Joosten JH, Knegt AC, van derVeen F, Franssen MT, Bonsel GJ, Leschot NJ.
Clinical relevance of diagnosing structural chromosome abnormalities in couples with repeated
miscarriage..Hum Reprod. 2004;19(4):1013-7.
41. Gorduza EV, Rusu C, Buhuşi M. Cromatina sexuală. Editor Gorduza EV. Genetică Umană
manual de lucrări practice. Iaşi: Kolos Grup, 2003; 40-52.
42. Goswami D, Conway G.S. Premature ovarian failure. Horm Res. 2007.;68(4):196-202.
43. Gravholt CH, Fedder J, Naeraa RW, Muller J. Occurrence of gonadoblastoma in females with
Turner syndrome and Y chromosome material: a population study. J Clin Endocrinol Metab.
2000;85:3199–3202.
44. Gunther DF, Sybert VP. Lymphatic, tooth and skin manifestations in Turner yndrome.
International Congress Series 1298;2006: 58–62.
45. Guzel AI, Demirhan O, Pazarbasi A, Yuksel B.Parental Origin and Cell Stage Errors in X-
Chromosome Polysomy 49; XXXXY. BJMG 2009; 12 (1): 45-50.
46. Heiman DL. Amenorrhea. Prim Care. 2009;36(1):1-17.
- 48 -
47. Kalavathi V, Chandra N, G. Renjini Nambiar G, Shanker J, Sugunashankari P, MeenaJ et al.

Chromosomal Abnormalities in 979 Cases of Amenorrhea: a review. Int J Hum Genet
2010:,10(1-3): 65-69.
48. Kammoun I, Chaabouni M, Trabelsi M, Ouertani I, Kraoua L, Chelly I et al. Genetic analysis
of Turner syndrome: 89 cases in Tunisia. Ann Endocrinol. 2008;69(5):440-5.
49. Kannan TP, Azman BZ, Ahmad Tarmizi AB, Suhaida MA, Siti Mariam I et al. Turner
syndrome diagnosed in northeastern Malaysia. Singapore Med J. 2008;49(5):400-4.
50. Katz MG, Chu,B, McLachlan R, Alexopoulos NI, de Kretser DM., Cram DS. Genetic follow-
up of male offspring born by ICSI, using a multiplex fluorescent PCR-based test for Yq
deletions. Mol Hum Reprod 2002; 8: 589-595
51. Kleczkowska A, Fryns JP, Van den Berghe H. X-chromosome polysomy in the male. The
Leuven experience 1966-1987. Hum Genet. 1988;80(1):16-22.
52. Kong H, Ge YS, Wu Q, Wu HN, Zhou DX, Shen YY, Molecular and cytogenetic study on
18 cases of amenorrhea: the use of fluorescence in situ hybridization and high resolution-
comparative genomic hybridization. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi
2007;24(3):256-60.
53. Korpal-Szczyrska M, Aleszewicz-Baranowska J, Dorant B, Potaz P, Birkholz D, Kamińska
H et al. Cardiovascular malformations in Turner syndrome. Endokrynol Diabetol Chor
Przemiany Materii Wieku Rozw. 2005;11(4):211-4.
54. Korteweg FJ, Bouman K, Erwich JJ, et al: Cytogenetic analysis after evaluation of 750 fetal
deaths. Obstet Gynecol 2008,111:865,
55. Kronenberg A, Melmed S, Polansky K, Reed Larsen P. Williams Textbook of Endocrinology.
Eleventh edition. In Kronneberg et al (eds). Philadelphia: Saunderes Elsevier, 2008.p,1012-
1120.
56. Lakhal B, Braham R, Berguigua R, Bouali N, Zaouali M, Chaieb et al. Cytogenetic analyses of
premature ovarian failure using karyotyping and interphase fluorescence in situ hybridization
(FISH) in a group of 1000 patients. Clin Genet. 2010 ;78(2):181-5.
57. Larizza D, Calcaterra V, Martinetti M. Autoimmune stigmata in Turner syndrome: when
lacks an X chromosome. J Autoimmun. 2009;33(1):25-30.
58. Mohammed F, Al-Yatama F, Al-Bader M, Tayel SM, Gouda S, Naguib KK. Primary male
infertility in Kuwait: a cytogenetic and molecular study of 289 infertile Kuwaiti patients.
Andrologia. 2007;39(3):87-92.
59. Mozdarani H, Meybodi, A.M, Karimi H, Impact of pericentric inversion of Chromosome 9
[inv (9) (p11q12)] on infertility. Indian J Hum Genet, 2007,(13): 26-29
60. Nazmy N.A. Cytogenetic studies of couples with reproductive failure in Alexandria, Egypt. J
Egypt Public Health Assoc;2008; 83: 255-271.
61. Nimkarn S, New MI. Steroid 11beta- hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia.
Trends Endocrinol Metab. 2008;19(3):96-9.
- 49 -
62. Oates RD. Clinical and diagnostic features of patients with suspected Klinefelter syndrome. J
Androl. 2003;24(1):49-50.
63. Oehninger SC, Kruger TF (eds). Male Infertility Diagnosis and Treatment. London: Informa
Healthcare;2007,117-291.
64. Ogata T, Muroya K, Matsuo N, Shinohara O, Yorifuji T, Nishi I et al. Turner syndrome and
Xp deletions: clinical and molecular studies in 47 patients. J Clin Endocrinol Metab.
2001;86(11):5498-508.
65. Otter M, Schrander-Stumpel CT, Curfs LM. Triple X syndrome: a review of the literature. Eur
J Hum Genet. 2010;18(3):265-71.
66. Ottesen AM, Garn ID, Aksglaede L, Juul A, Rajpert-De Meyts E. A simple screening method
for detection of Klinefelter syndrome and other X-chromosome aneuploidies based on copy
number of the androgen receptor gene. Mol Hum Reprod. 2009;13(10):745-50. 24.
67. Pal S, Ma SO. Normohasiman M et al. Chromosomal abnormalities and reproductive
outcome in Malaysian couples with miscarriages. Singapore Med J 2009;50(10):1009-1013.
68. Perrin A, Vialard F, Douet-Guilbert N, Gomes DM, Guthauser B, De Braekeleer M et al.
Meiotic segregation of X-autosome translocation in two carriers and implications for assisted
reproduction. Reprod Biomed Online. 2009;18(6):850-5.
69. Pildner von Steinburg S, Schneider KTM. Recurrent Spontaneous Abortions- An Update on
Diagnosis and Management. Reproduktionsmed. Endokrinol 2009; 6 (1), 11-16.
70. Poprawski K, Michalski M, Ławniczak M, Łacka K. Cardiovascular abnormalities in patients
with Turner syndrome according to karyotype: own experience and literature review. Pol Arch
Med Wewn. 2009 ;119(7-8):453-60.
71. Rai R. Recurrent miscarriage. In: Edmons K (ed). Dewhurst's Textbook of Obstetrics &
Gynecology, Seventh edition. Masachusets, USA: Blackwell Publishing, 2008: p.100-107.
72. Rajangam S, Nanjappa L. Cytogenetic studies in amenorrhea. Saudi Med J. 2007;28(2):187-
92.
73. Ramírez G, Herrera C., Durango N., Ramírez J. Cariotipo 45, X/46, X, r(X) en pacientes con
diagnóstico clínico de síndrome de Turner / 45, X/46, X, r (X) karyotype in patients with clinical
diagnosis of Turner's syndrome.Iatreia;2000;13(3):161-166.
74. Rao BV, Kerketta L, Korgaonkar S, Ghosh K. Pericentric inversion of chromosome
9[inv(9)(p12q13)]: Its association with genetic diseases. Indian J Hum Genet, 2006;12:129-32.
75. Ravel C, Siffroi JP.Y chromosome structural abnormalities and Turner's syndrome. Gynecol
Obstet Fertil. 2009 Jun;37(6):511-8.
76. Reddy UM, Goldenberg R, Silver R, Smith GC, Pauli RM, Wapner RJ et al. Stillbirth
classification--developing an international consensus for research: executive summary of a
National Institute of Child Health and Human Development workshop. Obstet Gynecol.
2009;114(4):901-14.
- 50 -
77. Schorge JO, Schaffer JI, Halvorson LM, Hoffman BL, Bradshaw KD, Cunningham FG
Amenorrhea. In: 388 J, Halvorson L editors. Williams Gynecology. New York: McGraw Hill;
2008, 1112-1128.
78. Schorge JO, Schaffer JI, Halvorson LM, Hoffman BL, Bradshow KD, Cunningham FG.
Evaluation of the Infertile Couple. In: 388 J, Halvorson L editors. Williams Gynecology. New
York: McGraw-Hill; 2008. p. 870-871.
79. Simpson JL. Genetics of spontaneous abortions. In: Carp H. (ed.).Recurrent pregnancy loss.
Causes, Controversies and Treatment. London: Informa Healthcare, 2008,p.23-59.
80. Simşek PO, Utine GE, Alikaşifoğlu A, Alanay Y, Boduroğlu K, Kandemir N. Rare sex
chromosome aneuploidies: 49,XXXXY and 48,XXXY syndromes Turk J Pediatr.
2009;51(3):294-7.
81. Speroff L, Fritz MA. Amenorrhea. In: Speroff L editor. Clinical gynecologic endocrinology
and infertility. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005;401–64.
82. Starke H, Seidel J, Henn W, Reichardt S, Volleth M, Stumm M et al. Homologous sequences
at human chromosome 9 bands p12 and q13-21.1 are involved in different patterns of
pericentric rearrangements. Eur J Hum Genet. 2002;10(12):790-800.
83. Stochholm K, Juul S, Gravholt CH. Diagnosis and mortality in 47,XYY persons: a registry
study. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 15.
84. Sybert VP, McCauley E. Turner’s Syndrome. N Engl J Med.2004; 351:1227-38.
85. Tartaglia NR, Howell S, Sutherland A, Wilson R, Wilson L.A reviewof trisomy X (47,XXX).
Orphanet J Rare Dis. 2010;11:5-8.
86. The Boston IVF. Handbook of Infertility. In: Bayer SR, Alper M, Penzias AS (eds).Boston:
Informa Healthcare, 20073: 67-75.
87. Tossona H, Roseb SR, Gartnerc LA. Children with 45,X/46,XY Karyotype from Birth to
Adult Height.Horm Res Paediatr.2010;74:190-200.
88. Toth B, Jeschke U, Rogenhofer N, Scholz C, Würfel W, Thaler CJ et al. Recurrent
miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment. J Reprod Immunol. 2010;85(1):25-32.
Epub 2010 Feb 24.
89. Vijayalakshmi J, Koshy T, Kaur H, Andrea F, Selvi R, . Deepa Parvathi, V. Cytogenetic
Analysis of Patients with Primary Amenorrhea. Int J Hum Genet 2010, 10(1-3): 71-76.
90. Wapner RJ. Genetics of stillbirth. Clin Obstet Gynecol. 2010;53(3):628-34
91. Wong MS, Lam ST. Cytogenetic analysis of patients with primary and secondary
amenorrhoea in Hong Kong: retrospective study. Hong Kong Med J. 2005;11(4):267-72.
- 51 -
Lista lucrarilor publicate din tematica tezei de doctorat

Articole
1. Lăcrămioara Butnariu¹, M. Covic¹, M. Onofriescu.³, I. Ivanov², Mihaela.

Grămescu¹, C. Bujoran², Lavinia Caba¹, E.V. Gorduza¹. Evaluarea cromozomială
a cuplurilor cu tulburări de reproducere - Studiu retrospectiv pe un lot selecţionat
de 266 cupluri Revista medico chirurgicala, nr 4,2010.
2. Lăcramioara Butnariu¹, Mircea Covic¹ , Iuliu Ivanov², Cornel Bujoran³,
Mihaela Gramescu¹, Eusebiu Vlad Gorduza ¹. Clinical and cytogenetic correlation
in primary and secondary amenorrhea: retrospective study on 531 patients.
Revista Română de Medicină de Laborator, 2011, nr. 19
Lucrari in extenso
1. L. Caba, M. Covic, C. Rusu, M. Volosciuc, L. Butnariu, E. Braha, M. Panzaru,

R. Popescu, M. Gramescu, C. Bujoreanu, I. Ivanov, VE Gorduza, “Inversions and
infertility”. Fourth Eastern European Conference for Rare Diseases and orphan
Drugs, 13-14 June, 2009, Plovdiv, Bulgaria pag 29, abstract book.
2. Gorduza E.V., Grămescu M., Rusu M., Voloşciuc M., Bujoran C., Ivanov I.,
Braha E., Butnariu L, Pânzaru M., Caba L., Popescu R., Stoica O., Covic M.,.The
importance of chromosomal analysis in diagnosis of plurimalformative syndromes,
Fourth Eastern European Conference for Rare Diseases and orphan Drugs, 13-14
June, 2009, Plovdiv, Bulgariat abstract book.
Lucrari în rezumat
1. Gorduza E.V., Butnariu L. The short stature – how important is the genetic
etiology. Al III-lea Congres Naţional de Genetică Medicală, Timişoara 22-25
septembrie 2010. Romanian Journal of Rare Diseases, 2010, 1, suppl. 1, 16.
2. Andron G., Popescu R., Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Braha E., Pânzaru
M., Caba L., Macovei M., Cojocariu R., Grămescu M., Bujoran C., Ivanov I.,
Gorduza E.V.,Cytogenetic study in Turner syndrome – the experience of Medical
Genetics Center Iaşi, during 2005-200. Al III-lea Congres Naţional de Genetică
Medicală, Timişoara 22-25 septembrie 2010.Romanian Journal of Rare Diseases,
2010, 1, suppl. 1, 50.
3. Caba L., Covic M., Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Braha E., Bujoran C.,
Grămescu M., Ivanov I., Pânzaru M., Popescu R., Sireteanu A., Gorduza E.V.
Robertsonian translocations – important chromosomal anomalies. Al III-lea
Congres Naţional de Genetică Medicală, Timişoara 22-25 septembrie 2010.
Romanian Journal of Rare Diseases, 2010, 1, suppl. 1, 58.
- 52 -
4. Caba L, Covic M, Rusu C, Volosciuc M, Butnariu L, Braha E, Bujoran C,

Gramescu M, Ivanov I, Panzaru M, Popescu R, Sireteanu A, Gorduza EV.
Robertsonian translocations – important chromosomal anomalies .Romanian
Journal of Rare Diseases, supplement 1/2010, ISSN 2068-5882, pag 58.
Braha E., Butnariu L., Pânzaru M., Caba L., Popescu R., Stoica O., Covic M.
The importance of chromosomal analysis in diagnosis of plurimalformative
syndromes. 1st Congress of the Romanian Association of Medical Laboratories,
june 24-27, Târgu-Mureş, Romania,2009.
6. Gorduza E.V., Braha E., Rusu C., Voloşciuc M., Grămescu M., Bujoran C.,
Butnariu L., Covic M., The importance of early diagnosis in Turner syndrome
– retrospective study on 39 children and teenage patients, 8th Balkan Meeting on
Human Genetics, may 14-17, 2009, Cavtat, Croatia Pediatr. Croat., 2009, vol.
53, suppl. 2, pp. 9. ISSN 1330-724K, pag 96.
7. Butnariu L., Gorduza E.V., Ivanov I., Covic M. A report of a new case with de
novo 18q deletion syndrome, European Human Genetics Conference, may 23-26,
2009, Viena, Austria. Eur. J. Hum. Genet., 2009, vol. 17, suppl. 2, may 2009, p.
126.
8. Gorduza E.V., Păduraru L., Butnariu L., Grămescu M., Bujoran C., Pânzaru M.,
Caba L., Stamatin M., Covic M., A new case of a chromosomal translocation:
t(4;10)(q35;q22.1) transmitted from mother to daughter European Human Genetics
Conference, may 23-26, 2009, Viena, Austria. Eur. J. Hum. Genet., 2009, vol. 17,
suppl. 2, may 2009, p. 127.
Braha E., Butnariu L., Pânzaru M., Caba L., Popescu R., Stoica O., Covic M..
syndromes, 1st Congress of the Romanian Association of Medical Laboratories,
june 24-27, Târgu-Mureş, Romania, Rom. Rev. Lab. Med., 2009, vol. 14 (1) p.
25-26.
10. Butnariu L., Rusu C., Voloşciuc M., Covic M., Gorduza E.V..Clinical diagnosis
and management in three cases of triple X syndrome, Balkan Congress for Rare
Disease, june 26-28, 2009, Cluj Napoca, Romania, J. Bolilor Rare, 2009, vol. 1, p.
68.
11. Butnariu L., Ungureanu C., Oltean C., Ivanov I., Bujoran C., Barnea O.,
Pânzaru M., Caba L., Covic M., Gorduza E.V.,Semne clinice evocatoare în
două cazuri de sindrom Turner cu cariotip 45,X/46,X,i(Xq)(q10).Conferinţa
Naţională de Genetică Medicală, 24-26 septembrie 2009, Sibiu, vol. Rezumate
p. 60.
12. Popescu R., Rusu C., Volosciuc M., Braha E., Butnariu L., Pânzaru M., Caba
L., Grămescu M., Ivanov I., Covic M., Gorduza E.V.,Cromozomii inelari,
anomalii cromozomice structurale rare. Experienţa Centrului de Patologie
- 53 -
Genetică Iaşi. Conferinţa Naţională de Genetică Medicală, 24-26 septembrie

2009, Sibiu, vol. rezumate p. 64-65.
13. Rusu C., Volosciuc M., Butnariu L., Braha E., Cucer F., Iliescu C., Aprodu G.,
Covic M. – Sindromul Kaufman – Mc Kusick sau Bardet Biedl ?, Conferinta
Nationala de Genetica Medicala, 24-26 septembrie 2009, Culegere rezumate, p
76-77 (rezumat);
14. Butnariu L., Rusu C., Voloşciuc m., Covic M., Caba L., Pânzaru L., Ivanov I.,
Gorduza E.V. – Semne clinice evocatoare pentru sindromul Turner la
trei paciente cu vârste diferite, Al IXlea Congres Naţional de Pediatrie, 21-
24 oct 2009, Lucrările Congresului, Postere, p 190-191, Editura “Gr T Popa”
UMF Iaşi 2009, ISBN vol II: 978-973-7682-99-4; (rezumat);
15. Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Braha E., Cucer F., Iliescu C., Aprodu G.,
Iordache C., Covic M. – Sindromul Bardet – Biedl – forme particulare şi
diagnostic diferenţial, Al IXlea Congres Naţional de Pediatrie, 21-24 oct 2009,
Lucrările Congresului, Postere, p 358, Editura “Gr T Popa” UMF Iaşi 2009,
ISBN vol II: 978-973-7682-99-4; (rezumat);
16. Gorduza E.V.,Braha E.,Volosciuc ., Butnariu L.I, Gramescu M. Covic M :
Clinical difficulties in genetic diagnosis of mixed gonadal dysgenesis, “3 rd
Eastern European Conference of Rare Diseses and Orphan Drugs , Plovdiv,
March 2008.
17. Butnariu L, Gorduza E.V:, Anton D., Covic M.: "Clinical study of a family
with Noonan syndrome transmited from mother to daughter",The European
Human genetics Conference, may 31-june 3, 2008, Barcelona, Spain,
Eur.J.Hum.Genet-, vol 16, suppl.2, may 2008,pp 77-78.
18. Gorduza E.V., Covic M., Volosciuc M., Braha E., Gramescu M., Butnariu L.,
Bartch O., " Clinical and Cytogenetic characteristic in Wof-Hirschorn
syndrome, consideration on five cases", The European Human genetics
Conference, may 31-june 3, 2008, Barcelona, Spain, Eur.J.Hum.Genet-, vol 16,
suppl.2, may 2008,pp 131.
19. Gorduza. E. V., Grămescu M., Ivanov I. C., Bujoran C., Butnariu L., Braha E.,
Voloşciuc M., Rusu C., Covic M., Corelaţii între vârsta de diagnostic şi tipul
anomaliei cromosomice în sindromul Turner, Conferinţa Anuală a Societăţii
Române de Genetică Medicală, Moeciu de Sus, 25-27 mai 2007.
20. A. M. Todosi , L. Butnariu, R. Andriciuc: The Frequency of the Clinical Signs
in Turner Syndrome- Clinical analysis of 19 Patients Diagnosed in their
Childwood, The 3th international Congress for Medical Students and Young
Doctors, Iassy, 2006
21. L.I.Butnariu, E.V. Gorduza, M.Gramescu, M.Covic : Probleme de sfat genetic
in anomaliile cromozomiale de structura echilibrate - Experienta Centrului de
Genetica Medicala Iasi in perioada 2001-2006, Al doilea Congres National de
Genetica Medicala, 2006.
- 54 -
22. M. Voloşciuc, E. Braha, C. Rusu, E.V. Gorduza, M. Gramescu, L.I. Butnariu,

M. Covic.”Abnormal x chromosome in two patients with Turner syndrome.
European Human Genetics Conference 12-15 iunie 2004, Munchen, Germania
2004, abstract book.
- 55 -
CURRICULUM VITAE
Date personale:
Nume: BUTNARIU LĂCRAMIOARA IONELA
Data naşterii: 30.04.1972
Locul naşterii: Roman, Neamţ
Cetăţenie: Română
Adresă:Str. Vasile Lupu, nr.101, Bl E,
sc B, ap. 12, Iaşi, 700360,
România
Telefon: 0332467358, 0745388335
e-mail lacrybutnariu@yahoo.com
Starea civilă: căsătorită;
Educaţie:
1987-1991: Absolventă a Liceului Roman Voda, profil matematică - fizică,

Roman, Neamt
1991-1997: Absolventă al Facultăţii de Medicină, Universitatea de Medicină
Şi Farmacie “Gr.T. Popa” Iaşi, cu lucrarea de diplomă:“Rinita
alergică” – media de absolvire 9,49
PREGĂTIRE POSTUNIVERSITARĂ
 1998 -1999: medic stagiar la Spitalul Militar Iaşi

 1999-2000: medic de familie la Dispensarul Gălăneşti, Suceava
 2001-2005: medic rezident în specialitatea Genetică Medicală, stagiu
efectuat in cadrul Spitalului Clinic de Urgenţe pentru Copii “Sf. Maria”,
Iaşi - Cabinetul de Anomalii Congenitale si Boli Genetice
 2004, decembrie, doctorand în specialitatea Genetică medicală, conducător
ştiinţific: prof. dr. Mircea COVIC: Titlul tezei de doctorat: “Studii
clinice şi genetice în tulburările de reproducere"
 2005 – în prezent, asistent universitar – Disciplina de Genetică Medicală,
Universitatea de Medicină şi farmacie “ Gr. T. Popa”, Iasi;
 2004-2005 – Curs de Psihopedagogie si Profesionalizare didactică, în
cadrul UMF Iaşi, coordonator Prof. Dr.P. Boişteanu
 2005, martie, medic specialist în specialitatea Genetică Medicală
 2005, decembrie, medic specialist cu 0,5 normă la Cabinetul de genetică
Medicală -Spitalul Clinic de Urgenţe pentru Copii, "Sf. Maria Iaşi".
 2010 iunie, medic primar în specialitatea Genetică Medicală.
- 56 -
FUNCŢII DIDACTICE OCUPATE PRIN CONCURS
 Asistent universitar, Disciplina de Genetică Medicală, Universitatea de

Medicină şi Farmacie“ Gr. T. Popa”, Iasi, 2005 – în prezent.
Apartenenţă la societăţi profesionale:
 2000 – în prezent - membră a Societatii Europene de Genetică Medicală

 2000 – în prezent - membră a Societatii Romane de Genetică Medicală;
 2005 - în prezent, trezorier al Societăţii Române de Genetică Medicală,
Filiala Iaşi;
 2006- în prezent, membră a Societăţii Medicilor şi Naturaliştilor Iaşi.
Alte competenţe:
 Limbi străine: franceză (mediu), engleză (mediu)

 Tehnoredactare computerizată
Participare la editarea unor suporturi de studiu:
1. Gorduza E.V., Butnariu L.I., Braha E.E., Implicaţii genetice în dezvoltare in

Compendiu de genetică Umană şi Medicală, eds. Gorduza E.V., ed.
Tehnopress, 2007, ISBN 978-973-702-492-3;
2. Corina Galaseanu, Tulburari de crestere staturala si ponderala, coautor
Butnariu L.I. la capitolul “ “Cauzele genetice ale hipostaturii”, Editura
Gr.T.Popa, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iasi, 2007, IBSN 978-973-
7682-11-6;
3. Sindromul X fragil, autor Cristina Rusu, editura “Gr. T. Popa”, UMF Iasi:
coautor L. Butnariu cap.6 “ Sfatul genetic in sindromul X fragil”, pag.83
Lucrări ştiinţifice publicate (ca autor/coautor)
Articole
1. Lăcrămioara Butnariu¹, M. Covic¹, M. Onofriescu.³, I. Ivanov², Mihaela.

Grămescu¹, C. Bujoran², Lavinia Caba¹, E.V. Gorduza¹. Evaluarea
cromozomială a cuplurilor cu tulburări de reproducere - Studiu
retrospectiv pe un lot selecţionat de 266 cupluri Revista medico
chirurgicala, nr 4,2010.
2. Lăcramioara Butnariu¹, Mircea Covic¹ , Iuliu Ivanov², Cornel Bujoran³,
Mihaela Gramescu¹, Eusebiu Vlad Gorduza ¹. Clinical and cytogenetic
- 57 -
correlation in primary and secondary amenorrhea: retrospective study on

531 patients. Revista Română de Medicină de Laborator, 2011, nr. 19.
3. Caba L., Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Braha E., Grămescu M.,
Bujoran C., Gorduza E.V, Covic M. Retardul mental idiopatic –
importanţa scorurilor de diagnostic clinic pentru selecţia cazurilor. Rev.
Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iaşi, 2009, 113 (2), 523-526.
4. Gorduza E. V., Covic M., Stoica O., Voloşciuc M., Angheloni T., Butnariu L.,
Braha E. Studii clinice, epidemiologice şi citogenetice pe un lot de 221
pacienţi cu sindrom Down, Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iaşi, 2007,
111 (2)
5. LUCRĂRI PUBLICATE ÎN VOLUMELE UNOR MANIFESTĂRI

ŞTIINŢIFICE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Lucrari in extenso:
1. LI Butnariu, M. Volosciuc, M. Burlacu, E. Braha, L. Caba, M. Panzaru, R.

Popescu, M. Covic, EV Gorduza, Familial cases of nail-patella syndrome (NPS)”.
Fourth Eastern European Conference for Rare Diseases and orphan Drugs, 13-14
June, 2009, Plovdiv, Bulgaria: abstract book , pag 34.
2. L. Caba, M. Covic, C. Rusu, M. Volosciuc, L. Butnariu, E. Braha, M. Panzaru,
R. Popescu, M. Gramescu, C. Bujoreanu, I. Ivanov, VE Gorduza, “Inversions and
infertility”. Fourth Eastern European Conference for Rare Diseases and orphan
Drugs, 13-14 June, 2009, Plovdiv, Bulgaria pag 29, abstract book.
3. M. Panzaru, C. Rusu, M. Volosciuc, E. Braha, L. Butnariu, R. Popescu, L.
Caba, I. Ivanov, M. Covic, V. Gorduza, Velocardiofacial syndrome – phenotypic
variability and management”, Fourth Eastern European Conference for Rare
Diseases and orphan Drugs, 13-14 June, 2009, Plovdiv, Bulgaria pag 24, abstract.
Braha E., Butnariu L, Pânzaru M., Caba L., Popescu R., Stoica O., Covic M.,.The
importance of chromosomal analysis in diagnosis of plurimalformative
syndromes, Fourth Eastern European Conference for Rare Diseases and orphan
Drugs, 13-14 June, 2009, Plovdiv, Bulgariat abstract book.
Lucrari in rezumat:
1. Gorduza E.V., Butnariu L. The short stature – how important is the genetic
etiology. Al III-lea Congres Naţional de Genetică Medicală, Timişoara 22-25
septembrie 2010. Romanian Journal of Rare Diseases, 2010, 1, suppl. 1, 16.
2. Andron G., Popescu R., Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Braha E., Pânzaru
M., Caba L., Macovei M., Cojocariu R., Grămescu M., Bujoran C., Ivanov I.,
Gorduza E.V.,Cytogenetic study in Turner syndrome – the experience of Medical
- 58 -
Genetics Center Iaşi, during 2005-200. Al III-lea Congres Naţional de Genetică

Medicală, Timişoara 22-25 septembrie 2010.Romanian Journal of Rare
Diseases, 2010, 1, suppl. 1, 50.
Grămescu M., Ivanov I., Pânzaru M., Popescu R., Sireteanu A., Gorduza E.V.
Robertsonian translocations – important chromosomal anomalies. Al III-lea
Congres Naţional de Genetică Medicală, Timişoara 22-25 septembrie 2010.
Romanian Journal of Rare Diseases, 2010, 1, suppl. 1, 58.
4. Popescu R., Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Braha E., Pânzaru M., Caba L.,
Macovei M., Cojocariu R., Grămescu M., Bujoran C., Ivanov I., Gorduza E.V.
Cytogenetic issues in „cri du chat” syndrome – the experience of Iaşi Medical
Genetics Center. Al III-lea Congres Naţional de Genetică Medicală, Timişoara 22-
25 septembrie 2010. Romanian Journal of Rare Diseases, 2010, 1, suppl. 1, 93-94
5. Macovei M, Cojocariu R, Panzaru M, Popescu R, Caba L, Butnariu L, Braha
E, Volosciuc M, Rusu C – Diagnosis and management of Osteogenesis
Imperfecta, Romanian Journal of Rare Diseases, Sup 1/2010, p 84-85
(rezumat);
6. Panzaru M, Volosciuc M, Braha E, Caba L, Butnariu L, Macovei M,
Cojocariu R, Rusu C – Congenital heart defects in CHAR syndrome,
Romanian Journal of Rare Diseases, Sup 1/2010, p 91 (rezumat).
7. Popescu R, Rusu C, Volosciuc M, Butnariu L, Braha E, Panzaru M, Caba L,
Macovei M, Cojocariu R, Gramescu M, Bujoran C, Ivanov I C, Gorduza E V –
Cytogenetic issues in “Cri du chat” Syndrome – the experience of Iasi
Medical Genetics Center, Romanian Journal of Rare Diseases, Sup 1/2010, p
93-94 (rezumat)
8. Rusu A, Volosciuc M, Butnariu L, Rusu C – Ehlers Danlos syndrome –
discussions concerning diagnosis and management, Romanian Journal of
Rare Diseases, Sup 1/2010, p 96-97 (rezumat);
9. Rusu C, Volosciuc M, Sireteanu A, Braha E, Butnariu L, Iordache C, Cucer F
– Kabuki syndrome – Iasi Medical Genetics Center’s experience, Romanian
Journal of Rare Diseases, Sup 1/2010, p 98 (rezumat);
10. Rusu C, Volosciuc M, Sireteanu A, Braha E, Butnariu L, Iordache C, Cucer F
– Kabuki syndrome – Iasi Medical Genetics Center’s Experience, Romanian
Journal of Rare Diseases, Sup 1/2010, p 98 (rezumat);
11. Cristina Rusu, M. Volosciuc, Elena Braha, Lacramioara Butnariu, Monica
Panzaru, M. Covic, Syndromic mental retardation – dysmorphic features
suggestive for the diagnosis. Romanian Journal of Rare Diseases, supplement
1/2010, ISSN 2068-5882, p. 21.
12. Elena Braha, M. Volosciuc, Lacramioara Butnariu, Monica Panzaru, Roxana
Popescu, Cristina Rusu. Facial malformation in amniotic band syndrome
- 59 -
Romanian Journal of Rare Diseases, supplement 1/2010, ISSN 2068-5882, pag

56-57.
13. Caba L, Covic M, Rusu C, Volosciuc M, Butnariu L, Braha E, Bujoran C,
Gramescu M, Ivanov I, Panzaru M, Popescu R, Sireteanu A, Gorduza EV.
Robertsonian translocations – important chromosomal anomalies .Romanian
Journal of Rare Diseases, supplement 1/2010, ISSN 2068-5882, pag 58.
14. R. Cojocariu, M Macovei, E Braha, E Panzaru, L Butnariu, R Popescu, L
Caba, M Volosciuc. Optimization of neurofibromatosis type I management,
Romanian Journal of Rare Diseases, supplement 1/2010, ISSN 2068-5882, pag
63 – 64.
15. M Macovei, R Cojocariu, M Panzaru, R Popescu, L Caba, L Butnariu, E
Braha, M Volosciuc, C Rusu,. Diagnosis and management of osteogenesis
imperfecta. Romanian Journal of Rare Diseases, supplement 1/2010, ISSN
2068-5882, pag 84-85
Braha E., Butnariu L., Pânzaru M., Caba L., Popescu R., Stoica O., Covic M.
syndromes. 1st Congress of the Romanian Association of Medical Laboratories,
june 24-27, Târgu-Mureş, Romania,2009.
17. M. Panzaru, C. Rusu, M. Volosciuc, E. Braha, L. Butnariu, R. Popescu, L.
Caba, M. Covic, V. Gorduza, “A particular case of Kabuki syndrome with
dextroposition of the heart”, , Jurnalul Bolilor Rare, nr1, iunie 2009
18. Rusu C., Voloşciuc M., Braha E., Butnariu L., Pânzaru M., Popescu R., Caba L.,
Ivanov I., Gorduza E.V., Covic M.. Diagnosis and management of patients with
mental retardation and multiple congenital anomalies – Iaşi Medical Genetic
Center’s experience”, pag 67.
19. Panzaru MC, C. Rusu, M. Volosciuc, E. Braha, L. Butnariu, M. Covic
“Congenital heart defects in Kabuki syndrome”, European Human Genetics
Conference, May 23-26 2009, Vienna, Austria, pag 66 abstract book.
20. Gorduza E.V., Braha E., Rusu C., Voloşciuc M., Grămescu M., Bujoran C.,
Butnariu L., Covic M., The importance of early diagnosis in Turner syndrome
– retrospective study on 39 children and teenage patients, 8th Balkan Meeting
on Human Genetics, may 14-17, 2009, Cavtat, Croatia Pediatr. Croat., 2009,
vol. 53, suppl. 2, pp. 9. ISSN 1330-724K, pag 96.
21. Butnariu L., Gorduza E.V., Ivanov I., Covic M. A report of a new case with de
novo 18q deletion syndrome, European Human Genetics Conference, may 23-26,
2009, Viena, Austria. Eur. J. Hum. Genet., 2009, vol. 17, suppl. 2, may 2009, p.
126.
22. Gorduza E.V., Păduraru L., Butnariu L., Grămescu M., Bujoran C., Pânzaru M.,
Caba L., Stamatin M., Covic M., A new case of a chromosomal translocation:
t(4;10)(q35;q22.1) transmitted from mother to daughter European Human
- 60 -
Genetics Conference, may 23-26, 2009, Viena, Austria. Eur. J. Hum. Genet., 2009,
vol. 17, suppl. 2, may 2009, p. 127.
Braha E., Butnariu L., Pânzaru M., Caba L., Popescu R., Stoica O., Covic M..
syndromes, 1st Congress of the Romanian Association of Medical Laboratories,
june 24-27, Târgu-Mureş, Romania, Rom. Rev. Lab. Med., 2009, vol. 14 (1) p.
25-26.
24. Rusu C., Voloşciuc M., Braha E., Butnariu L., Pânzariu M., Popescu R., Caba
L., Ivanov I., Gorduza E.V., Covic M.. Diagnosis and management of patients
with mental retardation and multiple congenital anomalies – Iaşi Medical
Genetic Center’s experience, Balkan Congress for Rare Disease, june 26-28,
2009, Cluj Napoca, Romania J. Bolilor Rare, 2009, vol. 1, p. 22.
25. Pânzaru M., Rusu C., Voloşciuc M., Braha E., Butnariu L., Popescu R., Caba L.,
Covic M., Gorduza E.V., A particular case of Kabuki syndrome with
dextroposition of the heart, Balkan Congress for Rare Disease, june 26-28, 2009,
Cluj Napoca, Romania,J. Bolilor Rare, 2009, vol. 1, p. 67-68.
26. Butnariu L., Rusu C., Voloşciuc M., Covic M., Gorduza E.V..Clinical diagnosis
and management in three cases of triple X syndrome, Balkan Congress for Rare
Disease, june 26-28, 2009, Cluj Napoca, Romania, J. Bolilor Rare, 2009, vol. 1, p.
68.
Grămescu M., Ivanov I., Pânzaru M., Popescu R., Gorduza E.V..Experienţa
Centrului de Genetică Medicală Iaşi în deleţii microscopice. Conferinţa
p. 32-33.
28. Pânzaru M., Rusu C., Butnariu L., Braha E., Caba L., Popescu R., Covic M.,
Gorduza E.V., Optimizarea managementului anomaliilor cardiovasculare în
sindromul Marfan. Conferinţa Naţională de Genetică Medicală, 24-26
septembrie 2009, Sibiu, vol. Rezumate p. 58.
29. Butnariu L., Ungureanu C., Oltean C., Ivanov I., Bujoran C., Barnea O.,
Pânzaru M., Caba L., Covic M., Gorduza E.V.,Semne clinice evocatoare în
două cazuri de sindrom Turner cu cariotip 45,X/46,X,i(Xq)(q10).Conferinţa
p. 60.
30. Popescu R., Rusu C., Volosciuc M., Braha E., Butnariu L., Pânzaru M., Caba
L., Grămescu M., Ivanov I., Covic M., Gorduza E.V.,Cromozomii inelari,
anomalii cromozomice structurale rare. Experienţa Centrului de Patologie
Genetică Iaşi. Conferinţa Naţională de Genetică Medicală, 24-26 septembrie
2009, Sibiu, vol. rezumate p. 64-65.
- 61 -
31. Rusu C., Volosciuc M., Butnariu L., Braha E., Iordache C., Iliescu D., Vulpoi
C., Covic M. – spectrul neuro – cardio – facio – cutanat – model de retea
genică în patologia umana, Conferinta Nationala de Genetica Medicala, 24-
26 septembrie 2009, Culegere rezumate,
32. Rusu C., Volosciuc M., Butnariu L., Braha E., Cucer F., Iliescu C., Aprodu G.,
Covic M. – Sindromul Kaufman – Mc Kusick sau Bardet Biedl ?, Conferinta
Nationala de Genetica Medicala, 24-26 septembrie 2009, Culegere rezumate, p
76-77 (rezumat);
33. Braha E., Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Covic M. – Importanţa
cunoaşterii factorilor teratogeni în pediatrie, Al IXlea Congres Naţional
de Pediatrie, 21-24 oct 2009, Lucrările Congresului, Postere, p 181, Editura “Gr
T Popa” UMF Iaşi 2009 (rezumat); ISBN vol II: 978-973-7682-99-4;
34. Butnariu L., Rusu C., Voloşciuc m., Covic M., Caba L., Pânzaru L., Ivanov I.,
Gorduza E.V. – Semne clinice evocatoare pentru sindromul Turner la
trei paciente cu vârste diferite, Al IXlea Congres Naţional de Pediatrie,
21-24 oct 2009, Lucrările Congresului, Postere, p 190-191, Editura “Gr T
Popa” UMF Iaşi 2009, ISBN vol II: 978-973-7682-99-4; (rezumat);
35. Pânzaru M., Rusu C., Voloşciuc M., Braha E., Caba L., Butnariu L., Popescu
R., Gorduza E.V., Covic M. – Sindromul velo – cardio – facial – o
provocare de diagnostic, Al IXlea Congres Naţional de Pediatrie, 21-24 oct
2009, Lucrările Congresului, Postere, p 342, Editura “Gr T Popa” UMF Iaşi
2009, ISBN vol II: 978-973-7682-99-4; (rezumat);
36. Rusu C., Voloşciuc M., Butnariu L., Braha E., Cucer F., Iliescu C., Aprodu G.,
Iordache C., Covic M. – Sindromul Bardet – Biedl – forme particulare şi
diagnostic diferenţial, Al IXlea Congres Naţional de Pediatrie, 21-24 oct
2009, Lucrările Congresului, Postere, p 358, Editura “Gr T Popa” UMF Iaşi
2009, ISBN vol II: 978-973-7682-99-4; (rezumat);
37. Butnariu L.I.,Gorduza E.V., Caba L. Panzaru M. Braha E.: Klippel-
Trenaunay-Weber syndrome- Case report, , “3 rd Eastern European Conference
of Rare Diseses and Orphan Drugs, Plovdiv, March 2008.
38. Gorduza E.V.,Braha E.,Volosciuc ., Butnariu L.I, Gramescu M. Covic M :
Clinical difficulties in genetic diagnosis of mixed gonadal dysgenesis, “3 rd
Eastern European Conference of Rare Diseses and Orphan Drugs , Plovdiv,
March 2008.
39. Braha E., Volosciuc M, Gorduza V., Rusu C. Butnariu L, Panzaru M. Covic
M.: Optimizing clinical diagnosis for some genetic syndromes with evocativ lip
and philtrum anomalies, “3 rd Eastern European Conference of Rare Diseses
and Orphan Drugs , Plovdiv, March 2008.
40. Butnariu L, Gorduza E.V:, Anton D., Covic M.: "Clinical study of a family
with Noonan syndrome transmited from mother to daughter",The European
- 62 -
Human genetics Conference, may 31-june 3, 2008, Barcelona, Spain,

Eur.J.Hum.Genet-, vol 16, suppl.2, may 2008,pp 77-78.
41. Gorduza E.V., Covic M., Volosciuc M., Braha E., Gramescu M., Butnariu L.,
Bartch O., " Clinical and Cytogenetic characteristic in Wof-Hirschorn
syndrome, consideration on five cases", The European Human genetics
Conference, may 31-june 3, 2008, Barcelona, Spain, Eur.J.Hum.Genet-, vol 16,
suppl.2, may 2008,pp 131.
42. Butnariu L., Gorduza E.V., Covic M., Iordache C.," Probleme de diagnostic şi
sfat genetic în cazul unui pacient cu neurofibromatoză tip I", A IV-a Conferinţă
a Societăţii Române de Genetică Medicală, 18-20 septembrie 2008,Craiova,
vol.rez. p.79-80.
43. Pânzaru M., Voloşciuc M., Butnariu L, Covic. M.,"Sindrom Allagile-
prezentare de caz", ", A IV-a Conferinţă a Societăţii Române de Genetică
Medicală, 18-20 septembrie 2008,Craiova, vol.rez. p.81.
44. Gorduza E.V:, Volosciuc M., Braha E., Butnariu L., Panzaru M., Caba L.,
Rusu C., Covic M.,"Genetic causes and prenatal detection of congenital
cardiac anomalies",Al III-lea Simpozion Naţional de Cardiologie Pediatrică,
Tg. Mureş, 18-20 octombrie 2008, revista de Medicină şi Farmacie, 2008, vol.
54, supl. 5., p. 138.
45. Butnariu L.I.., Rusu C., Covic M., Gorduza E.V., Trandafir L.
Blepharophimosis, Ptosis, and Epicantus inversus Syndrome (BPES). Clinical
study about three cases, European Journal of Human Genetics, vol 15, p.44, 20,
2007.
46. L. Caba, C. Rusu, M. Volosciuc, L. Butnariu, E. Braha, M. Gramescu, C.
Bujoran, V. Gorduza, M. Covic, Idiopatic mental retardation- importance of
clinical diagnosis for case selection: European Journal of Human Genetics, vol
15, p.106, 2007. 16-19 iunie 2007, Nisa, Franta .European Human Genetics
Conference 2007
47. R.Popescu, C. Rusu, M. Volosciuc, E. Braha, L. Butnariu, M. Covic: Fetal
Alchohol Spectrum Disorder- a clinical study and suggestion for an adapted
questionnire concerning fetal exposure in Romania- European Journal of
Human Genetics, vol 15, p.59, 2007 16-19 iunie 2007, Nisa, Franta, European
Human Genetics Conference,2007.
48. L.I.Butnariu, E.V.Gorduza, M. Gramescu - 6th International Prader-Willi
Syndrome Conference 1st Romanian Prader-Willi Problems of genetic
counselling in four patients with Down syndrome .Syndrome and Rare
Diseases Conference, iunie 2007.
49. Gorduza. E. V., Grămescu M., Ivanov I. C., Bujoran C., Butnariu L., Braha
E., Voloşciuc M., Rusu C., Covic M., Corelaţii între vârsta de diagnostic şi
tipul anomaliei cromosomice în sindromul Turner, Conferinţa Anuală a
Societăţii Române de Genetică Medicală, Moeciu de Sus, 25-27 mai 2007.
- 63 -
50. Katy Zaharia, Ana-Maria Chiforeanu, L.I. Butnariu : Consideratii clinice

asupra unui caz neglijat de sindrom Down, The 4th international Congress for
Medical Students and Young Doctors, Tg. Mures, 2007; Revista de Medicina
si Farmacie UMF Tg Mures, 2007, pag. 27.
51. Elena Braha, M. Voloşciuc, Lăcrămioara Butnariu, Sequences Moebius case
presentation”, Z„Days of Dentistry Faculty”, X th edition, 27 february – 4
march 2006 Iaşi, Romania, congress book, Paginile 485-487, ISBN 973-7906-
48-9.
52. A. M. Todosi , L. Butnariu, R. Andriciuc: The Frequency of the Clinical
Signs in Turner Syndrome- Clinical analysis of 19 Patients Diagnosed in their
Doctors, Iassy, 2006.
53. L.I.Butnariu, E.V. Gorduza, M.Gramescu, M.Covic : Probleme de sfat
genetic in anomaliile cromozomiale de structura echilibrate - Experienta
Centrului de Genetica Medicala Iasi in perioada 2001-2006, Al doilea
Congres National de Genetica Medicala, 2006.
54. L.I. Butnariu, M.Volosciuc, C. Rusu, M. Covic, Probleme de diagnostic
clinic si genetic in craniostenoze - experienta centrului de genetica medicala
iasi in perioada 1990-2006, Al doilea Congres National de Genetica Medicala
, 2006.
55. L.I.Butnariu., C. Rusu, M. Covic, V. Gorduza, L. Trandafir.
Blepharophimosis, Ptosis, and Epicantus inversus Syndrome (BPES). Clinical
study about three cases. European Journal of Human Genetics, vol 15, p.44,
2007.
56. L. Caba, C. Rusu, M. Volosciuc, L. Butnariu, E. Braha, M. Gramescu, C.
Bujoran, V. Gorduza, M. Covic, Idiopatic mental retardation- importance of
clinical diagnosis for case selection European Journal of Human Genetics, vol
15, p.106, 2007.
57. R. Popescu, C. Rusu, M. Volosciuc, E. Braha, L. Butnariu, M. Covic. Fetal
Alchohol Spectrum Disorder- a clinical study and suggestion for an adapted
questionnire concerning fetal exposure in Romania- European Journal of
Human Genetics, vol 15, p.59, 2007.
58. L.I.Butnariu, E.V.Gorduza, M. Gramescu- Problems of genetic counselling in
four patients with Down syndrome. 6th International Prader-Willi Syndrome
Conference 1st Romanian Prader-Willi Syndrome and Rare Diseases
Conference, iunie 2007.
59. Panzaru M. C., Rusu C., Butnariu L., Gramescu M., Gorduza E.V., A patient
with a de novo terminal deletion of chromosome 1q, 37th European Human
Genetics Conference 2005, Prague, May 7 – 10, 2005.
- 64 -
60. L. I Butnariu, C. Rusu, M. Voloşciuc, M. Panzaru, L. Caba; Poland syndrome

– clinical study of 15 patients”. European Human Genetics Conference 12-15
iunie 2004, Munchen, Germania 2004, congress book.
61. M.C.Pânzaru, C.Rusu, L.I.Butnariu, E.Braha, L. Caba. Fetal alcohol
syndrome - clinical study of 21 patients”.European Human Genetics
Conference 12-15 iunie 2004, Munchen, Germania 2004, congress book
62. C. Rusu, M. Volosciuc, L.I. Butnariu, D. Mihaila, A. Vlad, G. Iliev;
Laterality defects - clinical study of 23 patients”. European Human Genetics
Conference 12-15 iunie 2004, Munchen, Germania 2004, congress book
63. M. Voloşciuc, E. Braha, C. Rusu, E.V. Gorduza, M. Gramescu, L.I. Butnariu,
M. Covic.”Abnormal x chromosome in two patients with Turner syndrome.
European Human Genetics Conference 12-15 iunie 2004, Munchen, Germania
2004, abstract book.
64. L.Butnariu, C.Rusu, M. Volosciuc, M. Covic “The frequecy of clinical
features and variable expressivity in oculo-auriculo-vertebral spectrum”-
clinical study about 17 patients. European Human Genetics Conference, 3-6
mai, Birmingham. 2003 abstract book.
65. A. Stoica, M. Covic, C. Rusu, L. Butnariu;“Treacher collins syndrome”-
clinical study over three cases”. Human Genetics Conference, 3-6 mai,
Birmingham. 2003 abstract book
66. L. Butnariu, M. Voloşciuc, C. Rusu, E.V.Gorduza ,” Hipostatura - semn
cardinal în sindromul Turner” - Analiza clinică retrospectivă a unui lot de
paciente cu sindrom Turner depistat în prima copilărie, Al III-lea Simpozion
Naţional de “Boli Genetice şi de Metabolism la copil, Cluj, iunie 2004;
67. D. Moraru, R. Stanea, C.Rusu, A.Stoica, L. Butnariu -“Boala Menkes”-
Consideraţii clinico-evolutive pe marginea unui caz, Al IV-lea Congres
Naţional de Pediatrie Socială cu participare internaţională, Cluj-Napoca,
martie 2002.
68. L. Butnariu, M. Voloşciuc, C. Rusu, D. Anton, M.Covic, “Oculo-
Auriculo_Vertebral Spectrum –Consideratii clinice pe marginea unor cazuri”,
Primul Congres Naţional de Genetică Medicala, Oradea, septembrie 2002;
Coordonarea unor lucrări de licenţă
1. "Sterilitatea masculină de etiologie genetică",2008-student Roxana Frunză.

2. "Sterilitatea feminină de etiologie genetică", 2009- student Petrea Oana
3. "Sindroame cu anomalii ale gonozomilor", 2010- student Popa Elena.
4. “Algoritm de diagnostic şi management în Sindromul Turner”, 2010- student
Foca Ruxandra.
5. “Sindroame cu polisomii gonozomale”, 2011- student Mircea Badea.
- 65 -
Coordonarea unor lucrări ştiinţifice studenţeşti
1. Petrea O., Petrea I., Butnariu L.I.,: Female Sterility, The 5 th International
Congress For Medical students and Young Doctors, aprilie 2008, vol rez. P.11.
2. Katy Zaharia, Ana-Maria Chiforeanu, L.I. Butnariu : Consideratii clinice
asupra unui caz neglijat de sindrom Down, The 4th international Congress for
Medical Students and Young Doctors, Tg. Mures, 2007; Revista de Medicina
si Farmacie UMF Tg Mures, 2007, pag. 27.
3. Grecu I., Stanel C, Jigareanu A., Butnariu L. "Consideraţii clinice asupra
unui caz de studiat de sindrom Kllipel-Trenaunay-Weber", Congresul
Naţional pentru studenţi şi tineri medici, ediţia a IX-a, Bucureşti, decembrie
2007, vol.rez. p.16.
4. Hutanu R., Neacsu D, Salcenu S, Jigareanu O., Butnariu L : " Discuţii pe
marginea unui caz de sindrom Marfan", Congresul Naţional pentru studenţi şi
tineri medici, ediţia a IX-a, Bucureşti, decembrie 2007, vol.rez. p.17.
5. Lacatus R., Samoila R, Damatar G., Butnariu L: " Probleme de diagnostic şi
sfat genetic în sindromul Wolf- Hirschorn, Congresul Naţional pentru studenţi
şi tineri medici, ediţia a IX-a, Bucureşti, decembrie 2007, vol.rez. p.17.
6. Lungu C., Patrascu O. Burlui A., Butnariu L. " Prezentarea unui caz clinic
cu Acondroplazie", Congresul Naţional pentru studenţi şi tineri medici, ediţia
a IX-a, Bucureşti, decembrie 2007, vol.rez. p.17.
7. Stanel C., Grecu I, Patrascu O. Lungu C., Butnariu L.: " Discuţii pe
marginea unui caz de Sindrom Down", ", Congresul Naţional pentru studenţi
şi tineri medici, ediţia a IX-a, Bucureşti, decembrie 2007, vol.rez. p.17.
8. A. M. Todosi , R. Andriciuc, L. Butnariu,: The Frequency of the Clinical
Signs in Turner Syndrome- Clinical analysis of 19 Patients Diagnosed in their
Doctors, Iassy, 2006.
9. A. M. Todosi , R. Andriciuc, L. Butnariu: Hipostatura- semn definitoriu in
sindromul Turner. Analiza clinica a unui lot de paciente diagnosticate in
prima copilarie, A XII-a Sesiune Nationala de Comunicari Stiintifice pentru
studenti si Tineri Medici, Sibiu, 2006.
- 66 -

REZUMAT Butnariu Lacramioara

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

REZUMAT Butnariu Lacramioara

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI

FARMACIE "GR. T. POPA" IAŞI

3.3.5. Factori genetici ai morţii fetale intrauterine (nou-

5.3. SFATUL GENETIC ÎN CAZUL AVORTURILOR

III. PARTEA PERSONALĂ

corelaţii dintre fenotip şi genotip, precum şi particularităţile acordării sfatului

6. LOTURI ŞI METODE DE STUDIU

o amenoree primară/ amenoree secundară precoce

 B2.3. exces de androgeni – 16 cazuri

7. ANALIZA GLOBALĂ A CAZURILOR CU

7.1. REZULTATELE ANALIZEI GLOBALE A

(4,07%) de pacienţi/cupluri au prezentat infertilitate (avorturi spontane recurente

Distribuţia pacienţilor cu TR pe categorii de sex a relevat că în 333 de

7.1.2. Analiza pacienţilor cu sterilitate

Remarcăm că în cazul pacienţilor de sex feminin cu sterilitate (319

diagnosticate la pubertate (11 cazuri - 20,29%) (tabelul 7.V.), diferenţele fiind

Figura 7.2. Distribuţia pacienţilor cu steriliate pe categorii de vârstă şi sex

În perioada pubertară, numărul pacienţilor de sex feminin (63 cazuri -

a) Analiza cauzelor genetice ale sterilităţii masculine

Ţinând cont de clasificarea etiologică a TR masculine (55) (tabelul

(1) Lotul A1: pacienţi cu disgenezie testiculară

Cea mai frecventă anomalie decelată la pacienţii cu disgenezie

(2) Lotul A2: pacienţi cu disfuncţie testiculară

pacienţii au prezentat pseudohermafroditism masculin (PHM), iar în 3 cazuri

(3) Lotul A3: pacienţi cu defecte ale tractului reproductiv

(4) Lotul C1- cupluri cu sterilitate

b) Analiza cauzelor genetice ale sterilităţii feminine

(1) Lotul B1: paciente cu disgenezie ovariană

(2) Analiza lotului B2: paciente cu disfuncţie ovariană

Din cele 13 cazuri (4,16%) cu insuficienţă ovariană secundară care

(3) Lotul B3: paciente cu defecte ale tractului reproductiv

c) Analiza pacientelor cu sterilitate feminină din lotul C1 -

7.1.3. Analiza lotului C: cupluri cu tulburări de reproducere

anomaliilor cromozomiale decelate la bărbaţii cu TR au fost semnificative

a) Cupluri cu sterilitate: lotul C1

b) Cupluri cu ASR – sublotul C2.1

(ASR), nu apar diferenţe semnificative între frecvenţele anomaliilor

c) Cupluri cu nou - născuţi morţi (NM) - sublotul C2.2

(ACSE) – 8 cazuri (80%) şi aneuploidiile gonozomale - 2 cazuri (20%) (tabelul

7.2. DISCUŢII PRIVIND REZULTATELE ANALIZEI

În cazul a 43 de cupluri cu TR (16,16%), analiza cromozomială a

7.2.2. Cauzele genetice ale sterilităţii masculine

sau 91,5%. Rezultă evident, că sindromul Klinefelter este cauza majoră de

7.2.3. Cauzele genetice ale sterilităţii feminine

81,73%), iar 14 paciente (4,48%) – sublotul B1.2 au prezentat o boală

7.3. CONCLUZII PRIVIND ANALIZA GLOBALĂ

morţi. În toate cazurile, cele mai frecvente anomalii cromozomiale decelate au

8. STUDII CLINICE ŞI GENETICE LA

de disgenezie testiculară şi de sterilitate genetică masculină (exceptând

La pacienţii cu sindrom Klinefelter diagnosticaţi prepubertar, au fost

Majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu sindrom Klinefelter (33 cazuri -

9. STUDII CLINICE ŞI GENETICE LA

Turner, a vizat evidenţierea particularităţilor clinice caracteristice afecţiunii, în

Menţionăm că toate pacientele - exceptând un singur caz, născut

Evoluţia postnatală a taliei a confirmat retardul de creştere existent

naştere, atestă deficitul staturo - ponderal al pacientelor cu sindrom Turner, care

anomalii congenitale 15 (20,27) 10 (30,30)

Din datele prezentate în tabelul 9.II se observă că numai unele paciente

fante palpebrale antimongoloide, epicantus) (tabelul 9.II). Alte semne clinice

cromozomiale: monosomia X omogenă 45,X -1 caz, 46,X,i(Xq) – 1 caz şi

Testul Barr (cromatina X) a fost negativ în 137 cazuri (55,91%) şi

Dintre pacientele cu sindrom Turner prezentăm câteva cazuri

7. Frecvenţa majorităţii semnelor de sindrom Turner (hipostatură, disgenezie

10. STUDII CLINICE ŞI GENETICE LA