Modulul 53 ONCOLOGIE și nursing în oncologie

Profesor TANIA Bararu

CURS 1
DEFINIŢIA, EPIDEMIOLOGIA ŞI ETIOLOGIA CANCERULUI

DEFINIŢIE
Cancerul( tumoră malignă) este o masă anormală de ţesut, a cărei creştere în exces şi fară coordonare
faţă de ţesututitrle normale persistă şi după dispariţia stimulilor care au declanşat-o.
Termenul de cancer îşi are originea în limba greacă, karkinos- crab, rac, termen care redă în mod sugestiv
aspectul morfologic al tumorilor maligne. Acestea prezintă prelungiri în ţesuturile din jur şi au circulaţie colaterală
adiacentă.
Cancerul esta un termen generic pentru un număr mare de afecţiuni cu origine, mecanisme de apariţie,
evoluţie diferite, dar care au ca element comun proliferarea celulară necontrolată, evoluţia locală şi la distanţă ce duc
inevitabil, în absenţa tratamentului, la moartea pacientului.
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologia cancerului are la bază studiul morbidităţii şi mortalităţii prin această afecţiune, şi urmăreşte
identificarea tuturor factorilor implicaţi în apariţia bolii, având rol în: elucidarea mecanismelor de producere a bolii,
combaterea şi prevenirea bolii maligne.
Epidemiologia se bazează pe datele furnizate de catre medici registrului naţional de cancer, depinde de
calitatea actului medical şi de capacitatea de organizare informaţională a sistemului medical naţional. Declararea
obligatorie a cazurilor de cancer s-a început în ţara noastră abia din 1981.
Pe plan mondial, morbiditatea prin cancer este în creştere şi reprezintă a doua cauză de deces după bolile
cardiovasculare. Mortalitatea prin cancer este cea mai mare în Asia, urmează în ordine Europa, America de Nord,
America Latina şi Africa.
Indicii epidemiologici ai cancerului utilizaţi sunt:
1. Incidenţa( morbiditatea) se bazează pe datele oferite de registrul de cancer şi reprezintă proporţia de cazuri
noi de cancer la 100000 persoane/an.Incidenţa bolii este în creştere faţă de anii trecuţi(133,7/100000 de
locuitori pentru anul 1989 la 191,8 /100000 de locuitori pentru anul 1992).Faţă de incidenţa actuală se
prognozează o dublare a acesteia până în 2011.
Se impune un program naţional de prevenire a acestei boli printr-o educaţie sanitară corespunzătoare, aplicarea
metodelor de screening pentru anumite cancere( cancer de col uterin, cancer mamar, cancer de prostată, etc) şi
măsuri pentru depistarea precoce a acestei boli.
2. Mortalitatea reprezintă numărul deceselor prin cancer la 100000 persoane/an şi se bazează pe studiul
certificatelor de deces. Mortalitate prin cancer ocupă locul 2 la noi în ţară, fiind în continuă creştere faţă de
anii trecuţi.Mortalitatea prin cancer este mai mare la bărbaţi, precum şi la persoanele peste 65 de ani.Se
constată o creştere a mortalităţii atât la bărbaţi cât şi la femei la grupele de vârstă între 35-64 ani.
3. Prevalenţa reprezintă ponderea unei boli într-o comunitate fiind numărul total de cazuri noi şi cunoscute de
cancer la un moment dat, raportate la 100000 de locuitori.Prevalenţa creşte cu incidenţa şi durata boli, şi
scade cu mortalitatea şi curabilitatea.În prezent sunt în evidenţă 320.000 de bolnavi de cancer, prognozându-se
o creştere a prevalenţei în condiiţiile creşterii incidentei bolii şi a creşterii ratei de supravieţuire a bolnavilor,
mai ales prin faptul că aceştia beneficiază de un tratament corespunzător
4. Anii potenţiali de viaţă pierduţi(APVP) reprezintă diferenţa dintre 65 de ani, vârsta până la care o
persoană este considerată utilă pentru societate, şi vârsta la care survine decesul. Acest indice oferă o
imagine a impactului social al acestei boli. Pe plan mondial în funcţie de APVP pe primul loc se situează
accidentele urmate de cancer.

Variaţiile morbidităţii şi ale mortalităţii prin cancer

Variaţii geografice
Sunt cancere care au o repartiţie relativ uniformă pe glob şi altele care prezintă variaţii importante de la o
regiune la alta. Incidenţa cancerului de colon şi de sân prezintă variaţii reduse de la o zonă la alta. Pentru cancerul de
prostată, penis, esofag variaţiile pe glob sunt foarte mari.

1
 În România mortalitatea cea mai mare în judeţele din vest: Arad, Bucureşti, Timiş, Bihor, cea mai mică în
sudul şi estul ţării: Gorj, Bacău.
Morbiditatea prin cancer în funcţie de localizarea acestuia variază astfel:
la bărbaţi : 1- plămân, 2- stomac, colon, 3- prostată, 4- pancreatic, 5- vezica urinară
la femei: 1- mamar, 2- stomac, colon, 3- col uterin, 4- pulmonar, 5- uter.

Localizare Frecvenţă crescută Frecvenţă scăzută

Sân Canada Israel
Col uterin Columbia Israel
Penis Uganda Israel
Esofag Iran Nigeria
Stomac Japonia Uganda
Colon Sua Nigeria
Ficat Mozambic Anglia
Rinofaringe Singapore Anglia
Plămân Anglia Nigeria
Prostată Sua Japonia
Piele Australia India

Variaţii temporale legate de vârsta de apariţie şi perioada cronologică de înregistrare

Vârsta, peste 40 ani, cu valori maxime între 60-70 ani, este cel mai important factor de variaţie a morbidităţii
şi mortalităţii prin cancer. Pentru majoritatea localizărilor incidenţa boli creşte cu vârsta, dar există localizări care
apar la anumite vârste: LLA maxim de incidenţă la 3-4 ani, cancerul testicular şi limfomul Hodgkin cu două vârfuri
de incidenţă crescută la 20-30 ani şi peste 45 ani.
Referitor la perioada cronologică de înregistrare se constată o creştere a incidenţei şi mortalităţii prin cancer
probabil prin: creşterea numărului de cazuri depistate ca urmare a posibilităţilor mai bune de diagnostic.
Pe plan mondial se constată creşterea numărului de îmbolnăviri prin cancer pulmonar la bărbaţi şi femei şi
scăderea numărului de cazuri de îmbolnăvire prin cancer gastric şi de col uterin.
În ţara noastră cancerul de col uterin continuă să crească probabil datorită unei educaţii sanitare insuficiente,
lipsei screeningului pentru cancerul de col uterin.

Variaţii ale bolii în corelaţie cu factorii de mediu şi modul de viaţă

Studiul populaţiei migrate au arătat că populaţia face cancerele ţării în care trăieşte şi nu a ţării de origine.
Pentru România există o incidenţă similară a boli raportată la mediul rural sau urban din care provin pacienţii
bolnavi de cancer.
Se cunosc următorii factori de mediu şi de viaţă implicaţi în etiologia afecţiunilor maligne:
 Cancerul mamar: este mai frecvent în mediu urban, la femeile cu menarhă precoce, menopauză tardivă,
sarcini la vârstă mai înaintată, lipsa alăptării.
 Cancerul de col uterin: este mai frecvent în mediu rural, cu debut precoce a vieţii sexuale, parteneri multipli,
infecţii genitale cu HPV, Herpes genital, Trichomonas vaginalis.
 Cacerul penian: modul de viaţă care include obligatoriu circumcizia este asociat cu frecvenţă scăzută a bolii.
 Cancerul esofagian: apare la persoane care au obiceiul alimentar de a ingera alimente foarte fierbinţi,
condimentate, consumatoare de alocool şi tutun.
 Cancerul gastric: mai frecvent la cei care au o alimentaţie ce include un consum mare de carne conservată
prin sărare, afumare şi alimente prăjite. Cancerul gastric se află în regresie ca urmare a măsurilor de
conservare prin congelare şi a educaţiei sanitare care combate consumul mare de alimente prăjite.
 Cancerul hepatic: se corelează cu un consum crescut de alimente contaminate cu aflatoxine produse de
ciuperci(Aspergillus flavus) şi cu infecţia cu virusul hepatitei B şi C.
 Limfomul Burkitt este cauzat de: paludismul cronic-insectă vector, infecţie cu virus Ebstein Barr,
malnutriţie(Africa).

2
 Variaţia cancerului în funcţie de sex
Sexul masculin se asociază cu o incidenţă mai mare a bolii faţă de femei. Cancerul de tiroidă şi de vezică
biliară este mai frecvent la femei.
Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numărul de decese prin cancer
este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numărul total de
decese. Se estimează că până în 2020, numărul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea estimată
globală cu 50% a numărului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în 2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în
principal îmbătrânirii populaţiei, dar şi tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă nesănătos,
în special fumatul şi dieta.
Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea
fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză de deces prin cancer în secolul 20, iar aproximativ 100 de
milioane de pacienţi au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumătate
din fumători decedează datorită fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în intervalul 35-69 de ani.
Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul cancerului, sunt următoarele :
promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale pentru controlul cancerului;
detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin;
reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi activitatea fizică).
Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de răspândire, condiţii,
cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat informaţii importante cu privire la cauzele
cancerelor în diferite populaţii ale lumii, având importanţa practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului.
Studiile epidemiologice observaţionale (non – randomizate sau non – experimentale) se clasifică în :
studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie;
studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere.
Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau « non – expuşi ».

ETIOLOGIA CANCERULUI

Observaţiile epidemiologice, cercetările experimentale au identificat factori etiopatogenici exogeni( factori

ambientali- agenţi fizici, chimici, virali; factori de risc comportamentali- fumat, alcool, alimentaţie) şi endogeni(
hormonali, genetici, imunologici).
Circa 80-90% din cancerele umane sunt rezultatul unor factori existenţi în mediul extern şi al modului
nostru de viaţă, un deziderat major fiind realizarea unei profilaxii a bolii prin identificarea şi înlăturarea lor.

1. FACTORII EXOGENI
Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul “stil de viaţă”
determină ~80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar putea fi prevenite

2. AGENŢII CHIMICI

Tutunul
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului şi în principal
fumatului de ţigarete. Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor expuse, pe primul loc situându-se
cancerul bronho-pulmonar şi cancerele căilor aero-digestive superioare (cavitate bucală, faringe, laringe, esofag).
Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumători comparativ cu nefumătorii este între 20 şi 30. În ţările cu o
prevalenţă crescută a fumatului, aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului.
Pentru cancerele vezicii urinare şi de pelvis renal RR este de 5-6, ceea ce semnifică că peste 50% din cazuri se
datorează fumatului. RR pentru cancerele cavităţii bucale, faringe, laringe şi esofag (carcinoame scuamoase) este
peste 6 şi de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de pancreas. Aceste valori ale RR sunt mai mari decât cele
estimate anterior. Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale, cavitate
nazală şi sinusuri, esofag (adenocarcinom) şi leucemie mieloidă cronică.
Fumatul pasiv creşte riscul de cancer pulmonar cu 20%.
Studiile epidemiologice subliniază beneficiul enorm al renunţării la fumat, cu reducerea mortalităţii prin cancer.
Beneficiul renunţării la fumat este mai mare dacă apare la vârste mai mici. Efectul maxim este obţinut prin

3
renunţarea la fumat înainte de vârsta de 35 de ani, dar o reducere semnificativă cu peste 60% a riscului este
deasemenea obţinută prin renunţarea la fumat chiar după vârsta de 50 de ani.
Sistarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi mortalităţii prin cancer pulmonar în
comparaţie cu cei care continuă să fumeze, dar o scădere semnificativă a riscului apare după o perioadă de 5 ani.
Riscul de cancer pulmonar la foştii fumători rămâne mai mare decât al nefumătorilor pentru o perioadă de
aproximativ 25 de ani.
Fumul de ţigară conţine compuşi care acţionează ca iniţiatori tumorali, promotori sau cocarcinogeni. Iniţiatorii
tumorali sunt mutageni şi se leagă covalent de DNA-ul celular, efectele sunt ireversibile şi pot necesita o singură
expunere. Promotorii stimulează proliferarea excesivă a celulelor iniţiate, produc efecte reversibile şi pot duce la
apariţia cancerului după o expunere prelungită. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor, nu sunt esenţiali pentru
carcinogeneză şi prezintă efect carcinogenic minim sau nul. Rezultatele studiilor necropsice arată că mucoasa
bronşică suferă la fumători modificări care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare, existănd o relaţie doză-
efect între fumat şi aceste modificări.
Între consumul de ţigarete şi riscul de cancer pulmonar există o relaţie doză-efect: riscul de cancer se corelează
cu numărul de ţigări fumate zilnic, durata în timp şi conţinutul în nicotina.
Mortalitatea prin cancer pulmonar în relaţie directă cu fumatul este crescută în prezenţa urbanizării şi a
expunerii concomitente la radiaţii (minerii fumători din minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest;
Ratele de incidenţă ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în ţările care au adoptat o
politică fermă antifumat (USA), datorită reducerii consumului de tutun. Creşterea spectaculoasă a incidenţei
cancerului pulmonar la sexul feminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului.

Alcoolul
Intervine în circa 3% din cancerele umane, acţiunea lui fiind mai evidentă în asociere cu fumatul, fără a se
putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent.
Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca şi în cazul fumatului, la nivelul epiteliilor expuse,
respectiv cavitate bucală, faringe, esofag.
Acţiunea directă, locală a alcoolului se datorează proprietăţilor de solvent şi toxicităţii asupra sistemelor
enzimatice din epitelii. În afara acţiunii directe, alcoolul intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care
permit activarea enzimatică a diferiţilor carcinogeni, precum şi prin tulburări secundare de nutriţie, disproteinemii,
igienă locală, etc.
Consumul de alcool este incriminat şi în patogenia cancerului mamar.

Dieta
Rolul alimentaţiei în etiologia cancerului se bazează pe frecvenţa extrem de ridicată a localizarilor digestive,
care pot constitui până la 2/3 din totalitatea neoplaziilor şi pe corelarea diferitelor localizări cu anumite obiceiuri sau
tradiţii alimentare. Rolul alimentaţiei în carcinogeneza se extinde şi la alte localizări în afara celor strict digestive,
cum sunt cele mamare, endometru şi prostată.
Carcinogenii alimentari au fost identificaţi în diverse produse vegetale, ca de ex. ceai, cafea (flavonoizi), dar
cu rol minor în carcinogeneză umană. Cei mai importanţi carcinogeni alimentari se formează în procesul de
preparare al hranei, în special prin prăjire: temperaturile ridicate determină piroliza lipidelor, aminoacizilor şi
proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigenă ridicată.
Conservarea improprie favorizează contaminarea cu micotoxine (d.e. aflatoxina), care în general sunt
puternic cancerigene pentru ficat, iar unii aditivi ca zaharina, coloranţii sintetici sau condimentele folosite la
prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea cancerigenă asupra vezicii urinare şi pancreasului.
Nitriţii şi nitraţii, prezenţi în concentraţii ridicate în unele alimente şi uneori în apa potabilă, pot fi
transformaţi în nitrosamine ducând la creşterea incidenţei cancerului gastric. Alimentele sărate, uscate sau afumate
sunt bogate în nitriţi şi nitraţi şi consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene şi gastrice.
Sarea favorizează producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei, creşterea pH-ului şi stimularea florei bacteriene
care prin reducerea nitratului creşte cantitatea de nitriţi în stomac. În acest proces, vitamina C are un rol protector,
prin blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine.
Asocierea consumului crescut de lipide şi proteine cu frecvenţă ridicată a cancerelor colo-rectale, prostată,
endometru şi glandă mamară este explicată prin mai multe mecanisme. Consumul crescut de lipide duce la creşterea
concentraţiei intestinale a sărurilor biliare necesare pentru metabolismul grăsimilor şi care sub acţiunea florei

4
microbiene sunt transformate în acizi biliari (deoxicolic şi litocolic). Creşterea concentraţiei intestinale a acizilor
biliari produce o iritaţie locală cu stimularea proliferării celulelor epiteliale, care evoluează spre displazii ale
mucoasei. Efectul principal al alimentaţiei bogate în grăsimi este stimularea biosintezei endogene a colesterolului,
principalul precursor al hormonilor steroizi, ceea ce duce la creşterea secreţiei de estrogeni cu rol în etiologia
cancerelor mamare şi de endometru. Obezitatea acţionează printr-un mecanism similar, în ţesutul adipos având loc
aromatizarea androstendionului în estronă care apoi este transformată în estradiol.
Conţinutul crescut de proteine favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului
care se formează sub acţiunea ureazei din flora microbiană locală. Amoniacul intensifică rata de proliferare şi
scurtează durată de viaţă a celulelor epiteliale, fiind un factor favorizant al carcinogenezei.
Alimentaţia poate interveni şi prin mecanisme indirecte – în cazurile de malnutriţie proteică sau de carenţa în
unele oligoelemente cum sunt zincul şi seleniul, deficitul imun celular facilitează creşterea tumorală.
Stilul de viaţă vestic este caracterizat de o dietă cu conţinut caloric ridicat, bogată în grăsimi, hidrocarbonate
rafinate şi proteine animale, combinate cu lipsa activităţii fizice, ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu
o multitudine de afecţiuni: cardiovasculare, obezitate, diabet, hipertensiune arterială şi cancer. Malignităţile tipice
societăţilor vestice sunt cancerele: mamar, colon/rect, endometru, vezică biliară, rinichi, adenocarcinom esofagian,
prostată. Ca urmare nu există zonă cu incidenţă crescută a cancerului mamar care să nu prezinte şi o incidenţă
crescută a cancerului de colon. Obezitatea prezintă actual o răspândire epidemică şi constituie un factor predictiv
independent al riscului crescut de cancer, în special de endometru, vezică biliară şi renal.
Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugerează că un
consum zilnic de 500g de fructe şi legume poate scade incidenţa cancerelor colorectale cu până la 25%. Beneficiile
unei diete bogate în fibre sunt extinse şi la alte afecţiuni, cu factori de risc comuni, cum sunt bolile cardiovasculare şi
diabetul. Fibrele vegetale prezintă un efect absorbant asupra substanţelor carcinogene şi prin stimularea
peristaltismului scurtează contactul substanţelor carcinogene cu suprafaţa mucoasei intestinale.
Substanţele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizează radicalii oxigenaţi şi blochează astfel unul
din principalele mecanisme ale carcinogenezei.
Vitaminele joacă un rol protector prin diferite mecanisme: acţiune antioxidantă (vitamina A, acidul retinoic,
beta-carotenul), blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine (vitaminele C si E), activarea metabolismelor
detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea diferenţierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct
(vitamina D).

Medicamentele
Medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) se asociază cu un risc crescut de cancer. Dintre citostatice,
agenţii alkilanţi (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) aciţionează asupra DNA într-o manieră similară cu cea a
carcinogenilor chimici. Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă, în special în urma tratamentelor
citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a estimat ca 3-12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou
cancer într-un interval de 20 ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de populaţia
generală. Expunerea la radioterapie şi la citostatice de tipul agenţilor alchilanţi se asociază cu un risc crescut de
cancer.
O incidenţă crescută a limfoamelor maligne a fost observată la cei cu transplante de organ, pentru care au
primit o perioadă mai lungă de timp medicaţie imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina). Ciclofosfamida, utilizată
ca imunosupresor în bolile cu patogenie imună creşte riscul de limfoproliferări maligne (leucemii, limfoame).
Abuzul de analgezice conţinând fenacetina (determină necroza papilară renală) se asociază cu o incidenţă
crescută a cancerelor renale.
Preparatele hormonale, în special compuşii estrogenici sunt implicaţi în etiologia cancerelor mamare,
endometriale sau vaginale. Estrogenii au fost utilizaţi extensiv în tratamentul simptomelor postmenopauzale şi pentru
profilaxia osteoporozei, existând o asociere evidentă între utilizarea terapiei estrogenice “netamponate” cu
progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial. Rolul terapiei de substituţie hormonală în etiologia cancerului
mamar este controversat, dar studiile au semnalat creşterea riscului după o perioadă de utilizare de aproximativ 5 ani.
În ceea ce priveşte contraceptivele orale şi riscul de cancer mamar, studiile au arătat o creştere modestă a riscului, în
special pentru femeile cu un istoric recent de consum de anticoncepţionale, pentru cele care au utilizat
anticoncepţionale înaintea primei sarcini şi cele cu istoric familial de cancer mamar. Utilizarea dietilstilbestrolului
(DES) în timpul sarcinii este asociată cu creşterea riscului de cancer mamar; DES se asociază şi cu apariţia
adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale căror mame au fost tratate cu DES în timpul sarcinii în intenţia de a

5
preveni avortul. Medicaţia antiestrogenică cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat în tratamentul
cancerelor mamare se asociază cu un risc crescut de cancer endometrial.
Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienţii cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi de
timp cu steroizi anabolizanţi.

Factorul ocupaţional şi produşii industriali

Factorul ocupaţional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Expunerea ocupaţională la fibre de azbest determină o creştere a incidenţei cancerelor pulmonare,
mezotelioamelor şi cancerelor digestive. Fumatul de ţigarete şi expunerea la azbest acţionează sinergic în producerea
cancerelor.
Leucemiile apar cu frecvenţă crescută la muncitorii expuşi la benzen.
Profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de
piele, plămân, vezică urinară şi tract gastro-intestinal.
Cancerele vezicii urinare au incidenţă crescută la muncitorii din industria coloranţilor. Cancerizarea se datorează
unor amine aromatice care se elimină prin urina şi determină modificări ale întregii mucoase vezicale.
Praful de rumeguş este incriminat în cancerul nazofaringelui şi al foselor nazale la muncitorii din industria
lemnului.
Pulberile metalice de nichel şi crom pot determina apariţia unor leziuni degenerative ale mucoaselor căilor
respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale, laringelui sau pulmonare.
Expunerea la erbicide duce la creşterea incidenţei limfoamelor NH şi a unor sarcoame de părţi moi. Erbicidele
sunt implicate deasemenea în creşterea incidenţei cancerelor de colon, plămân, rinofaringe, prostată, ovar, hemopatii
maligne (leucemii, mielom multiplu).

3. AGENŢII FIZICI

Radiaţiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor
expuse ocupaţional, în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii, precum şi asupra supravieţuitorilor
bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki. În primii ani după descoperirea radiaţiilor X (1895-1898) a
fost observată apariţia epitelioamelor maligne ale pielii. În 1944 a fost recunoscut rolul radiaţiilor ionizante în
creşterea incidenţei leucemiilor la radiologi.
Relaţia de cauzalitate între radiaţii şi cancer este susţinută de:
 cancerele de piele survin la muncitorii care lucrează cu radiaţii X, acceleratoare;
 cancerele bronho-pulmonare au incidenţă crescută la muncitorii din minele de uraniu;
 incidenţa crescută a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat în exces explorările radiologice, substanţe de
contrast de tip “Torotrast” ce conţin thoriu care este un emiţător de particule alfa;
 incidenţa relativ crescută a leucemiilor la pacienţii cu spondilita ankilopoetică radiotrataţi pentru combaterea
durerii;
 cancerul tiroidian raportat la copiii iradiaţi pentru hipertrofie timică;
 incidenţa crescută a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie pentru mastita postpartum, boala
Hodgkin.
Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expuşi la radiaţii ionizante depind de doza de iradiere şi vârsta în
momentul expunerii. Astfel, la 25-30 ani dupa iradierea totală a trunchiului se observă o creştere a incidenţei
cancerelor de sân, tiroidă, stomac, glande salivare, tract gastrointestinal şi a limfoamelor. Tumorile juvenile şi
leucemiile asociate cu iradierea prenatală apar în primii 2-3 ani după naştere. Perioada de latenţă postiradiere în cazul
unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 ani pentru tumorile solide. Creşterea
incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale.
Datele sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul iradierii.

Radiaţiile ultraviolete
Radiaţiile ultraviolete sunt incriminate în producerea cancerelor cutanate. Cele mai frecvente tipuri de
cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare şi spino-celulare) şi melanomul malign.
6
Cancerele cutanate nemelanice apar predominant în regiunile expuse la lumina solară, iar frecvenţa carcinogenezei
cutanate este direct proporţională cu doza agentului cauzativ. Melanomul malign arată o dependenţă mai slabă faţă
de expunerea totală la soare şi o distribuţie la nivelul corpului care nu se corelează strâns cu ariile expuse.
Factorii mai puţin specifici care influenţează susceptibilitatea la carcinomatoza cutanată sunt rasa (rasa alba
cu risc crescut, rasa neagră cu risc scăzut datorită pigmentului cutanat care protejează pielea de radiaţiile u.v.),
culoarea ochilor şi a părului (păr blond şi ochi albaştri asociate cu risc crescut).

Traumatismele şi inflamaţiile
De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragând atenţia asupra unei tumori, pâna atunci
nesesizate de bolnav. Mai importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaţia cronică pe care o produc
generează displazii ce se pot transforma în leziuni tumorale (d.e. în cavitatea bucală în cazul unor proteze
defectuoase).
În cazul injuriilor termice, riscul de apariţie al transformării maligne la nivelul zonei cicatriciale depinde de
suprafaţa afectată şi profunzimea arsurii. Majoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame
scuamoase.

Corpii străini
Iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau corpi străini poate declanşa dezvoltarea unui proces tumoral.
Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticlă favorizează apariţia cancerelor pulmonare, mezoteliale sau intestinale.
Faptul că procesul de carcinogeneză este influenţat de lungimea şi diametrul fibrelor pledează pentru natura
mecanică, iritativă şi nu pentru un substrat chimic.
Sarcoamele se pot forma în jurul implanturilor folosite în chirurgia plastică, cardiovasculară, stomatologie,
ortopedie.

4. AGENŢII BIOLOGICI

Dintre agenţii biologici incriminaţi în carcinogeneza fac parte:

1). Paraziţi:
- Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat în mod cert cu apariţia cancerului vezicii urinare
-localizarea parazitului în vezica urinară determină apariţia unor leziuni iritative locale, urmate de reacţii fibroase de
corp străin cu metaplazii epiteliale şi formare de polipi, iar în final cu transformarea lor malignă
2). Virusuri:
Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice formează un grup heterogen, cu caracteristici comune:
a). prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA);
b). producerea unor infecţii permanente, chiar dacă sunt în formă latentă clinic;
c). capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea în genomul acestora.
Virusurile oncogenice se clasifică în două mari categorii:
I. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri;
II. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene.

Familie virus Tip Tumora Cofactori

Hepadna- Hepatitic B (HBV) Hepatocarcinom Aflatoxina, alcoolul
virusuri
Herpes virusuri Ebstein-Barr Limfom Burkitt, carcinom nazofaringian Malarie, imunodeficienţe,
(EBV) nitrosamine, fenotip HLA
Herpetic tip 8 Boala Hodgkin, sarcom Kaposi, boala
Virusuri
(HHV 8) Castelman (limfom cavitar) Infecţia HIV
DNA
Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, 39 Carcinom anogenital
Fumatul
HPV 5, 8, 17 Dezordini genetice
Carcinom cutanat
Virusuri Virusuri HTLV-I Leucemii/limfoame cu celule T ale
RNA limfotrope adultului
umane HTLV-II Leucemia cu celule “păroase”

HTLV-III HIV

7
a). Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii:
 limfomul Burkitt;
 carcinomul nazofaringian;
 limfoamele cu celule B la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite (infecţie HIV, transplant);
 unele cazuri de limfoame Hodgkin.
În întreaga lume peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte. În unele ţări
endemice, ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare la vârsta
copilăriei, în timp ce în ţările dezvoltate, infecţia cu EBV apare la adolescenţi sau la adulţii tineri. În ţările în curs de
dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei.
b).Virusul hepatitic B (HBV):
Datele epidemiologice susţin legătura între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular. În ariile geografice
unde infecţia cu HBV este endemică, incidenţa hepatocarcinomului este mult mai mare faţă de ţările unde infecţia cu
HBV este mai puţin frecventă. Carcinomul hepatocelular survine obişnuit după decade de la infecţia cronică cu HBV
care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
c). Papiloma-virusurile umane (HPV):
Au rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile anogenitale. În general infecţiile cu
HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase şi cutanate, cu potenţial limitat de creştere şi adesea cu regresiune
spontană. Infecţia este favorizată de microleziunile epiteliului sau de anumite particularităţi anatomice cum este zona
de joncţiune scuamo-cilindrică de la nivelul colului uterin, unde se cantonează în aproximativ 90% din cazuri.
d). Retrovirusurile:
Singurele retrovirusuri cunoscute, cu acţiune cert carcinogenă la om sunt:
 HTLV I care induce apariţia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale adultului. Virusul se trasmite pe
linie verticală şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual. Leucemia acută cu celule T
survine după o perioadă de latenţă de 10-40 ani de la infecţia primară. Numai 25-30% din indivizii infectaţi
vor dezvolta o leucemie acută;
 HTLV II infectează la om limfocitele T si B şi este implicat în etiologia leucemiilor cu celule păroase;
 HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Pacienţii cu AIDS au risc crescut pentru sarcom Kaposi şi
LMNH. Aceste neoplazii survin în principal ca urmare a efectelor imunosupresive ale bolii şi nu ca urmare a
acţiunii directe a virusului, dar au fost observate şi efecte directe de transformare celulară.
3). Bacterii: Dintre infecţiile bacteriene trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori şi cancerul gastric

FACTORII ENDOGENI

1. FACTORII ENDOCRINI
Studiile epidemiologice au arătat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine, din această categorie
făcând parte:
o cancerele mamare, de endometru şi ovar la sexul feminin;
o de prostată şi testicul la sexul masculin;
o cancerele tiroidiene şi osoase pentru ambele sexe.
Debutul precoce al menarhei (<12 ani) şi instalarea tardivă a menopauzei (>55 ani) sunt factori de risc pentru
cancerul mamar, iar studiile au sugerat un exces de estrogeni şi prolactina şi un deficit progesteronic. Vârsta la prima
sarcină la termen şi durata alăptării sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor şi
prolactinei. Efectul protector al sarcinilor precoce şi al alăptării se explică şi prin maturarea maximă a celulelor
glandei mamare care devine astfel mai puţin susceptibilă la stimulările estrogenice.
Cancerul de endometru este frecvent la nulipare şi în prezenţa triadei clasice a obezităţii, diabetului şi
hipertensiunii, recunoscând ca factor principal etiologic stimularea excesivă şi îndelungată de către estrogeni.
Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc în apariţia cancerelor testiculare: băieţii născuţi de
mame expuse la estrogeni la începutul sarcinii (tratamente sau în mod natural disgravidia primelor luni care este
determinată de un exces de estrogeni liberi) prezintă un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvoltă o tumoră testiculară
comparativ cu ceilalţi copii.

8
 Cancerul de prostată este deasemenea condiţionat endocrin, rolul carcinogen revenind testosteronului. La
pacienţii cu ciroză hepatică, la care există un exces estrogenic ce compensează nivelul de testosteron, cancerul de
prostată este practic inexistent.
Tumorile osoase, caracterizate prin apariţia lor în perioada pubertăţii sugerează intervenţia hormonului
somatotrop.
Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lungă durată care determină o secreţie
prelungită de TSH.

2. FACTORII IMUNOLOGICI
Deficienţele imunologice congenitale/dobândite favorizează apariţia cancerului. Agamaglobulinemia, sd.
Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectazia şi sd. Chediak-Higashi se asociază cu un risc crescut de limfoame maligne.
Infecţia HIV se asociază cu sarcomul Kaposi, limfoame maligne, iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de
apariţie al neoplaziilor.

3. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ
Cancerele ereditare reprezintă un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. Anumite tumori prezintă o
penetrabilitate familială înaltă. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) şi 20-40% din
tumorile Wilms (tumori renale embrionare) şi neuroblastoame prezintă o transmitere AD. Un alt exemplu de boală
ereditară cu transmitere mendeliană dominantă este polipoza adenomatoasă familială (PAF) cu o rată de penetranţă
de 80% între membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi. Aceşti
pacienţi prezintă o predispoziţie crescută şi pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere, ca d.e. osteosarcoame.
Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. Pentru acest tip de cancer a fost
identificată o deleţie constantă pe braţul lung al cromozomului 13, care determină pierderea unei alele normale a
genei RB1 în celule care posedă deja o mutaţie a celeilalte alele a genei RB1. Gena RB este o genă supresoare
tumorală, proteina codificată de aceasta intervenind în controlul normal al ciclului celular. Absenţa acestei gene
contribuie la fenomenul de transformare malignă. Probabilitatea ca un individ purtător al genei mutante RB să
dezvolte o tumoră este de 95%.
Susceptibilitatea ereditară pentru cancer se manifestă prin:
 apariţia neoplaziei la vârste tinere;
 tumori primare multiple şi bilaterale;
 istoric familial de cancer: două sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu cancer la o vârstă tânără (<50
ani);
 anomalii asociate, fenotipice şi de dezvoltare.
Existenţa afecţiunilor genetice predispozante trebuie presupusă în cazul:
 tipurilor rare tumorale (d.e.retinoblastom), deoarece un procent semnificativ din aceste tumori se datorează
factorilor genetici;
 cancerelor specifice unuia din sexe şi care apar la celalalt sex (d.e. cancerul mamar la bărbaţi).
Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorită prezenţei unui marker fenotipic caracteristic (d.e.
polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru polipoza familială ereditară). Istoricul familial pozitiv poate să fie
primul indiciu pentru un sindrom ereditar, dar în foarte multe cazuri lipseşte fie din cauză că pacientul prezintă o
mutaţie nouă, fie gena nu s-a exprimat la părinţi (penetranţă incompletă). Efectele fenotipice multiple produse de o
singură gene mutantă poartă denumirea de pleiotropism. Frecvent, purtătorii aceluiaşi defect genetic prezintă
manifestări diferite, fenomen denumit expresivitate variabilă.
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial şi ca urmare există posibilitatea ca celulele indivizilor cu
predispoziţie genetică să nu sufere suficiente mutaţii somatice pentru a deveni neoplazice. În acest caz purtătorul
defectului genetic poate să nu dezvolte boala şi este denumit “purtător non-penetrant”. Teoretic, toate sindroamele
predispozante prezintă penetranţă dependentă de vârsta, deoarece posibilitatea acumulării de mutaţii somatice
suficiente pt. apariţia cancerului creşte odată cu vârsta. Se pp. că purtatorii non-penetranţi dezvoltă neoplazia dacă
trăiesc suficient de mult.

9
Clasificarea sindroamelor de predispoziţie genetică pentru cancer în funcţie de intensitatea agregării familiale:
Sd.ereditare de cancer
Agregare familială
Predispoziţie genetică fără agregare
familială evidentă
Polipoza adenomatoasă familială.
Neoplazia endocrină multipla tip I si II.
Sd. von Hippel-Lindau.
Sd. carcinoamelor cu celule nevoide bazale.
Retinoblastom.
Neurofibromatoza tip I si II.
Cancer de sân.
Cancer ovarian.
Cancer colorectal fără polipoză colonică asociată (sd.Lynch).
Polimorfism metabolic care determină un răspuns diferit la carcinogeni endogeni şi
exogeni.

CURS 2

1. CARCINOGENEZA

Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt:

o proliferarea;
o comportamentul migrator anormal, respectiv invazia locală şi metastazarea;
o diversitatea genetică sau heterogenitatea.
Carcinogeneza este procesul stadial de achiziţionare de către celula a unor proprietăţi care permit fenotipul
malign. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interacţiuni multiple între factori exogeni (chimici, fizici,
virali) şi endogeni (genetici, hormonali, imunologici şi metabolici).
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la animalele de experienţă o incidenţă
semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, faţă de animalele care nu sunt expuse la acest agent.

1.1. TEORIILE CARCINOGENEZEI

1.1.1. TEORII CLASICE

Teoria mutaţiei genice

Teoria mutaţiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor care reglează creşterea
şi diferenţierea celulară. Modificările genetice pot fi ereditare sau pot să apară în cursul vieţii sub acţiunea factorilor
carcinogeni exogeni sau endogeni. Argumentele în favoarea acestei teorii sunt:
 asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale, d.e. sd. Down (trisomia 21),
sd.Klinefelter (XXY) cu leucemii; sd. caracterizate prin instabilitate cromozomială de tip Fanconi sau Bloom
asociate cu hemopatii maligne;
 prezenţa cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind să apară mai precoce faţă de restul
populaţiei şi adesea survin bilateral; aceste caracteristici ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind
rezultatul unui proces mutaţional care se desfăşoara în două etape – fiecare tumoră este rezultatul a două
mutaţii, una moştenită şi a doua dobândită în cursul vieţii;
 prezenţa anomaliilor cromozomiale constante în celulele neoplazice din anumite tipuri de tumori, cu
intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul evolutiv al bolii;
 corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate: cu cât un agent este mai mutagen, cu atât este mai mare
probabilitatea să fie şi carcinogen (d.e. radiaţiile ionizante, agenţii alchilanţi).
Modificările citogenetice au devenit o metodă obligatorie de investigaţie pentru multe tipuri de tumori, deoarece
permit diferenţierea unor subgrupe prognostice şi terapeutice în cadrul tumorilor cu aspect histologic identic.

Teoria diferenţierii aberante (epigenetică)

Consideră originea cancerului ca fiind secundară unor tulburări funcţionale ale mecanismelor de reglare genetică,
fără modificări de structura, de unde şi denumirea de teorie epigenetică. Primul eveniment în carcinogeneza este o
modificare care interesează parţial sau în totalitate expresia unei gene. Această primă modificare declanşează alte
alterări ale expresiei genice, fenotipul malign fiind rezultatul numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite.
10
În cursul progresiei tumorale, modificările iniţiale se accentuează şi se agravează prin activări, mutaţii sau pierderi
ale diferitelor gene care intervin în controlul proliferării sau diferenţierii celulare.

Teoria virală
Atribuie declanşarea carcinogenezei unor virusuri oncogene, care după integrarea în genomul gazdă determină
fie expresia genelor proprii, fie activarea anormală a protooncogenelor celulare.

Teoria selecţiei clonale

Cancerizarea este considerată ca rezultat al selecţiei unei populaţii celulare autonome şi cu malignitate crescută
care cu timpul devine preponderentă.

1.1.2. TEORIA MULTISTADIALĂ ACTUALĂ A CARCINOGENEZEI

Concepţia actuală consideră carcinogeneza ca un proces multistadial care începe odată cu intervenţia unui
anumit agent carcinogen şi cuprinde totalitatea transformărilor de la apariţia primelor celule neoplazice până la
moartea gazdei. Procesul transformării maligne parcurge mai multe etape, ce pot fi demonstrate prin istoria naturală a
unor neoplazii (d.e. col uterin), unde se pot evidenţia stadiile premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice,
fiecare dominată de factori multipli, unii genetici şi alţii epigenetici. Frecvent există o perioadă de latenţă de peste 20
ani, între momentul iniţierii şi apariţia tumorii detectabile. Proliferarea celulară se poate declanşa în această perioadă,
dar poate fi limitată de apărarea organismului sau de absenţa suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ).
Carcinogeneza poate fi divizată conceptual în 4 etape: iniţiere, promoţie, conversie malignă şi progresie.

INIŢIEREA

Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului genetic al unei celule,
rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. Data fiind abundentă agenţilor iniţiatori din mediul
extern (alimentari, chimici, fizici) sau intern (hormoni, particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor
celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare, fiind necesară cel puţin
o mitoză pentru “fixarea” unei leziuni. Pentru ca mutaţiile să se acumuleze este necesară apariţia lor în celule cu
potenţial proliferativ.
Iniţierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme genotoxice:

I. Acţiunea directă a virusurilor, radiaţiilor sau substanţelor chimice:

1. Virusurile
Acţiunea virusurilor DNA se desfăşoară în 3 etape:
a). integrarea stabilă a DNA viral în genomul celulei gazdă, care este transformat, iar celula dobândeşte proprietăţi
noi, cum sunt independentă relativă faţă de factorii de creştere, motilitate crescută, modificări antigenice ale
membranelor celulare;
b). “imortalizarea celulară” – celulele se pot divide practic nelimitat;
c). apariţia fenotipului malign.
Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei, enzimă implicată în transcrierea genomului
monocatenar viral RNA într-o copie DNA, denumită provirus, care apoi se integrează în genomul celulei gazdă şi se
replică odată cu acesta. Retrovirusurile se clasifică în 2 categorii în funcţie de intervalul de timp de la infecţie până la
apariţia tumorii:
o retrovirusuri acut transformante: determină apariţia rapidă a tumorii, la câteva zile de la infecţie; in
vitro, determină transformarea neoplazică a celulelor infectate cu apariţia fenotipului malign;
o retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazică este rară şi apare după o perioadă lungă de
timp (luni); in vitro, nu determină transformarea neoplazică a celulelor infectate.
Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme:
o transducţia retrovirală a materialului genetic al gazdei constă în captura protooncogenelor gazdei în
genomul viral, prin recombinarea virusului cu DNA-ul gazdei. Procesul determină apariţia oncogenelor
retrovirale (v-onc) care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. Oncogenele virale sunt

11
 responsabile de transformarea neoplazică a celulelor şi formarea rapidă a tumorii, acţiuni caracteristice
virusurilor acut transformante;
o mutageneza inserţională constă în integrarea provirusului DNA în genomul gazdă în apropierea unei
protooncogene celulare, care este astfel activată (c-onc). Acest mecanism este caracteristic
retrovirusurilor slab oncogenice. Perioada lungă de latenţă între infecţie şi apariţia tumorii este explicată
de probabilitatea scăzută a inserării provirusului în apropierea unei protooncogene celulare;
o activarea la distanţă a protooncogenelor celulare de către proteinele virale (d.e. HTLV I).

2. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete:

 produc leziuni specifice ale DNA care atunci când nu sunt letale pot iniţia procesul de carcinogeneză
 aceste leziuni constau în rupturi şi translocaţii cromozomiale, mutaţii punctiforme sau erori de reparare

3. Substanţele chimice:
 pentru a fi cancerigene este necesară activarea în prealabil a substanţelor chimice
 activarea se produce în mod normal în cursul metabolizării, când rezultă reactanţi electronofili care se
combină cu macromoleculele nucleofile (glutation, apa) pentru detoxifiere şi eliminare, dar şi cu DNA celular
prin formarea unor legături covalente
 modificările pot deveni ireversibile când mecanismele genetice normale de reparare ale DNA (excizia
leziunilor DNA înaintea replicării, recombinarea materialului lezat, reparările postreplicare) nu-şi îndeplinesc
funcţia
 orice specie reactivă, indiferent de modul de apariţie, inclusiv radicalii activi de oxigen produşi de macrofage
în cursul proceselor inflamatorii, poate interacţiona cu DNA şi genera leziuni variate cum sunt intercalările,
rupturile duble sau simple ale helixului, situsuri apurinice şi apirimidinice, cu expresie corespunzătoare la
nivelul materialului genetic: aberaţii cromozomiale, mutaţii punctiforme, sinteze neprogramate de DNA

II. Operarea defectuoasă a polimerazei DNA în timpul sintezei:

 duce la transcrierea eronată a DNA originar

III. Anomalii DNA apărute în cursul sintezei postreplicative:

 datorită unor erori în activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA
 deficienţele în activitatea acestor polimeraze pot amplifica în continuare anomaliile DNA, constituind unul din
mecanismele prin care celulele tumorale progresează spre forme mai puţin diferenţiate în cursul creşterii şi
dezvoltării lor

Mutagenitatea şi potenţialul carcinogen al unui tip particular de modificare DNA sunt influenţate de
potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei DNA. Cu cât o leziune este mai citotoxică cu atât este mai
puţin mutagenă şi ca urmare mutagenitatea este invers proporţională cu citotoxicitatea, iar citotoxicitatea este
modulată de procesul de reparare DNA. Lezarea DNA poate rămâne fără efect, poate fi reparată sau poate să conducă
la moartea celulei. Repararea DNA este un proces foarte eficient care de multe ori poate reface structura lezată, în
special inaintea replicării. Dacă celula este însă forţată să se dividă înainte ca repararea ei să fie completă, erorile
sunt frecvente şi riscul mutaţiilor ridicat. Când capacitatea de reparare este depaşită celula moare.
Rezultatul final al acestor procese este apariţia unei celule cu material genetic alterat, numită celulă
“iniţiată”, care poate sau nu deveni manifestă sub forma unei tumori, în funcţie de condiţiile ulterioare de creştere.

PROMOŢIA
Promoţia cuprinde totalitatea condiţiilor care favorizează sau forţează proliferarea celulei iniţiate. Este
procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală prin
dereglarea creşterii şi diferenţierii. Cu alte cuvinte promoţia este procesul în care este stimulată formarea tumorii în
ţesuturile care au fost expuse în prealabil la un agent “iniţiator”. Prin expansiune clonală (creşterea sintezei DNA şi a
replicării), celulele iniţiate formează o leziune premalignă: tumora benignă (adenom), focare
hiperplazice/displazice. Promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare care au loc în timpul perioadei de
latenţă şi care sfârşesc prin naşterea unei celule autonome.

12
 Promoţia prezintă două caracteristici:
o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniţiate;
o şi alterarea reversibilă a expresiei genice, prin corectarea factorilor de risc endogeni/exogeni.
În general promotorii tumorali sunt non-mutagenici şi non-carcinogenici şi se caracterizează prin capacitatea de a
reduce perioada de latenţă pentru apariţia neoplaziilor după expunerea celulară la agenţii iniţiatori.
Mecanismele celulare presupuse a acţiona în promoţie sunt:
 mecanisme genetice (indirect, prin stimularea formării de radicali liberi de oxigen): apariţia de leziuni
cromozomiale;
 mecanisme epigenetice:
o tulburări ale diferenţierii celulare;
o alterarea proceselor normale de creştere;
o defecte în moartea celulară programală.
În general, un iniţiator sau un promotor, aplicaţi izolat sau în ordine inversă (promotor urmat de iniţiator), nu
induc cancerul. În cazul în care acţiunea ulterioară a promotorului nu mai este necesară pentru apariţia cancerului,
agentul respectiv este considerat carcinogen complet (d.e. tutunul).
Hormonii, în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.

CONVERSIA MALIGNĂ
Reprezintă transformarea unei celule preneoplazice într-o celulă care exprimă fenotipul malign. Procesul
necesită achiziţionarea de noi modificări genetice. Doza totală a agentului promotor este mai puţin importantă decât
frecvenţa administrărilor, iar dacă administrarea promotorului este discontinuată înainte de apariţia conversiei
maligne, leziunile premaligne/benigne pot regresa. Contribuţia promoţiei tumorale la procesul de carcinogeneză este
reprezentată de expansiunea populaţiei de celule iniţiate, celule care prezintă risc de conversie malignă. Conversia la
malignitate a unei fracţiuni celulare este accelerată direct proporţional de rata diviziunii celulare şi de numărul de
celule în diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. Conversia malignă poate fi accelerată de expunerea
celulelor preneoplazice la agenţi genotoxici şi este probabil mediată de activarea proto-oncogenelor şi inactivarea
genelor supresoare tumorale.

PROGRESIA
Progresia tumorală semnifică expresia fenotipului malign şi tendinţa celulelor neoplazice de a dobândi o dată
cu trecerea timpului, progresiv, caracteristici agresive. O caracteristică importantă a fenotipului malign o constituie
instabilitatea genetică cu apariţia clonelor maligne heterogene şi creşterea necontrolată. În cursul acestui proces apar
noi modificări genetice incluzând activarea proto-oncogenelor şi inactivarea functională a genelor supresoare
tumorale. Aceste caracteristici conferă celulelor tumorale un avantaj de creştere, ca şi capacitatea de invazie locală şi
în final de metastazare la distanţă. Progresia se desfăşoară până la moartea gazdei sau eradicarea bolii.

2. GENELE IMPLICATE ÎN CARCINOGENEZĂ

Există trei categorii de gene ale căror mutaţii au rol în carcinogeneză:

2.1. ONCOGENELE
Oncogenele reprezintă versiuni anormale, mutante ale genelor celulare normale care se numesc
protooncogene. Protooncogenele sunt secvenţe DNA care codifică proteine localizate în diferite compartimente
celulare, ce intervin în reglarea desfăşurării ciclului celular şi în procesele de creştere şi diferenţiere celulară. Sunt
active mai ales în cursul embriogenezei, iar după naştere rămân active în ţesuturile cu proliferare intensă. Versiunile
mutante au activitate excesivă, iar acţiunea principală este de stimulare a proliferării celulare. Sunt gene dominante,
de aceea mutaţia unei singure alele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei.
Mutaţiile care activează protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente somatice, spre deosebire de cele ale
genelor supresoare de tumori. Mutaţiile moştenite sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer: d.e.
mutaţiile care determină pierderea funcţiei oncogenei ret pot determina boala Hirshprung. Există totuşi 3 oncogene
care sunt implicate în producerea unor cancere familiale, în care mutaţiile sunt moştenite:
o oncogenă ret implicată în producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip II;
o oncogena met implicată în producerea cancerului renal papilar ereditar;
o oncogena CDK4 implicată în producerea unor forme de melanom ereditar.

13
 Activarea protooncogenelor se produce prin următoarele mecanisme:

În funcţie de caracteristicile funcţionale şi biochimice ale proteinelor codificate de variantele lor normale (proto-
oncogenele), oncogenele se clasifică în 5 grupe:

1. Oncogene care codifică factori de creştere:

 factorii de creştere sunt polipeptide care funcţionează că şi semnale extracelulare pentru a stimula celulele ţintă,
contribuind la malignizare prin activarea permanentă şi exagerată a receptorilor membranari implicaţi în
proliferarea sau diferenţierea celulară
 d.e. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite în timpul procesului de coagulare şi
stimulează proliferarea fibroblaştilor necesari pentru repararea leziunilor
 alte exemple: EGF (epidermal growth factor), NGF (nerve-growth factor), FGF (fibroblast growth factor)

2. Oncogene care codifică receptori pentru factorii de creştere:

 receptorii factorilor de creştere sunt molecule care transmit informaţia unidirecţional prin membrana celulară
şi au rol important în reglarea diviziunii celulare normale
 receptorii factorilor de creştere, denumiţi colectiv receptori cu activitate tirozin-kinazică (proteine
membranare integrale), prezintă o structură proteică particulară alcatuită din 3 domenii principale:
o domeniul extracelular de legare;
o domeniul transmembranar;
o domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazică.
 cuplarea unui factor de creştere cu domeniul extracelular de legare al receptorului specific rezultă în
activarea domeniului catalitic intracelular, urmată de recrutarea şi fosforilarea unor proteine citoplasmatice
specifice de către receptorul activat ceea ce declanşeaza o serie de evenimente biochimice care se finalizează
cu diviziunea celulară
 din această subgrupă fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de creştere epidermal -
EGF), factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1), precum şi receptorii pentru PDGF şi factorul de creştere
insulinic
-mutaţia sau expresia anormală a receptorilor factorilor de creştere poate duce la transformarea malignă: d.e.
deleţia domeniului extracelular de legare a erbB rezultă în activarea constitutivă a receptorului în absenţa
cuplării cu ligandul specific

3. Oncogene care codifică transductori de semnal:

 semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de creştere la nucleu printr-un sistem complex
denumit cascadă de transducţie a semnalului
 transmiterea informaţiei este asociată cu fosforilarea proteinelor şi implică proteine GTP şi mesageri secunzi
cum este sistemul adenilat-ciclazei
 multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasducţiei semnalului şi constau în principal în două
mari grupe:
o protein-kinaze non-receptor care se clasifică în:
 tirozin-kinaze citoplasmatice: d.e. abl;
 serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.e. mos.
o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.e. ras.
 mutaţiile care afectează transductorii de semnal determină dereglarea activităţii cu proliferare celulară
necontrolată

4. Proto-oncogene care codifică factori de transcripţie:

 factorii de transcripţie sunt proteine nucleare care reglează expresia genelor ţintă
 reglarea transcripţională este mediată de cuplarea proteinei la secvenţe specifice DNA
 mecanismul de acţiune al factorilor de transcripţie include şi legarea de alte proteine, cu formarea de
complexe heterodimerice cu parteneri specifici
 factorii de transcripţie sunt legaţi şi de cascada de transducţie a semnalului, convertind semnalele
extracelulare modularea expresiei genice

14
  proto-oncogenele care funcţionează ca şi factori de transcripţie sunt activate frecvent prin translocaţii
cromozomiale (neoplazii hematologice şi tumori solide): d.e. c-myc

5. Proto-oncogene care codifică reglatori de moarte celulară programată:

 ţesuturile normale se caracterizează printr-un echilibru între proliferarea celulară şi moartea celulară
 moartea celulară programată, este o componentă importantă a embriogenezei normale şi a creşterii normale
 un tip distinct de moarte celulară programată, denumită apoptoza a fost descrisă pentru ţesuturile mature, iar
acest proces se caracterizează prin contracţia de volum a celulei, condensarea nucleului, scindarea în fragmente
a DNA genomic de către endonucleaze
 apoptoza poate fi indusă în celulele mature prin stimuli externi: steroizii, expunerea la radiaţii
 studiile celulelor tumorale au arătat ca inhibiţia apoptozei şi proliferarea celulară necontrolată contribuie la
apariţia neoplaziei şi la rezistenţa la terapia anti-neoplazică
 singura proto-oncogenă care este implicată în reglarea apoptozei este bcl-2, iar studiile au arătat că activarea
bcl-2 inhibă apoptoza (gena anti-apoptotică)
 mecanismul de acţiune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat, dar studiile indică o acţiune antioxidantă cu
inhibarea peroxidării lipidelor membranelor celulare
 funcţia normală a bcl-2 necesită interacţiunea cu alte proteine, ca d.e. bax, care se presupune că este deasemnea
implicată în reglarea morţii celulare programate

2.2. GENELE SUPRESOARE TUMORALE

Genele supresoare tumorale (GST) inhibă proliferarea celulară, controlează progresia în ciclul celular, procesele
de diferenţiere şi apoptoza.
GST controlează progresia în ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA a.î. procesele de reparare să
aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transferate către celulele fiice. În situaţiile în care repararea DNA
nu este eficientă este activată apoptoza, împiedicând perpetuarea leziunilor DNA la generaţiile următoare.
Versiunile mutante din celulele maligne îşi pierd activitatea. Fiind gene recesive este necesară mutaţia ambelor
alele pentru modificarea fenotipului celular. Natura recesivă a mutaţiilor GST permite că statusul heterozigot să fie
moştenit pe linie germinală deoarece o singură alelă defectă nu interferă cu dezvoltarea fetusului. Când este
moştenită o alelă mutantă a GST, fiecare celulă poartă acest defect şi individul afectat prezintă un risc crescut pentru
cancer (predispoziţie ereditară) faţă de un individ normal. Dacă apare o mutaţie şi în cea de a doua alelă a GST,
aceasta are loc într-o singură celulă somatică şi celula se transformă malign. Pierderea celei de a doua alele a genei
supresoare tumorale realizează aşa numită pierdere a heterozigozităţii (LOH). La individul normal sunt necesare
doua mutaţii separate într-o singură celulă pentru inactivarea ambelor alele ale GST şi apariţia unei celule
neoplazice.

2.2.1. GENA p53

Mutaţiile GST care codifică proteină p53 sunt cele mai frecvente mutaţii întâlnite în cancerele umane, fiind
prezente în peste 50% din acestea. Majoritatea acestor mutaţii sunt sporadice, aparând la nivelul celulelor somatice.
Transmiterea germinală a genei p53 mutante apare în sd. Li-Fraumeni, în care membrii familiilor afectate dezvoltă
cancere cu o frecvenţă crescută.
Gena p53 este localizată pe braţul scurt al Cr.17. Funcţia principală a p53 este monitorizarea anomaliilor
DNA în cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente în
toate celulele. Rolul p53 este de a sesiza alterările DNA şi de a bloca celula în faza G1 a ciclului celular, astfel încât
procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transmise celulelor fiice. În situaţia în
care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza.

2.3. GENELE MUTATOR

 sunt responsabile de menţinerea integrităţii genomului şi a fidelităţii transferului informaţional

 pierderea funcţiei ambelor alele face celula susceptibilă la mutaţii care pot afecta inclusiv protooncogenele şi
genele supresoare tumorale

15
 Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare în medie 6 mutaţii/celulă; genele
mutator au rol important în menţinerea integrităţii informaţiei genetice şi stabilităţii genomului intervenind în
repararea defectelor DNA. Anomaliile genelor cu rol în repararea defectelor DNA determină o rată crescută a
mutaţiilor la nivelul altor gene, inclusiv protooncogene şi GST. Repararea defectivă a DNA accelerează
carcinogeneza, prin acumularea mai rapidă a mutaţiilor necesare pentru transformarea malignă a celulei.
Bolile determinate de mutaţiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt:
 cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC):
 ataxia-telangiectazia;
 xeroderma pigmentosum;
 sindromul Bloom;
 anemia Fanconi.
În afara celor trei clase majore de gene implicate în patogenia cancerelor, un rol important îl au şi genele care
codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor. Este vorba de gene care prezintă la nivel populaţional
multiple variante alelice, dintre care unele sunt asociate cu o eliminare mai lentă a substanţelor carcinogene din
organism sau cu o transformare mai eficientă a substanţelor procarcinogene în substanţe carcinogene

CURS 3

1. MODIFICĂRI MORFOLOGICE ŞI FUNCŢIONALE ALE CELULELOR TUMORALE

Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblaşti
tratate cu diverşi carcinogeni.
In vivo, celulele tumorale prezintă o serie de modificări morfologice şi metabolice, care se reflectă în produşii pe
care îi secretă sau în compoziţia şi structura membranei celulare, pe baza cărora pot fi identificate.

Caracteristicile fibroblaştilor normali comparativ cu fibroblaştii transformaţi:

Fibroblaşti normali Fibroblaşti transformaţi
1. creştere inhibată în contact cu alte celule ( când placa 1. pierderea inhibiţiei de contact;
de cultură este acoperită în întregime de fibroblaşti,
creşterea lor încetează);
2. creştere dependentă de fixarea pe un substrat; 2. creştere în suspensii sau medii semisolide
(independentă de ancorare);
3. creştere dependentă de aport suficient de factori de 3. necesităţi reduse de factori de creştere şi hormoni;
creştere şi hormoni;
4. viabili în caz de suprimare a aportului nutritiv; 4. mor dacă creşterea este inhibată prin privaţiuni
nutritive;
5. durată de viaţă limitată după 30-50 generaţii indiferent 5. durata de viaţă practic nelimitată atât timp cât se
de condiţiile asigurate; asigură condiţiile necesare;
6. nu produc fibrinoliza; 6. produc fibrinoliza prin secreţie de activator
plasminogen;
7. nu produc tumori; 7. produc tumori la animalele de experienţă;

1.1. MODIFICĂRI MORFOLOGICE

Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constantă, specifică şi
suficientă pentru diagnosticul de cancer. În general:
o aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat decât al celulelor ţesutului de origine;
o au un nucleu voluminos şi raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorită citoplasmei mai reduse;
o citoplasma este de obicei bazofilă, expresie a unui conţinut ridicat de RNA.

1.2. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE BIOCHIMICE

Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente, dar de asemenea nu sunt constante sau specifice şi
nici suficiente pentru diagnostic. Marea majoritate a anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu ritmul de

16
creştere şi nu sunt cauza directă a fenotipului malign, reprezentând o adaptare metabolică a celulei care trebuie să
facă faţă unei proliferări excesive.
Anomaliile de sinteză pot fi cantitative, cu producerea în exces sau din contră cu abolirea anumitor enzime.
Sinteza enzimatică este dereglată, Se constată anomalii în distribuţia izoenzimelor (forme moleculare diferite ale
unor proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică fiind codificate de mai multe gene) prin reactivarea unor gene fetale
cu represia concomitentă a genelor normale adulte.
Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe normale cum este sinteza de imunoglobuline în
mielomul multiplu, de serotonina sau de catecolamine în neuroblastoame. Celululele tumorale pot secreta substanţe
de tip embrionar, a căror sinteza este în mod normal suprimată în ţesuturile adulte din care derivă tumora respectivă.
Alfa-fetoproteina, o alfa-globulină prezentă în mod normal în ficatul fetal şi care dispare imediat după naştere este
prezentă în tumorile embrionare şi hepatoame dar şi în afecţiuni benigne hepatice care produc citoliză sau proliferare
celulară. Antigenul carcinoembrionar, o glicoproteină care caracterizează celulele ţesutului digestiv embrionar este
prezent într-o mare varietate de tumori digestive, mamare dar şi în afecţiuni inflamatorii sau tumori benigne ale
tubului digestiv.
Uneori, celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au capacitatea de a sintetiza molecule
polipeptidice cu acţiune hormonală care induc o serie de manifestări sistemice. Producţia hormonală ectopică, se
manifestă sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau detectabilă numai prin măsurători, aparţine cu
predilecţie tumorilor derivate din celulele crestei neurale, care îşi menţin aparatul enzimatic necesar sintezei acestor
polipeptide.

1.3. MODIFICĂRI ALE SUPRAFEŢEI CELULARE

Proliferarea şi diferenţierea normală sunt procese mediate la nivelul suprafeţei celulare, care în neoplazii prezintă
numeroase modificari morfologice şi funcţionale.
O serie de enzime de pe suprafaţă sunt modificate în tumori, cum sunt colagenazele şi alte proteaze, a căror
eliberare degradează matricea tisulară normală şi favorizează infiltraţia tumorală. Celulele tumorale pot secreta o
serin-protează care activează plasminogenul seric transformându-l în plasmină şi care în continuare hidrolizează
fibrina.
Transportul transmembranar şi permeabilitatea membranei celulare sunt modificate, facilitând pătrunderea
glucozei şi aminoacizilor necesari creşterii celulare.
Modificările procesului de creştere şi expresia morfologică a celulei sunt mediate tot prin suprafaţa celulară.
Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor nu mai este inhibată de contactul cu alte
celule; ele devin mobile şi migrează la distanţă, având capacitatea de a se fixa în ţesuturi diferite de cele de origine.
În acest proces devin mai fluide, îşi pierd forma specifică şi tind să se rotunjească, fenomene care corespund unei
alterări ale citoscheletului.
Suprafaţa celulei prezintă multiple structuri antigenice, caracteristice speciei şi tipului de celulă, care se
modifică în cursul proliferării şi diferenţierii, fiind specifice diferitelor etape de maturare. Expresia acestora este
modificată la nivelul celulelor tumorale şi pot apare noi determinanţi antigenici, specifici tumorii respective sau
similari celor identificaţi în celulele embrionare.

2. ŢESUTUL TUMORAL ŞI FENOTIPUL MALIGN

Transformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o prima etapă din lunga istorie naturală a cancerului.
Celula tumorală odată aparută determină prin diviziuni succesive formarea unei clone celulare şi în final constituirea
ţesutului tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign şi manifestările lui clinice:
proliferarea excesivă şi infinită, migrarea anormala şi instabilitatea genetică, respectiv creşterea tumorală, invazia şi
metastazarea precum şi heterogenitatea tumorală.

17
Caracteristicile fenotipului malign şi manifestările lui clinice:
Fenotip malign Caracteristici Manifestare clinică
1. Proliferare excesivă şi -creşterea continuă a numărului de -creşterea progresivă a volumului
infinită celule care devin “nemuritoare”; tumoral până la exitusul gazdei;
2. Migrare anormală -capacitatea de a depăşi barierele -invazie locală;
anatomice, cu fixare şi creştere în -metastaze la distanţă;
locuri diferite de ţesutul de origine;
3. Variabilitate genetică -cariotip anormal şi instabil; -progresie şi heterogenitate
tumorală; -rezistenţă la
chimioterapie;

2.1. Proliferarea tumorală

În organismul normal există 4 mari compartimente celulare în funcţie de capacitatea proliferativă:
 compartimentul celulelor în repaus: cu celule în afara ciclului celular (Go), ce pot fi recrutate în
compartimentul proliferativ;
 compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai puţin diferenţiate, capabile să
realizeze activităţi metabolice diverse, dar incapabile de expansiune clonală;
 compartimentul proliferativ: format din celule “suşă” cu capacitate de autoreplicare şi proliferare şi din
celule proliferative care nu au capacitate de autoreplicare; populaţia celulară prezintă expansiune controlată,
iar în acest compartiment multiplicarea depăşeşte distrugerea celulară (d.e. măduva hematogenă);
 compartimentul de distrugere celulară: reprezentat de celulele care mor sau sunt eliberate prin exfoliere.
În toate ţesuturile organismului numărul de celule este menţinut constant, adaptat perioadei de creştere şi
necesităţilor organismului. ţesuturile prezintă o reţea “microendocrină” prin secreţia de diverse polipeptide care
reglează proliferarea şi diferenţierea normală, corespunzătoare necesităţilor fiziologice. Capacitatea de răspuns a
celulelor este decisivă pentru păstrarea acestui echilibru şi absenţa receptorilor pentru factorii de crestere le face
inaccesibile actiunii lor.
De asemenea, contactul dintre celule impiedică proliferarea lor in condiţii normale, chiar dacă sunt supuse
unui aport crescut de factori de creştere. Odată procesul de diferenţiere declanşat, celulele progresează irevocabil
spre stadiile finale de maturare, fără a mai avea nevoie de influenţe exterioare. Totodată, celulele normale prezintă o
pierdere treptată a capacităţii lor proliferative, care va duce la sterilitate reproductivă totală. Această incapacitate de
creştere sau senescenţă celulară se instalează după un număr predeterminat de diviziuni, caracteristic diferitelor
organe.
Spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii celulare normale şi de durata de viaţă finită, creşterea
tumorală este întotdeauna excesivă, cu o producţie celulară care depaşeşte net pierderile celulare, iar celulele
demonstrează o capacitate infinită de proliferare.
Prin diviziunile succesive ale celulei transformate, apare o proliferare clonală care iniţial este izolată de
restul ţesutului in care a apărut. În aceasta prima fază, clona este lipsită de legături vasculare cu gazda şi nutriţia
celulelor se face numai prin difuziune, constituind etapa avasculară a neoplaziei. Focarele tumorale din faza
avasculară sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. Din cauza limitarilor impuse de condiţiile de nutriţie,
focarele tumorale nu pot depaşi 1-2 mm. în diametru, creşterea lor ulterioară făcând absolut obligatorie stabilirea
unei legături vasculare cu organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale (angiogeneza). Stabilirea
legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea in faza vasculară a neoplaziei.
Pe masură ce volumul tumoral creşte, numărul celulelor care proliferează scade şi durata ciclului celular se
prelungeşte. Diminuarea activităţii proliferative este rezultatul reducerii aportului nutritiv, care progresiv devine
insuficient ca urmare a dezechilibrului care se creează intre masa tumorala si reţeaua ei vasculară. Pe măsură ce
distanţa faţa de capilare creşte, numărul celulelor in diviziune scade, pentru ca la o distanţă de ~ 100 μm practic să nu
mai existe celule capabile de diviziune, în timp ce zonele de necroză devin din ce în ce mai frecvente.
În studiile de cinetică celulară, se consideră ca sistemele celulare sunt integrate în două compartimente:
 compartimentul proliferativ : in ciclul celular;
 compartimentul neproliferativ : in stadiul Go.
Creşterea tumorală se masoară prin timpul de dublare (TD), respectiv numărul de zile în care
tumora îşi dublează volumul:
18
  există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere tumorală chiar în cadrul tumorilor de acelaşi tip
histologic şi cu aceeaşi origine;
 există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie (limfoame, tumori germinale) să crească mai
repede decât tumorile neresponsive (cancer pulmonar);
 metastazele au un TD mai scurt decât al tumorii primare;
Creşterea în dimensiuni a unei tumori este determinată de proporţia celulelor proliferative, respectiv coeficientul
de creştere (GF – growth fraction), durata ciclului celular (Tc – time cycle) şi pierderea celulară (q – cell loss):

TD=(GF x TC) – q

2.2. Perioada de evoluţie ocultă (preclinică)

Istoria naturală a cancerului se desfaşoară de la apariţia primei celule maligne până când numărul lor atinge ~
1012, număr care reprezinta limita letală a creşterii, când volumul tumoral devine incompatibil cu supravieţuirea
organismului gazda. Pragul de detectabilitate clinică a unei tumori în condiţiile actuale ale posibilităţilor de
diagnostic este de ~ 109 celule, ceea ce corespunde unei mase de ţesut de 1g, 1cm3 sau 1 cm diametru. Tumora,
plecând de la o celulă, ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de dublări, adică 2/3 din totalul de 45-47 câte sunt
necesare pentru a atinge limita letală. Ca urmare, perioada ocultă din evoluţia cancerului apare mult mai lungă în
raport cu perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinică). Perioada preclinică lungă
permite celulelor tumorale sa metastazeze înaintea detecţiei clinice.

2.3. Relaţia diagnostic clinic – metastază

Tumorile care diseminează tardiv beneficiază de un diagnostic precoce care permite instituirea unor tratamente
locale/loco-regionale cu eficacitate mare, justificând organizarea si finanţarea acţiunilor de depistare. Daca
diseminarea are loc precoce in cursul evoluţiei bolii, chiar dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în momentul
diagnosticului tumorii primare, tratamentele locale nu sunt suficiente.
În cancerul mamar, datele arată că momentul iniţierii metastazării are loc cu circa 10 dublări înaintea
diagnosticului, când tumora are 106 celule si un volum de 1 mm3.
În general, tumorile cu creştere rapidă au predilecţie mai mare pentru metastazare. Frecvenţa metastazelor se
corelează cu:
o mărimea tumorii primare;
o gradul de malignitate histologică;
o numărul de ganglioni regionali invadaţi.
Marea variabilitate a potenţialului de metastazare este o manifestare a heterogenitaţii tumorale.

3. INVAZIA LOCALǍ SI METASTAZAREA

3.1. Invazia locală

Invazia este definită ca extinderea celulelor tumorale în afara limitelor anatomice naturale ale ţesutului de
origine si constituie prima etapă a metastazării. Invazia locală este rezultatul interacţiunilor dintre celulele tumorale
si matricea extracelulară.
Matricea extracelulară este formată din stroma interstiţială şi membrana bazală. Membrana bazală prezinta o
componentă colagenica şi o componentă necolagenica. Celulele maligne trebuie să prezinte echipament enzimatic
impotriva ambelor componente ale MB. Invazia tumorală în matricea extracelulară prezintă 3 etape:
a).ataşarea celulei maligne la structurile MB ;
b).distrugerea proteolitica a MB prin secreţia de enzime hidrolitice (metaloproteaze sau colagenaze, proteaze serice
ca d.e. activatorii plasminogenului);
c).migrarea celulelor maligne în stromă.

3.2. Metastazarea
In momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienţi prezintă metastaze detectabile clinic, iar 30-40%
metastaze oculte. Formarea coloniilor metastatice este un proces continuu, care începe in momentele iniţiale ale
creşterii tumorale şi care se accelerează odată cu dezvoltarea tumorii. Metastazele prezintă potenţial de metastazare,

19
iar prezenţa unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este frecvent insoţită de micrometastaze generate
de tumora primară sau de metastazele ei.
Pentru a forma o colonie metastatică, o celulă sau un grup de celule maligne trebuie să părăsească tumora
primară, să invadeze ţesuturile şi să fie capabilă sa supravieţuiască. Doar un procent mic (<0,01%) din celulele
circulante iniţiază colonii metastatice, de aceea metastazarea este un proces înalt selectiv, care favorizează
supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din tumora primară.
În general, metastazele reproduc caracterele morfologice şi funcţionale ale tumorii primare, dar fără să fie
obligatorie o identitate perfectă între ele.
Etapele metastazării:
o proliferare tumorală necontrolată;
o invazia matricei extracelulare si angiogeneza;
o invazia vaselor limfatice si sangvine;
o transportul celulelor tumorale în curentul circulator;
o oprirea celulelor în lumenul capilar;
o extravazare în parenchim;
o creştere si dezvoltare sub forma de tumori secundare;

Celulele tumorale metastazează în principal prin invazia vaselor sangvine şi limfatice, dar pot disemina şi prin
extensie directă în cavităţi, pe calea seroaselor (pleura, pericard, peritoneu) sau pe calea LCR.
După depaşirea MB, celulele tumorale migrează la distanţă de leziunea primară, principalele căi de metastazare
fiind sistemele limfatic si sangvin. Distincţia între calea limfatică si cea sangvină este arbitrară datorită numeroaselor
anastomoze; s-a demonstrat că celulele tumorale ce invadează limfaticele intră şi în circulaţia sangvină şi invers.

 Metastazarea limfatică:
Metastazarea în ggl. limfatici urmează dispoziţia anatomică a staţiilor ganglionare, în sensul drenării limfei.
Consideraţi iniţial ca o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminarii tumorale, s-a evidenţiat posibilitatea
colonizarii maligne a ggl. cu apariţia metastazelor ggl. şi cu trecerea ulterioară a celulelor tumorale din ggl. în
circulaţia sangvină. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. trei tipuri de influenţe: colonizare tumorală,
stimulare reactivă sau nici un efect.
Intensitatea interesării ggl. regionali, apreciată prin numarul de ggl. invadaţi sau prin mărimea suprafeţei
ganglionare inlocuită de ţesutul tumoral (parţial, total, invazie extracapsulară – clinic corespunde fixării ggl.), este
corelată cu volumul tumoral total şi exprimă gradul de infestare cu celule neoplazice, având valoare prognostică
ridicată pentru apariţia recidivelor locale sau metastazelor la distanţă, pentru toate localizarile tumorale.

 Metastazarea hematogenă:
Apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice, cu detaşarea si embolizarea unor celule tumorale în vasele
sangvine. 80% din celulele tumorale sunt distruse în circulaţia sangvină şi limfatică. Restul celulelor tumorale circulă
agregate între ele sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite. Depozitele de fibrină şi agregarea plachetară în jurul
embolilor neoplazici facilitează oprirea acestora în patul capilar şi îi protejează de apărarea imună. Celulele tumorale
care sunt sechestrate în mica circulaţie pot supravieţui 2-3 saptamâni. După sechestrare celulele tumorale aderă la
endoteliul vascular, distrug MB vasculară şi migrează în parenchimul organului gazdă. Marea majoritate a celulelor
tumorale sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit: pulmonar pentru circulaţia generală sau ficat pentru circulaţia
portă.
Formarea coloniilor metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală la nivelul sediilor secundare. În cursul
procesului metastatic, interacţiunea dintre celulele metastatice şi organismul gazdă este continuă, cu stimularea sau
inhibarea proliferării celulelor tumorale. Celulele tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea
vasculară prin fenomenul de angiogeneză, iar apoi reintră în circulaţie determinând metastaze.
Recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul curativ este frecventă. Mecanismul prin care celulele
tumorale ramân dormante şi se exprimă târziu nu este clar, dar se presupune că persistă în faza G0 a ciclului celular
sau că celulele tumorale continuă să se multiplice, dar tumora este restricţionată în dimensiuni datorită unui echilibru
între diviziune/apoptoză.

20
4. INSTABILITATEA GENETICǍ. PROGRESIA SI HETEROGENITATEA TUMORALǍ
Celulele normale sunt omogene în sensul că exprimă numai un anumit set de gene, condiţie necesară pentru
diferenţierea lor structurală si funcţională caracteristică ţesutului din care fac parte. În cazul celulelor tumorale unele
gene sunt exprimate inadecvat sau sunt activate gene în mod obişnuit nefuncţionale. Principala caracteristică a
acestor modificari genomice este natura lor progresivă, multe neoplazii care iniţial sunt diploide devin aneuploide la
sfarşitul evoluţiei lor (ca d.e. în leucemiile cronice).
Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a modificărilor cromozomiale este un fenomen care se
observă în toate tumorile umane în cursul istoriei lor naturale. Celulele tumorale prezintă modificări structurale şi
funcţionale care evoluează în timp, aceasta heterogenitate fiind evidentă pentru toate caracteristicile tumorale
Progresia tumorala este rezultatul instabilitaţii genetice a celulelor tumorale şi a interacţiunilor tumoră-gazdă.
Celulele tumorale instabile genetic dau naştere în mod continuu la subpopulaţii mutante, dintre care o mare parte vor
fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale. Celulele care supravieţuiesc acestor acţiuni
selective îşi vor manifesta capacitatea lor crescută de supravieţuire printr-un comportament care poate fi din ce în ce
mai agresiv. Aplicarea chimio- sau radioterapiei, stimulările imunologice, exerezele chirurgicale, sunt alte
mecanisme posibile de limitare a posibilitaţilor de supravieţuire a celulelor tumorale, crescând rata mutaţiilor şi
favorizând apariţia de noi subclone celulare.

CURS 4

1. HISTOGENEZA ŞI CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE

În funcţie de ţesutul de origine (histogeneza), tumorile maligne se clasifică în:

 ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame;
 neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi ale sistemului APUD;
 mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic şi sarcoamele osoase şi de părţi moi.

1.1. TUMORI EPITELIALE

-numite şi carcinoame sau epitelioame
-constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor
Clasificarea tumorilor epiteliale:

Epiteliul de origine Denumire Localizare

1. cutanat -carcinom bazocelular -piele
2. pavimentos -carcinom pavimentos cu -piele, căi aero-digestive superioare,
diferenţiere spinocelulară epiteliu bronşic, canal anal, rinofaringe
3. tranziţional -carcinom tranziţional -căi urinare
4. glandular sau cilindro-cubic -adenocarcinom -tub digestiv, glande salivare, uter, ovar,
glandă mamară

1.2. TUMORI CONJUNCTIVE

 sarcoamele sau tumorile conjunctive derivă din ţesuturile mezenchimale sau de susţinere şi constituie ~ 3-5% din
totalitatea neoplaziilor
 se împart în două mari grupe:
o tumori osoase – osteosarcom (os), condrosarcom (cartilaj);
o tumori de părţi moi cu 4 subgrupe:
 mezenchimale – fibrosarcom, liposarcom;
 musculare – leiomiosarcom (m. neted), rabdomiosarcom (m. striat);
 vasculare – angiosarcom (vase sangvine), limfangiosarcom (vase limfatice);
 sinoviale – sarcom sinovial.

21
 1.3. TUMORI ALE ŢESUTURILOR HEMATOPOETICE

Clasificare:
 limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin;
 hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenström, boala lanţurilor grele;
 leucemii limfocitare şi nelimfocitare, acute şi cronice.
 tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.

1.4. TUMORI ALE ŢESUTULUI NERVOS

Tumorile neuroectodermice se împart în:
 ale SNC (în special tumori ale nevrogliei – glioame);
 ale invelişurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexului coroid);
 ale meningelor: meningioame;
 ale celulelor tecilor nervoase – neurinoame;
 tumori derivate din creasta neurală:
o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) – feocromocitom, carcinom bronşic cu celule mici,
carcinoid;
o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom);

1.5. TUMORI MIXTE

 sunt tumori ale aceluiaşi organ care provin din două sau mai multe ţesuturi diferite, ca d.e.:
 tumoră Phyllodes mamară cu componentă epitelială şi conjunctivă (sarcomatoasă);
 teratocarcinoamele cu origine în celulele germinale pluripotente (pentru cancerele cu origine în celulele
pluripotente se utilizează termenul de disembrioplazii).

2. LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI

Leziunile precursoare definesc modificările histologice asociate cu un risc crescut de cancer. Modificările histologice
decelabile înaintea apariţiei unui cancer invaziv se clasifică în două grupe:
 leziuni puţin avansate, care au multe caracteristici comune cu procesele benigne şi care nu implică proliferarea
unor clone cu fenotip malign; sunt reprezentate de procese inflamatorii atrofice, hiperplazice şi metaplazice,
elementul comun şi caracteristic fiind participarea celulelor mature;
 leziuni avansate, constituite din clone celulare cu morfologie şi fenotip anormale, exprimate prin neregularităţi
ale nucleului şi pierderea polarităţii, incluse în grupa mare a displaziilor; displaziile prezintă 2 grade: scăzut sau
ridicat; displaziile severe sau cu grad ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ.
Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin, endometrului, glandei mamare, tubului digestiv, căilor
aero-digestive superioare, pielii.

3. MARKERII TUMORALI
Markerii tumorali sunt substanţe care pot fi masurate cantitativ prin metode biochimice sau imunohistochimice
în lichide biologice, respectiv ţesuturi şi a căror apariţie şi acumulare este asociată cu prezenţa şi dezvoltarea
tumorilor maligne. MT se clasifică în doua categorii:
 produşi direcţi ai celulelor tumorale;
 MT reactivi, sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei neoplaziei.

3.1. MT produşi de tumoră

3.1.1. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constituenţi ai membranei celulare:

a). Antigene oncofetale:

 sunt exprimate în cursul dezvoltării fetale, în general nu sunt exprimate în ţesuturile adulte şi sunt reexprimate
în diverse neoplazii, dar şi în afectiuni benigne, inflamatorii
-Ex.: CEA, AFP
 antigenul carcinoembrionar (CEA):

22
 -este o glicoproteina sintetizată şi secretată normal în viaţa fetală, în primele două trimestre de sarcină, de
catre sacul vitelin, intestinul, pancreasul şi ficatul fetal
-o expresie redusa a CEA apare normal în mucoasa colonică adultă şi în lactaţie, la nivelul glandei mamare
-nu este un MT specific tisular sau tumoral, valori crescute apărând în cancere colo-rectale, gastrice,
hepatocelulare, pancreatice,ovar, sân, pulmon
-concentraţii crescute apar şi în afecţiuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului, gastrită cronica, ulcer
gastric, hepatită cronică, ciroză, pancreatită cronică, boli cronice pulmonare, fumători

 alfa-fetoproteina (AFP):
-este o glicoproteină fetală, similară albuminei, sintetizată de ficat, tractul gastrointestinal şi sacul vitelin
-valori crescute apar în tumorile celulelor germinale ovariene şi testiculare,carcinoame hepatocelulare şi mai rar în
neoplasme pancreatice, gastrice şi colonice
-valori crescute apar şi în hepatita virală, ciroza biliară primitivă şi în sarcinile multiple

b). Mucinele:
 sunt glicoproteine cu greutate moleculară mare, exprimate de epiteliile normale şi de carcinoamele
plămânului, sânului, ovarului, tractului gastro-intestinal
 sunt moleculele ţintă pentru anticorpii folosiţi în imunoterapia cancerului. Ex. : CA 15-3, 19-9, 125.

 CA (cancer antigen) 15-3:

-este un MT de elecţie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare
-este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente
-aproximativ 9% din pacientele cu afecţiuni mamare benigne prezintă valori crescute
-valori crescute ale CA 15-3 apar şi în cancerele ovariene, pulmonare, hepatice, dar şi în hepatita cronică, ciroză,
sarcoidoză, tuberculoză, LES.

 CA 125:
-este o glicoproteina exprimată pe suprafaţa epiteliului celomic şi este un marker al seroaselor inflamate de orice
etiologie
-concentraţii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar şi la 26% din pacientele cu
tumori ovariene benigne
-valorile crescute ale CA-125 mai apar în: carcinoame metastatice de sân, carcinomatoza peritoneală, cancere
endometriale, primul trimestru de sarcină, menstruaţie, endometrioză, fibrom uterin, salpingită acută, boli hepatice
(ciroză) şi inflamaţii ale peritoneului, pericardului, pleurei

 CA 19-9:
-concentraţia serică creşte la pacienţii cu carcinoame pancreatice (72-100%), dar şi în cancere hepatice, gastrice şi în
unele cancere colo-rectale
-pancreatitele şi icterul se pot asocia cu creşterea valorilor CA 19-9

c). Antigene specifice tisulare/de diferenţiere:

-sunt prezente pe suprafaţa celulelor normale şi sunt caracteristice unui anumit tip histologic tisular, într-un anumit
stadiu de diferenţiere
-tumorile exprimă frecvent antigenele de diferenţiere ale ţesutului de origine
-sunt folosite ca markeri de diagnostic ai ţesutului de origine al tumorii
-Ex:
o citokeratina-carcinoame;
o vimentina-sarcoame;
o PSA-neoplasme de prostată;
o CD10 (CALLA), sIg. – leucemii/limfoame cu celule B;
o CD4/CD8, TCR, R-ILK2 – leucemii/limfoame cu celule T.

23
3.1.2. Produşi de sinteză celulară:

a). Enzime:
-FAL – este crescută în metastazele osoase sau hepatice, indiferent de originea tumorii primare şi în osteosarcom
-LDH – indicator al volumului tumoral în limfoame şi metastazele hepatice
-GGT – este crescută în metastazele hepatice, iar aportul diagnostic creşte în combinaţie cu LDH si FAL
-enolaza neuron-specifica (NSE) – enzimă utilizată în diagnosticul şi monitorizarea cancerului bronho-pulmonar cu
celule mici

b). Hormoni:
-secreţiile hormonale pot reprezenta o secreţie normală dar în exces sau o producţie ectopică în organe non-endocrine
o β-HCG – este produsă în mod normal de placentă şi creşte în tumorile trofoblastice şi germinale testiculare;
o calcitonina si tiroglobulina – markeri ai cancerului medular tiroidian, respectiv al formelor tumorale bine
diferenţiate;
o hormoni ectopici: ACTH, ADH, PTH, ai căror valori cresc în sindroame paraneoplazice, asociate de obicei
cancerelor bronho-pulmonare;
o glucagonul, insulina, somatostatina – prezintă valori crescute în tumorile endocrine digestive.

c). Proteine codificate de oncogene:

-amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresivităţi crescute în cancerul mamar

d). Imunoglobuline:
 producţia crescută de Ig. apare mai ales în proliferările maligne ale limfocitelor B: mielom multiplu,
limfoame şi leucemie limfatică cronică

Curs 5

SINDROAME PARANEOPLAZICE

Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne şi simptome clinice asociate
neoplaziilor fără legatură directă cu manifestarile locale ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.
Evoluţia SP este paralelă cu cea a neoplaziei, iar tratamentul neoplaziei determină dispariţia sindromului
paraneoplazic. Ca urmare, SP pot fi utilizate ca markeri tumorali în monitorizarea răspunsului la tratament şi în
detectarea recidivelor. Pot reprezenta primul semn al bolii, iar identificarea lor este critică pentru diagnosticul
precoce al cancerului. În anumite cazuri boala nu este tratabilă, dar simptomele şi complicaţiile sindroamelor
paraneoplazice trebuie tratate.

Etiologia şi patogeneza sindromelor paraneoplazice:

Sindroamele paraneoplazice apar prin următoarele mecanisme:

1. Secreţie de proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de creştere, citokine,
prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP), imunoglobuline şi enzime (FAL) produse şi eliberate de tumoră.
2. Fenomene autoimune prin producţie de anticorpi cu reactivitate incrucişată sau producţie de complexe imune şi
supresie imună.
3. Producţie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producţie de hormoni biologic inactivi.
4. Realizarea unor “contacte interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permiţând reacţii antigenice
neadecvate.
5. Mecanisme necunoscute.

1. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice

-corespund unui ansamblu de manifestări clinice şi biologice legate de prezenţa unei secreţii hormonale ectopice de
către un ţesut neoplazic derivat dintr-un ţesut fără prezenţa normală a unei asemenea secreţii
24
-conform definiţiei SP, trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreţiei hormonale ale anumitor cancere ale
glandelor endocrine (hipoglicemie în insulinoame)

Sindrom Secreţie hormonală Neoplazii

Sindrom Scwartz-Bartner ADH SCLC
Sindrom Cushing ACTH SCLC
Hipoglicemie Peptide insulin-like Tumori mezenchimatoase
Ginecomastie HCG Cancere bronho-pulmonare
Galactoree Prolactina Cancere bronho-pulmonare
Carcinom renal

1.1. Sindromul de secreţie ectopică de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau sindromul Cushing
paraneoplazic

-sindromul apare cu frecvenţă egala la barbaţi şi femei, la vârste de 40-60 ani, mai tardiv ca în sindromul Cushing
clasic
-substanţa secretată este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina (POMC), iar sd. Cushing clinic
manifest apare numai în acele tumori care sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH activ biologic
-trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele
bronho-pulmonare (50%), în special cu celule mici, cancerele timice (15%) şi pancreatice (10-15%)
-evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu neoplazia
-în forma sa tipică, diagnosticul de sd. Cushing paraneoplazic poate fi evocat în prezenţa unui sindrom Cushing cu
evoluţie rapidă – HTA, anomalii SNC cu psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţia anormală a ţesutului adipos,
sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate, echimoze, atrofie musculară proximală şi o alcaloză metabolică
hipokaliemică
-simptomele frecvente în sd. Cushing clasic şi anume: obezitatea facio-tronculară, osteoporoza, vergeturile, sunt
frecvent absente în sd. Cushing paraneoplazic
-în unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloză metabolică, hipokaliemie, kaliureză
crescută, diabet precoce şi intens
-nivelul constant mărit de ACTH produce o hiperplazie suprarenală cu hipersecreţie de glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi evidenţiată prin dozarea cortizolului plasmatic, 17-OH steroizi urinari, cortizolului urinar, 17-
cetosteroizilor urinari
-diagnosticul diferenţial se face cu adenomul hipofizar şi afecţiunile suprarenalei
-tratamentul constă în tratamentul neoplaziei şi a anomaliilor metabolice, care adesea sunt cauzele dominante ale
morbidităţii; chimioterapia nu poate controla singură secreţia ectopică de ACTH şi se asociază cu medicamente ce
controlează excesul de glucocorticoizi:
1. Metyrapon (250-600 mg./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală;
2. Ketoconazol (400-800mg./zi) – are acţiune rapidă şi toxicitate redusă;
3. Aminoglutetimid (1.000-1.500mg./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală;
4. Octeotrid (100-300mg. s.c. la 8h) – cu acţiune pe receptorii somatostatinici tisulari;
5. Bromocriptina (20-30mg./zi) – cu acţiune pe receptorii dopaminergici.

1.2. Sindromul de secreţie inadecvata de ADH (SIADH; Sd. Schwartz-Bartner)

-ADH sau arginin-vasopresina este secretată de hipotalamus şi are rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice ( 286-
294 mOsm/l)
-în 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare în cancerul pulmonar cu celule mici şi se datorează secreţiei tumorale
de ADH
-SIADH se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături) şi
manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mentală)
-crizele comiţiale pot completa tabloul clinic când sodiul plasmatic scade<120mEq/l
-simptomele severe pot culmina cu coma, datorită edemului cerebral
-criteriile de diagnostic ale SIADH sunt:
25
1. hiponatremie de diluţie (Na+ seric<135mEq/l);
2. sodiu urinar crescut (>20mEq/l);
3. osmolaritate urinară crescută (>100mOsm/l);
4. osmolaritate serică scazută(<275-280mOsm/l);
-diagnosticul diferenţial include:
1. hiponatremia asociată cu depleţia volemică şi valori ale Na+ urinar<20mEq/l (vărsături, sechestrare de lichide,
diaree, traspiraţii excesive); Na+ urinar>20mEq/l cu depleţie volemica poate fi consecinţa folosirii diureticelor,
pierderii renale de sare, administrării de corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice şi acidozei tubulare
renale.
2. hiponatremie asociată expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficienţa renală acută sau cronică.
-tratamentul constă în tratamentul tumorii primare, iar tratamentul simptomatic se bazează pe restricţia hidrică (500
ml. /zi)
-în caz de eşec se recurge la diuretice de ansă (Furosemid)

1.3. Hipercalcemia paraneoplazică

-hipercalcemia este considerată paraneoplazică daca survine într-un cancer în absenţa metastazelor osoase, cu semne
biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapar în cazul recidivei
-hipercalcemia paraneoplazică se datorează secreţiei de hormon PTH-like, citokine şi prostaglandine care activează
osteoclastele
-hipercalcemia paraneoplazică apare în cancerele epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere ovariene, renale
-tabloul clinic cuprinde manifestări:
o gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, constipaţie);
o neurologice (astenie, oboseală, depresie, letargie, comă);
o renale (poliurie, insuficienţa renală);
o cardiovasculare (hipovolemie, tulburări de ritm, stop cardiac);
o electrolitice (hipokaliemie, hipomagnezemie).
-tratamentul constă în rehidratare şi forţarea diurezei cu furosemid pentru creşterea excreţiei calciului
-tratamentul medicamentos constă în administrarea de calcitonina sau bifosfonaţi (clodronat, pamidronat)

2. Sindroame paraneoplazice neurologice

-apar prin stimularea de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate incrucişată
-paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regresează decât rar după tratamentul neoplaziei, datorită
caracterelor definitive ale leziunilor neurologice
-este dificilă excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile metastatice, complicaţiile iatrogene
(chimio-radioterapie), complicaţiile infecţioase (leucoencefalopatia multifocală progresivă), complicaţiile metabolice
şi carenţiale, diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroză.
-SP neurologice pot fi sistematizate în raport cu segmentul interesat: cerebrale, spinale, ale nervilor periferici sau
juncţiunilor neuro-musculare

Sindrom Neoplazii asociate/Comentarii

1. Cerebral:
-degenerescenţa cerebrală subacută -evoluţie rapidă spre demenţă; CBP
2. Spinal:
-scleroza laterală amiotrofică -CBP
-mielopatie subacută, neuropatie motorie subacută -CBP, limfoame
3. Nervi periferici:
-neuropatie senzitivă, neuropatie senzitivo-motorie periferică -CBP
4. Musculatura şi jonctiune neuromusculară:
-polimiozite si dermatomiozite -CBP, stomac, ovar
-sindrom miastenic Eaton-Lambert -scaderea forţei musculare care intereseaza în special centura
pelvina şi coapsele, uscăciunea gurii, tulburări de deglutiţie,
parestezii periferice; CBP, stomac, ovar
-miastenia gravis -timoame, limfoame, sân

3. Sindroame paraneoplazice dermatologice

-se datorează stimulării de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate încrucişată şi a producţiei de citokine
26
 Boala Neoplazii asociate Comentarii
Acanthosis nigricans -gastric -hiperpigmentare cutanată (gri murdar) sub forma unor pete
confluente în placarde rugoase, ce apar progresiv şi simetric
pe axile, pliuri de flexie, gât, ombilic, şanţ submamar

Keratoza seboreică eruptivă (semnul
Leser-Trelat)
Sindromul Sweet
Eritemul necrotic migrator
Sindromul Basex (acrokeratoza
paraneoplazică)
-limfoame, cancere
gastro-intestinale
-hemopatii maligne
-pancreas
-pulmon (carcinom
epidermoid)
-debut rapid al unui număr mare de veruci seboreice
-papule roşii, dureroase localizate pe faţă, membre, gât şi
asociate cu febră şi neutrofilie
-zone de eritem veziculos şi eroziv pe membre, asociat
frecvent cu stomatită
-leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore,
nepruriginoase, ce apar pe extremităţile membrelor bilateral,
rădăcina nasului, pavilionul urechilor, coate, unghii, genunchi

4. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare

4.1. Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie-Bamberger)

-se asociază în 80% din cazuri cu un CBP, cel mai frecvent epidermoid
-în forma sa clinic completă HOA asociază:
o sindromul articular;
o tulburări vasomotorii;
o periostoză radiologică.
-manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute şi cronice care
mimează o artrită reumatoidă
-hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant după o perioadă de evoluţie; mâinile şi picioarele sunt
hipertrofiate, pseudoacromegaloide
-periostoza se evidenţiază radiologic şi prezenţa sa este indispensabilă pentru diagnostic: aspect radiografic de
manşon fin osos la nivelul corticalei, de care rămâne separată printr-un lizereu clar
-după eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, dar hipocratismul digital persistă mult timp

5. Sindroame paraneoplazice hematologice

-se datorează producţiei tumorale de anticorpi (d.e. anticorpi anti-trombocitari, cu apariţia trombocitopeniei),
producţiei de hormoni (d.e. eritropoetina), producţiei de citokine
-SP hematologice apar cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar (2%)
în tumori solide

Sindrom Neoplazii asociate/Comentarii

1. Anomalii ale liniei eritrocitare: - limfoproliferări B; hemoliză, în principal cu sediu splenic, determină o anemie periferică
-Anemie hemolitică autoimună cronică cu reticulocitoză şi splenomegalie; spre deosebire de AHAI idiopatice, cele
-Eritrocitoză paraneoplazice nu răspund decât rar la corticosteroizi, iar tratamentul este reprezentat de cel al
neoplaziei
-cancer renal; tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipică: creşterea masei
eritrocitare fără splenomegalie, fără trombocitoză sau reacţie leucocitară (diagnostic
diferenţial cu policitemia vera)
2. Anomalii ale liniei leucocitare: -se asociază tipic cu boala Hodgkin şi mycosis fungoides şi mai rar cu alte limfoame şi tumori
-Eozinofilia solide (adenocarcinoame); rar, numărul de eozinofile creşte foarte mult şi apare sindromul
Loeffler, caracterizat prin infiltrate pulmonare nodulare, tuse şi febra.
3. Anomalii ale -leucemii, limfoame, carcinoame
trombocitelor/hemostazei: -leucemie acută (în special promielocitară-LAM 3), cancerul de prostată, pancreas, bronho-
-Trombocitoză pulmonar; cel mai frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului, fibrinei şi al produşilor de
-CID degradare al acestora şi trombocitoză, ceea ce reprezintă un CID cronic compensat cu
fibrinoliză; în leucemia acută promielocitară şi adenocarcinoame poate apare CID acut cu
consum de trombocite, factori de coagulare şi sângerări; diagnosticul este sugerat de:
trombocitopenie, hipofibrinogenemie, modificarea testelor de cogulare (timp de protrombină)
şi produşi de degradare ai fibrinei pozitivi; tratamentul constă în administrarea de plasmă
proaspată (factori de coagulare), trombocite şi heparină în CID acut; utilizarea doar a
heparinei se face în cazul complicaţiilor trombembolice care pot apare în CID cronic

27
6. Manifestări generale paraneoplazice

6.1. Sindromul anorexie-caşexie

-caşexia este un sindrom complex care constă în anorexie, pierdere ponderală, emaciere, astenie şi multiple disfuncţii
ale diferitelor organe
-cauzele caşexiei sunt multiple şi includ anomalii metabolice induse de tumoră (secreţia de citokine-TNF- caşectina,
IFN-gamma, ILK1, majoritatea fiind produse de organism ca răspuns la prezenţa tumorii), la care se asociază diverşi
factori locali (hemoragii, tulburări de tranzit intestinal, malabsorbţie) cu realizarea unei balanţe proteice şi energetice
negative, având ca rezultat caşexia
-anorexia este un fenomen care apare precoce în evolutia bolii, înainte de scăderea în greutate şi se datorează
producerii de către tumoră a unor substanţe, cum sunt serotonina şi triptofanul, care acţionează selectiv asupra SNC,
în special asupra hipotalamusului
-alterarea gustului şi intoleranţa la proteine sunt produse de creşterea ureei sangvine, iar senzaţia de saţietate este
atribuită gluconeogenezei
-instalarea caşexiei tumorale este un proces care se desfasoară în următoarele etape:
 tumora acţionează ca o capcană de azot, celulele tumorale utilizând aminoacizii mai eficient decât gazda
pentru gluconeogeneză şi sinteză proteică;
 gazda reciclează lactatul pe care tumora îl produce în cursul glicolizei anaerobe; organismul pierde astfel 8
moli de ATP pentru un mol de glucoză, pierderea de energie fiind foarte mare şi putând atinge 30-40% din
aportul caloric zilnic;
 organismul răspunde la solicitările tumorii prin intensificarea degradării proteinelor care sunt utilizate pentru
gluconeogeneză în ficat; principalele surse endogene de energie în cursul scăderii în greutate sunt
trigliceridele din ţesutul adipos şi respectiv proteinele musculaturii scheletice;
 tumora poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de nutriţie, împiedicând prin localizarea ei
anatomică desfaşurarea normală a proceselor de digestie şi absorbţie, cum este cazul localizarilor
faringiene, esofagiene, gastrice, intestinale;
-scaderea ponderala este un factor independent de prognostic
-orice scădere în greutate mai mare de 5% afectează negativ prognosticul, supravieţuirea pacienţilor fiind
semnificativ mai redusă, independent de stadiul clinic

6.2. Febra
-30% din pacienţii diagnosticaţi cu cancer prezintă febră într-un anumit moment al evoluţiei bolii
-cauzele febrei la pacienţii oncologici sunt: infecţiile, tumora, medicamente, administrare de sânge, boli autoimune
-febra paraneoplazică este definită de creşterea temperaturii, fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive;
este rebelă la tratamentele antitermice si antiinfecţioase şi dispare rapid după prima cură a neoplaziei, reaparând în
cazul recidivelor
-fiziopatologia presupune existenţa unor substanţe pirogene eliberate de celulele tumorale, leucocite şi alte celule (în
special celulele Kupffer în hepatoame sau metastaze hepatice)
-febra apare cel mai frecvent în: boala Hodgkin, leucemii acute, sarcoame osoase, tumori renale

6.3. Amiloidoza
-este determinată de acumularea în ţesuturi a amiloidului
-cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC, sifilis, infecţii cronice, colagenoze
-ca SP apare asociată cu macroglobulinemia Waldenstrom, boala Hodgkin, LMNH, carcinoame renale, vezică şi col
uterin
-tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie,
alopecie, neuropatie periferică şi tulburări neuro-vegetative
-diagnosticul se bazează pe punerea în evidenţa a depozitelor de amiloid (coloraţie în roşu de Congo) în biopsiile de
mucoasă rectală şi gingivală
-tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic, încetinind probabil evoluţia leziunilor

28
 DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE, BILANŢUL PRETERAPEUTIC ŞI STADIALIZAREA
CANCERULUI

DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE
 principalul deziderat este detectarea neoplaziei în stadiile precoce, în care vindecarea este posibilă
 în momentul diagnosticului 1/3 din pacienţi prezintă tumori localizate, 1/3 prezintă afectare ganglionară
regională, iar o 1/3 prezintă metastaze

Principii de diagnostic în cancer

1. Certitudinea diagnosticului de cancer:

 diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice şi datele clinice, este susţinut de mijloacele de
investigaţie imagistice şi biologice, dar este stabilit cu certitudine numai de examenul histopatologic
 nu se va începe un tratament specific neoplaziei fără un diagnostic de certitudine
 excepţii de la această regulă o constituie localizările dificil de abordat bioptic sau stadiile avansate ce impun
începerea unui tratament
 în aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncţie aspirativă cu ac subţire
2. Precocitatea diagnosticului de cancer:
 diagnosticul precoce semnifică stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia
 majoritatea neoplaziilor prezintă în cursul evoluţiei o fază localizată, suficient de lungă pentru a permite un
diagnostic şi un tratament precoce, cu obţinerea de rezultate mai bune
 astfel, şansele de vindecare într-un cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%, în timp ce în stadiul
IVA (extensie la vezică şi rect), supravieţuirea este de 10-15% la 5 ani
 precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiţionează rezultatele terapeutice şi şansele de
vindecare
3. Diagnosticul oncologic complet:
 include diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) şi agresivităţii tumorii
 sunt necesare precizarea tipului histopatologic şi a altor factori histopatologici cu valoare prgnostică precum:
starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime
(d.e. melanom malign, tub digestiv, vezică urinară), gradul de diferenţiere tumorală (G) sau alţi markeri
tumorali cu valoare prognostică şi în supravegherea recidivelor tumorale

Etapele diagnosticului în oncologie

1. Diagnosticul clinic precizează întotdeauna care sunt semnele directe şi indirecte de cancer.
A. Semne/simptome directe de malignitate
Sunt cunoscute două semne directe de cancer.
1. Prezenţa unei formaţiuni tumorale – aceasta poate fi:
 Tumora primară – în cazul organelor accesibile palpării sau a unei tumori superficiale în stadiile local

avansate.
 Tumora metastatică cu dezvoltare superficială, aşa cum se întâmplă în cazul metastazelor cutanate.

Adenopatia – mai ales cele locoregionale sau cele metastatice (la distanţă). Prezenţa adenopatiilor este cel
mai frecvent întâlnită (60-70% din cazuri)
2. Ulceratia : fie a tumorii fie a adenopatiilor
Semnele directe
 sunt cele mai sugestive, fiind expresia prezenţei unei mase tumorale
 masa tumorala poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor şi poate fi depistată
întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică)
 adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70% din pacienţi, iar cauzele
cele mai frecvente sunt: limfoamele, cancerele ORL, mamare, bronho-pulmonare, melanoamele şi cancerele
digestive

29
  palparea tumorii este o circumstanţa relativ rară, cu excepţia tumorilor în stadii avansate sau situate în organe
accesibile: sân, testicul, sarcoamele de părţi moi ale trunchiului şi extremităţilor, sistem osos, tegumente şi
mucoase
 un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice în stadiile iniţiale, care reprezintă şi una din
cauzele principale a întârzierii diagnosticului

B. Semne/simptome indirecte de malignitate:

 sunt mai frecvente decât cele directe şi au un caracter funcţional, determinând pacientul să se prezinte la
medic:
1. Scurgeri anormale (seroase, sanghinolente, serosanghinolente, seropurulente, purulente) indiferent de locul de
unde apar.
2. Semne de compresiune:
o La nivel pelvi-abdominal – însoţite fie de tulburări de deglutiţie, tranzit sau icter care pot să apară în
cancerele aparatului digestiv, dispnee în sindroamele de compresiune intrinsecă din cancerele
bronhopulmonare sau extrinsecă în cazul metastazelor pulmonare sau a altor tumori solide sau afecţiuni
hematologice, polakiurie, şi sau nicturie în fenomenele de compresie intrinsecă sau extrinsecă ale
aparatului urinar.
o La nivel mediastinal – disfagie, dispnee, tuse, sughiţ, sindrom de venă cavă superioară, manifestari care
apar în diversele forme de cancer cu localizare mediastinală, sau metastaze cu localizare mediastinală.
o La nivel medular – însoţite de numeroase fenomene neurologice în funcţie de localizarea compresiei.
3. Semne de stenoze sau obstrucţii care pot fi localizate la nivel fie respirator, fie digestiv, fie genitourinar.
4. Sindroame paraneoplazice – pot fi primul semn al neoplaziei. Principalele sindroame paraneoplazice sunt:
hipercalcemia, hiponatremia, sindromul de liză tumorală şi sindroamele paraneoplazice neurologice.
5. Manifestări generale de boală consumptivă: pierdere ponderală, prurit, febră, apetit selectiv, alterarea stării
generale.
Societatea Americană de Cancer a elaborat o listă de 7 manifestări precoce sau “de alarmă” în cancer:
• Modificarea tranzitului intestinal, tulburări funcţionale digestive sau urinare.
• Modificări aparente ale leziunilor cutanate congenitale
• Plagă care nu se vindecă, tumefacţie care nu dispare
• Hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii).
• Tumoră palpabilă sau induraţie persistentă a ţesuturilor moi (sân, părţi moi).
• Tulburări permanente de deglutiţie.
• Persistenţa disfoniei, tusea iritativă şi modificarea caracterului tusei la tuşitorii cronici.

2. Diagnosticul imagistic
 nici un examen imagistic nu inlocuieşte examenul histopatologic pentru stabilirea diagnosticului de cancer
 tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate
din organele profunde, în vederea stabilirii diagnosticului
 odată confirmat diagnosticul de cancer, imagistica joaca un rol important în stabilirea extensiei tumorale locale,
regionale şi metastatice, detectarea recăderilor după tratamentul curativ şi monitorizarea răspunsului la terapie
 alegerea mijloacelor imagistice diferă în funcţie de sediul de organ, tipul de tumoră în cauză, extensia sa clinică
şi altele

Metoda Utilizare în oncologie

Examinare cu Torace (leziuni pulmonare/mediastinale).
raze X Abdomen (suspiciune de ileus/perforaţie).
Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte).
Sân (screening, diagnostic).
Angiografia Diagnostic: angioame, angiosarcoame, neo-vascularizaţie tumorală.
Preoperator: variabilitatea vascularizaţiei anatomice, infiltrarea neoplazică a vaselor mari.
Echografia Diagnostic diferenţial între chisturi şi tumori solide.
Ghidarea biopsiilor cu ac fin.
Stadializare bună pentru invazia murală şi adenopatii în endosonografie.
CT Diagnostic şi stadializare.
Ghidarea biopsiilor cu ac fin.

30
RMN Diagnostic şi stadializare, în special localizari SNC, sistem musculo-scheletic şi pelvis.
Avantaje: imagini multiplanare.
Limitări: vizualizarea slaba a ganglionilor, nu prezinta avantaje faţă de CT la torace şi mediastin.
Scintigrafia Diagnostic, stadializare, monitorizare în tumorile şi metastazele osoase (Tc99) şi cancerul tiroidian (I131).

3. Diagnosticul de laborator
 examinări uzuale: hemo-leucograma, VSH, fibrinogen, etc.;
 examinări specifice: markerii tumorali;

BILANŢUL PRETERAPEUTIC
 după stabilirea diagnosticului de malignitate este necesară efectuarea de investigaţii specifice fiecărei localizari
tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor, aprecierea agresivităţii bolii şi a reactivităţii pacientului

1. Determinarea extensiei reale a bolii

 natura investigaţiilor depinde de extindere şi istoria naturală a localizării respective
 investigarea corectă presupune efectuarea unui minim de examinări obligatorii care pe lângă stabilirea extensiei
locale a tumorii primare urmăresc stabilirea prezenţei sau absenţei determinărilor secundare
 minimum necesar de investigaţii este stipulat în normele internaţionale de clasificare şi standardizare pentru
fiecare localizare

2. Diagnosticul de evolutivitate şi aprecierea agresivităţii bolii

 potenţialul biologic evolutiv al unei tumori se manifestă prin ritmul de creştere tumorală
 stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza următoarelor date:
o anamnestice: furnizează date asupra creşterii în dimensiuni a unei tumori palpabile;
o clinice: prezenţa semnelor inflamatorii nespecifice (edem, eritem);
o obiective: măsuratori directe sau imagistice ale creşterii tumorale la diferite intervale;
o de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor pentru markerii biologici specifici.

3. Reactivitatea bolnavului
 efectele bolii asupra organismului, în afara semnelor specifice bolii, se manifestă prin scăderea capacităţii de
efort, a curbei ponderale, iar evaluarea lor se face prin aprecierea statusului de performanţaâ
 după cum pacientul este capabil să se îngrijească singur, să efectueze o anumită activitate zilnică, să lucreze şi
după cât de intense sunt manifeste semnele bolii, se acordă un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala
Karnofsky, respectiv Zubrod (WHO)/OMS/ECOG:

Indicele de performanţă apreciat dupa scala Zubrod:

0 activitate normală;
1 simptome uşoare; activitate fizică restricţionată (capabil să traiască cu semne tolerabile de
boală);
2 stă <50% din timp în pat;
3 stă >50% din timp în pat;
4 incapabil de activitate fizică; 100% din timp în pat.

 determinarea reactivităţii organismului prin statusul de performanţă este importantă în stadiile local-avansate
sau metastatice, pentru selecţionarea pacienţilor care beneficiază de tratamente agresive

PRINCIPIILE STADIALIZǍRII TUMORILOR MALIGNE

 stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a neoplaziei
 printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului şi indicaţiilor terapeutice în oncologie, cele ce privesc
tumora (sediu, dimensiuni, rapoarte anatomice, prezenţa adenopatiilor sau metastazelor) sunt în general
exprimate sub forma unei categorii stadiale (cod)
 aceasta permite includerea pacientului într-un grup cu indicaţii terapeutice şi prognostice similare, facilitează
schimbul de informaţii prin stabilirea unui limbaj propriu şi contribuie la cercetarea şi progresul terapeutic

31
 pentru a răspunde la aceste obiective, codul (categoria stadială) trebuie să fie universal, iar metodele de
investigare propuse trebuie să fie universal acceptabile, accesibile şi simplu de efectuat
 clasele definite prin acest cod trebuie să fie cât mai precise şi să reflecte un prognostic gradual
 stadializarea se face în general după sistemul TNM care se bazează pe evaluarea a 3 componente:
 T: extensia tumorii primare;
 N: prezenţa sau absenţa extensiei la ganglionii limfatici regionali;
 M: prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă.
 prin adăugarea unei numerotări de la 1 la 4 la fiecare componentă, se indică extensia bolii

1. Reguli generale ale clasificării TNM

1. Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic. Cazurile care nu sunt confirmate histopatologic se raportează
separat.
2. Există două clasificări TNM pentru fiecare localizare anatomică şi anume:
(a). Clasificarea clinică (pre-terapeutică) TNM sau cTNM, care se bazează pe un minimum de investigaţii efectuate
înaintea tratamentului: examen clinic, imagistică, bronhoscopie, endoscopie, etc.
(b). Clasificarea patologică (post-chirurgicală) pTNM, care se bazează pe examenul histopatologic. Clasificarea
pTNM nu înlocuieşte clasificarea cTNM în cazurile operate; clasificarea TNM preoperatorie rămâne neschimbată şi
pTNM este înregistrată separat. Evaluarea patologică a tumorii primare (pT) impune rezecţia tumorii primare sau o
biopsie care să poata evalua cea mai mare categorie de pT. Evaluarea patologica a adenopatiei regionale impune
rezecţia ganglionilor limfatici regionali pentru a putea certifica absenţa metastazelor ganglionare regionale (pN0) sau
pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. Evaluarea patologică a metastazelor la distanţă (pM) impune
examinări histopatologice.
3. După stabilirea categoriilor de T, N si M sau/şi pT, pN si pM, acestea trebuie grupate pe stadii. Odată stabilită
clasificarea TNM şi gruparea pe stadii, aceasta nu mai poate fi schimbată. Stadiul clinic (cTNM) furnizează
informaţii privind selectarea tratamentului optim, iar stadiul patologic (pTNM) oferă informaţii prognostice.
4. În cazul tumorilor multiple, simultane, situate în acelaşi organ, va fi clasificată tumora cu cea mai înaltă categorie
de T, iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze, d.e. T2 (5). În cazul cancerelor simultane situate în organe
pereche, fiecare tumora trebuie clasificată independent.

2. Clasificarea clinică TNM

 T: tumoră primară:
Tx: tumora primara nu poate fi evaluată;
To: fără evidenţa de tumoră primară;
Tis: carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4: creşterea în dimensiuni şi/sau a extensiei locale a tumorii primare.

 N: ganglionii limfatici regionali:

Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi;
No: fără adenopatie regională;
N1, N2, N3: extinderea afectării ganglionilor limfatici regionali;
Extensia directă a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este clasificată în TNM în categoria N.
Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici, alţii decât cei regionali, sunt clasificate în TNM în categoria M.

 M: metastazele la distanţă:
Mx: metastazele la distanţă nu pot fi evaluate;
Mo: fără metastaze la distanţă;
M1: metastaze la distanţă.
Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0, iar cazurile cu metastaze la distanţă ca stadii IV.

 G: gradul de diferenţiere histopatologică (gradding-ul histologic):

Gx: gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat;
32
G1: bine diferenţiat;
G2: moderat diferenţiat;
G3: slab diferenţiat;
G4: nediferenţiat.

DEPISTAREA PRECOCE ÎN CANCER

 depistarea cancerului se referă la procesul prin care un număr mare de indivizi dintr-o populaţie sunt supuşi
unuia sau mai multor teste destinate să descopere cancerele oculte
 depistarea reprezintă descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient care nu prezintă semnele
clinice de boală
 termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce şi implică testarea populaţiei
asimptomatice în vederea descoperirii bolii în stadiul preclinic
 diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii existente în faza simptomatică,
simptomele alertând pacientul care se prezintă la medic
 obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalităţii şi morbidităţii
 pentru a fi adecvate unui program de screening, neoplasmele trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
o incidenţă crescută ;
o mortalitate şi morbiditate crescute;
o prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică;
o evoluţie preclinică detectabilă, faza preclinică nemetastatică lungă;
o detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor;
o testul de screening să aibă specificitate şi sensibilitate înaltă, cost scăzut, dezavantaje şi disconfort minime.

Cancer Test de screening

Mamar 1. Mamografie.
2. Examinarea clinică a sânilor.
3. Autoexaminarea sânilor.
În absenţa factorilor de risc, screeningul constă în: autoexaminare lunară la femeile peste 20 ani, examinare clinică
la fiecare 3 ani la femeile între 20-40 ani şi anual după 40 ani, mamografie la fiecare 1-2 ani între 40-49 ani şi
anual după 50 ani.
În prezenţa factorilor de risc, screeningul constă în: autoexaminare lunară, examinare clinică la 6 luni şi
mamografie anuală.
Col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau).
Se recomandă test cito-vaginal anual la toate femeile peste vârsta de 18 ani, active sexual. Dacă 3 teste
consecutive Pap au fost normale, examinările se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani).
Colo-rect 1. Testul pentru hemoragii oculte în scaun.
2. Sigmoidoscopia.
3. Colonoscopia.
În absenţa factorilor de risc, screeningul constă în: tuşeu rectal anual de la vârsta de 40 ani, de la 50 ani se face
anual şi test pentru hemoragii oculte în scaun şi sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani.
Prostata 1. Tuşeu rectal.
2. Antigenul specific prostatic (PSA).
3. Ultrasonografia rectală.
Depistarea precoce începe de la 50 ani.

FACTORII DE PROGNOSTIC

Definiţii:
Factor prognostic – este acea variabilă clinică, biologică sau terapeutică existentă la momentul
diagnosticului sau tratamentului iniţial şi care are o influenţă semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau
a supravieţuirii fără semne de boală.
Factor predictiv – este acea variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită terapie.

Rolul factorilor prognostici în oncologie:

Factorii prognostici au mai multe roluri şi anume:
 permit stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor şi de predicţie a răspunsului la tratament.
33
  permit stabilirea conduitei terapeutice, prin identificarea unor subgrupe de pacienţi (grupe de risc) cu evoluţie
particulară care să beneficieze de o anumită terapie (asigură individualizarea tratamentului).
 permit interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenţa rezultatele finale, asigurând
astfel un limbaj comun între diferite centre în care se realizează studiile clinice.
 Permit individualizarea tratamentului cu scopul de a minimaliza efectele secundare ale terapiei, prin aplicarea
unor tratamente mai puţin agresive la pacienţii cu factori prognostici favorabili.
Clasificare:
Din punct de vedere didactic factorii de prognostic pot fi împărţiţi în:
1. Factori legaţi de boală (tumora)
2. Factori legaţi de gazdă (bolnavul)
3. Factori legaţi de tratament (medicul)
4. Factori legaţi de posibilitatea de urmărire după tratament.

1. Factorii legaţi de boală- neoplazie

1.1. Factorii histologici:

a). tipul histologic:
b). gradul de diferenţiere histologică: este un factor de prognostic independent şi un element de decizie terapeutică
 G1 este asociat cu un prognostic favorabil, iar G4 cu un prognostic nefavorabil
c). gradul de invazie: infiltrarea neoplazică în ţesuturile subiacente, invazia vasculară influenţează semnificativ
prognosticul, este un semn de mare probabilitate pentru diseminare hematogenă şi implicit de prognostic nefavorabil
iar invazia vaselor limfatice se asociază cu un risc crescut de recidive locale şi la distanţă.
1.2. Factorii clinici:
a). extensia loco-regională:
 dimensiunea tumorii (măsurată în diametrul său maxim) are o valoare prognostică semnificativă
 cu cât dimensiunile tumorii primare sunt mai mari, prognosticul este mai rezervat, indiferent de localizare sau
tipul histologic
b). extensia ganglionară:
 invazia ganglionilor regionali are semnificaţie prognostică nefavorabilă, indiferent de localizarea tumorii primare
şi corespunde unui risc crescut, atât pentru recidive loco-regionale, cât şi pentru metastaze la distanţă
 severitatea prognosticului este corelată cu numărul de ganglioni invadaţi şi localizarea lor topografică mai mult
sau mai puţin distală de tumora primară
c). diseminarea la distanţă:
 descoperirea metastazelor în momentul bilanţului preterapeutic (30% din cazuri) reprezintă un factor de
prognostic nefavorabil, care anulează semnificaţia altor factori prognostici
1.3. Factorii biologici:
 nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul agresiv al bolii
 principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt:
a). imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu;
b). LDH, AFP si HCG în cancerele testiculare non-seminomatoase;
c). antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatei;
d). catepsina D în cancerele mamare;
e). dozarea receptorilor estrogenici şi progesteronici la pacientele cu cancer mamar;
f). procentul de celule în faza S (numărul de celule care se divid activ);
g). anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic nefavorabil la pacientele cu
cancer mamar.
1.4. Factorii terapeutici:
a). evoluţia preterapeutică: neoplazia în stadiu localizat, fără prezenţa adenopatiilor ganglionare regionale, cu
evoluţie de durată, sugerează o evoluţie ulterioară favorabilă
 din contră, o tumoră cu debut clinic recent, cu creştere rapidă în dimensiuni, cu prezenţa eventuală a
metastazelor are prognostic nefavorabil

34
b). tratamentul iniţial: corectitudinea primei secvenţe terapeutice are o mare importanţă în stabilirea evoluţiei
ulterioare a pacienţilor
c). tratamentele anterioare: terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după
tratamentul iniţial al tumorii primare
d). stadiul patologic: interesarea unor organe la distanţă sau extensia loco-regională a tumorilor solide, verificată
histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionară sau seroasă, numărul ganglionilor invadaţi şi sediul acestora)
este un factor de prognostic nefavorabil
e). simptomele şi semnele asociate: ex. febra, transpiraţiile, pierderea ponderală în limfoame sunt semne de
prognostic nefavorabil

2. Factorii legaţi de pacient

2.1. Vârsta:
-în unele neoplazii vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d.e. femeile cu cancere mamare, cu
tumori>1cm. în diametru, cu receptori estrogenici negativi, cu vârsta sub 35 ani, reprezintă grupa de prognostic
nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără invazia ggl. axilari)
-vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice, care limitează posibilitatea administrării unui
tratament agresiv
2.2. Starea generală a pacientului:
-este unul dintre cele mai importante elemente prognostice, mai ales în cazul neoplaziilor în faze local-avansate sau
diseminate care necesită tratamente agresive
-starea generală a pacientului (“statusul de performanţă”) este evaluată cu ajutorul scalei Karnofsky sau Zubrod
(WHO)/OMS/ECOG
2.3. Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural: condiţionează acceptarea tratamentului şi participarea
pacientului la programul terapeutic
3. Factorii iatrogeni - dintre factorii iatrogeni se pot menţiona: precocitatea diagnosticului, corectitudinea
tratamentului iniţial şi pluridisciplinar, dotarea tehnică şi condiţiile terapeutice

CURS 6

TRATAMENTUL CANCERULUI
Principii generale ale deciziei terapeutice în cancer
 orice decizie terapeutică în cancer este precedată de o etapă de bilanţ global, care urmăreşte să întrunească
elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice, biologice şi imagistice
 elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea factorilor prognostici caracteristici
fiecărui pacient:
o tumora malignă (stadiul, tipul histopatologic, markerii de agresivitate);
o pacientul (sex, vârstă, statusul biologic, boli asociate);
o actul medical (momentul diagnosticului, metodele terapeutice efectuate, gradul de dotare şi experienţa
oncologică a terapeuţilor).
 cunoaşterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice diferenţiate, în funcţie de grupa de
risc
 ca regulă generală în oncologie, prima secvenţă terapeutică prezintă o valoare prognostică importantă sub
aspectul corectitudinii indicaţiei şi a calităţii aplicării
 orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvenţe terapeutice influenţează negativ rezultatul final
 pentru tumorile localizate, fără semne de diseminare la distanţă se impune aprecierea markerilor de agresivitate
(histopatologici şi tumorali) cu valoare predictivă asupra potenţialului metastatic
 atunci când potenţialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluţie lentă, bine diferenţiate), tratamentele locale
(chirurgia şi radioterapia) sunt susceptibile de a determina singure vindecarea
 un potenţial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-hormono, imunoterapia)
 decizia terapeutică trebuie să ţina cont şi de efectele secundare asociate în funcţie de starea generală şi potenţialul
biologic al pacientului

35
PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE

Indicaţiile tratamentului chirurgical în cancer

1. tratarea unor leziuni cu potenţial înalt de transformare malignă-rol profilactic;
2. stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii şi tipului histopatologic de malignitate-rol diagnostic;
3. determinarea extensiei reale a bolii-rol în stadializare;
4. tratamentul tumorilor maligne:
a). cu intenţie de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu extensie loco-regională;
b). în scop citoreductiv în formele avansate;
c). în scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea
calităţii vieţii;
d). tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;
e). cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;
f). în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă;
g). chirurgia urgenţelor oncologice.

1. Rolul profilactic al chirurgiei este reprezentat de chirurgia de exereză în situaţii cu risc crescut de transformare
malignă:
Condiţii predispozante Neoplazie asociată Chirurgie profilactică
1. Criptorhidrie Testicul Orhiopexie
2. Polipoză colonică Colon Colectomie
3. Colită ulcerativă Colon Colectomie
4. Cancer de sân familial Sân Mastectomie
7. Cancer de ovar familial Ovar Ooforectomie

2. Rolul diagnostic al chirurgiei

-constă în obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic
-metodele de prelevare a ţesuturilor pentru examenul histopatologic includ:
a). Puncţia biopsie cu ac subţire:
-presupune introducerea unui ac subţire la nivelul ţesutului suspect şi aspirarea materialului (celule şi fragmente
tisulare) pentru examenul histopatologic
-puncţia aspirativă are valoare mare numai în prezenţa unui rezultat pozitiv şi nu exclude prezenţa malignităţii în
cazul unui rezultat negativ
b). Puncţia biopsie cu ac gros:
-presupune obţinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare.
-cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficientă pentru diagnosticul majorităţii tipurilor tumorale
-se utilizează în diagnosticul tumorilor sânului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os şi ţesut moale, vezică urinară,
cavitate peritoneală
c). Biopsia incizională:
-presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic.
-este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi a sarcoamelor osoase
-porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru ţesutul afectat, astfel încât un rezultat negativ nu exclude
prezenţa cancerului în masa tumorală restantă
d). Biopsia excizională:
-presupune îndepartarea completă a formaţiunii tumorale suspecte, astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut
sănătos
-biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni mici (2-3cm.) putând fi extirpată, astfel încât să nu
interfere cu excizia largă impusă de intervenţia chirurgicală definitivă

36
-când este posibil, biopsia excizională este de preferat celei incizionale, deoarece extirparea întregii zone asigură
ţesut suficient pentru examenul histopatologic

3. Rolul de stadializare (bilanţul preterapeutic)

a). laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene, cu inventarierea intraoperatorie a leziunilor şi
recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia bolii (faţa inferioară a diafragmului);
b). laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl. celiaci în stadializarea cancerelor esofagiene şi în stabilirea
oportunităţii esofagotomiei;
c). laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor şi marcarea zonelor care trebuie iradiate prin plasarea
de clipsuri radioopace.

4. Rolul terapeutic al chirurgiei

-chirurgia ramâne mijlocul terapeutic cel mai important în vindecarea cancerelor; această afirmaţie este valabilă însa
numai pentru tumorile limitate la organul de origine
-deoarece 70% din pacienţi prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională, ceea
ce face ineficace actul chirurgical izolat, chirurgia trebuie integrată într-o strategie multimodală cu asocierea de
proceduri terapeutice adjuvante
-chirurgia poate fi precedată de radio-şi/sau chimioterapie, secvenţă ce poate ameliora considerabil rezultatele pe
termen lung

4.1. Chirurgia radicală a tumorii primare

-are ca obiective:
1. identificarea pacienţilor care pot fi trataţi doar prin metode locale;
2. selectarea metodelor locale de tratament, pentru obţinerea unui echilibru între tratament şi impactul morbidităţii
tratamentului asupra calităţii vieţii;
3. aplicarea unor tratamente adjuvante care să imbunataţească controlul local şi la distanţă al bolii.
-metodele locale de tratament trebuie să fie grefate de o morbiditate minimă, să nu compromită şansele de vindecare
şi să ofere o calitate ridicată vieţii bolnavului
-chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi, cu extirparea în bloc a tumorii primare şi a ganglionilor
regionali sau prin intervenţii limitate care să păstreze la maximum anatomia şi funcţia organului respectiv
-opţiunea asupra extinderii intervenţiei chirurgicale (rezecţie radicală cu limfadenectomie loco-regională, intervenţii
chirurgicale conservatorii/lărgite) se bazează pe cunoaşterea evoluţiei naturale a bolii şi a posibilităţilor de tratament
adjuvant
-evidenţierea histopatologică a unor factori de prognostic negativ, permite identificarea bolnavilor la care este indicat
tratamentul adjuvant: CT, RT.

4.2. Chirurgia citoreductivă

-urmăreşte reducerea volumului tumoral (“debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio- şi radioterapiei
ulterioare
-nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de “boala minimă chirurgicală”
-este indicată în tumorile pentru care există metode eficiente de control a leziunilor reziduale, ca d.e. cancerul
ovarian

4.3. Chirurgia metastazelor

-ca principiu general, beneficiază de acest tip de intervenţie doar pacienţii cu o singură localizare anatomică
metastatică şi la care morbiditatea operatorie este mică
-rezecţia M1 pulmonare la pacienţii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacienţi, iar rata de curabilitate creşte
dacă se asociază tratamente sistemice eficiente
-M1 hepatice şi M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezintă indicaţie chirurgicală
-în cazul M1 cerebrale trebuie luate în considerare şi sechelele funcţionale postintervenţie chirurgicală pentru luarea
unei decizii.

37
4.4. Chirurgia urgenţelor oncologice
-implică tratamentul hemoragiilor, perforaţiilor, drenajul abceselor, dezobstrucţia sau decomprimarea organelor
vitale, ca d.e. insuficienţele respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian, perforaţiile în cancerele digestive sau
chirurgia de decompresie în cazul cancerelor care invadeaza SNC şi care ajută la păstrarea funcţiilor cerebrale

4.5. Chirurgia paliativă

-are ca scop înlăturarea durerii sau a anomaliilor funcţionale şi poate duce la creşterea calităţii vieţii, fără a influenţa
supravieţuirea
-d.e. : mastectomii de toaletă în cancere de sân ulcerate, suprainfectate, derivaţii digestive în ocluzii neoplazice,
cistectomia în tumorile vezicale infectate, hemoragice
-o intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina durerea, hemoragia, ocluzia intestinală, infecţia

4.6. Chirurgia reconstructivă şi de recuperare

-constă în reconstrucţia defectelor anatomice pentru îmbunătăţirea funcţiilor şi pentru efect cosmetic
-ex: reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţii cervico-faciale în
chirurgia ORL, reconstrucţii osoase

4.7. Intervenţiile chirurgicale de tip “second look” (de control)

-se referă la intervenţiile de control ce se practică în absenţa semnelor clinice, biologice şi imagistice de boală
-intervenţiile de tip “second look” trebuie deosebite de cazurile în care reintervenţia chirurgicală se practică în
prezenţa semnelor clinice sau imagistice de boală, sau când după prima intervenţie chirurgicală nu s-a reuşit
extirparea în totalitate a formaţiunii tumorale şi pacientul a urmat tratamente complementare
-acest tip de intervenţie a avut succes în cancerele ovariene, unde în absenţa semnelor clinice de boală s-au
descoperit leziuni peritoneale în 50% din cazuri

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI ÎN CANCER

 radioterapia antitumorală foloseşte ca agent terapeutic radiaţiile ionizante(RI)
 RI sunt radiaţii obţinute prin fluxul particulelor în mişcare, capabile să producă ionizări în materia pe care o
traversează
 radioterapia se aplică în peste 50% din totalitatea cancerelor, contribuind la vindecarea a aproximativ 50% din
pacienţii cu cancer

Surse de radiaţii terapeutice

-RI au o energie cuprinsă între zeci de kiloelectroni volţi (keV) şi câţiva megaelectroni volţi (MeV) şi sunt produse
prin 2 mecanisme principale:
a). dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali în electroni şi fotoni.
b). accelerarea artificială a particulelor corpusculare: protoni, neutroni, ioni grei, fotoni X şi electroni.
-RI se clasifică în:
 radiaţii electromagnetice:
a). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen, acceleratori liniari, betatroane şi ciclotroane;
b). radiaţii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Poloniu) sau artificiale (izotopi radioactivi
Cobalt 60 sau Cesiu 137);
 radiaţii corpusculare: electroni, protoni, neutroni, pi-mezoni, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu,
Argon).
-principalele particule iradiante utilizate în radioterapie sunt:
a). radiaţiile X de energie joasă: din ce în ce mai puţin utilizate;
b). radiaţiile gamma emise de Co60, izotop artificial radioactiv cu o energie de 1,25MeV, în instalaţii de tipul
cobaltotroanelor.
c). radiaţiile X de energie înaltă: 5, 10, 18 si 25 MeV, produse de acceleratori de electroni.
d). electroni produşi în acceleratori de electroni.
e). particule grele: neutroni, protoni, produşi în ciclotroane.

38
  mărimea fizică ce descrie interacţiunea radiaţiei cu materia este nivelul de energie absorbit pe unitatea de
masă
 aceasta este numită doza absorbită şi este exprimată în joules/kilogram; 1 joule/kilogram=1 Gray
 în raport cu nivelul de energie, radiaţiile electromagnetice utilizate în practică se clasifică în:
a). superficială (Roentgen) între 10-125 keV;
b). ortovoltaj între 125-400 keV;
c). supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV;

Modalităţi tehnice de radioterapie

1. Radioterapia externă (teleterapia): sursa de iradiere este plasată la distanţă de volumul tumoral

2. Brahiterapia (curieterapia): constă în utilizarea unor surse radioactive plasate fie în ţesutul ţintă (curieterapia
interstiţială sau endocurieterapia), sau în contact cu corpul (curieterapia de contact) şi în cavităţile existente
(curieterapia intracavitară)
 sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192
 spre deosebire de radioterapia externă, curieterapia nu este fracţionată şi furnizează o iradiere continuă
 în funcţie de indicaţii se administrează doze de 45-70 Gy în 4-7 zile
 brahiterapia se utilizează în tumori de dimensiuni mici: cutanate, sfera ORL, vezica urinară, col uterin, cancer
mamar dupa tratament conservator, tumori bronşice sau esofagiene pentru care curieterapia completează
tratamentele uzuale
3. Radioterapia cu izotopi (metabolică):
 utilizarea radioizotopilor în radioterapie se bazează pe fixarea selectivă a acestora în ţesutul tumoral
 dezintegrarea izotopilor este urmată de eliberarea de radiaţii
 ex.: administrarea intravenoasă de Stronţiu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată,
Iod 131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene
4. Tehnici noi de radioterapie:
 radioterapia stereotactică: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri, cu doze mari de radiaţii şi
cu iradierea minimă a ţesuturilor vecine
 radioterapia conformaţională: utilizează fascicule multiple, colimate computerizat adaptate la volume-ţintă
neregulate, care permit creşterea dozelor fără creşterea semnificativă a complicaţiilor tardive

ASOCIERI TERAPEUTICE
• RADIOTERAPIA PREOPERATORIE
– Scop – elimină boala microscopică de la marginile tumorii, scade potenţialul de diseminare în momentul intervenţiei
chirurgicale, diminuă volumul tumoral – rată mai mare de rezecabilitate.
– Dezavantaje – poate interfera cu procesele normale de vindecare şi cicatrizare postoperatorii.

• RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE
– Scop – elimină tumora reziduală, distruge focarele subclinice.
– Dezavantaje – întârziere în inceperea iradierii până la vindecarea completă postoperatorie; modificări vasculare
postoperatorii pot influenţa efectul iradierii.

• RADIOTERAPIA ŞI CHIMIOTERAPIA
– Înaintea iradierii – reduce volumul tumoral.
– Concomitent cu iradierea – interferă cu tratamentul local – efect aditiv şi chiar supraaditiv + cu efect pe boala
subclinică metastatică.

Efectele biologice ale radiaţiilor sunt cu atât mai importante cu cât numărul de ionizări produse este mai mare
 puterea de ionizare a radiaţiilor electromagnetice (fotoni, gamma) este mai mică faţă de radiaţiile corpusculare
(neutroni, particule alfa)
39
  principala ţintă a radiaţiilor ionizante este DNA
 leziunile pot fi produse direct, prin degradarea DNA de către radiaţii sau indirect, în urma acţiunii radicalilor
liberi reactivi rezultaţi prin radioliza apei (radicali oxigen, hidroxil)
 cele mai importante leziuni produse de radiaţii sunt rupturile simple, care pot fi reparate, denumite leziuni
subletale şi rupturile duble, care intereseaza ambele catene DNA, denumite leziuni letale , care de obicei nu
mai pot fi reparate şi induc moartea celulară
 în general, moartea celulară nu apare imediat, ci cu ocazia primei mitoze sau după un număr de diviziuni
celulare, fenomen denumit moarte mitotica sau “moarte intârziată”
 unele celulele pot muri înaintea mitozei, secundar inducerii apoptozei de către radiaţii
 răspunsul tumoral la radiaţii este heterogen, în sensul că cele mai sensibile la efectele radiaţiilor sunt celulele
aflate în fazele G2 şi M, iar celulele aflate în faza S a ciclului celular sunt rezistente
 există o relaţie de proporţionalitate directă între radiocurabilitate şi capacitatea de reparare a leziunilor potenţial
letale
 celulele cu capacitate crescută de reparare a leziunilor letale, prezintă răspuns scăzut apoptotic la acţiunea
radiaţiilor, iar pierderea răspunsului apoptotic se corelează cu progresia tumorală
 cel mai important factor care influenţează efectele biologice ale radiaţiilor este oxigenul
 un mediu bine oxigenat accentuează efectele iradierii, ceea ce explică radiorezistenţa ţesuturilor hipoxice, prost
vascularizate
 se presupune că oxigenul favorizează menţinerea unui status înalt reactiv al radicalilor liberi, cu producerea de
leziuni letale DNA

Factorii ce influenţeaza efectul biologic al radiaţiilor ionizante

1. Factorul timp:
Orice iradiere se defineşte prin:
a). Doza totală exprimată în Gray (Gy): cantitatea de energie absorbită de mediul iradiant;
b). Etalarea, care reprezintă durata totală a radioterapiei, exprimată în zilele de la debutul până la sfârşitul
radioterapiei. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa imediată a radioterapiei: la doze egale, reacţiile acute la
radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cât etalarea este mai lungă. Etalarea clasică a unui tratament radioterapic
constă în administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 săptamâni (5 şedinţe de câte 2 Gy/săptamâna). Fracţionarea în
mai multe sedinţe permite o reparare parţială a leziunilor subletale produse de fiecare expunere. Aceasta antrenează o
protecţie a celulelor sănătoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorită mecanismelor eficace de
reparare.
2. Gradul de oxigenare al ţesuturilor:
Celulele în hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile. Oxigenul prezent în celule în momentul iradierii creşte
efectul acesteia, combinându-se cu radicalii liberi şi formând molecule hiperoxigenate. În tumori există o oxigenare
neomogenă datorită anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proporţională cu distanţa ce o separa de
capilarul său nutritiv. Hipoxia constituie un factor important de radiorezistenţă, iar etalarea dozei favorizează
reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea acestora în zonele bine oxigenate.
3. Calitatea radiaţiilor ionizante:
Puterea de ionizare este mai mică pentru radiaţiile electromagnetice (fotoni, gamma) şi mai mare pentru cele
corpusculare (neutroni, alfa).
4. Ciclul celular:
Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (premitotică), minimă în faza S (de replicare a DNA) şi
intermediară în faza G1 (postmitotică).
5. Debitul dozei:
Reprezintă doza administrată pe unitatea de timp şi este exprimată în cGy/min. În radioterapia externă, debitul dozei
este ridicat (75-120 cGy/min.). Iradierea cu debit scăzut (0,5-5 cGy/min.) este utilizată în curieterapie.
6. Temperatura:
O creştere a temperaturii inhibă fenomenul de reparare a leziunilor subletale şi creşte sensibilitatea celulelor anoxice.
Asocierea hipertermiei localizate de 42-43ºC unei radioterapii concomitente externe sau interstiţiale este în curs de
experimentare pentru tumorile superficiale.
7. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea:

40
Radiosensibilitatea semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la radioterapie (d.e. limfoame, cancerele colului uterin).
Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze curative de radioterapie fără a determina leziuni importante ale
ţesuturilor normale şi depinde de volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari),
caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile faţă de cele infiltrative), tipul
histologic. Tumorile considerate clasic radiorezistente sunt: sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele,
etc.

Efectele secundare ale radiaţiilor

 deoarece efectul iradierii devine manifest în momentul diviziunii celulare, ţesuturile cu activitate proliferativă
intensă sunt considerate radiosensibile, iar cele cu activitate mitotică redusă sau absentă, radiorezistente
 ţesuturile cu activitate mitotică absentă (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind rezistente la radiaţii
 din acest motiv, reacţiile acute sunt absente, dar apar sechele şi complicaţii tardive prin lezarea reţelei vasculare
şi a ţesutului conjunctiv de susţinere
 leziunile endoteliului vascular şi ale ţesutului conjunctiv duc la apariţia fibrozei cu dezvoltarea unei insuficienţe
circulatorii locale progresive; reducerea aportului nutritiv are ca rezultat scăderea capacităţii funcţionale şi a
numărului total de celule parenchimatoase active
 numeroase ţesuturi necesită proliferare celulară continuă pentru menţinerea funcţiilor şi demonstrează un efect
prompt la acţiunea radiaţiilor, d.e. tegumentele, mucoasa gastrointestinală, M.O., ţesuturile de reproducere şi
majoritatea glandelor exocrine
 indexul mitotic fiind crescut, moartea celulelor parenchimatoase devine rapid manifestă
 în ţesuturile cu rată scazută de proliferare, efectele radiaţiilor apar tardiv şi depind de leziunile induse în celulele
care proliferarează şi de rezerva funcţională a ţesutului respectiv
 şi în acest caz reacţiile acute sunt absente, dar sechelele şi complicaţiile tardive se datorează leziunilor stromei
conjunctivo-vasculare
 modificările tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv, accentuându-se pe măsura trecerii timpului
 datorită acestui fapt, orice infecţie sau traumatism poate declanşa o radionecroza tardivă, chiar la mulţi ani de la
iradiere
 efectele secundare ale radiaţiilor se clasifică în acute (precoce) şi tardive:
1. complicaţiile acute:
 apar simultan cu radioterapia şi privesc în special ţesuturile cu rată de diviziune rapidă: mucoasa orofaringiană
(mucită, eritem cutanat), mucoasa digestivă (diaree, dureri abdominale, vomă), tesut hematopoetic (anemie,
neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie)
 efectele sunt în întregime reversibile la 2-3 săptămâni de la oprirea radioterapiei
 medicaţia simptomatică este adesea eficace
 toxicitatea generală se manifestă la începutul radioterapiei prin astenie, cefalee, anorexie, greţuri
2. complicaţiile tardive:
 survin la minim 4-6 luni pâna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult mai grave şi depind de
fracţionarea dozei, volumul iradiat şi organul iradiat
 se instalează ca urmare a reacţiilor subacute, specifice fiecărui organ sau ţesut şi care culminează cu variate
grade de necroză, fibroză, ulceraţie, fistule, insuficienţe de organ (fibroze pulmonare, mielite radice, nefrite
radice, aplazie medulară, etc.)
 mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările induse în stroma vasculo-conjunctivă,
cu perturbări trofice, precum şi depleţia celulelor parenchimatoase şi înlocuirea lor cu ţesut conjunctiv
 tratamentele complicaţiilor tardive postradice sunt puţin eficace
 ex.: creier-necroză, cristalin-cataractă, retină-retinopatie, glanda salivara-xerostomie, inimă-pericardită, ficat-
hepatită, etc.
 o categorie particulară de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene şi radioterapia este implicată în geneza unor
cancere secundare ce survin după ani de la iradiere (d.e. leucemii acute, limfoame)

Indicaţiile generale ale radioterapiei

1. Radioterapia curative urmareşte vindecarea pacientului prin eradicarea definitivă a tumorii maligne
 poate fi: exclusivă, citoreductivă, complementară chirurgiei şi preventivă (profilactică)

41
 radioterapia citoreductivă poate converti la operabilitate tumori iniţial fără indicaţie chirurgicală: cancere de sân,
col uterin, rect
 radioterapia profilactică are scopul de a impiedica o recidiva locală sau apariţia metastazelor prin distrugerea
focarelor microtumorale (d.e. radioterapia encefalului în leucemiile acute limfoblastice şi cancerele pulmonare
microcelulare, radioterapia postoperatorie după exereza tumorii primitive şi/sau disecţie ganglionară pozitivă în
cancerele mamare)

2. Radioterapia paleativă: are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome şi imbunătăţirea calităţii vieţii şi
poate fi:
(a). antalgică: în metastazele osoase;
(b). decompresivă:în metastaze cerebrale sau medulare;
(c). citoreductivă şi de confort la pacienţii vârstnici (blocuri ganglionare compresive);
(d). hemostatică: în hematuriile sau metroragiile dificil de controlat.

Locul radioterapiei în strategia terapeutică

1. Radioterapia şi chirurgia
 răspunsul la radioterapie este favorabil în periferia tumorii şi de obicei limitat în centrul tumorii, unde există un
număr mare de celule aflate în condiţii hipoxice
 în contrast, chirurgia este limitată de necesitatea de conservarea a ţesuturilor adiacente normale, în care pot
rămâne relicvate tumorale microscopice
 ţinând cont de limitele celor două metode este logică asocierea radio-chirurgicală în tratamentul local al
tumorilor
 radioterapia poate fi efectuată pre- sau post-operator

a). radioterapia preoperatorie: are ca scop reducerea numărului de celule tumorale viabile şi a extinderii anatomice
pre-operatorii a tumorii
 reduce riscul contaminării plăgii cu celule tumorale şi reduce teoretic riscul metastazării în timpul manipulării
chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor tumorale aflate în periferia planurilor de rezecţie, celule tumorale
care pot fi dislocate în timpul intervenţiei chirurgicale şi care, ulterior pot însămânţa
 în cazul tumorilor de dimensiuni mari, inoperabile la debut, radioterapia reduce volumul tumoral, convertindu-le
la operabilitate
b).radioterapia postoperatorie: este indicată în cazul existentei bolii reziduale microscopice după intervenţia
chirurgicală şi în cazul unui risc crescut de recăderi locale după intervenţia chirurgicală

2. Radioterapia si chimioterapia - combinarea celor două metode în diferite secvenţe are scop scăderea riscului de
recăderi locale, eradicarea micrometastazelor şi scăderea riscului de diseminări sistemice
3. Radioterapia şi imunoterapia - utilizează Ac. cu specificitate anti-tumorală cuplaţi cu nuclei radioactivi
(particule alfa)

CURS 7

Definitie Chimioterapia reprezinta o metoda terapeutica folosita in tratamentul cancerului.,ce consta in

administrarea unor medicamente speciale, numite citostatice, cu scopul de a distruge celulele canceroase, maligne,
fara a afecta excesiv celulele normale sau a perturba procesele celulare normale.
Chimioterapia anticanceroasa a fost descoperita accidental in urma actiunii citopenice a azotului mustard in 1940.
Initial a fost utilizata empiric pentru ca lucrarile ulterioare sa puna bazele stiintifice de biochimie, biologie celulara si
moleculara astfel incat in prezent este o metoda curenta de tratament pentru numeroase cancere .
Bazele teoretice au fost fundamentate de Skippers in 1960 pe modele de leucemie murina. Acestea au permis
studiile ulterioare de cinetica tumorala si rolul chimioterapiei citotoxice. Au fost sintetizate numeroase substante
antitumorale and drept tinta cu predilectie ADN-ul celulelor tumorale. Medicamentele citostatice pot fi dependente
de:
♦ fazele ciclului celular - citostatice fazodependente:

42
 - vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesmina dependente de faza M;
- bleomicina, dependenta de faza G2;
- tioguanina, citozina, hidroxiureea, dependente de faza S;
♦ citostatice dependente de ciclu: actinomicina D, antraciclinele, mitoxantrone, 5 fluoro-uracil, metotrexat,
ciclofosfamida, mitomicina D.
♦ citostatice independente de ciclu celular; bu-sulfan, clorambucil, melfalan, tiotepa.
Este o medicatie intens agresiva, cu numeroase efecte secundare motiv pentru care inaintea inceperii
tratamentului se face o evaluare a factorilor de risc care sa permita individualizarea acestuia in functie de
stadiul bolii.
Scopul chimioterapiei:
 curativ(unele tumori pot fi vindecate)
 de control(controlul extinderii bolii,cresterea calitatii vietii,vindecarea nemaifiind un scop realist)
 paliativ (cand nici vindecarea nici controlul nu sunt posibile urmarim cresterea calitatii vietii)
Mecanism de actiune
Modul de actiune al citostaticelor poate fi foarte diferit, iar pentru unele dintre ele este inca neprecizat. Un
element esential in chimioterapie il constituie rezistenta la citostatice ce poate fi explicata prin:
• celulele canceroase pot fi situate in asa numitele „sanctuare\", neaccesibile citostaticelor (exemplu: meningele sau
testiculul in leucemii si limfoame);
• celulele canceroase pot fi in faza G0 sau G1 prelungita, in care citostaticele sunt putin eficiente;
• la nivelul celulelor canceroase pot apare defecte de transport transmembranar, alterari ale me-olizarii
intracelulare a drogurilor, cresterea nivelului enzimelor ce pot inacti drogurile, amplificarea genelor raspunzatoare
de sinteza enzimelor tinta.

Indicatiile chimioterapiei
Vindecarea bolii-principalul obiectiv
Sunt putine cancerele ce pot fi vindecate numai cu citostatice (exemplu: boala trofoblastica placentara, unele
leucemii, rar unele limfoame).
• Chimioterapia neoadjuvanta.
Are drept scop obtinerea unor remisiuni si stabilizarea bolii pentru tumorile avansate, initial inoperabile. Este
urmata de alte modalitati terapeutice: chirurgie si/sau radioterapie. Poate fi folosita si in anumite tumori de
dimensiuni mici dar foarte agresive pentru obtinerea remisiunii tumorii primare, silizarea bolii si eventual distrugerea
micrometasta-zelor.
• Chimioterapia de consolidare sau adjuvanta.
Este folosita dupa tratamentul chirurgical in tumorile cu factori de prognostic defavorabili (risc inalt de metastazare)
si pentru tratamentul bolii minime reziduale.
• Chimioterapia paliativa.
Isi propune cresterea confortului bolnavilor cu forme avansate de cancer (metastaze prezente).
Asocierea chimioterapiei la chirurgie si radioterapie se dovedeste benefica pentru ca in cele mai multe cazuri se
obtine o prelungire semnificativa a intervalului liber de boala.
Contraindicatii absolute ale chimioterapiei:
-bolile neoplazice in stadiu terminal;
-adm. la gravide;
-bolnavi denutriti,casectici,comatosi sau cu functie hematologica deprimata;
-insuficienta medulara recenta
-pacientii cu neoplazii vindecabile chirurgical sau radioterapie;
Administrarea citostaticelor se face intr-un anumit ritm si doza care trebuie sa fie optime pentru fiecare agent
citotoxic. Se pot administra sub forma de
- monochimioterapie, modalitate rar folosita in prezent (exemplu: metotrexatul in boala trofoblastica, 5 fluoro-uracil
in tumorile digestive, tiotepa in instilatii endocale in tumorile tranzitionale superficiale) sau
- polichimioterapie (asociere de mai multe droguri).Polichimioterapia presupune asocierea de mai multi produsi activi
pe un anumit tip de tumora din aceeasi clasa sau din clase diferite. Se asociaza droguri ce-si potenteaza reciproc
efectul, aceasta asociere permitand administrarea unor medicamente cu toxicitati diferite fara reducerea dozei
eficiente pentru fiecare in parte. Astfel toxicitatea generala nu depaseste limitele tolerantei organismului.

43
PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR

Utilizandu-se principiile cineticii celulare, au fost elaborate o serie de principia in ceea ce priveste asocierea
moderna a chimioterapicelor.polichimioterapia trebuie sa indeplineasca trei importante obiective ce nu pot fi obtinute
prin monochimioterapie.
a) Sa determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minima pt gazda, pentru fiecare citostatic din asociatie
b) Sa ofere un spectru de actiune care sa include si subpopulatiile chimiorezistente din tumora
c) Sa previna sau sa intarzie aparitia unor noi clone celulare citostatic-rezistente.
Alegerea unei scheme de CHT este condusă de următoarele principii:
a). fiecare citostatic utilizat în combinaţie trebuie să aibă singur eficienţă maximă demonstrată asupra tipului
respectiv de tumoră; între doi agenţi este preferat cel care produce remisiune completă, faţă de cel care produce
remisiune parţială;
b). daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleaşi clase, care prezintă aceeaşi eficienţă, selectarea unui singur
agent trebuie făcută pe baza toxicităţii, astfel încât aceasta să nu se suprapună pe toxicitatea celorlalte citostatice
utilizate în combinaţie; deşi acest criteriu de selectare largeşte sfera reacţiilor adverse, minimalizează riscul reacţiilor
severe/letale, determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiaşi organ/sistem şi permite ca intensitatea
dozei utilizate să fie maximă;
c). citostaticele trebuie utilizate în doza maximă tolerată şi în combinaţia optimă;
d). trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de acţiune pentru a obţine efecte aditive asupra tumorii şi pentru
a preveni instalarea chimiorezistenţei;
e). intervalele de administrare trebuie respectate; intervalul dintre cicluri trebuie să fie cât mai scurt posibil, pentru a
putea permite refacerea celulelor normale (d.e. măduva hematogenă), dar nu şi a celor tumorale;
 în cazul administrării la intervale prea scurte va apare o scădere a numărului de celule tumorale, dar şi a
numărului de celule normale, care nu mai au posibilitatea să se refacă în timp util după efectul citotoxic indus
cu apariţia de anemie, hemoragii, tulburări funcţionale
 administrarea la intervale mai mari decât cel optim, permite celulelor tumorale să recupereze pierderea celulară
produsă de chimioterapie, terapia fiind în această situaţie ineficientă
 reducerea dozei şi a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezintă unele din principalele motive ale
ineficienţei tratamentului la bolnavii oncologici

CAI DE ADMINISTRARE A CITOSTATICELOR

Citostaticele se pot administra:
 Sistemic
 Oral – comod de administrat, durată de expunere mai lungă la drog (VP16, CCNU, Metotrexat, Ciclofosfamida,
Capecitabina, Tegafur, Idarubicina, Hidroxiuree, etc.)
 Intramuscular (Metotrexat)
 Intraarterial (Farmorubicina, 5Fluorouracil)
 Intravenos – cea mai utilizată cale; majoritatea citostaticelor; se pot folosi camere permanente pe vene centrale,
pompe, etc.
 Local
 Intraarterial – direct în artera nutritivă a tumorii, pe cateter; răspuns local mai bun faţă de administrarea
sistemică dar supravieţuirea globală nu pare a fi influenţată (metastaze sau tumori primitive hepatice, sarcoame ale
extremităţilor, melanoame ale membrelor, tumori cerebrale, tumori pelvine, tumori de cap şi gât)
 Intracavitar – intravezical, intraperitoneal, intrapleural, intrapericardic
 Topic cutanat – pentru noduli de permeaţie sau cancere cutanate
Intratumoral – în curs de evaluare
Inainte de administrarea acestora se vor efectua analize pentru verificarea starii organismului,deoarece schemele
sunt particularizate pentru fiecare bolnav in parte, iar curele de chimioterapie sunt insotite de efecte secundare
neplacute, care difera de la o persoana la alta.
Asistenta medicala care administreaza – conform indicatiilor- schema de CHT trebuie sa fie familiarizata cu tehnica
de administrare a fiecarui citostatic ,ordinea acestora,efectele secundare, precautiile si tratamentul asociat pentru

44
combaterea efectelor secundare.In administrarea CHT se va avea in vedere asa numitele “ cele 10 principii ale
tratamentului chimioterapic”
1. Existenta unei echipe specializate – trataentul chimioterapic correct necesita prezenta unei echipe specializate
,multidisciplinare , pacientii urmand a fi tratati numai dupa investigarea complete si doar daca exista accesul
total la serviciile clinice si de laborator
2. Existenta unei responsabilitati definite – CHT citotoxica trebuie prescrisa , preparata si administrate de medici,
personal mediu si farmacisti specializati.
3. Existenta unor protocoale scrise – prescrierea taratentelor standart trebuie bazata pe protocoale vizate de medici
seniori .Copiile protocoalelor trebuie sa fie accesibile intregului corp medical.
4. Prescriptii clare- detaliate si trebuie sa specific
- Data inceperii tratamentului
- Identitatea pacientului
- Numele si dozele medicamentelor prescrise
- Schemele de administrare
- Tipul,frecventa si/sau durata administrarii
5. Existenta unui personal de laborator specializat : dozele de CHT trebuie preaprate de un personal specializat ,
preferabil in farmacia spitalului.Toate dozele trebuie sa epecifice:
- Data prepararii si momentul expirarii
- Identitatea pacientului
- Numele medicamentului,numele si volumul dilutiei
- Daza si modul de administrare
6. Existenta unui personal antrenat in administrarea medicatiei – medicii si asistentele trebuie sa fie familiarizati cu
agentii chimioterapici,dozele si schemele de administrare
7. Evaluarea pacientilor la debutul tratamentului- valorile hematologice si biochimice trebuie evaluate la inceputul
CHT .Acestea impreuna cu evaluarea tolerantei pacientului la terapia prescrisa , trebuie sa reprezinte baza
eventualelor modificari ale tratamentului
8. Informarea pacientilor asupra tratamentului - pacientii trebuie sa fie informati verbal si in scris pentru a aprecia
in mod real beneficiile dar si riscurile tratamentului
9. Instructiuni clare pentru apartinatori – pacientii si rudele trebuie instruiti asupra administrarii orale a CHT si a
altor medicamente( antiemetice) dupa externare.Pacientii trebuie atentionati asupra aparitiei efectelor secundare
neasteptate sau a infectiilor
10. Comunicarea cu medicul de familie - acesta va fi informat de inceperea CHT ,obiectivele tratamentului, efectele
secundare posibile .

Efectele adverse aparute in urma tratamentului chimioterapic sunt consecinta mecanismului prin care citostaticele
functioneaza. Cele mai frecvente reactii adverse ale chimioterapiei:
 caderea parului,
 senzatia de greata si varsaturile,
 astenia (datorata anemiei),
 sangerari,
 producerea de infectii si uneori
 scaderea apetitului. In afara acestora mai sunt si alte organe care sufera in urma chimioterapiei: inima, rinichii,
vezica urinara, plamanii si sistemul nervos.
In timpul tratamentului cu citostatice se mai recomanda:
1.evitarea consumului unor cantitati prea mari de alimente si alimentarea cu cantitati mici de mancare de mai multe
ori pe zi, decat doua trei mese bogate; se vor bea lichide inainte sau dupa masa in loc sa fie consumate in timpul
mesei.
2. Se vor evita mancarurile grase, prajite, prea dulci sau prea condimentate; se prefer sucuri naturale, neacidulate,
preferabil fara zahar.
3. Se vor consuma alimente si bauturi usor digerabile sau alimente care au putut fi consumate in alte afectiuni care
au produs greata (precum gripa).
4. Pacientii se vor odihni doua trei ore dupa masa pe un scaun si vor evita sa se intinda in pat imediat.
5. Se vor evita mirosurile care deranjeaza precum fum de tigara, parfumuri.
45
  Caderea parului (sau alopecia) este un efect advers destul de frecvent al chimioterapiei, care desi nu este la fel
de grav ca alte reactii adverse, are un impact psihologic puternic asupra persoanei respective, mai ales daca este
o femeie. Alopecia survine dupa a 10-a zi de terapie.
In urma chimioterapiei parul poate deveni mai rar sau poate cadea in totalitate, insa va creste la loc dupa
incheierea tratamentului. Caderea parului se poate manifesta pe toata suprafata corpului, nu numai pe cap. Parul
poate creste mai des, poate avea o alta culoare si isi schimba textura.
 Un alt efect advers este oboseala, care se datoreaza anemiei, adica scaderii numarului de globule rosii din
sange. Aceasta este cauzata de afectarea maduvei osoase de catre chimioterapie. Se va putea ameliora starea de
slabiciune datorata anemiei prin perioade mai lungi de odihna si printr-o dieta echilibrata. De multe ori
organismul necesita o transfuzie de sange pentru cresterea numarului de hematii.
 Riscul de a face infectii este mai mare pentru persoanele care fac chimioterapie pentru ca in afectarea medulara,
alaturi de globulele rosii, scade si numarul de globule albe, responsabile de lupta impotriva infectiilor. Este
importanta preventia infectiilor in aceasta perioada prin: spalarea mainilor cat mai des pe parcursul zilei;
pastrarea distantei fata de persoanele cu boli contagioase, evitarea oricaror zgarieturi sau taieturi; vor fi spalate
imediat taieturile si zgarieturile cu apa calduta, sapun si antiseptic; nu se vor face vaccinuri decat dupa ce se va
verifica ca sunt permise in timpul chimioterapiei.
Administrarea de citostatice da: leucopenia, trombocitopenie, anemie si se instaleaza din a 8-a zi a tratamentului.
Daca in cursul tratamentului initial numarul total de leucocite scade sub 3.000 leucocite/mm3 sau cel al
trombocitelor scad sub 80000 trombocite/mm3, tratamentul trebuie suspendat temporar pana la refacerea leucocitelor
si trombocitelor.
 In urma chimioterapiei mai scade si numarul de plachete sau celule responsabile de coagularea sangelui si de
aceea, sangerarile sunt mai frecvente, de aceea este bine ase evita contuziile, lovirile de orice natura, chiar si cele
usoare; nu se vor consumati bauturi alcoolice; se foloseste o periuta de dinti moale; nu se vor lua medicamente
inainte de a intreba medicul (inclusiv aspirina, ibuprofen); si se va avea grija la intepaturi cand se foloseste
foarfeca, ace, cutite.
Administrarea chimioterapicelor se face sub stricta monitorizare a H.L.G., V.S.H. si a altor analize stabilite de
medicul curant.
 Diareea apare ca urmare a afectarii celulelor intestinale. Pentru a controla diareea, se vor consuma cantitati mici
de alimente de mai multe ori pe zi, de evitat macarurile cu fibre si se vor consuma mai multe alimente cu continut
scazut in fibre; se evita cafeaua, ceaiul, dulciurile, laptele si produsele lactate. Intrucat diareea produce pierderi de
potasiu sunt recomandate produse bogate in acest element: banane, portocale, caise, cartofi. Este important
consumarea mai multor lichide in caz de diaree pentru a compensa pierderile- sucul de mere, apa, ceai slab, supa
strecurata, insa nu bauturi carbogazoase
Pentru pastrarea capitalului venos periferic s-au inventat , astfel modalitati de folosire a unor pompe ce pot fi
pastrate in anumite conditii timp indelungat.
Toxicitatea citostaticelor poate fi imediata manifestandu-se imediat dupa administrare si se mentine 10-l2 zile si
tardiva care se manifesta dupa incetarea terapiei. Toxicitatea chimioterapiei poate fi reduila daca nu se respecta
dozele si ritmul de administrare. Se stie ca toate chimioterapicele anti-neoplazice actioneaza atat asupra celulelor
tumorale cat si asupra celulelor normale, in special asupra tesuturilor cu reinnoire rapida (tesutul nematopoietic,
mucoasa digesti).
S-au stabilit patru grade de toxicitate, cea mai grava fiind toxicitatea de gradul IV. Pentru fiecare organ in parte s-
au stabilit criterii precise pentru aprecierea gradului de toxicitate. De cele mai multe ori toxicitatea de gradul I si II
este reversibila, fara a necesita obligatoriu interventie medicala, in schimb toxicitatea de gradul III si IV trebuie
combatuta cu metode specifice pe care trebuie sa le aiba la indemana cel ce aplica tratamentul.
Toxicitatea tardiva la barbat consta in oligospermie sau azoospermie, iar la femeie in inhibitia functiei ovariene.
Citostaticele pot avea o actiune teratogena, de aceea se indica o contraceptie stricta in timpul tratamentului. Copiii
conceputi dupa incetarea tratamentului nu au o rata mai mare a malformatiilor congenitale si nici a morbiditatilor
asociate. Uzual se recomanda o pauza de 18 luni de la terminarea tratamentului citostatic pana la conceperea unui
copil.
Unele chimioterapice pot produce leucemii si limfoame, insa riscul relativ este mic.
Pentru marirea dozei de citostatice se folosesc 2 tehnologii moderne: transplantul de maduva si transplantul de
celule stern, in asociere cu factorii de stimulare a coloniilor granulocitare si macrofagelor. Ultima metoda s-a extins

46
foarte mult in USA si Europa si tinde sa inlocuiasca transplantul de maduva (mult mai scump si cu riscuri mai mari)
pentru tumorile solide avansate.5.9.

Toxicitatea neurologică
-neurotoxicitatea este observată după administrarea de MTX simultan cu radioterapia şi constă în atrofie corticală cu
dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă
-toxicitatea neurologică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca şi pot apare manifestări de tipul
polinevritei şi sindroamelor pseudoocluzive
-administrarea intratecală de MTX poate determina apariţia arahnoiditei
-administrarea de 5-FU în doze mari poate duce la apariţia de sindrom cerebelos

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICǍ
 reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea
acţiunii lor la nivel celular
 terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din
ţesuturi a căror creştere este controlată de hormoni (hormonodependente) precum: cancerele mamare,
prostatice, endometriale, tumori neuroendocrine şi tiroidiene
 celula normală dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali
 cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii, glucocorticoizii, estrogenii şi progesteronul
 terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative, hormonoprivative) precum castrarea (ovariectomie,
orhiectomie) sau aditive
 chirurgia ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovariectomie) şi prostatice
(orhiectomie)
 alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt proceduri
abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace
 răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleaţie) şi nu tind să modifice sau să
vindece boala
 aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii

1. Hormonoterapia ablativă
-constă în suprimarea sursei principale de secreţie hormonală (ovar, testicul) prin tratament chirurgical,
medicamentos sau radioterapie
a). ovariectomia – este utilizată în cancerul mamar, rezultatele cele mai bune obţinându-se în cancerele avansate
loco-regional şi în cele cu metastaze osoase, pleuro-pulmonare.
b). orhiectomia – este utilizată în cancerul de prostată, în cazurile avansate loco-regional sau cu metastaze.

2. Hormonoterapia aditivă
-utilizează hormonii sexuali şi derivaţii lor de sinteză sau compuşi nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă
sau privativă

2.1. Hormonoterapia competitivă

-se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor
respectivi
-hormonoterapia competitivă determină inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători
a). Progestativele:
-modul de acţiune include o acţiune directă asupra axului hipotalamo-hipofizar cu inhibarea prohormonilor
gonadotropi hipofizari şi o acţiune directă de inhibare a proliferării celulare
-progestativele, în particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor
mamare (linia a-II-a şi a-III-a de tratament după ce în prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid şi nu
mai apare un răspuns favorabil), endometriale şi unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice
-progestativele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia
simptomatică
b). Estrogenii:
47
-au fost utilizaţi în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză şi în cancerele de
prostată metastazate
-utilizarea lor este restrânsa datorită efectelor secundare cardiovasculare (flebite, AVC, insuficienţa cardiacă)
c). Androgenii:
-au indicaţii oncologice restrânse (cancer mamar, de endometru), reprezentând o medicaţie de rezervă în cazul eşuarii
altor scheme de tratament
-efectele secundare constau în virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, trombembolii
d). Antiestrogenii:
-inhibă proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată de receptorii estrogenici şi blocarea creşterii
tumorale mediată prin factorii de creştere tumorali (efect antiangiogenetic şi apoptozic)
-medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul
-antiestrogenii cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant
la pacientele cu cancer mamar în postmenopauză, cu RE+
-efectele secundare sunt reduse şi constau în bufeuri, greaţă, vărsături în primele două săptămâni de la administrare,
metroragii, trombocitopenie, edeme
-administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometriale
e). Antiandrogenii:
-se clasifică în steroidieni şi nesteroidieni
-sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de prostată metastazat
-efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă

2.2. Terapia hormonală privativă (inhibitivă)

a). Inhibitori ai suprarenalei şi aromatazei:

-androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea aromatazei
-aromataza se gaseşte în suprarenale, ţesut adipos, ovare, muşchi, glandă mamară
-anti-aromatazele determină o suprarenalectomie chimică şi în acelaşi timp blocarea aromatizarii periferice a
estrogenilor
-inhibitorii nesteroidieni de generaţie I (Aminoglutetimid) sunt utilizaţi ca tratament hormonal de linia a-II-a sau a-
III-a în cancerele mamare metastazate, în special cu metastaze osoase şi trebuie administraţi în asociere cu cortizon
-inhibitorii de generaţie II (Formestan) şi III (Anastrazol), induc un răspuns terapeutic superior şi nu necesită
tratament suplimentar cu cortizon
b). Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH):
-analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determină castrare chimică
-expunerea continuă la GnRH duce la diminuarea pâna la dispariţia secreţiei de gonadotrofine (fenomen de “down
regulation”, prin proces de degradare accelerată a receptorilor)
-după administrarea continuă, în primele două săptămâni de tratament are loc o creştere a secreţiei hipofizare de
gonadotrofine cu stimularea producţiei gonadice de hormoni sexuali, urmată de scăderea pâna la dispariţie a secreţiei
hipofizare cu stoparea secreţiei endocrine gonadice
-indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în
premenopauză

TERAPIILE BIOLOGICE ÎN CANCER

-cuprind tratamentele antitumorale ce utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare a organismului împotriva
tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor imune

1. Citokinele
1.1. Interleukina 2 (IL-2)
-este o citokina produsă de limfocitele T activate, care se cuplează cu receptorul specific pentru IL-2 de pe suprafaţa
limfocitelor T şi menţine şi activează proliferarea limfocitelor T
-creşte activitatea limfocitelor T “killer” cu apariţia subpopulaţiei LAK (limfokine activated killer cells), facilitează
proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către limfocitele B şi induce secreţia altor citokine: IL-1, IL-6, alfa-
TNF, gama-IFN

48
-cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze mari de IL-2, iar indicaţiile clinice sunt: carcinoamele
renale metastatice, melanomul malign metastatic
-toxicitatea majoră a IL-2 se manifestă prin febră, oligurie, emeză, hipotensiune, efecte cardio-vasculare

1.2. Interferonul (IFN) alfa

-IFN are efecte antiproliferative, imunomodulatorii (creşte expresia antigenelor majore de histocompatibilitate şi a
antigenelor tumorale asociate), inhibă angiogeneza, stimulează apoptoza
-IFN-alfa este indicat în tratamentul leucemiei cu celule “păroase”, melanom malign, carcinom renal
-efectele secundare sunt: febra, mialgiile (sindrom pseudogripal)

1.3. Eritropoetina (EPO)

-stimulează proliferarea, diferenţierea şi recrutarea precursorilor eritroizi
-indicaţia sa principală este în anemiile postchimioterapie unde determină scăderea necesarului de transfuzii de masă
eritrocitara

1.4. Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) şi factorii de stimulare ai coloniilor de

granulocite şi macrofage (GM-CSF)
-G-CSF este un factor cu activitate proliferativă pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile
-G-CSF sunt utilizaţi pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei şi diminuării riscului de
infecţii secundare
-GM-CSF stimulează funcţia neutrofilelor şi macrofagelor
-cea mai importantă utilizare a factorilor de creştere hematopoetici este în accelerarea refacerii hematologice după
transplantul de măduva alogenică sau autologă sau după reinfuzia autologă de celule stem periferice

2. Terapia celulară

2.1. Limfocite killer activate de limfokine (LAK)

-sunt limfocite din sângele periferic, colectate de la pacienţi după câteva zile de la debutul terapiei cu IL-2, în
perioada de limfocitoză
-după incubare “in vitro” în prezenta IL-2, limfocitele care dezvoltă un nivel înalt de citotoxicitate nespecifică sunt
readministrate pacienţilor în asociaţie cu IL-2
2.2. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL)
-sunt limfocite T recoltate direct din ţesutul tumoral după incubarea celulelor tumorale cu IL-2
-aceste limfocite manifestă o rată crescută de activitate anti-tumorală, în special în melanomul malign
3. Anticorpii monoclonali
-anticorpii care cuplează antigenele celulare de suprafaţa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin activarea
complementului sau a citotoxicităţii mediate de anticorpi
-anticorpii pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă
-AcMo sunt produşi prin tehnica hibridoamelor: fuziune între un limfocit stimulat antigenic şi o celulă de mielom
multiplu care fabrică continuu imunoglobuline
3.1. Rituximab:
-este un anticorp anti-CD20 utilizat în tratamentul LMNH de joasă malignitate
-induce depleţia limfocitelor B,CD20+ la 70-80% din pacienţi, cu descreşterea nivelului seric de imunoglobuline
3. Trastuzumab:
-este un anticorp monoclonal direcţionat împotriva domeniului extracelular a receptorului Her 2/neu (receptorul
EGF) şi este activ fie singur, fie asociat cu chimioterapia în cancerul mamar metastatic
-receptorul Her 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a
potenţialului metastatic

4. Vaccinurile tumorale

49
-iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în speranţa ca unele antigene
asociate tumorii vor determina răspuns imun eficace
-pentru acele cancere ce sunt iniţiate sau promovate de virusuri (HVB implicat în etiologia hepatocarcinomului,
HTLV-1 în leucemia cu celule T a adultului) este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea
preveni debutul bolii maligne
-o altă idee este construirea de virusuri recombinate ce exprimă antigenele asociate tumorale, astfel încât celulele
infectate să exprime antigenul ţintă în asociaţie cu antigenele MHC ale gazdei şi proteinele virale imunogenice
-vaccinuri tumorale sunt în curs de testare în melanomul malign metastatic şi cancerul renal metastatic

TERAPIA GENICA ÎN CANCER

-modalităţile tehnice utilizate în terapia genică a cancerului sunt:
 Activarea selectivă a pro-drogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste
medicamente, numite şi “gene suicidare”;
 Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens;
 Metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinare cu antigene
tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare;
 Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor.

Reguli generale de administrare a citostaticelor citotoxice:

1.Citostaticele se adm.de catre as.med.profesionisti inregistrati,care au beneficiat de de o pregatire speciala;
2.Inainte de adm.as. med.se asigura de semnarea consimtamintului informat si clarifica nelamuririle pacientului
asupra medicatiei si efectelor sale secundare;verifica doza,prescriptia si eticheta medic.
3.Aplicarea masurilor de minimalizare a efectelor secundare;
4.Respectarea caii de administrare recomandate;
5.Purtarea echipamentului de protectie:manusi,halat de UF cu mineci lungi,cu mansete elastic ,inchis in fata;spalarea
miinilor inainte si dupa manipularea citostaticelor;nu se atinge substanta.
6.Protejarea suprafetei de lucru cu un material absorbant;
7.Administrarea intr-un mediu sigur fara graba dupa o verificare riguroasa a produsului si instrumentarului folosit;
8.Notarea in FO a procedurii,reactiilor adverse etc.
9.Stabilirea unei modalitati de identificare a pacientilor care au primit CHT pt.primele 48 de ore care urmeaza
indepartarii citostaticului;
10.Manipularea produselor biologice si patologice provenite de la pacientii aflati sub tratament CHT se face folosind
bariere de protective(halat,manusi)
11.In caz de expunere accidental halatul si manusile se distrug conf.reglementarile oficiale(DE REVAZUT
SELECTAREA DESEURILOR !!!!)
12.Pielea contaminate se spala imediat cu apa si sapun;
13.Ochiul expus accidental se tine sub jet de apa/ser fiziologic timp de 5 minute.
14.Verificarea analizelor de laborator necesare Hlg,fct.renala,fct.hepatica)care trebuie sa fie in limite normale inainte
de adm.CHT.
Rolurile as. med.in administrarea chimioterapiei anti canceroase poate fi sintetizat in urmatoarele scopuri:
-a furniza informatii sumare despre chimioterapie si efectele sale la nivelul de intelegere a pacientului,familiei si sa
combata informatiile false.
-sa acorde timp pacientilor pt.a se obisnui cu idea chimioterapiei pt. a raspunde nelinistii si anxietatii;
-sa administreze profesionist chimioterapia fara disconfort sau injurii;
-sa cunoasca si sa anticipeze efectele secundare pt.a aplica un plan de interventie de minimalizare;
-sa implice pacientul in planificare,executie si evaluarea interventiilor,sa-l incurajeze in discutarea evenimentelor si
sentimentelor neobisnuite;
-sa incurajeze familia si prietenii sa participle in ingrijirea pacientului la domiciliu ;
-sa identifice problemele actuale si potentiale si sa se consulte cu membrii echipei pluridisciplinare;
-sa asigure pacientilor o viata cat mai normal in timpul terapiei tinind cont de stilul de viata a fiecarui pacient.

50