Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat i recidivat:

Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,

tratament i urmrire
J. A. Ledermann1, F. A. Raja1, C. Fotopoulou2, A. Gonzalez-Martin3, N. Colombo4 i
C. Sessa5, din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
UCL Cancer Institute, University College Londra, Marea Britanie; 2Imperial College, Londra, Marea Britanie; 3MD Anderson Cancer Centre,
Madrid, Spania; 4European Institute of Oncology, University of Milan Bicocca, Milano, Italia; 5Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale
San Giovanni, Bellinzona, Elveia

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de

Oncologie Medical

Inciden i epidemiologie toat durata vieii. Femeile multipare au un risc mai redus
dect cele cu un numr mai mic de sarcini, care, la rndul
Numrul estimat al cazurilor noi de cancer ovarian lor, au un risc mai redus dect nuliparele. De asemenea,
aprute n Europa n anul 2012 a fost de 65 538, menarha precoce i menopauza tardiv par s contribuie la
nregistrndu-se 42 704 decese [1]. Ratele incidenei creterea riscului de cancer ovarian, n timp ce utilizarea
variaz de la o ar la alta pe continentul european, valorile contraceptivelor orale, ligatura tubar, alptarea i supresia
cele mai mari fiind observate n rile din nordul Europei. ovulaiei par s confere protecie mpotriva cancerului
n SUA, n anul 2009, s-au nregistrat aproximativ 20 ovarian. Toi aceti factori de risc sugereaz c ovulaia
400 de cazuri nou diagnosticate i 14 400 de decese [2]. se coreleaz cu dezvoltarea cancerului ovarian. n plus,
Cancerul ovarian ocup locul cinci n ordinea frecvenei obezitatea i, posibil, utilizarea pudrei de talc se numr
n clasamentul cancerelor aprute la femei i reprezint a printre factorii de risc.
patra cauz de deces prin cancer la sexul feminin. Riscul Antecedentele familiale au un rol foarte important n
estimat de apariie a cancerului ovarian la care este expus dezvoltarea cancerului ovarian, dei 44% dintre pacientele
o femeie pe toat durata vieii sale este de aproximativ 1 cu cancer ovarian seros de grad nalt i mutaie BRCA a
la 54. liniei germinale dintr-un studiu recent nu au raportat un
Cancerul ovarian este n principal o boal a femeilor istoric familial de cancer [3]. Femeile care au o rud de
vrstnice, n postmenopauz, majoritatea cazurilor gradul nti cu acest tip de cancer prezint o cretere de
(> 80%) fiind diagnosticate la femei cu vrste de peste peste dou ori a riscului de cancer ovarian, n comparaie
50 de ani. Cauza cancerului ovarian rmne necunoscut, cu femeile care nu au acest istoric familial. Totui, numai
dar au fost identificai mai muli factori de risc asociai. 10% dintre cazurile de cancer ovarian prezint o mutaie
Istoricul funciei de reproducere pare s aib o contribuie genetic identificabil, de exemplu mutaiile predispozante
semnificativ la riscul de apariie a cancerului ovarian pe ale genelor BRCA1 i BRCA 2. O mutaie BRCA 1
transmis ereditar confer un risc de 15%-45% de apariie
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru a cancerului ovarian pe toat durata vieii i un risc 85%
ntocmirea ghidurilor terapeutice, de apariie a cancerului mamar. O mutaie BRCA 2 crete
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, riscul de apariie a cancerului ovarian pe toat durata
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org vieii pn la 10%-20%, iar riscul de cancer mamar este

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:

85%. Femeile cu cancer ovarian ereditar au tendina de
aprilie 2002, ultima actualizare n iulie 2013. Aceast publicaie nlocuiete a dezvolta boala cu aproximativ 10 ani mai devreme dect
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v23v30. cele cu forme sporadice ale bolii. Nu exist ghiduri clare
J. A. Ledermann 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Publicat n Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi24-vi32, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt333
Ledermann et al.
de testare genetic a pacientelor cu cancer ovarian. Aceast
recomandare este formulat pe baza istoricului familial
i a apartenenei etnice. Identificarea mutaiilor BRCA a
devenit tot mai important deoarece, n afara interveniilor
chirurgicale de reducere a riscului i a monitorizrii pacientei
i a familiei acesteia pentru identificarea cancerului mamar,
n prezent apar terapii noi care se adreseaz n mod specific
cancerelor asociate cu mutaiile BRCA.
Caracteristici histopatologice
Majoritatea cazurilor de cancer ovarian au origine
epitelial (aproximativ 90%). Clasificarea histopatologic
elaborat de Organizaia Mondial a Sntii pentru endometrioide a sczut n ultimii ani, probabil datorit
tumorile ovariene epiteliale recunoate urmtoarele
subtipuri distincte [4]:
Seros
Endometrioid
Cu celule clare
Mucinos
Brenner (cu celule tranziionale)
Tumori epiteliale mixte
Nedifereniat
Neclasificat
n cadrul studiilor clinice s-a demonstrat c subtipul
histologic este important pentru prognostic [5] [I]. Gradul
tumoral este un factor suplimentar de determinare a
prognosticului, iar n prezent exist mai multe sisteme
de stabilire a gradelor, pe baza analizrii urmtoarelor
caracteristici tumorale: arhitectura tisular, numrul
mitozelor i atipiile celulare. Pe baza acestora, de cele
mai multe ori este alocat un grad cuprins ntre 1 i 3 [6].
Nu exist un sistem unic de stabilire a gradului care s
fie acceptat n unanimitate. Unii specialiti utilizeaz
o stadializare n dou categorii [7]; n plus, este tot mai
recunoscut necesitatea unor sisteme diferite de gradare
pentru subtipuri histologice diferite. Complexitatea
subclasificrii de mai jos i implicaiile pe care le are
aceasta asupra alegerii tratamentului subliniaz rolul
esenial pe care l are un expert n histopatologia aparatului
genital pentru clasificarea tumorilor.
Carcinoamele seroase
Carcinoamele seroase invazive reprezint tipul
histologic ntlnit cel mai frecvent, fiind identificate n
aproximativ 80% dintre cazurile de cancer ovarian avansat.
n ultimii ani, au fost prezentate date convingtoare conform
crora cancerele ovariene seroase de grad nalt i cele de
grad redus reprezint dou entiti nosologice distincte [8,
9]. Tumorile cu atipii citologice reduse sau moderate i cu
rate mitotice mici sunt clasificate n categoria cancerelor
cu grad redus, iar pacientele cu atipii citologice severe i
cu rate mitotice nalte se consider c au tumori seroase cu
grad nalt. De asemenea, mutaiile identificate n fiecare tip
sunt distincte, iar celula de origine poate fi i ea diferit,
dup cum se va discuta n seciunea urmtoare. Din punct
2
de vedere clinic, femeile cu tumori seroase cu grad redus
(aproximativ 10% dintre cancerele seroase) tind s se
prezinte la medic la vrste mai tinere i au o supravieuire
mai ndelungat dect femeile cu tumori cu grad nalt [10].
Este tot mai des recunoscut faptul c tumorile seroase
cu grad redus nu rspund la regimurile chimioterapice
tradiionale [11] i c sunt necesare abordri alternative, n
special pentru tratamentul tumorilor recidivate.
Carcinomul endometrioid
Majoritatea cancerelor ovariene endometrioide se
prezint, de regul, ntr-un stadiu incipient (stadiul 1)
i au un grad redus. Prevalena cancerelor ovariene
unui diagnostic histopatologic mbuntit, iar acest tip de
tumori reprezint aproximativ 10% din numrul total al
cancerelor ovariene. Se presupune c endometrioza i mai
ales chisturile endometriale reprezint leziuni precursoare
ale cancerului ovarian endometrioid. n chisturile
endometriale i n cancerul ovarian endometrioid au fost
identificate mutaii ale ARID1A, care susin rolul cauzal al
leziunii precursoare [12].
Cancerele cu celule clare
Cancerele cu celule clare reprezint aproximativ 5%
din numrul total al cancerelor ovariene, dar incidena
acestui tip histologic variaz la nivel mondial. Femeile din
Japonia dezvolt mai frecvent cancere ovariene cu celule
clare. Prognosticul cancerelor cu celule clare n stadiul
1 este relativ bun. Totui, cancerele ovariene cu celule
clare n stadii avansate au un prognostic mai nefavorabil
dect cancerele ovariene seroase, deoarece sunt rezistente
la agenii chimioterapici standard folosii n tratamentul
cancerului ovarian. n plus, exist o asociere puternic
ntre cancerele ovariene cu celule clare i endometrioz, iar
un procent semnificativ dintre paciente sunt purttoare ale
mutaiilor ARID1A [12].
Carcinomul cu celule tranziionale
Carcinoamele ovariene primare cu celule tranziionale
sunt rare, dar carcinoamele care au trsturi tranziionale
sunt destul de frecvente. Majoritatea acestora din urm
sunt variante ale carcinoamelor seroase cu grad nalt i sunt
pozitive pentru WT1.
Alte carcinoame
Carcinoamele mixte sunt diagnosticate atunci cnd
o tumor are cel puin dou tipuri histologice, iar tipul
minoritar reprezint > 10%. Carcinoamele nedifereniate
sunt rare i probabil reprezint o variant extrem a
tumorilor seroase de grad nalt [13].
Tumorile borderline (tumori cu potenial redus de
malignitate)
Tumorile borderline reprezint aproximativ 10%-
15% dintre tumorile ovariene i nu pot fi clasificate drept
benigne sau maligne. Majoritatea tumorilor ovariene au
 Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat i recidivat:
3 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

origine seroas i, din acest motiv, tipul cel mai frecvent de
tumori boderline este cel seros; totui, pot fi diagnosticate i
tumori borderline de tip mucinos i endometrioid. Tumorile
seroase borderline fac parte din categoria cancerelor
seroase cu grad redus. Acestea sunt tratate n special pe cale
chirurgical i au un rspuns foarte limitat la chimioterapie.
Patogenez molecular
Cancerul ovarian este o afeciune cu caracter heterogen
recunoscut, iar n ultimii ani a fost dezvoltat un model
dual pentru a explica patogeneza acestei boli, care mparte
tumorile epiteliale n carcinoame ovariene de tip 1 i de
tip 2. Aceast clasificare nu i propune s nlocuiasc
subtipurile histologice, ci s ofere o terminologie paralel
care s fac referire la mecanismul general de dezvoltare
a cancerului [13]. Cancerele de tip 1 au de obicei grad
redus i sunt tumori cu evoluie lent, fiind reprezentate
de tumorile seroase, endometrioide, mucinoase, cu celule
clare i Brenner maligne cu grad redus. Aceste tumori
sunt caracterizate de mutaii ale KRAS, BRAF, ERBB2,
PTEN, PIK3CA i ARID1A i sunt relativ stabile din
punct de vedere genetic. Aceste mutaii apar precoce n
evoluia tumorilor ovariene de tip 1 i sunt ntlnite i n
tumorile borderline sau n endometrioz. n prezent, este
recunoscut evoluia n etape a cancerelor de tip 1, de la
leziuni precursoare benigne (de exemplu tumor borderline)
ctre leziuni maligne. Dimpotriv, pentru cancerele de tip 2
nu exist o leziune precursoare clar. Acestea sunt cancere
agresive, cu grad nalt, i includ tumori seroase cu grad nalt,
tumori endometrioide cu grad nalt, tumori mezodermice
maligne mixte i tumori nedifereniate. Tumorile de tip 2
se asociaz foarte frecvent cu mutaii TP53, iar un studiu
fundamental a demonstrat c 97% dintre cancerele seroase
cu grad nalt sunt asociate cu o mutaie TP53. n plus,
aproximativ 20% dintre aceste tumori sunt purttoare ale
unei mutaii BRCA1/2 din cauza unei asocieri ntre mutaii
ale liniei germinale i mutaii somatice [14].
n ultimii ani, exist tot mai multe date care demonstreaz
c majoritatea tumorilor seroase ovariene cu grad nalt i a
tumorilor peritoneale i au originea n fimbriile trompelor
uterine (carcinom seros tubar intraepitelial) [15, 16]. Aceste
celule maligne metastazeaz ulterior la nivelul ovarelor i
al cavitii peritoneale.
Diagnostic
Pacientele cu cancer ovarian limitat la nivelul ovarului
pot fi oligosimptomatice sau chiar asimptomatice,
diagnosticul clinic al cancerului ovarian incipient fiind foarte
dificil din acest motiv. Simptomele apar cel mai frecvent
n stadiile avansate ale bolii. Simptomele recunoscute
pentru toate stadiile includ durere abdominal sau
pelvin, constipaie, diaree, polakiurie, sngerri vaginale,
distensie abdominal i fatigabilitate. n cancerul ovarian
avansat, ascita i masele abdominale determin creterea
circumferinei abdominale, meteorism, grea, anorexie,
dispepsie i senzaie de saietate precoce. Extensia bolii
dincolo de diafragm, ctre cavitile pleurale, poate duce la

Tabelul 1. Stadializarea cancerului ovarian

Stadiul I Tumor limitat la ovare

IA Tumor limitat la un ovar. Fr ascit cu celule maligne. Capsula tumoral intact, fara tumor pe suprafaa extern.
IB Tumor limitat la ambele ovare. Fr ascit cu celule maligne. Capsula tumoral intact, fara tumor pe suprafaa extern.
ICa Tumor n stadiul IA sau IB, dar prezent pe suprafaa unuia sau ambelor ovare; sau ruptura capsulei; sau ascit cu celule
maligne sau lavaj peritoneal pozitiv.
Stadiul II Tumor afectnd unul sau ambele ovare cu extensie pelvin
IIA Extensie i/sau metastaze uterine i/sau tubare.
IIB Extensie la alte structuri pelvine
IICa Tumor n stadiul IIA sau IIB, dar prezent pe suprafaa unuia sau ambelor ovare; sau ruptura capsulei; sau ascit cu celule
maligne sau lavaj peritoneal pozitiv.
Stadiul III Tumora afecteaz unul sau ambele ovare, existnd determinri peritoneale n afara pelvisului i/sau metastaze ganglionare
regionale. Metastazele capsulare hepatice caracterizeaz de asemenea stadiul III. Tumora este limitat la pelvis, dar exist o
extensie probat histologic la nivelul intestinului subire sau al epiplonului.
IIIA Tumor limitat macroscopic la pelvis, cu ganglioni negativi, dar cu nsmnare microscopic, probat histologic, la nivelul
peritoneului cavitii abdominale, sau extensie probat histologic la intestinul subire sau mezenter
IIIB Tumor a unuia sau ambelor ovare, cu determinri confirmate histologic, metastaze peritoneale abdominale confirmate histologic
cu diametrul < 2 cm. Ganglioni negativi.
IIIC Determinri extrapelvine cu diametrul > 2 cm i/sau ganglioni regionali pozitivi.
Stadiul IV Tumora afecteaz unul sau ambele ovare, cu metastaze la distan. Dac pleurezia este prezent, aceasta trebuie obiectivat prin
citologie pozitiv pentru a considera cazul n stadiul IV. Metastazele hepatice parenchimatoase caracterizeaz stadiul IV.

a
Pentru a evalua impactul pe care l au diversele criterii de repartizare a cazurilor n stadiile IC sau IIC asupra prognosticului, ar fi
important de tiut dac ruptura capsular s-a produs spontan sau a fost urmarea actului chirurgical i dac sursa celulelor maligne
identificate a fost lavajul peritoneal sau ascita.
Reprodus dup International Journal of Gynecology and Obstetrics [57]. Copzright 2006, cu permisiunea Elsevier.
Ledermann et al.
apariia revrsatelor pleurale i a simptomelor respiratorii.
Pacientele pot observa apariia unei mase abdominale sau
a unei adenopatii n regiunea inghinal, axilar sau n fosa
supraclavicular.
Dup o evaluare clinic complet, de obicei se dozeaz
nivelul seric al CA 125 pentru ghidarea diagnosticului.
Totui, utilitatea acestei investigaii pentru identificarea
bolii incipiente este discutabil, deoarece valorile CA 125
sunt crescute la numai aproximativ 50% dintre pacientele
cu boal n stadiul I FIGO (International Federation of
Gynecology and Obstetrics). n stadiile avansate ale bolii,
valorile serice ale CA 125 sunt crescute la aproximativ
85% dintre paciente. Acest marker nu este specific pentru
cancerul ovarian, iar niveluri crescute pot fi identificate n
afeciuni maligne cu origine n afara aparatului genital (de
exemplu cancer mamar, pulmonar, de colon sau pancreatic)
i n afeciuni benigne (de exemplu endometrioz, boal
inflamatorie pelvin i chisturi ovariene). Uneori, sunt
msurate nivelurile serice ale antigenului carcinoembrionar
(CEA) i ale CA 19-9, n situaiile n care o mas ovarian
ar putea avea origine gastrointestinal sau ar putea fi o
tumor ovarian mucinoas primar. n mod asemntor,
n aceste situaii, pot fi utilizate colonoscopia i/sau
gastroscopia, n special dac raportul CA 125/ CEA este
25. Ecografia abdominal i pelvin este, de obicei, prima
investigaie imagistic recomandat la femeile la care se
suspicioneaz un cancer ovarian. Ecografia transvaginal a
mbuntit vizualizarea structurilor ovariene, contribuind
astfel la diferenierea afeciunilor maligne de cele benigne
[17]. Au fost identificate mai multe variabile morfologice
care au o asociere strns cu cancerul ovarian. Prezena
unei leziuni de dimensiuni mari, a chisturilor multiloculare,
a proieciilor papilare solide, a septurilor interne neregulate
i a ascitei sunt extrem de sugestive peentru cancerul
ovarian. Poate fi calculat un indice de risc de malignitate
pe baza factorilor clinici, a ecografiei i a valorilor CA
125, care poate fi utilizat pentru trimiterea pacientei ctre o
echip specializat n oncologie ginecologic ginecologie
oncologica. Examinarea prin tomografie computerizat
(CT) este utilizat de rutin pentru stabilirea extensiei bolii
i pentru a permite planificarea interveniei chirurgicale.
Trebuie efectuate examinri imagistice toracice, prin CT
sau radiografie toracic, pentru identificarea unor eventuale
revrsate pleurale i a diseminrii supradiafragmatice a
bolii. Un revrsat pleural nu poate fi considerat malign i
nu poate s duc la ncadrarea n stadiul IV FIGO n lipsa n comparaie cu grupul de control, studiul nu a avut
unei citologii pozitive de confirmare. Examinrile prin
rezonan magnetic nuclear (RMN) nu fac parte din
investigaiile utilizate de rutin.
Stadializare i evaluarea riscului
Stadializarea FIGO rmne cel mai important indicator
al prognosticului (vezi Tabelul 1). Dei este definit
chirurgical, evaluarea preoperatorie prin metode imagistice
4
cu seciuni transversale (CT sau RMN) este esenial,
deoarece ghideaz intervenia chirurgical i modul de
intervenie. Din cauza subtipurilor histologice variate i a
diferitelor opiuni terapeutice aflate n continu evoluie,
este necesar stabilirea diagnosticului histologic de fiecare
dat cnd aceasta este posibil. Intervenia chirurgical
primar rmne abordarea cea mai frecvent, fiind preferat
n majoritatea cazurilor, ns dac aceasta nu este posibil
se recomand efectuarea unei biopsii sub ghidaj imagistic
sau pe cale laparoscopic.
Planul de tratament
Managementul chirurgical al bolii primare incipiente
Obiectivul tratamentului chirurgical n cancerul
ovarian incipient const n rezecia tumorii i realizarea
unei stadializri adecvate. Aceasta va furniza informaii
despre prognostic i va stabili necesitatea chimioterapiei.
Diagnosticul poate fi stabilit preoperatoriu, dar uneori tumora
reprezint o descoperire accidental. Disponibilitatea unei
seciuni congelate pentru identificarea unui cancer epitelial
malign poate permite efectuarea stadializrii chirurgicale
necesare, fr s fie nevoie de intervenie invaziv ulterioar.
Stadializarea chirurgical corect este important deoarece
poate demonstra o boal avansat ocult. n funcie de
gradul i subtipul histologic, 30% dintre pacientele
cu cancer ovarian epitelial n stadiu aparent incipient
vor fi incluse ntr-un stadiu superior dup stadializarea
chirurgical detaliat [18, 19]. Cass i colaboratorii au
demonstrat c, dintre 96 de paciente cu tumori de gradul
3 i boal macroscopic limitat la un singur ovar, 15%
au prezentat ganglioni limfatici pozitivi la examinarea
microscopic [20]. Jumtate dintre aceste paciente (50%) au
avut ganglioni pelvini pozitivi, 36% au prezentat ganglioni
para-aortici pozitivi, iar ambele arii ganglionare au fost
pozitive n 14% dintre cazuri. Maggioni i colaboratorii
au raportat rezultatele unui studiu prospectiv randomizat
n cadrul cruia au efectuat limfadenectomie sistematic la
paciente cu cancer ovarian limitat macroscopic la nivelul
pelvisului. Au fost identificai ganglioni pozitivi la 22%
dintre pacientele supuse limfadenectomiei sistematice,
fa de numai 9% dintre pacientele la care s-a prelevat
numai un eantion (P= 0,007). Dei n grupul tratat prin
limfadenectomie s-a observat o tendin de mbuntire
a supravieuirii fr progresia bolii (PFS, progression free
survival) i a supravieuirii globale (OS, overall survival)
puterea statistic necesar pentru a permite o concluzie
definitiv n aceast privin [21]. Astfel, n prezent nu
exist dovezi care s sugereze c limfadenectomia n sine
mbuntete supravieuirea. Masele ganglionare de mari
dimensiuni trebuie rezecate pentru a se ncerca ndeprtarea
bolii reziduale vizibile. Intervenia chirurgical adecvat,
fr conservarea fertilitii, trebuie s constea n lavaj
peritoneal, efectuat n mod ideal nainte de manipularea

5 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire
tumorii, salpingo-ooforectomie bilateral, histerectomie,
biopsii peritoneale multiple din toate regiunile abdominale,
omentectomie cel puin infracolic, apendicectomie
n prezena unui aspect histologic mucinos i disecia
ganglionilor limfatici para-aortici pn la venele renale.
Dac pacienta este tnr, poate fi luat n considerare
o intervenie chirurgical cu pstrarea fertilitii pentru
boala n stadiu incipient, dar numai dup ce pacienta
a fost informat n detaliu despre riscurile poteniale.
Pacientele cu boal n stadiul IA sau IC cu afectare
ovarian unilateral i cu aspect histologic favorabil, adic
mucinos, seros, endometrioid sau mixt, i gradul 1 sau 2,
pot fi tratate prin chirurgie conservatoare, cu conservarea
organului, dar numai dup efectuarea unei stadializri
chirurgicale complete. Pentru aceasta, este necesar
efectuarea limfadenectomiei pentru excluderea unei boli
mai avansate. n analize retrospective ample, femeile cu
boal G3 sau n stadiul IC i cu aspect histologic de celule
clare au avut un risc mai mare de recidiv. Totui, acest
risc crescut se asociaz n special cu o inciden crescut
a diseminrii extraovariene observat n cazul tumorilor
de grad 3, i nu cu o rat mai mare de recidiv la nivelul
ovarului pstrat [22]. De aceea, aceste paciente trebuie s
fie informate n legtur cu prognosticul lor pentru a putea
lua o decizie informat. personalizat i corect.
Managementul chirurgical al cancerului ovarian
primar avansat
n cancerul ovarian epitelial avansat, obiectivul
tratamentului este citoreducia complet a bolii vizibile
macroscopic, deoarece s-a demonstrat c aceast intervenie
se asociaz cu o mbuntire semnificativ a OS i PFS
[23-25]. n acest scop, este necesar un efort chirurgical
maxim care poate presupune rezecia intestinal, rezecia
determinrilor tumorale peritoneale, rezecie diafragmatic,
ndeprtarea ganglionilor para-aortici de mari dimensiuni
i splenectomie. Exist tot mai multe dovezi care sugereaz
c instruirea specializat i experiena chirurgical
determin mbuntiri ale gradului de citoreducie, fr
s duc la creterea morbiditii [26]. Astfel, femeilor cu
boal avansat li se recomand tratamentul chirurgical n
centre specializate, cu infrastructur adecvat i personal
specializat [B]. Citoreducia optim este definit printr-un
clearance indepartarea totala al tumorii macroscopice i
lipsa bolii reziduale vizibile. O meta-analiz recent care a
evaluat rezultatele chirurgicale la peste 3120 de paciente a
demonstrat c tumora rezidual este un factor de prognostic
mai puternic dect stadiul FIGO; pacientele cu tumori n
stadiile IIB IIIB tratate prin citoreducie suboptimal au
avut evoluii mai nefavorabile dect cele cu boal n stadiul
IIIC la care s-a practicat o citoreducie optim [23]. Valoarea
limfadenectomiei pelvine i para-aortice sistematice
pentru tratamentul bolii avansate rmne controversat. O
analiz retrospectiv a peste 1900 de paciente a stabilit c
limfadenectomia s-a asociat cu prelungirea supravieuirii
Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat i recidivat:
la pacientele fr boal rezidual macroscopic [27].
Totui, un studiu clinic prospectiv i randomizat n care
s-a comparat limfadenectomia cu excizia ganglionilor
conflueni la paciente cu tumor rezidual cu diametrul < 2
cm a demonstrat ameliorarea PFS, dar nu i a OS, n grupul
tratat prin limfadenectomie [28]. Un studiu randomizat
multicentric, prospectiv, de mari dimensiuni, care va evalua
limfadenectomia la aceast categorie de paciente tocmai
a ncheiat nrolrile (studiul LION, AGO-OVAR OP.3
[NCT00712218]). Pn cnd vor fi disponibile rezultatele
unor astfel de studii, limfadenectomia sistematic nu
trebuie s fie considerat o intervenie standard. n prezent,
se realizeaz rezecia ganglionilor limfatici de mari
dimensiuni n cadrul interveniilor de citoreducie maxim.
Momentul optim pentru efectuarea citoreduciei
chirurgicale n funcie de administrarea chimioterapiei
rmne controversat. Un studiu prospectiv de mari
dimensiuni a demonstrat [25] c abordarea cu trei cicluri de
chimioterapie neo-adjuvant cu sruri de platin urmate de
citoreducie nu a fost inferioar fa de citoreducia primar
urmat de chimioterapie, n boala avansat n stadiile IIIC
sau IV [I, A]. Morbiditatea chirurgical a avut o tendin
nesemnificativ de scdere pe braul de studiu cu tratament
neoadjuvant. Dup evaluarea acestor date, utilizarea
chimioterapiei primare urmate de citoreducie devine tot
mai acceptat pe scar larg, n special pentru pacientele
cu scor de performan redus la momentul prezentrii,
cu niveluri sczute de albumin i la cele cu diseminare
tumoral foarte extins. Studii clinice aflate n desfurare
ar putea valida o astfel de abordare. Este mai neclar rolul
pe care l poate juca o a doua intervenie de citoreducie
efectuat dup ce prima operaie nu a avut rezultate optime
i dup trei cicluri de chimioterapie. n studiul EORTC
(European Organisation for Research and Treatment of
Cancer) s-a observat ameliorarea supravieuirii dup a
doua intervenie chirurgical [24], dar aceste rezultate nu
au fost confirmate de un alt studiu clinic efectuat de GOG
(Gynaecological Oncology Group) [29]. Totui, diferenele
dinte extensia citoreduciei primare i utilizarea paclitaxel
cu sruri de platin pot explica rezultatele discordante.
Efectuarea unei laparoscopii sau laparotomii n scop
diagnostic dup finalizarea tratamentului, pentru evaluarea
statusului intraperitoneal al bolii, este perimat i nu este
recomandat, deoarece impactul acestei intervenii asupra
supravieuirii nu a fost demonstrat niciodat.
Managementul chirurgical al cancerului ovarian
recidivat i interveniile paliative
Valoarea citoreduciei chirurgicale pentru tratamentul
cancerului ovarian epitelial recidivat rmne controversat,
iar aceast intervenie nu este considerat standard
terapeutic, deoarece datele care o susin nu provin
din studii clinice. Conform analizelor retrospective,
intervenia chirurgical dup prima recidiv pare s se
asocieze cu prelungirea supravieuirii numai dac se
Ledermann et al.
poate obine rezecia tumoral complet [30, 31]. Cea mai
bun supravieuire s-a nregistrat la pacientele cu dou
din urmtoarele trei criterii: rezecie complet la prima
intervenie chirurgical, scor de performan bun i absena
ascitei [III, C]. n prezent se desfoar dou studii clinice
prospective, randomizate i multicentrice care evalueaz
rezultatele interveniei chirurgicale dup recidiv. Criteriile
de eligibilitate utilizate n studiul european, DESKTOP III
[NCT01166737], au la baz condiiile de mai sus. Cellalt
studiu, GOG 213 [NCT00565851] urmrete i adugarea
de bevacizumab la chimioterapie.
Este mai puin clar valoarea interveniei chirurgicale
pentru mbuntirea paliaiei dup recidive ulterioare. Cea
mai mare analiz retrospectiv multicentric care a urmrit
rezultatele citoreduciei teriare a inclus peste 400 de
paciente din 14 centre de pe tot globul [32]. Aceast analiz
a demonstrat c tumorile reziduale pstreaz un efect
pozitiv asupra supravieuirii chiar i n cadrul tratamentului
teriar al cancerului ovarian epitelial, atenund impactul
altor factori negativi de prognostic bine cunoscui, cum sunt
prezena ascitei, stadiul FIGO avansat i carcinomatoza
peritoneal [IV, C].
Chimioterapia adjuvant n stadiile incipiente
de boal
O meta-analiz Cochrane recent care a inclus cinci
studii clinice prospective de mari dimensiuni (4 din 10
cu chimioterapie pe baz de platin) a demonstrat c
tratamentul chimioterapic este mai benefic dect observaia
la pacientele cu cancer ovarian incipient [33]. Pacientele
care au primit chimioterapie adjuvant pe baz de platin
au avut OS mai bune [indice de risc (HR, hazard ratio)
0,71; interval de ncredere 95% (CI) 0,53-0,93] i PFS
superioare (HR 0,67; CI 95% 0,53-0,84) fa de pacientele
care nu au primit tratament adjuvant. Chiar dac dou treimi
dintre pacientele incluse n cele dou studii principale nu
au fost stadializate optim, nu poate fi exclus un anumit
beneficiu al chimioterapiei pentru pacientele stadializate
corect. Urmrirea pe termen lung n cadrul studiului
ICON 1 confirm beneficiile chimioterapiei adjuvante,
n special pentru pacientele cu risc de recidiv crescut
(stadiul IB/ C grad 2/3, orice grad 3 sau aspect histologic
cu celule clare) [34]. De aceea, chimioterapia adjuvant
trebuie recomandat nu numai pacientelor cu stadializare
suboptimal, ci i celor cu stadializare optim i cu risc
crescut de recidiv [I, A].
Durata optim a tratamentului rmne controversat; a
existat un singur studiu clinic randomizat (GOG 157) care
a demonstrat c ase cicluri de carboplatin i paclitaxel nu
s-au asociat cu PFS sau OS mai lungi, n schimb au avut o
toxicitate mai mare dect tratamentul cu trei cicluri [35].
Nu exist date care s demonstreze c adugarea paclitaxel
la carboplatin este superioar. Unii clinicieni consider
c diferenierea opiunii terapeutice ntre stadiile FIGO
6
IC i II-IV este artificial i, prin urmare, opteaz pentru
chimioterapie combinat la pacientele cu stadiul IC de
boal. Totui, lipsesc datele care s demonstreze beneficiul
unei terapii combinate la acest grup de paciente; de aceea,
este rezonabil utilizarea carboplatinei n monoterapie la
toate femeile cu boal n stadiul I i risc intermediar i nalt.
Chimioterapia de linia nti n cancerul
ovarian epitelial (stadiile II-IV FIGO)
Riscurile de recidiv n cazul diseminrii n afara
ovarului sunt semnificative, iar chimioterapia este
recomandat tuturor pacientelor cu boal n stadiile II-IV
FIGO dup intervenia chirurgical.
Chimioterapia standard este reprezentat de o combinaie
ntre paclitaxel 175 mg/m2 i carboplatin ASC 6-5, ambele
administrate intravenos o dat la 3 sptmni [I, A] [36-
38]. Acesta a fost tratamentul standard timp de peste 15 ani,
iar studiile clinice din ultimul deceniu n care s-a adugat
un al treilea agent, de exemplu studiul ICON-5/GOG 182
de mari dimensiuni [39] nu au demonstrat ameliorarea
PFS i OS la aceste paciente. Combinaia dintre cisplatin
i paclitaxel este la fel de eficace, dar este mai toxic i
mai dificil de administrat. De regul, se administreaz ase
cicluri de tratament; nu exist dovezi care s sugereze c
mai mult de ase cicluri s-ar asocia cu rezultate mai bune.
Dei n studiile clinice cu terapie pe baz de platin s-au
observat beneficii n privina supravieuirii, multe femei
primesc linii multiple de tratament i este dificil de estimat
contribuia fiecrei terapii individuale, n special a terapiei
de linia nti, asupra rezultatelor.
n cazul pacientelor care dezvolt alergie la paclitaxel
sau nu l tolereaz, pot fi luate n considerare drept
alternative combinaiile docetaxel-carboplatin sau
doxorubicin lipozomal pegilat-carboplatin, pe baza
rezultatelor din dou studii clinice randomizate n care s-au
demonstrat eficaciti similare [II, A] [40, 41].
Paclitaxel i chimioterapia pe baz de platin pot fi
administrate i pe ci alternative, de exemplu intraperitoneal
sau n cadrul unor regimuri intensive (cu administrare mai
frecvent).
Chimioterapia intraperitoneal are un fundament
farmacocinetic solid i const n administrarea unei
pri a chimioterapiei, de regul a srii de platin, direct
n interiorul cavitii peritoneale, prin intermediul unui
cateter. Un studiu clinic randomizat efectuat de ctre GOG
(GOG 172) a demonstrat beneficii n privina PFS i OS n
cazul unui regim care a inclus cisplatin cu administrare
intraperitoneal n ziua 2 i paclitaxel pe cale intravenoas
n ziua 1, precum i paclitaxel intraperitoneal n ziua 8
[42]. n plus, o meta-analiz care a inclus cinci studii
clinice a confirmat mbuntirea OS prin administrarea
chimioterapiei intraperitoneale [43]. Aceste date au dus
la alerta emis de National Cancer Institute n anul 1996
care recomanda terapia intraperitoneal pentru pacientele
 Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat i recidivat:
7 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

fr boal rezidual sau cu boal cu volum mic (< 1 cm)
dup intervenia chirurgical. Totui, acest tratament
nu a fost adoptat ca standard terapeutic n majoritatea
instituiilor i rilor din cauza toxicitii sale accentuate
i a dificultilor de administrare integral a tratamentului
planificat. Lipsa din aceste studii a braului de control,
considerat standard n prezent, a accentuat scepticismul
i muli clinicieni consider c terapia intraperitoneal
este nc experimental, recomandnd-o numai n cadrul
studiilor clinice. Mai multe astfel de studii se afl n curs de
desfurare [I, B].
n cancerul ovarian a fost evaluat i administrarea
intensiv, cu scopul de a mbunti eficacitatea
chimioterapiei cu paclitaxel. Un studiu japonez (NOVEL-
JGOG 3062) a comparat regimul de paclitaxel i carboplatin
administrate la 3 sptmni cu aceeai doz de carboplatin
administrat la 3 sptmni (ASC 6) i paclitaxel administrat
sptmnal, n doz de 80 mg/m2. La 3 ani s-au constatat
ameliorri semnificative ale OS i PFS, iar o actalizare
recent dup o perioad mai lung de urmrire a confirmat
acest beneficiu la femeile cu boal rezidual cu volum mic
< 2 cm [44, 45]. Totui, 36% dintre paciente au fost nevoite
s ntrerup prematur acest regim din cauza reaciilor
adverse, n special din cauza mielotoxicitii. Acesta
este un studiu care ar putea modifica practica clinic, dar
posibilitatea ca aceste observaii s fie ntmpltoare sau
datorate diferenelor farmacogenomice dintre populaiile
japonez i caucazian impune confirmarea rezultatelor
la populaia caucazian. Dou studii se afl n desfurare
(GOG 262 [NCT01167712] i ICON 8 [NCT01654146],
iar unul s-a ncheiat recent (MITO 7 [NCT00660842], dar,
n lipsa datelor de confirmare, administrarea intensiv a
paclitaxel nu poate fi considerat o opiune n prezent i nu
reprezint un standard terapeutic [I, B].
Terapia intit
Angiogeneza este un element important de promovare
a creterii tumorale n cancerul ovarian. Dou studii clinice
randomizate de mari dimensiuni (GOG-218 i ICON-7)
au evaluat adugarea bevacizumab la combinaia dintre
paclitaxel i carboplatin n cadrul terapiei de linia nti
[46, 47]. Bevacizumab este un anticorp monoclonal care
intete factorul de cretere al endoteliului vascular. n
ambele studii, pacientele de pe braul experimental au
primit bevacizumab intravenos o dat la trei sptmni n
faza de administrare a chimioterapiei, urmat de o perioad
limitat de meninere cu acelai regim de bevacizumab.
GOG-218 a inclus un al doilea bra experimental pe care
s-a administrat bevacizumab plus chimioterapie, urmate de
meninere cu placebo. Au existat diferene semnificative n
ambele studii cu privire la doze (7,5 mg/kg n iCON-7 fa
de 15 mg/kg n GOG-218), durat (12 luni n ICON-7 fa
de 15 luni n GOG-218) i de caracteristicile pacientelor
(n GOG-218 au fost incluse numai paciente n stadiul
III-IV i boal rezidual macroscopic dup intervenia
chirurgical, dar n ICON-7 au fost incluse i paciente
n stadii incipiente, cu risc nalt, precum i paciente n
stadii mai avansate dar fr boal rezidual macroscopic
dup intervenia chirurgical). Ambele studii i-au atins
obiectivul primar, reprezentat de PFS pentru cele dou
brae pe care s-a administrat tratament de meninere
cu bevacizumab. Testul pentru interaciuni efectuat n
studiul ICON-7 a demonstrat un beneficiu mai mare
pentru pacientele cu risc nalt, definite drept pacientele
cu stadii III-IV i boal rezidual > 1 cm. Conform unei
analize preliminare, OS a fost prelungit n acest grup. n
GOG-218 nu s-a demonstrat o ameliorare a supravieuirii
i sunt ateptate rezultatele mature din studiul ICON-7
privitoare la supravieuire. Bevacizumab a fost aprobat de

Tabelul 2. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-
United States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun (risc redus de
erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfurate n condiii bune, fr heterogenitate
II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care exist suspiciuni de erori sistematice (calitate
metodologic mai redus) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrat
III Studii prospective de cohort
IV Studii retrospective de cohort sau studii de tip caz-martor
V Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu clinic substanial, recomandare ferm
B Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii sau beneficiile nu depesc riscurile sau dezavantajele (reacii adverse,
costuri etc.), opional
D Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea unor rezultate adverse, n general nerecomandat
E Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea rezultatelor adverse, niciodat recomandat

a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients.
Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.
Ledermann et al.
ctre Agenia European a Medicamentului (EMA) n doz
de 15 mg/kg, alturi de carboplatin i paclitaxel, timp de
15 luni sau pn la progresia bolii. n SUA, bevacizumab
nu este aprobat pentru cancerul ovarian, iar n Europa
nu este utilizat n mod constant. Unii clinicieni limiteaz
utilizarea medicamentului la subgrupul pacientelor cu risc
nalt conform definiiei din studiul ICON-7, alii ateapt
datele mature de supravieuire din studiul ICON-7, iar
alii utilizeaz medicamentul n doza i pentru indicaia
aprobat, sau la paciente cu cancer ovarian recidivat. Este
recomandat adugarea bevacizumab la pacientele cu
cancer ovarian avansat i cu factori de prognostic negativ,
de exemplu cu boal n stadiul IV sau dup o citoreducie
insuficient, conform definiiilor din studiul ICON-7 [I, B].
Bevacizumab trebuie administrat alturi de paclitaxel sau
carboplatin, iar durata tratamentului trebuie s fie de un
an. Sunt n curs de desfurare studii care investigheaz
alte medicamente anti-angiogenetice i prelungirea terapiei
cu bevacizumab.
Evaluarea rspunsului la tratament
Avndu-se n vedere c nivelurie CA 125 sunt crescute
la majoritatea pacientelor cu boal avansat, msurtorile
repetate sunt utile pentru evaluarea rspunsului la
chimioterapie, n conformitate cu criteriile GCIG [48].
Dac exist semne vizibile de boal la examinarea CT de la
nceputul chimioterapiei, unii clinicieni vor evalua n mod
formal rspunsul la tratament prin repetarea tomografiei
computerizate la jumtatea intervalului de tratament.
Se recomand efectuarea unei examinri CT nainte de
intervenia de citoreducie de dup chimioterapie sau la
finalul chimioterapiei de linia nti, pentru confirmarea
stadiului bolii. Dac valorile CA 125 nu se normalizeaz
nainte de finalizarea chimioterapiei, sau dac se evideniaz
boal rezidual la CT, se va considera c s-a obinut un
rspuns parial la tratamentul de linia nti.
Chimioterapia n cancerul ovarian recidivat
n pofida unei intervenii chirurgicale iniiale optime i
a administrrii chimioterapiei de linia nti cu paclitaxel-
carboplatin, aproximativ 70% dintre paciente vor suferi
recidive n primii 3 ani.
Prognosticul i probabilitatea de rspuns la terapia de
linia a doua i la liniile ulterioare depind, n mare msur, de
intervalul fr progresia bolii de dup ultima administrare
din cadrul liniei precedente de chimioterapie. Aceste
categorii au la baz rspunsul obinut la readministrarea
medicamentelor pe baz de platin, dar probabil se pot
aplica i n cazul terapiilor cu alte chimioterapice. O
grupare n categorii, actualizat recent i confirmat de
ctre GCIG 4th Ovarian Cancer Consensus Meeting
(a patra ntrunire GCIC de Consens n Cancerul Ovarian),
8
definete drept refractare la platin categoria pacientelor
care sufer progresia bolii n timpul terapiei sau n primele
4 sptmni dup ultima administrare; rezistente la
platin, pacientele care sufer progresia bolii n primele
6 luni dup terapia pe baz de platin; parial sensibile la
platin, pacientele cu progresia bolii ntre 6 i 12 luni; i
sensibile la platin pacientele la care boala progreseaz
dup mai mult de 12 luni (Consens GCIC) [49]. Este de
remarcat c aceste categorii au la baz studii observaionale
i c aceast clasificare are un caracter probabilistic,
probabilitatea rspunsului fiind o variabil continu. n
plus, categoria refractare/ rezistente la platin include
paciente la care boala recidiveaz dup una mai mai multe
linii de tratament. Comportamentul biologic al tumorilor
poate fi foarte variabil n cadrul acestor categorii, iar ratele
de cretere diferite sau distribuia simptomelor pot necesita
abordri terapeutice diferite.
Tratamentul pacientelor cu boal rezistent sau
refractar la platin trebuie s aib drept principal
obiectiv calitatea vieii i controlul simptomelor. n mod
tradiional, aceasta este o populaie cu prognostic negativ
i cu o supravieuire general anticipat scurt, de regul
< 12 luni. n studii clinice de faz III, patru ageni diferii
au demonstrat o oarecare activitate (paclitaxel administrat
sptmnal sau o dat la 3 sptmni, topotecan,
doxorubicin lipozomal pegilat i gemcitabin), dar ratele
generale de rspuns nu au fost > 15%, iar durata median
a PFS a fost de 3-4 luni. n mod ocazional, medicamentele
pe baz de platin continu s fie utilizate n populaia
rezistent la platin, de exemplu n cadrul unor regimuri
cu administrare frecvent. Totui, deoarece niciun agent
nu i-a demonstrat superioritatea fa de celelalte, alegerea
terapiei trebuie s aib la baz toxicitatea, situaia clinic a
pacientei i comoditatea administrrii. Studiile randomizate
cu chimioterapie combinat nu au demonstrat niciun
avantaj pentru aceast populaie; n schimb, fenomenele
de toxicitate se nsumeaz. n consecin, managementul
recomandat pentru acest grup de paciente const n terapia
succesiv cu agent unic [I, A].
n cazul pacientelor cu recidive mai trzii, aprute
dup 6 luni i n special dup 12 luni, terapia dubl care
include carboplatin trebuie s fie tratamentul de elecie
[I, A]. Studii clinice au comparat carboplatina cu acelai
medicament n asociere cu paclitaxel, gemcitabin sau cu o
antraciclin. Toate aceste studii au demonstrat ameliorarea
PFS, dar un beneficiu privitor la supravieuire s-a constatat
numai pentru combinaia carboplatin-paclitaxel (ICON
4/ OVAR 2.2) [50]. O meta-analiz care a inclus patru
studii clinice randomizate a confirmat ameliorarea PFS
cu HR de 0,68 (CI 95% 0,57-0,81) i a OS cu HR de 0,8
(CI 95% 0,64-1,0) [51]. n plus, n studiul CALYPSO s-a
demonstrat c asocierea dintre carboplatin-doxorubicin
lipozomal pegilat nu a fost inferioar fa de paclitaxel-
carboplatin din punct de vedere al PFS, dar a fost tolerat

9 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire
mai bine datorit incidenei minime a alopeciei, neuropatiei
i artralgiilor, precum i datorit numrului mai redus de
reacii de hipersensibilitate [52]. Din nou, alegerea uneia
dintre variantele disponibile de terapii duble pe baz
de platin trebuie s aib la baz profilul de toxicitate i
comoditatea administrrii [I, B].
Exist mai multe opiuni terapeutice pentru pacientele cu
recidive sensibile la platin. Deoarece astfel de recidive
se pot repeta de mai multe ori, este posibil selectarea unor
combinaii diverse. Majoritatea acestor combinaii includ
agenii pe baz de platin, dar pentru grupul parial sensibil
la platin, s-a constatat o prelungire a supravieuirii ntr-o
analiz de subgrup a studiului OVA-301, dac trabectedina
a fost combinat cu doxorubicina lipozomal pegilat,
comparativ cu doxorubicina n monoterapie [I, B] [53, 54].
S-a formulat o ipotez conform creia acest beneficiu s-ar
datora refacerii sensibilitii la platin prin prelungirea
artificial a intervalului n care nu se administreaz sruri
de paltin. Aceast ipotez este explorat n prezent n dou prezentate.
studii clinice randomizate, prospective.
Terapia intit
n dou studii randomizate de faz III s-a demonstrat
c bevacizumab mbuntete PFS n cancerul ovarian un examen pelvin i de msurarea valorilor CA 125 sunt de
recidivat. Primul dintre acestea, studiul OCEANS, a
inclus paciente cu cancer ovarian msurabil recidivat
dup terapia de linia nti i un interval fr terapie pe
baz de platin de peste 6 luni. Toate pacientele au primit
o combinaie de carboplatin i gemcitabin n doze
standard i au fost randomizate s primeasc bevacizumab
(15 mg/kg) sau placebo, o dat la 3 sptmni, pn la
progresia bolii. Adugarea bevacizumab la chimioterapie
a dus la prelungirea semnificativ a PFS (HR 0,48, CI 95%
0,38-0,60) i a produs o cretere cu 21% a ratei de rspuns
(ORR 78,5% fa de 57,4%, P< 0,0001) [55]. O analiz
a datelor mai mature de supravieuire nu a demonstrat
un beneficiu suplimentar asupra OS, probabil din cauza
ratei mari de ncruciare din cadrul studiului (41% dintre
pacientele de pe braul de control au primit bevacizumab la
un anumit moment n timpul progresiei bolii) [I, A]. Totui,
bevacizumab n combinaie cu acest regim chimioterapic
a fost aprobat de ctre EMA i reprezint tratamentul
recomandat pentru pacientele cu cancer ovarian recidivat
sensibil la platin care nu au primit n trecut bevacizumab.
Al doilea studiu (AURELIA) a inclus paciente cu
cancer ovarian rezistent la platin. Acestea au constituit
un grup selecionat care nu primise mai mult de dou linii
anterioare de chimioterapie i care nu prezenta semne de
obstrucie intestinal sau afectare tumoral a tunicii seroase
a rectului i sigmoidului. Pacientele au primit chimioterapie
standard, selectat de ctre medic (paclitaxel, doxorubicin
lipozomal pegilat sau topotecan, sptmnal) i au fost
randomizate s primeasc bevacizumab sau niciun tratament
suplimentar, alturi de chimioterapie i apoi, ca terapie de
meninere, pn la progresia bolii. Pacientele tratate cu
Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat i recidivat:
bevacizumab au avut PFS mai lungi (HR 0,48, CI 95%
0,38-0,60) i o cretere a ratei de rspuns msurat pe baza
criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) de 15% (11,8% fa de 27,3%) [I, B] [56]. Totui,
sunt nc ateptate datele despre calitatea vieii i OS.
Urmrire
Recidiva poate fi definit n funcie de valorile CA 125
chiar dac apariia acesteia nu determin n mod direct
modificarea tratatentului. Cel mai frecvent, creterea CA
125 determin repetarea investigaiilor imagistice. n
conformitate cu criteriile GCIC, progresia sau recidiva
bolii constatate pe baza valorilor CA 125 sunt definite prin
creterea progresiv a nivelului seric de CA 125, observat
prin testri repetate [48]. Valorile crescute trebuie s fie
confirmate prin dou determinri separate, efectuate la
interval de cel puin o sptmn. Data progresiei CA 125
va fi data primei msurtori care ndeplinete criteriile
Baza de dovezi care s ateste valoarea i tipul urmririi
de dup terapia primar este redus; n consecin, practica
clinic este variabil. Examinarea clinic nsoit sau nu de
cele mai multe ori efectuate o dat la 3 luni timp de 2 ani,
iar ulterior o dat la 6 luni n anii 4 i 5 sau pn la progresia
bolii. Dei beneficiul monitorizrii CA 125 n timpul
terapiei este clar, valoarea acestor testri dup finalizarea
tratamentului este mai puin clar. Un studiu randomizat
de faz III (OV05-EORTC 55955) a evaluat administrarea
precoce a terapiei de linia a doua pe baza valorilor crescute
ale CA 125 n comparaie cu iniierea tratamentului dup
apariia semnelor clinice de recidiv, fr c reueasc s
demonstreze prelungirea OS prin administratea terapiei
precoce ghidate de CA 125. ntrzierea tratamentului a avut
o durat median de 4,8 luni, fr s existe un detriment n
privina OS (HR 1,01; CI 95% 0,82-1,25; P= 0,91) [57] [I,
A]. n mod asemntor, tratamentul de linia a treia a fost
iniiat cu 4,6 luni mai devreme la pacientele care au fost
monitorizate prin dozri regulate ale CA 125. Calitatea
vieii a fost mai redus n grupul care a primit tratament
precoce, probabil din cauz c acest grup a fost expus la
doze mai mari de chimioterapie. n timp ce unii clinicieni
nu mai msoar nivelurile CA 125 n etapa de urmrire,
alii continu aceast monitorizare deoarece, n lipsa
acesteia, exist riscul de omitere a unei recidive rezecabile.
Rezultatele studiilor clinice aflate n desfurare vor stabili
dac tratamentul chirurgical al recidivelor mbuntete
supravieuirea. Practica clinic depinde de posibilitile
locale de urmrire i de dorina pacientei; unele paciente
prefer s aib certitudinea unor valori normale ale
CA 125. Muli clinicieni au interpretat rezultatele studiului
OV05-EORTC55955 drept o demonstraie a faptului c
reintroducerea chimioterapiei poate fi amnat n siguran
pn la apriia simptomelor atunci cnd valorile CA 125
Ledermann et al.
sunt n cretere, cu condiia ca pacienta s aib o stare
general bun, volumul bolii s fie mic la examinarea CT i
s nu existe dovezi ale unei insuficiene de organ.
Examinrile PET-CT pot identifica localizri ale bolii
care nu sunt vizibile pe imaginile CT. Rolul principal al
acestei modaliti imagistice este s contribuie la selecia
pacientelor candidate la intervenia de citoreducie
secundar, prin excluderea localizrilor suplimentare
ale bolii care nu au fost identificate la CT care nu pot fi
abordate chirurgical n vederea citoreduciei.
Medicina personalizat
n acest context clinic sunt necesare cercetri
suplimentare n scopul identificrii markerilor moleculari
care pot genera progrese n domeniul medicinei
personalizate.
Not
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au fost
utilizate n conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 2.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate practica
clinic standard de ctre experii i comitetul ESMO.
Conflicte de interese
Prof. Ledermann a raportat fonduri de cercetare din
partea AstraZeneca, activitate de consultan i/sau calitatea
de purttor de cuvnt neretribuit n numele AstraZeneca,
MSD/Endocyte, Clovis, Glycotype i Roche i Boehringer
Ingelheim; achitarea unor cheltuieli de cltorie de ctre
Roche i Boehringer Ingleheim. Dr Raja primete o burs
de cercetare din partea Cancer Research UK (C444/
A15953). Dr Gonzalez-Martin a raportat calitatea de
purttor de cuvnt n numele Roche, PharmaMar. Dr
Colombo a raportat onorarii/activitate de consultan
pentru GlaxoSmithKline, Merck Serono, Roche, Amgen,
PharmaMar, Clovis. Dr Fotopoulous i Prof. Sessaau
raportat lipsa unor conflicte poteniale de interese.
Bibliografie
1. EUCAN Cancer Factsheets: Ovary. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/
CancerOne. aspx?Cancer=27&Gender=2 (11 July 2013, date last
accessed).
2. U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics:
1999 2009 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta (GA):
Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control
and Prevention, and National Cancer Institute 2013. http://www.cdc.gov/
uscs (11 July 2013, date last accessed).
3. Alsop K, Fereday S, Meldrum C et al. BRCA Mutation frequency and
patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with
ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study
Group. J Clin Oncol 2012; 30: 26542663.
4. Scully RE, Sobin LH, Serov SF. Histological Typing of Ovarian
Tumours. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1999.
5. Mackay HJ, Brady MF, Oza AM et al. Prognostic relevance of uncommon
ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer.
Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 945952.
6. Shimizu Y, Kamoi S, Amada S et al. Toward the development of a
10
universal grading system for ovarian epithelial carcinoma: testing of a
proposed system in a series of 461 patients with uniform treatment and
follow-up. Cancer 1998; 82: 893901.
7. Bodurka DC, Deavers MT, Tian C et al. Reclassification of serous
ovarian carcinoma by a 2-tier system: a Gynecologic Oncology Group
Study. Cancer 2012; 118: 30873094.
8. Vang R, Shih I-M, Kurman RJ. Ovarian low-grade and high-grade serous
carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic
features, and diagnostic problems. Adv Anat Pathol 2009; 16: 267282.
9. Bonome T, Lee JY, Park DC et al. Expression profiling of serous low
malignant potential, low-grade, and high-grade tumors of the ovary.
Cancer Res 2005; 65: 1060210612.
10. Diaz-Padilla I, Malpica AL, Minig L et al. Ovarian low-grade serous
carcinoma: a comprehensive update. Gynecol Oncol 2012; 126: 279
285.
11. Schmeler KM, Sun CC, Bodurka DC et al. Neoadjuvant chemotherapy
for lowgrade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol
Oncol 2008; 108: 510514.
12. Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM et al. ARID1A mutations in
endometriosisassociated ovarian carcinomas. N Engl J Med 2010; 363:
15321543.
13. McCluggage WG. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a
review with emphasis on new developments and pathogenesis. Pathology
2011; 43: 420432.
14. Bell D, Berchuck A, Birrer M et al. Integrated genomic analyses of
ovarian carcinoma. Nature 2011; 474: 609615.
15. Vang R, Shih I-M, Kurman RJ. Fallopian tube precursors of ovarian low-
and highgrade serous neoplasms. Histopathology 2013; 62: 4458.
16. Carlson JW, Miron A, Jarboe EA et al. Serous tubal intraepithelial
carcinoma: its potential role in primary peritoneal serous carcinoma and
serous cancer prevention. J Clin Oncol 2008; 26: 41604165.
17. Lerner JP, Timor-Tritsch IE, Federman A, Abramovich G. Transvaginal
ultrasonographic characterization of ovarian masses with an improved,
weighted scoring system. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 8185.
18. Garcia-Soto AE, Boren T, Wingo SN et al. Is comprehensive surgical
staging needed for thorough evaluation of early-stage ovarian carcinoma?
Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 242.e241242.e245.
19. Timmers PJ, Zwinderman AH, Coens C et al. Understanding the problem
of inadequately staging early ovarian cancer. Eur J Cancer 2010; 46:
880884.
20. Cass I, Li AJ, Runowicz CD et al. Pattern of lymph node metastases
in clinically unilateral stage I invasive epithelial ovarian carcinomas.
Gynecol Oncol 2001; 80: 5661.
21. Maggioni A, Benedetti Panici P, DellAnna T et al. Randomised study of
systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer
macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer 2006; 95: 699704.
22. Fruscio R, Corso S, Ceppi L et al. Conservative management of early-
stage epithelial ovarian cancer: results of a large retrospective series. Ann
Oncol 2013; 24: 138144.
23. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. Role of surgical outcome
as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined
exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter
trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie
Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe
dInvestigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de lOvaire
(GINECO). Cancer 2009; 115: 12341244.
24. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking
surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced
epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of
the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N
Engl J Med 1995; 332: 629634.
25. Vergote I, Trop CG, Amant F et al. Neoadjuvant chemotherapy or
primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;
363: 943953.
26. Aletti GD, Dowdy SC, Gostout BS et al. Quality improvement in
the surgical approach to advanced ovarian cancer: the Mayo Clinic
experience. J Am Coll Surg 2009; 208: 614620.
27. du Bois A, Reuss A, Harter P et al. Potential role of lymphadenectomy

11 Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire
in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three
prospectively randomized phase III multicenter trials. J Clin Oncol 2010;
28: 17331739.
28. Panici PB, Maggioni A, Hacker N et al. Systematic aortic and pelvic
lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally
debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial. J Natl
Cancer Inst 2005; 97: 560566.
29. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction
for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 24892497.
30. Harter P, Hahmann M, Lueck HJ et al. Surgery for recurrent ovarian
cancer: role of peritoneal carcinomatosis: exploratory analysis of
the DESKTOP I Trial about risk factors, surgical implications, and
prognostic value of peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2009; 16:
13241330.
31. Zang RY, Harter P, Chi DS et al. Predictors of survival in patients with
recurrent ovarian cancer undergoing secondary cytoreductive surgery
based on the pooled analysis of an international collaborative cohort. Br
J Cancer 2011; 105: 890896.
32. Fotopoulou C, Zang R, Gultekin M et al. Value of tertiary cytoreductive
surgery in epithelial ovarian cancer: an international multicenter
evaluation. Ann Surg Oncol 2013; 20: 13481354.
33. Winter-Roach BA, Kitchener HC, Dickinson HO. Adjuvant ( post-
surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane
Database Syst Rev 2009; CD004706.
34. Swart AC, on behalf of ICON Collaborators. Long-term follow-up of
women enrolled in a randomized trial of adjuvant chemotherapy for early
stage ovarian cancer (ICON1). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;
25(18 suppl): Abstr 5509.
35. Chan JK, Tian C, Fleming GF et al. The potential benefit of 6 vs. 3
cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-
risk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic
Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116: 301306.
36. du Bois A, Lueck H, Meier W et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/
paclitaxel in ovarian cancer: update of an AGO trial. Proc Am Soc Clin
Oncol 1999; 18: 356a (abstr 1374).
37. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK et al. Exploratory phase III study
of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced
ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 30843092.
38. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin
and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with
optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology
Group Study. J Clin Oncol 2003; 21: 31943200.
39. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP et al. Evaluation of new
platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a
phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009;
27: 14191425.
40. Pignata S, Scambia G, Ferrandina G et al. Carboplatin plus paclitaxel
versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line
treatment for patients with ovarian cancer: the MITO-2 randomized
phase III trial. J Clin Oncol 2011; 29: 36283635.
41. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A et al. Phase III randomized trial
of docetaxelcarboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line
chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1682
1691.
42. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and
paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 3443.
43. Hess LM, Benham-Hutchins M, Herzog TJ et al. A meta-analysis of the
efficacy of intraperitoneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian
Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat i recidivat:
cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 561570.
44. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose-dense paclitaxel once
a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced
ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet
2009; 374: 13311338.
45. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S et al. Long-term follow-up of a
randomized trial comparing conventional paclitaxel and carboplatin with
dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin in women with advanced
epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: JGOG
3016 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl): abstr 5003.
46. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Incorporation of bevacizumab
in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011; 365:
24732483.
47. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J et al. A phase 3 trial of bevacizumab in
ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 24842496.
48. Rustin GJ, Vergote I, Eisenhauer E et al. Definitions for response and
progression in ovarian cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1
and CA 125 agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG). Int
J Gynecol Cancer 2011; 21: 419423.
49. Friedlander M, Trimble E, Tinker A et al. Clinical trials in recurrent
ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 771775.
50. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N et al. Paclitaxel plus platinum-
based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy
in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2
trial. Lancet 2003; 361: 20992106.
51. Raja FA, Counsell N, Colombo N et al. Platinum combination
chemotherapy versus platinum monotherapy in platinum-sensitive
recurrent ovarian cancer: a metaanalysis of randomised trials using
individual patients data (IPD). Ann Oncol 2012; 23: abstr 982P.
52. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E et al. Pegylated
liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and
carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late
relapse. J Clin Oncol 2010; 28: 33233329.
53. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. Trabectedin plus pegylated
liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;
28: 31073114.
54. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S et al. Trabectedin plus pegylated
liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the
partially platinumsensitive ( platinum-free interval 612 months)
subpopulation of OVA-301 phase III randomized trial. Ann Oncol 2011;
22: 3948.
55. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: a randomized,
double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with
or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent
epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin
Oncol 2012; 30: 20392045.
56. Pujade Lauraine E, Hilpert F, Weber B et al. AURELIA: a randomized
phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT)
for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC). J Clin Oncol
2012; 30(suppl): abstr LBA5002.
57. Rustin GJ, van der Burg ME, on behalf of MRC and EORTC collaborators.
A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse
based on CA125 level alone versus delayed treatment based on
conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials). J
Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2009; 27(18s): 1.
58. Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P et al. Carcinoma of the ovary.
Int J Gynecol Obstet 2006; 95(suppl 1): S163.