Consultaţia şi sfatul genetic

Statisticile recente arată că 0,5-0,7% din n.n vii sunt purtători ai unei anomalii cromozomiale neechilibrate şi
3% ai unei malformaţii congenitale severe; între 10-18% din cazurile de sterilitate şi infertilitate au o etiologie
genetică; aproximativ 5% din tinerii cu vârsta până în 25 de ani prezintă o afecţine genetică cu determinism
monogenic, cromozomial sau multifactorial. Dezvoltarea explozivă a posibilităţilor de diagnostic, inclusiv de
diagnostic prenatal, folosirea noilor metode de tratament, inclusiv a terapiei genice şi a tehnologiilor de analiză
moleculară a ADN-ului oferă posibilitatea unui diagnostic precoce şi justifică extinderea consultului genetic solicitat în
multe specialități medicale (obstetrică, oncologie, pediatrie, medicină legală etc)
După identificarea defectui genetic și confirmarea diagnosticului, sfatul genetic ca etapă finală a consultului
genetic poate oferi informații corecte și pertinente cu privire la prezența unei boli genetice în familia ce solicita consult
genetic, sfat ce trebuie acordat într-o manieră non-directivă.

I. Circumstanţe în care poate fi solicitat sfatul genetic:

 cuplu cu istoric de sterilitate, avorturi spontane repetate, sarcini oprite în evoluţie;
 istoric familial de boală genetică sau malformaţie congenitală;
 unul din parteneri prezintă o afecţiune monogenică sau determinată multifactorial;
 gravidă ce a fost expusă unor agenţi cu potenţial teratogen (medicaţie, droguri, radiaţii, infecţii, etc.) în
perioada concepţiei sau ulterior pe parcursul sarcinii;
 depistarea ecografică a unor malformații fetale;
 obținerea unor valori anormale ale testelor de screening genetic prenatal sau depistarea unor anomalii
cromozomiale în cariotipul fetal;
 depistarea la un n.n. sau copil a unei anomalii cromozomiale, a unor dismorfii somatice sau
malformaţii congenitale;
 rezultate modificate ale testelor de screening neonatal care indică existenţa unei boli genetice.
Postnatal există programe naționale de screening pentru câteva afecţiuni monogenice:
fenilcetonurie, galactozemie, hipotiroidismul congenital, siclemie, talasemii, boala Tay-Sachs.
 stabilirea diagnosticului genetic presimptomatic în boli cu debut la vârsta adultă (coreea Huntington, cancer
de sân ereditar etc).

II. Etapele consultului genetic:

1. Consultaţia genetică propriu-zisă parcurge următoarele etape:
 stabilirea istoricului medical şi familial (ancheta medico-biologică familială); se înregistrează
avorturile spontane, malformaţiile congenitale, afecțiunile ce au o componentă genetică
diagnosticate la unii membri ai familiei analizate; construirea arborelui genealogic și calculul
riscului genetic în cazul afecţiunilor monogenice în funcție de modul de transmitere al afecţiunii și
luând în considerare frecvenţa mutaţiilor genice în populaţie.
 examenul clinic (eventual consultaţii şi în cadrul altor specialităţi);

1
  efectuarea investigaţiilor paraclinice specifice în funcţie de tipul afecţiunii (analize biochimice,
histologice, radiografii, ecografii etc); de exemplu în cadrul patologiei obstetricale folosirea

testelor de screening genetic prenata l (inclusiv izolarea de celule fetale în sângele

matern) și a metodelor de diagnostic prenatal (echografia, amniocenteza, biopsia de vilozităţi
coriale, cordocenteza, etc);
 stabilirea prezenței unei mutații genetice prin folosirea tehnicilor de analiză ADN:
i. cariotipul clasic sau tehnici de citogenetică moleculară (FISH, array CGH)
Metodele moleculare de diagnostic citogenetic cum ar fi metoda FISH (fluorescence in
situ hybridization), QF-PCR (quantitative fluorescence-polymerase chain reaction), sau array
CGH pot fi folosite pentru un diagnostic rapid al anomaliilor cromozomiale în cazul
diagnosticului genetic prenatal sau pentru confirmarea unui sindrom cromozomial de mici
dimensiuni ce ar fi imposibil de depistat folosind tehnica citogenetică clasică
Metodele clasice de diagnostic citogenetic, deşi laborioase permit depistarea tuturor
aneuploidiilor precum şi a rearanjamentelor cromozomiale (translocaţii, inversii, deleţii, isocromozomi,
duplicaţii, etc.) cu condiţia ca defectul genetic să implice un segment de ADN mai mare de 3x 10 6 perechi
de baze (nu permit însă diagnosticul unor anomalii cromozomiale de mici dimensiuni cum ar fi cele ce
determină sindroame de microdeleţie).
ii. teste de biologie moleculară pentru identificarea mutaţiilor specifice, bazate în special pe PCR.

2. Sfatul genetic reprezintă totalitatea recomandărilor pe care medicul genetician le oferă celor care îl
consultă în legătură cu preîntâmpinarea apariţiei unei afecţiuni genetice la descendenţi. Sfatul genetic trebuie să
includă toate aspectele respectivei afecţiuni iar explicaţiile sunt date în funcţie de statusul educaţional al cuplului.
În aprecierea riscul genetic trebuie să se ţină cont de existenţa în cadrul unor boli genetice a unor fenomene ca
penetranţă incompletă, expresivităte variabilă, heterogenitate genetică, variaţia vârstei debutului clinic, crossing-
over în timpul meiozei, existenţa mutaţiilor „de novo”.
 se explică baza genetică a afecţiunii şi se calculează riscul recurenţial pentru fiecare membru al
familiei; este util să se compare riscul recurenţial al afecţiunii cu cel existent în populaţia generală
(ex: risc de avort spontan=1/6, risc de malformaţie congenitală=2-3%).
 se subliniază trăsăturile clinice, istoricul natural, complicaţiile, prognosticul şi tratamentul afecţiunii:
terapie genică, medicamentoasă, eventual posibilitatea chirurgiei fetale (spina bifidă, hernie
diafragmatică) sau terapia chirurgicală a malformaţiilor existente postnatal.
 se discută opţiunile reproductive în cazul unei viitoare sarcini:
1. diagnostic prenatal;
2. inseminare artificială folosind celule germinale de la donor;
3. procedeu de fertilizare in vitro cu/fără diagnostic de preimplantare;
4. adopţie;
5. contracepţie reversibilă sau nu.

2
 III. Aspecte psihologice ale consultului şi sfatului genetic
În timpul consultului genetic medicul trebuie să ofere informații într-o manieră echilibrată fără să sugereze o
anumită conduită (atitudine non-directivă). Datorită impactului emoțional puternic pe care-l poate induce aflarea
diagnosticului se oferă o consultantului o nouă întrevedere pentru clarificarea informațiilor obținute. De exemplu, în
cazul eşecurilor reproductive majoritatea cuplurilor au sentimente de negare, depresie, a.î. discutarea prognosticului
unei viitoare sarcini este amânată după 4-6 săptămâni de la momentul stabilirii diagnosticului când cuplul devine
receptiv la sfatul medical. Se oferă informații asupra posibilității diagnosticului genetic în perioada prenatală în cazul
sarcinilor cu risc genetic, a diagnosticului de purtător sănătos la membrii colaterali ai familiei analizate, în cazul
bolilor autosomal recesive, sau a diagnosticului presimptomatic în cazul bolilor cu debut la vârsta adultă, inclusiv la
rudele apropiate.

IV. Sfatul genetic: conduită în funcţie de tipul defectului genetic

Conduita sfatului genetic este condiţionată de stabilirea unui diagnostic corect de afecţiune ereditară şi
stabilirea defectului genetic: afecţiune monogenică, poligenică/multifactorială sau defect cromozomial.
A. Afecţiunile monogenice cu transmitere autosomal dominantă, autosomal recesivă, X-linkată sunt prezente
la 0,2-0,4% din n.n. vii.
În cazul eredităţii autosomal dominante (coreea Huntington, boala Marfan, retinoblastomul, polipoza
rectocolonică, rinichiul polichistic, boala Recklinghausen) pentru exprimarea fenotipică este suficientă existenţa
unei singure copii a genei mutante (stare de heterozigot); riscul de a transmite gena la descendenţi este de 50%
pentru fiecare sarcină. Unele afecțiuni autosomal dominante prezintă expresivitate clinică variabilă chiar și în cadrul
aceleiași familii (un genitor minim afectat poate avea un copil cu o formă severă a afecţiunii), iar debutul clinic
poate fi la vârsta adultă (polipoza rectocolonică, coreea Huntington). Unele gene au penetranţă incompletă şi există
mutaţii „ de novo” favorizate de vârsta avansată a tatălui. Existenţa unui singur caz în familie ridică următoarele
probleme: non-paternitate, părinte minim afectat, genă cu penetranţă incompletă sau existența unor mutaţii „ de
novo”.
Afecţiunile determinate autosomal recesiv (mucoviscidoza, fenilcetonuria, galactozemia, majoritatea
dismetaboliilor ereditare şi a hemoglobinopatiilor, unele sindroame plurimalformative) sunt determinate de prezenţa
mutaţiilor în cele două copii ale genei (stare homozigotă). Cei doi genitori ai unui copil afectat sunt heterozigoţi dar
neafectați; riscul recurenţial pentru fiecare sarcină este de 25% dacă ambii parentali sunt heterozogoți. Frecvenţa
bolilor recesive este crescută în izolatele populaţionale (geografice, religioase). Ca şi în cazul altor afecţiuni, în
acordarea sfatului genetic uneori trebuie să se ia în considerare existenţa heterogenităţii genetice: multialelică
(mutații diferite în accceași genă ce determina același fenotip) sau multilocus (mutații în gene diferite ce determină
același fenotip).
Afecţiunile X-linkate recesive (hemofilia A și B, daltonismul, distrofia musculară Duchenne şi Becker) sunt
prezente preponderent la sexul masculin (hemizigoţi), femeile fiind afectate doar în stare homozigotă; 50% din
descendenţii de sex masculin ai unei femei purtătoare vor prezenta expresia fenotipică a bolii şi 50% din fetiţe vor fi
purtătoare; afecţiunea nu se transmite din tată în fiu. Când în familie există un singur descendent de sex masculin
afectat iar istoricul familial este negativ trebuie să se ia în considerare şi există mutaţiilor „ de novo”. .

3
 Afecţiunile X-linkate dominante (amelogeneza imperfecta, rahitismul vitamino-D rezistent, etc.) sunt prezente
la ambele sexe dar nu există transmiterea din tată în fiu. Riscul recurențial pentru fiecare sarcină este de 50%;
afecțiunea este de obicei mai gravă la sexul masculin (la sexul feminin datorită fenomenului de lionizare gravitatea
simptomatologiei este variabilă) .

B. Anomalii cromozomiale – naşterea unui copil cu o anomalie cromozomială numerică sau structurală sau
avorturile spontane care au o etiologie cromozomială sunt consecinţa:
 unor non-disjuncţii meiotice care au ca rezultat formarea de gameţi aneuploizi (cea mai frecventă
situaţie): riscul recurenţial este foarte mic (1-2% în trisomia 21)
 segregare anormală a cromozomilor datorită unui rearanjament cromozomial parental: riscul
recurenţial depinde de sexul purtătorului, tipul aberaraţiei structurale, natura şi mărimea segmentului
cromozomial implicat;
 mozaicism gonadal;
 non-disjuncţii mitotice postzigotice (pe parcursul dezvoltării embrio-fetale).

Este unanim acceptat că vârsta maternă peste 35 de ani

se asociază cu un risc crescut ca produsul de concepţie să fie
purtător de trisomie 21, 13 18 sau trisomie gonosomală. Aceste
anomalii cromozomiale produc perturbări grave ale organogenezei
determinând apariţia malformaţiilor congenitale, a hidropsului
fetal, întârzierea dezvoltării intrauterine, oprirea sarcinii în
evoluţie; incidenţa aneuploidiilor este cu atât mai mare cu cât
vârsta gestaţională este mai mică, majoritatea feţilor cu aneuploidie
fiind avortaţi spontan.
Pentru fiecare anomalie cromozomială, spectrul anomaliilor
fenotipice este caracteristic, fiind descrise corelaţii genotip-fenotip;
descrierea trăsăturilor fenotipice alături de înţelegerea mecanismului de producere, a factorilor de risc şi
determinarea riscului pentru descendenţi constituie etape importante ale sfatului genetic.
De exemplu, în cazul trisomiei 21 (sindromul Down), vârsta mamei pare să fie în relaţie directă cu incidenţa
sindromului (1/700 n.n. vii). Majoritatea feţilor mor in utero şi doar 30% supravieţuiesc pâna la termen. Monosomia X
este una din cele mai frecvente anomalii cromozomiale întâlnită în avorturile spontane de prim trimestru iar unele
trisomii (ale cromozomilor 16 şi 22) sunt incompatibile cu viaţa postnatală fiind frevente diagnosticate la produşii de
concepţie avortaţi spontan.
În cazul avorturilor spontane recurente, atunci când alte etiologii au fost excluse se impune determinarea
cariotipului genitorilor datorită incidenţei crescute a purtătorilor de translocaţie în rândul acestora. În sarcinile
ulterioare de o importanţă majoră va fi consultul genetic cu folosirea metodelor de diagnostic prenatal deoarece riscul
recurenţial este mai mare decât cel calculat în funcţie de vârsta maternă şi vârsta gestaţională în cazul unei etiologii
cromozomiale a eşecurilor reproductive.

C. Anomalie congenitală cu ereditate multifactorială

4
 Incidenţa defectelor de tub neural (DTN) este apreciată la 1-2%o n.n. vii şi doar 5-10% din n.n. cu DTN se nasc
în familii cu istoric pozitiv. Majoritatea DTN (spina bifida şi anencefalia) sunt determinate multifactorial dar, un
procent mic poate fi determinat de afecţiuni monogenice, anomalii cromozomiale sau factori teratogeni (acid
valproic) a.î. riscul recurenţial este apreciat în funcţie de etiologie.
Pentru majoritatea malformaţiilor congenitale riscul recurenţial este între 1-5% dacă cuplul a avut un copil afectat.
Riscul recurenţial este mai mare dacă există mai mult de o rudă afectată, defectul este sever, parentalii sunt
consangvini.

V. Diagnosticul genetic prenatal

Diagnosticul prenatal standard presupune presupune utilizarea testelor de screening şi a

metodelor de diagnostic prenatal care se clasifică în două categorii:
 invazive: amniocenteza, biopsia de vilozităţi coriale, cordocenteza, fetoscopia, biopsia de
ţesuturi fetale, diagnosticul genetic de preimplantare;
 non-invazive: ecografia.
Obiective: diagnosticul genetic prenatal cuprinde un număr de tehnici şi analize care pot fi
efectuate pe parcursul sarcinii cu scopul de a obţine informaţii asupra fătului.

Screening-ul pentru boli genetice în sarcină

Testele de screening genetic sunt efectuate de toate gravidele indiferent de vârstă şi background genetic
şi sunt disponibile doar pentru două condiţii genetice: defectele de tub neural (DTN) şi trisomiile 21, 13 şi 18. În
cazul sindromului Down, deşi riscul pentru trisomie creşte cu vârsta maternă 75% din feţii cu sindrom Down sunt
născuţi de mame care au mai puţin de 35 de ani, ceea ce justifică utilizarea testelor de screening prenatal (Ioan
Munteanu, 2000).
Obiectivele screening-ului genetic prenatal: a determina dacă fătul prezintă un risc crescut de a avea o
afecţiune cromozomială sau o malformaţie congenitală. Dacă rezultatele testelor de screening sunt anormale se
efectuează teste de diagnostic genetic prenatal; ele pot fi oferite direct gravidelor dacă se consideră existenţa unui
risc crescut conferit de vârstă, istoric familial sau alţi factori.
Screeningul combinat (seric și ecografic) în trimestrul I
Acest screening ia în calcul următorii parametri: vârsta actuala a viitoarei mame, valorile
determinate în sângele matern a 2 proteine – PAPP-A si Beta hCG liber și câteva elemente

5
ecografice fetale (grosimea translucentei nucale – NT, osul nazal – NB, fluxul tricuspidian –
TR și prin ductul venos fetal – DV, prezenta unor anomalii fetale) (Nicolaides K.H. , 2011)
Testul Prenatal Non-Invaziv (NIPT) poate fi utilizat ca test de screening al aneuploidiilor produsului de
concepție începând cu săptămâna 10 de sarcină și se bazează pe izolarea celulelor fetale în sângele matern. Este
un test de screening care indică cu o acuratete de 99% prezența aneuploidiilor cromozomilor 21, 18, 13, X și Y
(Simpson JL et al.,, 2010; Harper JC et al., 2000).
Indicații: testul este în special recomandat femeilor cu vârsta peste 35 de ani, în cazul unor rezultate
pozitive ale testelor de screeening genetic sau, atunci când după identificarea unui risc crescut pentru o anomalie
cromozomială procedurile invazive (amniocenteza sau biopsia de vilozitati coriale) nu sunt acceptate.
Limitele testului: nu poate evidentia rearanjamente cromozomiale echilibrate (translocații) sau
neechilibrate (deleții, duplicații), mozaicisme cromozomiale fetale și/sau placentare, nu poate fi folosit pentru
diagnosticul bolilor monogenice sau după diagnosticul ecografic al unor malformații fetale (Simpson JL et al.,,
2010; Bianchi DW et al., 2010).

În trimestru II de sarcină se utilizează un test de screening biochimic denumit „triplu test” prin
determinarea a trei componente din serul matern: gonadotropina corionică (hCG), estriolul neconjugat (E3n) şi α-
fetoproteinei (AFPs). Se utilizează mult mai rar comparativ cu bitestul datorită sensibilității mai reduse și pentru
că se efectuează tardiv în sarcină, de elecţie în săptămânile 15-18 de sarcină (Haddow JE et al., 1992)

Tehnici de diagnostic prenatal

Indicaţii:
I. Diagnosticul prenatal este oferit genitorilor ce au un risc crescut de a avea descendenţi
cu anomalii cromozomiale, risc conferit de exemplu de următoarele situaţii:
1. Vârsta maternă mai mare de 35 de ani: este cea mai frecventă indicaţie pentru
diagnosticul citogenetic prenatal deoarece frecvenţa produşilor de concepţie cu
trisomie creşte cu vârsta mamei. Dacă la vârsta de 20 şi 25 de ani riscul de a avea un
copil cu trisomie 21 este de 1/2000 şi respectiv 1/1200, la 30 de ani riscul devine
1/900, la 35 de ani 1/400, la 40 de ani 1/100 şi la 45 de ani 1/40 (Hook EB et al.,1981).
2. Valori anormale ale testelor de screening de trimestru I sau II sau depistarea ecografică
a unor malformaţii congenitale fetale; valoarea prag peste care testul de screening este
considerat pozitiv este echivalent cu riscul corespunzător unei gravide cu vârsta de 35
de ani de a avea un copil cu sindrom Down adică 1/250 (Caroll J et al., 2006) .
3. După naşterea unui copil cu anomalii cromozomiale; se impune de asemenea
cariotiparea celor 2 genitori pentru a verifica existenţa unei translocaţii robertsoniene;
4. Status cromozomial necunoscut în cazul unui copil/ n.n.mort/ produs de concepţie
avortat purtător de malformaţii congenitale multiple;

6
5. Unul din genitori este purtător a unui rearanjament cromozomial echilibrat
(translocaţii reciproce, robertsoniene sau inversii);
6. Avorturi spontane repetate; aproximativ 50% din avorturile spontane de prim trimestru
au ca etiologie o aberaţie cromozomială.
American College of Obstetricians and Gynecologists (1994) recomanda pentru toate
gravidele sub 35 de ani efectuarea testelor de screening genetic prenatal şi direct puncţia
corială sau amniocenteza pentru toate gravidele peste 35 de ani.

II. Diagnosticul prenatal este oferit și în condiţiile existenţei unui risc crescut pentru o
afecţiune monogenică:
 unul din parentali este afectat sau există un istoric familial de afecţiune monogenică;
 ambii parentali sunt purtători de mutaţii pentru boala Tay-Sachs, siclemie, talasemie,
mucoviscidoză sau aparțin unor grupuri etnice în care aceste afecțiuni autosomal-recesive
au o frecvența crescută.
Un număr tot mai mare de afecţiuni monogenice pot fi diagnosticate prenatal (boala
Huntington, siclemia, fibroza chistică a pancreasului, hemofilia, boala Tay-Sachs, galactozemia
sau alte afecțiuni metabolice etc.)

VI. Diagnosticul genetic de preimplantare (PGD)

din cadrul procedeelor de FIV

Sunt posibile două modalităţi de abordare: izolarea globulilor polari pentru a obţine date indirecte asupra
structurii genetice a ovulului fertilizat şi respectiv biopsia embrionului cu prelevare de 1-2 celule în zilele 2-5 după
fertilizare (Harper JC et al., 2000; Simpson JL et al., 2010).
Indicaţii ale PGD:
- diagnosticul unor afecţiuni monogenice (mucoviscidoza, distrofia musculară Duchenne, hemofilia A, talasemii, boala
Huntington, distrofia miotonică, etc.) prin teste ADN bazate pe PCR; în cazul afecţiunilor X-linkate înainte de
diagnosticul molecular se determină sexul embrionului.
- diagnosticul aneuploidiilor anumitor cromozomi ( 13, 18, 21, 22, X şi Y) folosind tehnici de citogenetică moleculară
(metoda FISH, QF-PCR).

Concluzii
Vârsta maternă peste 35 de ani sau un istoric familial sugestiv pentru o afecțiune genetică,
valori anormale ale testelor de screening genetic prenatal se asociază cu un risc crescut al
produsului de concepţie de a fi purtător de trisomie 21, 13 18, sau a unei aneuploidii gonosomale.

7
 În cazul afecţiunilor monogenice, diagnosticul prenatal cu identificarea prezenţei mutaţiilor
specifice sunt obligatoriu completate cu consultul genetic în care se explică baza genetică a
afecţiunii, istoricul natural, evoluţia, complicaţiile, posibilităţile de diagnostic, modalităţile de
tratament, inclusiv terapie genică şi opţiunile reproductive pentru o viitoare sarcină. Informaţiile
sunt acordate în funcţie de statusul educaţional al cuplului, echilibrat, într-o manieră non-directivă
(S.Elias et al.,1993).
Pentru fiecare afecţiune genetică spectrul anomaliilor fenotipice este caracteristic, fiind
descrise corelaţii genotip-fenotip; descrierea trăsăturilor fenotipice alături de înţelegerea
mecanismului de producere, a factorilor de risc şi determinarea riscului pentru descendenţi
constituie etape importante ale consultului genetic prenatal, respectând dorinţa cuplului de a
accepta sau refuza în orice moment al urmăririi prenatale metodele de screening sau de diagnostic
oferite (J.Obstet. Gynecol Canada 2007).

Bibliografie
1. Ad Hoc Committe on Genetic Councelling. Am. J. Hum,1975.
2. Bianchi DW, Crombleholme TM, D`Alton ME. Fetology. Diagnosis and Management of Fetal Patient,
Second Edition, 2010.
3. Bianchi DW. From Michael to micrarrays: 30 years of studying fetal cells and nucleic acid în maternal
blood. Prenat. Diagn 2010; 30:622-623.
4. Caroll J, Rideout A. Comparision of prenatal screening tests for the detection of Down Syndrome.
The Genetics Education Project, 2006.
5. Elias S, J.L. Simpson. Genetic counseling in: J.L. Simpson, S. Elias eds. Essentials of prenatal
diagnosis. New York: Churchill Livingstone 1993: 3-13.
6. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ etc: Prenatal screening for Down`s syndrome with use of maternal
serum markers, N Engl, J Med, 1992, 327,p 558
7. Harper JC, Delhanty DA. Preimplantation genetic diagnosis. Current Opin Obst Gynec 2000; 12:67-72.
8. Hook EB: Rates of chromosomes abnormalities at different maternal ages, Obst Gynecol, 1981, 58,
p 282.
9. Medical Molecular Genetics – Integrated Medical Sciences, first edition, 1998. Patricia A. Hohhee.
10. Munteanu I -Tratat de Obstetrică. Editura Academiei Române, 2000.
11. Nicolaides Kypros H.. Screening for fetal aneuploides at 11 to 13 weeks. In Prenat Diagn. 2011;
31:7-15.
12. Simpson JL.Preimplantation genetic diagnosis at 20 years. Prenat Diagn 2010, 30:682-695.

8
Referinţe web:
 http://www.perinatology.com/genetics/tools.htm
 http://www.mtsinai.on.ca/pdmg/Tests
 http://www.kumc/gec/prof/kugenes.html
 http://www.americanpregnancy.org/prenataltesting
 http://www.fetalmedicine.com/f-books11-14.htm
 http://www.aafp.org/afp
 http://www.thefetus.net
 http://www.infobiogen.fr/services/cromcancer/introltems/prenatalD3055ES.htm
 http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/TUTORIAL/PRENATAL/PRENATAL.html
 http://www.dnapolicy.org/genetics/facts/jtml